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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024174490
(43)【公開日】2024-12-17
(54)【発明の名称】ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 241/02 20060101AFI20241210BHJP
C07D 231/38 20060101ALI20241210BHJP
C07C 243/18 20060101ALI20241210BHJP
【ＦＩ】
C07C241/02
C07D231/38 B
C07C243/18
【審査請求】未請求
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023092342
(22)【出願日】2023-06-05
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(72)【発明者】
【氏名】林 祐希
(72)【発明者】
【氏名】安冨 弘樹
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB84
4H006AC59
4H006AD16
4H006BB14
4H006BB15
4H006BB25
4H006BC31
4H006BE27
(57)【要約】
【課題】 純度の高いベンジルヒドラジン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】 一側面によると、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。第１混合物は、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む。第１分離液は、水を含む。
【選択図】なし
【解決手段】 一側面によると、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。第１混合物は、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む。第１分離液は、水を含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、
前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、前記ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む第１混合物と、水を含む第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることと
を含む、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法：
前記式（Ｉ）において、
Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基であり、
Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基であり、
ａは、０以上３以下の整数であり、
上記式（ＩＩ）において、
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、前記ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む第１混合物と、水を含む第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることと
を含む、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法：
【化1】
Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基であり、
Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基であり、
ａは、０以上３以下の整数であり、
【化2】
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【請求項2】
前記第１有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
１ｇの前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体に対する前記第１有機溶媒の量は、３ｍＬ以上１６ｍＬ以下である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
前記第１分離液は、食塩水又は水である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
前記ヒドラジン化合物は、ヒドラジン一水和物を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
１モルの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する前記ヒドラジン化合物の量は、５モル以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、前記第１有機溶媒存在下で接触させて前記第１混合物を得ることを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、第３有機溶媒存在下で接触させて第２混合物を得ることと、前記第２混合物と前記第１有機溶媒とを混合して前記第１混合物を得ることを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項9】
前記第３有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔ－ブタノール、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
請求項１に記載の方法で得られた前記第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させて、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を得ることを含む、ピラゾール誘導体の製造方法：
前記式（ＩＶ）において、
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【化3】
【化4】
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｎ－（４，６－ジアミノ－２－｛１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－ｙ｝ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（Methyl N-(4,6-diamino-2-{1-[(2-fluorophenyl)methyl］-1H-pyrazolo[3,4-b］pyridin-3- yl}pyrimidin-5-yl) -N-methylcarbamate）は、リオシグアト（Riociguat：ＲＯＣ）とも呼ばれるグアニル酸シクラーゼ活性化薬及び刺激薬の一種である。リオシグアトは、下記式で表される。
【0003】
【化1】
【0004】
下記式（ＩＩａ）に表される（２－フルオロベンジル）ヒドラジンと、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを反応させることにより、下記式（ＩＶａ）に表されるエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートが得られる。これらの化合物は、リオシグアトを合成するための中間体として用いられることがある。
【0005】
【化2】
【0006】
【化3】
【0007】
【化4】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１７／０２５９８１号公報
【特許文献2】中国特許出願公開第１０５２３７５３１号明細書
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】J. Med. Chem., 1995, 38, 3884-3888
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、不純物の少ないベンジルヒドラジン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0011】
一側面によると、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。第１混合物は、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む。第１分離液は、水を含む。
【0012】
【化5】
【0013】
式（Ｉ）において、Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基である。Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基である。ａは、０以上３以下の整数である。
【0014】
【化6】
【0015】
式（ＩＩ）において、Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0016】
他の実施形態によると、ピラゾール誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る方法で得られた第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させて、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を得ることを含む。
【0017】
【化7】
【0018】
【化8】
【0019】
式（ＩＶ）において、Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
【発明の効果】
【0020】
本発明によれば、不純物の少ないベンジルヒドラジン誘導体の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0021】
実施形態によると、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法が提供される。ベンジルヒドラジン誘導体は、リオシグアト等の原薬を合成するための中間体として用い得る。この製造方法は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。第１混合物は、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む。第１分離液は、水を含む。
【0022】
この製造方法によると、不純物の少ないベンジルヒドラジン誘導体を製造できる。この理由は、以下のとおりであると考えられる。
【0023】
先ず、特許文献１に記載のとおり、上記式（ＩＶａ）に表されるエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートは以下の方法で得られる。先ず、ヒドラジン一水和物の水溶液に、２－フルオロベンジルクロリドを加えた後、得られた反応液にジメチルクロロエタンを加えて分液させる。得られた有機層に塩酸酢酸エチル溶液を加え、固体を析出させる。得られた固体をイソプロパノールに溶解させた後、これを冷却して固体を再析出させる。このようにして、上記式（ＩＩａ）に表される（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸の結晶を得る。得られた（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸の結晶と、シュウ酸ジエチル、メチルターシャリーブチルエーテル、及びナトリウムメトキシドの反応物である上記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを反応させることにより、上記式（ＩＶａ）に表されるエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得られる。
【0024】
このように、（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸の結晶を得た後、これと式（ＩＩＩ）に表される化合物とを反応させる理由は、ヒドラジン一水和物と２－フルオロベンジルクロリドとの反応において、未反応のため残留したヒドラジン一水和物を除去するためと考えられる。すなわち、ヒドラジン一水和物は、（２－フルオロベンジル）ヒドラジンと式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応を阻害し得ることを本発明者らは見出している。したがって、（２－フルオロベンジル）ヒドラジン及びヒドラジン一水和物の混合物を、式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応に供すると、エチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを十分な収率で得られにくい。そこで、晶析処理により、（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸の結晶からヒドラジン一水和物を除去する必要があると考えられる。
【0025】
実施形態に係る方法では、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体及びヒドラジン化合物を含む第１混合物を、第１分離液による分液処理に供する。これにより、ベンジルヒドラジン誘導体を含む有機層とヒドラジン化合物を含む水層とに分離させることができる。このようにして得られた有機層は、ベンジルヒドラジン誘導体を選択的に含み、ヒドラジン化合物の含有量が少ない。そのため、この有機層は、上記式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応に供することができ、高い収率で下記式式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を得られる。すなわち、実施形態に係る方法によると、晶析処理を省略し、分液処理によりベンジルヒドラジン誘導体とヒドラジン化合物とを分離できるため、不純物の少ないベンジルヒドラジン誘導体を効率的に得ることができる。更に、このベンジルヒドラジン誘導体は、不安定で分解し易い化合物である。実施形態に係る方法によると、この分液処理により得られた有機層を、式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応に用いることができるため、ベンジルヒドラジン誘導体の固体を長期間保管する必要がなく、次の反応を連続的に実施できる。したがって、この製造方法によると、ピラゾール誘導体を少ない工程数で効率的に製造できる。
【0026】
【化9】
【0027】
式（ＩＶ）において、Ｘ、及びａは、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0028】
以下、実施形態に係る製造方法について、詳細を説明する。
【0029】
（ベンジルヒドラジン誘導体の製造）
この製造方法は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。
この製造方法は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、第１混合物と第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることとを含む。
【0030】
第１混合物は、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む。第１混合物は、例えば、第１有機溶媒存在下で式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させることにより得られる。
【0031】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体は、公知の方法で合成できる。
【0032】
【化10】
【0033】
式（Ｉ）において、Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基である。Ｘは、ハロゲン原子であることが好ましく、ヨウ素、フッ素、又は臭素であることがより好ましく、フッ素であることが更に好ましい。
【0034】
Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基である。Ｙは、ハロゲン原子であることが好ましく、ヨウ素、フッ素、又は臭素であることがより好ましく、臭素であることが更に好ましい。
【0035】
ａは、０以上３以下の整数である。ａは、１であることが好ましい。
【0036】
ベンジル誘導体は、下記式（Ｉａ）に表される２－フルオロベンジルブロミドであることが好ましい。この化合物は、リオシグアト合成のための中間体の原料としてより適切である。
【0037】
【化11】
【0038】
ヒドラジン化合物としては、ヒドラジン（ＮＨ２－ＮＨ２）若しくはヒドラジン誘導体を用いる。ヒドラジン化合物としては、例えば、ヒドラジン一水和物（Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）、ヒドラジン一塩酸塩、及びヒドラジン二塩酸塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を用いる。ヒドラジン化合物としては、ヒドラジン一水和物を用いることが好ましい。
【0039】
１モルの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対するヒドラジン化合物の量は、例えば、５モル以上、すなわち、５モル当量以上である。ヒドラジン化合物の量が多いと、不純物の量が低下する傾向にある。１モルの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対するヒドラジン化合物の量は、７モル以上であることが好ましい。一方、ヒドラジン化合物は毒性及び引火性を有し得る。危険性の点からは、ヒドラジン化合物の量は、１５モル以下であることが好ましく、１２モル以下であることがより好ましい。
【0040】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、例えば、大気中で－１０℃以上８０℃以下の範囲内の温度で行われる。この反応温度は、－１０℃以上４０℃以下の範囲内で行われることが好ましく、－５℃以上２０℃以下の範囲内で行われることがより好ましい。反応温度が高いと、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体の収率が高まる傾向にある。一方、反応温度が過剰に高いと、不純物が生じ易い傾向にある。
【0041】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、例えば、０．５時間以上１２時間以下にわたって行われる。この反応時間は、１時間以上６時間以下とすることが好ましい。
【0042】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、第１有機溶媒中で行われる。第１有機溶媒は、ヒドラジン化合物を溶解可能で、かつ、水と不混和な溶媒を用いることが好ましい。第１有機溶媒としては、例えば、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を用いる。第１有機溶媒は、１－ブタノール、及び２－ブタノールからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含むことが好ましく、２－ブタノールを含むことがより好ましい。これらの溶媒を用いると、ヒドラジン化合物を効率的に除去できる。
【0043】
１ｇの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する第１有機溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上５０ｍＬ以下である。第１有機溶媒の量は、３ｍＬ以上１６ｍＬ以下であることが好ましく、５ｍＬ以上１２ｍＬ以下であることがより好ましい。
【0044】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、第１有機溶媒にヒドラジン化合物を溶解させて得られたヒドラジン溶液に、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体を滴下することにより行われることが好ましい。なお、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、第１有機溶媒に式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体を溶解させて得られたベンジル誘導体溶液に、ヒドラジン化合物を滴下することにより行われてもよい。
【0045】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、第１有機溶媒及び水の混合溶媒中で行われてもよい。第１有機溶媒の体積Ｖ１と水の体積Ｖ３との体積比Ｖ１／Ｖ３は、一例によると、０．１以上５以下であり、他の例によると、０．５以上２以下である。
【0046】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との反応により、下記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体及び第１有機溶媒を含む第１混合物が得られる。この第１混合物には、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との反応において、未反応のために残留したヒドラジン化合物が、不純物の１種として更に含まれる。
【0047】
【化12】
【0048】
式（ＩＩ）において、Ｘ、及びａは、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0049】
上記２－フルオロベンジルブロミド等、Ｘがフッ素であるベンジル誘導体を用いた場合、上記式（ＩＩａ）で表される（２－フルオロベンジル）ヒドラジンが得られる。（２－フルオロベンジル）ヒドラジンは、リオシグアトを合成するための中間体として有用である。
【0050】
第１混合物には、ヒドラジン化合物以外の不純物が更に含まれ得る。この不純物としては、例えば、下記式（ＩＩＩ）に表される第１二量体、下記式（ＩＶ）に表される第２二量体、原料である式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体、その他の化合物が挙げられる。
【0051】
【化13】
【0052】
式（ＩＩＩ）において、Ｘ、及びａは、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0053】
【化14】
【0054】
式（ＩＶ）において、Ｘ、及びａは、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0055】
なお、原料として式（Ｉａ）に表される２－フルオロベンジルブロミド等、Ｘがフッ素であるベンジル誘導体を用いた場合、下記式（ＩＩＩａ）に表される第１二量体及び下記式（ＩＶａ）に表される第２二量体が得られると考えられる。
【0056】
【化15】
【0057】
【化16】
【0058】
第１混合物は、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを、第３有機溶媒存在下で接触させて第２混合物を得た後、この第２混合物と第１有機溶媒とを混合することにより得られてもよい。第２混合物は、第３有機溶媒を含み、第１有機溶媒を含まないこと以外は、第１混合物と同じ化合物を含む。
【0059】
第３有機溶媒は、第１水溶性有機溶媒であってもよく、上述した第１有機溶媒と同種の有機溶媒であってもよい。
【0060】
第１水溶性有機溶媒は、第１有機溶媒とは異なる構造を有する化合物である。第１水溶性有機溶媒は、ヒドラジン化合物を溶解可能で、かつ、第１分離液と均一に混和可能な溶媒を用いることが好ましい。第１水溶性有機溶媒としては、例えば、１－プロパノール、２－プロパノール、及びｔ－ブタノールからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を用いる。
【0061】
１ｇの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する第１水溶性有機溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。第１水溶性有機溶媒の量は、２ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることが好ましく、３ｍＬ以上１０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【0062】
第２混合物に加える第１有機溶媒の量は、例えば、２ｍＬ以上４０ｍＬ以下である。第１有機溶媒の量は、４ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが好ましく、６ｍＬ以上２０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【0063】
第１有機溶媒の体積Ｖ１と、第１水溶性有機溶媒の体積Ｖ２との比Ｖ１／Ｖ２は、例えば、１以上１０以下であり、１．５以上４以下であることが好ましい。
【0064】
式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触条件等は、上述した第１有機溶媒存在下での接触と同様である。式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物との接触は、第１水溶性有機溶媒にヒドラジン化合物を溶解させて得られたヒドラジン溶液に、式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体を滴下することにより行われることが好ましい。なお、第１水溶性有機溶媒に式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体を溶解させて得られたベンジル誘導体溶液に、ヒドラジン化合物を滴下することにより行われてもよい。
【0065】
第３有機溶媒として第１有機溶媒を用いる場合、第１分離液を加える前に、第１混合物に第１有機溶媒を更に追加してもよい。すなわち、第１有機溶媒は、段階的に分割して加えてもよい。例えば、半量の第１有機溶媒でヒドラジン化合物を溶解させてヒドラジン溶液を得た後、このヒドラジン溶液に式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体を加え、得られた第１混合物に残りの第１有機溶媒を加え、その後第１分離液を加えてもよい。この際、ヒドラジン化合物を溶解させる第１有機溶媒と、第１混合物に加えられる第１有機溶媒、すなわち、第２有機溶媒とは、異なる種類であっても同一種類であってもよい。
【0066】
以上の方法で得られた第１混合物に、第１分離液を加えることにより、第１混合物を第１有機層及び第１水層に分離させることができる。第１水層には、水溶性のヒドラジン化合物が選択的に含まれる。第１有機層には、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体が含まれる。第１有機層には、第１二量体及び第２二量体等の不純物も含まれると考えられる。
【0067】
第１分離液は、水を含み、第１混合物を分液可能な溶媒を用いる。第１分離液は、第１有機溶媒と不混和な溶媒であることが好ましい。第１分離液は、水のみを含んでいてもよく、食塩水であってもよい。水としては、純水、超純水、及びイオン交換水からなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。食塩水の濃度は、１０質量％以上２６質量％以下であることが好ましく、１５質量％以上２５質量％以下であることがより好ましい。
【0068】
１ｇの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する第１分離液の量は、例えば、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。第１分離液の量は、１ｍＬ以上８ｍＬ以下であることが好ましく、２ｍＬ以上６ｍＬ以下であることがより好ましい。
【0069】
第１混合物と第１分離液との接触は、例えば、大気中で０℃以上５０℃以下の範囲内の温度で行われる。この反応温度は、１０℃以上３０℃以下の範囲内で行われることが好ましい。
【0070】
この分液処理は、複数回行ってもよい。すなわち、第１水層を破棄した後、第１有機層に更に第１分離液を加えて第１有機層及び第１水層に分離し、第１水層を破棄してもよく、この操作を更に繰り返し行ってもよい。
【0071】
以上の方法で得られた第１有機層について、洗浄処理を行ってもよい。洗浄処理は、水、又は、食塩水により行われる。洗浄処理は複数回行ってもよい。
【0072】
（ピラゾール誘導体の製造方法）
以上の方法で得られた、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を含む第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させることにより、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を含む第３混合物が得られる。
以上の方法で得られた、式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を含む第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させることにより、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を含む第３混合物が得られる。
【0073】
【化17】
【0074】
【化18】
【0075】
式（ＩＶ）において、Ｘ、及びａは、式（Ｉ）におけるものと同義である。
【0076】
１モルの式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体に対する式（ＩＩＩ）に表される化合物の量は、例えば、０．４モル以上２モル以下である。式（ＩＩＩ）に表される化合物の量は、０．６モル以上１．８モル以下であることが好ましく、０．８モル以上１．６モル以下であることがより好ましい。
【0077】
第１有機層と下記式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、アルゴン、窒素、又はこれらの混合ガスを用いることが好ましい。この反応温度は、２０℃以上１２０℃以下の範囲内で行われることが好ましく、４０℃以上１００℃以下の範囲内で行われることがより好ましい。この接触は、例えば、０．５時間以上１２時間以下にわたって行われる。この反応時間は、１時間以上８時間以下とすることが好ましい。この接触は、加熱還流下で行われることが好ましい。
【0078】
第１有機層と式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応は、第２有機溶媒存在下で行われることが好ましい。第２有機溶媒としては、例えば、２－ブタノール、１－ブタノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種を用いる。第２有機溶媒は、２－ブタノール、１－ブタノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。１ｇの式（ＩＩＩ）に表される化合物に対する第２有機溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。第２有機溶媒の量は、１ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることが好ましく、２ｍＬ以上１０ｍＬ以下であることがより好ましい。
【0079】
この接触は、酸触媒存在下で行われてもよい。酸触媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸、リン酸、酢酸、ギ酸、及び硫酸からなる群より選択される少なくとも１種を用いる。酸触媒としては、ＴＦＡを用いることが好ましい。１モルの式（Ｉ）に表される化合物に対する酸触媒の量は、例えば、０．５モル以上３モル以下である。酸触媒の量は、１モル以上１．８モル以下であることが好ましい。
【0080】
有機層と式（ＩＩＩ）に表される化合物との接触は、不活性雰囲気下で、第２有機溶媒、酸触媒、及び式（ＩＩＩ）に表される化合物を混合して得られた混合液と、有機層とを混合することにより行われることが好ましい。
【0081】
式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を含む第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物との反応は、例えば、食塩水等を加え、反応温度を低下させることによりクエンチしてもよい。
【0082】
以上の方法で得られた式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を含む第３混合物を、酢酸エチル等を用いた分液処理や洗浄処理に供してもよい。
【実施例0083】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制
限されるものではない。
限されるものではない。
【0084】
＜実施例１＞
（（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
３．２ｇのヒドラジン一水和物と、４ｍＬの１－ブタノールとを混合して、ヒドラジン溶液を得た。攪拌中のこのヒドラジン溶液に、１．０ｇの２－フルオロベンジルブロミド（ＲＣ－Ａ０１）を滴下した。滴下後の溶液を、０℃温度で２時間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。得られた第１混合物に、３ｍＬの２０質量％食塩水を加えて第１有機層及び第１水層に分離させた後、第１水層を廃棄した。この分液処理を更に２回行った。このようにして、（２－フルオロベンジル）ヒドラジンを含む第１有機層を得た。
（（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
３．２ｇのヒドラジン一水和物と、４ｍＬの１－ブタノールとを混合して、ヒドラジン溶液を得た。攪拌中のこのヒドラジン溶液に、１．０ｇの２－フルオロベンジルブロミド（ＲＣ－Ａ０１）を滴下した。滴下後の溶液を、０℃温度で２時間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。得られた第１混合物に、３ｍＬの２０質量％食塩水を加えて第１有機層及び第１水層に分離させた後、第１水層を廃棄した。この分液処理を更に２回行った。このようにして、（２－フルオロベンジル）ヒドラジンを含む第１有機層を得た。
【0085】
（エチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造）
第１有機層に、０．７ｇの式（ＩＩＩ）に表される化合物及び１．７ｇのトリフルオロ酢酸を混合して室温で攪拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。得られた反応液に３ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を３ｍＬのトルエンで抽出した。トルエンで抽出した有機層と、先の有機層とを合わせて得られた混合有機層を３ｍＬの水で２回洗浄した後、混合有機層を濃縮した。濃縮残渣に２ｍＬの酢酸エチルを加えて加熱溶解させた後、４ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルを加え１０℃以下で４時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥して４．２ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
第１有機層に、０．７ｇの式（ＩＩＩ）に表される化合物及び１．７ｇのトリフルオロ酢酸を混合して室温で攪拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。得られた反応液に３ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を３ｍＬのトルエンで抽出した。トルエンで抽出した有機層と、先の有機層とを合わせて得られた混合有機層を３ｍＬの水で２回洗浄した後、混合有機層を濃縮した。濃縮残渣に２ｍＬの酢酸エチルを加えて加熱溶解させた後、４ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルを加え１０℃以下で４時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥して４．２ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0086】
＜実施例２＞
（（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
１－ブタノールの代わりに２－ブタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で第１混合物を得た。第１混合物に、３ｍＬの２０質量％食塩水を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を４ｍＬの１－ブタノールで抽出した。１－ブタノールで抽出した有機層と、先の有機層とを合わせて得られた混合有機層に、硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、ろ過して固体を除去し（２－フルオロベンジル）ヒドラジンを含む第１有機層を得た。
（（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
１－ブタノールの代わりに２－ブタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法で第１混合物を得た。第１混合物に、３ｍＬの２０質量％食塩水を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を４ｍＬの１－ブタノールで抽出した。１－ブタノールで抽出した有機層と、先の有機層とを合わせて得られた混合有機層に、硫酸ナトリウムを加えて攪拌した後、ろ過して固体を除去し（２－フルオロベンジル）ヒドラジンを含む第１有機層を得た。
【0087】
（エチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造）
第１有機層に４ｍＬのトルエン、０．７ｇの式（ＩＩＩ）に表される化合物、１．７ｇのトリフルオロ酢酸を混合して室温で攪拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応液に３ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を３ｍＬのトルエンで抽出した。トルエンで抽出した有機層と先の有機層とを合わせて得られた混合有機層を、３ｍＬの水で２回洗浄した後、混合有機層を濃縮した。濃縮残渣に２ｍＬの酢酸エチルを加えて加熱溶解させた後、４ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルを加え１０℃以下で４時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥して７．１ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
第１有機層に４ｍＬのトルエン、０．７ｇの式（ＩＩＩ）に表される化合物、１．７ｇのトリフルオロ酢酸を混合して室温で攪拌し、次いで８０℃で２時間攪拌した。反応液に３ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて有機層及び水層に分離させた後、水層を３ｍＬのトルエンで抽出した。トルエンで抽出した有機層と先の有機層とを合わせて得られた混合有機層を、３ｍＬの水で２回洗浄した後、混合有機層を濃縮した。濃縮残渣に２ｍＬの酢酸エチルを加えて加熱溶解させた後、４ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルを加え１０℃以下で４時間攪拌した。析出した固体をろ取、乾燥して７．１ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0088】
＜実施例３＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに１２ｍＬのエタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに１２ｍＬのエタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0089】
＜実施例４＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに８ｍＬのエタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに８ｍＬのエタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0090】
＜実施例５＞
１－ブタノールの量を８ｍＬに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
１－ブタノールの量を８ｍＬに変更したこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0091】
＜実施例６＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに８ｍＬの２－ブタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに８ｍＬの２－ブタノールを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0092】
＜実施例７＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのテトラヒドロフラン及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのテトラヒドロフラン及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0093】
＜実施例８＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのエタノール及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0094】
＜実施例９＞
ＲＣ－Ａ０１滴下後の溶液を、０℃温度で２時間にわたって攪拌した後、４ｍＬの２－ブタノールを更に混合して第１混合物を得たこと以外は、実施例２と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
ＲＣ－Ａ０１滴下後の溶液を、０℃温度で２時間にわたって攪拌した後、４ｍＬの２－ブタノールを更に混合して第１混合物を得たこと以外は、実施例２と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0095】
＜実施例１０＞
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのエタノールを用いたこと、ＲＣ－Ａ０１滴下後の溶液を、及び０℃温度で２時間にわたって攪拌した後、４ｍＬの２－ブタノールを更に混合して第１混合物を得たこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
４ｍＬの１－ブタノールの代わりに４ｍＬのエタノールを用いたこと、ＲＣ－Ａ０１滴下後の溶液を、及び０℃温度で２時間にわたって攪拌した後、４ｍＬの２－ブタノールを更に混合して第１混合物を得たこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0096】
＜実施例１１＞
３．２ｇのヒドラジン一水和物の代わりに４．８ｇのヒドラジン一水和物を用いたことと、１－ブタノールの代わりに４ｍＬの１－ブタノール及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
３．２ｇのヒドラジン一水和物の代わりに４．８ｇのヒドラジン一水和物を用いたことと、１－ブタノールの代わりに４ｍＬの１－ブタノール及び４ｍＬの水の混合溶媒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法でエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。
【0097】
＜比較例１＞
（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
３０１．５ｇのヒドラジン一水和物と、５００ｍＬの水とを混合して、ヒドラジン溶液を得た。攪拌中のこのヒドラジン溶液に、１００ｇの２－フルオロベンジルブロミド（ＲＣ－Ａ０１）を滴下した。滴下後の溶液を、２５～３０℃温度で４時間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。得られた第１混合物に、ジクロロメタンを加えて第１有機層及び第１水層に分離させた後、第１水層を廃棄した。第１有機層に２６０ｍＬの塩酸／酢酸エチル溶液を加えて析出晶をろ取した。析出晶を２－プロパノールから再結晶して５６．２ｇの（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を得た。
（エチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造）
５０ｇのシュウ酸ジエチルと２５０ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルとを混合してシュウ酸ジエチル混合液を得た。窒素雰囲気下、得られたシュウ酸ジエチル混合液に２８ｇのナトリウムメトキシドを加え、５０～５５℃で３時間攪拌した。減圧下、溶媒を完全に留去して２５０ｍＬのテトラヒドロフラン、３９．０ｇのトリフルオロ酢酸、６０．４ｇの（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を加え、７０～７５℃で４時間攪拌した。２５～３０℃に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、さらに炭酸ナトリウム水溶液を加えセライトろ過した。得られた有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水、及び食塩水で洗浄し、減圧下、完全に留去した。濃縮残渣をｔ－ブチルメチルエーテルから再結晶して析出した固体をろ取、乾燥して３２．０ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。収率は３５．５％であった。
（２－フルオロベンジル）ヒドラジンの製造）
３０１．５ｇのヒドラジン一水和物と、５００ｍＬの水とを混合して、ヒドラジン溶液を得た。攪拌中のこのヒドラジン溶液に、１００ｇの２－フルオロベンジルブロミド（ＲＣ－Ａ０１）を滴下した。滴下後の溶液を、２５～３０℃温度で４時間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。得られた第１混合物に、ジクロロメタンを加えて第１有機層及び第１水層に分離させた後、第１水層を廃棄した。第１有機層に２６０ｍＬの塩酸／酢酸エチル溶液を加えて析出晶をろ取した。析出晶を２－プロパノールから再結晶して５６．２ｇの（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を得た。
（エチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造）
５０ｇのシュウ酸ジエチルと２５０ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルとを混合してシュウ酸ジエチル混合液を得た。窒素雰囲気下、得られたシュウ酸ジエチル混合液に２８ｇのナトリウムメトキシドを加え、５０～５５℃で３時間攪拌した。減圧下、溶媒を完全に留去して２５０ｍＬのテトラヒドロフラン、３９．０ｇのトリフルオロ酢酸、６０．４ｇの（２－フルオロベンジル）ヒドラジン塩酸塩を加え、７０～７５℃で４時間攪拌した。２５～３０℃に冷却した後、水と酢酸エチルを加え、さらに炭酸ナトリウム水溶液を加えセライトろ過した。得られた有機層と水層とを分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水、及び食塩水で洗浄し、減圧下、完全に留去した。濃縮残渣をｔ－ブチルメチルエーテルから再結晶して析出した固体をろ取、乾燥して３２．０ｇのエチル ５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを得た。収率は３５．５％であった。
【0098】
＜評価試験＞
（ヒドラジン化合物、Ａ０２、Ａ０３の純度測定）
以下の条件で、実施例で得られたヒドラジン化合物、（２－フルオロベンジル）ヒドラジン（Ａ０２）、５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ａ０３）の純度を測定した。その結果を表２に示す。
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ナカライテスク社製）。
カラム温度：４０℃一定。
サンプル温度：１５℃一定。
移動相Ａ：０．４％過塩素酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
（ヒドラジン化合物、Ａ０２、Ａ０３の純度測定）
以下の条件で、実施例で得られたヒドラジン化合物、（２－フルオロベンジル）ヒドラジン（Ａ０２）、５－アミノ－１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ａ０３）の純度を測定した。その結果を表２に示す。
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５－２４８９－２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ナカライテスク社製）。
カラム温度：４０℃一定。
サンプル温度：１５℃一定。
移動相Ａ：０．４％過塩素酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
【0099】
【表1】
【0100】
流速：１．０ｍＬ／分。
測定時間：５２分。
測定時間：５２分。
【0101】
上記条件おいて、液体クロマトグラフィーによるピーク位置は下記のとおりであった。
ＲＣ－Ａ０３：１７．１分
ＲＣ－Ａ０２：３．６分
ＲＣ－Ａ０１：３９．９分
ヒドラジン化合物：３．２分
ＲＣ－Ａ０３：１７．１分
ＲＣ－Ａ０２：３．６分
ＲＣ－Ａ０１：３９．９分
ヒドラジン化合物：３．２分
【0102】
【表2】
【0103】
以下に、発明の好ましい側面を付記する。
［１］
下記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、
前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、前記ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む第１混合物と、水を含む第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることと
を含む、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法：
［１］
下記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体とヒドラジン化合物とを接触させて、下記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体を得ることと、
前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体、前記ヒドラジン化合物、及び第１有機溶媒を含む第１混合物と、水を含む第１分離液とを接触させて、第１有機層及び第１水層に分離させることと
を含む、ベンジルヒドラジン誘導体の製造方法：
【0104】
【化19】
【0105】
前記式（Ｉ）において、
Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基であり、
Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基であり、
ａは、０以上３以下の整数であり、
Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１以上３以下のアルキル基であり、
Ｙは、ハロゲン原子、メシル基、又は、トシル基であり、
ａは、０以上３以下の整数であり、
【0106】
【化20】
【0107】
上記式（ＩＩ）において、
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
［２］
前記第１有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、［１］に記載の製造方法。
［３］
１ｇの前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体に対する前記第１有機溶媒の量は、３ｍＬ以上１６ｍＬ以下である、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］
前記第１分離液は、食塩水又は水である、［１］乃至［３］の何れかに記載の製造方法。
［５］
前記ヒドラジン化合物は、ヒドラジン一水和物を含む、［１］乃至［４］の何れかに記載の製造方法。
［６］
１モルの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する前記ヒドラジン化合物の量は、５モル以上である、［１］乃至［５］の何れかに記載の製造方法。
［７］
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、前記第１有機溶媒存在下で接触させて前記第１混合物を得ることを含む、［１］乃至［６］の何れかに記載の製造方法。
［８］
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、第２有機溶媒存在下で接触させて第２混合物を得ることと、前記第２混合物と前記第１有機溶媒とを混合して前記第１混合物を得ることを含む、［１］乃至［６］の何れかに記載の製造方法。
［９］
前記第２有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１－プロパノール、２－プロパノール、及びｔ－ブタノールからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、［８］に記載の製造方法。
［１０］
［１］乃至［９］の何れかに記載の方法で得られた前記第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させて、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を得ることを含む、ピラゾール誘導体の製造方法：
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
［２］
前記第１有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、［１］に記載の製造方法。
［３］
１ｇの前記式（ＩＩ）に表されるベンジルヒドラジン誘導体に対する前記第１有機溶媒の量は、３ｍＬ以上１６ｍＬ以下である、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］
前記第１分離液は、食塩水又は水である、［１］乃至［３］の何れかに記載の製造方法。
［５］
前記ヒドラジン化合物は、ヒドラジン一水和物を含む、［１］乃至［４］の何れかに記載の製造方法。
［６］
１モルの式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体に対する前記ヒドラジン化合物の量は、５モル以上である、［１］乃至［５］の何れかに記載の製造方法。
［７］
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、前記第１有機溶媒存在下で接触させて前記第１混合物を得ることを含む、［１］乃至［６］の何れかに記載の製造方法。
［８］
前記式（Ｉ）に表されるベンジル誘導体と前記ヒドラジン化合物とを、第２有機溶媒存在下で接触させて第２混合物を得ることと、前記第２混合物と前記第１有機溶媒とを混合して前記第１混合物を得ることを含む、［１］乃至［６］の何れかに記載の製造方法。
［９］
前記第２有機溶媒は、エタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１－プロパノール、２－プロパノール、及びｔ－ブタノールからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、［８］に記載の製造方法。
［１０］
［１］乃至［９］の何れかに記載の方法で得られた前記第１有機層と、下記式（ＩＩＩ）に表される化合物とを接触させて、下記式（ＩＶ）に表されるピラゾール誘導体を得ることを含む、ピラゾール誘導体の製造方法：
【0108】
【化21】
【0109】
【化22】
【0110】
前記式（ＩＶ）において、
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
Ｘ、及びａは、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。