特開 2024-23610 ビタミンＢ１２類含有組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024023610

(43)【公開日】2024-02-21

(54)【発明の名称】ビタミンＢ１２類含有組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/714 20060101AFI20240214BHJP

   A61K 8/67 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 8/86 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240214BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20240214BHJP

   A61Q 19/08 20060101ALI20240214BHJP

   A61K 8/85 20060101ALI20240214BHJP

   A23L 33/15 20160101ALI20240214BHJP

【ＦＩ】

A61K31/714

A61K8/67

A61K8/86

A61K9/08

A61K47/22

A61K47/26

A61P3/02 104

A61Q19/08

A61K8/85

A23L33/15

【審査請求】有

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023207968

(22)【出願日】2023-12-08

(62)【分割の表示】P 2019102033の分割

【原出願日】2019-05-31

(71)【出願人】

【識別番号】000186588

【氏名又は名称】小林製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(72)【発明者】

【氏名】金本 美穂

(57)【要約】

【課題】本発明の目的は、ビタミンＢ₁₂類を含み、光暴露によるビタミンＢ₁₂類の分解が抑制されている組成物を提供することである。
【解決手段】ビタミンＢ₁₂類を含む組成物にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させ、且つビタミンＢ₁₂類１重量部に対してポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下となるように設定することにより、過酷な条件で光暴露を行ってもビタミンＢ₁₂類の分解を抑制でき、ビタミンＢ₁₂類に対する光安定化効果が格段顕著に奏される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビタミンＢ₁₂類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有し、且つビタミンＢ₁₂類１重量部当たりポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下である、ビタミンＢ₁₂類含有組成物。

【請求項2】

更にビタミンＥ類を含有する、請求項１に記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。

【請求項3】

ビタミンＢ₁₂類１重量部当たりビタミンＥ類が０．００１２５～１０００重量部である、請求項２に記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。

【請求項4】

水性組成物である、請求項１～３のいずれかに記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビタミンＢ₁₂類を含み、光暴露によるビタミンＢ₁₂類の分解が抑制されている組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ビタミンＢ₁₂類は、水溶性ビタミンの一種であり、生命を維持するために不可欠な栄養素である。ビタミンＢ₁₂類は、ビタミンＢ₁₂類欠乏症、巨赤芽球性貧血、広節裂頭条虫症、悪性貧血、吸収不全症候群、眼精疲労、栄養性貧血、妊娠性貧血、神経痛等の症状の予防又は改善、肌荒れ改善等に有効であることが知られており、飲食品、口腔ケア製品、医薬品、化粧料等で使用されている。一方、ビタミンＢ₁₂類は、光暴露により分解され易いことが知られており、ビタミンＢ₁₂類を含む製品を実用化する上では、ビタミンＢ₁₂類に対して光安定性を備えさせることが不可欠になっている。

【0003】

従来、ビタミンＢ₁₂類に光安定性を備えさせる製剤技術について種々報告されている。例えば、特許文献１には、ビタミンＢ₁₂、及びブタノールを含む製剤が、ビタミンＢ₁₂に光安定性を付与できることが開示されている。また、特許文献２には、ビタミンＢ₁₂、及び特定のフェニルプロペンカルボニル構造を有するビタミン安定剤を含むビタミン組成物が、ビタミンＢ₁₂に光安定性を付与できることが開示されている。また、特許文献３には、ビタミンＢ₁₂にシクロデキストリン又はその誘導体を添加することによって、ビタミンＢ₁₂に光安定化が図られることが開示されている。

【0004】

このように、従来、ビタミンＢ₁₂類の光安定化を図る製剤技術については検討されているものの、近年、製品の多様化や品質向上に対する要望が向上しており、このような要望に追従するために、ビタミンＢ₁₂類の光安定化を図る新たな技術の開発が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２００８／１１３４８３号

【特許文献2】特開２００７－１２５０１８号公報

【特許文献3】特開平４－４９２３９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、ビタミンＢ₁₂類を含み、光暴露によるビタミンＢ₁₂類の分解が抑制されている組成物を提供することである。

【0007】

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ビタミンＢ₁₂類を含む組成物にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有させ、且つビタミンＢ₁₂類１重量部に対してポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下となるように設定することにより、過酷な条件で光暴露を行ってもビタミンＢ₁₂類の分解を抑制でき、ビタミンＢ₁₂類に対する光安定化効果が格段顕著に奏されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

【0008】

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ビタミンＢ₁₂類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有し、且つビタミンＢ₁₂類１重量部当たりポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下である、ビタミンＢ₁₂類含有組成物。
項２． 更にビタミンＥ類を含有する、項１に記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。
項３． ビタミンＢ₁₂類１重量部当たりビタミンＥ類が０．００１２５～１０００重量部である、項２に記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。
項４． 水性組成物である、項１～３のいずれかに記載のビタミンＢ₁₂類含有組成物。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、光暴露によるビタミンＢ₁₂類の分解を抑制できるので、ビタミンＢ₁₂類を含む各種製品の保存安定性を向上させることが可能になる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

１．ビタミンＢ ₁₂ 類含有組成物
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物は、ビタミンＢ₁₂類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有し、且つビタミンＢ₁₂類１重量部当たりポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下であることを特徴とする。以下、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物について、詳述する。

【0011】

［ビタミンＢ₁₂類］
ビタミンＢ₁₂類とは、ビタミンＢ₁₂（シアノコバラミン）、その誘導体、及びそれらの塩を指す。本発明で使用されるビタミンＢ₁₂類の種類については、飲食品、口腔ケア製品、医薬品、化粧料等の製品に配合可能であることを限度として特に制限されない。例えば、ビタミンＢ₁₂の誘導体としては、メチルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、アデノシルコバラミン、アクアコバラミン等が挙げられる。また、ビタミンＢ₁₂及びその誘導体の塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

【0012】

これらのビタミンＢ₁₂類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0013】

これらのビタミンＢ₁₂類の中でも、好ましくはシアノコバラミンが挙げられる。

【0014】

本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物におけるビタミンＢ₁₂類の濃度については、当該ビタミンＢ₁₂類含有組成物の形状や製品形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０００１～０．２重量％、好ましくは０．０００２～０．０２重量％、より好ましくは０．０００２～０．００２重量％が挙げられる。

【0015】

［ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物は、ビタミンＢ₁₂類の光安定化を図るために、ビタミンＢ₁₂類１重量部に対して１０重量部以下となる比率でポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する。

【0016】

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとは、脂肪酸とソルビタンとのモノエステル、ジエステル、又はトリエステルであるソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキサイドが縮合している化合物である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数としては、例えば、８～３０、好ましくは１０～２２、より好ましくは１２～１８が挙げられる。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに縮合されているエチレンオキサイドの平均付加モル数としては、例えば、６～１６０、好ましくは６～６０、より好ましくは６～３０が挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、具体的には、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ポリソルベート８５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート）、ステアリン酸ＰＥＧ－６ソルビタン、イソステアリン酸ＰＥＧ－２０ソルビタン、オレイン酸ＰＥＧ－６ソルビタン、ポリソルベート８５等が挙げられる。

【0017】

これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0018】

これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの中でも、より一層効果的にビタミンＢ₁₂類の光安定化を図るという観点から、好ましくはポリソルベート８０が挙げられる。

【0019】

本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物において、ビタミンＢ₁₂類とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを共存させる際の両者の比率としては、ビタミンＢ₁₂類１００重量部当たり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが１０重量部以下であればよいが、好ましくは１～１０重量部、より好ましくは２．５～１０重量部が挙げられる。

【0020】

また、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度については、前記比率を充足する範囲で適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～０．１重量％、好ましくは０．００２５～０．１重量％、より好ましくは０．００５～０．１重量％が挙げられる。

【0021】

［ビタミンＥ類］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物には、ビタミンＢ₁₂類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルに加えてビタミンＥ類を含有していてもよい。このようにビタミンＥ類を更に含有させることにより、より一層効果的にビタミンＢ₁₂類の光安定化を図ることが可能になる。

【0022】

ビタミンＥ類とは、ビタミンＥ（トコフェロール、トコトリエノール）、及びその誘導体を指す。本発明で使用されるビタミンＥ類の種類については、飲食品、口腔ケア製品、医薬品、化粧料等の製品に配合可能であることを限度として特に制限されない。例えば、トコフェロール及びトコトリエノールは、α－、β－、γ－、及びδ－のいずれであってもよく、またｄ体又はｄｌ体のいずれであってもよい。また、例えば、ビタミンＥの誘導体としては、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、リノレイン酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、（リノール酸／オレイン酸）トコフェロール等のトコフェロール有機酸エステル等が挙げられる。

【0023】

これらのビタミンＥ類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0024】

これらのビタミンＥ類の中でも、より一層効果的にビタミンＢ₁₂類の光安定化を図るという観点から、好ましくはトコフェロールの誘導体、より好ましくはトコフェロール酢酸エステルが挙げられる。

【0025】

本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物にビタミンＥ類を含有させる場合、ビタミンＢ₁₂類とビタミンＥ類との比率としては、例えば、ビタミンＢ₁₂類１重量部当たり、ビタミンＥ類が０．００１２５～１０００重量部、好ましくは０．０２５～２５０重量部、より好ましくは２．５～２５０重量部が挙げられる。

【0026】

また、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物にビタミンＥ類を含有させる場合、ビタミンＢ₁₂類含有組成物におけるビタミンＥ類の濃度としては、例えば、０．０００２５～０．１重量％、好ましくは０．０００５～０．０５重量％、より好ましくは０．０００５～０．００５重量％が挙げられる。

【0027】

［キレート剤］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物は、更にキレート剤を含有してもよい。本発明で使用されるキレート剤の種類については、飲食品、口腔ケア製品、医薬品、化粧料等の製品に配合可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、及びこれら塩等が挙げられる。塩の形態としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0028】

これらのキレート剤の中でも、好ましくはエデト酸及びその塩、より好ましくはエデト酸ナトリウムが挙げられる。

【0029】

また、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物においてキレート剤を含有させる場合、ビタミンＢ₁₂類含有組成物におけるキレート剤の濃度については、特に制限されないが、例えば、０．００１～０．３重量％、好ましくは０．００５～０．１重量％、より好ましくは０．０１～０．１重量％が挙げられる。

【0030】

［多価アルコール］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物は、更に多価アルコールを含有してもよい。本発明で使用される多価アルコールの種類としては、例えば、エチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0031】

これらの多価アルコールの中でも、好ましくプロピレングリコールが挙げられる。

【0032】

また、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物に多価アルコールを含有させる場合、ビタミンＢ₁₂類含有組成物における多価アルコールの濃度については、特に制限されないが、例えば、０．０１～１０重量％、好ましくは０．１～５重量％、より好ましくは０．１～１重量％が挙げられる。

【0033】

［その他の成分］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物には、前記成分の他に、当該ビタミンＢ₁₂類含有組成物の形状や製品形態に応じて、各種の薬理成分、食品素材、添加剤等の成分を含有させてもよい。このような成分は、ビタミンＢ₁₂類含有組成物の形状や製品形態に応じて使用可能なものを適宜選定すればよいが、例えば、水、薬理成分、清涼化剤、界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル以外）、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、金属石鹸、１価低級アルコール類、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、香料、粉体、増粘剤、色素等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの成分の濃度については、使用する成分の種類や組成物の形状及び製品形態等に応じて適宜設定される。

【0034】

［ビタミンＢ₁₂類含有組成物の形状・製品形態等］
本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物は、水性組成物又は非水性組成物のいずれであってもよい。一般的にビタミンＢ₁₂類は水性組成物中で光暴露により分解され易くなる傾向があるが、本発明によれば、水性組成物中でも光暴露によるビタミンＢ₁₂類の分解を効果的に抑制できる。このような本発明の効果を鑑みると、本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物の好適な例として水性組成物が挙げられる。

【0035】

水性組成物とは、水を含有する組成物である。水性組成物における水の濃度としては、具体的には、５０量％以上、好ましくは５０～９９．９９重量％、より好ましくは５０～９９．８重量％が挙げられる。水性組成物の形状としては、例えば、液状、ゲル状、ペースト状等が挙げられる。

【0036】

ビタミンＢ₁₂類含有組成物が水性組成物である場合、そのｐＨとしては、例えば、４．０～８．０、好ましくは５．０～７．７、より好ましくは５．５～７．０が挙げられる。

【0037】

また、非水性組成物とは、配合成分の吸湿によって不可避的に含まれる水を除いて、水が実質的に配合されていない組成物である。非水性組成物の形状としては、例えば、粉末状、顆粒状、錠剤状、丸剤状、軟膏状等が挙げられる。

【0038】

本発明のビタミンＢ₁₂類含有組成物の製品形態については、特に制限されず、例えば、飲食品、口腔ケア製品、医薬品、化粧料等が挙げられる。

【0039】

飲食品としては、例えば、清涼飲料水、酒類、栄養ドリンク、コーヒー、茶、牛乳、果汁飲料、清涼飲料等の飲料；錠剤、顆粒剤、粉剤、ゼリー剤、散剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤）等のサプリメント；チーズ、ウインナー、ソーセージ、ハム、魚介加工品等の副菜；アイスクリーム、クッキー、ケーキ、ゼリー、プリン、キャンディー、チューインガム、ヨーグルト、グミ、チョコレート、ビスケット等の菓子類等が挙げられる。

【0040】

口腔ケア製品としては、例えば、練歯磨剤、粉歯磨剤、液体歯磨剤等の歯磨剤；歯用クリーム；マウスウォッシュ、含嗽剤等の洗口剤；口腔用パスタ剤、マウススプレー、口腔内崩壊性フィルム、ゲル、トローチ、タブレット、チュアブル、口腔用軟膏剤等が挙げられる。

【0041】

医薬品としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等の内服用の医薬品；輸液、注射剤等の皮下、血管内又は腹腔内投与用の医薬品；液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、水溶性軟膏剤、油脂性軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、ジェル剤、貼付剤、点眼剤、洗眼剤等の皮膚又は粘膜用の医薬品等が挙げられる。

【0042】

化粧料としては、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の基礎化粧料；ファンデーション、アイシャドウ、口紅、頬紅等のメークアップ化粧料等が挙げられる。

【実施例0043】

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0044】

試験例１
表１に示す組成の水性組成物を調製した。５００ｍｌ容の透明容器（ポリエチレンテレフタレート製）に得られた水性組成物５００ｍｌを充填し、昼間に直射日光が当たる室内（南側の窓から１０ｃｍ離れた場所）に３５日間静置した。３５日間の静置後に、水性組成物の外観を目視にて観察し、以下の判定基準に従って、シアノコバラミンの保存安定性を判定した。なお、シアノコバラミンはピンク色の色調を呈し、分解されると退色するため、本試験において、退色が多い程、シアノコバラミンの分解が進んでいることを示している。
＜シアノコバラミンの保存安定性＞
◎ ：製造直後に比べて、色調が同等である。
○ ：製造直後に比べて、僅かに退色が認められるが許容範囲内である。
× ：製造直後に比べて、明らかに退色が認められ許容できない。
××：退色が著しく、ほぼ無色になっている。

【0045】

結果を表１に示す。この結果、水性組成物中で、シアノコバラミン及びポリソルベート８０を共存させても、シアノコバラミン１重量部当たりポリソルベート８０が１０重量部超である場合には、光暴露によるシアノコバラミンの分解を抑制できていなかった。これに対して、水性組成物中でシアノコバラミンと共にポリソルベート８０を共存させ、且つシアノコバラミン１重量部当たりポリソルベート８０が１０重量部以下の場合には、光暴露によるシアノコバラミンの分解を抑制できることが確認された。また、水性組成物中でシアノコバラミンと、シアノコバラミン１重量部当たり１０重量部以下のポリソルベート８０と共に、トコフェロール酢酸エステルを含有させた場合には、光暴露によるシアノコバラミンの分解を格段効果的に抑制できることも明らかとなった。

【0046】

【表1】

【0047】

処方例
表２に示す組成の水性組成物を調製した。得られた水性組成物を、前記試験例１と同様の方法でシアノコバラミンの保存安定性を評価したところ、いずれも、光暴露によるシアノコバラミンの分解を効果的に抑制できていた。

【0048】

【表2】