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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024026975
(43)【公開日】2024-02-29
(54)【発明の名称】Ｓｙｋ阻害剤および医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5025 20060101AFI20240221BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240221BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240221BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240221BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20240221BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240221BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20240221BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20240221BHJP
C07D 207/16 20060101ALN20240221BHJP
C07D 295/15 20060101ALN20240221BHJP
C07D 239/95 20060101ALN20240221BHJP
C07D 295/155 20060101ALN20240221BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5025
A61K45/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P7/04
A61P43/00 111
C07D495/04 105Z
A61K31/40
A61K31/55
A61K31/137
A61K31/167
A61K31/517
A61K31/495
C07D207/16
C07D295/15
C07D239/95
C07D295/155
【審査請求】未請求
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022129604
(22)【出願日】2022-08-16
(71)【出願人】
【識別番号】306037311
【氏名又は名称】富士フイルム株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】中林 淳
(72)【発明者】
【氏名】水本 真介
(72)【発明者】
【氏名】津村 享佑
(72)【発明者】
【氏名】大平 詩野
【テーマコード（参考）】
4C071
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071DD40
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG02
4C071GG06
4C071HH17
4C071HH28
4C071JJ01
4C071JJ08
4C071LL01
4C084AA17
4C084NA14
4C084ZA53
4C084ZA96
4C084ZB15
4C084ZC41
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086BC31
4C086BC46
4C086BC50
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA53
4C086ZA96
4C086ZB15
4C086ZC41
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA11
4C206GA31
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA53
4C206ZA96
4C206ZB15
4C206ZC41
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規なＳｙｋ阻害剤、上記Ｓｙｋ阻害剤を利用した医薬組成物を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋ阻害剤。
［式中、Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル等から選択され、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル等から選択される。］
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋ阻害剤。
［式中、Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル等から選択され、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル等から選択される。］
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋ阻害剤。
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
（式中、
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
【化1】
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化2】
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物。
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
（式中、
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
【化3】
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化4】
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
【請求項3】
関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チエノ－ピリダジン構造を有する化合物を含むＳｙｋ阻害剤および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
非受容体型細胞内チロシンリン酸化酵素であるSpleen Tyrosine Kinase（Ｓｙｋ）は、Ｂ細胞の活性化やＦｃ受容体を介した細胞内シグナル伝達系において不可欠な役割を果たしている。例えば、Ｓｙｋは、肥満細胞や好塩基球等において、免疫グロブリンＥ受容体であるＦｃεＲＩシグナルに関与し、これらの細胞からのヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターやサイトカイン産生を調節する一方、単球や樹状細胞等において、Ｆｃγ受容体刺激による活性化シグナルを細胞内に伝達する役割を担っている（特許文献１）。また、Ｓｙｋは、インテグリンやインターロイキン－１３（ＩＬ－１３）或いはインターロイキン－１５（ＩＬ－１５）等によるサイトカイン・シグナル伝達にも関与していることが報告されている。
【0003】
Ｂ細胞においては、細胞膜上に発現しているＢＣＲ（Ｂ細胞抗原受容体）を介して細胞内にシグナルが伝達されることにより、細胞の活性化および分化が引き起こされ、抗体産生へとつながる。Ｓｙｋは、その活性化および分化過程に必須であることが報告されている。
【0004】
Ｓｙｋを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される。
例えば、即時型のアレルギー反応であるＩ型アレルギーでは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）と高親和性ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、ＦｃεＲＩを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Ｓｙｋの活性を阻害することは、ＦｃεＲＩの活性化を抑制することを通して、Ｉ型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。
また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、免疫Ｂ細胞の活性化・成熟化および抗体産生を抑制することを通して、Ｉ型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。
例えば、即時型のアレルギー反応であるＩ型アレルギーでは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）と高親和性ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、ＦｃεＲＩを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Ｓｙｋの活性を阻害することは、ＦｃεＲＩの活性化を抑制することを通して、Ｉ型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。
また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、免疫Ｂ細胞の活性化・成熟化および抗体産生を抑制することを通して、Ｉ型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。
【0005】
更に、Ｓｙｋの活性阻害は、免疫・炎症性疾患のみならず、Ｂ細胞を初めとしたリンパ球の活性化、増殖の抑制を通して、種々のリンパ腫やリンパ球性白血病の増殖性疾患の治療にも有効であることが期待される。また、骨髄細胞の増殖および分化を制御することにより、急性骨髄性白血病等にも有効であると期待される。
【0006】
一方、Ｓｙｋは細胞接着分子であるインテグリンを介したシグナルにも関与することが知られている。Ｓｙｋは、血小板において発現し、その活性化に関与することから、その阻害剤は血小板の活性化に伴う疾患の治療薬としても有効であると期待される。
Ｓｙｋ阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物が報告されている（特許文献１）。
Ｓｙｋ阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物が報告されている（特許文献１）。
【0007】
一方、特許文献２には、プロテインキナーゼ、特に、チェックポイントキナーゼＣｈｋ１／Ｃｈｋ２を阻害することができる化合物、および上記化合物を含む医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１２／００２５７７号パンフレット
【特許文献2】特表２０１３－５０５２５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、新規なＳｙｋ阻害剤、および上記Ｓｙｋ阻害剤を利用した医薬組成物および治療方法を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、本明細書において定義する式Ｉの化合物が優れたＳｙｋ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0011】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞ 式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋ阻害剤。
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
（式中、
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
＜２＞ 式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物。
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
（式中、
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
＜３＞ 関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞ 上記式（Ｉ）の化合物またはその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療方法。
＜１＞ 式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋ阻害剤。
【化1】
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化2】
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
＜２＞ 式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物。
【化3】
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化4】
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎの核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。］
＜３＞ 関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞ 上記式（Ｉ）の化合物またはその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療方法。
【0012】
＜Ａ＞ 上記式（Ｉ）の化合物またはその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、Ｓｙｋを阻害する方法。
＜Ｂ＞ Ｓｙｋを阻害する治療において使用するための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩。
＜Ｃ＞ Ｓｙｋが関与する疾患の治療において使用するための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩。
＜Ｄ＞ Ｓｙｋ阻害剤の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
＜Ｅ＞ Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
＜Ｂ＞ Ｓｙｋを阻害する治療において使用するための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩。
＜Ｃ＞ Ｓｙｋが関与する疾患の治療において使用するための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩。
＜Ｄ＞ Ｓｙｋ阻害剤の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
＜Ｅ＞ Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【0013】
本発明のＳｙｋ阻害剤は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0014】
以下において、本発明の内容について詳細に説明する。本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
【0015】
本発明で使用する化合物は、以下の式（Ｉ）の構造を有する。
［式中、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
（式中、
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、以下の群から選択される：
（式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、以下の群から選択される：Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のヘテロ原子；（Ｃ１－Ｃ８）アルキル；置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、ここで、置換は（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；－ＯＲ１９；－ＳＲ１９；－ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｓ（Ｏ）Ｒ１９；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０；置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル；置換または非置換のアルケニル、および置換または非置換のアルキニル、
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
或いは、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい。）］
【化5】
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化6】
ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ４，Ｒ５）、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）１－７ＯＲ６、またはＮ（Ｒ４）ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、およびＮ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル；置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎ等の核ヘテロ原子を有する若しくは有さない（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
並びに
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、以下の群から選択される：
【化7】
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、以下の群から選択される：Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のヘテロ原子；（Ｃ１－Ｃ８）アルキル；置換または非置換の（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、ここで、置換は（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；－ＯＲ１９；－ＳＲ１９；－ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｓ（Ｏ）Ｒ１９；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；－Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２１）；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０；置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル；置換または非置換のアルケニル、および置換または非置換のアルキニル、
ここで、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
或いは、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ２１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０～３個のヘテロ原子を含有する縮合環の部分であってよい。）］
【0016】
好ましくは、Ｙは、ＮＨである。
好ましくは、Ｒ１は、以下の群から選択され：
好ましくは、Ｒ１は、以下の群から選択され：
【化8】
【0017】
（式中、ＸはＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ８は、－Ｈである）
【0018】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、およびアルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３は、ハロゲンで置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ３は、ハロゲンで置換されたフェニルである。
【0019】
上記の化合物は、特表２０１３－５０５２５４号公報（ＷＯ２０１１／０３５０７７、ＵＳ２０１２／０２３２０８２）の００２０段落に記載の一般スキームに例示するとおりに調製することができる。
【0020】
好ましい実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【化9】
【0021】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３と同一であり、好ましい態様も上記式（Ｉ）におけるものと同一である。
【0022】
式（Ｉ）の化合物の一例としては、（Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（ピペリジン－３－イルアミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－カルボキサミドを挙げることができる。
【0023】
アルキルとしては、Ｃ１―Ｃ１２アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１―Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどが挙げられる。
アリールとしては、Ｃ６－Ｃ２０アリールが挙げられ、好ましくはＣ６―Ｃ１２アリールであり、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ６－Ｃ２０ヘテロアリールが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ６―Ｃ１２ヘテロアリールである。
シクロアルキルとしては、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ３―Ｃ６シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。
アリールアルキルとしては、Ｃ７―Ｃ３０アリールアルキルが挙げられ、好ましくはＣ７―Ｃ１５アリールアルキルであり、ベンジル、２－フェニルプロパン－２－イル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが挙げられる。
ヘテロシクリルとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ１０ヘテロシクリルが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ６ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリルアルキルとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ１０ヘテロシクリルアルキルが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである。
アルケニルとしては、Ｃ２―Ｃ１２アルケニルルが挙げられ、好ましくはＣ２―Ｃ６アルケニルであり、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどが挙げられる。
アルキニルとしては、Ｃ２―Ｃ１２アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２―Ｃ６アルキニルであり、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが挙げられる。
アリールとしては、Ｃ６－Ｃ２０アリールが挙げられ、好ましくはＣ６―Ｃ１２アリールであり、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ６－Ｃ２０ヘテロアリールが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ６―Ｃ１２ヘテロアリールである。
シクロアルキルとしては、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ３―Ｃ６シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。
アリールアルキルとしては、Ｃ７―Ｃ３０アリールアルキルが挙げられ、好ましくはＣ７―Ｃ１５アリールアルキルであり、ベンジル、２－フェニルプロパン－２－イル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが挙げられる。
ヘテロシクリルとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ１０ヘテロシクリルが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ６ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリルアルキルとしては、Ｏ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ１０ヘテロシクリルアルキルが挙げられ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮのヘテロ原子を有するＣ２―Ｃ６ヘテロシクリルアルキルである。
アルケニルとしては、Ｃ２―Ｃ１２アルケニルルが挙げられ、好ましくはＣ２―Ｃ６アルケニルであり、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどが挙げられる。
アルキニルとしては、Ｃ２―Ｃ１２アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２―Ｃ６アルキニルであり、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが挙げられる。
【0024】
本明細書において「置換」という場合における置換基としては、以下の置換基群αから選択される置換基を挙げることができる。
【0025】
置換基群α：
ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリール
ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；夫々、置換基群β1-1から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルもしくはヘテロアリール
【0026】
置換基群β：
ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリール
ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；保護されていてもよいカルボキシル基；保護されていてもよいヒドロキシル基；保護されていてもよいアミノ基；または、夫々、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリールもしくはヘテロアリール
【0027】
式（Ｉ）の化合物は、特表２０１３－５０５２５４号公報に記載されており、特表２０１３－５０５２５４号公報に記載の方法により製造することができる。
【0028】
式（Ｉ）の化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。式（Ｉ）の化合物の塩としては、塩基性基または酸性基における塩を挙げることができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【0029】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【0030】
本発明のＳｙｋ阻害剤および医薬組成物は、液体、半固体または固体の形態とすることができる。医薬組成物の形態としては、例えば注射剤とすることができる。
【0031】
本発明のＳｙｋ阻害剤および医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩に加えて、薬学的に許容できる添加物（例えば、担体、増量剤、溶媒、賦形剤、界面活性物質、染色料、保存料、崩壊剤、減摩剤、滑沢剤、着香料および/または結合剤等）を含んでいてもよい。
【0032】
本発明のＳｙｋ阻害剤および医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、経口投与または非経口投与のいずれでもよい。
【0033】
投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。
【0034】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有することを特徴とする。本発明の医薬組成物は、Ｓｙｋ関連疾患の治療のための医薬組成物として好適に使用することができる。
Ｓｙｋ関連疾患としては、例えば、関節リウマチが挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。
Ｓｙｋ関連疾患としては、例えば、関節リウマチが挙げられる。本発明の医薬組成物は、これらの疾患の処置のための医薬組成物として好適に使用することができる。
【0035】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、Ｓｙｋが関与する疾患の治療方法を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、その治療有効量を必要とする患者に投与することができる。
【0036】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例0037】
後記の表１および２に示す化合物１～８は、ナミキ商事株式会社より購入した。
【0038】
＜実施例１＞Ｓｙｋ酵素アッセイ
Ｓｙｋ酵素アッセイは、ＡＤＰ－Ｇｌｏ＋ＳＹＫ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、プロトコルに従って実施した。
Ｓｙｋ酵素アッセイは、ＡＤＰ－Ｇｌｏ＋ＳＹＫ Ｋｉｎａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、プロトコルに従って実施した。
【0039】
Ｓｙｋ蛋白質と所定の濃度の試験化合物（化合物１～８）を含む３μＬ反応液（１．５ ｎｇ Ｓｙｋ、４０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、５０μｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．５）を２分間振盪した後、室温で８分間静置した。その後、基質ペプチドであるＰｏｌｙ（４：１ Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）Ｐｅｐｔｉｄｅ（終濃度０．２ｍｇ／ｍＬ）とＡＴＰ（終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を含む水溶液を２μＬ添加し、２分間振盪後、さらに５８分間室温で静置して酵素反応を行った。
【0040】
次に、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを５μＬ添加し、２分間振盪後さらに３８分間室温で静置した。その後、Ｋｉｎａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを１０μＬ添加して反応させ、２分間振盪後さらに２８分間室温で静置した。Ｅｎｓｉｇｈｔ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いてルシフェリンの発光量を積算時間０．５秒の条件で測定し、酵素反応によるＡＤＰの産生量を測定した。Ｓｙｋ阻害活性は、１－（ＡＤＰ産生量／元のＡＴＰ量）として求めた。さらに化合物１については、複数の試験化合物濃度のＳｙｋ阻害活性にシグモイド型の関数をフィッティングし、ＩＣ５０を求めた。
【0041】
その結果、以下の化合物１が優れたＳｙｋ阻害活性 （ＩＣ５０＝３．３ｎｍｏｌ／Ｌ）を示した。
【0042】
【表1】
【0043】
また、以下の化合物２～８も比較的強いＳｙｋ阻害活性を示した。
【0044】
【表2】
