特開 2024-52656 情報処理装置、情報処理装置の作動方法、および情報処理装置の作動プログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024052656

(43)【公開日】2024-04-11

(54)【発明の名称】情報処理装置、情報処理装置の作動方法、および情報処理装置の作動プログラム

(51)【国際特許分類】

   G01N 21/65 20060101AFI20240404BHJP

   G01N 21/05 20060101ALI20240404BHJP

【ＦＩ】

G01N21/65

G01N21/05

【審査請求】有

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023178985

(22)【出願日】2023-10-17

(62)【分割の表示】P 2022158866の分割

【原出願日】2022-09-30

(71)【出願人】

【識別番号】306037311

【氏名又は名称】富士フイルム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】西 敬之

(72)【発明者】

【氏名】長谷川 昌孝

【テーマコード（参考）】

2G043

2G057

【Ｆターム（参考）】

2G043AA01

2G043BA16

2G043CA04

2G043DA05

2G043DA08

2G043EA03

2G043FA06

2G043KA01

2G043NA01

2G043NA11

2G057AA02

2G057AB02

2G057AC01

2G057BA05

2G057BB06

2G057CB03

2G057DA01

(57)【要約】

【課題】物性データに悪影響を及ぼすおそれを低減することが可能な分光分析装置のセンサ部、測定システム、および測定方法を提供する。
【解決手段】先端部は、内壁面と内殻部とを有する。内壁面は、透明板の出射面に対向する壁面である。内殻部は、出射面側から内壁面側にかけて突出し、出射面との間に培養上清液が流れる空間を設けた状態で内壁面を保持する。内殻部は、培養上清液の流入口および流出口、並びに、培養上清液の流れる方向の両側に配された内壁面を含む。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

プロセッサを備え、
前記プロセッサは、
流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用い、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得し、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させ、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置。

【請求項2】

前記第１収容器は、第１流路径を持ち、前記流体が流れる第１流路を有する第１フローセルであり、
前記第２収容器は、前記第１流路径とは異なる第２流路径を持ち、前記流体が流れる第２流路を有する第２フローセルである請求項１に記載の情報処理装置。

【請求項3】

前記第１物性データおよび前記第２物性データはラマンスペクトルデータである請求項１に記載の情報処理装置。

【請求項4】

前記流体は細胞培養液である請求項１に記載の情報処理装置。

【請求項5】

流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用いること、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得すること、並びに、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させること、
を含み、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置の作動方法。

【請求項6】

流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用いること、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得すること、並びに、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させること、
を含む処理をコンピュータに実行させるための情報処理装置の作動プログラムであり、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置の作動プログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示の技術は、分光分析装置のセンサ部、測定システム、および測定方法に関する。

【背景技術】

【0002】

分光分析装置はセンサ部を有する。センサ部の先端部には、物性データの測定対象物質に測定光を照射し、測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵されている。特許文献１に記載されているように、先端部はフローセルに装着されることがある。フローセルは、測定対象物質を含む流体が流れる流路を有する。フローセルは、測定対象物質を含む流体の収容器の一種である。特許文献１には、様々な流路径を有するフローセルが記載されている。

【0003】

特許文献２には、光学系（透明なエレメント）の先に、横断面Ｌ字状の脚部が設けられたセンサ部が記載されている。脚部は、光学系の測定光の出射面と一定の間隔を置いて対向する端部を有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特表２０２０－５１１６３５号公報

【特許文献2】特開２０２１－０４８８７２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

特許文献１に記載されている通り、フローセルの流路径は多種多様である。このため、光学系による測定光の集光位置と、光学系の測定光の出射面に対向する流路の壁面との間隔が、流路径によって広くなったり狭くなったりする。そうすると、同じ測定対象物質を測定したとしても、フローセルの流路径によって物性データが異なってしまう。具体的には、フローセルの流路径が相対的に大きく、集光位置と出射面に対向する流路の壁面との間隔が相対的に広い場合は、フローセルの流路径が相対的に小さく、集光位置と出射面に対向する流路の壁面との間隔が相対的に狭い場合よりも、物性データの強度値が全体的に低くなってしまう。

【0006】

特許文献２では、光学系の測定光の出射面と一定の間隔を置いて対向する端部を有する脚部を設けている。特許文献２における脚部は横断面Ｌ字状であり、端部に繋がる部分以外は開放されている。このため、例えばフローセルが樹脂を含む場合に、脚部の開放部分から漏れ出た測定光がフローセルの樹脂に照射され、その戻り光が開放部分から取り込まれて、物性データに悪影響を及ぼすという新たな問題が生じる。

【0007】

本開示の技術に係る１つの実施形態は、物性データに悪影響を及ぼすおそれを低減することが可能な分光分析装置のセンサ部、測定システム、および測定方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示の分光分析装置のセンサ部は、物性データの測定対象物質に測定光を照射し、測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、測定対象物質を含む流体の収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、先端部は、光学系の測定光の出射面に対向する対向壁面と、出射面側から対向壁面側にかけて突出し、出射面との間に流体が流れる空間を設けた状態で対向壁面を保持する保持部であって、流体の流入口および流出口、並びに、流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、を有する。

【0009】

収容器は、流体が流れる流路を有するフローセルであることが好ましい。

【0010】

先端部は、樹脂を含むフローセルに装着されることが好ましい。

【0011】

先端部は、流路径が異なる複数種のフローセルに装着されることが好ましい。

【0012】

対向壁面の少なくとも表面の一部には金属が配されていることが好ましい。

【0013】

対向壁面における金属の面積は、対向壁面における測定光の照射面積よりも大きいことが好ましい。

【0014】

対向壁面の表面粗さは１．６μｍ以下であることが好ましい。

【0015】

対向壁面は平面であることが好ましい。

【0016】

出射面側を上側、対向壁面側を下側とした場合、対向壁面は下側に凸の曲面であることが好ましい。

【0017】

樹脂を含む本体部を備えることが好ましい。

【0018】

流入口および流出口は、円形状または矩形状であることが好ましい。

【0019】

光学系による測定光の集光位置は、出射面と対向壁面との間にあることが好ましい。

【0020】

光学系は、正の屈折力を持つレンズを含むことが好ましい。

【0021】

光学系は、測定光の出射面が平面の光学素子をさらに含むことが好ましい。

【0022】

光学素子の光軸方向の厚みは、レンズの出射面において光軸と交わる点と、測定光の集光位置との距離の半分以上、かつ距離以下であることが好ましい。

【0023】

側壁面の少なくとも表面の一部には金属が配されていることが好ましい。

【0024】

出射面と対向壁面との間隔は固定されていることが好ましい。

【0025】

物性データはラマンスペクトルデータであることが好ましい。

【0026】

流体の濁度は２５０ＮＴＵ以上１０００ＮＴＵ以下であることが好ましい。

【0027】

流体は細胞培養液であることが好ましい。

【0028】

本開示の測定システムは、上のいずれかに記載の分光分析装置のセンサ部と、先端部が装着される収容器と、を備える。

【0029】

収容器がフローセルであり、先端部がフローセルに装着された場合、流体が流れる流路は、先端部の内側および外側に存在することが好ましい。

【0030】

収容器がフローセルであり、先端部がフローセルに装着された場合、流入口および流出口の各々の中心を結ぶ線は、流れ方向と平行になることが好ましい。

【0031】

本開示の測定方法は、上のいずれかに記載の分光分析装置のセンサ部を用いて、物性データを測定する。

【発明の効果】

【0032】

本開示の技術によれば、物性データに悪影響を及ぼすおそれを低減することが可能な分光分析装置のセンサ部、測定システム、および測定方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】培養中の培養槽から得られた細胞培養液中の測定対象物質のラマンスペクトルデータを、測定システムにより測定している様子を示す図である。

【図2】励起光およびラマン散乱光を示す図である。

【図3】フローセルの分解斜視図である。

【図4】センサ部の分解斜視図である。

【図5】フローセルおよびセンサ部の断面図である。

【図6】フローセルの流路と先端部の流入口および流出口との位置関係を示す図である。

【図7】流路径が相対的に小さいフローセルに先端部を装着した例を示す図である。

【図8】流路径が中程度のフローセルに先端部を装着した例を示す図である。

【図9】流路径が相対的に大きいフローセルに先端部を装着した例を示す図である。

【図10】励起光の集光位置、および光学素子の光軸方向の厚みについての説明図である。

【図11】対向壁面における金属の面積と対向壁面における励起光の照射面積との関係を示す図である。

【図12】下側に凸の曲面の対向壁面を示す図である。

【図13】円形状の流入口および流出口を示す図である。

【図14】情報処理装置を示す図である。

【図15】情報処理装置を構成するコンピュータのブロック図である。

【図16】情報処理装置のＣＰＵの処理部を示すブロック図である。

【図17】データセット群の成り立ちを示す図である。

【図18】濃度予測モデルの学習フェーズにおける処理を示す図である。

【図19】流路径が中程度のフローセルを用いて測定されたラマンスペクトルデータを濃度予測モデルに適用し、濃度予測モデルから濃度予測結果を出力させる様子を示す図である。

【図20】流路径が相対的に大きいフローセルを用いて測定されたラマンスペクトルデータを濃度予測モデルに適用し、濃度予測モデルから濃度予測結果を出力させる様子を示す図である。

【図21】ラマンスペクトル分析画面を示す図である。

【図22】濃度予測結果が表示されたラマンスペクトル分析画面を示す図である。

【図23】濃度予測モデルの学習フェーズにおける処理手順を示すフローチャートである。

【図24】情報処理装置の処理手順を示すフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0034】

［第１実施形態］
一例として図１に示すように、測定システム２は、フローセル１０とラマン分光計１１とを備える。測定システム２は、例えば、バイオ医薬品の原薬の製造システムにおける細胞培養部１２に組み込まれている。細胞培養部１２は、培養槽１３および除細胞フィルタ１４を有する。培養槽１３には細胞培養液１５が貯留されている。フローセル１０は、本開示の技術に係る「収容器」の一例である。また、ラマン分光計１１は、本開示の技術に係る「分光分析装置」の一例である。なお、除細胞フィルタ１４は、交互タンジェンシャルフロー濾過（ＡＴＦ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）フィルタでもよい。

【0035】

培養槽１３には抗体生産細胞１６が播種され、抗体生産細胞１６は細胞培養液１５内において培養される。抗体生産細胞１６は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ））といった宿主細胞に抗体遺伝子を組み込むことで樹立された細胞である。抗体生産細胞１６は、免疫グロブリン、すなわち抗体１７を培養の過程で生産する。このため、細胞培養液１５中には抗体生産細胞１６だけでなく抗体１７も存在している。抗体１７は例えばモノクロナール抗体であり、バイオ医薬品の有効成分となる。なお、抗体１７は、本開示の技術に係る「測定対象物質」の一例である。

【0036】

培養槽１３には第１送出路１８が接続されている。第１送出路１８には除細胞フィルタ１４が配されている。除細胞フィルタ１４は、例えばタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ：Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）方式により、図示省略したフィルタ膜で細胞培養液１５中の抗体生産細胞１６を捕捉し、細胞培養液１５から抗体生産細胞１６を除く。また、除細胞フィルタ１４は抗体１７を透過する。このため、第１送出路１８の除細胞フィルタ１４の下流には、主として抗体１７を含む細胞培養液１５が流れる。こうして除細胞フィルタ１４により抗体生産細胞１６が除かれた細胞培養液１５は、培養上清液と呼ばれる。以下、除細胞フィルタ１４により抗体生産細胞１６が除かれた細胞培養液１５を、培養上清液１５Ａと表記する。培養上清液１５Ａは、本開示の技術に係る「流体」の一例である。

【0037】

培養上清液１５Ａの濁度は、２５０ＮＴＵ（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕｎｉｔ）以上１０００ＮＴＵ以下である。ＮＴＵは、ホルマジン標準液に基づく液体の濁度の単位である。なお、培養上清液１５Ａには、抗体１７の他に、細胞由来タンパク質・細胞由来ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）、抗体１７の凝集体、あるいはウイルス等も含まれる。これら細胞由来タンパク質・細胞由来ＤＮＡ、抗体１７の凝集体、およびウイルス等も、本開示の技術に係る「測定対象物質」の一例である。

【0038】

フローセル１０は、除細胞フィルタ１４の下流側において第１送出路１８に接続されている。フローセル１０には、矢印ＦＤで示すように第１送出路１８からの培養上清液１５Ａが予め設定された流速で流れる。第１送出路１８の除細胞フィルタ１４の下流（除細胞フィルタ１４とフローセル１０の間）には、図示省略した送出ポンプが設けられている。送出ポンプは、２００ｃｃ／ｍｉｎ以上、例えば３００ｃｃ/ｍｉｎの流量で培養上清液１５Ａをフローセル１０に向けて送り出す。

【0039】

フローセル１０には第２送出路１９も接続されている。第１送出路１８からフローセル１０に流入した培養上清液１５Ａは、第２送出路１９に流出する。第２送出路１９は、例えば、クロマトグラフィー装置を用いて培養上清液１５Ａから抗体１７を精製する精製部に接続されており、フローセル１０からの培養上清液１５Ａを精製部に送り出す。

【0040】

一例として図２に示すように、ラマン分光計１１は、ラマン散乱光ＲＳＬの特性を利用して物質Ｍの評価を行う機器である。励起光ＥＬを物質Ｍに照射すると、励起光ＥＬが物質Ｍと相互作用することで励起光ＥＬと異なる波長を持つラマン散乱光ＲＳＬが発生する。励起光ＥＬとラマン散乱光ＲＳＬの波長差は、物質Ｍが持つ分子振動のエネルギー分に相当する。このため、分子構造の異なる物質Ｍ間で、異なる波数をもったラマン散乱光ＲＳＬを得ることができる。励起光ＥＬは、本開示の技術に係る「測定光」の一例である。ラマン散乱光ＲＳＬは、本開示の技術に係る「戻り光」の一例である。なお、ラマン散乱光ＲＳＬは、ストークス線および反ストークス線のうち、ストークス線を用いることが好ましい。

【0041】

図１に戻って、ラマン分光計１１は、センサ部２５とアナライザ２６とで構成される。センサ部２５はフローセル１０に接続される。センサ部２５は先端から励起光ＥＬを出射する。励起光ＥＬは、フローセル１０内を流れる培養上清液１５Ａに照射される。この励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用によりラマン散乱光ＲＳＬが生じる。センサ部２５はラマン散乱光ＲＳＬを受光し、受光したラマン散乱光ＲＳＬをアナライザ２６に出力する。

【0042】

アナライザ２６は、ラマン散乱光ＲＳＬを波数毎に分解し、波数毎のラマン散乱光ＲＳＬの強度値を導出することで、ラマンスペクトルデータ２７を生成する。ラマンスペクトルデータ２７は、各波数に対するラマン散乱光ＲＳＬの強度値が登録されたデータである。図１においては、ラマンスペクトルデータ２７は、波数７００ｃｍ^－１～１８００ｃｍ^－１までの範囲のラマン散乱光ＲＳＬの強度値を、１ｃｍ^－１刻みで導出したデータである。なお、ラマンスペクトルデータ２７の下部に示すグラフは、ラマンスペクトルデータ２７の強度値を波数毎にプロットして線で繋いだものである。ラマンスペクトルデータ２７は、本開示の技術に係る「物性データ」の一例である。

【0043】

このように、測定システム２は、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａをフローセル１０に流す。そして、このフローセル１０に流れる培養上清液１５Ａにセンサ部２５を通じて励起光ＥＬを照射することで、培養上清液１５Ａ内の抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７を測定する。

【0044】

一例として図３に示すように、フローセル１０は、内部中心に直線状かつ断面円形状の流路３０を有する円筒状の部材である。フローセル１０は樹脂を含む。フローセル１０における樹脂の含有率は９５％以上、例えば９９％である。あるいは樹脂の含有率は１００％であり、フローセル１０は全て樹脂で形成されている。言い換えれば、フローセル１０は樹脂製である。樹脂は、例えばポリオレフィン系樹脂等である。この場合、フローセル１０はシングルユースであってもよい。なお、フローセル１０は金属製であってもよい。

【0045】

フローセル１０の両端面の中心には、円筒ボス状の第１接続部３１および第２接続部３２が設けられている。第１接続部３１には流路３０の流入口３３があり、第２接続部３２には流路３０の流出口３４がある。この流入口３３から流出口３４に向かう流路３０に平行な方向が、培養上清液１５Ａの流れる方向ＦＤである。方向ＦＤは、本開示の技術に係る「流れ方向」の一例である。

【0046】

第１接続部３１および第２接続部３２は、平行ネジ、またはテーパネジである。第１接続部３１には、第１送出路１８の一端に設けられた無菌コネクタ３５が液密に取り付けられる。また、第２接続部３２には、第２送出路１９の一端に設けられた無菌コネクタ３６が液密に取り付けられる。なお、第１接続部３１および第２接続部３２と無菌コネクタ３５および３６との接続にフェルールを用いてもよい。

【0047】

フローセル１０の周板の中心には、装着部３７が設けられている。装着部３７は、フローセル１０にセンサ部２５を着脱可能に取り付けるための円筒状の穴であり、内壁面にネジ３８が切られている。装着部３７は流路３０の手前まで設けられている。装着部３７にはセンサ部２５の一部が収容される。

【0048】

センサ部２５は、本体部３９と先端部４０とを備える。本体部３９は、内部中心に直線状かつ断面円形状の光通路４１を有する円筒状の部材である。光通路４１には、励起光ＥＬおよびラマン散乱光ＲＳＬが通過する。励起光ＥＬは、本体部３９から先端部４０に向けて光通路４１を通過する。反対に、ラマン散乱光ＲＳＬは、先端部４０から本体部３９、ひいてはアナライザ２６に向けて光通路４１を通過する。本体部３９は、フローセル１０と同様に、樹脂を含む。本体部３９における樹脂の含有率は９５％以上、例えば９９％である。あるいは樹脂の含有率は１００％であり、本体部３９は全て樹脂で形成されている。言い換えれば、本体部３９は樹脂製である。樹脂は、フローセル１０と同様に、例えばポリオレフィン系樹脂等である。

【0049】

一例として図４に示すように、本体部３９は、基端側から順に、大径部４５、中径部４６、および小径部４７を有する。大径部４５は、本体部３９のうちで最も径が大きい部分である。中径部４６は、大径部４５よりも径が小さく、小径部４７よりも径が大きい部分である。中径部４６にはネジ４８が切られている。ネジ４８は装着部３７のネジ３８と螺合する。つまり、本体部３９、ひいてはセンサ部２５は、中径部４６によって装着部３７に着脱可能に取り付けられる。このため、中径部４６と、中径部４６から先のセンサ部２５の部分である先端部４０および小径部４７とは、フローセル１０内に収容される。小径部４７は、本体部３９のうちで最も径が小さい部分である。小径部４７にはネジ４９が切られている。

【0050】

先端部４０は、光学系５５、内殻部５６、および外殻部５７を有する。光学系５５は、本体部３９の小径部４７と内殻部５６との間であって、外殻部５７内に保持される。光学系５５は半球レンズ５８と透明板５９とを含む。半球レンズ５８は、文字通り半球状のレンズであり、例えば石英ガラス製である。半球レンズ５８は励起光ＥＬの出射面６０を有する。出射面６０は平面である。半球レンズ５８は、本開示の技術に係る「正の屈折力を持つレンズ」の一例である。

【0051】

透明板５９は、互いに平行な励起光ＥＬの出射面６１および入射面６２を有する円板であり、例えば石英ガラス製である。半球レンズ５８の出射面６０と透明板５９の入射面６２の曲率は同一（この場合は０）である。出射面６０と入射面６２は、接着剤等により固着接合されていてもよく、接着剤等によらず単に面同士が合わさった状態で保持されていてもよい。透明板５９は、本開示の技術に係る「光学素子」の一例である。また、透明板５９の出射面６１は、本開示の技術に係る「光学系の測定光の出射面」の一例である。

【0052】

本体部３９の側（透明板５９の出射面６１側）を上側、先端部４０の側（内殻部５６の底板６３の内壁面６３Ａ側）を下側とした場合（図５も参照）、内殻部５６および外殻部５７はともに、上側が開放され、下側が平面状の底板６３および６４により閉塞された円筒容器状をしている。内殻部５６は周板６５を有し、外殻部５７は周板６６を有する。周板６５は底板６３から上側に立設され、底板６３とで円柱状の空間６７を形成する。同様に、周板６６は底板６４から上側に立設され、底板６４とで円柱状の空間６８を形成する。

【0053】

周板６５の高さは周板６６よりも低い。つまり、内殻部５６の高さは外殻部５７よりも低い。内殻部５６は、全体的に外殻部５７よりも一回り小さいサイズを有し、外殻部５７の空間６８内に隙間なく収容される（図５も参照）。

【0054】

内殻部５６は金属製、例えばハステロイ製である。一方、外殻部５７は、フローセル１０等と同様に、樹脂を含む。外殻部５７における樹脂の含有率は９５％以上、例えば９９％である。あるいは樹脂の含有率は１００％であり、外殻部５７は全て樹脂で形成されている。言い換えれば、外殻部５７は樹脂製である。樹脂は、フローセル１０等と同様に、例えばポリオレフィン系樹脂等である。

【0055】

外殻部５７の周板６６の内壁面６６Ａの上側にはネジ６９が切られている。ネジ６９は小径部４７のネジ４９と螺合する。これにより、外殻部５７、ひいては先端部４０が本体部３９と一体化される。

【0056】

周板６５の上側の１８０°対称な位置には矩形状の切り欠き７０Ａおよび７１Ａが形成されている。また、周板６６の中心部の１８０°対称な位置には矩形状の穴７０Ｂおよび７１Ｂが形成されている。穴７０Ｂおよび７１Ｂは、より正確には正方形状をしている。切り欠き７０Ａおよび７１Ａと、穴７０Ｂおよび７１Ｂは同じサイズを有する。切り欠き７０Ａは穴７０Ｂに対応し、切り欠き７１Ａは穴７１Ｂに対応する。切り欠き７０Ａと穴７０Ｂは、培養上清液１７の流入口７０として機能する。また、切り欠き７１Ａと穴７１Ｂは、培養上清液１７の流出口７１として機能する。

【0057】

内殻部５６の底板６３の内壁面６３Ａは平面状である。内壁面６３Ａは、励起光ＥＬの向かう側（励起光ＥＬの照射方向の下流側）に位置し、内壁面６３Ａには励起光ＥＬが照射される（図１０および図１１参照）。透明板５９の出射面６１と対向する。すなわち、内壁面６３Ａは、本開示の技術に係る「対向壁面」の一例である。光学系５５および内殻部５６が外殻部５７の空間６８内に収容され、小径部４７のネジ４９に外殻部５７のネジ６９が螺合されて先端部４０が本体部３９と一体化された場合、出射面６１と内壁面６３Ａとの間隔が固定される。

【0058】

内壁面６３Ａの表面粗さ（算術平均粗さ）Ｒａは、０より大きく、６．４μｍ以下（０＜Ｒａ≦６．４μｍ）、好ましくは１．６μｍ以下（０＜Ｒａ≦１．６μｍ）である。図示は省略したが、内壁面６５Ａの表面粗さＲａも、０より大きく、６．４μｍ以下、好ましくは１．６μｍ以下である。内壁面６３Ａおよび６５Ａには、表面粗さＲａを目標値とするために研磨等の平滑化処理が施される。なお、表面粗さＲａは、日本工業規格が定めたＪＩＳ Ｂ ０６０１－２００１に則って測定した値である。

【0059】

内殻部５６の周板６５の内壁面６５Ａは、上側から見た場合、透明板５９の出射面６１側から内壁面６３Ａ側にかけて突出している。また、内壁面６５Ａは、出射面６１との間に培養上清液１７が流れる空間６７を設けた状態で内壁面６３Ａを保持している。さらに、内壁面６５Ａは、方向ＦＤの両側に配され、方向ＦＤの両側を閉塞している。すなわち、内壁面６５Ａは、本開示の技術に係る「側壁面」の一例であり、内殻部５６は、本開示の技術に係る「保持部」の一例である。この内殻部５６から分かるように、本開示の技術に係る「対向壁面」と「保持部」の機能は、１つの部材が担っていてもよい。なお、符号６４Ａは、外殻部５７の底板６４の内壁面を示す。

【0060】

一例として図５に示すように、光学系５５は、本体部３９の小径部４７の先端と、内殻部５６の周板６５の縁との間に挟まれるように保持されている。透明板５９の出射面６１と、流入口７０および流出口７１の上端の縁とは高さが一致している。本体部３９の中径部４６と接する装着部３７の部分には、円形状の溝８０が形成されている。溝８０にはＯリング８１が嵌め込まれている。Ｏリング８１は弾性を有するゴムであり、ネジ３８および４８による装着部３７への本体部３９の締結固定により、中径部４６と溝８０の底板との間で押し潰される。Ｏリング８１は、中径部４６と溝８０の底板との間で押し潰されることで、流路３０を流れる培養上清液１５Ａの装着部３７外への漏出を防止する。なお、図示は省略したが、小径部４７と半球レンズ５８との間、および、内殻部５６と透明板５９との間にも、培養上清液１５Ａの漏出防止用のＯリングが配されている。

【0061】

図５のように先端部４０がフローセル１０に装着された場合、流入口７０の中心ＣＩと流出口７１の中心ＣＯとを結ぶ線ＬＩＯは、方向ＦＤと平行になる。言い換えれば、線ＬＩＯは流路３０の中心線と平行になる。ここで「平行」とは、完全な平行の他に、本開示の技術が属する技術分野で一般的に許容される誤差であって、本開示の技術の趣旨に反しない程度の誤差を含めた意味合いでの平行を指す。

【0062】

また、一例として図６に示すように、先端部４０がフローセル１０に装着された場合、流入口７０の中心ＣＩ、流出口７１の中心ＣＯ、および流路３０の中心ＣＰが一致する。ここで「一致」とは、完全に一致する場合の他に、本開示の技術が属する技術分野で一般的に許容される誤差であって、本開示の技術の趣旨に反しない程度の誤差を含めた意味合いでの一致を指す。ここでいう誤差は、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％である。

【0063】

図６からも分かるように、先端部４０がフローセル１０に装着された場合、培養上清液１５Ａが流れる流路は、先端部４０の内側および外側に存在する。言い換えれば、培養上清液１５Ａは先端部４０の内側と外側を流れる。先端部４０の内側の流路は、流入口７０および流出口７１、透明板５９の出射面６１、内殻部５６の底板６３の内壁面６３Ａ、並びに内殻部５６の周板６５の内壁面６５Ａにより画定される。先端部４０の外側の流路は、フローセル１０の流路３０、外殻部５７の底板６４の外壁面６４Ｂ、並びに外殻部５７の周板６６の外壁面６６Ｂにより画定される。なお、流入口７０および流出口７１の面積は、内殻部５６の周板６５の面積の好ましくは１／２以下、より好ましくは１／４以下、さらに好ましくは１／８以下である。

【0064】

一例として図７～図９に示すように、先端部４０は、流路径が異なる複数種のフローセル１０に装着される。具体的には、まず図７に示すように、先端部４０は、流路径φＳを持つ流路３０Ｓを有するフローセル１０Ｓに装着される。また、図８に示すように、先端部４０は、流路径φＭを持つ流路３０Ｍを有するフローセル１０Ｍに装着される。さらに、図９に示すように、先端部４０は、流路径φＬを持つ流路３０Ｌを有するフローセル１０Ｌに装着される。流路径φＳ、φＭ、およびφＬは、φＳ＜φＭ＜φＬの関係にある。つまり、フローセル１０Ｓは相対的に流路径φが小さく、フローセル１０Ｍは流路径φが中程度であり、フローセル１０Ｌは相対的に流路径φが大きい。なお、培養上清液１５Ａの流速は、フローセル１０の種類によらず常に同じである。

【0065】

ここで、フローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌのいずれに先端部４０が装着された場合も、流入口７０の中心ＣＩと流出口７１の中心ＣＯとを結ぶ線ＬＩＯは、方向ＦＤと平行になる。また、フローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌのいずれに先端部４０が装着された場合も、流入口７０の中心ＣＩ、流出口７１の中心ＣＯ、および流路３０の中心ＣＰが一致する。なお、ここでは３種のフローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌを例示したが、先端部４０が装着されるフローセル１０は２種でもよいし、４種以上でもよい。

【0066】

一例として図１０に示すように、透明板５９の出射面６１を出射した励起光ＥＬは、内殻部５６内に位置する集光位置ＦＰに集光される。半球レンズ５８の径および屈折率により焦点距離が定まり、集光位置ＦＰは焦点距離によって定まる。この場合の集光位置ＦＰは点状である。集光位置ＦＰは、透明板５９の出射面６１と、内殻部５６の底板６３の内壁面６３Ａとの間にある。

【0067】

透明板５９の光軸ＯＡ方向の厚みをＴｈ、半球レンズ５８の出射面６０において光軸ＯＡと交わる第１点Ｐ１と集光位置ＦＰとの距離をｄとした場合、厚みＴｈは距離ｄの半分以上、かつ距離ｄ以下（ｄ／２≦Ｔｈ≦ｄ）である。より好ましくは、厚みＴｈは距離ｄと同じ、つまりＴｈ＝ｄである。Ｔｈ＝ｄの場合、集光位置ＦＰは透明板５９の出射面６１において光軸ＯＡと交わる第２点Ｐ２と一致する。なお、厚みＴｈと距離ｄが「同じ」とは、完全な同じの他に、本開示の技術が属する技術分野で一般的に許容される誤差であって、本開示の技術の趣旨に反しない程度の誤差を含めた意味合いでの同じを指す。ここでいう誤差は、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％である。

【0068】

一例として図１１に示すように、集光位置ＦＰを通過した励起光ＥＬは、集光位置ＦＰから内壁面６３Ａに向かって円錐状に広がり、最終的には内壁面６３Ａに照射される。符号９０は、内壁面６３Ａ上における励起光ＥＬの照射領域を示す。照射領域９０は光軸ＯＡを中心とする円である。この照射領域９０の径は、内壁面６３Ａの径よりも小さい。言い換えれば、内壁面６３Ａにおける金属の面積は、内壁面６３Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きい（内壁面６３Ａにおける金属の面積＞内壁面６３Ａにおける励起光ＥＬの照射面積）。

【0069】

次に、上記構成による作用について説明する。フローセル１０およびラマン分光計１１からなる測定システム２は、細胞培養部１２に組み込まれる。フローセル１０は、第１接続部３１が第１送出路１８に、第２接続部３２が第２送出路１９にそれぞれ接続される。ラマン分光計１１のセンサ部２５（先端部４０）は、装着部３７を介してフローセル１０に装着される。フローセル１０の流路３０には、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａが流される。培養上清液１５Ａは、流入口７０からセンサ部２５の先端部４０内に流入し、流出口７１から先端部４０外に流出する。先端部４０内において、培養上清液１５Ａには、光通路４１および光学系５５を通過した励起光ＥＬが照射される。励起光ＥＬは光学系５５によって集光位置ＦＰに集光される。

【0070】

励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用によりラマン散乱光ＲＳＬが生じる。ラマン散乱光ＲＳＬは光学系５５によって取り込まれ、光通路４１を通過してセンサ部２５からアナライザ２６に出力される。ラマン散乱光ＲＳＬはアナライザ２６によりラマンスペクトルデータ２７に変換される。

【0071】

先端部４０は、内壁面６３Ａと内殻部５６とを有する。内壁面６３Ａは、透明板５９の出射面６１に対向する壁面である。内殻部５６は、出射面６１側から内壁面６３Ａ側にかけて突出し、出射面６１との間に培養上清液１５Ａが流れる空間６７を設けた状態で内壁面６３Ａを保持する。内殻部５６は、培養上清液１５Ａの流入口７０および流出口７１、並びに、方向ＦＤの両側に配された内壁面６５Ａを含む。この内壁面６５Ａによれば、流体の流れ方向の片側が開放されている特許文献２に記載のセンサ部と比べて、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれを低減することができる。例えば、励起光ＥＬが樹脂製のフローセル１０に照射され、励起光ＥＬとフローセル１０の樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬが取り込まれて、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれを低減することができる。なお、フローセル１０が樹脂でなかった場合も、励起光ＥＬの漏れ光によるフローセル１０からのラマン散乱光が原因で、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれを低減することができる。

【0072】

励起光ＥＬとフローセル１０の樹脂との相互作用により生じるラマン散乱光ＲＳＬの強度は比較的高い。このため、特許文献２に記載のセンサ部の場合は、励起光ＥＬとフローセル１０の樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬによって、本来測定すべき励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬがかき消されてしまう。すなわち、励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬによるラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が著しく低下してしまう。

【0073】

しかしながら、本開示の技術は、方向ＦＤの両側に配された内壁面６５Ａがあることで、本来測定すべき励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬが、励起光ＥＬとフローセル１０の樹脂との相互作用により生じるラマン散乱光ＲＳＬによりかき消されてしまうおそれが少ない。つまり、励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬによるラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比をより高いレベルに保つことができる。

【0074】

また、方向ＦＤの両側に配された内壁面６５Ａがあることで、特許文献２に記載のセンサ部と比べて、内殻部５６内の励起光ＥＬの集光位置ＦＰ付近における培養上清液１５Ａの流れを安定させることができる。このため、集光位置ＦＰ付近の培養上清液１５Ａに成分の偏りが少なくなり、ラマンスペクトルデータ２７の測定安定性を高めることができる。

【0075】

第１送出路１８に予め設定された流路径の分岐流路を設け、分岐流路にフローセル１０を接続するようにすれば、第１送出路１８の流路径によらず常に同じ径のフローセル１０でラマンスペクトルデータ２７の測定を行うことができるが、一々分岐流路を設けなければならず、手間が掛かる。対して本開示の技術によれば、そうした手間は掛からない。

【0076】

また、後の第２実施形態において詳しくは述べるが、センサ部２５によれば、ラマンスペクトルデータ２７に基づいて培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７の濃度を予測する濃度予測モデル１２６（図１６参照）を、１種のフローセル１０を用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７のみから生成し、生成した濃度予測モデル１２６を複数種のフローセル１０で共用することができる。複数種のフローセル１０毎に濃度予測モデル１２６を用意する手間を省くことができる。

【0077】

図１等で示したように、先端部４０が装着される収容器は、培養上清液１５Ａが流れる流路３０を有するフローセル１０である。このため、培養槽１３に先端部４０の装着部を設けるといった改変を施すことなく、培養上清液１５Ａのラマンスペクトルデータ２７を容易に測定することができる。

【0078】

図３で示したように、先端部４０は、樹脂を含むフローセル１０に装着される。このため、励起光ＥＬがフローセル１０の樹脂に照射され、そのラマン散乱光ＲＳＬが取り込まれて、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれを低減することができる、という効果を大いに発揮することができる。

【0079】

図７～図９で示したように、先端部４０は、流路径が異なる複数種のフローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌに装着される。先端部４０は、前述のように、透明板５９の出射面６１に対向する内壁面６３Ａを有し、透明板５９の出射面６１と内壁面６３Ａとの間隔は変わらない。したがって、同じ測定対象物質を測定したとしても、流路径が異なる複数種のフローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌでラマンスペクトルデータ２７が異なってしまうということがなく、多種多様な流路径を持つフローセル１０に支障なく用いることができる。

【0080】

図４で示したように、内殻部５６は金属製であり、内壁面６３Ａおよび６５Ａは金属で形成されている。このため、励起光ＥＬが樹脂に照射され、励起光ＥＬと樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬが取り込まれて、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれをさらに低減することができる。

【0081】

図１１で示したように、内壁面６３Ａにおける金属の面積は、内壁面６３Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きい。このため、励起光ＥＬが樹脂に照射され、励起光ＥＬと樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光ＲＳＬが取り込まれて、ラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすおそれをより確実に低減することができる。

【0082】

図４で示したように、内壁面６３Ａの表面粗さＲａは１．６μｍ以下である。このため、内壁面６３Ａによって励起光ＥＬおよびラマン散乱光ＲＳＬが反射され、これによりラマンスペクトルデータ２７の強度値を高めることができる。

【0083】

図４等で示したように、内壁面６３Ａは平面である。このため、内壁面６３Ａ、ひいては内殻部５６を容易に製造することができる。

【0084】

図３で示したように、本体部３９は樹脂を含む。このため、本体部３９を安価に製造することができ、容易に廃棄することもできる。

【0085】

図４等で示したように、流入口７０および流出口７１は矩形状である。このため、内殻部５６内の励起光ＥＬの集光位置ＦＰに向けて培養上清液１５Ａをストレスなく流すことができる。集光位置ＦＰ付近の培養上清液１５Ａに成分の偏りが少なくなり、ラマンスペクトルデータ２７の測定安定性を高めることができる。

【0086】

図１０で示したように、光学系５５による励起光ＥＬの集光位置ＦＰは、透明板５９の出射面６１と内壁面６３Ａとの間にある。このため、内殻部５６内を流れる培養上清液１５Ａのラマンスペクトルデータ２７を確実に測定することができる。

【0087】

図４等で示したように。光学系５５は、正の屈折力を持つ半球レンズ５８を含む。このため、励起光ＥＬの集光位置ＦＰを、透明板５９の出射面６１から比較的近い位置とすることができ、励起光ＥＬが培養上清液１５Ａで減衰するおそれを低減することができる。

【0088】

図４等で示したように、光学系５５は、励起光ＥＬの出射面６１が平面の透明板５９をさらに含む。このため、励起光ＥＬが培養上清液１５Ａで減衰するおそれをさらに低減することができる。

【0089】

図１０で示したように、透明板５９の光軸ＯＡ方向の厚みＴｈは、半球レンズ５８の出射面６０において光軸ＯＡと交わる第１点Ｐ１と、励起光ＥＬの集光位置ＦＰとの距離ｄの半分以上、かつ距離ｄ以下である。厚みＴｈが距離ｄの半分以上であれば、励起光ＥＬが培養上清液１５Ａで減衰するおそれを低減する、という効果をより発揮することができる。厚みＴｈが距離ｄ以下であれば、集光位置ＦＰを必ず透明板５９外とすることができる。

【0090】

透明板５９の出射面６１と内壁面６３Ａとの間隔は固定されている。このため、同じ測定対象物質を測定したとしても、流路径が異なる複数種のフローセル１０Ｓ、１０Ｍ、および１０Ｌでラマンスペクトルデータ２７が異なってしまうということがなく、多種多様な流路径を持つフローセル１０に支障なく用いることができる。

【0091】

ラマン散乱光ＲＳＬは、タンパク質のアミノ酸の官能基由来の情報を反映しやすい。このため、本例のように物性データをラマンスペクトルデータ２７とすることで、タンパク質である抗体１７の濃度といった物性を如実に反映した物性データを取得することができる。

【0092】

図１で示したように、培養上清液１５Ａの濁度は２５０ＮＴＵ以上１０００ＮＴＵ以下である。その場合、培養上清液１５Ａによる励起光ＥＬの減衰がより大きくなる。したがって、正の屈折力を持つ半球レンズ５８を用いたり、励起光ＥＬの出射面６１が平面の透明板５９を用いたり等して、励起光ＥＬが培養上清液１５Ａで減衰するおそれを低減する、という効果を大いに発揮することができる。

【0093】

細胞生産物である抗体１７を含むバイオ医薬品は、抗体医薬品と呼ばれ、癌、糖尿病、関節リウマチといった慢性疾患の治療をはじめとして、血友病、クローン病といった希少疾患の治療にも幅広く用いられている。このため、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた抗体医薬品の元となる培養上清液１５Ａを流体とした本例によれば、色々な疾患の治療に幅広く用いられている抗体医薬品の開発を促進することができる。

【0094】

培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａを流体としている。このため、培養槽１３において抗体生産細胞１６の培養を継続しつつ、ラマンスペクトルデータ２７を測定することができる。また、培養上清液１５Ａは、抗体生産細胞１６が除かれたものである。このため、細胞生産物である抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７を精度よく測定することができる。

【0095】

図６等で示したように、先端部４０がフローセル１０に装着された場合、培養上清液１５Ａが流れる流路は、先端部４０の内側および外側に存在する。このため、先端部４０（内殻部５６）内において培養上清液１５Ａのラマンスペクトルデータ２７を測定することができる。また、先端部４０によって、フローセル１０における培養上清液１５Ａの流れが妨げられることがない。

【0096】

図５で示したように、先端部４０がフローセル１０に装着された場合、流入口７０および流出口７１の各々の中心ＣＩおよびＣＯを結ぶ線ＬＩＯは、方向ＦＤと平行になる。このため、内殻部５６内の励起光ＥＬの集光位置ＦＰに向けて培養上清液１５Ａをストレスなく流すことができる。内殻部５６内における培養上清液１５Ａに成分の偏りが少なくなり、ラマンスペクトルデータ２７の測定安定性を高めることができる。

【0097】

（変形例１）
一例として図１２に示すような先端部１００であってもよい。先端部１００は内殻部１０１を有する。内殻部１０１の底板１０２、ひいては底板１０２の内壁面１０２Ａは、フローセル１０の流路３０の形状に倣う下側に凸の曲面である。内壁面１０２Ａは、本開示の技術に係る「対向壁面」の一例である。

【0098】

このように、内壁面１０２Ａを下側に凸の曲面とすれば、内壁面１０２Ａが、ラマン散乱光ＲＳＬを光学系５５に指向する反射面の役割を果たす。したがって、ラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比をより高めることができる。なお、下側に凸の曲面は、パラボラアンテナ状であってもよい。

【0099】

（変形例２）
一例として図１３に示すような先端部１０５であってもよい。先端部１０５は、円形状の流入口１０６および流出口１０７を有する。このように、流入口および流出口の形状は、流入口７０および流出口７１のような矩形状に限らず、流入口１０６および流出口１０７のような円形状であってもよい。

【0100】

なお、内殻部５６は、例示の円筒容器状に限らない。四角筒容器状、六角筒容器状等でもよい。このため、底板６３も例示の円形状に限らず、矩形状、六角形状等でもよい。また、周板６６も例示の曲面に限らず、平面でもよい。

【0101】

［第２実施形態］
第２実施形態においては、ラマンスペクトルデータ２７に基づいて、培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７等の測定対象物質の状態を予測する。

【0102】

一例として図１４に示すように、ラマン分光計１１は、ＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ Ａｒｅａ Ｎｅｔｗｏｒｋ）といったコンピュータネットワークを通じて、情報処理装置１１０と相互通信可能に接続されている。ラマン分光計１１は、情報処理装置１１０にラマンスペクトルデータ２７を送信する。情報処理装置１１０は、例えばデスクトップ型のパーソナルコンピュータ、ノート型のパーソナルコンピュータ、あるいはタブレット端末である。

【0103】

一例として図１５に示すように、情報処理装置１１０を構成するコンピュータは、ストレージ１１５、メモリ１１６、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１７、通信部１１８、ディスプレイ１１９、および入力デバイス１２０を備えている。これらはバスライン１２１を介して相互接続されている。

【0104】

ストレージ１１５は、情報処理装置１１０を構成するコンピュータに内蔵、またはケーブル、ネットワークを通じて接続されたハードディスクドライブである。もしくはストレージ１１５は、ハードディスクドライブを複数台連装したディスクアレイである。ストレージ１１５には、オペレーティングシステム等の制御プログラム、各種アプリケーションプログラム、およびこれらのプログラムに付随する各種データ等が記憶されている。なお、ハードディスクドライブに代えてソリッドステートドライブを用いてもよい。

【0105】

メモリ１１６は、ＣＰＵ１１７が処理を実行するためのワークメモリである。ＣＰＵ１１７は、ストレージ１１５に記憶されたプログラムをメモリ１１６へロードして、プログラムにしたがった処理を実行する。これによりＣＰＵ１１７はコンピュータの各部を統括的に制御する。なお、メモリ１１６は、ＣＰＵ１１７に内蔵されていてもよい。

【0106】

通信部１１８は、ＬＡＮ等を介した各種情報の伝送制御を行うネットワークインターフェースである。ディスプレイ１１９は各種画面を表示する。各種画面にはＧＵＩ(Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｕｓｅｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ)による操作機能が備えられる。情報処理装置１１０を構成するコンピュータは、各種画面を通じて、入力デバイス１２０からの操作指示の入力を受け付ける。入力デバイス１２０は、キーボード、マウス、タッチパネル、および音声入力用のマイク等である。

【0107】

一例として図１６に示すように、情報処理装置１１０のストレージ１１５には、作動プログラム１２５が記憶されている。作動プログラム１２５は、コンピュータを情報処理装置１１０として機能させるためのアプリケーションプログラムである。ストレージ１１５には、作動プログラム１２５に加えて、濃度予測モデル１２６も記憶されている。濃度予測モデル１２６は、例えばニューラルネットワークにより構成される機械学習モデルである。なお、ニューラルネットワークに限らず、決定木、ランダムフォレスト、ナイーブベイズ、および勾配ブースティング決定木等でもよい。

【0108】

作動プログラム１２５が起動されると、情報処理装置１１０を構成するコンピュータのＣＰＵ１１７は、メモリ１１６等と協働して、取得部１３０、ＲＷ制御部１３１、予測部１３２、および表示制御部１３３として機能する。

【0109】

取得部１３０は、ラマン分光計１１からのラマンスペクトルデータ２７を取得する。取得部１３０は、ラマンスペクトルデータ２７をＲＷ制御部１３１に出力する。

【0110】

ＲＷ制御部１３１は、ストレージ１１５への各種データの記憶、およびストレージ１１５に記憶された各種データの読み出しを制御する。ＲＷ制御部１３１は、取得部１３０からのラマンスペクトルデータ２７をストレージ１１５に記憶する。また、ＲＷ制御部１３１は、ラマンスペクトルデータ２７および濃度予測モデル１２６をストレージ１１５から読み出し、読み出したラマンスペクトルデータ２７および濃度予測モデル１２６を予測部１３２に出力する。また、ＲＷ制御部１３１は、ラマンスペクトルデータ２７を表示制御部１３３に出力する。

【0111】

予測部１３２は、ラマンスペクトルデータ２７を濃度予測モデル１２６に適用し、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。濃度予測結果１３５は、ここでは培養上清液１５Ａ中の抗体１７の濃度を予測した結果である。予測部１３２は、濃度予測結果１３５を表示制御部１３３に出力する。

【0112】

表示制御部１３３は、ディスプレイ１１９への各種画面の表示を制御する。例えば表示制御部１３３は、ラマンスペクトル分析画面１５０（図２１等参照）をディスプレイ１１９に表示する制御を行う。

【0113】

一例として図１７に示すように、データセット１４０は、学習用強度値１４１と正解濃度１４２との組である。このデータセット１４０の集合であるデータセット群１４０Ｇが、濃度予測モデル１２６の学習フェーズのために用意される。

【0114】

学習用強度値１４１は、図７で示した流路径φＳを持つ流路３０Ｓを有するフローセル１０Ｓを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｓの強度値をコピーしたものである。正解濃度１４２は、ラマンスペクトルデータ２７Ｓを測定した培養上清液１５Ａ中の抗体１７の量、および流路３０Ｓの体積を元に算出される。抗体１７の量は、例えば高速液体クロマトグラフィー装置を用いて測定される。

【0115】

一例として図１８に示すように、濃度予測モデル１２６の学習フェーズにおいては、データセット１４０のうちの学習用強度値１４１を濃度予測モデル１２６に入力し、濃度予測モデル１２６から学習用濃度予測結果１３５Ｌを出力させる。次いで、学習用濃度予測結果１３５Ｌと正解濃度１４２との比較結果に基づいて、損失関数を用いた濃度予測モデル１２６の損失演算を行う。そして、損失演算の結果に応じて濃度予測モデル１２６の係数の更新設定を行い、更新設定にしたがって濃度予測モデル１２６を更新する。

【0116】

濃度予測モデル１２６の学習フェーズにおいては、学習用強度値１４１の濃度予測モデル１２６への入力、濃度予測モデル１２６からの学習用濃度予測結果１３５Ｌの出力、損失演算、更新設定、および濃度予測モデル１２６の更新の上記一連の処理を、データセット１４０を変更しつつ繰り返し行う。上記一連の処理の繰り返しは、正解濃度１４２に対する学習用濃度予測結果１３５Ｌの予測精度が、予め定められた設定レベルまで達した場合に終了される。こうして予測精度が設定レベルまで達した濃度予測モデル１２６が、ストレージ１１５に記憶されて予測部１３２で用いられる。なお、正解濃度１４２に対する学習用濃度予測結果１３５Ｌの予測精度に関係なく、上記一連の処理を設定回数繰り返した場合に学習を終了してもよい。

【0117】

濃度予測モデル１２６の学習は、情報処理装置１１０において行ってもよいし、情報処理装置１１０とは別の装置において行ってもよい。また、ストレージ１１５に記憶された後も、濃度予測モデル１２６の学習を継続して行ってもよい。

【0118】

予測部１３２は、流路径φＳとは異なる流路径φを持つ流路３０を有する、フローセル１０Ｓとは異なる複数種のフローセル１０を用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７を濃度予測モデル１２６に適用する。そして、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。より詳しくは、一例として図１９に示すように、予測部１３２は、図８で示した流路径φＭを持つ流路３０Ｍを有するフローセル１０Ｍを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｍの強度値を濃度予測モデル１２６に入力する。そして、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。また、一例として図２０に示すように、予測部１３２は、図９で示した流路径φＬを持つ流路３０Ｌを有するフローセル１０Ｌを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｌの強度値を濃度予測モデル１２６に入力する。そして、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。なお、図示は省略したが、予測部１３２は、流路径φＳを持つ流路３０Ｓを有するフローセル１０Ｓを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｓの強度値を濃度予測モデル１２６に入力し、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。

【0119】

表示制御部１３３は、情報処理装置１１０のユーザの指示に応じて、一例として図２１に示すラマンスペクトル分析画面１５０をディスプレイ１１９に表示する。ラマンスペクトル分析画面１５０にはラマンスペクトルデータ２７のグラフが表示される。

【0120】

ラマンスペクトル分析画面１５０の下部には、濃度予測ボタン１５１が設けられている。濃度予測ボタン１５１が押された場合、情報処理装置１１０のＣＰＵ１１７にて濃度予測指示が受け付けられる。ＣＰＵ１１７は、濃度予測指示を受けて、予測部１３２に図１９および図２０で示した処理を行わせ、濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５を出力させる。

【0121】

予測部１３２からの濃度予測結果１３５が入力された場合、表示制御部１３３は、ラマンスペクトル分析画面１５０の表示を、一例として図２２に示すように遷移させる。図２２において、ラマンスペクトル分析画面１５０には、ラマンスペクトルデータ２７のグラフとともに濃度予測結果１３５が表示される。

【0122】

次に、第２実施形態による作用について、一例として図２３および図２４に示すフローチャートを参照して説明する。

【0123】

まず、図１７で示したデータセット１４０を用いて、図１８で示したように濃度予測モデル１２６の学習が行われる。すなわち、流路径φＳを持つ流路３０Ｓを有するフローセル１０Ｓを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｓの強度値をコピーした学習用強度値１４１が濃度予測モデル１２６に入力され、これにより濃度予測モデル１２６から学習用濃度予測結果１３５Ｌが出力される（図２３のステップＳＴ１００）。次いで、学習用濃度予測結果１３５Ｌと正解濃度１４２との比較結果に基づいて、濃度予測モデル１２６が更新される（ステップＳＴ１１０）。これらステップＳＴ１００およびステップＳＴ１１０の処理は、正解濃度１４２に対する学習用濃度予測結果１３５Ｌの予測精度が、予め定められた設定レベルまで達しないうちは（ステップＳＴ１２０でＮＯ）、データセット１４０が変更されつつ（ステップＳＴ１３０）繰り返し行われる。正解濃度１４２に対する学習用濃度予測結果１３５Ｌの予測精度が設定レベルまで達した場合（ステップＳＴ１２０でＹＥＳ）、濃度予測モデル１２６の学習が終了される。学習が終了された濃度予測モデル１２６は、情報処理装置１１０のストレージ１１５に記憶される。

【0124】

情報処理装置１１０のＣＰＵ１１７は、図１６で示したように、作動プログラム１２５の起動により、取得部１３０、ＲＷ制御部１３１、予測部１３２、および表示制御部１３３として機能される。

【0125】

情報処理装置１１０のストレージ１１５には、濃度予測モデル１２６が記憶されている。濃度予測モデル１２６は、ＲＷ制御部１３１によりストレージ１１５から読み出され、予測部１３２に出力される。

【0126】

情報処理装置１１０においては、ラマン分光計１１からのラマンスペクトルデータ２７が、取得部１３０により取得される（図２４のステップＳＴ２００）。ラマンスペクトルデータ２７は、ＲＷ制御部１３１によりストレージ１１５に記憶される（ステップＳＴ２１０）。

【0127】

ラマンスペクトルデータ２７は、ＲＷ制御部１３１によりストレージ１１５から読み出され（ステップＳＴ２２０）、予測部１３２および表示制御部１３３に出力される。そして、図２１で示したように、表示制御部１３３によりラマンスペクトル分析画面１５０がディスプレイ１１９に表示される（ステップＳＴ２３０）。

【0128】

情報処理装置１１０のユーザは、ラマンスペクトル分析画面１５０にグラフが表示されたラマンスペクトルデータ２７を測定した培養上清液１５Ａ中の抗体１７の濃度を濃度予測モデル１２６に予測させるために、濃度予測ボタン１５１を押す。これにより濃度予測指示がＣＰＵ１１７にて受け付けられる（ステップＳＴ２４０）。

【0129】

濃度予測指示を受けて、予測部１３２では、図１９および図２０で示したように、ラマンスペクトルデータ２７の強度値が濃度予測モデル１２６に入力され、これにより濃度予測モデル１２６から濃度予測結果１３５が出力される（ステップＳＴ２５０）。濃度予測結果１３５は、予測部１３２から表示制御部１３３に出力され、図２２で示したように、表示制御部１３３によりラマンスペクトル分析画面１５０に表示される（ステップＳＴ２６０）。

【0130】

ユーザは、ラマンスペクトル分析画面１５０に表示された濃度予測結果１３５を参考に、様々な決断を下す。例えば、小規模設備による抗体生産細胞１６の培養条件等の条件出し実験を行っている場合を考える。この場合、濃度予測結果１３５が目標値よりも悪かったら、ユーザは、現行の実験を中止して新たな条件による実験に移行するといった決断を下す。また、条件出し実験が終了し、大規模設備による量産を行っている場合を考える。この場合、濃度予測結果１３５が目標値よりも悪かったら、ユーザは、量産を中断して培養槽１３のメンテナンスを行うといった決断を下す。

【0131】

このように、第２実施形態においては、情報処理装置１１０のＣＰＵ１１７は、培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７の濃度を予測する濃度予測モデル１２６を用いる。濃度予測モデル１２６は、フローセル１０Ｓ内の培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７Ｓの強度値をコピーした学習用強度値１４１と、抗体１７の正解濃度１４２とで構成されるデータセット１４０のみを用いて生成される。

【0132】

取得部１３０は、フローセル１０Ｓとは異なるフローセル１０、例えばフローセル１０Ｍおよび１０Ｌ内の培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌを取得する。予測部１３２は、ラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌを濃度予測モデル１２６に適用し、濃度予測モデル１２６から抗体１７の濃度予測結果１３５を出力させる。

【0133】

フローセル１０Ｓを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｓのみから生成された濃度予測モデル１２６を、フローセル１０Ｓとは異なるフローセル１０Ｍおよび１０Ｌを用いて測定されたラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌに基づく抗体１７の濃度の予測に利用することができる。したがって、フローセル１０Ｓ用、フローセル１０Ｍ用、およびフローセル１０Ｌ用等と、複数種のフローセル１０毎に濃度予測モデル１２６を用意する手間を省くことができる。

【0134】

データセット１４０の学習用強度値１４１として必要であるのは、フローセル１０Ｓ内の培養上清液１５Ａに含まれる抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７Ｓの強度値のみである。このため、データセット１４０を簡単に用意することができる。

【0135】

ラマンスペクトルデータ２７Ｓ、２７Ｍ、および２７Ｌは、上記第１実施形態で示した先端部４０を有するセンサ部２５により測定される。このため、同じ測定対象物質を測定したとしても、ラマンスペクトルデータ２７Ｓ、２７Ｍ、および２７Ｌが異なってしまうということがなく、ラマンスペクトルデータ２７Ｓ、２７Ｍ、および２７Ｌに対して、互いの差異を解消する補正を行う必要がない。

【0136】

濃度予測モデル１２６は機械学習モデルに限らない。多変量解析、統計解析により生成されるモデルでもよい。多変量解析、統計解析の例としては、重回帰、主成分回帰、部分的最小二乗回帰、ロジスティック回帰、Ｌａｓｓｏ回帰、リッジ回帰、サポートベクター回帰、およびガウス過程回帰等が挙げられる。こうした多変量解析、統計解析により生成されるモデルにおいては、少なくとも２つのデータセット１４０に基づいて回帰式の係数を決定することが、後述する付記項２５等の「状態予測モデル」を「データセットのみを用いて生成」することに相当する。

【0137】

データセット１４０の生成に用いるラマンスペクトルデータ２７は、例示のラマンスペクトルデータ２７Ｓに限らない。ラマンスペクトルデータ２７Ｍの強度値、またはラマンスペクトルデータ２７Ｌの強度値を、データセット１４０の学習用強度値１４１としてもよい。

【0138】

培養上清液１５Ａの流速は、フローセル１０の種類によって異なっていてもよい。ただし、この場合、培養上清液１５Ａの流速が異なることに起因するラマンスペクトルデータ２７の差異を補正したうえで、ラマンスペクトルデータ２７を濃度予測モデル１２６に適用することが好ましい。データセット１４０の生成に用いるラマンスペクトルデータ２７を、例えばラマンスペクトルデータ２７Ｓとした場合は、ラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌを、あたかもラマンスペクトルデータ２７Ｓ相当のデータとする補正を行う。補正には、ラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌをラマンスペクトルデータ２７相当のデータとする換算式、あるいは機械学習モデルを用いればよい。

【0139】

培養上清液１５Ａ中の抗体１７の濃度を予測しているが、これに限らない。培養上清液１５Ａ中の凝集体の濃度を予測してもよい。また、濃度に代えて、あるいは加えて、密度等を予測してもよい。

【0140】

先端部４０が装着される収容器は、フローセル１０に限らない。先端部４０が装着される収容器は、例えば培養槽１３であってもよい。この場合、培養槽１３に装着部を設け、当該装着部に先端部４０を装着する。収容器が培養槽１３の場合の流れ方向は、培養槽１３内の攪拌翼の回転により生じた、細胞培養液１５の流れる方向である。

【0141】

内殻部５６の底板６３の内壁面６３Ａを対向壁面としたが、これに限らない。内殻部５６は用いずに先端部４０を外殻部５７のみで構成し、外殻部５７の底板６４の内壁面６４Ａを対向壁面としてもよい。この場合、内殻部５６と同じく、外殻部５７を金属製とする。あるいは、外殻部５７は樹脂製とし、内壁面６４Ａの全面または一部に、アルミニウム、銅、金等の金属膜をメッキ加工により形成する。さらに、外殻部５７の周板６６の内壁面６６Ａの全面または一部にも、金属膜をメッキ加工により形成する。このように、対向壁面の少なくとも表面の一部、および側壁面の少なくとも表面の一部に金属が配されていればよい。ただし、樹脂によりラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が低下してしまうおそれを低減する、という効果を十分に発揮させるためには、対向壁面の表面の全体、および側壁面の表面の全体に金属が配されていることが好ましい。

【0142】

本開示の技術に係る「対向壁面」と「保持部」の機能を、１つの部材である内殻部５６が担っているが、これに限らない。対向壁面である内壁面６３Ａを有する底板６３と、保持部の機能を担う内殻部５６の他の部分とが元々は別体で、接着や溶着等により一体化されてもよい。

【0143】

正の屈折力を持つレンズとしては、例示の半球レンズ５８に限らない。球体であるボールレンズ、平凸レンズ、両凸レンズ、あるいはシリンドリカルレンズ等でもよい。また、光学素子としては、例示の互いに平行な出射面６１および入射面６２を有する円板状の透明板５９に限らない。ボールレンズ、平凸レンズ、および両凸レンズ等の出射面の形状に倣う形状の入射面と、平面状の出射面とを有する透明板でもよい。

【0144】

正の屈折力を持つレンズと光学素子とを接合することで光学系を構成するのではなく、正の屈折力を持つレンズと光学素子とを、１つのレンズとして一体的に形成してもよい。
なお、光学素子はなくてもよく、正の屈折力を持つレンズのみで光学系を構成してもよい。

【0145】

光学系５５の励起光ＥＬの出射面（透明板５９の出射面６１）と対向壁面（内壁面６３Ａ）との間隔を、例えば段階的に変更する機構を設けてもよい。この場合、使用が想定されるフローセル１０のうちで、最も流路径φが小さいフローセル１０に合わせて、光学系５５の励起光ＥＬの出射面と対向壁面との間隔を設定する。つまり、光学系５５の励起光ＥＬの出射面と対向壁面との間隔は固定でなくてもよい。

【0146】

第１接続部３１および第２接続部３２をフローセル１０の下側に配置し、流路３０をＵ字状としてもよい。フローセル１０の形状は円筒状に限らず、角筒状でもよい。流路３０の断面形状も円形状に限らず、楕円形状でもよいし、矩形状でもよい。また、炭素繊維強化樹脂等の複合材料によりフローセル１０等を形成してもよい。

【0147】

ラマンスペクトルデータ２７を測定する対象の物質は抗体１７等に限らない。抗体１７以外のタンパク質、ペプチド、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ））、脂質、ウイルス、ウイルスサブユニット、およびウイルス様粒子等でもよい。

【0148】

細胞生産物は抗体１７等に限らない。サイトカイン（インターフェロン、インターロイキン等）、あるいはホルモン（インスリン、グルカゴン、卵胞刺激ホルモン、エリスロポエチン等）、成長因子（ＩＧＦ（Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）－１、ｂＦＧＦ（Ｂａｓｉｃ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）等）、血液凝固因子（第７因子、第８因子、第９因子等）、酵素（リソソーム酵素、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）分解酵素等）、Ｆｃ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）融合タンパク質、受容体、アルブミン、タンパク質ワクチンでもよい。また、抗体１７としては、バイスペシフィック抗体、抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、低分子抗体、糖鎖改変抗体等も含まれる。

【0149】

物性データはラマンスペクトルデータ２７に限らない。赤外吸収スペクトルデータ、近赤外吸収スペクトルデータ、核磁気共鳴スペクトルデータ、紫外可視分光（ＵＶ－Ｖｉｓ：Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｖｉｓｉｂｌｅ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）スペクトルデータ、あるいは蛍光スペクトルデータでもよい。

【0150】

流体は培養上清液１５Ａに限らない。除細胞フィルタ１４により除細胞する前の細胞培養液１５でもよい。培養槽１３に供給する前の、細胞生産物を含まない細胞培養液（いわゆる培地）でもよい。精製部にてクロマトグラフィー装置で培養上清液１５Ａを精製した精製液でもよい。流体は細胞培養液１５に限らず、例えば水質汚染を調べるために採取した河川の水等でもよい。フロー合成によりモノマーあるいは重合体（例えばポリスチレン等）といった生成物を連続生成する際の原料（例えばポリスチリルリチウムおよびメタノール水溶液等）および／または生成物であってもよい。また、流体は液体に限らず気体でもよい。

【0151】

先端部４０がフローセル１０に装着された場合、流入口７０の中心ＣＩ、流出口７１の中心ＣＯ、および流路３０の中心ＣＰを一致させているが、これに限らない。流路径φが比較的大きい場合は、流入口７０の中心ＣＩおよび流出口７１の中心ＣＯを、流路３０の中心ＣＰよりも上側に位置するように、フローセル１０およびセンサ部２５等を設計してもよい。こうすれば、先端部４０等の流路３０への突出量を少なくすることができ、先端部４０等による培養上清液１５Ａの流れの抵抗を減らすことができる。あるいは、先端部４０等の流路３０への突出量を、フローセル１０の種類によらず同じにしてもよい。

【0152】

以上の記載から、下記の付記項に記載の技術を把握することができる。

【0153】

［付記項１］
物性データの測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記測定対象物質を含む流体の収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部。
［付記項２］
前記収容器は、前記流体が流れる流路を有するフローセルである付記項１に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項３］
前記先端部は、樹脂を含む前記フローセルに装着される付記項２に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項４］
前記先端部は、流路径が異なる複数種の前記フローセルに装着される付記項２または付記項３に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項５］
前記対向壁面の少なくとも表面の一部には金属が配されている付記項１から付記項４のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項６］
前記対向壁面における前記金属の面積は、前記対向壁面における前記測定光の照射面積よりも大きい付記項５に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項７］
前記対向壁面の表面粗さは１．６μｍ以下である付記項１から付記項６のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項８］
前記対向壁面は平面である付記項１から付記項７のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項９］
前記出射面側を上側、前記対向壁面側を下側とした場合、前記対向壁面は前記下側に凸の曲面である付記項１から付記項７のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１０］
樹脂を含む本体部を備える付記項１から付記項９のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１１］
前記流入口および前記流出口は、円形状または矩形状である付記項１から付記項１０のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１２］
前記光学系による前記測定光の集光位置は、前記出射面と前記対向壁面との間にある付記項１から付記項１１のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１３］
前記光学系は、正の屈折力を持つレンズを含む付記項１から付記項１２のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１４］
前記光学系は、前記測定光の出射面が平面の光学素子をさらに含む付記項１３に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１５］
前記光学素子の光軸方向の厚みは、前記レンズの出射面において光軸と交わる点と、前記測定光の集光位置との距離の半分以上、かつ前記距離以下である付記項１４に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１６］
前記側壁面の少なくとも表面の一部には金属が配されている付記項１から付記項１５のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１７］
前記出射面と前記対向壁面との間隔は固定されている付記項１から付記項１６のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１８］
前記物性データはラマンスペクトルデータである付記項１から付記項１７のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項１９］
前記流体の濁度は２５０ＮＴＵ以上１０００ＮＴＵ以下である付記項１から付記項１８のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項２０］
前記流体は細胞培養液である付記項１から付記項１９のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部。
［付記項２１］
付記項１から付記項２０のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部と、
前記先端部が装着される前記収容器と、
を備える測定システム。
［付記項２２］
前記収容器が前記フローセルであり、前記先端部が前記フローセルに装着された場合、前記流体が流れる流路は、前記先端部の内側および外側に存在する付記項２１に記載の測定システム。
［付記項２３］
前記収容器が前記フローセルであり、前記先端部が前記フローセルに装着された場合、前記流入口および前記流出口の各々の中心を結ぶ線は、前記流れ方向と平行になる付記項２１または付記項２２に記載の測定システム。
［付記項２４］
付記項１から付記項２０のいずれか１項に記載の分光分析装置のセンサ部を用いて、前記物性データを測定する測定方法。

【0154】

また、上記第２実施形態の記載から、下記の付記項に記載の技術を把握することができる。

【0155】

［付記項２５］
プロセッサを備え、
前記プロセッサは、
流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用い、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得し、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させ、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置。
［付記項２６］
前記第１収容器は、第１流路径を持ち、前記流体が流れる第１流路を有する第１フローセルであり、
前記第２収容器は、前記第１流路径とは異なる第２流路径を持ち、前記流体が流れる第２流路を有する第２フローセルである付記項２５に記載の情報処理装置。
［付記項２７］
流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用いること、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得すること、並びに、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させること、
を含み、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置の作動方法。
［付記項２８］
流体に含まれる測定対象物質の状態を予測する状態予測モデルであり、第１収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第１物性データと、前記測定対象物質の状態の正解データとで構成されるデータセットのみを用いて生成された状態予測モデルを用いること、
前記第１収容器とは異なる第２収容器内の前記流体に含まれる前記測定対象物質の第２物性データを取得すること、並びに、
前記第２物性データを前記状態予測モデルに適用し、前記状態予測モデルから前記測定対象物質の状態の予測結果を出力させること、
を含む処理をコンピュータに実行させるための情報処理装置の作動プログラムであり、
前記第１物性データおよび前記第２物性データは、
前記測定対象物質に測定光を照射し、前記測定対象物質からの戻り光を取り込むための光学系が内蔵された先端部であり、前記第１収容器および前記第２収容器に装着される先端部を備える分光分析装置のセンサ部であって、
前記先端部は、
前記光学系の前記測定光の出射面に対向する対向壁面と、
前記出射面側から前記対向壁面側にかけて突出し、前記出射面との間に前記流体が流れる空間を設けた状態で前記対向壁面を保持する保持部であって、前記流体の流入口および流出口、並びに、前記流体の流れ方向の両側に配された側壁面を含む保持部と、
を有する、
分光分析装置のセンサ部により測定される、
情報処理装置の作動プログラム。

【0156】

ここで、ＣＰＵ１１７は、上記「プロセッサ」の一例である。濃度予測モデル１２６は、上記「状態予測モデル」の一例である。濃度は、上記の「状態」の一例である。フローセル１０Ｓは、上記の「第１収容器」および「第１フローセル」の一例である。ラマンスペクトルデータ２７Ｓおよび学習用強度値１４１は、上記の「第１物性データ」の一例である。正解濃度１４２は、上記の「正解データ」の一例である。

【0157】

フローセル１０Ｍおよび１０Ｌは、上記の「第２収容器」の一例である。ラマンスペクトルデータ２７Ｍおよび２７Ｌは、上記の「第２物性データ」の一例である。濃度予測結果１３５は、上記の「予測結果」の一例である。

【0158】

上記第２実施形態において、例えば、取得部１３０、ＲＷ制御部１３１、予測部１３２、表示制御部１３３、および補正部１６５といった各種の処理を実行する処理部（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）のハードウェア的な構造としては、次に示す各種のプロセッサ（Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）を用いることができる。各種のプロセッサには、上述したように、ソフトウェア（作動プログラム１２５）を実行して各種の処理部として機能する汎用的なプロセッサであるＣＰＵ１１７に加えて、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）等の製造後に回路構成を変更可能なプロセッサであるプログラマブルロジックデバイス（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｌｏｇｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ:ＰＬＤ）、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）等の特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路等が含まれる。

【0159】

１つの処理部は、これらの各種のプロセッサのうちの１つで構成されてもよいし、同種または異種の２つ以上のプロセッサの組み合わせ（例えば、複数のＦＰＧＡの組み合わせ、および／または、ＣＰＵとＦＰＧＡとの組み合わせ）で構成されてもよい。また、複数の処理部を１つのプロセッサで構成してもよい。

【0160】

複数の処理部を１つのプロセッサで構成する例としては、第１に、クライアントおよびサーバ等のコンピュータに代表されるように、１つ以上のＣＰＵとソフトウェアの組み合わせで１つのプロセッサを構成し、このプロセッサが複数の処理部として機能する形態がある。第２に、システムオンチップ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｎ Ｃｈｉｐ:ＳｏＣ）等に代表されるように、複数の処理部を含むシステム全体の機能を１つのＩＣ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）チップで実現するプロセッサを使用する形態がある。このように、各種の処理部は、ハードウェア的な構造として、上記各種のプロセッサの１つ以上を用いて構成される。

【0161】

さらに、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造としては、より具体的には、半導体素子等の回路素子を組み合わせた電気回路（ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ）を用いることができる。

【0162】

本開示の技術は、上述の種々の実施形態および／または種々の変形例を適宜組み合わせることも可能である。また、上記各実施形態に限らず、要旨を逸脱しない限り種々の構成を採用し得ることはもちろんである。

【0163】

以上に示した記載内容および図示内容は、本開示の技術に係る部分についての詳細な説明であり、本開示の技術の一例に過ぎない。例えば、上記の構成、機能、作用、および効果に関する説明は、本開示の技術に係る部分の構成、機能、作用、および効果の一例に関する説明である。よって、本開示の技術の主旨を逸脱しない範囲内において、以上に示した記載内容および図示内容に対して、不要な部分を削除したり、新たな要素を追加したり、置き換えたりしてもよいことはいうまでもない。また、錯綜を回避し、本開示の技術に係る部分の理解を容易にするために、以上に示した記載内容および図示内容では、本開示の技術の実施を可能にする上で特に説明を要しない技術常識等に関する説明は省略されている。

【0164】

本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」は、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」と同義である。つまり、「Ａおよび／またはＢ」は、Ａだけであってもよいし、Ｂだけであってもよいし、ＡおよびＢの組み合わせであってもよい、という意味である。また、本明細書において、３つ以上の事柄を「および／または」で結び付けて表現する場合も、「Ａおよび／またはＢ」と同様の考え方が適用される。

【0165】

本明細書に記載された全ての文献、特許出願および技術規格は、個々の文献、特許出願および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

【符号の説明】

【0166】

２ 測定システム
１０、１０Ｌ、１０Ｍ、１０Ｓ フローセル
１１ ラマン分光計
１２ 細胞培養部
１３ 培養槽
１４ 除細胞フィルタ
１５ 細胞培養液
１５Ａ 培養上清液
１６ 抗体生産細胞
１７ 抗体
１８ 第１送出路
１９ 第２送出路
２５ センサ部
２６ アナライザ
２７、２７Ｌ、２７Ｍ、２７Ｓ ラマンスペクトルデータ
３０、３０Ｌ、３０Ｍ、３０Ｓ 流路
３１ 第１接続部
３２ 第２接続部
３３ 流入口
３４ 流出口
３５、３６ 無菌コネクタ
３７ 装着部
３８、４８、４９、６９ ネジ
３９ 本体部
４０、１００、１０５ 先端部
４１ 光通路
４５ 大径部
４６ 中径部
４７ 小径部
５５ 光学系
５６、１０１ 内殻部
５７ 外殻部
５８ 半球レンズ
５９ 透明板
６０ 半球レンズの励起光の出射面
６１ 透明板の励起光の出射面
６２ 透明板の励起光の入射面
６３、１０２ 内殻部の底板
６３Ａ、１０２Ａ 内殻部の底板の内壁面
６４ 外殻部の底板
６４Ａ 外殻部の底板の内壁面
６４Ｂ 外殻部の底板の外壁面
６５ 内殻部の周板
６５Ａ 内殻部の周板の内壁面
６６ 外殻部の周板
６６Ａ 外殻部の周板の内壁面
６６Ｂ 外殻部の周板の外壁面
６７ 内殻部の空間
６８ 外殻部の空間
７０、１０６ 流入口
７０Ａ、７１Ａ 切り欠き
７０Ｂ、７１Ｂ 穴
７１、１０７ 流出口
８０ 溝
８１ Ｏリング
９０ 照射領域
１１０ 情報処理装置
１１５ ストレージ
１１６ メモリ
１１７ ＣＰＵ
１１８ 通信部
１１９ ディスプレイ
１２０ 入力デバイス
１２１ バスライン
１２５ 作動プログラム
１２６ 濃度予測モデル
１３０ 取得部
１３１ リードライト制御部（ＲＷ制御部）
１３２ 予測部
１３３ 表示制御部
１３５ 濃度予測結果
１３５Ｌ 学習用濃度予測結果
１４０ データセット
１４０Ｇ データセット群
１４１ 学習用強度値
１４２ 正解濃度
１５０ ラマンスペクトル分析画面
１５１ 濃度予測ボタン
ＣＩ 流入口の中心
ＣＯ 流出口の中心
ＣＰ 流路の中心
ｄ 第１点と集光位置との距離
ＥＬ 励起光
ＦＤ 培養上清液の流れる方向
ＦＰ 集光位置
ＬＩＯ 流入口および流出口の各々の中心を結ぶ線
Ｍ 物質
ＯＡ 光軸
Ｐ１ 第１点
Ｐ２ 第２点
ＲＳＬ ラマン散乱光
ＳＴ１００、ＳＴ１１０、ＳＴ１２０、ＳＴ１３０、ＳＴ２００、ＳＴ２１０、ＳＴ２２０、ＳＴ２３０、ＳＴ２４０、ＳＴ２５０、ＳＴ２６０ ステップ
Ｔｈ 透明板の光軸方向の厚み
φ、φＬ、φＭ、φＳ フローセルの流路径

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】