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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024060110
(43)【公開日】2024-05-02
(54)【発明の名称】放射性金属錯体及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 51/04 20060101AFI20240424BHJP
C07D 401/14 20060101ALN20240424BHJP
【ＦＩ】
A61K51/04 200
C07D401/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021025548
(22)【出願日】2021-02-19
(71)【出願人】
【識別番号】000002093
【氏名又は名称】住友化学株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】000230250
【氏名又は名称】日本メジフィジックス株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100124062
【弁理士】
【氏名又は名称】三上 敬史
(72)【発明者】
【氏名】小林 憲史
(72)【発明者】
【氏名】古志野 伸能
(72)【発明者】
【氏名】今井 智之
(72)【発明者】
【氏名】岸本 聡
(72)【発明者】
【氏名】井澤 彰宏
【テーマコード（参考）】
4C063
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB09
4C063CC14
4C063DD12
4C063EE01
4C085HH03
4C085KA09
4C085KA29
4C085KB07
4C085KB56
4C085LL18
(57)【要約】 （修正有）
【課題】８９Ｚｒ及び２２５Ａｃの両方に配位能を有する配位子に、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃの放射性金属元素が錯形成した新規な放射性金属錯体及びその製造方法を提供する。
【解決手段】放射性金属元素と、式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有し、前記放射性金属元素が、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃである。
（ｎ：０～３。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４：置換／非置換８－ヒドロキシキノリンなど。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４：２価の連結基。）
【選択図】なし
【解決手段】放射性金属元素と、式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有し、前記放射性金属元素が、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃである。
（ｎ：０～３。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４：置換／非置換８－ヒドロキシキノリンなど。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４：２価の連結基。）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有し、
前記放射性金属元素が、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである、放射性金属錯体。
［式（１）中、ｎは、０～３の整数を表す。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）で表される基からなる群である。
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）及び式（Ｂ２）で表される基からなる群である。
（式（Ｂ１）中、ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（式（Ｂ２）中、ＱＢ２は、置換基を有していてもよい２価の窒素原子を含む単環式複素環基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
前記放射性金属元素が、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである、放射性金属錯体。
【化1】
［式（１）中、ｎは、０～３の整数を表す。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）で表される基からなる群である。
【化2】
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）及び式（Ｂ２）で表される基からなる群である。
【化3】
（式（Ｂ１）中、ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
【化4】
（式（Ｂ２）中、ＱＢ２は、置換基を有していてもよい２価の窒素原子を含む単環式複素環基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
【請求項2】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（１Ａ）で表される化合物である、請求項１に記載の放射性金属錯体。
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【化5】
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【請求項3】
前記Ｑ２及び前記Ｑ３が、前記群Ｂから選ばれる基である、請求項１又は２に記載の放射性金属錯体。
【請求項4】
前記Ｑ１、前記Ｑ２、前記Ｑ３、及び前記Ｑ４の少なくとも１個が、前記群Ｂにおける前記式（Ｂ１）で表される基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の放射性金属錯体。
【請求項5】
前記式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表される化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の放射性金属錯体。
［式（２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基を表す。
－Ｚ２Ａ－Ｑ２Ａ、－Ｚ３Ａ－Ｑ３Ａ、及び－Ｚ４Ａ－Ｑ４Ａは、下記式（１５ａ）、式（１５ｂ）、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、及び式（１５ｇ）で表される基からなる群より選ばれる基を表す。
（式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。なお、＊は、結合手を表す。）］
【化6】
［式（２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基を表す。
－Ｚ２Ａ－Ｑ２Ａ、－Ｚ３Ａ－Ｑ３Ａ、及び－Ｚ４Ａ－Ｑ４Ａは、下記式（１５ａ）、式（１５ｂ）、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、及び式（１５ｇ）で表される基からなる群より選ばれる基を表す。
【化7】
（式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。なお、＊は、結合手を表す。）］
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法であって、
８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを付与する反応剤と前記式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む、放射性金属錯体の製造方法。
８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを付与する反応剤と前記式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む、放射性金属錯体の製造方法。
【請求項7】
前記反応剤が、以下のいずれかである、請求項６に記載の放射性金属錯体の製造方法。
（ｉ）８９Ｚｒのシュウ酸塩
（ｉｉ）２２５Ａｃの塩化物
（ｉ）８９Ｚｒのシュウ酸塩
（ｉｉ）２２５Ａｃの塩化物
【請求項8】
前記標識工程が、４０℃以下で実行される、請求項６又は７に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項9】
前記標識工程を緩衝剤含有の反応溶媒存在下で実行し、
前記反応剤が８９Ｚｒを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒がｐＨ２．０～６．０であり、
前記反応剤が２２５Ａｃを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒がｐＨ２．０～７．５である、請求項６～８のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
前記反応剤が８９Ｚｒを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒がｐＨ２．０～６．０であり、
前記反応剤が２２５Ａｃを付与する反応剤であるとき、前記反応溶媒がｐＨ２．０～７．５である、請求項６～８のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、放射性金属錯体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
放射線を利用するがんの治療又は診断において、放射性核種を病巣へ効率よく届けるために、がん細胞と親和性のある構造体（抗体、ペプチド等）と、放射性核種とを結合させて得られる連結体を用いる手法が知られている。このような連結体に用いられる連結部位としては、がん細胞と親和性のある構造体と化学結合させることが可能な置換基部位と、放射性核種と安定な錯体を形成することが可能なキレート部位とを有する構造の多座配位子が好適である（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】特表２０２０－５１５５９６号公報
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２０１４，４３，２６０－２９０．
【非特許文献2】Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１７，２８，２２１１－２２２３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
放射性核種としてのα線源及びβ線源はがんの治療に使用され、放射性核種としてのγ線源はがんの診断に使用され得る。中でも、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃは、核医学セラノスティクス（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ）を実現する放射性核種の組合せとして、着目されている。半減期が３日である８９Ｚｒ及び半減期が１０日である２２５Ａｃは、水溶液中において、それぞれ異なる価数を取り、またイオン半径も大きく異なるため、通常の配位子との錯体化を試みても、どちらか一方の錯形成率が低くなる場合がある。そのため、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃのいずれにも配位する配位子が求められている。
【0006】
そこで、本発明は、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃの両方に配位能を有する配位子に、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃの放射性金属元素が錯形成した新規な放射性金属錯体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らが上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、８－ヒドロキシキノリン誘導体を含む部分構造を有する特定の化合物が８９Ｚｒ及び２２５Ａｃの両方に配位することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
本発明の一側面は、放射性金属錯体に関する。当該放射性金属錯体は、放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有する。放射性金属元素は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである。
［式（１）中、ｎは、０～３の整数を表す。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）で表される基からなる群である。
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）及び式（Ｂ２）で表される基からなる群である。
（式（Ｂ１）中、ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（式（Ｂ２）中、ＱＢ２は、置換基を有していてもよい２価の窒素原子を含む単環式複素環基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
【化1】
［式（１）中、ｎは、０～３の整数を表す。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）で表される基からなる群である。
【化2】
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）及び式（Ｂ２）で表される基からなる群である。
【化3】
（式（Ｂ１）中、ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
【化4】
（式（Ｂ２）中、ＱＢ２は、置換基を有していてもよい２価の窒素原子を含む単環式複素環基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
【0009】
式（１）で表される化合物は、好ましくは下記式（１Ａ）で表される化合物である。
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【化5】
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【0010】
Ｑ２及びＱ３は、好ましくは群Ｂから選ばれる基である。
【0011】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、好ましくは群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基である。
【0012】
式（１）で表される化合物は、好ましくは下記式（２）で表される化合物である。
［式（２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基を表す。
－Ｚ２Ａ－Ｑ２Ａ、－Ｚ３Ａ－Ｑ３Ａ、及び－Ｚ４Ａ－Ｑ４Ａは、下記式（１５ａ）、式（１５ｂ）、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、及び式（１５ｇ）で表される基からなる群より選ばれる基を表す。
（式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。なお、＊は、結合手を表す。）］
【化6】
［式（２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基を表す。
－Ｚ２Ａ－Ｑ２Ａ、－Ｚ３Ａ－Ｑ３Ａ、及び－Ｚ４Ａ－Ｑ４Ａは、下記式（１５ａ）、式（１５ｂ）、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、及び式（１５ｇ）で表される基からなる群より選ばれる基を表す。
【化7】
（式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。なお、＊は、結合手を表す。）］
【0013】
本発明の他の一側面は、上記放射性金属錯体の製造方法に関する。当該放射性金属錯体の製造方法は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを付与する反応剤と前記式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む。
【発明の効果】
【0014】
本発明によれば、８９Ｚｒ及び２２５Ａｃの両方に配位能を有する配位子に、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃの放射性金属元素が錯形成した新規な放射性金属錯体及びその製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【0016】
本明細書において、個々に特に説明がない限り、「置換基」は３種類に分類される。
第一は、ターゲティング分子と親和性のある構造体を有する基である（以下、「置換基Ａ」という場合がある。）。
第二は、ターゲティング分子と親和性のある構造体と架橋可能な部位を有する基である（以下、「置換基Ｂ」という場合がある。）。
第三は、有機化学（有機配位子）の分野で一般的に取り得る基である（以下、「置換基Ｃ」という場合がある。）。
第一は、ターゲティング分子と親和性のある構造体を有する基である（以下、「置換基Ａ」という場合がある。）。
第二は、ターゲティング分子と親和性のある構造体と架橋可能な部位を有する基である（以下、「置換基Ｂ」という場合がある。）。
第三は、有機化学（有機配位子）の分野で一般的に取り得る基である（以下、「置換基Ｃ」という場合がある。）。
【0017】
置換基Ａ及び置換基Ｂにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体」とは、細胞の特定の組織又は表面に対して選択的に相互作用する構造体を意味する。例えば、抗原と親和性のある構造体であり、より好ましくは、がん細胞に由来する抗原と親和性のある構造体である。「抗原」とは、生体内において免疫反応を引き起こさせる物質の総称を意味する。「抗原」は、特に限定されるものではないが、例えば、がん細胞に由来する抗原が挙げられる。ターゲティング分子と親和性のある構造体の例としては、抗体、抗体フラグメント、ペプチド鎖、環状ペプチド、酵素、核酸塩基含有成分（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アプタマー）等が挙げられる。
【0018】
置換基Ａは、「ターゲティング分子と親和性のある構造体」と、置換基Ｂにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体と架橋可能な部位」（以下、単に「架橋可能な部位」という場合がある。）とが化学結合した部分構造を含むことが好ましい。以下、本明細書中においては、ターゲティング分子として抗原を用いる場合を例に、好ましい実施形態を説明するが、上記のとおり、本実施形態は、ターゲティング分子が抗原である場合に限定されるものではない。
【0019】
置換基Ａ又は置換基Ｂにおける「抗原と親和性を有する構造体」は、それが連結している官能基若しくは原子、又は架橋可能な部位と化学結合した部分構造と、直接連結していてもよく、リンカー等を介して連結されていてもよい。リンカーを介して連結されている場合、炭素若しくは窒素、酸素、硫黄、ハロゲン等の他の原子を含んでもよいリンカー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又は１若しくは２以上のアミノ酸を含むペプチド等の公知のリンカーを用いることができる。リンカーは、「抗原と親和性を有する構造体」と配位子とを連結させる目的に加えて、生体内における「抗原と親和性を有する構造体」の動態を制御する目的でも導入することができ、例えば、国際公開２０１７／１５０５４９号パンフレット、国際公開２０１９／０６５７７４号パンフレットに記載のペプチドリンカーを用いることができる。
【0020】
置換基Ａ又は置換基Ｂにおける「抗原と親和性を有する構造体」が抗体又は抗体断片である場合、抗体又は抗体断片と、それが連結している官能基若しくは原子又は架橋可能な部位と化学結合した部分構造との結合位置は、抗体又は抗体断片を構成するアミノ酸残基の一部（例えば、システイン残基のスルフヒドリル基、リシン残基の側鎖末端アミノ基等）に対してランダムに選択されていてもよく、Ｆａｂ領域、Ｆｃ領域等の特定の部位のアミノ酸残基に部位特異的に結合していてもよい。ランダムに結合する場合、例えば、公知のアミンカップリング法、国際公開２０１９／１２５９８２号パンフレット記載の方法等を用いることができる。また、部位特異的に結合する場合は、例えば、国際公開２０１９／１２５９８２号パンフレット記載の糖転移酵素（トランスグルタミナーゼ）による処理を経て抗体又は抗体断片に、後述する「架橋可能な部位」を導入し、糖転移酵素の影響を受ける糖鎖構造を有するアミノ酸残基に部位特異的に結合させる方法、又は抗体のＦｃ領域のリシン残基に特異的に結合可能なペプチドを用いる方法等が挙げられる。そのようなペプチドの例として国際公開２０１６／１８６２０６号パンフレットに記載のＩｇＧ結合ペプチドが挙げられる。
【0021】
置換基Ｂにおける「架橋可能な部位」とは、抗原と親和性のある構造体中における「特定部位」（例えば、チオール基、アジド基、末端アミノ基等）に対して選択的に共有結合を形成できる構造を意味する。このような「架橋可能な部位」としては、例えば、下記式（Ａ－１）～（Ａ－１４）で表される基が挙げられる。
【0022】
【化8】
【0023】
式（Ａ－１）～（Ａ－１４）中、環構造の中央から伸びている直線は、環構造の任意の位置における結合を表す。＊は、結合手を表し、後述する式（２５）におけるＬ２との結合部位である。これらの基又はこれらの基と結合手の間に、置換基又は上述のリンカーを有していてもよい。なお、Ｚａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
【0024】
置換基Ａの好ましい態様である、「抗原と親和性のある構造体」と、置換基Ｂにおける「架橋可能な部位」とが化学結合した部分構造（以下、「架橋構造」という場合がある。）は、例えば、クリックケミストリーによって形成することができる。クリックケミストリーの例としては、下記式（２０）で表される、アジド基とアルキニル基とを、触媒存在下で反応させることで、１，２，３－トリアゾール環を形成させる反応が挙げられる。なお、＊は、結合手を表す。
【0025】
【化9】
【0026】
クリックケミストリーの別の例としては、下記式（２１）で表される、アジド基とシクロオクチン基との反応、又は、下記式（２２）で表される、テトラジン基と末端アルキンとの反応が挙げられる。なお、＊は、結合手を表す。
【0027】
【化10】
【0028】
【化11】
【0029】
また、「架橋構造」を形成するために、「架橋可能な部位」及び「特定部位」からなる群より選ばれる部位を２個以上有する架橋剤を用いることができる。このような架橋剤としては、例えば、下記式（２３）で表される架橋剤が挙げられる。架橋剤は、例えば、「架橋可能な部位」及び「特定部位」からなる群より選ばれる部位の一方を、後述の放射性金属錯体における放射性金属元素及び式（１）で表される化合物に由来する配位子の構造含有部位に、「架橋可能な部位」及び「特定部位」からなる群より選ばれる部位のその他の一方を、「抗原と親和性のある構造体」の構造含有部位に、それぞれ結合させる反応に使用することができる。
【0030】
【化12】
【0031】
置換基Ａとしては、例えば、下記式（２４）で表される基が挙げられる。
【0032】
【化13】
【0033】
式（２４）中、Ｌ１は、直接結合、置換基Ｃを有していてもよいヒドロカルビレン基、又は置換基Ｃを有していてもよいヘテロアリーレン基を表す。Ｌ１が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｌ２は、直接結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅ３、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＮＲｅ４、Ｓ、又はＯを表す。Ｌ２が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｌ３は、上記「架橋構造」を表す。Ｌ３が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｓｐは、上記「抗原と親和性のある構造体」を表す。ｎ２０は、１～１０の整数を表し、ｎ２１は１又は２を表す。なお、＊は、結合手を表す。
【0034】
Ｌ１は、直接結合、置換基Ｃを有していてもよいヒドロカルビレン基又は置換基Ｃを有していてもよいヘテロアリーレン基であり、好ましくは直接結合又は置換基Ｃを有していてもよいヒドロカルビレン基である。
【0035】
Ｌ１における置換基Ｃを有していてもよいヒドロカルビレン基のヒドロカルビレン基としては、例えば、アルキレン基、アリーレン基が挙げられる。Ｌ１は、好ましくはアルキレン基である。
【0036】
Ｌ１のヒドロカルビレン基におけるアルキレン基は、飽和脂肪族炭化水素を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ－ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基等が挙げられる。これらのアルキレン基中の－ＣＨ２－の一部は、－Ｏ－に置換されていてもよい。アルキレン基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは１～８個である。
【0037】
Ｌ１のヒドロカルビレン基におけるアリーレン基は、芳香族炭化水素を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。アリーレン基としては、フェニレン基、ビフェニレン基、ターフェニレン基、ナフチレン基、アントラセニレン基等が挙げられる。アリーレン基は、好ましくはフェニレン基である。アリーレン基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは６～１２個である。
【0038】
Ｌ１の置換基Ｃを有していてもよいヘテロアリーレン基は、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、Ｎ－アルキルピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キナゾリン等の複素環式化合物を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。ヘテロアリーレン基は、好ましくはピリジレン基である。
【0039】
Ｌ２は、直接結合、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅ３、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＮＲｅ４、Ｓ、又はＯであり、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１は、Ｌ１及びＬ３と、－Ｌ１－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１－Ｌ３－で結合してもよく、－Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１－Ｌ１－で結合してもよい。Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｅ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅ３、及びＯＣ（＝Ｏ）も同様である。Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４は、それぞれ水素原子又は炭素原子数１～８個のヒドロカルビル基を表す。Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４が複数存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。Ｌ２は、好ましくは直接結合又はＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【0040】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、及びＲｅ４における炭素原子数１～８のヒドロカルビル基としては、例えば、炭素原子数が１～８個である、アルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられる。炭素原子数１～８個のヒドロカルビル基は、好ましくは炭素原子数１～８個のアルキル基である。
【0041】
Ｌ３は、上記「架橋構造」である。Ｌ３としては、例えば、下記式（Ａ－２０）～（Ａ－２８）で表される２価の基が挙げられる。式（Ａ－２０）～（Ａ－２８）で表される２価の基は、置換基を有していてもよい。なお、＊は、結合手を表す。Ｚａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
【0042】
【化14】
【0043】
ｎ２０は１～１０の整数であり、好ましくは１～５の整数であり、より好ましくは１である。
【0044】
ｎ２１は１又は２であり、上記式（２３）で表される架橋剤等の架橋剤を用いる場合、ｎ２１は好ましくは２であり、架橋剤を用いない場合、ｎ２１は好ましくは１である。
【0045】
Ｓｐは、「抗原と親和性のある構造体」である。「抗原と親和性のある構造体」は、上記の構造体が例示される。
【0046】
本実施形態の放射性金属錯体は、分子内・分子間を含めた視点で置換基Ａを有する構造体が複数ある場合、１個の「抗原と親和性のある構造体」が複数の本願の放射性金属錯体と結合していてもよい。この場合、複数の置換基Ａにおいて１つの「抗原と親和性のある構造体」が共有されていてもよい。
【0047】
置換基Ｂとしては、例えば、下記式（２５）で表される基が挙げられる。
【0048】
【化15】
【0049】
式（２５）中、Ｌ１、Ｌ２、及びｎ２０は、前記と同義である。Ｌｋは、上記「架橋可能な部位」を表す。なお、＊は、結合手を表す。
【0050】
置換基Ｃとしては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、ホスホン酸基、ヒドロカルビル基、シリル基、ヘテロアリール基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、シリルオキシ基が挙げられる。置換基Ｃは、水溶性の液中で溶解して使用し易い観点から、好ましくはヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、又はアルコキシ基である。これらの基の一部はハロゲン原子で置換されていてもよく、例えば、メチル基の水素原子がフッ素置換されてトリフルオロメチル基になっていてもよい。
【0051】
置換基Ｃで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子である。
【0052】
置換基Ｃで表されるアミノ基において、窒素原子上の水素原子は、炭化水素基で置換されていてもよい。アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジフェニルアミノ基が挙げられる。アミノ基は、好ましくは無置換アミノ基である。
【0053】
置換基Ｃで表されるヒドロカルビル基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられる。ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基である。
【0054】
置換基Ｃで表されるヒドロカルビル基におけるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ノルボニル基、ノニル基、デシル基、３，７－ジメチルオクチル基、ドデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基、ドコシル基等の飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。これらのアルキル基中の－ＣＨ２－の一部は、－Ｏ－に置換されていてもよい。アルキル基の炭素原子数は、特に限定されないが、入手の容易性及びコストの点から、好ましくは１～８個である。
【0055】
置換基Ｃで表されるヒドロカルビル基におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基等の芳香族炭化水素基が挙げられる。アリール基は、好ましくはフェニル基である。アリール基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは６～１８個である。
【0056】
置換基Ｃで表されるヒドロカルビル基におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、（２－メチルフェニル）メチル基、（３－メチルフェニル）メチル基、（４－メチルフェニル）メチル基、（２，４－ジメチルフェニル）メチル基、（エチルフェニル）メチル基、ナフチルメチル基が挙げられる。アラルキル基は、好ましくはベンジル基である。アラルキル基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは７～１８個である。
【0057】
置換基Ｃで表されるシリル基において、ケイ素原子上の水素原子は、炭化水素基で置換されていてもよい。このような置換シリル基としては、例えば、メチルシリル基、エチルシリル基、フェニルシリル基等の１個の炭素原子数１～１８個の炭化水素基で置換された一置換シリル基；ジメチルシリル基、ジエチルシリル基、ジフェニルシリル基等の２個の炭素原子数１～１８個の炭化水素基で置換された二置換シリル基；トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリ－ｎ－ブチルシリル基、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルシリル基、トリ－イソブチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル基、トリ－ｎ－ペンチルシリル基等の３個の炭素原子数１～１８個の炭化水素基で置換された三置換シリル基などが挙げられる。置換シリル基は、好ましくはトリメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である。
【0058】
置換基Ｃで表されるヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、フリル基、チオフェンニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソキノリニル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、好ましくはピリジル基又はピリミジニル基である。
【0059】
置換基Ｃで表されるアルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基等が挙げられる。これらのアルキルオキシ基中の－ＣＨ２－の一部は、－Ｏ－に置換されていてもよい。アルキルオキシ基は、好ましくはメトキシ基である。アルキルオキシ基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは１～８個である。
【0060】
置換基Ｃで表されるアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、２－メチルフェノキシ基、３－メチルフェノキシ基、４－メチルフェノキシ基、２，４－ジメチルフェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。アリールオキシ基は、好ましくはフェノキシ基である。アリールオキシ基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは６～１８個である。
【0061】
置換基Ｃで表されるアラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、（２－メチルフェニル）メトキシ基、（３－メチルフェニル）メトキシ基、（４－メチルフェニル）メトキシ基、（２，４－ジメチルフェニル）メトキシ基、ナフチルメトキシ基が挙げられる。アラルキルオキシ基は、好ましくはベンジルオキシ基である。アラルキルオキシ基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは７～１８個である。
【0062】
置換基Ｃで表されるシリルオキシ基において、ケイ素原子上の水素原子は、炭化水素基で置換されていてもよい。このような置換シリルオキシ基としては、例えば、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリ－ｎ－ブチルシリルオキシ基、トリフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基が挙げられる。置換シリルオキシ基は、好ましくはトリメチルシリルオキシ基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基である。
【0063】
置換基は、個々に特に説明がない限り、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃ、より好ましくは置換基Ｃである。
【0064】
本明細書において、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。
【0065】
本明細書において、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基等のアルキル基；プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、オクチレン基等のアルキレン基などの分岐可能な基が直鎖構造、分岐構造の指定なく記載されている場合、これらは直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。これらの基は、好ましくは直鎖構造である。
【0066】
本明細書において、基の説明において炭素原子数を記載している場合、当該炭素原子数は、置換基の炭素原子数を含まない炭素原子数を意味する。
【0067】
［放射性金属錯体及びその製造方法］
一実施形態の放射性金属錯体は、放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有する。放射性金属元素は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである。
一実施形態の放射性金属錯体は、放射性金属元素と、下記式（１）で表される化合物に由来する配位子とを有する。放射性金属元素は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである。
【0068】
＜式（１）で表される化合物＞
まず、本実施形態の配位子に誘導される式（１）で表される化合物について説明する。
まず、本実施形態の配位子に誘導される式（１）で表される化合物について説明する。
【0069】
【化16】
［式（１）中、ｎは、０～３の整数を表す。
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。
（群Ａ）
群Ａは、下記式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）で表される基からなる群である。
【化17】
（式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ａ３）、式（Ａ４）、及び式（Ａ５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
（群Ｂ）
群Ｂは、下記式（Ｂ１）及び式（Ｂ２）で表される基からなる群である。
【化18】
（式（Ｂ１）中、ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基を表し、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
【化19】
（式（Ｂ２）中、ＱＢ２は、置換基を有していてもよい２価の窒素原子を含む単環式複素環基を表す。なお、＊は、結合手を表す。）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＺ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。
ｎが２又は３である場合、複数存在するＲは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。］
【0070】
群Ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基である。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。置換基が置換基Ｃである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち、置換基Ｃの数は、好ましくは０個又は１個である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、好ましくは水素原子である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち、水素原子の数は、好ましくは４個又は５個である。
【0071】
群Ａから選ばれる基は、好ましくは式（Ａ１）で表される基である。
【0072】
群Ａから選ばれる基としては、例えば、下記式（ＡＡ－１）～下記式（ＡＡ－１５）で表される基が挙げられる。式（ＡＡ－１）～下記式（ＡＡ－１５）で表される基は、置換基を有していてもよい。なお、＊は、結合手を表す。群Ａから選ばれる基は、好ましくは、式（ＡＡ－１）、又は式（ＡＡ－４）～式（ＡＡ－１５）で表される基である。
【0073】
【化20】
【0074】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基において、Ｘ１は、炭素原子又はＰ（ＯＨ）であり、好ましくは炭素原子である。
【0075】
ＱＢ１は、単結合又は置換基を有していてもよい２価の複素環基である。ＱＢ１の２価の複素環基としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、Ｎ－アルキルピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キナゾリン等の複素環式化合物の複素環式化合物を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基が挙げられる。複素環式化合物は、好ましくは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、又はイミダゾールである。
【0076】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基は、好ましくは、下記式（１０ａ）、式（１０ｂ）、式（１０ｃ）、又は式（１１）で表される化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基である。
【0077】
【化21】
［式（１０ａ）～（１０ｃ）中、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃは、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。
ただし、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａのうち、少なくとも１個は水素原子である。Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂのうち、少なくとも１個は水素原子である。Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃのうち、少なくとも１個は水素原子である。
Ｘ２は、窒素原子又はＣＲ１０ａを表す。
Ｒ１０ａは、水素原子又は置換基を表す。］
【0078】
【化22】
［式（１１）中、Ｒ１１は、水素原子又は置換基を表す。
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、又はＯを表す。Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。Ｒ１２及びＲ１３が複数存在する場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
なお、式（１１）において、実線と破線との二重線で表される結合は、それぞれ単結合及び二重結合からなる群から任意に選択される。］
【0079】
式（１０ａ）において、Ｘ２は、窒素原子又はＣＲ１０ａである。Ｘ２は、好ましくはＣＲ１０ａである。
【0080】
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、それぞれ独立に、水素原子又は置換基である。Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、及びＲ９ａのうち、少なくとも１個は水素原子である。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａのうち、置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個である。
【0081】
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａは、好ましくは水素原子である。Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、及びＲ１０ａのうち、水素原子の数は、好ましくは２～４個である。
【0082】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基は、金属保持力が向上する観点から、好ましくは式（１０ａ）で表される化合物のＲ９ａから水素原子１個を除いた基である。
【0083】
式（１０ｂ）において、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素原子又は置換基である。Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂのうち、少なくとも１個は水素原子である。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂのうち、置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個である。
【0084】
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂは、好ましくは水素原子である。Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、及びＲ９ｂのうち、水素原子の数は、好ましくは２個又は３個である。
【0085】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基は、金属保持力が向上する観点から、好ましくは式（１０ｂ）で表される化合物のＲ９ｂから水素原子１個を除いた基である。
【0086】
式（１０ｃ）において、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃは、それぞれ独立に、水素原子又は置換基である。Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃのうち、少なくとも１個は水素原子である。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃのうち、置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個である。
【0087】
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃは、好ましくは水素原子である。Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、及びＲ９ｃのうち、水素原子の数は、好ましくは２個又は３個である。
【0088】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基は、金属保持力が向上する観点から、好ましくは式（１０ｃ）で表される化合物のＲ９ｃから水素原子１個を除いた基である。
【0089】
式（１１）において、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＲ１２、Ｎ、ＮＲ１３、Ｓ、又はＯである。Ｘ３は、好ましくはＣＲ１２である。Ｘ３及びＸ４の組み合わせは、好ましくは、Ｘ３がＯでありかつＸ４がＣＲ１２である組み合わせ、又は、Ｘ３がＣＲ１２でありかつＸ４がＮＲ１３である組み合わせである。Ｘ３がＯでありかつＸ４がＣＲ１２である組み合わせの化合物は、下記式（１１ａ）で表される化合物であり、Ｘ３がＣＲ１２でありかつＸ４がＮＲ１３である組み合わせの化合物は、下記式（１１ｂ）で表される化合物である。
【0090】
【化23】
【0091】
Ｒ１１は、水素原子又は置換基である。置換基は、置換基Ａ又は置換基Ｃであり、好ましくは置換基Ｃである。
【0092】
Ｒ１２は、水素原子又は置換基である。Ｒ１２が置換基である場合、置換基は、置換基Ａ又は置換基Ｃであり、好ましくは置換基Ｃである。
【0093】
Ｒ１３は、水素原子又は置換基である。Ｒ１３が置換基である場合、置換基としては、例えば、置換基Ｃにおける、ヒドロカルビル基、ヒドロキシ基、ヘテロアリール基等が挙げられる。置換基は、好ましくはヒドロカルビル基である。
【0094】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基は、好ましくは、式（１０ａ）、式（１０ｂ）、又は式（１０ｃ）で表される化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基、より好ましくは、式（１０ａ）で表される化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基である。
【0095】
群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基としては、例えば、下記式（Ｂ１－１）～下記式（Ｂ１－５７）で表される基が挙げられる。これらの中でも、式（１０ａ）、式（１０ｂ）、又は式（１０ｃ）で表される化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基は、式（Ｂ１－１）～式（Ｂ１－９）、式（Ｂ１－２７）～式（Ｂ１－２９）、式（Ｂ１－３２）～式（Ｂ１－４１）、式（Ｂ１－４２）～式（Ｂ１－４４）、及び（Ｂ１－４７）～（Ｂ１－５７）で表される基であり、式（１１）で表される化合物から、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基は、式（Ｂ１－１６）～式（Ｂ１－２２）、式（Ｂ１－２４）、式（Ｂ１－３０）、式（Ｂ１－３１）、式（Ｂ１－４５）、及び式（Ｂ１－４６）で表される基である。なお、＊は、結合手を表し、Ｓｐは、「抗原と親和性のある構造体」を表す。
【0096】
【化24】
【0097】
【化25】
【0098】
【化26】
【0099】
【化27】
【0100】
【化28】
【0101】
式（Ｂ２）で表される基は、好ましくは、下記式（１２）で表される化合物から環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基である。
【0102】
【化29】
［式（１２）中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ１４、又はＣＲ１５を表す。Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。Ｒ１４及びＲ１５が複数存在する場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
Ｘ９は、炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｑ１０は、Ｏ、ＯＨ、又は水素原子を表す。
なお、式（１２）において、実線と破線との二重線で表される結合は、それぞれ単結合及び二重結合からなる群から任意に選択される。］
【0103】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲ１４、又はＣＲ１５である。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、又はＸ８のいずれかがＮ又はＮＲ１４である場合、その隣接するＸ５、Ｘ６、Ｘ７、又はＸ８は、好ましくはＣＲ１５である。
【0104】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８から任意で選ばれる０～２個は、Ｎ及びＮＲ１４である。Ｎ及びＮＲ１４の数は、好ましくは０個又は１個であり、より好ましくは０個である。
【0105】
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。Ｒ１４及びＲ１５のうち、置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個、より好ましくは０個である。
【0106】
Ｘ９は、炭素原子又は窒素原子であり、好ましくは窒素原子である。
【0107】
Ｑ１０は、Ｏ、ＯＨ、又は水素原子であり、好ましくはＯ又はＯＨ、より好ましくはＯである。
【0108】
式（Ｂ２）で表される基は、好ましくは、Ｘ８がＣＨである式（１２）で表される化合物から環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基である。
【0109】
群Ｂにおける式（Ｂ２）で表される基としては、例えば、下記式（Ｂ２－１）～下記式（Ｂ２－２９）で表される基が挙げられる。これらの中でも、式（１２）で表される化合物から環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子１個を除いた基は、式（Ｂ２－６）～式（Ｂ１－２９）で表される基である。
【0110】
式（Ｂ２）で表される基は、好ましくは式（Ｂ２－６）、式（Ｂ２－１０）、式（Ｂ２－１２）～式（Ｂ２－２２）、式（Ｂ２－２４）～式（Ｂ２－２６）、又は式（Ｂ２－２９）で表される基、より好ましくは式（Ｂ２－６）、式（Ｂ２－１０）、式（Ｂ２－１２）～式（Ｂ２－１８）、式（Ｂ２－２４）～式（Ｂ２－２６）、又は式（Ｂ２－２９）で表される基、さらに好ましくは式（Ｂ２－６）、式（Ｂ２－１０）、式（Ｂ２－１６）、又は式（Ｂ２－１７）で表される基である。なお、＊は、結合手を表す。
【0111】
【化30】
【0112】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立に、水素原子、群Ａから選ばれる基、群Ｂから選ばれる基、又は置換基を表す。ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、群Ａから選ばれる基である。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも１個は、好ましくは群Ｂから選ばれる基、より好ましくは群Ｂにおける式（Ｂ１）で表される基である。Ｑ２及びＱ３は、好ましくは群Ｂから選ばれる基である。ｎが２又は３である場合、複数存在するＱ４は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【0113】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が置換基であるとき、置換基はそれぞれ独立に、置換基Ａ、置換基Ｂ又は置換基Ｃであり、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４はそれぞれ、水素原子又は置換基であるより、群Ａから選ばれる基又は群Ｂから選ばれる基であることが好ましい。とりわけ、Ｑ１及びＱ４は、群Ａから選ばれる基又は群Ｂから選ばれる基であることが好ましい。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が取り得る置換基としての合計数は、好ましくは０個～２個である。
【0114】
Ｑ２及びＱ３は、互いに結合して、又は、２価の連結基を介して環構造を形成していてもよい。２価の連結基は、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチル基等のアルキレン基などが挙げられる。
【0115】
Ｒは、置換基を有していてもよい２価の連結基である。置換基は、置換基Ａ、置換基Ｂ又は置換基Ｃであり、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個である。
【0116】
Ｒにおける２価の連結基としては、例えば、アルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基が挙げられる。２価の連結基は、これらを組み合わせてなる基であってもよい。２価の連結基は、好ましくはアルキレン基である。Ｒにおける炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは１～１８個である。
【0117】
Ｒにおけるアルキレン基は、飽和脂肪族炭化水素を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ－ブチレン基、ペンチレン基、へキシレン基等が挙げられる。これらのアルキレン基中の－ＣＨ２－の一部は、－Ｏ－に置換されていてもよい。アルキレン基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは１～８個である。
【0118】
Ｒにおけるアリーレン基は、芳香族炭化水素を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。アリーレン基としては、フェニレン基、ビフェニレン基、ターフェニレン基、ナフチレン基、アントラセニレン基等が挙げられる。アリ－レン基は、好ましくはフェニレン基である。アリーレン基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは６～１８個である。
【0119】
Ｒにおけるヘテロアリーレン基は、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、Ｎ－アルキルピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、キノリン等の複素環式化合物を構成する炭素原子に直接結合する水素原子を２個除いた２価の基である。ヘテロアリーレン基は、好ましくはピリジレン基である。ヘテロアリーレン基の炭素原子数は、特に限定されないが、好ましくは３～１８個である。
【0120】
アルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基を組み合わせてなる２価の連結基としては、フェニレン基とメチレン基とフェニレン基とが順に結合する組み合わせ、メチレン基とフェニレン基とメチレン基とが順に結合する組み合わせ、ピリジレン基とメチレン基とピリジレン基とが順に結合する組み合わせ等が挙げられる。
【0121】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、それぞれ独立に、単結合又は置換基を有していてもよい２価の連結基を表す。２価の連結基としては、例えば、ヒドロカルビレン基などが挙げられる。ヒドロカルビレン基は、Ｌ１におけるヒドロカルビレン基と同様のものが例示できる。置換基は、置換基Ａ、置換基Ｂ又は置換基Ｃであり、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。置換基Ａの数は、好ましくは０個又は１個である。ヒドロカルビレン基中の－ＣＨ２－の一部は、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－に置換されていてもよい。置換基は、好ましくは置換基Ａ、ヒドロカルビル基、アリール基、又はヘテロアリール基、より好ましくは置換基Ａ又はヒドロカルビル基である。
【0122】
式（１）で表される化合物は、好ましくは、ｎが１である下記式（１Ａ）で表される化合物である。
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【化31】
［式（１Ａ）中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲは、前記と同義である。］
【0123】
式（１）で表される化合物としては、例えば、下記式（１Ａａ－１）～下記式（１Ａａ－２４）で表される化合物、下記式（１Ａｂ－１）～下記式（１Ａｂ－９）で表される化合物、下記式（１Ｂ－１）～下記式（１Ｂ－３）で表される化合物、及び下記式（１Ｃ－１）～下記式（１Ｃ－１０）で表される化合物が挙げられる。なお、Ｓｐは、「抗原と親和性のある構造体」を表す。
【0124】
【化32】
【0125】
【化33】
【0126】
【化34】
【0127】
【化35】
【0128】
【化36】
【0129】
【化37】
【0130】
【化38】
【0131】
式（１Ｃ－１０）で表される化合物の具体例としては、下記式（１Ｃ－１０ａ）及び下記式（１Ｃ－１０ｂ）で表される化合物が挙げられる。
【0132】
【化39】
【0133】
式（１）で表される化合物は、好ましくは下記式（２）で表される化合物である。
【0134】
【化40】
［式（２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を表す。
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基を表す。
－Ｚ２Ａ－Ｑ２Ａ、－Ｚ３Ａ－Ｑ３Ａ、及び－Ｚ４Ａ－Ｑ４Ａは、下記式（１５ａ）、式（１５ｂ）、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、及び式（１５ｇ）で表される基からなる群より選ばれる基を表す。
【化41】
（式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。なお、＊は、結合手を表す。）］
【0135】
Ｚ１Ａは、－ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、好ましくは－ＣＨ２－である。
【0136】
ＲＡは、置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個である連結基である。ＲＡは、好ましくは置換基を有していてもよい２価の炭素原子数２～８個であるヒドロカルビレン基である。ＲＡにおけるヒドロカルビレン基は、Ｌ１におけるヒドロカルビレン基と同様のものが例示できる。
【0137】
－Ｚ２－Ｑ２及び－Ｚ３－Ｑ３は、好ましくは、式（１５ｃ）、式（１５ｄ）、式（１５ｅ）、式（１５ｆ）、又は式（１５ｇ）で表される基である。この場合、－Ｚ２－Ｑ２及び－Ｚ３－Ｑ３は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
【0138】
－Ｚ４－Ｑ４は、好ましくは、式（１５ａ）又は式（１５ｂ）で表される基である。
【0139】
式（１５ａ）、（１５ｂ）、（１５ｃ）、（１５ｄ）、（１５ｅ）、（１５ｆ）、及び（１５ｇ）中、環を構成する炭素原子に直接結合する水素原子は、置換基によって置換されていてもよい。置換基は、好ましくは置換基Ａ又は置換基Ｃである。
【0140】
式（２）で表される化合物は、置換基Ａを０個又は１個有することが好ましく、「抗原と親和性のある構造体」と組み合わせて用いることができることから、置換基Ａを１個有することがより好ましい。
【0141】
式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記式（１－１）～下記式（１－５８）で表される化合物が挙げられる。これら化合物は置換基を有していてもよい。なお、Ｓｐは、「抗原と親和性のある構造体」を表す。式（１）で表される化合物は、好ましくは、式（２）で表される化合物である、式（１－１）～式（１－４）、式（１－７）～式（１－１２）、式（１－１４）～式（１－２０）、式（１－２３）、式（１－３４）～式（１－５１）、又は式（１－５３）～式（１－６０）で表される化合物、より好ましくは、式（２）で表される化合物におけるＲＡがヒドロカルビレン基である、式（１－１）～式（１－４）、式（１－７）～式（１－１２）、式（１－１４）、式（１－１５）、式（１－１７）、式（１－１８）、式（１－３４）、式（１－３６）～式（１－４２）、式（１－４６）～式（１－５１）、又は式（１－５３）～式（１－６０）で表される化合物である。
【0142】
【化42】
【0143】
【化43】
【0144】
【化44】
【0145】
【化45】
【0146】
【化46】
【0147】
【化47】
【0148】
【化48】
【0149】
【化49】
【0150】
【化50】
【0151】
本実施形態の化合物は、酸又は塩基との相互作用で塩を形成していてもよく、水和していてもよい。塩を形成していてもよい酸の種類としては、例えば、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、酢酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフェニルホウ酸などが挙げられる。酸は、好ましくは塩酸又は臭素酸である。酸による塩構造としては、例えば、本実施形態の化合物中の窒素部位が酸と相互作用している塩構造が挙げられる。
【0152】
塩を形成していてもよい塩基の種類としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウムの水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。塩基による塩構造としては、例えば、本実施形態の化合物中のカルボン酸部位のプロトンが別のカチオンで置き換わった塩構造が挙げられる。
【0153】
本実施形態の化合物は、一部のプロトンが分子内で移動していてもよい。例えば、式（１－２）で表される化合物は、カルボン酸のうち１個又は２個のプロトンが、エチレンジアミン構造中の窒素原子又はヒドロキシキノリン構造中の窒素原子の近傍に移動していてもよい。
【0154】
＜化合物の製造方法＞
次に、本実施形態の化合物の製造方法について説明する。
次に、本実施形態の化合物の製造方法について説明する。
【0155】
式（１）で表される化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４となり得る部位に、それぞれＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４となり得る化合物を連結することができる公知の手法を適宜組み合わせて製造することができる。
【0156】
以下では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４（以下、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４を単に「Ｚｘ」という場合がある。）となり得る部位に、それぞれＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４となり得る化合物を連結する方法を具体的に説明する。
【0157】
例えば、Ｚｘが－ＣＨ２－である結合部位の形成方法としては、下記式（３０）に例示するように、アルデヒド構造を有する化合物と、アミノ基を有する化合物とをエタノ－ル等の溶媒中で混合させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させる方法等が挙げられる。
【0158】
【化51】
【0159】
また、Ｚｘが－ＣＨ２－である結合部位の他の形成方法としては、下記式（３１）に例示するように、芳香族環にＣＨ２Ｃｌ又はＣＨ２Ｂｒ構造の置換基を有する化合物と、アミノ基を有する化合物とを、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下で反応させる方法等が挙げられる。
【0160】
【化52】
【0161】
Ｚｘが－Ｃ（＝Ｏ）－で表される結合部位の形成方法としては、下記式（３２）に例示するように、カルボン酸構造を有する化合物と、アミノ基を有する化合物とを、公知の縮合化剤を用いてＤＭＦ等の溶媒中で混合させる方法等が挙げられる。
【0162】
【化53】
【0163】
式（３２）においては、例えば、フェノールのＯＨ部位をベンジル化して保護しておき、後に脱ベンジル化を行い脱保護することによって、フェノールに誘導することができる。このように、Ｚｘの結合部位を形成する場合は、適宜保護基を導入しておいて、後に脱保護を行うことによって、本実施形態の化合物を製造することができる。
【0164】
上記式（３０）～式（３２）に例示する結合部位の形成方法を例とした公知の手法を組み合わせることによって、式（１）で表される化合物を得ることができる。それぞれの反応における出発物質の例であるカルボン酸構造を有する化合物、及び、アミノ基を有する化合物についても、公知のカルボン酸誘導体の合成法、及び、アミノ化合物誘導体の合成法を適宜組み合わせることで製造することができる。
【0165】
なお、「抗原と親和性のある構造体と架橋可能な部位」を有する置換基Ｂを有する式（１）で表される化合物についても、部分的に置換基Ｂの構造を有する化合物を合成する公知の手法を適宜組み合わせることで製造することができる。
【0166】
例えば、置換基ＢがＮＣＳ構造（式（Ａ－１）で表される基）を有する化合物の製造方法としては、下記式（３５）に例示するように、上記式（３０）及び式（３１）の原料であるジアミン化合物として、ニトロ基を有する化合物を用い、中間生成物を合成する。続いて、パラジウムと水素を用いる等の一般的な還元剤によって、エタノール等の溶媒中でニトロ部位をアミンに変換した後、クロロホルム等の溶媒中でチオホスゲンと混合することによって、式（Ａ－１）で表される基を有する式（１）で表される化合物を製造することができる。
【0167】
【化54】
【0168】
＜放射性金属錯体＞
次に、本実施形態の化合物に由来する配位子を有する放射性金属錯体について説明する。
次に、本実施形態の化合物に由来する配位子を有する放射性金属錯体について説明する。
【0169】
本実施形態の放射性金属錯体は、上記化合物に放射性金属元素が相互作用している。より具体的には、上記化合物中のヘテロ原子と放射性金属元素とが相互作用しており、式（１）で表される化合物におけるヒドロキシキノリン環中の窒素原子及び／又は酸素原子と相互作用している。相互作用は、通常、配位結合である。
【0170】
放射性金属錯体は、式（１）で表される化合物のヘテロ原子（例えば、窒素含有複素環基中の窒素原子、１～３級アミン中の窒素原子、－ＯＨ（－Ｏ－を含む）中の酸素原子、－ＣＯ２Ｈ（－ＣＯ２
－を含む）中の酸素原子等）のいずれかと配位結合しており、配位結合の数は、好ましくは４～１２個、より好ましくは８～１０個である。本実施形態の化合物は、放射性金属元素を結合させたときに、三次元的に上述の相互作用を示すことが可能である。なお、配位結合の形成の有無は、普及している３Ｄ分子構造をシミュレーションできるソフトウェアを用いた構造最適化計算によって、放射性金属元素とヘテロ原子との距離を特定することにより確認することができる。
【0171】
放射性金属元素は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃである。放射性金属元素は、無電荷であっても荷電しているイオンであってもよく、好ましくは荷電しているイオンである。放射性金属元素が荷電している場合、好ましくは１～４価、より好ましくは２～４価、さらに好ましくは８９Ｚｒ４＋又は２２５Ａｃ３＋である。なお、８９Ｚｒ４＋又は２２５Ａｃ３＋はいずれも最外電子殻が閉殻構造をとる放射性金属元素であり、このような閉殻構造の放射性金属元素は一般的に閉殻構造ではない多くの放射性金属元素と比べて錯体を形成し難いことで知られている。
【0172】
放射性金属錯体１分子中に存在する放射性金属元素の数は、１個であっても２個以上であってもよい。好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個である。
【0173】
放射性金属錯体１分子中に存在する放射性金属元素の種類は、１種類であっても２種類以上であってもよい。好ましくは１種類である。
【0174】
放射性金属錯体は、放射性金属錯体を電気的に中性にするための対イオンを含んでいてもよい。放射性金属錯体が正に帯電している場合、これを中和する陰イオンが選ばれる。陰イオンとしては、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫化物イオン、酸化物イオン、水酸化物イオン、水素化物イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸水素イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン等が挙げられる。陰イオンは、好ましくは塩酸イオン又は酢酸イオンである。金属錯体が負に帯電している場合、これを中和する陽イオンが選ばれる。陽イオンとしては、例えば、プロトン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラリールホスホニウムイオン等が挙げられる。対イオンは複数存在していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【0175】
放射性金属錯体は、放射性金属錯体化の反応時又は精製時に使用した溶媒等の中性分子を含んでいてもよい。中性分子としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゾニトリル、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルエーテル、酢酸、プロピオン酸、塩酸、シュウ酸等が挙げられる。なお、中性分子は、複数存在していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【0176】
本実施形態の放射性金属錯体の具体例としては、式（Ｊ－１）～式（Ｊ－５８）で表される放射性金属錯体が挙げられる。放射性金属錯体は、好ましくは、式（２）で表される化合物に放射性金属元素を配位させることにより得られる、式（Ｊ－１）～式（Ｊ－４）、式（Ｊ－７）～式（Ｊ－１２）、式（Ｊ－１４）～式（Ｊ－２０）、式（Ｊ－２３）、式（Ｊ－３６）～式（Ｊ－５１）、又は式（Ｊ－５３）～式（Ｊ－６０）で表される放射性金属錯体、より好ましくは、式（２）で表される化合物におけるＲＡがヒドロカルビレン基である、式（Ｊ－１）～式（Ｊ－４）、式（Ｊ－７）～式（Ｊ－１２）、式（Ｊ－１４）、式（Ｊ－１５）、式（Ｊ－１７）、式（Ｊ－１８）、式（Ｊ－３４）、式（Ｊ－３６）～式（Ｊ－４２）、（Ｊ－４６）～式（Ｊ－５１）、又は式（Ｊ－５３）、式（Ｊ－６０）で表される放射性金属錯体である。
【0177】
【化55】
【0178】
【化56】
【0179】
【化57】
【0180】
【化58】
【0181】
【化59】
【0182】
【化60】
【0183】
【化61】
【0184】
【化62】
【0185】
【化63】
【0186】
式中、Ｍは８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを表す。Ｍとヘテロ原子との破線は、相互作用する可能性があることを表す。なお、Ｍとヘテロ原子との破線は、便宜的なものであり、必ずしも全ての破線において相互作用が存在することを意味するものではない。また、上記式で表される放射性金属錯体は、上記のとおり、対イオン及び／又は中性分子を有していてもよく、上記の化合物に由来する配位子は置換基を有していてもよい。なお、Ｓｐは、「抗原と親和性のある構造体」を表す。
【0187】
＜放射性金属錯体の製造方法＞
次に、本実施形態の放射性金属錯体の製造方法について説明する。本実施形態の放射性金属錯体の製造方法は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを付与する反応剤と式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む。
次に、本実施形態の放射性金属錯体の製造方法について説明する。本実施形態の放射性金属錯体の製造方法は、８９Ｚｒ又は２２５Ａｃを付与する反応剤と式（１）で表される化合物とを混合して反応条件を与える標識工程を含む。
【0188】
本実施形態の放射性金属錯体は、例えば、本実施形態の化合物を有機化学的に合成した後、得られた化合物を、放射性金属元素を付与する反応剤（以下、「放射性金属付与剤」という場合がある。）と混合し、反応させることにより得られる。反応させる放射性金属付与剤の量は、目的とする放射性金属錯体に応じて適宜調整することができる。
【0189】
放射性金属付与剤としては、例えば、上記で例示した放射性金属元素の酢酸塩、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、酢酸塩、水酸化物、過塩素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、テトラフェニルホウ酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。放射性金属付与剤は、好ましくは放射性金属元素の塩化物又はシュウ酸塩である。放射性金属付与剤は、水和物であってもよい。
【0190】
化合物と放射性金属付与剤との反応は、溶媒（すなわち、反応溶媒）中で行うことが好ましい。
【0191】
反応溶媒としては、例えば、水、酢酸、プロピオン酸、塩酸、アンモニア水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゾニトリル、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよい。反応溶媒は、例えば、反応液のｐＨを調整するための酸、塩基、緩衝剤等の別成分を含有していてもよい。酸としては、例えば、上記塩を形成していてもよい酸が挙げられる。塩基としては、例えば、上記塩を形成していてもよい塩基が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）等の鎖状アミンモノスルホン酸；２－モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３－モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）等のモルホリン環を有するモノスルホン酸；２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）などのピペラジン環を構造中に有するジスルホン酸；酢酸、乳酸等の直鎖脂肪族モノカルボン酸；安息香酸やサリチル酸等の芳香族モノカルボン酸；マロン酸、酒石酸等の直鎖脂肪族モノカルボン酸；フタル酸等の芳香族ジカルボン酸；及び／又はこれらの塩が挙げられる。
【0192】
反応温度は、通常、－１０～２００℃であり、好ましくは０～１００℃、より好ましくは１０～４０℃である。反応時間は、通常、１分～１週間であり、好ましくは１分～２４時間、より好ましくは１分～６時間である。
【0193】
反応時のｐＨは、各放射性金属元素に応じて適切なｐＨを選択できるが、例えば放射性金属元素として８９Ｚｒを用いる場合は、２．０～６．０が好ましく、放射性金属元素として２２５Ａｃを用いる場合は、２．０～７．５が好ましい。
【0194】
反応時の化合物の濃度は、通常、１ｎＭ～１００ｍＭであり、好ましくは１００ｎＭ～１ｍＭ、より好ましくは１μＭ～１００μＭである。反応時の放射性金属付与剤のモル濃度は、通常、０．１ｐＭ～１００μＭであり、好ましくは１ｐＭ～１０μＭである。また、反応開始時の放射性金属付与剤の放射能量は、通常、１ｋＢｑ～１０００ＧＢｑであり、好ましくは１０ｋＢｑ～１００ＧＢｑである。
【0195】
これら反応溶媒、反応温度、反応時間、反応時の濃度等の条件は、化合物の種類、放射性金属付与剤の種類等に合わせて適宜最適化できる。例えば、置換基Ａにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体」が熱に不安定である場合、より具体的にはターゲティング分子と親和性のある構造体が抗体又は抗体断片である場合、反応温度は、４０℃以下であることが好ましく、３７℃以下であることがより好ましい。４０℃以下で反応を行うことで、ターゲティング分子に親和性のある構造体が熱によってターゲティング分子への親和性を喪失することなく、放射性金属錯体が得られる。
【0196】
また、例えば、置換基Ａにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体」が１００μＭ以上で不安定である場合、反応時の化合物の濃度は、１００μＭ未満であることが好ましい。１００μＭ未満で反応を行うことで、ターゲティング分子に親和性のある構造体が凝集、析出又は沈殿等することなく、所望の量の放射性金属錯体が得られる。
また、例えば、置換基Ａにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体」が放射線によって分解しやすい場合、反応開始時の放射能量を該構造体が安定に反応できる任意の放射能量以下にすることが好ましい。これにより、放射化学的純度の高い放射性金属錯体を得ることができる。
また、例えば、置換基Ａにおける「ターゲティング分子と親和性のある構造体」が放射線によって分解しやすい場合、反応開始時の放射能量を該構造体が安定に反応できる任意の放射能量以下にすることが好ましい。これにより、放射化学的純度の高い放射性金属錯体を得ることができる。
【0197】
放射性金属錯体を単離精製する場合、反応後の精製方法としては、ろ過フィルター、メンブレンフィルター、種々の公知の充填剤を充填したカラム、各種クロマトグラフィー法等から適宜最適な手段を選択して用いることができる。
【0198】
８９Ｚｒ及び２２５Ａｃを付与する放射性金属付与剤は、例えば、サイクロトロンを用いて製造するか、放射性元素の取扱いを行っている適切な機関から適宜入手することができる。サイクロトロンを用いて製造する場合、放射性金属が８９Ｚｒであれば、８９Ｙターゲットにプロトンを照射し、照射後の８９Ｙターゲットを酸で溶解した溶解液を、８９Ｚｒを捕集可能な捕集剤を担持したカラムカートリッジ等に通液する。その後、該カラムカートリッジを洗浄し、酸を通液することで８９Ｚｒを回収することができる。また、放射性金属が２２５Ａｃであれば、２２６Ｒａターゲットに加速粒子を照射し、照射後の２２６Ｒａターゲットを酸で溶解した溶解液を、２２５Ａｃを捕集可能な捕集剤を担持したカラムカートリッジ等に通液する。その後、該カラムカートリッジを洗浄し、酸を通液することで２２５Ａｃを回収することができる。
【0199】
置換基Ａを有する放射性金属錯体は、置換基Ａを有する化合物に対して放射性金属付与剤を反応させることにより得ることができ、置換基Ｂを有する化合物に対して放射性金属付与剤を反応させ錯体とした後、上記式（２０）～（２２）に例示する、「抗原と親和性のある構造体」と、「架橋可能な部位」との結合反応を行うことによっても得ることができる。置換基Ａを有する放射性金属錯体は、放射性金属を使用する工程が少なくなる観点から、置換基Ａを有する化合物に対して金属付与剤を反応させることにより得ることが好ましい。
【実施例0200】
以下に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0201】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）等の公知の方法で、その構造を確認した。
【0202】
以下において、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーは、日本分析工業社製ＬＣ－９１０４に、カラムとして日本分析工業社製社製のＪＡＩＧＥＬ－２Ｈ－４０とＪＡＩＧＥＬ－１Ｈ－４０とを連結したものを用いた。
ＮＭＲ測定にはＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶ ＮＥＯ ３００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターを用いた。
紫外可視吸収スペクトル分析は島津製作所製ＵＶ－２４００ＰＣを用いた。
ＮＭＲ測定にはＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶ ＮＥＯ ３００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターを用いた。
紫外可視吸収スペクトル分析は島津製作所製ＵＶ－２４００ＰＣを用いた。
【0203】
合成例１
＜化合物（ａ－２）及び化合物（１－３）の合成＞
＜化合物（ａ－２）及び化合物（１－３）の合成＞
【0204】
下記に示す化合物（ａ－２）及び上記化合物（１－３）を、非特許文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， ２０１８， Ｖｏｌ． １４０， ｐ．１５４８７－１５５００に記載の方法で合成した。
【0205】
合成例２
＜化合物（化合物（１－１０））の合成＞
＜化合物（化合物（１－１０））の合成＞
【化64】
【0206】
反応容器内を窒素ガス雰囲気にした後、化合物（ａ－２）１２１ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）、メチル－６－ブロモメチル－２－ピリジンカルボキシレート１６３ｍｇ（０．７１０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１６３ｍｇ（１．９３７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１６．１４ｍＬを加え、８０℃に昇温して還流させながら１２時間攪拌した。これを室温まで冷却し、アセトニトリルを濃縮して粗生成物とした。この粗生成物を、クロロホルムを展開相とするゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮、減圧乾燥させて化合物（ａ－３）を得た。
【0207】
反応容器に化合物（ａ－３）を７９．０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）と６規定塩酸０．７８ｍＬを加え、１００℃に昇温して還流させながら４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した黄色沈殿をろ過により分取し、減圧乾燥して化合物（１－１０）を収率９５％で得た。得られた化合物（１－１０）の同定データを以下に示す。
【0208】
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝４．０３（ｓ，４Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【0209】
［実施例１－１～１－３：８９Ｚｒ標識］
実施例１－１
放射性金属元素として８９Ｚｒを用いた。
実施例１－１
放射性金属元素として８９Ｚｒを用いた。
【0210】
配位子として上記式（１－３）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液０．６μＬと、放射性金属源として８９Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液、放射能濃度２２９ＭＢｑ／ｍＬ）３３．４μＬと、０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）６６．６μＬと水９９．４μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、８９Ｚｒ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。薄層クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ社製、型番ＳＧＩ０００１、展開溶媒：水／アセトニトリル（１：１））を用いて、未反応の８９Ｚｒを含む全８９Ｚｒ放射能カウントに対する８９Ｚｒ錯体の放射能カウントの百分率を標識率とした。本実施例における８９Ｚｒ錯体の標識率は、９４％であった。
【0211】
実施例１－２
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした以外は、実施例１－１と同様の条件で行った。本実施例における８９Ｚｒ錯体の標識率は、９７％であった。
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした以外は、実施例１－１と同様の条件で行った。本実施例における８９Ｚｒ錯体の標識率は、９７％であった。
【0212】
実施例１－３
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液１μＬと、放射性金属源として８９Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液、放射能濃度２０５ＭＢｑ／ｍＬ）３３．４μＬと、０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）６６．６μＬと水９９μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、８９Ｚｒ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。実施例１－１と同様に薄層クロマトグラフィーを用いて算出した本実施例における８９Ｚｒ錯体の標識率は、９４％であった。
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液１μＬと、放射性金属源として８９Ｚｒイオン含有溶液（溶媒：１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液、放射能濃度２０５ＭＢｑ／ｍＬ）３３．４μＬと、０．７８ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）６６．６μＬと水９９μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、８９Ｚｒ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。実施例１－１と同様に薄層クロマトグラフィーを用いて算出した本実施例における８９Ｚｒ錯体の標識率は、９４％であった。
【0213】
［実施例２－１～２－３：２２５Ａｃ標識］
実施例２－１
放射性金属元素として２２５Ａｃを用いた。
実施例２－１
放射性金属元素として２２５Ａｃを用いた。
【0214】
配位子として上記式（１－３）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液２０μＬと、放射性金属源として２２５Ａｃイオン含有溶液（溶媒：０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度２７．５ＭＢｑ／ｍＬ）１００μＬと、０．５ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）８０μＬと水２００μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、２２５Ａｃ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。実施例１－１と同様に薄層クロマトグラフィーを用いて算出した本実施例における２２５Ａｃ錯体の標識率は、５１％であった。
【0215】
実施例２－２
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした以外は、実施例２－１と同様の条件で行った。本実施例における２２５Ａｃ錯体の標識率は、９８％であった。
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１０ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした以外は、実施例２－１と同様の条件で行った。本実施例における２２５Ａｃ錯体の標識率は、９８％であった。
【0216】
実施例２－３
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液０．４μＬと、放射性金属源として２２５Ａｃイオン含有溶液（溶媒：０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度２４．６ＭＢｑ／ｍＬ）２０μＬと、０．５ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）１６μＬと水４３．６μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、２２５Ａｃ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。実施例１－１と同様に薄層クロマトグラフィーを用いて、未反応の２２５Ａｃを含む全２２５Ａｃ放射能カウントに対する２２５Ａｃ錯体の放射能カウントの百分率を標識率とした。本実施例における２２５Ａｃ錯体の標識率は、８４％であった。
配位子として上記式（１－１０）を用いた。該配位子を水に溶解させて、上記配位子を１ｍｍｏｌ／Ｌ含む溶液とした。この溶液０．４μＬと、放射性金属源として２２５Ａｃイオン含有溶液（溶媒：０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、放射能濃度２４．６ＭＢｑ／ｍＬ）２０μＬと、０．５ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）１６μＬと水４３．６μＬを混合した反応液を、室温条件下で反応させて、２２５Ａｃ錯体溶液を得た。反応時間は６０分間とした。実施例１－１と同様に薄層クロマトグラフィーを用いて、未反応の２２５Ａｃを含む全２２５Ａｃ放射能カウントに対する２２５Ａｃ錯体の放射能カウントの百分率を標識率とした。本実施例における２２５Ａｃ錯体の標識率は、８４％であった。