特開 2024-63019 ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024063019

(43)【公開日】2024-05-10

(54)【発明の名称】ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/00 20060101AFI20240501BHJP

   C07K 14/46 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20240501BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240501BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240501BHJP

   C07K 14/605 20060101ALN20240501BHJP

【ＦＩ】

C07K14/00

C07K14/46

A61P1/08

A61P43/00 111

A61K38/17

C07K14/605 ZNA

【審査請求】有

【請求項の数】15

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2024018271

(22)【出願日】2024-02-09

(62)【分割の表示】P 2021516498の分割

【原出願日】2019-09-24

(31)【優先権主張番号】62/735,548

(32)【優先日】2018-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(72)【発明者】

【氏名】井元 広士

(72)【発明者】

【氏名】安達 万里

(72)【発明者】

【氏名】兼松 陽子

(72)【発明者】

【氏名】浅見 泰司

(72)【発明者】

【氏名】新居田 歩

(72)【発明者】

【氏名】西澤 直城

(72)【発明者】

【氏名】コール，デレック，セシル

(72)【発明者】

【氏名】フリンスパッチ，マック

(72)【発明者】

【氏名】スカラー，ニック

(72)【発明者】

【氏名】バート，アビジット スレシュ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＧＩＰ受容体に対して活性化作用を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物、ならびに糖尿病、肥満、嘔吐、または、糖尿病、肥満、もしくは嘔吐に関連症状もしくは状態の治療及び／または予防のための医薬としてのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの使用を提供する。
【解決手段】式（ＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号６）で表される、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１
２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２
２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３
２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２
（配列番号４）によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であっ
て、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表すか、または
存在せず、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１は、Ｔｙｒ、３，５－Ｄｉｘ Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｙｒ、３，５ ジ－Ｂｒ－Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、αメチル－Ｐｈｅ、モノ－ハロ－Ｐｈｅ、ビス－ハロ－Ｐｈｅ、－Ｔｙｒ、－Ｄ－
Ｐｈｅ、－Ｄ－Ｔｙｒ、デス－アミノ－Ｐｈｅ、またはデス－アミノ－Ｔｙｒを表し、
Ａ２は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓａｒ、Ａｂｕ、またはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ３は、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４は、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ａ５は、Ｔｈｒ、Ｄ－Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６は、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ
、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α－メチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ａｓ
ｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ８は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＡｒｇを表
し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅを表
し、
Ａ１０は、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｌｙｓ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１１は、Ａｉｂ Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＬｅｕを
表し、
Ａ１２は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、αメチル－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａ６Ｃ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｉｖａ、α
メチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、またはＭｅを表し、
Ａ１５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または
Ｔｙｒを表し、
Ａ１６は、Ａｒｇ Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを
表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＩｌｅを
表し、
Ａ１８は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａ６Ｃ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ
、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｎを
表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、または
Ｓｅｒを表し、
Ａ２２は、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｙｓ
、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌｅ、Ａｒ
ｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ａｌａ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌ
ｅ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ｍｅ
ｔ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を
表し、
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｔｒｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｈｉｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ａｃ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、
ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドまたはその塩。

【請求項2】

式（ＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号５）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドまたはその塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号６）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドまたはその塩。

【請求項4】

式（ＩＶ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１
－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１
－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１
－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１
－Ｐ^２（配列番号７）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、
またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１はＴｙｒを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドまたはその塩。

【請求項5】

式（Ｉ）中のＡ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０
－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０
－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９が、Ｔｙ
ｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅ
ｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓ
ｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（配列番号８）
である、式（Ｖ）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、また
はその塩であって、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０
１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を
有するペプチドではないという条件である、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは
その塩。

【請求項6】

式（ＶＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号９）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチド、またはその塩であって、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でＬｙｓ（
Ｒ）を表し、ここで、（Ｒ）は置換基を表し、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、
ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいず
れか１つのアミノ酸配列を有するペプチドではないという条件である、前記ＧＩＰ受容体
アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項7】

式（ＶＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ
^２（配列番号１０）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、ま
たはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す、前記ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドまたはその塩。

【請求項8】

式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ｐ^２（配列番号１１）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ４０は、ＡｒｇまたはＳｅｒを表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す、前記ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドまたはその塩。

【請求項9】

ψがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残
基の側鎖がＸ－Ｌ－で置換されている、または（Ｒ）がＸ－Ｌ－で表され、Ｌが、結合も
しくは二価の置換基を表し、Ｘが、任意選択で置換された炭化水素基もしくはその塩を表
す、請求項１～８のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項10】

ψがＸ－Ｌ－で置換された側鎖を有するＬｙｓ残基である、請求項１～８のいずれかに
１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項11】

Ｌが、（ＰＥＧ３）２、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）_{（２－８）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、
またはそれらの組み合わせを表す、請求項９及び１０のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容
体アゴニストペプチド。

【請求項12】

Ｌが（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－を表す、請求項９及び１０のいずれか１項に記載のＧ
ＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項13】

ＬがＡｂｕ－ｇＧｌｕ－を表す、請求項１１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
。

【請求項14】

Ｌが、（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－または（Ｇｌｙ）_６－ｇＧｌｕ－を表す、請求項１１
に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項15】

ＬがＧＧＧＧＧ－を表す、請求項９に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項16】

Ｌが（ＰＥＧ３）２－を表す、請求項９に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項17】

Ｌが（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－６－を表す、請求項９に記載のＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチド。

【請求項18】

Ｌが結合または二価の置換基を表し、Ｘが任意選択で置換された炭化水素基またはその
塩を表す、請求項９～１７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項19】

前記二価の置換基が、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、
アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合
、炭酸結合、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載のＧＩＰ受容体アゴニ
ストペプチド。

【請求項20】

Ｘが、Ｃ_６～Ｃ_２０一酸、Ｃ_６～Ｃ_２０二酸、またはアセチル基である、請求項９～１
９のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項21】

Ｘが、（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二
酸）、（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸
）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）（Ｉｄａ：Ｃ＿＿二酸）である、請求項２０に記載の
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項22】

ψまたは（Ｒ）が、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｏｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｅｄａ、－（
ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－
ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌ
ｕ－Ｉｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ
、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－
ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－
Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｅｄａ
、－（ＰＥＧ３）２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｏｄａ
、またはそれらの組み合わせを表す、請求項９～２１のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容
体アゴニストペプチド。

【請求項23】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１０を超える、または１００を超える、また
は１，０００を超える、または１００，０００を超える、（ＧＬＰ１Ｒ ＥＣ_５０／ＧＩ
ＰＲ ＥＣ_５０）の比として表される選択比を有する、請求項１～２２のいずれか１項に
記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項24】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含
む医薬、または前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む医薬組成物を投与して、嘔吐
を単剤療法として治療する、請求項１～２３のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニ
ストペプチド。

【請求項25】

請求項１～２３のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩
を含む医薬。

【請求項26】

ＧＩＰ受容体の活性剤である、請求項２５に記載の医薬。

【請求項27】

嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または悪心のための抑制剤である、請求項２６に記載の医薬
。

【請求項28】

嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための、請求項１～２３のいずれか１項に記載のＧＩ
Ｐ受容体アゴニストペプチドまたはその塩の使用。

【請求項29】

嘔吐または悪心を抑制するのに使用するための、請求項１～２３のいずれか１項に記載
のペプチドまたはその塩。

【請求項30】

対象における嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）を予防または治療するための方法であって、請求項
１～２３のいずれか１項に記載のペプチドまたはその塩の有効量を前記対象に投与するこ
とを含む、前記方法。

【請求項31】

前記嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）が悪心及び／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）である、請求
項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または前記悪心が、次の（１）
～（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる請求項２５
に記載の医薬、請求項２８に記載の使用、請求項２９に記載のペプチド、または請求項３
０に記載の方法：
（１）胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性腸偽閉
塞、機能性消化不良、周期性嘔吐症候群、慢性原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性
膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症による胃炎、術後
疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内高血圧、及び頭蓋内低血圧（例えば、高山病）等の嘔吐
（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または悪心を伴う疾患、
（２）（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、
クロランブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブ
スルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチ
ノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、ア
クチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）
、代謝抑制剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシ
タビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラス
チン、及びビンクリスチン）、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシ
チジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン
、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン等の他の化学療法剤、（ｉｉ）オピ
オイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（
例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻及びカンナビノイド製品（大麻過敏症症候群を含
む）等の化学療法薬によって誘発される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線障害またはがんの治療に使用される胸部、腹部等の放射線療法によって引き
起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）乗り物酔いやめまい等の前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び吐き気、
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）乗り物酔いやめまい等の前庭障害、または
（１０）局所的、全身的、急性または慢性の疼痛を引き起こす身体的損傷。

【請求項33】

前記嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）が、周期性嘔吐症候群または化学療法の結果である請求項３
０に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が非２型糖尿病の対象である、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

前記嘔吐が遅延性嘔吐または予期性嘔吐である、請求項３０に記載の方法。

【請求項36】

前記対象に不安または鎮静を誘発することなく、前記対象において嘔吐を治療する、請
求項３０～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

血漿グルコースレベルが空腹時レベルを超えている場合、グルカゴン分泌の抑制を誘導
することなく、前記対象において嘔吐が治療される、請求項３０～３６のいずれか１項に
記載の方法。

【請求項38】

前記ＧＬＰ－１受容体を実質的に活性化することなく、前記対象において嘔吐が治療さ
れる、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

ＧＬＰ－１受容体アゴニストの同時投与、その後の投与、またはその前の投与なしに、
前記対象において嘔吐が治療される、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象において嘔
吐が治療される、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用している対象において嘔吐
が治療される、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記メタボリックシンドローム障害が２型糖尿病または肥満である、請求項４１に記載
の方法。

【請求項43】

前記嘔吐が周期性嘔吐症または化学療法に関連する悪心もしくは嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎ
ｇ）によって引き起こされるか、または前記嘔吐が周期性嘔吐症または化学療法に関連す
る悪心もしくは嘔吐を引き起こす、請求項３０～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記化学療法または化学療法薬が、（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド
、カルムスチン、ロムスチン、クロランブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホ
スファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞
毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレ
オマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノ
ルビシン、及びピラルビシン）、代謝抑制剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、
５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例
えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、シスプラチン、プロカルバ
ジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロ
イキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン等の
他の化学療法剤、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミ
ン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻及びカンナビノイ
ド製品（大麻過敏症症候群を含む）、を含む、請求項３２または４３に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が２型糖尿病を有する、請求項３０～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経
口、または吸入によって投与される、請求項３０～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記対象に投与される前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの前記有効量が、約０．０
１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０
～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０
～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００～２００ｍｇ／ｋｇ／日
、２００～３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００～４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００～５００ｍｇ
／ｋｇ／日、５００～６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００～７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００～
８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または９００～１０００ｍｇ／
ｋｇ／日である、請求項３０～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象がヒトである、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、前記象が病状を発症する前、その
最中、またはその後に前記対象に投与される、請求項３０～４８のいずれか１項に記載の
方法。

【請求項50】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、１日に１～３回、または週に１～
７回、前記対象に投与される、請求項３０～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは医薬が、１～５日間、１～５週間、１～５
か月間、または１～５年間、前記対象に投与される、請求項３０～５０のいずれか１項に
記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／７３５，５４８号の優
先権を主張し、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、ＧＩＰ受容体に対する活性化作用を有する新規ペプチド化合物及び医薬とし
てのペプチド化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

このセクションの記述は、本開示に関連する背景情報を提供するのみであり、先行技術
を構成しない場合がある。

【0004】

グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペ
プチド（ＧＩＰ）はどちらも、インクレチンと呼ばれるペプチドである。ＧＬＰ－１とＧ
ＩＰは、それぞれ小腸のＬ細胞とＫ細胞から分泌される。

【0005】

ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１受容体を介して作用し、グルコース依存性インスリン分泌促進
性作用と摂食抑制作用を持つことが知られている。一方、ＧＩＰはＧＩＰ受容体を介して
グルコース依存性インスリン分泌促進性作用を有することが知られているが、ＧＩＰが摂
食のみに及ぼす影響は明らかではない。

【0006】

ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体共アゴニストまたはグルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受
容体／ＧＩＰ受容体トライアゴニスト活性及びそれらの修飾を有するペプチドを探し、天
然グルカゴン、ＧＩＰ、またはＧＬＰ－１の構造に基づいて、これらのペプチドを抗肥満
薬、糖尿病の治療薬、または神経変性障害の治療薬として開発する試みがなされてきた。
しかしながら、嘔吐、ならびに悪心及び嘔吐等の嘔吐に関連する同様の症状を治療する際
に使用するための、本開示のＧＩＰ受容体に対して選択的活性化作用を有するペプチド化
合物及び化合物は開示されていない。

【0007】

本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的は、ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、糖尿病、肥満の予防／治療剤、及び
／または嘔吐もしくは吐き気が付随する疾患を予防／治療するための制吐剤として有用な
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド化合物を提供することである。

【0009】

本開示は、上述の問題を解決するための広範な研究を提供し、優れたＧＩＰ受容体活性
化作用を有する化合物として、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）によって表される配列を含むＧＩ
Ｐアゴニストペプチド化合物を見出した。さらに、本開示は、ＧＩＰ受容体を選択的に活
性化し、制吐作用を有し、ｉｎ ｖｉｖｏでの嘔吐を治療及び／または予防するために使
用されるＧＩＰアゴニスト化合物を提供する。

【0010】

本開示は、上述の問題を解決するための広範な研究を提供し、優れたＧＩＰ受容体活性
化作用を有する新規化合物として、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）によって表される配列を含む
ペプチド化合物を見出した。さらに、本開示は、これらのＧＩＰアゴニストペプチドがＧ
ＩＰ受容体を選択的に活性化し、制吐作用を有することを示すための実験的支持を提供す
る。

【0011】

より具体的には、本開示は、以下の実施形態（１）～（１９）を含む。

【0012】

（１）．式（Ｉ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１
２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２
２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３
２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２
（配列番号４）によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であっ
て、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表すか、または
存在せず、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１は、Ｔｙｒ、３，５－Ｄｉｘ Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｙｒ、３，５ ジ－Ｂｒ－Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、αメチル－Ｐｈｅ、モノ－ハロ－Ｐｈｅ、ビス－ハロ－Ｐｈｅ、－Ｔｙｒ、－Ｄ－
Ｐｈｅ、－Ｄ－Ｔｙｒ、デス－アミノ－Ｐｈｅ、またはデス－アミノ－Ｔｙｒを表し、
Ａ２は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓａｒ、Ａｂｕ、またはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ３は、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４は、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ａ５は、Ｔｈｒ、Ｄ－Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６は、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ
、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α－メチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ａｓ
ｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ８は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＡｒｇを表
し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅを表
し、
Ａ１０は、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｌｙｓ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１１は、Ａｉｂ Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＬｅｕを
表し、
Ａ１２は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、αメチル－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａ６Ｃ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｉｖａ、α
メチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、またはＭｅを表し、
Ａ１５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または
Ｔｙｒを表し、
Ａ１６は、Ａｒｇ Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを
表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＩｌｅを
表し、
Ａ１８は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａ６Ｃ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ
、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｎを
表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、または
Ｓｅｒを表し、
Ａ２２は、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｙｓ
、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌｅ、Ａｒ
ｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ａｌａ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌ
ｅ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ｍｅ
ｔ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を
表し、
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｔｒｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｈｉｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ａｃ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、
ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0013】

（２）．式（ＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号５）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドまたはその塩。

【0014】

（３）．式（ＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号６）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0015】

（４）．式（ＩＶ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１
－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１
－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１
－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１
－Ｐ^２（配列番号７）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１はＴｙｒを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0016】

（５）．式（Ｉ）中のＡ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９
－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－ Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１
９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２
９が、Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（配
列番号８）である、
式（Ｖ）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはそ
の塩であって、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３
５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有す
るペプチドではないという条件である、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0017】

（６）．式（ＶＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号９）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチド、またはその塩であって、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でＬｙｓ（
Ｒ）を表し、ここで、（Ｒ）は置換基を表し、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、
ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいず
れか１つのアミノ酸配列を有するペプチドではないという条件である、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0018】

（７）．式（ＶＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ
^２（配列番号１０）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１，
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0019】

（８）．式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ｐ^２（配列番号１１）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２及び－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ４０は、ＡｒｇまたはＳｅｒを表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す、
前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【0020】

（９）．ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖が置換されている、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
。

【0021】

（１０）．ψが、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基で
あり、前記残基の側鎖がＸ－Ｌ－によって置換されている、（９）に記載のＧＩＰ受容体
アゴニストペプチド。様々な実施形態では、Ｌは、結合または二価の置換基を表し、Ｘは
、任意選択で置換された炭化水素基、またはその塩を表す。

【0022】

（１１）．前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１０を超える、または１００を超
える、または１，０００を超える、または１００，０００を超える、（ＧＬＰ１Ｒ ＥＣ
_５０／ＧＩＰＲ ＥＣ_５０）の比として表される選択比を有する、（１）に記載のＧＩＰ
受容体アゴニストペプチド。

【0023】

（１２）．前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは前記ＧＩＰ受容体アゴニストペ
プチドを含む医薬、または前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む医薬組成物を投与
して、嘔吐を単剤療法として治療する、（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
。

【0024】

（１３）．（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩を含む医薬。

【0025】

（１４）．嘔吐または悪心の抑制剤の製造のための（１）に記載のＧＩＰ受容体アゴニ
ストペプチドまたはその塩の使用。

【0026】

（１５）．嘔吐または悪心の抑制に使用するための（１）に記載のペプチドまたはその
塩。

【0027】

（１６）．対象における嘔吐を予防または治療するための方法であって、（１）のペプ
チドまたはその塩の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【0028】

（１７）．前記嘔吐、嘔吐または前記悪心が、次の（１）～（１０）から選択される１
つ以上の状態または原因によって引き起こされる（１３）に記載の医薬、（１４）に記載
の使用、（１５）に記載のペプチド、（１６）に記載の方法：
（１）胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性腸偽閉
塞、機能性消化不良、周期性嘔吐症候群、慢性原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性
膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症による胃炎、術後
疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内高血圧、及び頭蓋内低血圧（例えば、高山病）等の嘔吐
または悪心を伴う疾患、
（２）（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、
クロランブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブ
スルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチ
ノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、ア
クチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）
、代謝抑制剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシ
タビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラス
チン、及びビンクリスチン）、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシ
チジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン
、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン等の他の化学療法剤、（ｉｉ）オピ
オイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（
例えば、アポモルヒネ）、ＧＩＰ（ｉｖ）大麻及びカンナビノイド製品（大麻過敏症症候
群を含む）等の化学療法薬によって誘発される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線障害またはがんの治療に使用される胸部、腹部等の放射線療法によって引き
起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）乗り物酔いやめまい等の前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び吐き気、
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）乗り物酔いやめまい等の前庭障害、
（１０）局所的、全身的、急性または慢性の疼痛を引き起こす身体的損傷。

【0029】

（１８）．メタボリックシンドローム障害を制御するための医薬を服用していない対象
において嘔吐が治療される、実施形態（１６）のいずれか１つに記載の方法。

【0030】

（１９）．前記ペプチドが前記ＧＩＰ受容体を選択的に活性化し、ｉｎ ｖｉｖｏで抗
糖尿病、抗肥満、及び制吐作用を示す、（１）～（８）のいずれか１つに記載のＧＩＰ受
容体アゴニストペプチド。

【0031】

本開示は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコール、及び試薬等に限定されず
、それは変化し得るからであることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は
、特定の実施形態を説明するためのみのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義さ
れる本開示の範囲を限定することを意図しない。本開示の他の特徴及び利点は、以下の発
明を実施するための形態、図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1A】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【図1B】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【図1C】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【図1D】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【図1E】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【図1F】式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のいずれか１つによって表される、本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドである。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本明細書で使用される各置換基の定義について、以下に詳述する。別段の定めがない限
り、各置換基は、以下の定義を有する。

【0034】

本明細書中、「ハロゲン原子」の例としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げ
られる。

【0035】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチ
ルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチルが
挙げられる。

【0036】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_１－６アルキル基」の例としては、任意
に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキル基が挙げられ
る。その具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル
、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、
テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル
、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオ
ロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、及び６，６，６－トリフ
ルオロヘキシルが挙げられる。

【0037】

本明細書中、「Ｃ_２－６アルケニル基」の例としては、エテニル、１－プロペニル、２
－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニ
ル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４
－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、及び５
－ヘキセニルが挙げられる。

【0038】

本明細書中、「Ｃ_２－６アルキニル基」の例としては、エチニル、１－プロピニル、２
－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペン
チニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキ
シニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、及び４－メチル－２－ペンチニルが挙げられ
るが、これらに限定されない。

【0039】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ
［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オ
クチル、及びアダマンチルが挙げられる。

【0040】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_３－１０アルキル基」の例としては、任
意に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_３－１０アルキル基が挙げ
られる。その具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２
，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。

【0041】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルケニル基」の例としては、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオ
クテニルが挙げられる。

【0042】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリール基」の例としては、フェニル、１－ナフチル、２－
ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、及び９－アントリルが挙げられる。

【0043】

本明細書中、「Ｃ_７－１６アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

【0044】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ
、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。

【0045】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_１－６アルコキシ基」の例としては、任
意に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルコキシ基が挙げ
られる。その具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキ
シ、及びヘキシルオキシが挙げられる。

【0046】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基」の例としては、シクロプロピルオ
キシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプ
チルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。

【0047】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルチオ基」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチ
オ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられる。

【0048】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_１－６アルキルチオ基」の例としては、
任意に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキルチオ基が
挙げられる。その具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられる。

【0049】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基」の例としては、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２
－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、及びヘプタノイル
が挙げられる。

【0050】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_１－６アルキル－カルボニル基」の例と
しては、任意に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキル
－カルボニル基が挙げられる。その具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、及び
ヘキサノイルが挙げられる。

【0051】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基」の例としては、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる
。

【0052】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基」の例としては、ベンゾイル、１－
ナフトイル、及び２－ナフトイルが挙げられる。

【0053】

本明細書中、「Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基」の例としては、フェニルアセチ
ル及びフェニルプロピオニルが挙げられる。

【0054】

本明細書中、「５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、ニコ
チノイル、イソニコチノイル、テノイル、及びフロイルが挙げられる。

【0055】

本明細書中、「３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基」の例としては、モ
ルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、及びピロリジニルカルボニルが挙げら
れる。

【0056】

本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基」の例としては、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、及びＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。

【0057】

本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基」の例として
は、ベンジルカルバモイル及びフェネチルカルバモイルが挙げられる。

【0058】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」の例としては、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓ
ｅｃ－ブチルスルホニル、及びｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。

【0059】

本明細書中、「任意選択でハロゲン化されるＣ_１－６アルキルスルホニル基」の例とし
ては、任意に１～７個、好ましくは１～５個のハロゲン原子を有するＣ_１－６アルキルス
ルホニル基が挙げられる。その具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルス
ルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル
、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニルが挙げられる。

【0060】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリールスルホニル基」の例としては、フェニルスルホニル
、１－ナフチルスルホニル、及び２－ナフチルスルホニルが挙げられる。

【0061】

本明細書中、「置換基」の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意選択
で置換される炭化水素基、任意選択で置換される複素環基、アシル基、任意選択で置換さ
れるアミノ基、任意選択で置換されるカルバモイル基、任意選択で置換されるチオカルバ
モイル基、任意選択で置換されるスルファモイル基、任意選択で置換されるヒドロキシ基
、任意選択で置換されるスルファニル（ＳＨ）基、及び任意選択で置換されるシリル基が
挙げられる。

【0062】

本明細書中、「炭化水素基」（「任意選択で置換される炭化水素基」の「炭化水素基」
を含む）の例としては、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニ
ル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_６－１４アリー
ル基、及びＣ_７－１６アラルキル基が挙げられる。

【0063】

本明細書中、「任意選択で置換される炭化水素基」の例としては、任意選択で以下の置
換基Ａから選択される置換基（複数可）を有する炭化水素基が挙げられる。
「置換基Ａ」
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ_６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、
ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオ
キシ）、
（１２）Ｃ_６－１４アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフ
トイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ
、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ
）、
（１４）モノ－、またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチル
カルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ_６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオ
キシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイル
オキシ）、
（１７）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニ
ルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メ
チルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）任意選択でＣ_１－６基によって置換されたＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ
基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキルチオ基、
（２１）５～１４員の芳香族複素環基、
（２２）３～１４員の非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル
、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモ
イル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカ
ルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ_６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル
、チエニルスルホニル）、
（４１）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ_６－１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフ
チルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィ
ニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイ
ルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ
－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ_６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ
、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ
、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ
、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ_１－６アルキルスルフォニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ）、
（５６）任意選択でＣ_１－６アルキル基によって置換されたＣ_６－１４アリールスルホニ
ルアミノ基、（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）任意選択でハロゲン化されたＣ_１－６アルキル基、
（５８）Ｃ_２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ_２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ_６－１４アリール基。

【0064】

「任意置換炭化水素基」中の上述の置換基の数は、例えば、１～５、好ましくは１～３
である。置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じであっても異なっていても
よい。

【0065】

本明細書中、「複素環基」（「任意選択で置換される複素環基」の「複素環基」を含む
）の例としては、各々が炭素以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原
子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香
族複素環基、及び（ｉｉｉ）７～１０員の架橋複素環基が挙げられる。

【0066】

本明細書中、「芳香族複素環基」（「５～１４員の芳香族複素環基」を含む）の例とし
ては、炭素以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択される
１～４個のヘテロ原子を含む、５～１４員（好ましくは、５～１０員）の芳香族複素環基
が挙げられる。

【0067】

「芳香族複素環基」の好ましい例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３
，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の５員または６員の単環式芳香族複素環基
、及びベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾ
リル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピ
ラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、
イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、
ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリ
アジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボ
リニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノ
キサジニル等の８～１４員の縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が
挙げられる。

【0068】

本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３～１４員の非芳香族複素環基」を含む）の例
としては、炭素以外の環構成原子として、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む、３～１４員（好ましくは、４～１０員）の非芳香族複
素環基が挙げられる。

【0069】

「非芳香族複素環基」の好ましい例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフ
ランリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニ
ル、テトラヒドロイソチアゾリル、テテトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキ
サゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル
、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒ
ドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジ
アゾカニル等の３～８員の単環式非芳香族複素環基、及びジヒドロベンゾフラニル、ジヒ
ドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジ
ヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイ
ソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリ
ニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、
テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチ
アジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナ
チリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカル
バゾリル、テトラヒドロ－βーカルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロ
フェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキニリル等の９～１４
員の縮合多環式（好ましくは二環式または三環式）非芳香族複素環式基が挙げられる。

【0070】

本明細書中、「７～１０員の架橋複素環基」の好ましい例としては、キヌクリジニル、
７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。

【0071】

本明細書中、「含窒素複素環基」の例としては、少なくとも１つの窒素原子を環構成原
子として含む「複素環基」が挙げられる。

【0072】

本明細書中、「任意選択で置換される複素環基」の例としては、任意選択で上述の置換
基群Ａから選択される置換基（複数可）を有する複素環基が挙げられる。

【0073】

「任意選択で置換される複素環基」の置換基の数は、例えば、１～３である。置換基の
数が２つ以上の場合、それぞれの置換基は同じであっても異なっていてもよい。

【0074】

本明細書中、「アシル基」の例としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基
、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、及びホスホノ基が
挙げられ、その各々が任意選択で「各々が任意選択で、ハロゲン原子、任意選択でハロゲ
ン化されるＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及び
カルバモイル基から選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－
６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_{６－
１４}アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、５～１４員の芳香族複素環基、及び３～１４
員の非芳香族複素環基から選択される１つまたは２つの置換基」を任意選択で有する。

【0075】

「アシル基」（「Ａｃ」とも呼ばれる）の例としてはまた、炭化水素－スルホニル基、
ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、及びヘテロシクリルスルフィ
ニル基も挙げられる。

【0076】

いくつかの実施形態において、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したス
ルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル
基を意味し、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を意
味し、ヘテロシクリルスルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を意味す
る。

【0077】

「アシル基」の好ましい例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１－６アルキル－
カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－カルボニル基（例えば、クロトノイル）、Ｃ_{３－１
０}シクロアルキル－カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカ
ルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ_３－１０シクロ
アルケニル－カルボニル基（例えば、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ_６－１４アリ
ール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロ
シクリルカルボニル基、３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６ア
ルコキシ－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニル
オキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボ
ニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモ
イル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－
６アルケニル－カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ
_３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モ
ノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）
、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、５～１４員の芳香族ヘテロ
シクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ
－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル
、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－
チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_{３－１
０}シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シ
クロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバモ
イル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル
－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイ
ル）、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカ
ルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_６－１４
アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルホスホノ基（例
えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホ
ノ）が挙げられる。

【0078】

本明細書中、「任意選択で置換されるアミノ基」の例としては、「各々が任意選択で置
換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アル
ケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル
基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６
アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４
員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１
４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモ
イル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキルス
ルホニル基、及びＣ_６－１４アリールスルホニル基から選択される１つまたは２つの置換
基」を任意選択で有するアミノ基が挙げられる。

【0079】

任意選択で置換されるアミノ基の好ましい例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（
任意選択で置換されるＣ_１－６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、トリフルオ
ロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニルアミノ基（例えば、ジアリルアミ
ノ）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルア
ミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基（例えば
、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジ
ルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（任意選択でハロゲン化されるＣ_１－
６アルキル）－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、
モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ
）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルカ
ルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５～１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例え
ば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３～１４員非芳
香族複素環カルボニルアミノ基（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－また
はジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ルアミノ）、５～１４員芳香族複素環アミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、カルバモイ
ルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例えば、
メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル
）アミノ基（例えば、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミ
ノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６－１４アリー
ルスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ_１－６アルキル）（
Ｃ_１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）
、及び（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ
－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。

【0080】

本明細書中、「任意選択で置換されるカルバモイル基」の例としては、「各々が任意選
択で置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－
６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラ
ルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_{７
－１６}アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３
～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
５～１４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カ
ルバモイル基、及びモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択さ
れる１つまたは２つの置換基」を任意選択で有するカルバモイル基が挙げられる。

【0081】

任意選択で置換されるカルバモイル基の好ましい例としては、カルバモイル基、モノ－
またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－
カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロ
アルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカル
バモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニル
カルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－また
はジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル－カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイ
ル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－
カルバモイル基（例えば、ベンゾイルカルバモイル）、及び５～１４員芳香族ヘテロシク
リルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。

【0082】

本明細書中、「任意選択で置換されるチオカルバモイル基」の例としては、「各々が任
意選択で置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ
_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６
アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、
Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基
、３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル
基、５～１４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル
－カルバモイル基、及びモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選
択される１つまたは２つの置換基」を任意選択で有するチオカルバモイル基が挙げられる
。

【0083】

任意選択で置換されるチオカルバモイル基の好ましい例としては、チオカルバモイル基
、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバ
モイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイ
ル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル
－チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_{３－
１０}シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、
シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバ
モイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキ
ル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェニルチオカルバモイ
ル）、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、
アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_{６－
１４}アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、ベンゾイルチオカルバモイル
）、及び５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカ
ルバモイル）が挙げられる。

【0084】

本明細書中、「任意選択で置換されるスルファモイル基」の例としては、「各々が任意
選択で置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２
－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６ア
ラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ
_７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基
、５～１４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－
カルバモイル基、及びモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択
される１つまたは２つの置換基」を任意選択で有するスルファモイル基が挙げられる。

【0085】

任意選択で置換されるスルファモイル基の好ましい例としては、スルファモイル基、モ
ノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル
－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－スルファモイル
基（例えば、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－
スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモ
イル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－スルファモイル基（例えば、フェニルス
ルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－スルファモイル基（例えば、
ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アル
キル－カルボニル－スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニル
スルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル
基（例えば、ベンゾイルスルファモイル）、及び５～１４員芳香族ヘテロシクリルスルフ
ァモイル基（例えば、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。

【0086】

本明細書中、「任意選択で置換されるヒドロキシ基」の例としては、「各々が任意選択
で置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６
アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラル
キル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_{７－
１６}アラルキル－カルボニル基、５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～
１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５
～１４員の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カル
バモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキ
ルスルホニル基、及びＣ_６－１４ アリールスルホニル基から選択される置換基」を任意
選択で有するヒドロキシ基が挙げられる。

【0087】

任意選択で置換されたヒドロキシ基の好ましい例としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６ア
ルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ
、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基
（例えば、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ_６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ
、ナフチルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ）、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ_{６－１
４}アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキル
－カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ）、５～１４員芳香族ヘテロ
シクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシニコチノイルオキシ）、３～
１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ピペリジニルカルボニルオ
キシ）、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニルオキシ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
カルバモイルオキシ基、Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカル
バモイルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、ベンジルカ
ルバモイルオキシ）、Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニル
オキシ、エチルスルホニルオキシ）、及びＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基（例え
ば、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。

【0088】

本明細書中、「任意選択で置換されるスルファニル基」の例としては、「各々が任意選
択で、置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２
－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６ア
ラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、及
び５～１４員の芳香族複素環基から選択される置換基」を任意選択で有するスルファニル
基ならびにハロゲン化スルファニル基が挙げられる。

【0089】

任意選択で置換されるスルファニル基の好ましい例としては、スルファニル（－ＳＨ）
基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_２－６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ、２－ブ
テニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ_３－１０シクロアルキルチ
オ基（例えば、シクロヘキシルチオ）、Ｃ_６－１４アルキルチオ基（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオ）、Ｃ_７－１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチル
チオ）、Ｃ_１－６アルキルカルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ
、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピヴァロイルチオ）、Ｃ_６－１４アリール－カルボ
ニルチオ基（例えば、ベンゾイルチオ）、５～１４員芳香族ヘテロシクリルチオ基（例え
ば、ピリジルチオ）、及びハロゲン化チオ基（例えば、ペンタフルオロチオ）が挙げられ
る。

【0090】

本明細書中、「任意選択で置換されるシリル基」の例としては、「各々が任意選択で、
置換基群Ａから選択される１～３個の置換基を有する、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６ア
ルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、及びＣ_７－１６アラ
ルキル基から選択される１～３個の置換基」を任意選択で有するシリル基が挙げられる。

【0091】

任意選択で置換されるシリル基の例としては、トリ－Ｃ_１－６アルキルシリル基（例え
ば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。

【0092】

アミノ酸残基の記載については、以下の規則が実例となり得る。Ａｓｐ＝Ｄ＝アスパラ
ギン酸、Ａｌａ＝Ａ＝アラニン、Ａｒｇ＝Ｒ＝アルギニン、Ａｓｎ＝Ｎ＝アスパラギン、
Ｃｙｓ＝Ｃ＝システイン、Ｇｌｙ＝Ｇ＝グリシン、Ｇｌｕ＝Ｅ＝グルタミン酸、Ｇｌｎ＝
Ｑ＝グルタミン、Ｈｉｓ＝Ｈ＝ヒスチジン、Ｉｌｅ＝Ｉ＝イソロイシン、Ｌｅｕ＝Ｌ＝ロ
イシン、Ｌｙｓ＝Ｋ＝リジン、Ｍｅｔ＝Ｍ＝メチオニン、Ｐｈｅ＝Ｆ＝フェニルアラニン
、Ｐｒｏ＝Ｐ＝プロリン、Ｓｅｒ＝Ｓ＝セリン、Ｔｈｒ＝Ｔ＝トレオニン、Ｔｒｐ＝Ｗ＝
トリプトファン、Ｔｙｒ＝Ｙ＝チロシン、及びＶａｌ＝Ｖ＝バリン。

【0093】

また、便宜上、そして当業者には容易に知られているように、以下の略語または記号を
使用して、本開示で使用される部分、試薬等を表す。

【0094】

モノ－ハロＰｈｅ：モノ－ハロフェニルアラニン。

【0095】

ビス－ハロＰｈｅ：ビス－ハロフェニルアラニン。

【0096】

モノ－ハロＴｙｒ：モノ－ハロチロシン。

【0097】

ビス－ハロＴｙｒ：ビス－ハロチロシン。

【0098】

（Ｄ）－Ｔｙｒ：Ｄ－チロシン。

【0099】

（Ｄ）－Ａｌａ：Ｄ－アラニン。

【0100】

デスＮＨ_２－Ｔｙｒ：デスアミノチロシン。

【0101】

（Ｄ）－Ｐｈｅ－Ｄ：フェニルアラニン。

【0102】

デスＮＨ_２－Ｐｈｅ：デスアミノフェニルアラニン。

【0103】

（Ｄ）－Ｔｒｐ：Ｄ－トリプトファン。

【0104】

（Ｄ）_３Ｐｙａ：Ｄ－３－ピリジルアラニン。

【0105】

２－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－２－クロロフェニルアラニン。

【0106】

３－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－３－クロロフェニルアラニン。

【0107】

４－Ｃｌ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－４－クロロフェニルアラニン。

【0108】

２－Ｆ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－２－フルオロフェニルアラニン。

【0109】

３－Ｆ（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－３－フルオロフェニルアラニン。

【0110】

３，５－ジＦ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－３，５－ジフルオロフェニルアラニン。

【0111】

３，４，５－トリＦ－（Ｄ）Ｐｈｅ：Ｄ－３，４，５－トリフルオロフェニルアラニン
。

【0112】

Ｄ－Ｉｖａ：Ｄ－イソバリン

【0113】

ＳＳＡ：スクシンイミドイルスクシンアミド。

【0114】

ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。

【0115】

ＰＥＧ_ｍ：（メトキシ）ポリエチレングリコール。

【0116】

ＰＥＧ_ｍ（１２，０００）：約１２ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレング
リコール。

【0117】

ＰＥＧ_ｍ（２０，０００）：約２０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレング
リコール。

【0118】

ＰＥＧ_ｍ（３０，０００）：約３０ｋＤの分子量を有する（メトキシ）ポリエチレング
リコール。

【0119】

Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル。

【0120】

ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド。

【0121】

ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン。

【0122】

ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

【0123】

ＨＯＢＴ：Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール。

【0124】

ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム－ヘキサフルオロホスフェート。

【0125】

ＨＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメ
チルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート。

【0126】

ＮＭＰ：Ｎ－メチル－ピロリドン

【0127】

ＦＡＢ－ＭＳ：高速原子衝撃質量分析。

【0128】

ＥＳ－ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析。

【0129】

Ａｂｕ：α－アミノ酪酸。

【0130】

Ａｃｃ：１－アミノ－１－シクロ（Ｃ_３－Ｃ_９）アルキルカルボン酸。

【0131】

Ａ３ｃ：１－アミノ－１－シクロプロパンカルボン酸。

【0132】

Ａ４ｃ：１－アミノ－１－シクロブタンカルボン酸。

【0133】

Ａ５ｃ：１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸。

【0134】

Ａ６ｃ：１－アミノ－１－シクロヘキサンカルボン酸。

【0135】

Ａｃｔ：４－アミノ－４－カルボキシテトラヒドロピラン。

【0136】

Ａｄｏ：１２－アミノドデカン酸。

【0137】

Ａｉｂ：α－アミノイソ酪酸。

【0138】

Ａｉｃ：２－アミノインダン－２－カルボン酸。

【0139】

β－Ａｌａ：ベータ－アラニン。

【0140】

Ａｍｐ：４－アミノ－フェニルアラニン。

【0141】

Ａｐｃ：４－アミノ－４－カルボキシピペリジン。

【0142】

ｈＡｒｇ：ホモアルギニン。

【0143】

Ａｕｎ：１１－アミノウンデカン酸。

【0144】

Ａｖａ：５－アミノ吉草酸。

【0145】

Ｃｈａ：β－シクロヘキシルアラニン。

【0146】

Ｄｈｐ：３，４－デヒドロプロリン。

【0147】

Ｄｍｔ：５，５－ジメチルチアゾリジン－４－カルボン酸。

【0148】

Ｇａｂａ：γ－アミノ酪酸。

【0149】

４Ｈｐｐａ：３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸。

【0150】

Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン

【0151】

３Ｈｙｐ：３－ヒドロキシプロリン

【0152】

４Ｈｙｐ：４－ヒドロキシプロリン。

【0153】

ｈＰｒｏ：ホモプロリン。

【0154】

４Ｋｔｐ：４－ケトプロリン。

【0155】

Ｎｌｅ：ノルロイシン。

【0156】

ＮＭｅ－Ｔｙｒ：Ｎ－メチル－チロシン。

【0157】

１Ｎａｌまたは１－Ｎａｌ：β－（１－ナフチル）アラニン。

【0158】

２Ｎａｌまたは２－Ｎａｌ：β－（２－ナフチル）アラニン。

【0159】

Ｎｖａ：ノルバリン。

【0160】

Ｏｒｎ：オルニチン。

【0161】

２Ｐａｌまたは２－Ｐａｌ：β－（２－ピリジニル）アラニン。

【0162】

３Ｐａｌまたは３－Ｐａｌ：β－（３－ピリジニル）アラニン。

【0163】

４Ｐａｌまたは４－Ｐａｌ：β－（４－ピリジニル）アラニン。

【0164】

Ｐｅｎ：ペニシラミン

【0165】

（３，４，５Ｆ）Ｐｈｅ：３，４，５－トリフルオロフェニルアラニン。

【0166】

（２，３，４，５，６）Ｐｈｅ：２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェニルアラニ
ン。

【0167】

Ｐｓｕ：Ｎ－プロピルスクシンイミド。

【0168】

Ｉｖａ：イソバリン。

【0169】

Ｓａｒ：サルコシン。

【0170】

Ｔａｚ：β－（４－チアゾリル）アラニン。

【0171】

３Ｔｈｉ：β－（３－チエニル）アラニン。

【0172】

Ｔｈｚ：チオプロリン。

【0173】

Ｔｉｃ：テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸。

【0174】

Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ－ロイシン。

【0175】

Ａｃｔ：アセトニトリル。

【0176】

Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル。

【0177】

ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン。

【0178】

ＤＣＭ：ジクロロメタン。

【0179】

ＤＴＴ：ジチオスリエイトール。

【0180】

ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化。

【0181】

Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル。

【0182】

ＨＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメ
チルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート。

【0183】

ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

【0184】

ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン。

【0185】

ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析。

【0186】

Ｍｔｔ：メチルトリチル。

【0187】

ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン。

【0188】

５Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含むこ
とができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約５，０００ダルトンの重
量平均分子量を有する。

【0189】

１０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約１０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0190】

２０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約２０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0191】

３０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約３０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0192】

４０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約４０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0193】

５０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約５０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0194】

６０Ｋ ＰＥＧ：ポリエチレングリコール。リンカー等の他の官能基または部分を含む
ことができ、以下に定義するように直鎖状または分枝状であり、約６０，０００ダルトン
の重量平均分子量を有する。

【0195】

ＰＥＧは、分子内のエチレンオキシドの繰り返しサブユニット（すなわち、－ＯＣＨ_２
ＣＨ_２－）の数に基づいて、様々な分子量で利用できる。ｍＰＥＧの式の後には、通常、
平均分子量に対応する数字が続く。例えば、ＰＥＧ－２００は、２００ダルトンの重量平
均分子量を有し、１９０～２１０ダルトンの分子量範囲を有し得る。ＰＥＧ等の水溶性ポ
リマーとの関連での分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表す
ことができる。特に明記しない限り、本明細書におけるｍＰＥＧの分子量への全ての言及
は、重量平均分子量を指す。数平均と重量平均の両方の分子量決定は、ゲル浸透クロマト
グラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を使用して測定することができる。数
平均分子量を決定する末端基分析や束一的性質（例えば、凝固点降下、沸点上昇、もしく
は浸透圧）の測定の使用、または重量平均分子量を決定するための光散乱技術、超遠心分
離、もしくは粘度測定の使用等の、分子量値を測定する他の方法も使用できる。

【0196】

ｔＢＵ：ｔｅｒｔ－プチル。

【0197】

ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン。

【0198】

Ｔｒｔ：トリチル。

【0199】

Ｚ：ベンジルオキシカルボニル。

【0200】

本明細書で使用されるとき、「ＰＥＧ部分」は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ま
たはその誘導体、例えば（メトキシ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ_ｍ）を指す。

【0201】

本明細書で使用されるとき、「ペグ化ペプチド」は、少なくとも１つのアミノ酸残基、
例えば、Ｌｙｓ、またはＣｙｓがＰＥＧ部分とコンジュゲートされているペプチドを指す
。「コンジュゲート」とは、ＰＥＧ部分が前記残基に直接連結されているか、またはスペ
ーサー部分、例えば架橋剤を介して残基に連結されていることを意味する。前記コンジュ
ゲーションがリジン残基にある場合、そのリジン残基は、本明細書では「ＰＥＧ化Ｌｙｓ
」と呼ばれる。１つのＭＰＥＧ部分のみにコンジュゲートしているペプチドは「モノＰＥ
Ｇ化」と呼ばれる。

【0202】

本明細書で使用されるとき、「Ｌｙｓ－ＰＥＧ」及び「Ｌｙｓ－ＰＥＧ_ｍ」は、それぞ
れ、ＰＥＧとコンジュゲートされたリジン残基を指す。「Ｌｙｓ（イプシロン－ＳＳＡ－
ＰＥＧｎ）」は、適切に官能化されたＳＳＡを使用してイプシロン－アミノ基がＭＰＥＧ
と架橋されているリジン残基を指す。

【0203】

本明細書では、「ヒト天然ＧＩＰペプチド」という用語は、天然に存在するヒトＧＩＰ
ペプチドを指す。このヒト天然ＧＩＰペプチド（４２アミノ酸）は、アミノ酸配列ＹＡＥ
ＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱ ＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴＱ
（配列番号１）を有し、米国国立バイオテクノロジー情報センター （ＮＣＢＩ）参照配
列：ＮＰ＿００４１１４．１；ＲＥＦＳＥＱ：アクセッションＮＭ＿００４１２３．２（
配列番号２）に記載されている親前駆体に由来する機能的に活性な分子である。この全長
前駆体は、ヒト胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）ｍＲＮＡ、アクセッション：ＮＭ＿００４
１２３；バージョン；ＮＭ＿００４１２３．２（配列番号３）のｍＲＮＡ配列からコード
されている。

【0204】

参照ポリペプチドに関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同
一性パーセントを達成するために配列をアラインメントし、必要ならギャップを導入した
後の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補ポリペプチド配列中のア
ミノ酸残基の割合（％）として定義され、そして配列同一性の一部としていかなる保存的
置換も考慮しない。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメン
トは、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡ
ＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して、
当該技術分野の範囲内である様々な方法で達成できる。当業者は、比較される配列の全長
にわたって最大のアラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含
む、配列をアラインメントするための適切なパラメーターを決定することができる。

【0205】

本明細書で使用されるとき、「治療」という用語（及び「治療する」または「治療する
こと」等の、その変形）は、治療されている個体の自然経過を変化させることを目的とし
た臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過中に実施され得る。治療の望ま
しい効果には、状態の発生または再発の防止、症状の緩和、状態または治療の直接的また
は間接的な病理学的結果の減少、嘔吐の防止、すなわち、特定の治療に伴うことが知られ
ている状態または副作用に全体的または部分的に関連する症状の発生の防止、進行速度の
低下、悪心及び／または嘔吐等の嘔吐に関連する症状の改善または緩和、ならびに寛解ま
たは予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本
開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、嘔吐の発生を阻害または遅延させるため、す
なわち、悪心もしくは嘔吐、または嘔吐または嘔吐に関連する症状の進行を遅延させるた
め、または積極的に治療されている異なる疾患の治療に関連する嘔吐、悪心及び／または
嘔吐の発症を予防、遅延、もしくは阻害するために使用される。

【0206】

「低減する」または「阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７
０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を生じ
る能力を意味する。いくつかの実施形態において、減少または阻害は、参照（例えば、生
物学的活性の参照レベル（例えば、処方された量の化学療法、例えば、嘔吐を引き起こす
ことが知られている化学療法剤の処方された用量の対象への投与後の悪心及び／または嘔
吐のエピソードの数）と比較した相対的な減少を指すことができる。いくつかの実施形態
において、低減または阻害は、状態または疾患の治療に関連する副作用（すなわち、悪心
及び／または嘔吐）の相対的な低減を指すことができる。

【0207】

比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａ
ｎの局所ホモロジーアルゴリズム（参照により本明細書に組み込まれる、Ａｄｖ． Ａｐ
ｐｌ． Ｍａｔｈ． ２：４８２ （１９８１））によって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷ
ｕｎｓｃｈのホモロジーアライメントアルゴリズム（参照により本明細書に組み込まれる
、Ｊ． ＭｏＩ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４３－５３（１９７０））によって、Ｐｅａｒ
ｓｏｎ及びＬｉｐｍａｎの類似性を検索する方法（参照により本明細書に組み込まれる、
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：２４４４－４８ （１
９８８））によって、これらのアルゴリズムのコンピュータによる実施によって（例えば
、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ（Ｇｅｎ
ｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄ
ｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）内のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、
または目視検査によって、実施できる。（一般に、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ． （ｅ
ｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
（１９９９）を参照されたい）。

【0208】

配列同一性及び配列類似性のパーセントを決定するのに適したアルゴリズムの一例は、
Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ． ＭｏＩ．
Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０ （１９９０））に記載される、ＢＬＡＳＴアル
ゴリズムである。（参照により本明細書に組み込まれる、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． ２６：３９８６－９０（１９９８）；Ａｌｔｓｃｈ
ｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． ２５：３３８９－４０２（
１９９７）も参照されたい）。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソフトウェアは、米国国
立バイオテクノロジー情報センターのインターネットウェブサイトから公開されている。
このアルゴリズムでは、最初に長さの短い単語Ｗを識別することにより、高スコアの配列
対（ＨＳＰ）を識別する。データベース配列内の同じ長さの単語と整列したときに、正の
値のしきい値スコアＴに一致するかそれを満たすクエリ配列を得る。Ｔは、近傍単語スコ
アしきい値と呼ばれる（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． （１９９０）、前出）。これ
らの最初の近隣単語ヒットは、それらを含むより長いＨＳＰを見つけるための検索を開始
するためのシードとして機能する。次いで、単語ヒットは、累積アラインメントスコアを
増やすことができる限り、各配列に沿って両方向に拡張される。各方向の単語ヒットの拡
張は、累積アラインメントスコアがその最大達成値から数量Ｘだけ低下する場合、１つ以
上の負のスコアの残基アラインメントの蓄積により、累積スコアがゼロ以下になる場合、
または、いずれかの配列の末端に到達した場合に停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパ
ラメーターＷ、Ｔ、及びＸは、アライメントの感度と速度を決定する。ＢＬＡＳＴプログ
ラムは、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマト
リックス（参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋ
ｏｆｆ，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５－
９ （１９９２）を参照されたい）、５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）
、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両方の鎖の比較を使用する。

【0209】

配列同一性パーセントを計算することに加えて、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つ
の配列間の類似性の統計分析を実施する（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、
Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３－７７ （１９９３）を参照されたい）。ＢＬＡＳＴアル
ゴリズムによって提供される類似性の１つの尺度は、最小の合計確率（Ｐ（Ｎ））であり
、これは、２つのヌクレオチドまたはアミノ酸の配列間の一致が偶然に起こる確率の指標
を提供する。例えば、アミノ酸配列は、試験アミノ酸と参照アミノ酸との比較における最
小合計確率が、約０．１未満、より好ましくは約０．０１未満、最も好ましくは約０．０
０１未満である場合に、参照アミノ酸配列と類似しているとみなされる。

【0210】

バリアントはまた、当該技術分野で周知の方法を使用して単離または生成された、合成
、組換え、または化学的に修飾されたポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり得る。
バリアントは、以下に記載されるように、保存的または非保存的アミノ酸変化を含み得る
。ポリヌクレオチドの変化は、参照配列によってコードされるポリペプチドのアミノ酸置
換、付加、欠失、融合、及び短縮をもたらし得る。バリアントはまた、バリアントの基礎
であるペプチド配列において通常は生じない、アミノ酸及び他の分子の挿入及び置換を含
む、アミノ酸の挿入、欠失または置換を含み得、例えば、通常、ヒトのタンパク質では発
生しないオルニチンの挿入を含み得るがこれには限定されない。ポリペプチドを記述する
ときの「保存的置換」という用語は、ポリペプチドの活性を著しく変化させない、ポリペ
プチドのアミノ酸組成の変化を指す。例えば、保存的置換とは、アミノ酸残基を、類似の
化学的性質を有する異なるアミノ酸残基で置換することを指す。保存的アミノ酸置換には
、ロイシンのイソロイシンまたはバリンへの置換、アスパラギン酸のグルタミン酸への置
換、またはトレオニンのセリンへの置換が含まれる。

【0211】

本明細書で参照されるとき、「保存的アミノ酸置換」は、ロイシンをイソロイシンまた
はバリンに、アスパラギン酸をグルタミン酸に、またはトレオニンをセリンに置き換える
等、あるアミノ酸を、同様の構造的及び／または化学的特性を有する別のアミノ酸に置き
換えることから生じる。したがって、特定のアミノ酸配列の「保存的置換」は、ポリペプ
チド活性に重要ではないアミノ酸の置換、またはアミノ酸の、類似の特性（例えば、酸性
、塩基性、正または負に帯電した、極性または非極性等）を有する他のアミノ酸によるア
ミノ酸との置換であって、重要なアミノ酸の置換でさえペプチドの活性（すなわち、ペプ
チドが血液脳関門（ＢＢＢ）を貫通する能力）を低下させないようにする置換を指す。機
能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換の表は、当該技術分野で周知である。例え
ば、以下の６つの群は、それぞれ、互いに保存的な置換であるアミノ酸を含有する：１）
アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタ
ミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リ
ジン（Ｋ）；５） イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（
Ｖ）；及び６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。（参
照によりその全体が組み込まれる、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｗ． Ｈ．
Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ （１９８４）も参照されたい）。いくつか
の実施形態において、単一のアミノ酸またはごく一部のアミノ酸を改変、不可、または欠
失する、個々の置換、欠失、または付加もまた、変更によってペプチドの活性が低下しな
い場合は、「保存的置換」とみなすことができる。挿入または欠失は、典型的には、約１
～５アミノ酸の範囲である。保存的アミノ酸の選択は、ペプチド内で置換されるアミノ酸
の位置、例えば、アミノ酸がペプチドの外側にあり、溶媒にさらされる、または内側にあ
り、溶媒にさらされないか等に基づいて選択することができる。

【0212】

代替的な実施形態において、タンパク質またはペプチドの内部のアミノ酸に適切なもの
が包含される保存的アミノ酸置換を選択することもでき、例えば、タンパク質またはペプ
チドの内部にある（すなわち、アミノ酸は溶媒にさらされない）アミノ酸の適切な保存的
置換を使用することができ、例えば、以下の保存的置換を使用することができるがこれら
には限定されない。保存的置換において、ＹがＦで、ＴがＡまたはＳで、ＩがＬまたはＶ
で、ＷがＹで、ＭがＬで、ＮがＤで、ＧがＡで、ＴがＡまたはＳで、ＤがＮで、ＩがＬま
たはＶで、ＦがＹまたはＬで、ＳがＡまたはＴで、ＡとＳがＧ、ＴまたはＶで置換される
。いくつかの実施形態では、非保存的アミノ酸置換もまた、バリアントの用語に包含され
る。

【0213】

本明細書で使用されるとき、第２の受容体と比較した第１の受容体に対する分子の「選
択性」という用語は、第２の受容体での分子のＥＣ_５０を第１の受容体での分子のＥＣ_５
０で除した比を指す。例えば、第１の受容体で１ｎＭのＥＣ_５０及び第２の受容体で１０
０ｎＭのＥＣ_５０を有する分子は、第２の受容体と比較して第１の受容体に対して１００
倍の選択性を有する。

【0214】

当業者によって理解されるように、本明細書における値またはパラメーターの「約」へ
の言及は、その値またはパラメーター自体に向けられた実施形態、あるいは記載された値
より１０％未満、または９％未満、または８％未満、または７％未満、または６％未満、
または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、
または０．１％未満の範囲の値のプラスマイナスの変動を有する実施形態を含む（及び記
載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。

【0215】

本明細書に記載される本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態の「含むこと」
、それら「からなること」、及び／またはそれら「から本質的になること」を含むことを
理解されたい。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、
別途指示されない限り、複数の対象を含む。

【0216】

Ａ．ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
本開示の様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが提供される。さ
らに、糖尿病（例えば、２型糖尿病）肥満、メタボリックシンドローム、及び嘔吐の予防
及び／または治療を、それを必要とする対象において行うための方法が提供される。様々
な実施形態において、方法は、治療有効量のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの対象への
投与を提供する。

【0217】

本明細書で使用されるとき、本開示のＧＩＰアゴニストペプチドは、ＧＬＰ受容体等の
他の受容体と比較して、ＧＩＰ受容体に優先的に結合するペプチドを指す。いくつかの実
施形態において、本開示の例示的なＧＩＰアゴニストペプチドは、１０を超える、または
１００を超える、または１，０００を超える、または１０，０００を超える、または１０
０，０００を超える、（ＥＣ_５０ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ_５０ＧＩＰＲ）の比として定義される
選択比を有するＧＩＰアゴニストペプチドである。好ましくは、例示的なＧＩＰ受容体ア
ゴニストペプチドは、ペプチドが１０、または１００、または１，０００、または１０，
０００を超える、または約１００～１，０００，０００、またはそれ以上の選択比（ＥＣ
_５０ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ_５０ＧＩＰＲ）を有する場合のＧＩＰアゴニストペプチドである。

【0218】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１
２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２
２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３
２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２
（配列番号４）によって表されるか、またはその塩であり、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表すか、または
存在せず、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１は、Ｔｙｒ、３，５－Ｄｉｘ Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｙｒ、３，５ ジ－Ｂｒ－Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、αメチル－Ｐｈｅ、モノ－ハロ－Ｐｈｅ、ビス－ハロ－Ｐｈｅ、－Ｔｙｒ、－Ｄ－
Ｐｈｅ、－Ｄ－Ｔｙｒ、デス－アミノ－Ｐｈｅ、またはデス－アミノ－Ｔｙｒを表し、
Ａ２は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓａｒ、Ａｂｕ、またはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ３は、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４は、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ａ５は、Ｔｈｒ、Ｄ－Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６は、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ
、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α－メチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ａｓ
ｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ８は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＡｒｇを表
し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅを表
し、
Ａ１０は、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｌｙｓ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１１は、Ａｉｂ Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＬｅｕを
表し、
Ａ１２は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、αメチル－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａ６Ｃ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｉｖａ、α
メチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、またはＭｅを表し、
Ａ１５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または
Ｔｙｒを表し、
Ａ１６は、Ａｒｇ Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを
表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＩｌｅを
表し、
Ａ１８は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａ６Ｃ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ
、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｎを
表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、または
Ｓｅｒを表し、
Ａ２２は、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｙｓ
、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌｅ、Ａｒ
ｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ａｌａ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌ
ｅ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ｍｅ
ｔ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を
表し、
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｔｒｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｈｉｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ａｃ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、
ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件である。

【0219】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式によって表される。ＧＩＰ受容体アゴニストペ
プチドは、式（ＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号５）で表されるか、またはその塩である、請求項１に記載の通りであ
り、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件である。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【0220】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１
１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２
１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３
１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４
１－Ｐ^２（配列番号６）によって表されるか、またはその塩であり、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＩＶ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１
－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１
－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１
－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１
－Ｐ^２（配列番号７）によって表されるか、またはその塩であり、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１はＴｙｒを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている。

【0222】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、
式（Ｉ）中のＡ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－
Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－
Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９が、Ｔｙｒ
－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ
－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓｎ
－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（配列番号８）で
ある、式（Ｖ）によって表されるか、またはその塩であり、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１
３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有
するペプチドではないという条件である。

【0223】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＶＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号９）によって表されるか、またはその塩であり、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でＬｙｓ（
Ｒ）を表し、ここで、（Ｒ）は置換基を表し、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、
ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０ＧＩＰに開示されている配列番号４～５６９のうち
のいずれか１つのアミノ酸配列を有するペプチドではないという条件である。

【0224】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＶＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ
^２（配列番号１０）によって表されるか、またはその塩であり、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔ
ｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａ
ｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ
３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ
４０－Ｐ^２（配列番号１１）によって表されるか、またはその塩であり、式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ４０は、ＡｒｇまたはＳｅｒを表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択で
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、置換基またはその塩を表す。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。式（Ｉ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１
２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２
２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３
２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２
（配列番号４）によって表されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であっ
て、
式中、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表すか、または
存在せず、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ１は、Ｔｙｒ、３，５－Ｄｉｘ Ｔｙｒ、Ｄ－Ｔｙｒ、３，５ ジ－Ｂｒ－Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、αメチル－Ｐｈｅ、モノ－ハロ－Ｐｈｅ、ビス－ハロ－Ｐｈｅ、－Ｔｙｒ、－Ｄ－
Ｐｈｅ、－Ｄ－Ｔｙｒ、デス－アミノ－Ｐｈｅ、またはデス－アミノ－Ｔｙｒを表し、
Ａ２は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓａｒ、Ａｂｕ、またはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ３は、ＧｌｕまたはＰｒｏを表し、
Ａ４は、ＧｌｙまたはＳｅｒを表し、
Ａ５は、Ｔｈｒ、Ｄ－Ｉｖａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、またはＳｅｒを表し、
Ａ６は、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ
、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α－メチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ａｓ
ｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ８は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＡｒｇを表
し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、またはＰｈｅを表
し、
Ａ１０は、Ａｉｂ、αメチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、Ｌｙｓ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１１は、Ａｉｂ Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｉｖａ、Ａ５ｃ、Ａ６ｃ、またはＬｅｕを
表し、
Ａ１２は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、αメチル－Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ、Ａ６Ｃ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｖａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ－Ｉｖａ、α
メチル－Ｐｈｅ、Ａ６Ｃ、またはＧｌｕを表し、
Ａ１４は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、またはＭｅを表し、
Ａ１５は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、または
Ｔｙｒを表し、
Ａ１６は、Ａｒｇ Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓを
表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＩｌｅを
表し、
Ａ１８は、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａ６Ｃ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｉｖａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｒｐ
、またはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、またはＧｌｎを
表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、または
Ｓｅｒを表し、
Ａ２２は、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｃｙｓ
、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２５は、Ｔｒｐ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌｅ、Ａｒ
ｇ、またはＶａｌを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、Ａｌａ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｎｌ
ｅ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ａｉｂ、αメチル－Ｌｅｕ、Ａ６Ｃ、Ｉｌｅ、Ｍｅ
ｔ、Ｎｌｅ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、またはＩｌｅを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を
表し、
Ａ２９は、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＡｉｂを表し、
Ａ３０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、またはＧｌｕを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｔｒｐ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｈｙｐ、Ｈｉｓ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ａｃ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、
ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、ＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チドまたはその塩。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩が提供される
。式（ＩＩ）：Ｐ１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９
－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－ Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１
９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２
９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３
９－Ａ４０－ Ａ４１－Ｐ^２（配列番号５）によって表される、（１）に記載のＧＩＰ受
容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、
Ｐ^１は、
－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＣＯ－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＣＯＲ^Ａ１、
－ＳＯ－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－Ｒ^Ａ１、
－ＳＯ_２－ＯＲ^Ａ１、
－ＣＯ－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、
－ＳＯ_２－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３、または
－Ｃ（＝ＮＲ^Ａ１）－ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ａ３
の式で表される基を表し、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、及びＲ^Ａ３は、それぞれ、独立して、水素原子、任意選択で置換された
炭化水素基、または任意選択で置換された複素環式基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択される任意の１つまたは２つのアミノ酸は、任意選択でψを表し
、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であ
り、前記残基の側鎖は、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、ＰＣＴ／ＪＰ２０１８
／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれか１つのアミノ酸配
列を有するペプチドではないという条件で置換されている、ＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チドまたはその塩。

【0228】

様々な実施形態において、本明細書に例示される方法、組成物、及び医薬で使用するた
めの例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）によって定義される任意のＧ
ＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して少なくとも８０％、または少なくとも８５％、ま
たは少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少な
くとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または１００％の配
列同一性を有する。

【0229】

様々な実施形態において、本明細書に例示される方法、組成物、及び医薬で使用するた
めの例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（
ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）によって定義される任意のＧ
ＩＰ受容体アゴニストペプチドに対して１００％の配列同一性を有する。

【0230】

様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）によって定義されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドは、Ｐ^２がメチル（Ｍｅ）基によって定義されている。

【0231】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）によって定義される上述のＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドを参照すると、様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは
、アミノ酸の側鎖に共有結合している、二価置換基を有する少なくとも１つの１、２、ま
たは３個のアミノ酸を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチドは、少なくとも１つのアミノ酸、または修飾アミノ酸、例えば、置換基（
Ｒ）に共有結合しているＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの、Ｃｙｓ、ホモシステイン、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニン残基の側鎖を有
するアミノ酸配列を有する。様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
の「ψ」として例示された後の本明細書におけるＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒ
ｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニン残基は、置換基（Ｒ）に共有
結合され得る。

【0232】

いくつかの実施形態では、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選
択され、置換された側鎖を有する残基である。例えば、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストで
あるペプチドは、（Ｒ）基によって置換されたψ残基を有し得る。様々な実施形態におい
て、（Ｒ）基はＸ－Ｌ－を表し、ここで、Ｌは二価リンカーを表す。いくつかの実施形態
において、二価リンカーは、ＰＥＧ、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１
－３）－、１から１０個のアミノ酸、例えば、２～１０個、２～６個、または５～６個の
連結されたグリシンのグリシン残基を有するグリシンリンカー、または前述のリンカーの
組み合わせを含み得る。これらの実施形態では、Ｘは置換基を表す。

【0233】

様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１つまたは２つのψ残
基、例えば、以下の例、Ｘ－Ｌ－置換基を有する、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏ
ｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニンからの１つまたは２つの残
基を含み得る。いくつかの実施形態において、ψは、Ｌｙｓ残基及び／またはＣｙｓ残基
であり、それぞれが独立して、Ｘ－Ｌ－で置換された側鎖を有する。様々な実施形態にお
いて、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１つまたは２つのψ残基、例えば、以下の例
、Ｘ－Ｌ－置換基を有する、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ
、またはｐ－アミン－フェニルアラニンからの１つまたは２つの残基を含み得、Ｌは、（
ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）（２－８）－、ｇＧｌｕ（１－３）－、またはそ
れらの組み合わせ、例えば（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－、Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－、（Ｇｌｙ
）_５－ｇＧｌｕ－、または（Ｇｌｙ）_６－ｇＧｌｕ－、ＧＧＧＧＧ－、（ＰＥＧ３）２－
、ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）５－６－、またはそれらの組み合わせを表す。

【0234】

いくつかの実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される１つ、１つ、２つ、または３つのψ残基を有
し、各ψ残基は、独立して置換側鎖を有する。例えば、選択的ＧＩＰアゴニストペプチド
は、Ｘ－Ｌ－で置換されたψ残基を有し得、Ｌは、本明細書で論じられるように、二価リ
ンカーを表し、例えば、Ｌは、結合または二価の置換基を表し得、Ｘは、任意選択で置換
された。炭化水素基、またはその塩を表す。いくつかの実施形態において、二価の置換基
は、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、
スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、または
それらの組み合わせを含む。

【0235】

様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１つまたは２つまたは
３つのψ残基、例えば、以下の例、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、
Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニンからの１つまたは２つの残基を含み得、各
ψ残基は、Ｘ－Ｌ－置換基として定義される（Ｒ）基によって置換され得る。いくつかの
実施形態において、ψは、Ｌｙｓ残基及び／またはＣｙｓ残基であり、それぞれが独立し
て、Ｘ－Ｌ－で置換された側鎖を有する。関連する実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチドＸ部分は、任意選択で置換された炭化水素であり得る。いくつかの実施形
態では、Ｘ－Ｌ－置換基のＸ部分は、Ｃ_６－Ｃ_２０一酸、Ｃ_６－Ｃ_２０二酸、アセチル基
、またはそれらの組み合わせを含むことができる。

【0236】

いくつかの例示的なＸ部分としては、（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、（Ｔｅｄａ：Ｃ１４
二酸）、（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７
二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸） （Ｉｄａ：Ｃ＿＿二
酸）を挙げることができる。

【0237】

様々な実施形態において、式（ＩＶ）～（ＶＩＩＩ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドは、それぞれが（Ｒ）基で置換された１つ、２つ、または３つのＬｙｓアミノ酸を有し
得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＬｙｓアミノ酸、例えば、ＧＩＰ
受容体アゴニストペプチドのアミノ酸残基３０～４１及び４６からの１つのＬｙｓ、２つ
のＬｙｓ、または３つのＬｙｓ残基は、（Ｒ）基で置換され得、「Ｌｙｓ（Ｒ）」として
示される。様々な実施形態において、（Ｒ）基はまた、式（Ｉ）～（ＩＩＩ）のＧＩＰ受
容体アゴニストペプチドに関連する上述のψ残基に関して上で論じられるように、Ｘ－Ｌ
－として定義される。いくつかの実施形態では、Ｘ－Ｌ－基のＬ部分は、二価リンカーを
含むことができる。いくつかの例では、二価リンカーは、ＰＥＧ、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）
_{（２－８）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、１～１０個のアミノ酸、またはそれらの組み合わ
せを含み得る。Ｘ－Ｌのこれらの例では、Ｘは置換基を表し得る。

【0238】

いくつかの実施形態では、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－
、（Ｇｌｙ）_{（２－８）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、またはそれらの組み合わせを表す。
いくつかの実施形態において、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－、Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－
、（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ、（Ｇｌｙ）_６－ｇＧｌｕ－、ＧＧＧＧＧ－、ＧＧＧＧＧＧ－
、（ＰＥＧ３）２－、または（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－６－を表す。

【0239】

いくつかの関連する実施形態では、Ｌは、結合または二価の置換基を表し、Ｘは、任意
選択で置換された炭化水素基、またはその塩を表す。例えば、例示的なＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチドは、（Ｒ）基を有し、Ｘは、アルキレン基、カルボニル基、オキシカルボ
ニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキシ基、スルフィド基、エステ
ル結合、アミド結合、炭酸結合、またはそれらの組み合わせを含む二価の置換基である。

【0240】

いくつかの実施形態において、例示的なＬｙｓ（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－基として定義される
（Ｒ）基を含み得、二価の置換基Ｘは、Ｃ_６－Ｃ_２０一酸、Ｃ_６－Ｃ_２０二酸、またはア
セチル基である。いくつかの例示的なＸ部分は以下を含み得る：（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸
）、（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）
、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸
） （Ｉｄａ：Ｃ＿＿二酸）。

【0241】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、
（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは
、ψ残基またはＬｙｓ（Ｒ）残基がＸ－Ｌ－によって定義される置換側鎖を有する、Ａ３
１～Ａ４１から選択される１つ、２つ、または３つのアミノ酸を有するペプチドを含むこ
とができる。例示的な実施形態では、ψ残基またはＬｙｓ（Ｒ）残基のＸ－Ｌ－基は：－
（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｏｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｅｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｈｅｄ
ａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－
（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｉｄａ、－（ＰＥＧ
３）－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧ
ｌｕ－Ｏｄａ、－Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（
Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５
－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｈ
ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｏｄａ、またはそれらの組み合
わせを含むことができる。

【0242】

様々な実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン
、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニン残基は、置換
基、例えば二価の置換基に共有結合され得る。いくつかの実施形態において、ＧＩＰ受容
体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ま
たはｐ－アミン－フェニルアラニン残基は、（Ｒ）基に共有結合され得る。いくつかの例
示的な例において、（Ｒ）基は、Ｌｙｓアミノ酸の側鎖に共有結合し得る。いくつかの例
では、例示的な（Ｒ）基はＸ－Ｌ－を表し、ＬはＰＥＧ及び／または２つ以上のアミノ酸
を含む二価リンカーを表し、Ｘは置換基またはその塩を表す。

【0243】

様々な実施形態において、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
またはその塩は、１つまたは２つのＬｙｓ（Ｒ）、Ａ３１～Ａ４１の間の位置に位置する
残基を有し、（Ｒ）は置換基を表すが、ただし、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、Ｐ
ＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０に開示されている配列番号４～５６９のうちのいずれ
か１つのアミノ酸配列を有するペプチドではないという条件である。

【0244】

より好ましくは、ＲはＸ－Ｌ－を表し、ここで、Ｌは、１つまたは２つから９つ連結し
たグリシン（複数可）または単結合を含むグリシンリンカーから選択される１つまたは１
つを超えるものの組み合わせであり、Ｘは、Ｃ６－Ｃ２０一酸または二酸、またはアセチ
ル基を表す。

【0245】

いくつかの実施形態において、ＲはＸ－Ｌ－を表し、ここで、Ｘ－Ｌ－は、好ましくは
、Ｔｒｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、Ｔｒｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｔｒｄａ
－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｔｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、Ｔｅｄａ－ＧＧＧ
ＧＧ－、Ｔｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｐｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、
Ｐｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｐｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｈｅｄａ
：Ｃ１６二酸）、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｐｄａ－Ｇ
ＧＧＧ－（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧ
ＧＧＧ－、Ｏｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、Ｏｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｏｄａ
－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－
、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－を表す。

【0246】

代替的に、いくつかの実施形態では、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは４つ、５つ、また
は６つの連結したグリシンを含むグリシンリンカーを表し、ＸはＣ１６－Ｃ２０直鎖状飽
和ジカルボン酸を表す。

【0247】

様々な実施形態において、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
の各例において、Ａ３１からＡ４１の間、またはＡ３０からＡ４０の間、またはＡ３０か
らＡ３９の間の少なくとも１つのアミノ酸はＬｙｓ（Ｒ）であり、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表
し、Ｌは二価リンカーＬを表し、Ｌは（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）_{（２－１
０）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、またはそれらの組み合わせを表す。いくつかの実施形態
では、Ｌは（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの例では、ＬはＡｂｕ－ｇＧｌ
ｕ－を表す。他の例では、Ｌは（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－、または（Ｇｌｙ）_６－ｇＧｌ
ｕ－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、約２～約１０個のグリシンが連結されてい
る、または約２～約７個のグリシンが連結されているグリシンペプチドを表す。いくつか
の例では、Ｌは、（Ｇｌｙ）_５－６－を表し、または（Ｇｌｙ）_５－、ＧＧＧＧＧ－、ま
たはＧＧＧＧＧ－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは（ＰＥＧ３）２－を
表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、（Ｇｌｙ）_２－１０－、－例えば、（Ｇｌｙ）_{（
５－６）}を表す。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌは、１つ以上のＰＥＧ分子がグリ
シンペプチドＧｌｙ_２－１０に連結されたような基の組み合わせを表し、例えば、Ｌは、
（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－６－、または（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－であり得
る。いくつかの関連する実施形態では、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価
の置換基を表し、Ｘは、任意選択で置換された炭化水素基、またはその塩を表す。様々な
Ｌ部分の例示に関連する様々な実施形態において、（Ｒ）はＸ－Ｌを表し、Ｌは上で論じ
られ、ＸはＣ_６－Ｃ_２０一酸、Ｃ_６－Ｃ_２０二酸、またはアセチル基である。例えば、い
くつかの実施形態では、Ｘは、（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、
（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、
（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、または（Ｉｄａ：Ｃ＿＿二酸）であ
る。

【0248】

いくつかの実施形態において、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、ＰＥＧ及び／またはア
ミノ酸を含むか、あるいはＰＥＧ及び／または１つ以上のアミノ酸からなる二価リンカー
、例えば、Ｇｌｙ_{２－１０－}リンカーを表し、Ｘは置換基を表す。Ｌｙｓを置換基に連結
することができる限り、既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカー、またはそれらの組み
合わせを二価リンカーの例示的な例として使用することができる。代替的に、いくつかの
実施形態では、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価の置換基を表し、Ｘは、
任意選択で置換された炭化水素基、またはその塩を表す。既知の二価置換基としては、ア
ルキレン基、カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホ
ニル基、オキシ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、炭酸結合を挙げることが
できるがそれらに限定されず、またはそれらの組み合わせを使用することができる。

【0249】

いくつかの実施形態において、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）_{（２－
１０）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、またはそれらの組み合わせを表す。いくつかの実施形
態では、Ｌは（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－を表す。いくつかの例では、ＬはＡｂｕ－ｇＧ
ｌｕ－を表す。他の例では、Ｌは（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－、または（Ｇｌｙ）_６－ｇＧ
ｌｕ－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、約２～約１０個のグリシンが連結されて
いる、または約２～約７個のグリシンが連結されているグリシンペプチドを表す。いくつ
かの例では、Ｌは、（Ｇｌｙ）_５－６－を表し、または（Ｇｌｙ）_５－、ＧＧＧＧＧ－、
またはＧＧＧＧＧ－ｇＧｌｕ－を表す。

【0250】

いくつかの実施形態では、Ｌは（ＰＥＧ３）２－を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ
は、（Ｇｌｙ）_２－１０－、－例えば、（Ｇｌｙ）_{（５－６）}を表す。いくつかのさらな
る実施形態では、Ｌは、グリシンペプチドＧｌｙ_２－１０に連結された１つ以上のＰＥＧ
分子等の基の組み合わせを表し、例えば、Ｌは、（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－６－、
または（ＰＥＧ３）２－（Ｇｌｙ）_５－であり得る。

【0251】

いくつかの実施形態において、アミノ酸、例えば、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、
Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニン残基に結合した（Ｒ）基
は、Ｘ－Ｌ－を表し、ここで、Ｌは、ＰＥＧ及び／または１つまたは複数のアミノ酸を含
むか、あるいはＰＥＧ及び／または１つ以上のアミノ酸からなる二価リンカーを表し、Ｘ
は置換基を表す。既知のＰＥＧリンカー、アミノ酸リンカー、またはそれらの組み合わせ
は、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フ
ェニルアラニン残基を置換基に連結することができる限り、二価リンカーとして使用され
得る。代替的に、好ましくは、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、結合または二価の置換基
を表し、Ｘは、任意選択で置換された炭化水素基、またはその塩を表す。アルキレン基、
カルボニル基、オキシカルボニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、スルホニル基、オキ
シ基、スルフィド基、エステル結合、アミド結合、炭酸結合、またはそれらの組み合わせ
を含むがそれらに限定されない既知の二価置換基を使用することができる。より好ましく
は、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、

【化1】

１個または２個から９個の連結したグリシン（複数可）を含むグリシンリンカーまたは単
結合から選択される１つ、または複数の組み合わせであり、Ｘは、Ｃ_６－Ｃ_２０一酸もし
くは二酸、またはアセチル基を表す。いくつかの実施形態において、リンカーＬは、少な
くとも１つのアミノ酸、または修飾アミノ酸、例えば、置換基（Ｒ）に共有結合している
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ
、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニン残基の側鎖に共有結合できるか、共有結
合できる。一実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、（Ｒ）基に共有
結合し、（Ｒ）基は、Ａ１６からＣ末端までの任意のアミノ酸位置における親水性ポリマ
ーである。一実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸位置Ａ
３１～Ａ４１において親水性ポリマーに共有結合している。例えば、親水性ポリマーは、
選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄ
ａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン－フェニルアラニンの側鎖に結合され得る。一実施形態
では、親水性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。例えば、ＰＥＧは、
約１，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、例えば、約５，０００ダルトン～約４
０，０００ダルトン、好ましくは約１，０００ダルトン、または５，０００ダルトン、ま
たは１０，０００ダルトン、または１２，０００ダルトン、または１４，０００ダルトン
～約２０，０００ダルトンの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーＬは、ＰＥＧ分子、例えば、約５～３０ｋＤａの重量
平均分子量を有するＰＥＧ３（ｎ）、ＰＥＧ（２）（ｎ）、またはｍＰＥＧである。いく
つかの実施形態では、Ｌは、ＰＥＧ３（ｎ）、ＰＥＧ（２）（ｎ）、ｇＧｌｕ（ｎ）、Ｄ
－ｇＧｌｕ（ｎ）、ＡＭＢＺ（ｎ）、ＧＡＢＡ（ｎ）、Ｇ（ｘ）、ＮｐｉｐＡｃ（ｎ）、
Ｔｒａ（ｎ）、ｅＬｙａ（ｎ）の任意の組み合わせであってよく、ここでｎ＝１～５及び
ｘ＝１～１０である。例示的なＰＥＧリンカーは、置換されたψ残基、例えば、Ａ３０～
Ａ４１、例えば、Ａ３０～Ａ４０、またはＡ３０～Ａ３９のうちの１つ以上に位置する、
例えば、Ｃｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミン
－フェニルアラニン残基（Ｒ）基の一部として使用することができ、ＭＥＰＧリンカーは
、以下の追加のＭＰＥＧリンカーのうちの１つ以上を含むことができる：

【化2】

いくつかの実施形態において、置換基ＸをＣｙｓアミノ酸にカップリングするために使用
され得る例示的なＭＰＥＧリンカーは、約５～３０ｋＤａの重量平均分子量を有するＭＰ
ＥＧ分子を含み得る。いくつかの実施形態において、Ｃｙｓ側鎖に結合するための例示的
なＰＥＧリンカーは、以下を含むことができる：

【化3】

【0252】

様々な例において、ＲはＸ－Ｌ－を表し、ここで、Ｘ－Ｌ－は、好ましくは、Ｔｒｄａ
－ＧＧＧＧ－（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、Ｔｒｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｔｒｄａ－ＧＧＧＧ
ＧＧ－、Ｔｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、Ｔｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｔ
ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｐｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、Ｐｅｄａ－
ＧＧＧＧＧ－、Ｐｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二
酸）、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧ－（
Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｈｅｐｄａ－ＧＧＧＧＧＧ－、
Ｏｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、Ｏｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｏｄａ－ＧＧＧＧ
ＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧ－（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－
ＧＧＧＧＧＧ－、Ｅｄａ－ＧＧＧＧＧＧＧＧＧ－を表す。

【0253】

代替的に、特に好ましくは、（Ｒ）基はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは５つ、または６つの連結
したグリシンを含むグリシンリンカーを表し、ＸはＣ_１６－Ｃ_２０直鎖状飽和ジカルボン
酸を表す。

【0254】

代替的に、特に好ましくは、（Ｒ）基はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは結合または二価の置換基
を表し、ＸはＣ１２－Ｃ２０脂肪酸、またはＣ１２－Ｃ２０アシル化脂肪酸またはその塩
を表す。いくつかの実施形態において、Ｘは、パルミトイル基を、ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－ア
ミン－フェニルアラニン残基、例えば、Ｌｙｓ残基のイプシロンアミン側基に付加するた
めに使用されるパルミチン脂肪酸を表す。

【0255】

他の実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、１つまたは２つまたは３つの
修飾リジン残基、すなわちＬｙｓ（Ｒ）を有し、（Ｒ）基はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは３つ、
４つ、５つ、または６つの連結したグリシンを含むグリシンリンカーを表し、Ｘは、Ｃ_６
－Ｃ_２０直鎖状飽和ジカルボン酸を表す。一実施形態では、アシル基は、Ｃ_６～Ｃ_２０の
脂肪アシル基、例えば、パルミトイルまたはミリストイル脂肪アシル基である。

【0256】

一実施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、（Ｒ）基に共有結合し、（Ｒ）
基は、Ａ３０からＣ末端までの任意のアミノ酸位置における親水性ポリマーである。一実
施形態では、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、アミノ酸位置、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３
０、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、また
はそれらの組み合わせ、例えば、位置Ａ３１～Ａ４１またはＡ３１～Ａ３９において、親
水性ポリマーに共有結合している。例えば、親水性ポリマーは、ＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドのＣｙｓ、ホモシステイン、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、またはｐ－アミ
ン－フェニルアラニンの側鎖に結合され得る。一実施形態では、親水性ポリマーはポリエ
チレングリコール（ｍＰＥＧ）である。ｍＰＥＧポリマーはまた、グリシンリンカー、す
なわち（Ｇｌｙ）_{（２－８）}－、または１つ以上のｇＧｌｕ－残基、例えば、ｇＧｌｕ_{（
１－３）}－にさらにコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、ｍＰＥＧは、約
１，０００ダルトン～約６０，０００ダルトン、例えば、約５，０００ダルトン～約４０
，０００ダルトン、好ましくは約１，０００ダルトン、または５，０００ダルトン、また
は１０，０００ダルトン、または１２，０００ダルトン、または１４，０００ダルトン～
約２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。

【0257】

いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）ポリマーを反応性
アミンまたはスルフヒドリル基にコンジュゲートさせるための方法は、当該技術分野で周
知である。例えば、ｍＰＥＧは、アミン反応性のペグ化架橋剤を使用して、リジンアミン
側鎖にコンジュゲートさせることができる。ビス（スクシンイミジル）ペンタ（エチレン
グリコール）スペーサーアームを、ｍＰＥＧスペーサーアームの両端にＮ－ヒドロキシス
クシンイミド（ＮＨＳ）エステルを含む、ホモ二官能性のアミンからアミンへの架橋剤と
して使用できる。ＰＥＧスペーサーアームを含むアミン反応性架橋剤。ビス－スクシンイ
ミドエステル活性化ｍＰＥＧ化合物が、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド中の第
一級アミン（－ＮＨ_２）間の架橋のために使用され得る。ｍＰＥＧスペーサーのいずれか
の末端のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）基は、ｐＨ７～９でリジン及
びＮ末端アミノ基と特異的かつ効率的に反応して、安定したアミド結合を形成する。ＰＥ
Ｇスペーサーのいずれかの末端にマレイミド基を含む他のホモ二官能性のスルフヒドリル
反応性架橋剤を使用して、ＰＥＧをＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓアミノ酸に
結合させることができる。２つの異なる反応性基、例えばアミン基及びスルフヒドリル基
が結合基として使用される場合、異官能性架橋スペーサーアームも使用され得る。ＰＥＧ
スペーサーアームを含むスルフヒドリル反応性架橋剤を使用して、ＰＥＧポリマーをＧＩ
Ｐ受容体アゴニストペプチドに結合させることができる。いくつかの実施形態において、
ビスマレイミド活性化ＰＥＧ化合物が、タンパク質中のスルフヒドリル（－ＳＨ）基と他
のチオール分子との間の架橋のために使用され得る。ＰＥＧスペーサーのいずれかの末端
のマレイミド基は、ｐＨ６．５～７．５で還元型スルフヒドリルと特異的かつ効率的に反
応して、安定したチオエーテル結合を形成することができる。他の実施形態において、Ｐ
ＥＧ分子のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドへの直接結合は、当該技術分野における既知
の方法を使用して達成され得る。それは例えば、ペプチドが、一端に反応性または標的化
可能な官能基を含むＰＥＧ化合物を必要とするＰＥＧ基で共有結合的に修飾され得るよく
知られた技術である。表面の第一級アミンが豊富なペプチドをＰＥＧ化する最も簡単な方
法は、一端にＮＨＳエステル基、例えばメチル－（ＰＥＧ）ｎ－ＮＨＳエステルを含むＰ
ＥＧ化合物を使用することである。同様の方法で、メチル－（ＰＥＧ）ｎ－マレイミド（
ここで、ｎは２０～３００であることができる）を使用して、ＰＥＧ分子を本開示のＣｙ
ｓ含有ペプチドに結合させることができる。１，０００ダルトン～２０，０００ダルトン
の範囲またはそれ以上の様々な長さのポリエチレングリコールポリマーのコンジュゲーシ
ョンのための当該技術分野で知られている方法が、１．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．
（２０１３）． ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ． ａｎｄ Ｈａｒｒ
ｉｓ，Ｊ．Ｍ． Ｅｄｓ． （２００２）． Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ
ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉ
ｅｗ ５４（４），４５３－６０９，Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｕｓｅ
ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌｓ
） ｆｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ” ｉｎ Ｐ
ｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊ． Ｍ． Ｈａｒ
ｒｉｓ，Ｐｌｅｎｕｓ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９２）、及びＺａｌｉｐ
ｓｋｙ （１９９５） Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６：１５７－
１８２に提供され、これらの参考文献の全ての開示は、参照によりその全体が本明細書に
組み込まれる。

【0258】

様々な実施形態において、例えば、医薬、組成物の調製において使用される、または状
態または障害の予防及び／または治療において使用するための、またはＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチドによって表される本明細書に開示される予防及び／または治療の方法にお
いて使用するための、本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、式（Ｉ
）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ
）のいずれか１つの式で提供されるアミノ酸配列を有し、ただし、式（Ｉ）、（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１
つのアミノ酸配列を有するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、２０１８年３月３０日に
出願された国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５４０に開示される配列番
号４～５６９のアミノ酸配列を有するいずれかのペプチドに開示されるようなアミノ酸配
列を有さないという条件である。

【0259】

様々な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）のいずれか１つで定義される構造を有する例示的な
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが図１に示されている。

【0260】

Ｂ． 合成ＧＩＰアゴニストペプチド
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、組換え的に合成され得るか、または当該技術分野
で知られているペプチド合成方法に従って生成され得る。ペプチド合成法は、例えば、固
相合成法及び液相合成法のいずれかであり得る。すなわち、目的のＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを構成することができる部分ペプチドま
たはアミノ酸と、目的の配列による残りの部分（２つ以上のアミノ酸によって構成され得
る）との縮合を繰り返すことによって生成することができる。所望の配列を有する生成物
が保護基を有する場合、目的のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、保護基を脱離するこ
とによって生成することができる。既知の保護基の縮合法及び脱離法の例としては、以下
（１）～（５）に記載の方法が挙げられる。
（１）Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ｍ．Ａ． Ｏｎｄｅｔｔｉ： Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ （１９６６）
（２）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｌｕｅｂｋｅ： Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６５）
（３）Ｎｏｂｕｏ Ｉｚｕｍｉｙａ，ｅｔ ａｌ．： Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｇｏｓｅｉ－ｎ
ｏ－Ｋｉｓｏ ｔｏ Ｊｉｋｋｅｎ （Ｂａｓｉｃｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ
ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｕ
ｚｅｎ Ｃｏ． （１９７５）
（４）Ｈａｒｕａｋｉ Ｙａｊｉｍａ ａｎｄ Ｓｈｕｎｐｅｉ Ｓａｋａｋｉｂａｒａ
： Ｓｅｉｋａｇａｋｕ Ｊｉｋｋｅｎ Ｋｏｚａ （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔ） １，Ｔａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕ ｎｏ Ｋａｇａｋｕ （Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ） ＩＶ，２０５ （１９７７）
（５）Ｈａｒｕａｋｉ Ｙａｊｉｍａ，ｅｄ．： Ｚｏｋｕ Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ
Ｋａｉｈａｔｓｕ （Ａ ｓｅｑｕｅｌ ｔｏ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），Ｖｏｌ． １４，ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｈｉｒｏｋａｗａ Ｓｈｏｔｅｎ。

【0261】

反応後、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、溶媒抽出、蒸留、カラムクロマトグラフ
ィー、液体クロマトグラフィー、再結晶等の従来の精製方法を組み合わせて使用して精製
及び単離することができる。上述の方法で得られたペプチドが遊離型である場合、既知の
方法で適切な塩に変換することができる。逆に、ペプチドが塩の形態で得られる場合、塩
は、既知の方法によって遊離形態または他の塩に変換することができる。

【0262】

出発化合物はまた、塩であり得る。そのような塩の例としては、以下に述べる例示的な
選択的ＧＩＰアゴニストの塩として例示されるものが挙げられる。

【0263】

保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合のために、様々な活性化試薬がペプチド合成
に使用することができる。活性化試薬は、特に好ましくはトリスホスホニウム塩、テトラ
メチルウロニウム塩、カルボジイミド等である。トリスホスホニウム塩の例には、ベンゾ
トリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＰｙＢｒｏＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリ
ジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）が含まれ、テトラメチル
ウロニウム塩の例には、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３
－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（７－アザベ
ンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，
３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（５－ノル
ボルナン－２，３－ジカルボキシイミド）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテ
トラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ－（Ｎ－スクシミジル）－１，１，３，３－テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）が含まれ、カルボジイミドの例
には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピ
ルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）等が含まれる。これらを使用した縮合の場
合、ラセミ化阻害剤［例えば、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボン
酸イミド（ＨＯＮＢ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキ
シ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４
－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、２－シアノ－２－（ヒドロキ
シイミノ）アセテートエチル（Ｏｘｙｍａ）等］が好ましい。縮合に使用する溶媒は、ペ
プチド縮合反応に使用できることがわかっている溶媒の中から適切に選択することができ
る。例えば、無水または含水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトア
ミド、Ｎ－メチルピロリドン等の酸性アミド、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素、トリフルオロエタノール、フェノール等のアルコール、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド、ピリジン等の第三級アミン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル、これら等の適切な混合物を使用することができる。反応温度は、ペプチド結
合反応に使用できることが知られている範囲から適切に選択され、通常、約－２０℃～９
０℃の範囲から選択される。活性化アミノ酸誘導体は通常１．５～６倍過剰で使用される
。固相合成では、ニンヒドリン反応を用いた試験で縮合が不十分であることが判明した場
合、保護基を脱離せずに縮合反応を繰り返すことで十分な縮合を行うことができる。反応
を繰り返しても縮合が不十分な場合は、未反応のアミノ酸を無水酢酸、アセチルイミダゾ
ール等でアシル化することにより、その後の反応への影響を回避することができる。

【0264】

出発アミノ酸のアミノ基の保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－クロロベンジル
オキシカルボニル（Ｃｌ－Ｚ）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（Ｂｒ－Ｚ）、ア
ダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２－ニト
ロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、９－フルオレニルメチルオキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル等が挙げられる。

【0265】

出発アミノ酸のカルボキシル保護基の例としては、上述のＣ_１－６アルキル基、Ｃ_{３－
１０}シクロアルキル基、Ｃ_７－１４アラルキル基に加えて、アリール、２－アダマンチル
、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、フェナシル、及び
ベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジド、トリ
チルヒドラジド等が含まれる。

【0266】

セリンまたはトレオニンのヒドロキシル基は、例えば、エステル化またはエーテル化に
よって保護することができる。エステル化に適した基の例としては、アセチル基等の低級
（Ｃ_２～４）アルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等、及び有機酸由来の基等が
挙げられる。また、エーテル化に適した基の例としては、ベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｕ^ｔ）、トリチル（Ｔｒｔ）等が挙げられる。

【0267】

チロシンのフェノール性ヒドロキシル基の保護基の例としては、Ｂｚｌ、２，６－ジク
ロロベンジル、２－ニトロベンジル、Ｂｒ－Ｚ、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。

【0268】

ヒスチジンのイミダゾールの保護基の例としては、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）
、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ジニトロフェ
ニル（ＤＮＰ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ
）、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が挙げられる。

【0269】

アルギニンのグアニジノ基の保護基の例としては、Ｔｏｓ、Ｚ、４－メトキシ－２，３
，６－トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ｐ－メトキシベンゼンスルホニル（Ｍ
ＢＳ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（ＰＭＣ）、メシ
チレン－２－スルホニル（ＭＴＳ）、２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾ
フラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｂｏｃ、Ｚ、ＮＯ_２等が挙げられる。

【0270】

リジンの側鎖アミノ基の保護基の例としては、Ｚ、Ｃｌ－Ｚ、トリフルオロアセチル、
Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシ
リデネイル（Ｄｄｅ）等が挙げられる。

【0271】

トリプトファンのインドリルの保護基の例としては、ホルミル（Ｆｏｒ）、Ｚ、Ｂｏｃ
、Ｍｔｓ、Ｍｔｒ等が挙げられる。

【0272】

アスパラギン及びグルタミンの保護基の例としては、Ｔｒｔ、キサンチル（Ｘａｎ）、
４，４’－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、２，４，６－トリメトキシベンジル（
Ｔｍｏｂ）等が挙げられる。

【0273】

出発物質中の活性化カルボキシル基の例としては、対応する酸無水物、アジド、活性エ
ステル［アルコールとのエステル（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５－トリ
クロロフェノール、２，４－ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロ
フェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ－ヒドロキシスクシミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））］等が挙げ
られる。出発物質中の活性化アミノ基の例としては、対応するリンアミドが挙げられる。

【0274】

保護基を除去（脱離）する方法の例としては、Ｐｄ－ブラックまたはＰｄ－カーボン等
の触媒の存在下での水素流の接触還元；無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ
）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、テトラフルオロホウ酸、トリス（
トリフルオロ）ホウ酸、三臭化ホウ素、またはそれらの混合溶液を使用する酸処理；ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等を使用する塩基
処理；液体アンモニア中のナトリウムによる還元等が挙げられる。上述の酸処理による脱
離反応は、一般に、－２０℃～４０℃の温度で行われる。酸処理は、アニソール、フェノ
ール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール等のカチオンスカベンジャー；
ジメチルスルフィド、１，４－ブタンジチオール、１，２－エタンジチオール、トリイソ
プロピルシラン等を添加することによって効率的に行われる。また、ヒスチジンのイミダ
ゾールの保護基として使用される２，４－ジニトロフェニル基は、チオフェノール処理に
よって除去される。トリプトファンのインドールの保護基として使用されるホルミル基は
、１，２－エタンジチオール、１，４－ブタンジチオール等の存在下での酸処理による脱
保護、ならびに希水酸化ナトリウム、希アンモニア等によるアルカリ処理によって除去さ
れる。

【0275】

出発物質と保護基の反応に関与してはならない官能基の保護、保護基の脱離、反応に関
与する官能基の活性化等は、既知の保護基及び既知の手段から適切に選択することができ
る。

【0276】

ペプチドのアミドを調製する方法において、それは、アミド合成のための樹脂を使用す
る固相合成によって形成されるか、またはカルボキシ末端アミノ酸のα－カルボキシル基
がアミド化され、ペプチド鎖がアミノ基側に向けて所望の鎖長に伸長される。その後、ペ
プチド鎖のＮ末端α－アミノ基の保護基のみが除去されたペプチド、及びペプチド鎖のＣ
末端カルボキシル基の保護基のみが除去されたペプチドが調製され、両方のペプチドが上
述の混合溶媒中で縮合される。縮合反応の詳細については、上述と同じである。縮合によ
り得られた保護ペプチドを精製した後、上述の方法により全ての保護基を除去して、所望
の粗ポリペプチドを得ることができる。様々な公知の精製手段を使用してこの粗ペプチド
を精製し、主要画分を凍結乾燥することにより、ペプチドの所望のアミドを調製すること
ができる。

【0277】

ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体配置
異性体、配座異性体等として存在する場合、それらはまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チドの記載に包含され、それぞれは、それ自体が知られている手段によって、または必要
に応じて上述の分離及び精製方法によって単離することができる。さらに、ＧＩＰ受容体
アゴニストペプチドがラセミ体の形態である場合、従来の光学分解能によってＳ型とＲ型
に分離することができる。

【0278】

ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが立体異性体を含む場合、異性体のみと各異性体の混
合物の両方もまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの意味の範囲内に包含される。ＧＩ
Ｐ受容体アゴニストペプチドは、それ自体が知られている方法に従って、置換基及びポリ
エチレングリコールを使用して化学的に修飾することができる。例えば、化学的に修飾さ
れたＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＣｙｓ残基
、Ａｓｐ残基、Ｇｌｕ残基、Ｌｙｓ残基等に置換基及び／または共役結合ポリエチレング
リコールを導入することによって生成することができる。さらに、ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドのアミノ酸と置換基及びポリエチレングリコールとの間にリンカー構造が存在
してもよい。

【0279】

置換基及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって修飾されたＧＩＰ受容
体アゴニストペプチドは、例えば、治療上及び診断上重要なペプチドの、生物活性の促進
、血液循環時間の延長、免疫原性の低下、溶解性の増強、及び代謝に対する耐性の増強に
関連する１つまたは複数の効果を生み出す。

【0280】

ＰＥＧの分子量は特に限定されず、通常、約１Ｋ～約１０００Ｋダルトン、好ましくは
約１０Ｋ～約１００Ｋダルトン、より好ましくは約２０Ｋ～約６０Ｋダルトンである。

【0281】

（Ｒ）置換基を付加することによる本開示の選択的ＧＩＰアゴニストの改変は、既知の
酸化反応及び還元反応に基づいて（Ｒ）置換基を導入することによって実施することがで
きる。

【0282】

当該技術分野で周知の方法を、ＰＥＧによってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを修飾
するための方法として使用することができ、例えば、上述の例示的な方法に加えて、以下
に記載の方法を使用することができる。
（１）活性エステルを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３
０ＴＳ（商品名）、ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）が、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ
基に結合される。
（２）アルデヒドを有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００Ａ
Ｌ（商品名）、ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）が、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基に
結合される。
（３）二価架橋試薬（例えば、ＧＭＢＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
、ＥＭＣＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＫＭＵＳ（Ｄｏｊｉｎｄｏ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＭＣＣ（Ｐｉｅｒｃｅ））が、ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドのアミノ酸（例えば、Ｌｙｓ及び／またはＣｙｓ）に結合され、これにチオー
ル基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００－ＳＨ（商品名
）、ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）が次いで結合される。
（４）ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、トラウト試薬）
を介してＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにチオール基を導入し、このチオール基をマレ
イミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＭＡ（商品
名）、ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
（５）ＳＨ導入剤（例えば、Ｄ－システイン残基、Ｌ－システイン残基、トラウト試薬）
を介してＧＩＰ受容体アゴニストペプチドにチオール基を導入し、このチオール基をイオ
ドアセトアミド基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００Ｉ
Ａ（商品名）、ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．）と反応させる。
（６）ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基へのリンカーとして、ω－アミ
ノカルボン酸、α－アミノ酸等を導入し、このリンカーに由来するアミノ基を活性エステ
ルを有するＰＥＧ化試薬例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＧＣ－３０ＴＳ（商品名）、
ＮＯＦＣｏｒｐ．）と反応させる（。
（７）ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのＮ末端アミノ基へのリンカーとして、ω－アミ
ノカルボン酸、α－アミノ酸等を導入し、このリンカーに由来するアミノ基をアルデヒド
基を有するＰＥＧ化試薬（例えば、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ－３００ＡＬ（商品名）、
ＮＯＦＣｏｒｐ．）と反応させる。

【0283】

さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、溶媒和物（例えば、水和物）または非溶
媒和物（例えば、非水和物）であり得る。

【0284】

ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２
５Ｉ）等で標識されていてもよい。

【0285】

さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、^１Ｈが^２Ｈ（Ｄ）に変換される重水素変
換体であってもよい。

【0286】

いくつかの実施形態では、同位体で標識または置換されたＧＩＰ受容体アゴニストペプ
チドは、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に使用されるトレーサー（ＰＥＴトレー
サー）として使用することができ、医療診断等の分野において有用である。

【0287】

本明細書で言及されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの場合、従来のペプチドマーキ
ングに従って、左端はＮ末端（アミノ末端）であり、右端はＣ末端（カルボキシル末端）
である。ペプチドのＣ末端は、アミド（－ＣＯＮＨ_２）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）
、カルボキシレート（－ＣＯＯ^－）、アルキルアミド（－ＣＯＮＨＲ^ａ）、エステル（－
ＣＯＯＲ^ａ）のうちのいずれかであってよい。特に、アミド（－ＣＯＮＨ_２）が好ましい
。

【0288】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、塩の形態であり得る。そのような塩の例
としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

【0289】

金属塩の好ましい例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等
、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等、及びア
ンモニウム塩等が挙げられる。

【0290】

有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチ
レンジアミン等との塩が挙げられる。

【0291】

無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸等と
の塩が挙げられる。

【0292】

有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマ
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

【0293】

塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、及びオルニチン等
との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸及びグ
ルタミン酸等との塩が挙げられる。

【0294】

上記の塩のうち、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物が酸性官能基を有
する場合、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム
塩等が、化合物が塩基性官能基を有する場合、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸等の無機酸との塩が、または塩酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸
との塩が好ましい。

【0295】

いくつかの実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、本開示の疾患、例
えば、糖尿病、肥満及び／または嘔吐を治療または予防するために、プロドラッグ形態で
合成及び／または使用され得る。プロドラッグとは、生体内の生理的条件下で酵素、胃酸
等による反応によりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される化合物、すなわち、酸
化、還元、加水分解等により、酵素によりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換される
化合物、胃酸等による加水分解等によりＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるポ
リペプチドを意味する。

【0296】

ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグの例としては、ＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドのアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物（例えば、
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチル
アミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メ
トキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシ
メチル化、またはｔｅｒｔ－ブチル化等された化合物）；ＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ化された化合物（例え
ば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プ
ロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、またはジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物）；ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキ
シ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドのカルボキシ基がＣ_１－６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、
エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２
－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシ
カルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられ得る。
とりわけ、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのカルボキシ基が、メチル、エチル、ｔｅｒ
ｔ－ブチル等のＣ_１－６アルキルでエステル化されている化合物が好ましく使用される。
これらの化合物、ペプチド、及びポリペプチドは、それ自体が知られている方法によって
、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドから生成することができる。

【0297】

ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのプロドラッグはまた、ＩＹＡＫＵＨＩＮ ｎｏ Ｋ
ＡＩＨＡＴＳＵ （Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
，Ｖｏｌ． ７，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｐ． １６３－１９８，Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＨＩＲＯＫＡＷＡ ＳＨＯＴＥＮ （１９９０）に記載の通り
、生理的条件下でＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに変換されるものであってもよい。

【0298】

本明細書では、プロドラッグは塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ＧＩＰ受
容体アゴニストペプチドの塩として例示されるものが挙げられる。

【0299】

いくつかの実施形態において、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、結晶とし
て合成及び／または使用され得る。単一の結晶形または複数の結晶形の混合物を有する結
晶もまた、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例に包含される。結晶は、それ自体既知の
結晶化法に従ってＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを結晶化することによって製造するこ
とができる。

【0300】

さらに、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬学的に許容される共結晶または共結晶
塩であり得る。ここで、共結晶またはその塩とは、各々が異なる物性（例えば、構造、融
点、融解熱、吸湿性、及び安定性等）を有する、室温で固体である２種以上の特定の物質
からなる結晶性物質を意味する。共結晶及び共結晶塩は、それ自体が知られている共結晶
化によって生成することができる。

【0301】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの結晶は、物理化学的特性（例えば、融点、
溶解性、安定性）及び生物学的特性（例えば、薬物動態（吸収、分布、代謝、排泄）、有
効性発現）において優れており、したがって、医薬として非常に有用である。

【0302】

いくつかの実施形態において、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び／またはそのプロ
ドラッグ（以下、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと略されることがある）は、
ＧＩＰ受容体活性化作用を有し、ＧＬＰ１Ｒ等の他の受容体よりも、ＧＩＰ受容体のアゴ
ニストとしての選択性を有し得る。本開示の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで高いＧＩＰ受容
体選択的活性化作用を有する。

【0303】

Ｃ．ＧＩＰを介した状態、疾患、及び障害の予防及び治療の方法
ＧＩＰはインクレチンと呼ばれる胃腸ホルモンであり、膵臓からのインスリン分泌を促
進する作用を有する。インクレチンはグルコース代謝と密接に関連しているため、ＧＩＰ
受容体活性化作用を持つ化合物は、糖尿病や肥満等の異常なグルコース代謝に関連する症
状の予防と治療に有用である。さらに、本開示の化合物は、ＧＩＰ受容体選択的活性化作
用を有し、最後野のＧＡＢＡ作動性ニューロンを活性化することによって嘔吐を抑制する
。

【0304】

より具体的には、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、血糖降下作用、制吐作
用等を有する。

【0305】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、高い化学的安定性及びｉｎ ｖｉｖｏで
の効果の優れた持続性を有する。

【0306】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体活性剤として使用され得る
。

【0307】

本開示において、ＧＩＰ受容体活性剤（ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、ＧＩＰ受容体活
性化作用を有する薬剤を意味する。さらに、ＧＩＰ受容体選択的活性剤（ＧＩＰ受容体ペ
プチドアゴニスト）は、具体的には、ＧＬＰ－１受容体に対するＥＣ_５０の、１／１０倍
以下、または１／１００倍以下、または１／１０００倍以下、好ましくは１／１００００
倍以下のＧＩＰ受容体に対するＥＣ_５０を有する薬剤を意味する。

【0308】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、その毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性
、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、発がん性）が低く、少ない副作用を示し、下記等の様
々な疾患の予防または治療のための薬剤として哺乳動物（例えば、例えば、ヒト、ウシ、
ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に安全に投与することができる。

【0309】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体に対する上述の活性化作用
のために、糖尿病及び肥満を含む様々な疾患の治療または予防のための薬剤として使用す
ることができる。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、症候性肥満、単
純肥満に基づく肥満、肥満に関連する病状または疾患、摂食障害、糖尿病（例えば、１糖
尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満糖尿病）、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血
症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症
、食後高脂血症）、高血圧、心不全、糖尿病性合併症［例えば、神経障害、腎症、網膜症
、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、肥満症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症（例
えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟組織感染症、下肢感染症）、糖尿
病性神経節、口腔乾燥症、低血糖症、脳血管障害、末梢血循環障害］、代謝症候群（高ト
リグリセリド血症（ＴＧ）、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）血症、高血圧、腹部
肥満、及び耐糖能障害から選択される３つ以上を有する病状）、サルコペニア等の予防ま
たは治療のための薬剤として使用することができる。

【0310】

症候性肥満の例としては、内分泌性肥満（例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下
症、インスリン腫、肥満ＩＩ型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症）、中
枢性肥満（例えば、視床下部肥満、前頭葉症候群、クライン－レビン症候群）、遺伝性肥
満（例えば、プラダーウィリ症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群）、薬物誘発
性肥満（例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニル尿素（ＳＵ）剤
、β－ブロッカー誘発性肥満）等が挙げられる。

【0311】

肥満に関連する病状または疾患の例としては、耐糖能障害、糖尿病（特に２型糖尿病（
Ｔ２ＤＭ）、肥満糖尿病）、脂質代謝異常（上述の高脂血症と同義）、高血圧、心不全、
高尿酸血症、脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、冠動脈心疾患（心筋梗塞、狭
心症）、脳梗塞（脳血栓症、一過性脳虚血性発作）、骨／関節疾患（膝骨関節炎、股関節
骨関節炎、変形性脊椎炎、腰痛）、睡眠性無呼吸症候群／ピックウィック症候群、月経異
常（異常月経周期、月経血と周期の異常、無月経、異常な月経症状）、メタボリックシン
ドローム等が挙げられる。

【0312】

糖尿病の診断基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新しい診断基準が報告
された。

【0313】

この報告によると、糖尿病とは、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値（静脈血漿中の
グルコース濃度）、７５ｇ経口グルコース負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）での２００ｍｇ／
ｄｌ以上の２時間値（静脈血漿中のグルコース濃度）、２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時血糖
値（静脈血漿中のグルコース濃度）のいずれかを満たす状態を指す。また、上述の糖尿病
に該当せず、「１１０ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血糖値（静脈血漿中グルコース濃度）、ま
たは７５ｇ経口グルコース負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）での１４０ｍｇ／ｄｌ未満の２時
間値（静脈血漿中のグルコース濃度）」（正常型）を示す状態ではない状態を「境界型」
と呼ぶ。

【0314】

さらに、糖尿病の診断基準について、１９９７年に米国糖尿病学会（ＡＤＡ）によって
、１９９８年に世界保健機関（ＷＨＯ）によって新しい診断基準が報告された。

【0315】

これらの報告によると、糖尿病とは、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値（静脈血漿
中のグルコース濃度）、及び７５ｇ経口グルコース負荷試験での２００ｍｇ／ｄｌ以上の
２時間値（静脈血漿中のグルコース濃度）を満たす状態を指す。

【0316】

上述の報告によると、耐糖能障害とは、１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血糖値（静脈血
漿中のグルコース濃度）、及び７５ｇ経口グルコース負荷試験での１４０ｍｇ／ｄｌ以上
２００ｍｇ／ｄｌ未満の２時間値（静脈血漿中のグルコース濃度）を満たす状態を指す。
ＡＤＡの報告によると、空腹時血糖値（静脈血漿中のグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄ
ｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態を示す状態を、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）と呼ぶ。一
方、ＷＨＯの報告によると、７５ｇ経口グルコース負荷試験での１４０ｍｇ／ｄｌ未満の
２時間値（静脈血漿中のブドウ糖濃度）を示すＩＦＧ（空腹時血糖異常）の状態を、ＩＦ
Ｇ（空腹時高血糖）と呼ぶ。

【0317】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、上述の新しい診断基準、境界型糖尿
病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、及びＩＦＧ（空腹時高血糖）に従って決定
された糖尿病の予防または治療のための薬剤として使用され得る。さらに、本開示のＧＩ
Ｐ受容体アゴニストペプチドは、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖障害）または
ＩＦＧ（空腹時高血糖）の糖尿病への進行を防ぐことができる。

【0318】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、メタボリックシンドロームの予防ま
たは治療のための薬剤として有用である。循環器疾患の発生率は、単一の生活習慣病の患
者と比較して、メタボリックシンドロームの患者で有意に高い。したがって、メタボリッ
クシンドロームの予防または治療は、循環器疾患を予防するために非常に重要である。

【0319】

メタボリックシンドロームの診断基準は、１９９９年にＷＨＯによって、２００１年に
ＮＣＥＰによって発表された。ＷＨＯの診断基準によれば、要件として高インスリン血症
または異常な耐糖能を有し、内臓肥満、脂質異常症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）及び高血圧
症のうちの２つ以上を有する個人はメタボリックシンドロームを有すると診断される（Ｗ
ｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ： Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｄｉａ
ｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅ
ｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｐａｒｔ Ｉ： Ｄｉ
ａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍ
ｅｌｌｉｔｕｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ
，１９９９）。米国の国立コレステロール教育プログラム（虚血性心疾患のガイドライン
）の成人治療パネルＩＩＩの診断基準によると、内臓肥満、高トリグリセリド血症、低Ｈ
ＤＬコレステロール血症、高血圧、異常な耐糖能のうちの３つ以上を有する個人はメタボ
リックシンドロームを有すると診断される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ
Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ： Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏ
ｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ （ＮＣＥＰ） Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ
ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ （Ａｄｕｌｔ
ｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ． ２８５，
２４８６－２４９７，２００１）。

【0320】

より具体的には、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、制吐作用を有し、本明
細書に開示される様々な刺激に関連する場合、周期性嘔吐症候群を患っている、または化
学療法薬、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン等のプラチナ
ベースの化学療法薬等、ならびに癌の治療に使用されるイリノテカン及び他のトポイソメ
ラーゼ阻害剤等の、嘔吐を催させる可能性がある化学療法薬が投与されている場合、悪心
及び／または嘔吐の発生の数及び重症度を阻害または低減し得る。本開示のＧＩＰ受容体
アゴニストペプチドは、高い化学的安定性及びｉｎ ｖｉｖｏでの効果の優れた持続性を
有する。

【0321】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、ＧＩＰ受容体活性剤として使用され得る
。本開示において、ＧＩＰ受容体活性剤（ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、ＧＩＰ受容体活
性化作用を有する薬剤を意味する。さらに、ＧＩＰ受容体の選択的活性剤（すなわち、本
明細書中で使用されるとき、ＧＩＰ受容体アゴニスト）は、具体的には、ＧＬＰ－１受容
体に対するＥＣ_５０の、１／１０００倍以下、好ましくは１／１００００倍以下のＧＩＰ
受容体に対するＥＣ_５０を有する薬剤を意味し、換言すると、ＥＣ_５０ＧＬＰ１Ｒ／ＥＣ
_５０ＧＩＰＲの比は、１０を超える、または１００を超える、または１，０００を超える
、または１０，０００を超える、または約１００～１，０００，０００、またはそれ以上
である。

【0322】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、低い毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性
、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、発がん性）を有し、少ない副作用を示し、嘔吐の予防
または治療のための薬剤として哺乳動物（例えば、例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネ
コ、サル、マウス、ラット）に安全に投与することができる。

【0323】

本明細書に開示されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの少なくとも１つを投与するこ
とによる嘔吐の治療の文脈における「治療」は、予防的治療と対象が嘔吐を経験した後の
嘔吐の治療の両方を含む。予防的治療には、対象が悪心を経験するとき等、対象が嘔吐を
経験する前のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与、ならびに対象が物質、薬剤、また
は事象に曝露される前の、または対象が嘔吐を経験するか、またはその可能性が高い状態
を発症する前のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与が含まれる。本明細書で使用され
るとき、「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分なＧＩＰ受容体アゴ
ニストペプチドの量を指す。本開示において、所望の生物学的応答は、対象、例えば、糖
尿病及び肥満を含むそれを必要とする対象における異常なグルコース代謝の治療及び／ま
たは予防、あるいはそれを必要としている対象における嘔吐の予防及び／または治療であ
る。

【0324】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、糖尿病及び／または肥満、糖尿病及び／
または肥満に関連する病態生理学的状態、例えば、対象が悪心及び／または嘔吐等の嘔吐
を経験するかまたは経験しようとしているときに、嘔吐を治療または予防するために使用
することができる。様々な実施形態において、対象、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、
非ヒト霊長類、類人猿、サル、実験用哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ギニ
アピッグ、フェレット、伴侶哺乳動物等の飼育動物、例えば、イヌ、ネコ、及びウマ、な
らびに家畜哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、及びヤギを、純粋に例として、しか
し網羅的なリストであることを意図するものではなく、本開示のＧＩＰ受容体アゴニスト
ペプチドで治療することができる。これらの場合のそれぞれにおいて、本開示の方法は、
それを必要とする対象における糖尿病、肥満、または嘔吐を治療または予防し、糖尿病、
肥満、または嘔吐を軽減または阻害し、糖尿病、肥満、または嘔吐に関連する症状を軽減
または阻害するために、あるいは糖尿病、肥満、または嘔吐に関連する病的状態または症
状、例えば、悪心及び／または嘔吐を軽減または阻害するために提供される。

【0325】

嘔吐を予防または治療するために、医薬組成物中の有効量の本発明の化合物の１つ以上
が、それを必要とする対象／患者（本明細書で交換可能に使用される）に投与される。対
象は、対象による嘔吐の観察を通じて、または対象の嘔吐の自己報告（ヒト対象の場合）
のいずれかを通じて、本発明のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドによる治療を必要として
いると決定される。患者は、別の病状のため、またはウイルスもしくは細菌による感染、
または化学薬品もしくは放射線等、嘔吐に関連することが知られている薬剤への曝露のた
めに嘔吐を経験するリスクがあると評価することにより、予防的療法が必要であると判断
される。

【0326】

本発明のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、化学療法、放射線、毒素、ウイルスまた
は細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、めまい、めまい、及びメニエール病
）、手術、疼痛、オピオイドの使用と離脱、片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発さ
れる嘔吐を含む、急性、遅延または予測性嘔吐の治療に有益である。本発明の使用は、例
えば、がんまたは放射線病の治療中に、放射線によって誘発される嘔吐の治療法において
、ならびに術後の悪心及び嘔吐の治療において特に有益である。最も特に、本発明の使用
は、がん化学療法で日常的に使用されるものを含む抗腫瘍性（細胞毒性）剤によって誘発
される嘔吐、または他の薬剤、例えば、ヨヒンビン、ＭＫ－９１２及びＭＫ－４６７等の
アルファ－２アドレナリン受容体アンタゴニスト、ならびにＲＳ１４２０３、ＣＴ－２４
５０、及びロリプラム等のＩＶ型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻
害剤によって誘発される嘔吐の治療法において有益である。

【0327】

化学療法剤の特定の例としては、例えば、Ｄ． Ｊ． Ｓｔｅｗａｒｔ ｉｎ Ｎａｕ
ｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ： Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，ｅｄ． Ｊ． Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．
，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，ＵＳＡ，１９９１
、１７７－２０３ページ（特にページ１８８）によって説明されている。一般的に使用さ
れる化学療法剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホ
スファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（窒素マス
タード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、イリノ
テカン、及びその他のトポイソメラーゼ阻害剤、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシ
ン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビ
ン、エトポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、ブレオマイシン、パクリタキセル、及びクロランブシルが挙げられる（Ｒ． Ｊ
． Ｇｒａｌｌｅ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ，１９８４，６８，１６３－１７２）。毒素であるソマンまたはサリン等の他の化
学物質による嘔吐、またはオピオイド薬物の使用及び／または離脱、例えばモルヒネ、ヘ
ロイン、オキシコドン等も予防及び／または治療することができる。

【0328】

本発明の化合物は、患者の嘔吐に関連する症状及び／または根底にある病因を治療また
は予防するのに十分な量で患者に投与される。好ましい実施形態において、ＧＩＰ受容体
アゴニストペプチドは、上述の１つ以上の化学療法剤等の嘔吐を引き起こす可能性が高い
薬剤の投与の前に投与される。本発明のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドはまた、物理的
組み合わせ、または本発明の化合物及び薬剤を連続して（任意の順序で）投与することに
よる併用療法のいずれかで、そのような薬剤と組み合わせて投与することができる。本発
明は、嘔吐に苦しむ任意の哺乳動物において有用であるが、好ましい対象はヒトである。

【0329】

いくつかの実施形態において、本開示の選択的ＧＩＰアゴニストは、対象が糖尿病及び
／または肥満のために同時に治療されているときに嘔吐を治療するために投与され得る。
いくつかの既知の抗糖尿病医薬、例えば、メトホルミン（グルコファージ、グルメツァ等
）、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ
２阻害剤、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストが嘔吐を引き起こすことが知られている。い
くつかの実施形態において、対象において嘔吐を治療するための方法、例えばそれを必要
とする対象における治療するための方法は、２型糖尿病を有さない対象、または嘔吐を経
験している間、２型糖尿病を治療するための薬を服用していない対象に有効量のＧＩＰ受
容体アゴニストペプチドを投与することを含み得る。

【0330】

悪心は、喉や胃の奥にある主観的な不快感で、嘔吐を引き起こす可能性がある。悪心を
説明する言葉はたくさんあるが、これには、胃のむかつき、吐き気（ｑｕｅａｓｙ）、胃
の不調等が含まれるが、これらに限定されない。悪心は、唾液の増加（唾液）、めまい、
立ちくらみ、嚥下困難、皮膚の温度変化、心拍数の上昇等、同時に起こる他の症状を引き
起こす可能性がある。嘔吐は「吐き出す」とも言われる。嘔吐すると、胃の筋肉が収縮（
圧迫）し、胃の中身を口から押し出す。悪心を感じるかもしれないし、感じないかもしれ
ない。吐き気（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）とは、胃から何も運び出さずに嘔吐しようとすること
である。吐き気を説明するために使用される他の単語は、吐き気（ｇａｇｇｉｎｇ）また
はドライヒーブ（ｄｒｙ ｈｅａｖｅ）である。悪心と嘔吐はしばしば同時に起こるが、
それらは相互に排他的または相互に関連している可能性がある２つの異なる状態であり得
る。一部の化学療法薬は、他の薬よりも悪心や嘔吐を引き起こす可能性が高くなる。医師
は、化学療法薬を催吐性（薬物が悪心または嘔吐を引き起こす可能性がどれくらいか）に
応じて、高リスク、中リスク、低リスク、または最小リスクに分類する。

【0331】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、以下の（１）から（１０）に記
載される臨床的病状または原因によって引き起こされる嘔吐及び／または悪心の予防／治
療薬として使用することができる。さらに、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは
、慢性の原因不明の悪心及び嘔吐の予防／治療薬として使用することができる。嘔吐また
は悪心には、不快感や吐き気等、胃の内容物を口から排出したいという差し迫った不快感
も含まれ、また、顔面蒼白、冷たい汗、唾液分泌、頻脈、及び下痢等の自律神経症状を伴
うこともあり得る。嘔吐には、急性嘔吐、長期嘔吐、及び予期性嘔吐も含まれる。
（１）胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性腸偽閉塞、
機能性消化不良、周期性嘔吐症候群、慢性原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎
、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症による胃炎、術後疾患
、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内高血圧、及び頭蓋内低血圧（例えば、高山病）等の嘔吐また
は悪心を伴う疾患、
（２）（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、
クロランブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブ
スルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチ
ノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、ア
クチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）
、代謝抑制剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシ
タビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラス
チン、及びビンクリスチン）、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシ
チジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン
、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン等の他の化学療法剤、（ｉｉ）オピ
オイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（
例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻過敏症症候群を含む大麻及びカンナビノイド製品
等の化学療法薬によって誘発される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線障害またはがんの治療に使用される胸部、腹部等の放射線療法によって引き
起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）乗り物酔いやめまい等の前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び吐き気、
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）乗り物酔いやめまい等の前庭障害、
（１０）局所的、全身的、急性または慢性の疼痛を引き起こす身体的損傷。

【0332】

これらの嘔吐、または悪心、または嘔吐の原因は、網羅的であることを意図するもので
はない。他の状態、活動、副作用は、例えば、悪心及び／または嘔吐等の嘔吐を引き起こ
す可能性がある。悪心は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の使用等、当該技術分野で知ら
れている方法で測定することができる。

【0333】

本発明の化合物はまた、上述の様々な疾患（例えば、心筋梗塞等の心血管イベント）の
進行の二次予防または抑制に使用することができる。また、本発明の化合物は、摂食抑制
剤及び減量剤としても有用である。本発明の化合物はまた、食事療法（例えば、糖尿病の
食事療法）、及び運動療法と組み合わせて使用することができる。

【0334】

Ｄ．製剤
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む医薬は、毒性が低く、本開示の化合物
を単独で、または医薬品の調製方法として一般的に使用される、それ自体が知られている
方法（例えば、日本薬局方で記載されている方法）に従って薬理学的に許容される担体と
混合して使用して得られ、医薬製剤、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、
舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、粉末、顆粒、カプセル（ソフトカプセル、マイクロカプ
セルを含む）、液体、トローチ、シロップ、エマルション、懸濁液、注射（例えば、皮下
注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射等）、外部製剤（例えば、経鼻製剤、皮膚製
剤、軟膏）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻製剤、肺製剤（吸入剤
）、輸血等として安全に経口または非経口（例えば、局所、直腸、静脈内投与）で投与さ
れる。

【0335】

これらの調製物は、急速放出製剤、持続放出製剤等の制御放出製剤（例えば、持続放出
マイクロカプセル）であり得る。医薬製剤中の本開示の化合物の含有量は、製剤全体の約
０．０１～約１００重量％である。

【0336】

上述の薬学的に許容される担体は、調製材料として従来から使用されている様々な有機
または無機担体材料、例えば、固体調製物用の賦形剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤、ま
たは、液体製剤用の溶媒、可溶化剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、無痛化剤等によって例示
され得る。また、必要に応じて、保存剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤
等の一般的な添加剤も適切な量で適切に使用することができる。

【0337】

賦形剤の例としては、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーン
スターチ、結晶性セルロース、軽無水ケイ酸等が挙げられる。

【0338】

滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイド
状タルク等が挙げられる。

【0339】

結合剤の例としては、結晶性セルロース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、デンプン、スクロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等が挙げられる。

【0340】

崩壊剤の例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセル
ロース等が挙げられる。

【0341】

溶媒の例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴ
マ油、コーン油、オリーブ油等が挙げられる。

【0342】

可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0343】

懸濁剤の例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマ
ー等が挙げられる。

【0344】

等張剤の例としては、グルコース、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、
Ｄ－マンニトール等が挙げられる。

【0345】

緩衝剤の例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる
。

【0346】

無痛化剤の例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。

【0347】

保存剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0348】

抗酸化剤の例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられ
る。

【0349】

着色剤の例としては、水溶性食品コールタール染料（例えば、食用赤色２号及び３号、
食品黄色４号及び５号、食品青色１号及び２号等の食品色素）、水不溶性の染料レーキ（
例えば、前述の水溶性食品コールタール染料のアルミニウム塩）、天然染料（例えば、β
－カロテン、クロロフィル、酸化第二鉄赤）等が挙げられる。

【0350】

甘味剤の例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパル
テーム、ステビア等が挙げられる。

【0351】

吸着剤の例としては、多孔質澱粉、ケイ酸カルシウム（商品名：Ｆｌｏｒｉｔｅ ＲＥ
）、アルミノメタケイ酸マグネシウム（商品名：Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）、及び軽無水ケイ酸
（商品名：Ｓｙｌｙｓｉａ）が挙げられる。

【0352】

湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエ
ート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテル
が挙げられる。

【0353】

経口製剤の製造中、味のマスキング、腸の特性、または耐久性の目的で、必要に応じて
コーティングを施すことができる。

【0354】

コーティングに使用されるコーティングベースの例としては、糖衣ベース、水性フィル
ムコーティングベース、腸溶性フィルムコーティングベース、及び持続放出フィルムコー
ティングベースが挙げられる。

【0355】

糖衣ベースにはスクロースが使用される。さらに、タルク、沈殿炭酸カルシウム、ゼラ
チン、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ等から選択される１種以上を組み合わせ
て使用することができる。

【0356】

水性フィルムコーティングベースの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチ
ルセルロース等のセルロースポリマー；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（商品名）］、ポ
リビニルピロリドン等の合成ポリマー；プルラン等の多糖類が挙げられる。

【0357】

腸溶性フィルムコーティングベースの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキ
シメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等のセルロースポリマー；
メタクリル酸共重合体Ｌ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商品名）］、メタクリル酸共重合体Ｌ
Ｄ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－３０Ｄ５５（商品名）］、メタクリル酸共重合体Ｓ［Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ Ｓ（商品名）］等のアクリル系ポリマー；シェラック等の天然物質が挙げら
れる。

【0358】

持続放出フィルムコーティングベースの例としては、エチルセルロース等のセルロース
ポリマー；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ［Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（
商品名）］、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー懸濁液［Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＮＥ（商品名）］等のアクリルポリマーが挙げられる。

【0359】

上述のコーティングベースは、２種類以上のコーティングベースを適切な比率で混合し
て使用することができる。例えば、コーティングには、酸化チタン、酸化第二鉄等の遮光
剤を使用することができる。

【0360】

Ｅ．投与
対象に投与されるＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む組成物または医薬の治療有効
量または用量は、患者の年齢、性別、及び体重、ならびに患者の現在の病状に依存するで
あろう。当業者は、これらの要因及び他の要因に応じて適切な投与量を決定して、所望の
生物学的応答を達成することができるであろう。

【0361】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与量は、投与の対象、症状、投与方法等
に応じて適切に決定される。例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、嘔吐
を引き起こす可能性の高い行為に従事する前に、またはヒト対象（体重約６０ｋｇ）にお
いて嘔吐の発症後に、対象に経口投与される場合、本開示の化合物の１日量は、約０．０
１から１００ｍｇ、好ましくは約１．０から５０ｍｇ、より好ましくは約１．０から２０
ｍｇである。本開示の化合物が、肥満または糖尿病患者または胃不全麻痺（体重６０ｋｇ
）に非経口的に投与される場合、本開示の化合物の１日量は、約０．００１から３０ｍｇ
、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ、より好ましくは約０．１から１０ｍｇである。こ
れらの量は、１日に約１～数回に分けて投与することができる。いくつかの実施形態にお
いて、嘔吐を予防及び／または治療することを、それを必要とする対象において行うため
のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの治療有効量は、約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日
、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２
０～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、
５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００～２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００～３００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、３００～４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００～５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００～６０
０ｍｇ／ｋｇ／日、６００～７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００～８００ｍｇ／ｋｇ／日、８
００～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または９００～１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る
。

【0362】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、２日ごと、３日ごと、４日ごと
、５日ごと、６日ごと、毎週、週に２回、隔週、３週間ごと、毎月、２か月ごと、３か月
ごと、４か月ごと、５か月ごと、または６か月ごとに投与することができる。いくつかの
実施形態において、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、対象に、１日に１～３
回または週に１～７回、１～５日間、１～５週間、１～５か月間、または１～５年間、投
与することができる。

【0363】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニス
トペプチドの作用（鎮痛作用）を促進する、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの
用量を低減する等の目的で、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドに悪影響を及ぼさ
ない別の薬物と組み合わせて使用することができる。

【0364】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと組み合わせて使用することができる薬物（
以下、併用薬物と略されることがある）の例としては、抗肥満剤、糖尿病の治療薬、糖尿
病合併症の治療薬、高脂血症の治療薬、抗高血圧薬、利尿薬、化学療法薬、免疫療法薬、
抗炎症薬、抗血栓薬、骨粗鬆症の治療薬、ビタミン、抗痴呆薬、勃起不全薬、尿の頻度ま
たは尿失禁の治療薬、排尿障害の治療薬、中枢内Ｄ_２受容体アンタゴニスト、運動促進剤
、抗ヒスタミン、ムスカリン受容体アンタゴニスト、セロトニン５ＨＴ_３受容体アンタゴ
ニスト、ソマトスタチン類似体、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン不安緩解薬、Ｎ
Ｋ－１受容体アンタゴニスト、高カルシウム血症治療薬等が挙げられる。併用薬の具体例
としては、以下のものが挙げられる。

【0365】

抗肥満剤の例としては、モノアミン取り込み阻害剤（例えば、フェンテルミン、シブト
ラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体アゴ
ニスト（例えば、ロルカセリン）、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３
受容体モジュレーター、ＧＡＢＡモジュレーター（例えば、トピラメート）、ニューロペ
プチドＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体アンタゴニ
スト（例えば、リモナバント、タラナバント）、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容
体アンタゴニスト、グレリナシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト（例え
ば、ＧＳＫ－１５２１４９８）、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受
容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺ
Ｄ－４０１７）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、セチリスタット）、β
３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラー
ゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ステア
ロイル－ＣｏＡ不飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤（
例えば、Ｒ－２５６９１８）、Ｎａ－グルコース共輸送体阻害剤（例えば、ＪＮＪ－２８
４３１７５４、レモグリフロジン）、ＮＦκ阻害剤（例えば、ＨＥ－３２８６）、ＰＰＡ
Ｒアゴニスト（例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５）、ホスホチロシンホスフ
ァターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン）、ＧＰＲ１１９アゴ
ニスト（例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７）、グルコキナーゼ
活性剤（例えば、ＡＺＤ－１６５６）、レプチン、レプチン誘導体（例えば、メトレレプ
チン）、ＣＮＴＦ（繊毛神経栄養因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、コレシスト
キニンアゴニスト、アミリン製剤（例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７）、ニュー
ロペプチドＹアゴニスト（例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６の誘導体、オビネプ
チド、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５）、オキシントモジュリン製剤：ＦＧＦ２１
製剤（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物ＦＧＦ２１製剤；Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子合成されたヒトＦＧＦ２１製剤；ＦＧ
Ｆ２１のフラグメントまたは誘導体）、食欲抑制剤（例えば、Ｐ－５７）、ＧＬＰ－１受
容体アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体共アゴニスト、グルカゴン受容体／Ｇ
ＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トライアゴニスト等が挙げられる。

【0366】

ここで、糖尿病の治療薬としては、例えば、インスリン製剤（例えば、ウシまたはブタ
の膵臓から抽出された動物インスリン製剤、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉまたは酵
母を使用して遺伝子合成されたヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛イ
ンスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例えば、ＩＮＳ－１）、経口インス
リン製剤）、インスリン感作物質（例えば、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩
酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン、Ａ
ＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザル、
チグリタザール、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、
ＴＨＲ－０９２１、ＷＯ００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２０
０８／０９３６３９またはＷＯ２００８／０９９７９４に記載されている化合物）、α－
グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリ
テート）、ビグアニド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、またはその塩（例えば、塩
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素
（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザ
ミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）
、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプ
チジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、アログリプチンまたはその塩（好ましくは安息
香酸）、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ
８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ－０４０３、
ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチ
ンまたはその塩（好ましくはコハク酸））、β３アゴニスト（例えば、Ｎ－５９８４）、
ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０
４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５
／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２０
０７／０１３６８９、またはＷＯ２００８／００１９３１に記載されている化合物）、Ｓ
ＧＬＴ２（ナトリウム－グルコース共輸送体２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、Ａ
ＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、レモグリフロジン、ＡＳＰ
１９４１）、ＳＧＬＴ１阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
（例えば、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９）、アディポネクチンまたはそのア
ゴニスト、ＩＫＫ阻害剤（例えば、ＡＳ－２８６８）、レプチン耐性改善薬、ソマトスタ
チン受容体アゴニスト、グルコキナーゼ活性化因子（例えば、ピラグリアチン、ＡＺＤ１
６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、ＷＯ００６／１１２５４９、ＷＯ００７／０
２８１３５、ＷＯ００８／０４７８２１、ＷＯ００８／０５０８２１、ＷＯ００８／１３
６４２８、またはＷＯ００８／１５６７５７に記載されている化合物）、ＧＰＲ１１９ア
ゴニスト（例えば、ＰＳＮ８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７）、ＦＧＦ２１、Ｆ
ＧＦ類似体、ＡＣＣ２阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ
受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体トライアゴニ
スト等が挙げられ得る。

【0367】

糖尿病性合併症の治療薬としては、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、トレスタ
ット、エパルスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレス
タット（ＡＳ－３２０１）、リドレスタット）、神経栄養因子及びその増加剤（例えば、
ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載されている神経栄養産生／分
泌促進剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル
）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、ＷＯ２００４／０
３９３６５に記載されている化合物）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、メシル酸ルボキシスタウ
リン）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、臭化Ｎ－フェナシルチアゾリウム（ＡＬ
Ｔ７６６）、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、ＧＡＢＡ受容体アゴニス
ト（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込
み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラコサミド
）、活性酸素スカベンジャー（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリ
ド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、
アポトーシスシグナル調節キナーゼ－１（ＡＳＫ－１）阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニ
スト、ＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体共アゴニスト、グルカゴン受容体／ＧＬＰ－１受
容体／ＧＩＰ受容体トライアゴニスト等が挙げられ得る。

【0368】

高脂血症の治療薬としては、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタ
チン、ピタバスタチンまたはその塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクア
レンシンターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載されている化合物、例えば
、Ｎ－［［（３Ｒ，５Ｓ）－１－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－
クロロ－５－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソ－１，２，３，５－テトラヒ
ドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン－３－イル］アセチル］ピペリジン－４－酢酸）、フ
ィブレート化合物（例えば、ベザフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート、
クリノフィブレート）、陰イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、プロブコール、
ニコチン酸薬（例えば、ニコモール、ニセリトロール、ニアスパン）、イソペン酸エチル
、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール（γ－オリザノール
））、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ゼキア）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセ
トラピブ、アナセトラピブ）、ω－３脂肪酸製剤（例えば、ω－３－脂肪酸エチルエステ
ル９０（ω－３－酸エチルエステル９０））等が挙げられ得る。

【0369】

降圧剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナ
ラプリル、デラプリル等）、アアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサ
ルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタ
ン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、
オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル等）、カル
シウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エフォニジ
ピン、ニカルジピン、シルニジピン等）、βブロッカー（例えば、メトプロロール、アテ
ノロール、プロプラノロール、カルベジル、ピンドロール等）、クロニジン等が挙げられ
る。

【0370】

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸テオブロミンナトリ
ウム、サリチル酸テオブロミンカルシウム等）、チアジド製剤（例えば、エチアジド、シ
クロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジ
ド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチルクロチ
アジド等）、抗アルドステロン製剤（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、
炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド等）、クロロベンゼンスルホンアミド剤（
例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、
エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられ得る。

【0371】

化学療法剤の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミ
ド）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル）、抗がん抗生物
質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来の抗がん剤（例えば、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等
が挙げられる。とりわけ、５－フルオロウラシル誘導体フルツロンまたはＮネオフルツロ
ン等が好ましい。また、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを含む組成物は、以下
の抗がん剤の投与の前、その後、またはその最中に投与することができる：シスプラチン
、カルボプラチンオキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、
ダクチノマイシン、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホス
ファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アド
リアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エト
ポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ブレオマイシン、パクリタキセル、及びクロランブシル。

【0372】

免疫療法の例としては、微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、
ピシバニール）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、ク
レスティン）、遺伝子工学的アプローチによって得られるサイトカイン（例えば、インタ
ーフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー
刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられる。とりわけ、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－
１２等のインターロイキンが好ましい。

【0373】

抗炎症薬の例としては、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン等の非ステ
ロイド性抗炎症薬が含まれる。

【0374】

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシ
ウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、
ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例えば、アラガトロバン、ダビガトラン）、
ＦＸａ阻害剤（例えば、リバロキサバン、アピクサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、Ｗ
Ｏ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ
２００５／０５８８２３、またはＷＯ２００５／１１３５０４に記載の化合物）、血栓溶
解剤（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプ
ラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集阻害剤（例えば、塩酸チクロピジン、クロピドグ
レル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イソペン酸エ
チル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレレート）等が挙げられ得る。

【0375】

骨粗鬆症の治療薬の例としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカト
ニン、カルシトニンサーモン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロネート二ナト
リウム、アレンドロネートナトリウム水和物、インカドロネート二ナトリウム、リセドロ
ネート二ナトリウム等が挙げられる。

【0376】

ビタミンの例としては、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_１２等が挙げられる。

【0377】

抗痴呆薬の例としては、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等が挙
げられる。

【0378】

勃起不全薬の例としては、アポモルヒネ、クエン酸シルデナフィル等が挙げられる。

【0379】

頻尿または尿失禁の治療薬としては、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸
プロピベリン等が挙げられる。

【0380】

排尿障害の治療薬の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ジスチ
グミン）等が挙げられる。

【0381】

中枢性Ｄ２受容体アンタゴニストの例としては、典型的な向精神薬（プロクロルペラジ
ン、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ペ
ロスピロン、リスペリドン等）、及び多作用受容体標的化抗精神病薬（オランザピン等）
が挙げられる。

【0382】

運動促進剤の例としては、末梢Ｄ２受容体アンタゴニスト（メトクロプラミド、ドンペ
リドン等）及び５ＨＴ４受容体アゴニスト（モサプリド等）が挙げられる。

【0383】

抗ヒスタミン薬の例としては、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、及びクロルフェ
ニラミンが挙げられる。

【0384】

ムスカリン受容体アンタゴニストの例としては、中枢ムスカリン受容体アンタゴニスト
（スコポラミン等）及び末梢ムスカリン受容体アンタゴニスト（ブチルスコポラミン等）
が挙げられる。

【0385】

セロトニン５ＨＴ_３受容体アンタゴニストの例としては、グラニセトロン、オンダンセ
トロン、アザセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、及びラモセトロンが挙げられ
る。

【0386】

ソマトスタチン類似体の例としては、オクトレオチドが挙げられる。

【0387】

コルチコステロイドの例としては、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びメチルプレド
ニゾロンが挙げられる。

【0388】

ベンゾジアゼピン系抗不安薬の例としてはロラゼパムとアルプラゾラムが挙げられ、Ｎ
Ｋ－１受容体アンタゴニストの例としてはアプレピタントとホスアプレピタントが挙げら
れ、高カルシウム血症治療薬の例としてはビスホスホネートが挙げられる。

【0389】

さらに、動物モデルまたは臨床的のいずれかで悪液質改善作用を有することが確認され
た薬物、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシン）、プロゲス
テロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）、グルココルチコイド（例えば、デキサメ
タゾン）、メトクロプラミド薬物、テトラヒドロカンナビノール薬、脂肪代謝を改善する
ための薬剤（例えば、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、または悪液
質誘導因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６またはオンコスタチンＭ等に対する抗体もまた
、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。

【0390】

あるいは、糖化阻害剤（例えば、ＡＬＴ－７１１）、神経再生促進薬（例えば、Ｙ－１
２８、ＶＸ８５３、プロサプチド）、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリ
ン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン、トリレプタル、ケプラ、ゾ
ーングラン、プレガバリン、ハルコセリド、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例えば、メ
キシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例えば、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリ
ン受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害剤（例え
ば、トラマドール）、麻薬性鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（
例えば、ガバペンチン、ガバペンチンのＭＲ製剤）、α２受容体アゴニスト（例えば、ク
ロニジン）、局所鎮痛薬（例えば、カプサイシン）、抗不安薬（例えば、ベンゾチアゼピ
ン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ドーパミン受容体アゴ
ニスト（例えば、アポモルヒネ）、ミダゾラム、ケトコナゾール等を、本開示の化合物と
組み合わせて使用することができる。

【0391】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの投与時間及び併用薬の投与時間は限定され
ず、それらは、同時にまたは時間をずらして投与対象に投与することができる。

【0392】

このような投与方法の例には、次のものがある。
（１）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬を同時処理することにより得ら
れる単一製剤の投与、（２）別々に製造された、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドと併用薬の２種類の製剤の、同じ投与経路による同時投与、（３）別々に製造された、
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬の２種類の製剤の同じ投与経路による
時間をずらした投与、（４）別々に製造された、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチ
ドと併用薬の２種類の製剤の異なる投与経路による同時投与、（５）別々に製造された、
本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬の２種類の製剤の異なる投与経路によ
る時間をずらした投与（例えば、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド及び併用薬の
順序での投与、またはその逆の順序での投与）等。

【0393】

併用薬の用量は、臨床状況で使用される投与量に基づいて適切に決定することができる
。本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬との混合比は、投与対象、症状、投
与方法、標的疾患、組み合わせ等に応じて適切に決定することができる。例えば、投与の
対象がヒトである場合、併用薬は、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド１重量部に
対して、０．０１～１００重量部で使用できる。

【0394】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬とを組み合わせることにより、（１
）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたは併用薬の用量を、本開示のＧＩＰ受容
体アゴニストペプチドまたは併用薬の単回投与と比較して減らすことができ、
（２）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと組み合わせて使用される薬剤は、患者
の状態（軽度、重度等）に応じて選択することができ、
（３）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドとは異なる作用及び機構を有する併用薬
を選択することにより、治療期間をより長く設定することができ、
（４）持続的治療効果を、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドとは異なる作用及び
機構を有する併用薬を選択することによって設計することができ、
（５）本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドと併用薬等を併用することにより、相乗
効果を得ることを達成できる。

【実施例0395】

Ｆ．実施例
本明細書で使用されている略語は、以下を意味する（表１）。本明細書に記載のα－Ｍ
ｅＰｈｅ等のハイフンは省略してもよいし、省略した場合も同様の意味である。

【0396】

本明細書で使用されるアミノ酸配列において、左末端はＮ末端を表し、右末端はＣ末端
を表す。

【0397】

【表1】

【化4】

Ｃｙｓに使用されるＰＥＧリンカー。ＰＥＧ＝５～３０ｋＤａ ＰＥＧ

【化5】

【0398】

塩基、アミノ酸等がコードで示されている本明細書では、それらは、ＩＵＰＡＣ－ＩＵ
Ｂ生化学命名委員会に従った従来のコードまたは当該技術分野の一般的なコードに基づい
ており、その例を以下に示す。光学異性体を有する可能性のあるアミノ酸については、特
に明記しない限り、Ｌ型が示されている（例えば、「Ａｌａ」はＡｌａのＬ型である）。
また、「Ｄ－」はＤ型を意味し（例えば、「Ｄ－Ａｌａ」はＡｌａのＤ型である）、「Ｄ
Ｌ－」は、Ｄ型とＬ型のラセミ体を意味する（例えば、「ＤＬ－Ａｌａ」はＡｌａのＤＬ
ラセミ体である）。

【0399】

以下、本開示を参照例、実施例、試験例、及び製剤例を参照して詳細に説明するが、こ
れらは単なる実施形態であり、限定であると解釈されるべきではない。さらに、本開示は
、本発明の範囲から逸脱することなく修正することができる。

【0400】

以下の実施例中、「室温」は概して、約１０℃～約３５℃の範囲を意味する。「％」に
ついては、収率はモル／モル％であり、クロマトグラフィーに使用される溶媒は体積％で
あり、他の「％」は重量％である。
ＮＭＰ：メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
オキシマ：２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル

【0401】

実施例１．合成スキーム
ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを合成するための例示的な方法は、例えば、２０１８
年３月３０日に出願された出願人の国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／０１３５
４０の１６２～２１３ページの範囲に開示されており、その開示は、参照によりその全体
が本明細書に具体的に組み込まれる。

【0402】

本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの合成
実施例２．本開示の例示的な選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例示的な合成の
合成。化合物Ｎｏ．７、配列番号１８
ステップ１
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）
－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－
Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ｂｏｃ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－
Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒ
ｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－
Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（化合物７－中間体）の合成
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、１４０．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を
反応管に加え、自動マイクロ波ペプチドシンセサイザー（ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ ｂｌ
ｕｅ）に装填し、Ｆｍｏｃ基を脱保護するための２０％ピペリジン／ＤＭＰ（９０℃で１
分間反応）及びＦｍｏｃ－アミノ酸を縮合するための５当量のＦｍｏｃ－アミノ酸／ＤＩ
ＰＣＤＩ／オキシマ［９０℃で２分間反応］を使用したプロトコールに従ってアミノ酸を
順次伸長した。１２位のＩｌｅ、９位のＬｅｕ、６位のＶａｌ、及び５位のＴｈｒ（ｔＢ
ｕ）での縮合は、二重カップリング法によって実施された。縮合終了後、樹脂をＭｅＯＨ
で洗浄し、減圧乾燥して、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇ
ｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ
）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ｂｏｃ
）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈ
ｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐ
ｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－Ｓｉｅｂｅｒアミド
樹脂を得た。乾燥した樹脂に、４．０ｍＬのトルエン：ＡｃＯＨ：４－メチルモルホリン
（３７：２：１）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８８
．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にてＡｒ下で１６時間（一晩）振
とうした。反応溶液を濾別した。次いで、樹脂をトルエン、０．５重量％のＮ、Ｎ－ジエ
チルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物／ＮＭＰ、ＤＩＥＡ／ＮＭＰ、ＮＭＰ、及び
ＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥した。その結果、４７０．１ｍｇ（０．２１３ｍｅｑ／ｇ）
の目的の保護ペプチド樹脂が得られた。

【0403】

ステップ２
Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ
－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ
－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ
－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ
（Ｈｅｄａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－）（配列番号１８）（化合物７）の合成
ステップ１で合成したＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌ
ｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）
－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ｂｏｃ）
－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｐｈｅ
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－
Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒ
ｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（配列番号Ｘ
ＸＸ）（４０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応管に量り入れ、ＮＭＰで膨潤させた。
濾過によりＮＭＰを除去した後、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１４．９ｍｇ）、ＮＭＰ中の
０．５Ｍのオキシマ（１００μＬ）及びジイソプロピルカルボジイミド（８．０μＬ）を
連続的に樹脂に加え、次いで混合物を一晩振とうした。反応液を濾別した後、樹脂をＮＭ
Ｐで１０回洗浄した。次いで、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１４．９ｍｇ）、ＮＭＰ中の０
．５Ｍのオキシマ（１００μＬ）及びジイソプロピルカルボジイミド（８．０μＬ）を再
度添加し、混合物を４．５時間振とうした。

【0404】

ニンヒドリン試験で陰性を確認した後、２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液をそこに加え、
混合物を１分間振とうした。溶液を濾別し、次いで２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液を再び
それに加え、混合物を２０分間振とうした。溶液を濾別した後、樹脂をＮＭＰで１０回洗
浄した。このＦｍｏｃアミノ酸縮合（ダブルカップリング）－Ｆｍｏｃ脱保護サイクルを
繰り返して、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ＊、及びＨｅｄａ（ＯｔＢｕ）^＊＊を連続的に縮合
させた（^＊：一晩のシングルカップリング、^＊＊：１０当量のＨｅｄａ（ＯｔＢｕ）／Ｄ
ＩＰＣＤＩ／オキシマ）。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥して、それにより、４１．
４ｍｇの目的の保護ペプチド樹脂、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢ
ｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－Ｔｙｒ
（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（
Ｂｏｃ）－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａ
ｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｈｅｄａ（ＯｔＢｕ）－Ｇ
ｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－）－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。得られた樹脂の合
計量に対して、０．５ｍＬのＴＦＡ：ｍ－クレゾール：チオアニソール：エタンジチオー
ル：Ｈ_２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：２．５）を添加し、
得られた混合物を１．５時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加えて沈殿物を得
、遠心分離後、上清を除去した。ジエチルエーテルを沈殿物に加え、遠心分離後、上清を
除去した。この操作を２回繰り返した。残渣を５０％酢酸水溶液で抽出し、濾過により樹
脂を除去した後、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ（２
５０×２１．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を用いた分取ＨＰＬＣにより、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ
－水及び溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルのＡ／Ｂ：６３／３７～５３／４７
の８ｍＬ／分の流速での直線濃度勾配溶出（６０分）で精製を行い、目的の生成物を含有
する画分を収集し、凍結乾燥して、１．０ｍｇの白色の粉末を得た。

【0405】

質量分析の結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７２７．４６（計算値４７２７．５７）
ＨＰＬＣ溶出時間：１５．２３分
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １００Ａ（４．６×１００ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
溶出液：溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ－水、溶液Ｂ：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリルを
使用、Ａ／Ｂ：８０／２０～３０／７０。線形濃度勾配溶出（２５分）。
流速：１．０ｍＬ／分
温度：室温

【0406】

実施例２本開示の例示的なＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの例示的な合成の合成。化
合物６０の合成；配列番号７１
ステップ１
Ｂｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓ
ｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａ
ｉｂ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｖａ
ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）
－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂の合成（
化合物７－中間体）
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂（０．７１ｍｅｑ／ｇ、７０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を
反応管に加え、ペプチドシンセサイザーに装填し、Ｆｍｏｃ基を脱保護するための２０％
ピペリジン／ＮＭＰ（５０℃で５分間反応）及びＦｍｏｃ－アミノ酸を縮合するための５
当量のＦｍｏｃ－アミノ酸／ＤＩＰＣＤＩ／オキシマ［５０℃で１５分間反応］を使用し
たプロトコールに従ってアミノ酸を順次伸長した。この場合、１位のＢｏｃ－ＭｅＴｙｒ
（ｔＢｕ）、５位のＴｈｒ（ｔＢｕ）、１２位のＩｌｅ、１６位のＡｒｇ（Ｐｂｆ）、１
９位のＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２５位のＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２７位のＬｅｕ、及び４０位のＬ
ｙｓ（ｉｖＤｄｅ）の縮合反応を５０℃で３０分間実施した。

【0407】

得られたＢｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢ
ｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂ
ｆ）－Ａｉｂ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈ
ｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（
Ｔｒｔ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－
Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｓｉｅｂ
ｅｒアミド樹脂を２％ヒドラジン／ＮＭＰ溶液に懸濁し、得られた懸濁液を５０℃で１０
分間撹拌し、次いで溶液を濾過により除去した。

【0408】

この手順を４回繰り返して、４０位のＬｙｓのｉｖＤｄｅ基を脱保護した。

【0409】

得られた樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥し、それによって、３７３．４ｍｇのＢｏ
ｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－
Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（
ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｉｂ－
Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａ
ｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｒ
ｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ
－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。

【0410】

ステップ２
Ｂｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓ
ｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａ
ｉｂ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｖａ
ｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）
－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－
Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｏｄａ－ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌ
ｙＧｌｙ）の合成（配列番号７１）（化合物６０）。
ステップ１で合成された、Ｂｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ
）－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ
）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｉｂ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－
Ａｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔ
Ｂｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ－Ｓｉｅ
ｂｅｒアミド樹脂（７４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応管に量り入れ、ペプチドシンセ
サイザーに装填し、Ｆｍｏｃ基を脱保護するための２０％ピペリジン／ＮＭＰ［５０°Ｃ
で５分間反応］、及びＦｍｏｃ－アミノ酸を縮合するための５当量のＦｍｏｃ－アミノ酸
／ＤＩＰＣＤＩ／オキシマ［５０℃で１５分間反応］を使用したプロトコールに従ってア
ミノ酸を順次伸長した。Ｆｍｏｃ－ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＧｌｙＧｌｙ
－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯｔＢｕの導入のために、カップリング反応を２回繰り返し
た。Ｏｄａについて、反応は３０分間実施した。

【0411】

得られた樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥し、それによって、７９．４ｍｇの目的の
保護ペプチド樹脂である、Ｂｏｃ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－Ａｉｂ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）
－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｉｂ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｉｂ－Ａｓｎ（
Ｔｒｔ）－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａ
ｌａ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｓｅｒ（ｔＢ
ｕ）－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｌｙｓ（Ｏｄａ－
ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ）－Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂を得た。

【0412】

得られた樹脂の合計量に対して、０．８ｍＬのＴＦＡ：ｍ－クレゾール：チオアニソー
ル：エタンジチオール：Ｈ_２Ｏ：トリイソプロピルシラン（８０：５：５：５：２．５：
２．５）を添加し、得られた混合物を１．５時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテル
を加えて沈殿物を得、遠心分離後、上清を除去した。ジエチルエーテルを沈殿物に加え、
遠心分離後、上清を除去した。この操作を２回繰り返した。残渣を９０％酢酸水溶液で抽
出し、濾過により樹脂を除去した後、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ８（２５０
×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を用いた分取ＨＰＬＣにより、溶液Ａ：０．１％ＴＦＡ－水及び
溶液Ｂ：０．１％ ＴＦＡ含有アセトニトリルのＡ／Ｂ：５９／４１から４９／５１の、
８ｍＬ／分の流速での直線濃度勾配溶出（６０分）で精製を行い、目的の生成物を含有す
る画分を収集し、凍結乾燥して、８．２ｍｇの白色の粉末を得た。
質量分析の結果：（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１２７．０７（計算値５１２６．６４）
ＨＰＬＣ溶出時間：５．６２分
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ１．７μｍＣ８１００Ａ（１００×２．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
溶出液：溶液Ａ： ０．１％ＴＦＡ－水、溶液Ｂ： ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリ
ルを使用、Ａ／Ｂ： ８０／２０～３０／７０。線形濃度勾配溶出（１０分）。
流速：０．５ｍＬ／分
温度：４０度

【0413】

続いて、得られた粉末の全量を５０％アセトニトリル－水に溶解し、イオン交換樹脂［
ＡＧ １×８樹脂（アセテート形態）、１．２ｍｅｑ／ｍＬ、２０μＬ］を溶液に加え、
得られた混合物を１時間振とうした。濾過により樹脂を除去した後、濾液を凍結乾燥し、
それにより、６．９ｍｇの目的の生成物のアセテートを得た。
質量分析結果：（Ｍ＋Ｈ）^＋５１２８．０６（計算値５１２６．６４）
ＨＰＬＣ溶出時間：５．５８分間
溶出条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ１．７μｍＣ８１００Ａ（１００×２．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．）
溶出液：溶液Ａ： ０．１％ＴＦＡ－水、溶液Ｂ： ０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリ
ルを使用、Ａ／Ｂ： ８０／２０～３０／７０。線形濃度勾配溶出（１０分）。
流速：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃

【0414】

【表2】

【0415】

実施例３．追加のペプチド合成方法：
ペプチドは、標準的なＦｍｏｃ化学を使用して合成された。
（１）１－クロロ－２－［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．１ｍｍｏｌ、
１．０当量）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ＦＭＯＣ－ＳＥＲ（ＴＢＵ）－ＯＨ（１１５ｍ
ｇ、３００ｕｍｏｌ、３．０当量）とＤＩＥＡ（７７．５ｍｇ、６００ｕｍｏｌ、１０４
ｕＬ、６．０当量）を加えた。混合物をＮ_２と共に２０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯ
Ｈ（０．２ｍＬ）を加え、そしてＮ_２と共にさらに３０分間撹拌した。排液してからＤＭ
Ｆで３０秒間３回洗浄する。
（２）２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え、３０分間混合する。
（３）排液してから、ＤＭＦで３０秒間５回洗浄する。
（４）Ｆｍｏｃ－アミノ酸溶液を加え、３０秒間混合し、次いで活性化緩衝液を加え、
約１時間、Ｎ_２通気する。２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え、３０分で反応させる。
（５）次のアミノ酸カップリングについて、ステップ２から５を繰り返す。

【0416】

【表3】

【0417】

ＤＭＦ中の２０％ピペリジンをＦｍｏｃ脱保護に３０分間使用した。ＤＭＦ中の３％Ｎ
Ｈ_２ＮＨ_２をＤｄｅ脱保護に２０分間、２回使用した。カップリング反応をニンヒドリン
試験でモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。

【0418】

ペプチドの切断と精製：
（１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに、切断緩衝液（９０％ＴＦＡ／２．５％
ＥＤＴ／２．５％ＴＩＳ／２．５％Ｈ２Ｏ／２．５％メチルスルファニルベンゼン）を加
え、３時間攪拌する。
（２）濾過して濾液を回収する。ペプチドを冷ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで沈殿
させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分間）。
（３）ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルはさらに２回洗浄する。
（４）粗ペプチドを２時間真空乾燥する。
（５）分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０７５％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）、次に分取ＨＰ
ＬＣ（ＨＯＡｃ条件；Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．５％ＨＯＡｃ、Ｂ：ＡＣＮ）によって粗ペプチド
を精製し、最終生成物（１７ｍｇ、３．３７ｕｍｏｌ、３．３％収率、９９．２％純度、
ＨＯＡＣ）を得る。

【0419】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【0420】

生物学的実施例
ＧＩＰ及びＧＬＰ受容体結合アッセイ、薬物または化学療法誘発性嘔吐を含む様々な刺
激によって引き起こされる嘔吐、嘔吐及び悪心の阻害のためのアッセイを実施するための
方法は、出願人の２０１８年３月３０日に出願された国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２
０１８／０１３５４０の２１３ページから２５５ページの範囲に具体的に記載され、参照
によりその全体が具体的に本明細書に組み込まれる。

【0421】

実施例１．細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を指標とする、ヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ－１
Ｒに対するアゴニスト活性の評価
Ａ）細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を指標とする、ヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ－１Ｒに対
するアゴニスト活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築。Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション
番号Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒトＧＩＰＲ遺伝子をｐＭＳＲα－ｎｅｏベクタ
ーにクローン化して、ｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏを調製した。

【0422】

（２）上流にｃＡＭＰ応答配列を有するレポータープラスミド発現細胞ルシフェラーゼ
レポーター遺伝子の構築をＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入してＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細
胞を構築した。

【0423】

（３）レポータープラスミドの構築
ｃＡＭＰ応答配列とゼオシン耐性遺伝子の４つのコピーをｐＧＬ３（Ｒ２．２）－Ｂａ
ｓｉｃベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に移して、Ｃｒｅ－ｌｕｃ（Ｚｅｏ）レポータープラ
スミドを構築した。

【0424】

（４）ヒトＧＩＰＲ遺伝子のＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞への導入と発現細胞の
取得
（１）で得られたプラスミドｈＧＩＰＲ／ｐＭＳＲα－ｎｅｏをＣＲＥＬＵＣに移した
。

【0425】

形質転換体を得るために（２）で得られたＣＨＯ－Ｋ１細胞。続いて、得られた形質転
換体から、ＧＩＰを添加することにより、ルシフェラーゼ発現を誘導する細胞株、ｈＧＩ
ＰＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を選択した。

【0426】

（５）ヒトＧＬＰ－１Ｒ遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２０６２と同一の配列を有するヒトＧ
ＬＰ－１Ｒ遺伝子をｐＩＲＥＳｎｅｏ３ベクターにクローニングして、ｈＧＬＰ－１／ｐ
ＩＲＥＳｎｅｏ３を調製した。

【0427】

（６）ヒトＧＬＰ－１Ｒ遺伝子とレポータープラスミドをＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入し、
発現細胞を取得
（３）で得られたＣｒｅ－ｌｕｃ（Ｚｅｏ）と（５）で得られたプラスミドｈＧＬＰ－
１／ｐＩＲＥＳｎｅｏ３をＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入し、形質転換体を得た。続いて、得ら
れた形質転換体から、ＧＬＰ－１を添加することにより、ルシフェラーゼ発現を誘導する
細胞株、ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を選択した。

【0428】

（７）レポーターアッセイ
各２５μＬのｈＧＩＰＲ／ＣＲＥ－ＬＵＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェルホワイト
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に５×１０^３細胞／ウェルを提供するように播種し、１０％
ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを
含むＨａｍＦ１２培地で、ＣＯ_２インキュベーター内にて３７℃で一晩培養した。試験化
合物を含む５μＬの培地を細胞に添加し、３７℃のＣＯ_２インキュベーター内で示された
濃度で４時間インキュベートした。Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を３０μＬ
の量で加え、遮光下で振とうした。２０分後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅ
ｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定した。ＧＩＰＲアゴニスト活
性は、１０ｎＭのＧＩＰの存在下でのルシフェラーゼ活性が１００％であり、試験化合物
の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ活性が０％である場合の指標として
の細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加を用いて計算された。

【0429】

ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性を、上述と同じ方法で、ｈＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃ
／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を用いてアッセイした。ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性は、細胞内ｃＡ
ＭＰ濃度の増加を試料として計算し、１０ｎＭのＧＬＰ－１の存在下でのルシフェラーゼ
活性が１００％であり、試験化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合のルシフェラーゼ
活性が０％であるとした。

【0430】

表８に示されるように、本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、優れたＧＩＰ受
容体選択的活性化作用を有する。

【0431】

【表8】

【0432】

実施例４－細胞内ｃＡＭＰ蓄積を測定することによるヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ１Ｒ
に対するペプチドアゴニスト活性の評価（ＨＤＢプロトコール）
ＧＩＰＲアッセイ
Ｎ末端ＦＬＡＧタグが付いたＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００１６４と
同一の配列を持つ全長ヒトＧＩＰＲを過剰発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉ
ｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入する。細胞は、製造元のプロトコー
ルに従って、１０％ウシ胎仔血清と１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭで培養
され、アッセイの準備のできた細胞として使用するために凍結アリコートで保存される。
アッセイの日に、細胞を凍結保存から取り出し、１×クレブスリンガー緩衝液（Ｚｅｎｂ
ｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）で２回洗浄し、１×クレ
ブスリンガー緩衝液中４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に再懸濁する。３×１０^－１０～５．
０８×１０^－１５Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物
を、白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，
ＭＡ）に少量で音響的に分注し、１０μＬの総容量でウェル当たり４×１０^３細胞を加え
る。細胞を試験化合物とともに暗所にて室温で１時間インキュベートし、ｃＡＭＰ蓄積を
、製造元のプロトコールに従ってＣｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイキッ
ト（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭ
Ｐ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果をＥｎ
ｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で
測定する。データは、１ｎＭ ＧＩＰを１００％活性として使用し、ＤＭＳＯのみを０％
活性として使用して正規化される。

【0433】

実施例５－ＧＬＰ１Ｒアッセイ
Ｎ末端ＦＬＡＧタグが付いたＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２０６２と
同一の配列を持つ全長ヒトＧＬＰ－１Ｒを過剰発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞は、Ｍｕｌ
ｔｉｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入できる。細胞は、製造元のプロ
トコールに従って、１０％ウシ胎仔血清と１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭ
で培養され、アッセイの準備のできた細胞として使用するために凍結アリコートで保存さ
れる。アッセイの日に、細胞を凍結保存から取り出し、１×クレブスリンガー緩衝液（Ｚ
ｅｎｂｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）で２回洗浄し、１
×クレブスリンガー緩衝液中４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に再懸濁する。１×１０^－６～
１．６９×１０^－１１Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化
合物を、白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒ
ｙ，ＭＡ）に少量で音響的に分注し、１０μＬの総容量でウェル当たり４×１０^３細胞を
加える。細胞を試験化合物とともに暗所にて室温で１時間インキュベートし、ｃＡＭＰ蓄
積を、製造元のプロトコールに従ってＣｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ
キット（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃ
ＡＭＰ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果を
Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ
）で測定する。データは、１ｎＭ ＧＬＰ－１を１００％活性として使用し、ＤＭＳＯの
みを０％活性として使用して正規化される。

【0434】

【表9】

【表10】

【0435】

実施例６．［^１２５Ｉ］－ＧＩＰを使用するヒトＧＩＰＲに対する結合活性の評価
（１）ヒトＧＩＰＲ遺伝子の発現プラスミドの構築
Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号Ｕ３９２３１と同一の配列を有するヒトＧＩＰＲ
遺伝子をｐｃＤＮＡ３．３ベクターにクローン化して、ｈＧＩＰＲ／ｐｃＤＮＡ３．３を
調製する。

【0436】

実施例７－Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞を使用するヒトＧＩＰＲ＿ウイルス様粒子（ＶＬＰ）
の調製
トランスフェクションの前日に、１．８×１０^６細胞／ｍｌの濃度のＥｘｐｉ２９３Ｆ
細胞の８５０ｍＬを、３－Ｌフラスコ中（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）
に播種し、３７℃、８％ＣＯ_２、８５ＲＰＭの条件下で２４時間培養する。トランスフェ
クションは、Ｅｘｐｉ２９３発現システムキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施される。より具体的には、ＶＬＰ調製用の０．６７ｍｇ
のｐｃＤＮＡ３．３／ｈＧＩＰＲ及び０．３３ｍｇのｐｃＤＮＡ３．３／ＧＡＧプラスミ
ドを５０ｍＬのｏｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
）に添加して、ＤＮＡ混合物を調製する。続いて、２．７ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉ
ｎｅを５０ｍＬのｏｐｔｉ－ＭＥＭに添加し、５分間静置した後、ＤＮＡ混合物をその中
に混合し、得られた混合物を２０分間静置し、次いでさらに培地に添加する。トランスフ
ェクションの２０時間後、５ｍＬのエンハンサー１と５０ｍＬのエンハンサー２をそこに
添加する。トランスフェクションの９６時間後、培地を８５０×ｇで１５分間遠心分離し
、それによって上清を得る。得られた上清を５４０００×ｇで１時間超遠心分離し、それ
によりＧＩＰＲ－ＶＬＰ画分を得る。沈殿物をＰＢＳで１回洗浄した後、少量のＰＢＳに
懸濁してＧＩＰＲ－ＶＬＰを得る。得られたＧＩＰＲ－ＶＬＰは使用するまで－８０℃で
保存する。タンパク質の定量は、標準としてＢＳＡ使用するＧｅｌＣｏｄｅ Ｂｌｕｅ
Ｓａｆｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ）を使用して実施される。

【0437】

実施例８－ヒトＧＩＰＲに対する試験化合物の結合活性の測定。
ＧＩＰＲに対する結合活性の測定のために、１００ｐＭの最終濃度の［^１２５Ｉ］ＧＩ
Ｐ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）と指定濃度の試験化合物を、アッセイ緩衝液（
５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＷＡＫＯ ３４２－０１３７５）、５ｍＭ ＥＧＴＡ
（ＷＡＫＯ ３４６－０１３１２）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（ＷＡＫＯ １３６－０３９９
５）、０．１％ＢＳＡ（Ｍｅｒｃｋｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ８１－０６６－０４）、及び０
．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０（ＢｉｏＲａｄ １７０－６５３１））中のＧＩＰＲ－ＶＬ
Ｐに混合し、室温で２時間反応させる。［^１２５Ｉ］ＧＩＰが結合しているＶＬＰを、セ
ルハーベスターを使用してＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター９６ウェルプレート（Ｐ
ｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６００５２７４）に捕捉し、アッセイ緩衝液で洗浄する。ＶＬＰ
が捕捉されたＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター９６ウェルプレートを４２℃で一晩乾
燥させる。その後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－Ｏ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６０１３６１
１）を、バックシールを使用して密封されたＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター９６ウ
ェルプレートに添加し、プレートを、トップシールを使用して密封する。各ウェルの放射
能は最終的にＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定され、ＧＩＰ
Ｒに対する試験化合物の結合活性は、最終濃度１μｍのＧＩＰの存在下での［^１２５Ｉ］
ＧＩＰ結合活性が１００％であり、ＤＭＳＯを添加したウェルの［^１２５Ｉ］ＧＩＰ結合
活性を０％として計算される。

【0438】

実施例９－細胞内ｃＡＭＰ蓄積を測定することによるヒトＧＩＰＲ及びヒトＧＬＰ１Ｒ
に対するペプチドアゴニスト活性の評価
ＧＩＰＲアッセイ
Ｎ末端ＦＬＡＧタグが付いたＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００１６４と
同一の配列を持つ全長ヒトＧＩＰＲを過剰発現するＨＥＫ－２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉ
ｓｐａｎ，Ｉｎｃ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入する。細胞は、製造元のプロトコー
ルに従って、１０％ウシ胎仔血清と１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含むＤＭＥＭで培養
され、アッセイの準備のできた細胞として使用するために凍結アリコートで保存される。
アッセイの日に、細胞を凍結保存から取り出し、１×クレブスリンガー緩衝液（Ｚｅｎｂ
ｉｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）で２回洗浄し、１×クレ
ブスリンガー緩衝液中４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に再懸濁する。３×１０^－１０～５．
０８×１０^－１５Ｍの最終濃度範囲にわたる１００％ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの試験化合物
を、白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，
ＭＡ）に少量で音響的に分注し、１０μＬの総容量でウェル当たり４×１０^３細胞を加え
る。細胞を試験化合物とともに暗所にて室温で１時間インキュベートし、ｃＡＭＰ蓄積を
、製造元のプロトコールに従ってＣｉｓｂｉｏ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイキッ
ト（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して測定する。溶解／検出緩衝液で希釈した抗ｃＡＭ
Ｐ抗体及びｄ２－ｃＡＭＰトレーサー試薬を暗所で１時間インキュベートし、結果をＥｎ
ｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で
測定する。データは、１ｎＭ ＧＩＰを１００％活性として使用し、ＤＭＳＯのみを０％
活性として使用して正規化される。

【0439】

実施例１０ 生きているオスのフェレットのモルヒネ誘発性嘔吐モデルにおける嘔吐に
対するＧＩＰ受容体アゴニストペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ効果
モルヒネ誘発急性嘔吐モデルにおける皮下投与されたＧＩＰ受容体アゴニストペプチド
の効果。
制吐効果を評価するために、天然ヒトＧＩＰ以外のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドを
、モルヒネ投与の３０分前にオスのフェレットに皮下投与する。本開示のＧＩＰ受容体ア
ゴニストペプチド化合物を、３０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で投与し、フェレットにおけるモ
ルヒネ（０．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）誘発性嘔吐を完全に弱める。モルヒネ投与後６０
分まで、フェレットの状態をモニターして、腹部の収縮運動、嘔吐行動、舌をなめる行動
、及び落ち着きのない行動の頻度と時点を記録する。

【0440】

モルヒネ誘発急性催吐モデルにおける皮下投与された選択的ＧＩＰアゴニストペプチド
の効果
３０ｎｍｏｌ／ｋｇのＧＩＰ受容体アゴニストペプチドをビヒクル（０．０９ｗ／ｖ％
ｔｗｅｅｎ ８０／１０％ＤＭＳＯ／生理食塩水）でそれぞれ溶解して、試験溶液を調製
する。０．５ｍｇ／ｋｇの試験溶液とビヒクルをそれぞれフェレット（各群４匹）に皮下
投与する。投与後４時間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投
与後６０分まで、フェレットの状態をモニターして、嘔吐しなかった動物の数、催吐エピ
ソードの数、催吐エピソードを観察するための分単位の潜伏期間、もしある場合、観察さ
れた嘔吐の期間を記録する。

【0441】

製剤実施例１
（１）化合物１０ １０．０ｍｇ
（２）ラクトース ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶性澱粉 ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

【0442】

化合物１０（１０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｍｇ）を可溶性デ
ンプン水溶液（０．０７ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で造粒し、乾燥させ
、ラクトース（７０．０ｍｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｍｇ）と混合する。混合物
を圧縮して錠剤を得る。

【0443】

製剤実施例２
（１）化合物５ ５．０ｍｇ
（２）塩化ナトリウム ２０．０ｍｇ
（３）総量２ｍＬまでの蒸留水

【0444】

化合物５（５．０ｍｇ）及び塩化ナトリウム（２０．０ｍｇ）を蒸留水に溶解し、水を
加えて総量を２．０ｍｌにする。溶液を濾過し、無菌状態で２ｍｌのアンプルに充填する
。アンプルは滅菌され、しっかりと密封されて注射用の溶液になる。

【産業上の利用可能性】

【0445】

本開示のＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、優れたＧＩＰ受容体選択的アゴニスト活
性を有し、嘔吐及びＧＩＰ受容体活性に関連して引き起こされる状態、例えば、嘔吐なら
びに嘔吐及び悪心等に関連する疾患の予防または治療のための薬物として有用である。一
実施形態では、選択的ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドは、薬物または医薬として、また
は嘔吐及びＧＩＰ受容体活性に関連して引き起こされる状態、例えば周期性嘔吐症、なら
びに本明細書に示されるような化学療法剤または抗がん剤の投与に関連する悪心及び／ま
たは嘔吐の予防または治療に使用するために有用である。

【0446】

本明細書に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる。

【0447】

配列表フリーテキスト
配列番号１：天然ヒトＧＩＰ（１～４２ペプチド）
配列番号２：天然ヒトＧＩＰ（１～１５３、シグナルペプチド：１～２１、プロペプチド
：２２～５０、ペプチド：５２～９３、プロペプチド：９５～１５３）
配列番号３：配列番号２の天然ヒトＧＩＰのｍＲＮＡ配列。
配列番号４～１１：参照ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド（式Ｉ～ＶＩＩＩ）
配列番号１２～２８１合成ペプチド（式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ））
他の実施形態

【0448】

本発明は、その詳細な説明と共に記載したが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲に
よって定義される本発明の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しな
いことを理解されたい。他の態様、利点、及び改変は、特許請求の範囲の範囲内にある。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【配列表】

2024063019000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2024-03-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号６）で表される、ＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、式中、
Ｐ^１は、－Ｒ^Ａ１ を表し、
Ｒ^Ａ１ は、水素原子またはＣ _１－６ アルキル基を表し、
Ｐ^２は、－ＮＨ_２または－ＯＨを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０は、ＡｒｇまたはＧｌｙを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択されるいずれか１つまたは２つのアミノ酸は、ψを表し、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖は、置換基（Ｒ）で置換されており、ここで（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表し、Ｌは、

、Ａｂｕ－、１個または２個から９個の連結したグリシン（複数可）を含むグリシンリンカーまたは単結合から選択される１つ、または複数の組み合わせであり、Ｘは、Ｃ _６ －Ｃ _２０ 一酸もしくは二酸、またはアセチル基を表す、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項2】

式（ＩＶ）：
Ｐ^１－Ａ１－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号７）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、式中、
Ａ１はＴｙｒを表し、
Ａ２は、ＡｉｂまたはＤ－Ａｌａを表し、
Ａ６は、Ｉｖａ、Ｐｈｅ、またはＶａｌを表し、
Ａ７は、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、またはＶａｌを表し、
Ａ８はＳｅｒを表し、
Ａ９は、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、またはＰｈｅを表し、
Ａ１０はＴｙｒを表し、
Ａ１１は、ＡｉｂまたはＳｅｒを表し、
Ａ１２はＩｌｅを表し、
Ａ１３は、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、またはＤ－Ｉｖａを表し、
Ａ１４はＬｅｕを表し、
Ａ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、またはＴｙｒを表し、
Ａ１６は、ＡｒｇまたはＬｙｓを表し、
Ａ１７は、Ａｉｂ、Ｇｌｎ、またはＩｌｅを表し、
Ａ１８は、ＡｌａまたはＨｉｓを表し、
Ａ１９は、ＧｌｎまたはＳｅｒを表し、
Ａ２０は、Ａｉｂ、Ａｌａ、またはＧｌｎを表し、
Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、またはＳｅｒを表し、
Ａ２２は、ＰｈｅまたはαＭｅＰｈｅを表し、
Ａ２３は、ＩｌｅまたはＶａｌを表し、
Ａ２４は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２５はＴｒｐを表し、
Ａ２６は、Ａｉｂ、Ｉｖａ、またはＬｅｕを表し、
Ａ２７はＬｅｕを表し、
Ａ２８は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）を表し、
Ａ２９は、ＧｌｎまたはＧｌｙを表し、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３４は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ψ、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、ψ、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択されるいずれか１つまたは２つのアミノ酸は、ψを表し、ここで、ψは、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓから独立して選択される残基であり、前記残基の側鎖は、置換基（Ｒ）で置換されている、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項3】

式（ＶＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１－Ｐ^２（配列番号９）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、
式中、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４０は、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ４１は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）、または欠失を表し、
Ａ３１～Ａ４１から選択されるいずれか１つまたは２つのアミノ酸は、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、ここで、（Ｒ）はＸ－Ｌ－を表わす、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項4】

式（ＶＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ｐ^２（配列番号１０）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、式中、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択されるいずれか１つまたは２つのアミノ酸は、
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表す、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項5】

式（ＶＩＩＩ）：
Ｐ^１－Ｔｙｒ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ａｉｂ－Ｈｉｓ－Ｇｌｎ－Ａｉｂ－Ａｓｎ－Ｐｈｅ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｔｒｐ－Ｉｖａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ｐ^２（配列番号１１）で表される、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド、またはその塩であって、式中、
Ａ３０はＡｒｇを表し、
Ａ３１は、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３２は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３３は、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３４は、ＧｌｙまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３５は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、またはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３６は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３７は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３８は、ＰｒｏまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ３９は、ＳｅｒまたはＬｙｓ（Ｒ）を表し、
Ａ４０は、ＡｒｇまたはＳｅｒを表し、
ここで、Ａ３１～Ａ３９から選択されるいずれか１つまたは２つのアミノ酸は、
Ｌｙｓ（Ｒ）を表し、（Ｒ）は、Ｘ－Ｌ－を表す、前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドまたはその塩。

【請求項6】

Ｌが、（ＰＥＧ３）２、Ａｂｕ－、（Ｇｌｙ）_{（２－８）}－、ｇＧｌｕ_{（１－３）}－、またはそれらの組み合わせを表す、請求項１及び５のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項7】

Ｘが、（Ｔｒｄａ：Ｃ１３二酸）、（Ｔｅｄａ：Ｃ１４二酸）、（Ｐｅｄａ：Ｃ１５二酸）、（Ｈｅｄａ：Ｃ１６二酸）、（Ｈｅｐｄａ：Ｃ１７二酸）、（Ｏｄａ：Ｃ１８二酸）、または（Ｅｄａ：Ｃ２０二酸）である、請求項１～６のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項8】

（Ｒ）が、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｏｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｅｄａ、－（ｇ－Ｇｌｕ）_２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（ＰＥＧ３）２－ｇＧｌｕ－Ｉｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－Ａｂｕ－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－ｇＧｌｕ－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｈｅｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｏｄａ、－（Ｇｌｙ）_５－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｈｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｅｄａ、－（ＰＥＧ３）２－Ｏｄａ、またはそれらの組み合わせを表す、請求項１～７のいずれか１項に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項9】

式（ＩＩＩ）中のＴｙｒ－Ａ２－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ａ１３－Ａ１４－Ａ１５－Ａ１６－Ａ１７－Ａ１８－Ａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ａ２２－Ａ２３－Ａ２４－Ａ２５－Ａ２６－Ａ２７－Ａ２８－Ａ２９－Ａ３０－Ａ３１－Ａ３２－Ａ３３－Ａ３４－Ａ３５－Ａ３６－Ａ３７－Ａ３８－Ａ３９－Ａ４０－Ａ４１が、配列番号１１６、１３７、１４０、及び１４７で表される配列のいずれか一つである、請求項１に記載のＧＩＰ受容体アゴニストペプチド。

【請求項10】

対象における嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）を治療するための方法において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載のペプチドまたはその塩であって、前記嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）が対象における嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または悪心である、前記ペプチドまたはその塩。

【請求項11】

前記嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または前記悪心が、次の（１）～（１０）から選択される１つ以上の状態または原因によって引き起こされる請求項１０に記載の使用のためのペプチド：
（１）胃不全麻痺、胃腸運動低下、腹膜炎、腹部腫瘍、便秘、胃腸閉塞、慢性腸偽閉塞、機能性消化不良、周期性嘔吐症候群、慢性原因不明の悪心及び嘔吐、急性膵炎、慢性膵炎、肝炎、高カリウム血症、脳浮腫、頭蓋内病変、代謝障害、感染症による胃炎、術後疾患、心筋梗塞、片頭痛、頭蓋内高血圧、及び頭蓋内低血圧（例えば、高山病）等の嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）または悪心を伴う疾患、
（２）（ｉ）アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロランブシル、ストレプトゾシン、ダカルバジン、イホスファミド、テモゾロミド、ブスルファン、ベンダムスチン、及びメルファラン）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、エピルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、及びピラルビシン）、代謝抑制剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、エノシタビン、及びクロファラビン）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アザシチジン、イリノテカン、インターフェロンα、インターロイキン－２、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、及びミリプラチン等の他の化学療法剤、（ｉｉ）オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、（ｉｉｉ）ドーパミン受容体Ｄ１Ｄ２アゴニスト（例えば、アポモルヒネ）、（ｉｖ）大麻及びカンナビノイド製品（大麻過敏症症候群を含む）等の化学療法薬によって誘発される嘔吐及び／または悪心、
（３）放射線障害またはがんの治療に使用される胸部、腹部等の放射線療法によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（４）有毒物質または毒素によって引き起こされる嘔吐または悪心、
（５）妊娠悪阻を含む妊娠によって引き起こされる嘔吐及び悪心、
（６）乗り物酔いやめまい等の前庭障害によって引き起こされる嘔吐及び吐き気、
（７）オピオイド離脱、
（８）妊娠悪阻を含む妊娠、
（９）乗り物酔いやめまい等の前庭障害、または
（１０）局所的、全身的、急性または慢性の疼痛を引き起こす身体的損傷。

【請求項12】

前記対象が２型糖尿病又は非２型糖尿病である、請求項１０又は１１に記載の使用のためのペプチド。

【請求項13】

前記対象に投与される前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドの量が、約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、５～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２０～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、１００～２００ｍｇ／ｋｇ／日、２００～３００ｍｇ／ｋｇ／日、３００～４００ｍｇ／ｋｇ／日、４００～５００ｍｇ／ｋｇ／日、５００～６００ｍｇ／ｋｇ／日、６００～７００ｍｇ／ｋｇ／日、７００～８００ｍｇ／ｋｇ／日、８００～９００ｍｇ／ｋｇ／日、または９００～１０００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の使用のためのペプチド。

【請求項14】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１日に１～３回、または週に１～７回、前記対象に投与される、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の使用のためのペプチド。

【請求項15】

前記ＧＩＰ受容体アゴニストペプチドが、１～５日間、１～５週間、１～５か月間、または１～５年間、前記対象に投与される、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の使用のためのペプチド。

【手続補正2】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【外国語明細書】