特開 2024-79150 医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024079150

(43)【公開日】2024-06-11

(54)【発明の名称】医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/78 20060101AFI20240604BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240604BHJP

   A61K 35/742 20150101ALI20240604BHJP

   A61K 35/747 20150101ALI20240604BHJP

   A61K 35/741 20150101ALI20240604BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20240604BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240604BHJP

【ＦＩ】

A61K31/78

A61K9/14

A61K9/16

A61K9/20

A61K9/48

A61K47/32

A61K35/742

A61K35/747

A61K35/741

A61P1/10

A61P1/12

A61P43/00 105

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【請求項の数】5

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022191903

(22)【出願日】2022-11-30

(71)【出願人】

【識別番号】000186588

【氏名又は名称】小林製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(72)【発明者】

【氏名】森 謙一郎

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076CC16

4C076CC26

4C076CC29

4C076EE09

4C076FF41

4C086AA01

4C086FA02

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086NA14

4C086ZA72

4C086ZA73

4C087AA01

4C087BC56

4C087BC57

4C087BC64

4C087BC65

4C087BC68

4C087BC69

4C087CA08

4C087MA02

4C087MA35

4C087MA37

4C087MA41

4C087MA43

4C087NA10

4C087ZB21

4C087ZC41

(57)【要約】

【課題】本開示の目的は、ポリカルボフィル及び／又はその塩を含み、吸湿が抑制されている医薬組成物を提供することである。
【解決手段】医薬組成物において、ポリカルボフィル及び／又はその塩と共に枯草菌及び／又は乳酸菌を含有させることにより、効果的に吸湿を抑制できる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリカルボフィル及び／又はその塩、並びに
糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種の細菌
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記細菌が、納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス属細菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記細菌が、納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ガセリ、及びクロストリジウム・ブチリカムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

ポリカルボフィル及び／又はその塩１ｇ当たり、前記細菌が総量で１×１０⁴～１×１０¹⁴ｃｆｕ含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ポリカルボフィル及び／又はその塩を含み、吸湿が抑制されている医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ポリカルボフィルカルシウムは、カルシウムが離脱した後、酸性条件下ではわずかしか膨潤しないが、中性条件下では多量の水を吸収して膨潤・ゲル化するという特徴を有している。そのため、下痢状態の時には、増加した余剰な水分を吸収しゲル化することにより、亢進した腸管内容物の輸送を抑制すると共に、便中水分量の増加を抑制して下痢を改善する作用を示す。また、便秘状態の時には、消化管内で水分を吸収・保持して、減少した便中水分量を改善すると共に、膨潤して腸管を刺激することにより遅延した消化管内容物の輸送を改善し、便秘を改善する作用を示す。このような特徴から、ポリカルボフィルカルシウムは過敏性腸症候群治療薬として使用されている。

【0003】

一方、ポリカルボフィルカルシウムは、吸湿性が高いことが知られている。吸湿性が高い医薬組成物は、保管時に水分を吸収することにより、体積の増加、服用感の悪化、品質劣化等を生じさせるため、ポリカルボフィルカルシウムを含む医薬組成物では、ポリカルボフィルカルシウムに起因する吸湿を抑制することが重要になる。

【0004】

従来、医薬組成物の吸湿を抑制するために、コーティングを施す方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、医薬組成物においてコーティングを施すと、嵩が増したり、製造工程の増加によって製造効率が低下したりするという欠点がある。また、医薬組成物の吸湿の抑制には、乾燥剤の同梱も有効であるが、乾燥剤の充填工程が必要になったり、使用後に乾燥剤の廃棄による環境面負荷が生じたりするという欠点がある。そこで、ポリカルボフィルカルシウムを含む医薬組成物について、コーティングや乾燥剤を使用した方法以外で吸湿を抑制する技術の開発が望まれている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２０１３－１８４８８８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本開示の目的は、ポリカルボフィル及び／又はその塩を含み、吸湿が抑制されている医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、医薬組成物において、ポリカルボフィル及び／又はその塩と共に、糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含有させることにより、効果的に吸湿を抑制できることを見出した。本開示は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

【0008】

即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ポリカルボフィル及び／又はその塩、並びに
糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種の細菌
を含む、医薬組成物。
項２． 前記細菌が、納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス属細菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の医薬組成物。
項３． 前記細菌が、納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ガセリ、及びクロストリジウム・ブチリカムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４． ポリカルボフィル及び／又はその塩１ｇ当たり、前記細菌が総量で１×１０⁴～１×１０¹⁴ｃｆｕ含まれる、項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５． カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤である、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【発明の効果】

【0009】

本開示の医薬組成物は、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿を抑制できるので、保管時に外気と接触しても、水分の吸収による品質劣化を抑制することができる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本書において、数値範囲に関する記載「Ｘ～Ｙ」は、Ｘ以上Ｙ以下の数値範囲を指す。

【0011】

本開示の医薬組成物は、ポリカルボフィル及び／又はその塩、並び糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含有することを特徴とする。以下、本開示の医薬組成物について詳述する。

【0012】

［ポリカルボフィル及び／又はその塩］
本開示の医薬組成物は、ポリカルボフィル及び／又はその塩を含有する。ポリカルボフィルとは、３，４－ジヒドロキシ－１，５－ヘキサジエンにより架橋したポリアクリル酸であり、ポリカルボフィル及び／又はその塩は過敏性腸症候群治療薬として使用されている公知の成分である。

【0013】

ポリカルボフィルの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリカルボフィルのアルカリ土類金属塩、好ましくはポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。

【0014】

本開示の医薬組成物は、ポリカルボフィル及びその塩の中から１種を選択した単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0015】

本開示の医薬組成物におけるポリカルボフィル及び／又はその塩については、医薬組成物の剤形に応じて、一日当たりの投与量が１．５～３ｇ程度となるように適宜設定すればよいが、例えば、４０～９８重量％、好ましくは４０～９０重量％、より好ましくは６０～８５重量％が挙げられる。

【0016】

［糖化菌、乳酸菌、及び／又は酪酸菌］
本開示の医薬組成物は、ポリカルボフィル及び／又はその塩に加えて、糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌よりなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含有する。ポリカルボフィル及び／又はその塩と前記細菌とを併用することにより、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿の抑制が可能になる。

【0017】

糖化菌とは、澱粉を糖に分解する能力を有する菌の総称である。本開示で使用される糖化菌の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto）、枯草菌（Bacillus subtilis）、バチルス・メセンテリカス、バチルス・ポリファーメンチカス等のバチルス属細菌が挙げられる。

【0018】

乳酸菌とは、乳酸を生成する菌の総称である。本開示で使用される乳酸菌の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ラクトバチルス属細菌、ラクトコッカス属細菌、ストレプトコッカス属細菌、エンテロコッカス属細菌、ワイセラ属細菌、ペディオコッカス属細菌、ロイコノストック属細菌等が挙げられる。乳酸菌として、より具体的には、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・アシドフィルス（アシドフィルス菌）、ラクトバチルス・ブルガリカス、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・パラプランタラム、ラクトバチルス・ヘルベティクス、ラクトバチルス・デルブリュッキイ等のラクトバチルス属細菌；ラクトコッカス・ラクチス、ラクトコッカス・ガルビエ、ラクトコッカス・プランタラム、ラクトコッカス・ラフィノアクティス等のラクトコッカス属細菌；ストレプトコッカス・フェカリス（フェカリス菌）、ストレプトコッカス・サーモフィラス等のストレプトコッカス属細菌；エンテロコッカス・フェシウム等のエンテロコッカス属細菌；ワイセラ・シバリア、ワイセラ・コンフューサ、ワイセラ・ヘレニカ、ワイセラ・カンドレリ、ワイセラ・マイナー、ワイセラ・パラメセンテロイデス、ワイセラ・タイランデンシス等のワイセラ属細菌；ペディオコッカス・ペントサセウス、ペディオコッカス・アシディラクティシ等のペディオコッカス属細菌ロイコノストック・メセンテロイデス等のロイコノストック属細菌等が挙げられる。

【0019】

酪酸菌とは、酪酸を生成する菌の総称である。本開示で使用される酪酸菌の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、クロストリジウム属細菌、フィーカリバクテリウム属細菌、ゲンミゲル属細菌、コプロコッカス属細菌等が挙げられる。酪酸菌として、より具体的には、クロストリジウム・ブチリカム、クロストリジウム・アセトブチリカム、フィーカリバクテリウム・プラスニッチフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィ、ゲンミゲル・フォルミシリス等が挙げられる。

【0020】

本開示の医薬組成物において、前記細菌は、生菌又は死菌（菌体破砕物を含む）のいずれの状態で含まれていてもよいが、生菌の状態で含まれていることが好ましい。

【0021】

本開示の医薬組成物において、糖化菌、乳酸菌、及び酪酸菌の中から１種のものを選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0022】

これらの細菌の中でも、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくは、納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス属細菌、及び酪酸菌、より好ましくは納豆菌、枯草菌、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ガセリ、及びクロストリジウム・ブチリカム、更に好ましくは納豆菌、ラクトバチルス・カゼイ、及びラクトバチルス・ガセリが挙げられる。
が挙げられる。

【0023】

本開示の医薬組成物において、ポリカルボフィル及び／又はその塩に対する枯草菌及び／又は乳酸菌の比率としては、例えば、ポリカルボフィル及び／又はその塩１ｇ当たり、枯草菌及び／又は乳酸菌が総量で１×１０⁴～１×１０¹⁴ｃｆｕ程度が挙げられる。ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿をより一層効果的に抑制するという観点から、ポリカルボフィル及び／又はその塩１ｇ当たりの枯草菌及び／又は乳酸菌が総量で、好ましくは１×１０⁵～１×１０¹³ｃｆｕ程度、より好ましくは３×１０⁶～１．５×１０¹²ｃｆｕ程度、特に好ましくは３×１０⁷～１．５×１０¹¹ｃｆｕ程度、特により好ましくは３×１０⁹～１．５×１０¹¹ｃｆｕ程度が挙げられる。

【0024】

本開示の医薬組成物における枯草菌及び／又は乳酸菌の含有量については、ポリカルボフィル及び／又はその塩の含有量、医薬組成物の剤形等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、枯草菌及び／又は乳酸菌の総量で、１×１０⁴～１×１０¹⁴ｃｆｕ／ｇ、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくは１×１０⁵～１×１０¹³ｃｆｕ／ｇ、より好ましくは１×１０⁶～１×１０¹²ｃｆｕ／ｇ、更に好ましくは１×１０⁷～１×１０¹¹ｃｆｕ／ｇが挙げられる。

【0025】

［その他の成分］
本開示の医薬組成物には、前述する成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。また、本開示の医薬組成物には、所望の剤形に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤等が挙げられる。これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や医薬組成物の剤形等に応じて適宜設定すればよい。

【0026】

［剤形・包装形態］
本開示の医薬組成物の剤形は、経口投与（内服）又は経腸投与、好ましくは経口投与が可能な固形状製剤であればよい。本開示の医薬組成物の剤形として、具体的には、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等が挙げられる。

【0027】

本開示の医薬組成物を前記剤形に調製するには、ポリカルボフィル及び／又はその塩、枯草菌及び／又は乳酸菌、並びに必要に応じて添加される薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

【0028】

本開示の医薬組成物は、ＰＴＰ包装、ストリップ包装、ブリスター包装等によって一次包装されていてもよいが、開閉可能なボトル又はパウチ袋に複数回の使用量を一次包装していてもよい。本開示の医薬組成物では、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿を抑制できるので、開閉可能なボトル又はパウチ袋に複数回の使用量を一次包装していても、ボトル又はパウチ袋の開閉により内部の医薬組成物が外気と接触しても吸湿による品質劣化を抑制することができる。

【0029】

また、本開示の医薬組成物では、ポリカルボフィル及び／又はその塩による吸湿を抑制できるので、乾燥剤を同梱することなく包装されていてもよい。

【実施例0030】

以下に実施例を示して本開示の発明をより具体的に説明するが、本開示の発明はこれらに限定されるものではない。

【0031】

試験例１：細粒での吸湿性の評価
表１～３に示す組成の細粒（散剤）を調製した。得られた細粒（表１～３に示す合計量）をシャーレに入れて４０℃、７５％ＲＨの雰囲気で１カ月間保存した。保存前後の細粒の重量を測定し、以下の式に従って保存後の吸湿率（％）を算出し、小数点第二位を四捨五入した値を保存後の吸湿率（％）とした。

【数1】

【0032】

結果を表１～３に示す。ポリカルボフィルカルシウムを単独で含む細粒（比較例１）では、高い吸湿性が認められた。また、ポリカルボフィルカルシウムとバレイショデンプンを含む細粒（比較例３および５）でも、保存後の吸湿率の低下は殆ど認められなかった。これに対して、ポリカルボフィルカルシウムと納豆菌又は乳酸菌を含む細粒では、ポリカルボフィルカルシウムを単独で含む場合に比べて保存後の吸湿率が顕著に低下していた（実施例１～１５）。即ち、本結果から、ポリカルボフィルカルシウムと共に納豆菌及び／又は乳酸菌を配合して製剤化することにより、ポリカルボフィルカルシウムによる吸湿を抑制できることが確認された。また、比較例２、及び実施例１～５における納豆菌に代えて、枯草菌（バチルス・サブチルス）又は酪酸菌（クロストリジウム・ブチリカム）をそれぞれ使用して同様に試験を行ったところ、これらの細菌を使用しても、ポリカルボフィルカルシウムに起因する吸湿を実施例１～５と同程度に抑制できることが確認された。

【0033】

【表1】

【0034】

【表2】

【0035】

【表3】

【0036】

試験例２：錠剤での吸湿性の評価
表４～６に示す成分を混合して打錠することにより錠剤を調製した。得られた錠剤１０錠をシャーレに入れて４０℃、７５％ＲＨの雰囲気で１カ月間保存した。保存前後の錠剤の重量を測定し、前記試験例１と同様の方法で、保存後の吸湿率（％）を算出した。表４～６に示す各成分の重量は、得られた錠剤１０錠分の重量を示す。

【0037】

結果を表４～６に示す。ポリカルボフィルカルシウムを単独で含む錠剤（比較例７及び１０）では保存後の吸湿率が１５％を超えており、吸湿性が認められた。また、ポリカルボフィルカルシウムとバレイショデンプンを含む錠剤（比較例９及び１２）でも、保存後の吸湿率の低下は殆ど認められなかった。これに対して、ポリカルボフィルカルシウムと納豆菌又は乳酸菌を含む錠剤では、保存後の吸湿率が顕著に低下していた（実施例１６～２９）。即ち、本結果からも、ポリカルボフィルカルシウムと共に納豆菌及び／又は乳酸菌を配合して製剤化することにより、ポリカルボフィルカルシウムによる吸湿を抑制できることが確認された。また、比較例８、及び実施例１６～２０における納豆菌に代えて、枯草菌（バチルス・サブチルス）又は酪酸菌（クロストリジウム・ブチリカム）をそれぞれ使用して同様に試験を行ったところ、これらの細菌を使用しても、ポリカルボフィルカルシウムに起因する吸湿を実施例１６～２０と同程度に抑制できることが確認された。

【0038】

【表4】

【0039】

【表5】

【0040】

【表6】