特開 2024-80915 口腔用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024080915

(43)【公開日】2024-06-17

(54)【発明の名称】口腔用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/41 20060101AFI20240610BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20240610BHJP

   A61K 8/19 20060101ALI20240610BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20240610BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20240610BHJP

【ＦＩ】

A61K8/41

A61K8/49

A61K8/19

A61K8/73

A61Q11/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022194274

(22)【出願日】2022-12-05

(71)【出願人】

【識別番号】000186588

【氏名又は名称】小林製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(74)【代理人】

【識別番号】100122448

【弁理士】

【氏名又は名称】福井 賢一

(72)【発明者】

【氏名】片桐 百恵

【テーマコード（参考）】

4C083

【Ｆターム（参考）】

4C083AA122

4C083AB032

4C083AB131

4C083AB132

4C083AB172

4C083AB282

4C083AB472

4C083AC102

4C083AC122

4C083AC132

4C083AC302

4C083AC432

4C083AC472

4C083AC482

4C083AC662

4C083AC691

4C083AC692

4C083AC782

4C083AC851

4C083AC852

4C083AC862

4C083AD261

4C083AD282

4C083AD532

4C083AD632

4C083EE07

(57)【要約】

【課題】本開示の目的は、第四級アンモニウム塩と炭粉末とを含みながらも、第四級アンモニウム塩の活性が優れている口腔用組成物を提供することである。
【解決手段】本開示の口腔用組成物は、（Ａ）第四級アンモニウム塩、（Ｂ）炭粉末、及び（Ｃ）非イオン性セルロース誘導体を含有する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）第四級アンモニウム塩、（Ｂ）炭粉末、及び（Ｃ）非イオン性セルロース誘導体を含有する、口腔用組成物。

【請求項2】

前記第四級アンモニウム塩は、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項3】

前記炭粉末は、活性炭である、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項4】

前記活性炭は、平均粒子径が０．１～５０μｍである、請求項３に記載の口腔用組成物。

【請求項5】

前記非イオン性セルロース誘導体は、ヒドロキシアルキルセルロースである、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項6】

前記ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項５に記載の口腔用組成物。

【請求項7】

前記口腔用組成物は、液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、又は口中清涼剤である、請求項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、第四級アンモニウム塩と炭粉末とを含みながらも、第四級アンモニウム塩の活性が優れている口腔用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩には、殺菌効果があることが知られており、口腔内の齲蝕菌や歯周病菌を減らす目的で口腔用組成物に広く使用されている。例えば、特許文献１では、炭素数８～１０のアルキル基を有するアルキルグルコシド及び塩化セチルピリジニウムを含有する、フゾバクテリウム殺菌用の口腔用組成物が提案されている。

【0003】

また、炭粉末は、吸着剤としてよく知られており、歯垢、歯石、細菌類を吸着させて歯肉炎、歯槽膿漏を予防又は治療するため、あるいは口臭予防のために、口腔用組成物に配合することが提案されている（例えば、特許文献２及び３参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２０２２－１５８５４５号公報

【特許文献2】特開２０００－１２８７５１号公報

【特許文献3】特開２０００－１４３４６７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明者は、口腔用組成物の製剤処方について検討したところ、口腔用組成物に第四級アンモニウム塩と炭粉末とを共に配合すると、第四級アンモニウム塩の活性（歯面吸着性）が低下するという課題に直面した。

【0006】

本開示の目的は、第四級アンモニウム塩と炭粉末とを含みながらも、第四級アンモニウム塩の活性が優れている口腔用組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0007】

口腔用組成物に第四級アンモニウム塩と炭粉末とを共に配合すると、第四級アンモニウム塩の活性（歯面吸着性）が低下する理由は明らかではないが、第四級アンモニウム塩が炭粉末に吸着し、第四級アンモニウム塩の歯面への吸着が阻害されるためと推測される。本発明者は、前記推測を基にして前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、口腔用組成物に、第四級アンモニウム塩及び炭粉末と共に、非イオン性セルロース誘導体を含有させることにより、第四級アンモニウム塩の活性（歯面吸着性）の低下を抑制できることを見出した。本開示は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

【0008】

即ち、本開示は、以下に掲げる態様の発明を提供する。
項１．（Ａ）第四級アンモニウム塩、（Ｂ）炭粉末、及び（Ｃ）非イオン性セルロース誘導体を含有する、口腔用組成物。
項２．前記第四級アンモニウム塩は、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の口腔用組成物。
項３．前記炭粉末は、活性炭である、項１又は２に記載の口腔用組成物。
項４．前記活性炭は、平均粒子径が０．１～５０μｍである、項３に記載の口腔用組成物。
項５．前記非イオン性セルロース誘導体は、ヒドロキシアルキルセルロースである、項１～４のいずれかに記載の口腔用組成物。
項６．前記ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロースである、項５に記載の口腔用組成物。
項７．前記口腔用組成物は、液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、又は口中清涼剤である、項１～６のいずれかに記載の口腔用組成物。

【発明の効果】

【0009】

本開示によれば、口腔用組成物に、第四級アンモニウム塩及び炭粉末と共に、非イオン性セルロース誘導体を含有させることにより、第四級アンモニウム塩の活性の低下を効果的に抑制できる。また、特定の非イオン性セルロース誘導体を用いることにより、第四級アンモニウム塩の活性を向上させることもできる。本開示の口腔用組成物は、炭粉末による歯垢、歯石、及び細菌類等の吸着効果及び／又は口臭予防効果と、第四級アンモニウム塩による優れた殺菌効果とを合わせ持つものである。口腔用組成物に非イオン性セルロース誘導体を含有させることにより、第四級アンモニウム塩の活性の低下が抑制される理由は明らかではないが、非イオン性セルロース誘導体が、第四級アンモニウム塩の炭粉末への吸着を物理的又は化学的に阻害したり、第四級アンモニウム塩の歯面への吸着を手助けしていると推測される。また、非イオン性セルロース誘導体は、非イオン性であるため、第四級アンモニウム塩が持つカチオンの活性部位を阻害しないことも活性低下の抑制に寄与していると推測される。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本明細書において、数値範囲に関する表記Ｘ～Ｙは、Ｘ以上Ｙ以下であることを指す。

【0011】

１．口腔用組成物
本開示の口腔用組成物は、（Ａ）第四級アンモニウム塩（以下、（Ａ）成分と表記することがある。）、（Ｂ）炭粉末（以下、（Ｂ）成分と表記することがある。）、及び（Ｃ）非イオン性セルロース誘導体（以下、（Ｃ）成分と表記することがある。）を含有することを特徴とする。以下、本開示の口腔用組成物について詳述する。

【0012】

［（Ａ）第四級アンモニウム塩］
本開示の口腔用組成物は、（Ａ）成分として第四級アンモニウム塩を含有する。

【0013】

第四級アンモニウム塩は、殺菌作用があることが知られている公知の成分である。本開示で使用される第四級アンモニウム塩としては、口腔内に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム等が挙げられる。第四級アンモニウム塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。また、第四級アンモニウム塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0014】

前記例示の第四級アンモニウム塩のうち、非イオン性セルロース誘導体による活性低下抑制効果がより効果的に得られる観点から、好ましくは塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムよりなる群から選択される少なくとも１種であり、より好ましくは塩化セチルピリジニウムである。

【0015】

本開示の口腔用組成物における（Ａ）成分の含有量は、特に限定されず、使用する第四級アンモニウム塩の種類、口腔用組成物の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～５質量％であり、好ましくは０．００５～２質量％、より好ましくは０．０１～１．５質量％、更に好ましくは０．０１～１質量％、より更に好ましくは０．０１～０．５質量％である。

【0016】

［（Ｂ）炭粉末］
本開示の口腔用組成物は、（Ｂ）成分として炭粉末を含有する。

【0017】

炭粉末は、歯垢、歯石、細菌類等を吸着させて歯肉炎、歯槽膿漏を予防又は治療するため、及び／又は口臭予防のために、吸着剤として口腔用組成物に配合されるものである。

【0018】

本開示で使用される炭粉末としては、黒炭であれば特に限定されず、例えば、木炭、活性炭、竹炭、骨炭などが挙げられ、好ましくは活性炭である。炭粉末は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。木炭、活性炭、竹炭、骨炭などの炭粉末は、吸着力に優れており、また、歯のエナメル質に対して適度な高度を持つため研磨効果もあり、歯磨剤等として非常に適した材料である。また、炭粉末は、口内の細菌及び食べ滓などの異物を吸着あるいは研磨除去したり、炭に含まれる天然ミネラルで口内をアルカリ性にし、細菌の出す老廃物で口内が酸性化するのを防ぐなど様々な効果を持つ。さらに、炭粉末は、天然素材であるため人にやさしく、かつ水質汚染をしないため環境にやさしいという利点がある。

【0019】

炭粉末の平均粒子径は特に制限されないが、例えば、０．１～５００μｍであり、歯垢、歯石、細菌類等の吸着効果、及び歯のエナメル質に対する研磨効果の観点から、好ましくは０．１～５０μｍ、より好ましくは１～４０μｍ、更に好ましくは１０～３０μｍである。本開示において、平均粒子径（μｍ）とは、体積基準の累計粒度分布における５０％粒子径（Ｄ５０）であり、平均粒子径（μｍ）は、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置を用いて、レーザー回折・散乱法により測定する。

【0020】

本開示の口腔用組成物における（Ｂ）成分の含有量は、特に限定されず、使用する炭粉末の種類、口腔用組成物の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１～５質量％であり、好ましくは０．０５～３質量％、より好ましくは０．１～２質量％、更に好ましくは０．１～１．５質量％、より更に好ましくは０．１～１質量％である。

【0021】

本開示の口腔用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率については、使用する第四級アンモニウム塩及び炭粉末の種類、口腔用組成物の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定すればよいが、（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分１質量部当たり、例えば、０．０１～３００質量部であり、好ましくは０．０５～２００質量部、より好ましくは０．１～１５０質量部、更に好ましくは０．１～１００質量部である。

【0022】

［（Ｃ）非イオン性セルロース誘導体］
本開示の口腔用組成物は、（Ｃ）成分として非イオン性セルロース誘導体を含有する。第四級アンモニウム塩及び炭粉末を含有する口腔用組成物に、非イオン性セルロース誘導体を共存させることにより、第四級アンモニウム塩の活性の低下を効果的に抑制することができる。

【0023】

非イオン性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基を部分的に非イオン性置換基に変換した非イオン性ポリマーである。非イオン性セルロース誘導体としては、具体的には、メチルセルロース、及びエチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース等が挙げられる。非イオン性セルロース誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

【0024】

前記例示の非イオン性セルロース誘導体のうち、第四級アンモニウム塩の活性を向上させる観点から、好ましくはヒドロキシアルキルセルロースであり、より好ましくはヒドロキシエチルセルロースである。

【0025】

非イオン性セルロース誘導体の粘度は特に制限されないが、例えば、１質量％水溶液（２５℃）において、５００ｍＰａ・ｓ以上であり、好ましくは１０００～１００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１０００～５０００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１０００～３０００ｍＰａ・ｓである。前記粘度は、Ｂ型粘度計「ＴＯＫＩ ＳＡＮＧＹＯ ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ－１０」（東機産業株式会社製）において、ローター：Ｍ３（回転速度：３０ｒｐｍ）を使用して測定した値をいう。

【0026】

本開示の口腔用組成物における（Ｃ）成分の含有量は、例えば、０．０１～１０質量％であり、第四級アンモニウム塩の活性の低下をより抑制する観点から、好ましくは０．０１～７質量％、より好ましくは０．１～５質量％、更に好ましくは０．５～３質量％である。

【0027】

本開示の口腔用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率については、使用する第四級アンモニウム塩及び非イオン性セルロース誘導体の種類、口腔用組成物の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定すればよいが、第四級アンモニウム塩の活性の低下をより抑制する観点から、（Ｃ）成分の含有量は、（Ａ）成分１質量部当たり、好ましくは０．１～３００質量部、より好ましくは１～２５０質量部、更に好ましくは２～２００質量部、より更に好ましくは３～１５０質量部である。

【0028】

本開示の口腔用組成物において、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率については、使用する炭粉末及び非イオン性セルロース誘導体の種類、口腔用組成物の製剤形態及び用途等に応じて適宜設定すればよいが、第四級アンモニウム塩の活性の低下をより抑制する観点から、（Ｃ）成分の含有量は、（Ｂ）成分１質量部当たり、好ましくは０．０１～１００質量部、より好ましくは０．１～５０質量部、更に好ましくは０．５～２５質量部、より更に好ましくは１～１５質量部である。

【0029】

［水］
本開示の口腔用組成物は、基剤として水が含まれていることが好ましい。本開示の口腔用組成物における水の含有量については、添加する成分を除いた残部であればよく、口腔用組成物の形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、１０～９９．９質量％、好ましくは１５～９９．５質量％、より好ましくは２５～９９質量％、更に好ましくは３０～９９質量％である。

【0030】

［その他の含有成分］
本開示の口腔用組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、口腔用組成物の形態に応じて、当該技術分野で通常使用される成分を含有していてもよい。当該技術分野で通常使用される成分としては、例えば、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、消炎剤、研磨剤、グルコシルトランスフェラーゼ（ＧＴａｓｅ）阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、歯質強化／再石灰化剤、局所麻酔剤、血行促進剤、増粘剤、湿潤剤、賦形剤、界面活性剤、アルコール、油脂、甘味剤、清涼化剤、香料、色素、消臭剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。

【0031】

［剤型・形態］
本開示の口腔用組成物の剤型については、口腔内への適用が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、液状又は半固形状（ゲル状、ペースト状）が挙げられる。

【0032】

本開示の口腔用組成物の形態については、口腔内に適用されて口腔内で一定時間滞留し得るものである限り特に制限されないが、例えば、液体歯磨剤、練歯磨剤、洗口液（液体歯磨剤、洗口液は、一般にマウスリンス、マウスウォッシュ、デンタルリンス等と呼称されることがある）、口中清涼剤（マウススプレー等）、口腔用軟膏剤等の口腔衛生剤が挙げられる。前記例示のうち、好ましくは液体歯磨剤、練歯磨剤、及び洗口液である。

【実施例0033】

以下に実施例を示して本開示の発明をより具体的に説明するが、本開示はこれらに限定されるものではない。

【0034】

［活性炭の平均粒子径（μｍ）の測定］
使用した活性炭の平均粒子径は、レーザー回折測定法により測定した。具体的には、測定対象である活性炭、界面活性剤およびイオン交換水を混合して分散液を得て、レーザー回折・散乱式粒子径分布測定装置（日機装株式会社製、商品名：ＭＴ３３００（ＬＯＷ－ＤＲＹ））を用い、活性炭の平均粒子径を測定した。分散液における活性炭の濃度は、当該測定装置で表示される測定濃度範囲に収まるように調整した。界面活性剤としては、和光純薬工業社製の「ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル」を用い、測定に影響する気泡等が発生しない適当な量を添加および混合した。分析条件を以下に示す。測定結果において、体積基準の累計粒度分布における５０％粒子径であるＤ５０の値を平均粒子径（μｍ）とした。使用した活性炭の平均粒子径は、２５、又は１０μｍであった。
（分析条件）
測定回数：１回
測定時間：２０秒
分布表示：体積
粒径区分：等比分割（８）
計算モード：ＭＴ３０００ＩＩ
溶媒名：ＡＩＲ
測定上限：１０８６μｍ、測定下限：０．２４３μｍ
残分比：０．００％
通過分比：０．００％
残分比設定：有効
粒子透過性：吸収
粒子屈折率：Ｎ／Ａ
粒子形状：Ｎ／Ａ
溶媒屈折率：１．００
フィルタ：標準
ＤＶ値：０．００９４
透過率（ＴＲ）：０．９８７
拡張フィルタ：無効

【0035】

試験例
〔試験液の調製〕
表１に示す組成の試験液を常法に従って調製した（表１中の数値の単位は質量％である）。使用したヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの１質量％水溶液（２５℃）の粘度を下記方法で測定したところ、それぞれ１６８０、１８９０、１７５０ｍＰａ・ｓであった。
粘度の測定条件
Ｂ型粘度計：「ＴＯＫＩ ＳＡＮＧＹＯ ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲ ＴＶＢ－１０」（東機産業株式会社製）
ローター：Ｍ３
回転速度：３０ｒｐｍ

【0036】

〔測定及び評価〕
調製した試験液における塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）の活性は、アパタイト粉末へのＣＰＣの吸着量で評価した。調製した試験液を用いて、下記方法でアパタイト粉末へのＣＰＣの吸着量を測定した。

【0037】

＜ＣＰＣの吸着量の測定＞
参考例１、２の試験液１０ｇを精製水２５ｍｌで希釈した各希釈液を攪拌し、遠心した後、上清を取り出した。また、実施例１、２及び比較例１、２の試験液１０ｇを精製水２５ｍｌで希釈した各希釈スラリーを攪拌し、遠心した後、上清を取り出した。得られた各上清は、活性炭を含んでいないものである。得られた各上清２ｍｌに、ヒドロキシアパタイト（ＤＮＡ ＧｒａｄｅＢｉｏ－Ｇｅｌ ＨＴＰ、ＢＩＯ－ＲＡＤ製）５０ｍｇをそれぞれ加えて第１混合液を得た。第１混合液を３７℃にて１５分間振盪浸漬した。その後、第１混合液を遠心（３０００ｒｐｍ、１０分間）し、第１混合液の上清を除去した。第１混合液の残渣に蒸留水２ｍｌを添加して得られた第２混合液を攪拌し、さらに遠心（３０００ｒｐｍ、１０分間）した。その後、第２混合液の上清を除去し、第２混合液の残渣に蒸留水２ｍｌを添加して第３混合液を得た。第３混合液を攪拌し、さらに遠心（３０００ｒｐｍ、１０分間）した。その後、第３混合液の上清を除去し、第３混合液の残渣を得た。次に、下記の抽出液を用いて、第３混合液の残渣中のヒドロキシアパタイトに吸着しているＣＰＣを抽出した。得られたＣＰＣ抽出液を用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて下記測定条件でＣＰＣ量を定量し、ヒドロキシアパタイト５０ｍｇに吸着したＣＰＣ吸着量（μｇ／アパタイト粉末５０ｍｇ）を求めた。結果を表１に示す。
抽出液：ｐＨ３の０.０２Ｍクエン酸緩衝液１Ｌあたり２.８８ｇのラウリル硫酸ナトリウムを溶解させた溶液：アセトニトリル＝１：３
ＨＰＬＣの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２５８ｎｍ）
移動相：過塩素酸ナトリウム一水和物（７→５００）／アセトニトリル＝２９：２１
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＣＮ－３（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、ジーエルサイエンス製）
カラム温度：４０℃

【0038】

【表1】

【0039】

表１に示すように、塩化セチルピリジニウム及び活性炭と共に、非イオン性セルロース誘導体であるヒドロキシエチルセルロースを含有する試験液（実施例１、２）は、参考例１の試験液に比べて、塩化セチルピリジニウムの活性が大きく向上していることがわかる。塩化セチルピリジニウム及び活性炭と共に、アニオン性セルロース誘導体の塩であるカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する試験液（比較例１、２）は、参考例１の試験液に比べて、塩化セチルピリジニウムの活性が大きく低下していることがわかる。塩化セチルピリジニウム及び活性炭を含む組成物に、非イオン性セルロース誘導体を含有させることにより、塩化セチルピリジニウムの活性の低下を効果的に抑制できることがわかった。

【0040】

処方例
表２及び３に示す組成の歯磨剤、表４に示す組成の洗口液、表５に示す組成のマウススプレーを調製した。調製した口腔用組成物を使用して、前記試験方法にて第四級アンモニウム塩の活性を確認したところ、すべての口腔用組成物において第四級アンモニウム塩の活性が大きく向上していた。

【0041】

【表2】

【0042】

【表3】

【0043】

【表4】

【0044】

【表5】