特開 2025-13917 ペプチド化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2025013917

(43)【公開日】2025-01-28

(54)【発明の名称】ペプチド化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 1/06 20060101AFI20250121BHJP

   C07K 1/02 20060101ALI20250121BHJP

【ＦＩ】

C07K1/06 ZNA

C07K1/02

C07K1/06

【審査請求】有

【請求項の数】26

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2024185857

(22)【出願日】2024-10-22

(62)【分割の表示】P 2021507338の分割

【原出願日】2020-03-16

(31)【優先権主張番号】P 2019048930

(32)【優先日】2019-03-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000003986

【氏名又は名称】日産化学株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】506269633

【氏名又は名称】ペプチドリーム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】竹内 久征

(72)【発明者】

【氏名】浅香 幸雄

(72)【発明者】

【氏名】長屋 昭裕

(72)【発明者】

【氏名】半田 道玄

(72)【発明者】

【氏名】舛屋 圭一

(72)【発明者】

【氏名】田栗 知憲

(72)【発明者】

【氏名】根本 圭崇

(72)【発明者】

【氏名】小林 豊

(72)【発明者】

【氏名】松田 歩

(72)【発明者】

【氏名】倉崎 晴彰

(72)【発明者】

【氏名】キャリー ダグラス ロバート

(57)【要約】      （修正有）

【課題】Ｎ－アルキルアミノ酸を含み、Ｃ末端が無保護であるペプチドの製造方法を提供する。
【解決手段】下記工程（１）乃至（３）を含む、Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法を提供する。工程（１）：Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドをカルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルと混合する工程；工程（２）：Ｎ末端およびＣ末端を保護していないアミノ酸またはペプチドをトリアルキルシリル化剤と混合する工程；および工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１は、アミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）またはペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを
式（ＩＩ）

【化1】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物、および式（ＩＩＩ）

【化2】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^２は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級の脂肪族炭化水素基を表す）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルよりなる群から選択される活性化剤と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ）Ｈ－Ａ^２－ＯＨ（式中、Ａ^２は、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）、あるいはＮ末端残基がＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）であるペプチド由来の基を表す）で表されるアミノ酸またはペプチドをシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【請求項2】

下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１は、アミノ酸由来の基またはＮ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）を表す）で表されるＮ末端保護アミノ酸を
式（ＩＩ）

【化3】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物および
式（ＩＩＩ）

【化4】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^２は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級の脂肪族炭化水素基を表す）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルよりなる群から選択される活性化剤と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ）Ｈ－Ａ^２－ＯＨ（式中、Ａ^２は、Ｎ－メチルアミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシン由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基、あるいはＮ末端残基がＮ－メチルアミノ酸、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシン（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸であるペプチド由来の基を表す）で表されるアミノ酸またはペプチドをシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【請求項3】

下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｖ）Ｐ－Ａ^３－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^３は、ペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護ペプチドを
式（ＩＩ）

【化5】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ'）Ｈ－Ａ^２’－ＯＨ（式中、Ａ^２’は、Ｎ－メチルアミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルグリシン由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基を表す）で表されるアミノ酸をシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【請求項4】

工程（３）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程を含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のペプチドの製造方法。

【請求項5】

さらに下記工程（４）および（５）：。
（４）
工程（３）または（５）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程；
（５）
工程（４）で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを反応させる工程、
の繰り返しを１以上含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のペプチドの製造方法。

【請求項6】

式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨまたは式（Ｖ）Ｐ－Ａ^３－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１およびＡ^３は、それぞれペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）以外のアミノ酸である、請求項１または３に記載のペプチドの製造方法。

【請求項7】

Ａ^１が、アミノ酸由来の基である、請求項１または２に記載のペプチドの製造方法。

【請求項8】

式（Ｉ）で表されるＮ末端保護アミノ酸または式（Ｉ）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、α－アミノ酸、β－アミノ酸またはγ－アミノ酸である、請求項１または２に記載のペプチドの製造方法。

【請求項9】

式（Ｉ）で表されるＮ末端保護アミノ酸又は式（Ｉ）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、α-アミノ酸である、請求項８に記載のペプチドの製造方法。

【請求項10】

式（ＩＶ）で表されるアミノ酸または式（ＩＶ）で表されるペプチド中のＮ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－α－アミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級－α－アミノ酸である、請求項１に記載のペプチドの製造方法。

【請求項11】

式（ＩＶ）で表されるアミノ酸または式（ＩＶ）で表されるペプチド中のＮ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－メチル－α－アミノ酸もしくはＮ－エチル－α－アミノ酸（Ｎ－メチル、Ｎ－エチルはそれぞれ置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級－α－アミノ酸である、請求項１に記載のペプチドの製造方法。

【請求項12】

活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、Ｒ¹の炭素数が５乃至２０であり、Ｘが塩素原子である、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のペプチドの製造方法。

【請求項13】

活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、下記の化合物群から選択される、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のペプチドの製造方法。

【化6】

【請求項14】

活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、下記の化合物群から選択される、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のペプチドの製造方法。

【化7】

【請求項15】

活性化剤が下記の化合物である、請求項１３又は１４に記載のペプチドの製造方法。

【化8】

【請求項16】

活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、Ｘが塩素原子である、請求項１または２に記載のペプチドの製造方法。

【請求項17】

活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、下記の化合物群から選択される、請求項１または２に記載のペプチドの製造方法。

【化9】

【請求項18】

活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、下記の化合物群から選択される、請求項１または２に記載のペプチドの製造方法。

【化10】

【請求項19】

シリル化剤がトリメチルシリル化剤である請求項１乃至１８のいずれか１項に記載のペプチドの製造方法。

【請求項20】

シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)アセトアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（トリメチルシリル）尿素またはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の、ペプチドの製造方法。

【請求項21】

シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)アセトアミドである、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の、ペプチドの製造方法。

【請求項22】

式（ＩＶ）で表されるアミノ酸またはペプチドが、それぞれ、プロリン以外のアミノ酸またはＮ末端残基がプロリン以外のアミノ酸残基であるペプチドである、請求項１に記載のペプチドの製造方法。

【請求項23】

式（ＩＶ’）で表されるアミノ酸が、プロリン以外のアミノ酸である請求項３に記載のペプチドの製造方法。

【請求項24】

下記式：

【化11】

で表される化合物。

【請求項25】

下記式：

【化12】

で表される化合物。

【請求項26】

下記式：

【化13】

で表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ－アルキルアミノ酸を有するペプチドの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

近年タンパク質製剤に代わる次世代の薬剤として、比較的低分子量（１，０００－３，０００）で、非天然型のアミノ酸を含む特殊ペプチドへの期待が高まりつつある。特殊ペプチドの例として、通常のアミノ酸以外のＮ－アルキルアミノ酸を含むペプチドが挙げられる。Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドは、通常のペプチドと比較して、構造の自由度が低く標的と強く結合できる、膜透過性を有する、免疫原性が低い、生体内で安定である、といった特徴を有している。そこで、Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの効率的な製造方法の開発が強く望まれている（例えば、非特許文献１参照）。

【0003】

Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造方法は、例えば以下の方法が知られている。
（１）生成物のＣ末端が保護されているペプチド
－Ｎ末端保護アミノ酸のＣ末端を塩化ピバロイルで活性化し、Ｎ－メチルアミノ酸のベンジルエステルを反応させる方法（例えば、特許文献１参照）。
（２）生成物のＣ末端が無保護のペプチド
－Ｎ末端保護アミノ酸のＣ末端をイソブチルクロロホルメートで活性化し、シリル化されたＮ－メチルグリシン（サルコシン）やプロリンを反応させる方法（例えば、非特許文献２参照）。
－Ｎ末端保護ペプチドのＣ末端を１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３，－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）で活性化し、Ｎ－メチルアラニンを反応させる方法（例えば、特許文献２参照）。

【0004】

また、Ｎ-メチルアミノ酸が連続したペプチドの製造方法としては、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルロイシンのＣ末端を塩化ピバロイルで活性化し、Ｎ－メチルフェニルアラニンメチルエステルを反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献３参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第５７３９１０４号

【特許文献2】国際公開公報第２００９／１３４４０５号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】ファルマシア ２０１４年, ５０巻, ７５１－７５５頁

【非特許文献2】インディアン ジャーナル オブ ケミストリー ２００４年、４３Ｂ巻、１２８２頁

【非特許文献3】テトラへドロン ２０１２年、６８巻、７０７０頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明者らが確認したところ、非特許文献２に記載の方法を用いてＮ末端が保護されたアミノ酸のＣ末端に、Ｎ末端にアルキル基を有するアミノ酸を導入する場合、導入するアミノ酸のタイプにより必ずしも十分な転化率で反応が進行せず、特にＮ－メチルグリシンのような非環状のＮ－アルキルアミノ酸やペプチドでは原料が大量に残存し、満足のいく収率で目的物を得ることが出来なかった。原料の残存は幾つかのアミノ酸が欠損したペプチドが生成する原因となり、目的とするペプチドと物性が近いことから除去が難しく、品質上の課題となっている。また特許文献２に記載の方法は、縮合剤として爆発性を有するトリアゾール構造を含むＨＡＴＵを用いており、工業的なペプチドの製造において、必ずしも適用できるものではなかった。
一方、特許文献１、非特許文献３に記載の方法では、生成するペプチドのＣ末端が保護されており、Ｃ末端が無保護のペプチドを得るには、さらに脱保護工程が必要となる。従って、縮合工程に加えて必ず脱保護工程が発生するため、ペプチドの効率的な製造法として適用できるものではなかった。

【0008】

本発明は、Ｎ－アルキルアミノ酸を含み、Ｃ末端が無保護であるペプチドを製造する方法を提供する。また、本発明は、Ｎ－アルキル基を含みＮ末端およびＣ末端が保護されていないアミノ酸またはペプチドと、Ｎ末端保護アミノ酸またはペプチドを材料として用い、ペプチドを製造する方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは鋭意検討した結果、Ｎ－アルキル基を含み、Ｎ末端およびＣ末端が保護されていない無保護アミノ酸またはペプチドをシリル化剤と混合し、さらにＮ末端保護アミノ酸またはペプチドを特定の構造を有するカルボン酸活性化剤と混合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下を特徴とするものである。

【0010】

［１］ 下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１は、アミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）またはペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを
式（ＩＩ）

【化1】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物、および式（ＩＩＩ）

【化2】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^２は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級の脂肪族炭化水素基を表す）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルよりなる群から選択される活性化剤と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ）Ｈ－Ａ^２－ＯＨ（式中、Ａ^２は、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）、あるいはＮ末端残基がＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）であるペプチド由来の基を表す）で表されるアミノ酸またはペプチドをシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【0011】

［２］ 下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１は、アミノ酸由来の基またはＮ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）を表す）で表されるＮ末端保護アミノ酸を
式（ＩＩ）

【化3】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物および
式（ＩＩＩ）

【化4】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^２は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級の脂肪族炭化水素基を表す）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルよりなる群から選択される活性化剤と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ）Ｈ－Ａ^２－ＯＨ（式中、Ａ^２は、Ｎ－メチルアミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシン由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基、あるいはＮ末端残基がＮ－メチルアミノ酸、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシン（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸であるペプチド由来の基を表す）で表されるアミノ酸またはペプチドをシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【0012】

［３］ 下記工程（１）乃至（３）：
（１）
式（Ｖ）Ｐ－Ａ^３－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^３は、ペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護ペプチドを
式（ＩＩ）

【化5】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、あるいは炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す）で表されるカルボン酸ハロゲン化物と混合する工程；
（２）
式（ＩＶ'）Ｈ－Ａ^２’－ＯＨ（式中、Ａ^２’は、Ｎ－メチルアミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルグリシン由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基を表す）で表されるアミノ酸をシリル化剤と混合する工程；
（３）
工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程、
を含むペプチドの製造方法。

【0013】

［４］ 工程（３）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程を含む、上記［１］乃至［３］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【0014】

［５］ さらに下記工程（４）および（５）：。
（４）
工程（３）または（５）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程；
（５）
工程（４）で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを反応させる工程、
の繰り返しを１以上含む、上記［１］乃至［３］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【0015】

［６］ 式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨまたは式（Ｖ）Ｐ－Ａ^３－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１およびＡ^３は、それぞれペプチド由来の基を表す）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）以外のアミノ酸である、上記［１］または［３］に記載のペプチドの製造方法。

【0016】

［７］ Ａ^１が、アミノ酸由来の基である、上記［１］または［２］に記載のペプチドの製造方法。

【0017】

［８］ 式（Ｉ）で表されるＮ末端保護アミノ酸または式（Ｉ）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、α－アミノ酸、β－アミノ酸またはγ－アミノ酸である、上記［１］または［２］に記載のペプチドの製造方法。

【0018】

［９］ 式（Ｉ）で表されるＮ末端保護アミノ酸又は式（Ｉ）で表されるＮ末端保護ペプチド中のＣ末端に位置するアミノ酸が、α-アミノ酸である、上記［８］に記載のペプチドの製造方法。

【0019】

［１０］ 式（ＩＶ）で表されるアミノ酸または式（ＩＶ）で表されるペプチド中のＮ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－Ｃ_１－６アルキル－α－アミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級－α－アミノ酸である、上記［１］に記載のペプチドの製造方法。

【0020】

［１１］ 式（ＩＶ）で表されるアミノ酸または式（ＩＶ）で表されるペプチド中のＮ末端に位置するアミノ酸が、Ｎ－メチル－α－アミノ酸もしくはＮ－エチル－α－アミノ酸（Ｎ－メチル、Ｎ－エチルはそれぞれ置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級－α－アミノ酸である、上記［１］に記載のペプチドの製造方法。

【0021】

［１２］ 活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、Ｒ¹の炭素数が５乃至２０であり、Ｘが塩素原子である、上記［１］乃至［１１］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【0022】

［１３］ 活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、下記の化合物群から選択される、上記［１］乃至［１２］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【化6】

【0023】

［１４］ 活性化剤が式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物であり、下記の化合物群から選択される、上記［１］乃至［１２］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【化7】

【0024】

［１５］活性化剤が下記の化合物である、上記［１３］又は［１４］に記載のペプチドの製造方法。

【化8】

【0025】

［１６］ 活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、Ｘが塩素原子である、上記［１］または［２］に記載のペプチドの製造方法。

【0026】

［１７］ 活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、下記の化合物群から選択される、上記［１］または［２］に記載のペプチドの製造方法。

【化9】

【0027】

［１８］ 活性化剤が式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルであり、下記の化合物群から選択される、上記［１］または［２］に記載のペプチドの製造方法。

【化10】

【0028】

［１９］ シリル化剤がトリメチルシリル化剤である上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載のペプチドの製造方法。

【0029】

［２０］ シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)アセトアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（トリメチルシリル）尿素またはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドである、上記［１］乃至［１９］のいずれかに記載の、ペプチドの製造方法。

【0030】

［２１］ シリル化剤が、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル)アセトアミドである、上記［１］乃至［２０］のいずれかに記載の、ペプチドの製造方法。

【0031】

［２２］ 式（ＩＶ）で表されるアミノ酸またはペプチドが、それぞれ、プロリン以外のアミノ酸またはＮ末端残基がプロリン以外のアミノ酸残基であるペプチドである、上記［１］に記載のペプチドの製造方法。

【0032】

［２３］ 式（ＩＶ’）で表されるアミノ酸が、プロリン以外のアミノ酸である上記［３］に記載のペプチドの製造方法。

【0033】

［２４］ 下記式：

【化11】

で表される化合物。

【発明の効果】

【0034】

本発明により、Ｎ－アルキル基を含みＮ末端およびＣ末端が保護されていないアミノ酸またはペプチドと、Ｎ末端保護アミノ酸またはペプチドを材料として用い、Ｃ末端が無保護であるペプチドの新規な製造方法を提供することができた。本発明の製造方法により、工業的に適用可能な試薬を用い、少ない工程で、導入するＮ－アルキルアミノ酸、さらには導入するペプチドのＮ末端残基のＮ－アルキルアミノ酸のタイプによらず、目的とするペプチドを満足のいく収率で得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0035】

以下、本発明について、詳細に説明する。
本明細書における「ｎ－」はノルマル、「ｓ－」はセカンダリー、「ｔ－」および「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｂｎ」はベンジル、「Ｂｏｃ」はｔ－ブトキシカルボニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメトキシカルボニル、「Ｔｒｔ」はトリチル、「ＴＭＳ」はトリメチルシリル、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。

【0036】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

【0037】

本発明において、「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖状の、飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、３，３－ジメチルブタン－２－イル基などが挙げられる。

【0038】

「２級または３級のＣ_５－４０アルキル基」とは、炭素数が５乃至４０個であり、少なくとも１個の２級または３級の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素から、該２級または３級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基を意味し、具体例としては、２－メチルブタン－２－イル基、３－メチルブタン－２－イル基、３，３－ジメチルブタン－２－イル基、３－ペンチル基、２，２，４－トリメチルペンタン－３－イル基、２，４－ジメチルペンタン－３－イル基、４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イル基、３－ヘプチル基、２，２，４，８，１０，１０－ヘキサメチルウンデカン－５－イル基などが挙げられる。また「２級または３級のＣ_５－２０アルキル基」とは、炭素数が５乃至２０個である、２級または３級のアルキル基を意味する。

【0039】

「１級のＣ_４－４０アルキル基」とは、炭素数が４乃至４０個である直鎖または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素から、１級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基を意味し、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基または３－メチルブチル基、あるいはｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基、ｎ－ドデシル基、ｎ－イコシル基、ｎ－トリアコンチル基、ｎ－テトラコンチル基またはそれらの異性体である１級アルキル基などが挙げられる。また「１級のＣ_４－２０アルキル基」とは、炭素数が４乃至２０個である、１級のアルキル基を意味する。

【0040】

本発明において、「アルケニル基」は、直鎖または分岐鎖状の、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。「２級または３級のアルケニル基」は、少なくとも１個の２級または３級の炭素原子と、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素から、該２級または３級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基を意味し、具体例としては、イソプロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基などが挙げられる。また「２級または３級のＣ_５－４０アルケニル基」とは、炭素数が５乃至４０個であり、「２級または３級のＣ_５－２０アルケニル基」とは、炭素数が５乃至２０個である、２級または３級のアルケニル基を意味する。

【0041】

「１級のＣ_４－４０アルケニル基」とは、炭素数が４乃至４０個である直鎖または分岐鎖状の、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素から、該１級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基を意味し、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基などが挙げられる。また「１級のＣ_４－２０アルケニル基」とは、炭素数が４乃至２０個である、１級のアルケニル基を意味する。

【0042】

「Ｃ_６－１４アリール基」とは、炭素数が６乃至１４個である芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントリル基、２－アントリル基、９－アントリル基、ビフェニル基などが挙げられる。また「Ｃ_６－１４アリール環」とは、炭素数が６乃至１４個である芳香族炭化水素環を意味する。

【0043】

「Ｃ_６－１４ハロアリール基」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素数が６乃至１４個である芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、４－クロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、５－フルオロ－１－ナフチル基、６－ブロモ－２－ナフチル基、６，７－ジヨード－１－アントリル基、１０－ブロモ－９－アントリル基、４’－クロロ－（１，１’－ビフェニル）－２－イル基などが挙げられる。「Ｃ_６－１４ハロアリール環」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素数が６乃至１４個である芳香族炭化水素環を意味する。

【0044】

「Ｃ_６－１４アリールオキシ基」とは、炭素数が６乃至１４個であるアリールオキシ基を意味し、具体例としては、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基、１－アントリルオキシ基、２－アントリオキシ基、９－アントリオキシ基、ビフェニルオキシ基などが挙げられる。

【0045】

「５－１０員複素環基」とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系または縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基などが挙げられる。

【0046】

「Ｃ_１－６アルコキシ基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0047】

「Ｃ_３－６シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至６個である環状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。

【0048】

「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、炭素数が３乃至８個であるシクロアルキル基を意味し、具体例としては、前記「Ｃ_３－６シクロアルキル基」の例に加え、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。また、「Ｃ_５－８シクロアルキル基」とは、炭素数が５乃至８個であり、「Ｃ_５－６シクロアルキル基」とは、炭素数が５乃至６個である、シクロアルキル基を意味する。「Ｃ_３－８シクロアルキル環」とは、炭素数が３乃至８個であるシクロアルキル環を意味する。

【0049】

「Ｃ_３－６シクロアルコキシ基」とは、炭素数が３乃至６個であるシクロアルキルオキシ基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。

【0050】

「モノＣ_１－６アルキルアミノ基」とは、１個の前記「Ｃ_１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、モノ－ｎ－プロピルアミノ基、モノイソプロピルアミノ基、モノ－ｎ－ブチルアミノ基、モノイソブチルアミノ基、モノ－ｔ－ブチルアミノ基、モノ－ｎ－ペンチルアミノ基、モノ－ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。

【0051】

「ジＣ_１－６アルキルアミノ基」とは、同一または異なる２個の前記「Ｃ_１－６アルキル基」がアミノ基に結合した基を意味し、具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｎ－ペンチルアミノ基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチルアミノ基、Ｎ－t－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基などが挙げられる。

【0052】

「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数が１乃至６個である直鎖または分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。

【0053】

「トリＣ_１－６アルキルシリル基」とは、同一または異なる３個の前記「Ｃ_１－６アルキル基」がシリル基に結合した基を意味し、具体例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ジ－ｔ－ブチルイソブチルシリル基などが挙げられる。

【0054】

「トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基」とは、同一または異なる３個の前記「Ｃ_１－６アルキル基」がシリルオキシ基に結合した基を意味し、具体例としては、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基、ジ－ｔ－ブチルイソブチルシリルオキシ基などが挙げられる。

【0055】

「ビシクロアルキル基」とは、２個の橋頭炭素を含み、かつ２個の環を有する飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味し、具体例としては、オクタヒドロインデン－３－イル基、オクタヒドロナフタレン－４－イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル基またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル基などが挙げられる。また「Ｃ_５－１０ビシクロアルキル基」とは、炭素数が５乃至１０個であり、「Ｃ_７－１０ビシクロアルキル基」とは、炭素数が７乃至１０個である、ビシクロアルキル基を意味する。

【0056】

「トリシクロアルキル基」とは、少なくとも３個の橋頭炭素を含み、かつ３個の環を有する飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味し、具体例としては、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン－１－イル（アダマンタン－１－イル）基またはトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン－２－イル（アダマンタン－２－イル）基などが挙げられる。また「Ｃ_５－１５トリシクロアルキル基」とは、炭素数が５乃至１５個であり、「Ｃ_７－１５トリシクロアルキル基」とは、炭素数が７乃至１５個である、トリシクロアルキル基を意味する。

【0057】

「２級または３級の脂肪族炭化水素基」とは、炭化水素鎖に少なくとも１個の２級または３級の炭素原子を含む、分岐鎖状または環状の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素から、該２級または３級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基であり、２級または３級のアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、２級または３級のアルケニル基などが挙げられ、具体例としては、炭素数が５以上の２級または３級のアルキル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、２級または３級のアルケニル基等が挙げられ、好ましくは２級または３級のＣ_５－４０アルキル基、Ｃ_５－１０ビシクロアルキル基、Ｃ_５－１５トリシクロアルキル基、２級または３級のＣ_５－４０アルケニル基等が挙げられ、より好ましくは２級または３級のＣ_５－２０アルキル基、Ｃ_７－１０ビシクロアルキル基、Ｃ_７－１５トリシクロアルキル基、２級または３級のＣ_５－２０アルケニル基等が挙げられる。

【0058】

「２級の脂肪族炭化水素基」とは、炭化水素鎖に少なくとも１個の２級の炭素原子を含む、分岐鎖状または環状の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素から、該２級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基であり、２級のアルキル基、シクロアルキル基、２級のアルケニル基等が挙げられ、具体例としては、炭素数が５以上の２級のアルキル基、シクロアルキル基、２級のアルケニル基等が挙げられ、好ましくは２級のＣ_５－４０アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、２級のＣ_５－４０アルケニル基等が挙げられ、より好ましくは２級のＣ_５－２０アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、２級のＣ_５－２０アルケニル基等が挙げられる。

【0059】

「１級の脂肪族炭化水素基」とは、直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素から、１級の炭素原子上の水素が取り除かれた１価の基であり、１級のアルキル基、１級のアルケニル基などが挙げられ、具体例としては、炭素数が４以上の１級のアルキル基、１級のアルケニル基等が挙げられ、好ましくは１級のＣ_４－４０アルキル基、１級のＣ_４－４０アルケニル基等が挙げられ、より好ましくは１級のＣ_４－２０アルキル基、１級のＣ_４－２０アルケニル基等が挙げられる。

【0060】

「置換基を有していてもよい」とは、無置換であるか、または任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。

【0061】

「置換基を有している」とは、任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。

【0062】

上記の「任意の置換基」は、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。

【0063】

「Ｃ_１－６アルキル基は置換基を有していてもよい」場合における「置換基」としては、例えば、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_６－１４アリールオキシ基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、モノＣ_１－６アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基であり、更に好ましくはＣ_６－１４アリール基またはＣ_３－８シクロアルキル基であり、特に好ましくは、フェニル基又はシクロヘキシル基である。

【0064】

「置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基」または「置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_６－１４アリールオキシ基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、モノＣ_１－６アルキルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基であり、更に好ましくはＣ_６－１４アリール基またはＣ_３－８シクロアルキル基である。なお、式（ＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物のＲ^１としての「置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、カルボニル炭素に結合する１級の炭素原子上の水素原子と置き換えられる。

【0065】

「Ｎ末端保護アミノ酸」および「Ｎ末端保護ペプチド」とは、それぞれ、Ｎ末端のアミノ基が保護されており、Ｃ末端のカルボキシ基が保護されていないアミノ酸およびペプチドを意味する。また「Ｃ末端保護アミノ酸」および「Ｃ末端保護ペプチド」とは、それぞれ、Ｃ末端のカルボキシ基が保護されており、Ｎ末端のアミノ基が保護されていないアミノ酸およびペプチドを意味する。

【0066】

「Ｎ末端およびＣ末端が保護されていないアミノ酸」および「Ｎ末端およびＣ末端が保護されていないペプチド」とは、それぞれ、Ｎ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないアミノ酸およびペプチドを意味する。なお、Ｎ末端およびＣ末端が保護されていないアミノ酸において、側鎖等ペプチドの形成に関与しない反応性官能基が存在する場合、該官能基は保護されていてもよく、保護されていなくともよい。好ましくは側鎖保護アミノ酸である。

【0067】

本発明で使用されるアミノ酸は、アミノ基とカルボキシ基の両方の官能基を持つ有機化合物であり、天然および非天然のアミノ酸を意味する。好ましくはα－、β－またはγ－アミノ酸、あるいはホモアミノ酸であり、より好ましくはα－アミノ酸である。またこれらのアミノ酸に２以上のアミノ基が存在する場合（例えば、アルギニン、リシン、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）等）、２以上のカルボキシ基が存在する場合（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、または反応性官能基が存在する場合（例えば、システイン、セリン、チロシン、グルタミン、ヒスチジン、トリプトファン等）、本発明で使用されるアミノ酸は、ペプチドの形成に関与しないアミノ基、カルボキシ基および／または反応性官能基が、保護および／または修飾されたアミノ酸も含む。

【0068】

本発明で使用される「４－６員の環状の２級アミノ酸」は、アミノ基の窒素原子と、アミノ基に結合する２つのアルキル基が一緒になって４－６員環を形成するアミノ酸を意味し、具体例としてはプロリンが挙げられる。４－６員環が、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合している場合、好ましい環状化合物はＣ_６－１４アリール環であり、より好ましくはベンゼンである。したがって４－６員の環状の２級アミノ酸が環状化合物と縮合している場合の具体例としては１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（Ｔｉｃ）が挙げられる。

【0069】

本発明で使用されるＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸は、アミノ酸のアミノ基が、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基で置換されたアミノ酸であり、好ましくはアミノ酸のアミノ基が、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、トリＣ_１－６アルキルシリルオキシ基、またはＣ_３－８シクロアルキル基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基で置換されたアミノ酸であり、より好ましくはアミノ酸のアミノ基が、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_６－１４ハロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、トリＣ_１－６アルキルシリル基、またはＣ_３－８シクロアルキル基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基で置換されたアミノ酸であり、更に好ましくはアミノ酸のアミノ基が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基またはシクロヘキシルメチル基で置換されたアミノ酸であり、より更に好ましくはアミノ酸のアミノ基が、メチル基またはエチル基で置換されたアミノ酸であり、特に好ましくはアミノ酸のアミノ基が、メチル基で置換されたアミノ酸である。

【0070】

本発明で使用される「アミノ酸由来の基」、「Ｎ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸由来の基」は、アミノ酸のアミノ基またはＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸のＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基の窒素原子上から水素原子が除かれ、且つカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基を意味する。同様に、「Ｎ－メチルアミノ酸由来の基」は、Ｎ－メチルアミノ酸のＮ－メチルアミノ基の窒素原子上から水素原子が除かれ、且つカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基、「Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシン由来の基」は、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルグリシンのＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基の窒素原子上から水素原子が除かれ、且つカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基、「環状の２級アミノ酸由来の基」は、環状の２級アミノ酸の２級アミノ基の窒素原子上から水素原子が除かれ、且つカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基、「４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基」は、４－６員の環状の２級アミノ酸の２級アミノ基の窒素原子上から水素原子が除かれ、且つカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基を意味する。

【0071】

本発明で使用されるペプチドを構成するアミノ酸は、上述のアミノ酸である。

【0072】

本発明で使用される「ペプチド由来の基」は、Ｎ末端を構成する各種アミノ酸の１級または２級アミノ基から水素原子が除かれ、且つＣ末端を構成するアミノ酸のカルボキシ基からヒドロキシ基が除かれた２価の基を意味する。

【0073】

アミノ酸の立体構造は特に限定されないが、好ましくはＬ体である。

【0074】

本発明で使用され、例えば、式（Ｉ）および（Ｖ）においてＰで表される「Ｎ末端保護基」とは、ペプチド伸長反応（アミド化反応）を行う際のＮ末端側の保護基であり、公知の保護基を用いることができる。その具体例としては、カルバメート系保護基（９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－（ｐ－ビフェニル）イソプロピルオキシカルボニル基等）、アミド系保護基（アセチル基、トリフルオロアセチル基等）、イミド系保護基（フタロイル基等）、スルホンアミド系保護基（ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等）、ベンジル基等であるが、好ましくは９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

【0075】

本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及したすべての刊行物および特許は、例えば、記載された発明に関連して使用されうる刊行物に記載されている、構築物および方法論を記載および開示する目的で、参照として本明細書に組み入れられる。

【0076】

（本発明のペプチドの製造法の具体的な説明）
以下に本発明のペプチドの製造法の各工程（１）乃至（５）について説明する。
一つの態様として、本発明のペプチドの製造は、以下の工程（１）乃至（５）として記載されるそれぞれの単位工程により構成される。
一つの態様として、本発明のペプチドの製造は、以下の工程（１）乃至（５）として記載される単位工程を、すべてまたは適宜組み合わせることで行うことができる。
なお、本具体的な説明は以下に基づき説明される。
（ａ）工程（１）乃至（５）の記載におけるＲ^１およびＲ^２は、上記と同義である。
（ｂ）反応の具体的な条件は、本発明のペプチドの製造が達成される限りにおいて特に制限されない。各反応における好ましい条件は適宜詳述される。
（ｃ）各反応で記載される溶媒は、単独で用いても、２種類以上を混合して用いても良い。

【0077】

工程（１）
本工程は、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドをカルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルと混合する工程である。本工程は、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドのＣ末端をカルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルで活性化する工程である。本発明の一態様では、式（Ｉ）Ｐ－Ａ^１－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^１は、アミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）またはペプチド由来の基を表す。）で表されるＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを、カルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルと混合する工程である。また本発明の別の一態様では、式（Ｖ）Ｐ－Ａ^３－ＯＨ（式中、ＰはＮ末端保護基であり、Ａ^３は、ペプチド由来の基を表す。）で表されるＮ末端保護ペプチドを、カルボン酸ハロゲン化物と混合する工程である。

【0078】

Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドは、Ｎ末端保護された上述のアミノ酸またはペプチドであり、具体的には、Ｎ末端保護されたアミノ酸、Ｎ末端保護されたＮ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）またはＮ末端保護されたペプチドである。なお本工程のＮ末端保護ペプチドは、好ましくは、そのＣ末端のアミノ酸が、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）以外のアミノ酸である、Ｎ末端保護ペプチドである。

【0079】

カルボン酸ハロゲン化物は、下記式（II）で表される。

【0080】

【化12】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級または３級の脂肪族炭化水素基を表すか、または炭素数が４以上であり、置換基を有している１級の脂肪族炭化水素基（ここで、１級の脂肪族炭化水素基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）を表す。）

【0081】

式（II）で表されるカルボン酸ハロゲン化物は、好ましくは、Ｒ^１が置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－４０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_５－１０ビシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_５－１５トリシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－４０アルケニル基、あるいは置換基を有している１級のＣ_４－４０アルキル基または置換基を有している１級のＣ_４－４０アルケニル基（ここで、１級のＣ_４－４０アルキル基または１級のＣ_４－４０アルケニル基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）であるカルボン酸ハロゲン化物であり、より好ましくは、Ｒ^１が置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７－１０ビシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７－１５トリシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－２０アルケニル基、あるいは置換基を有している１級のＣ_４－２０アルキル基または置換基を有している１級のＣ_４－２０アルケニル基（ここで、１級のＣ_４－２０アルキル基または１級のＣ_４－２０アルケニル基の置換基は、カルボニル炭素に結合する炭素原子上に存在する）であるカルボン酸ハロゲン化物であり、更に好ましくは、Ｒ^１が置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７－１０ビシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７－１５トリシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級または３級のＣ_５－２０アルケニル基、あるいは置換基を有しているイソブチル基であるカルボン酸クロリドであり、更に好ましくは下記の化合物群から選択される。

【化13】

【0082】

特に好ましくは下記の化合物群から選択される。

【化14】

【0083】

ハロゲン化ギ酸アルキルは、下記式（III）で表される。

【化15】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^２は炭素数が５以上であり、置換基を有していてもよい２級の脂肪族炭化水素基を表す。）

【0084】

式（III）で表されるハロゲン化ギ酸アルキルは、好ましくは、Ｒ^２が置換基を有していてもよい２級のＣ_５－４０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_５－８シクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級のＣ_５－４０アルケニル基であるハロゲン化ギ酸アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^２が置換基を有していてもよい２級のＣ_５－２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_５－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級のＣ_５－２０アルケニル基であるハロゲン化ギ酸アルキルであり、更に好ましくは、Ｒ^２が置換基を有していてもよい２級のＣ_５－２０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_５－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい２級のＣ_５－２０アルケニル基であるクロロギ酸アルキルであり、特に好ましくは下記の化合物群から選択される。

【化16】

【0085】

Ｒ^１またはＲ^２における炭素数は、Ｒ^１またはＲ^２がそれぞれ有する炭素原子数の合計であり、Ｒ^１またはＲ^２が置換基を有している場合は、その置換基中の炭素原子数も含まれる。

【0086】

カルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルと、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドとの混合（活性化反応）は、必要に応じて、塩基および／または溶媒の存在下で実施することができる。

【0087】

本工程で使用する塩基は、特に制限は無いが、その例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン）、アミジン（例えば、ジアザビシクロウンデセン）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）等が挙げられる。好ましくは、脂肪族アミンであり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ－メチルモルホリンである。

【0088】

本工程で使用するカルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルの使用量は、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドに対して、好ましくは０.２当量乃至５０当量、より好ましくは０．５当量乃至２０当量、さらに好ましくは０．８当量乃至５当量である。

【0089】

本工程で使用する塩基の使用量は、カルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルに対して、好ましくは０.２当量乃至５０当量、より好ましくは０．５当量乃至２０当量、さらに好ましくは０．８当量乃至５当量である。

【0090】

本工程で使用する溶媒は、活性化反応を妨げない限り特に限定されないが、その例としては、含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、脂肪族炭化水素溶媒（例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル）等が挙げられる。好ましくはニトリル溶媒、アミド溶媒、またはエーテル溶媒であり、より好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0091】

本工程で使用する溶媒の使用量は、カルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルに対して、好ましくは１００質量倍以下であり、より好ましくは１質量倍乃至５０質量倍であり、さらに好ましくは３質量倍乃至２０質量倍である。

【0092】

このようにして、必要に応じて、溶媒および／または塩基の存在下に、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを、カルボン酸ハロゲン化物またはハロゲン化ギ酸アルキルと混合する。得られた混合物は、必要に応じて、油浴や冷却浴を用いて温度を制御する。混合物の温度は、特に制限は無いが、－４０℃から混合物の還流温度までが好ましく、より好ましくは－２０℃乃至５０℃であり、さらに好ましくは－１０℃乃至３０℃である。

【0093】

本工程により、Ｃ末端が活性化されたＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドが形成される。したがって、本工程により得られる生成物は、Ｃ末端が活性化されたＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチド、あるいはそれらのいずれかを含む混合物を意味する。このようにして得られたＣ末端が活性化されたＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドは、精製工程を経ることなく、反応液のまま、または（粗）精製物として単離して、続く工程（３）に使用してもよい。

【0094】

工程（２）
本工程は、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドをシリル化剤と混合する工程である。なお、本工程において、「Ｎ－アルキルアミノ酸」は、Ｎ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないＮ－アルキルアミノ酸を意味し、「Ｎ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチド」は、Ｎ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有しＮ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないペプチドを意味する。本工程は、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドをシリル化剤と反応させることにより、当該アミノ酸またはペプチドのＣ末端、Ｎ末端および／または（存在する場合には）ヒドロキシ基等の官能基の少なくとも一部が、トリアルキルシリル化されたＮ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチド（以下、「トリアルキルシリル化されたアミノ酸またはペプチド」ともいう）を得る工程である。本発明の一態様では、式（ＩＶ）Ｈ－Ａ^２－ＯＨ［式中、Ａ^２は、Ｎ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）、あるいはＮ末端残基がＮ－Ｃ_1－６アルキルアミノ酸（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）または４－６員の環状の２級アミノ酸（４－６員環は、Ｃ_６－１４アリール環、Ｃ_６－１４ハロアリール環およびＣ_３－８シクロアルキル環からなる群から選ばれる環状化合物と縮合していてもよい）であるペプチド由来の基を表す］で表されるＮ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないアミノ酸またはＮ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないペプチドをシリル化剤と混合する工程である。また本発明の別の一態様では、式（ＩＶ'）Ｈ－Ａ^２’－ＯＨ［式中、Ａ^２’は、Ｎ－メチルアミノ酸由来の基、Ｎ－Ｃ_１－６アルキルグリシン由来の基（Ｃ_1－６アルキルは置換基を有していてもよい）、または４－６員の環状の２級アミノ酸由来の基を表す］で表されるＮ末端のアミノ基およびＣ末端のカルボキシ基が保護されていないアミノ酸をシリル化剤と混合する工程である。

【0095】

また、本工程のＮ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドにおけるＮ末端のアミノ酸は、好ましくはＮ－Ｃ_１－６アルキルアミノ酸（Ｃ_１－６アルキルはシクロヘキシルまたはフェニルで置換されていてもよい）であり、より好ましくはＮ－メチルアミノ酸、Ｎ－エチルアミノ酸、Ｎ－プロピルアミノ酸、Ｎ－ブチルアミノ酸、Ｎ－ペンチルアミノ酸、Ｎ－シクロヘキシルメチルアミノ酸またはＮ－ベンジルアミノ酸であり、さらに好ましくはＮ－メチルアミノ酸またはＮ－エチルアミノ酸であり、特に好ましくはＮ－メチルアミノ酸である。

【0096】

本工程のシリル化剤としては、特に制限は無いが、その例としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルシアニド、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン、Ｎ－トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（トリメチルシリル）尿素、Ｎ－メチル－Ｎ－トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド等のトリメチルシリル化剤、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド等が挙げられる。好ましくは、トリメチルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（トリメチルシリル）尿素またはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドであり、より好ましくは、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。

【0097】

使用するシリル化剤の使用量は、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドに対して、好ましくは０.０１当量乃至５０当量、より好ましくは０．１当量乃至２０当量、さらに好ましくは０．２当量乃至５当量である。

【0098】

Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドと、シリル化剤との混合（シリル化反応）は、必要に応じて、塩基および／または溶媒の存在下で実施することができる。

【0099】

使用する塩基は、特に制限は無いが、その例としては、脂肪族アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）等が挙げられる。好ましくは、脂肪族アミンであり、より好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0100】

使用する塩基の使用量は、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドに対して、好ましくは０.０１当量乃至５０当量、より好ましくは０．１当量乃至２０当量、さらに好ましくは０．２当量乃至５当量である。

【0101】

本工程で使用する溶媒は、シリル化反応を妨げない限り特に限定されないが、その例としては、含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）等が挙げられる。好ましくはニトリル溶媒、アミド溶媒、またはエーテル溶媒であり、より好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。

【0102】

本工程で使用する溶媒の使用量は、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドに対して、好ましくは１００質量倍以下であり、より好ましくは１質量倍乃至５０質量倍であり、さらに好ましくは３質量倍乃至２０質量倍である。

【0103】

このようにして、必要に応じて、溶媒および／または塩基の存在下に、Ｎ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドを、シリル化剤と混合する。得られた混合物は、必要に応じて、油浴や冷却浴を用いて温度を制御する。混合物の温度は、特に制限は無いが、０℃から混合物の還流温度までが好ましく、より好ましくは１０℃乃至１００℃であり、さらに好ましくは２０℃乃至８０℃である。また混合物は、マイクロ波照射に付されてもよい。

【0104】

本工程により、トリアルキルシリル化されたＮ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドが形成される。したがって、本工程により得られる生成物は、トリアルキルシリル化されたＮ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドを含む混合物を意味する。このようにして得られたトリアルキルシリル化されたアミノ酸またはペプチドは、精製工程を経ることなく、反応液のまま、または（粗）精製物として単離して、続く工程（３）に使用してもよい。また、トリアルキルシリル化されたＮ－アルキルアミノ酸またはＮ末端にＮ－アルキルアミノ酸を有するペプチドは、ＮＭＲ等の分析機器により、解析することもできる。

【0105】

工程（３）
本工程は、工程（１）で得られた生成物と工程（２）で得られた生成物とを混合する工程である。本工程は、工程（１）で得られたＣ末端が活性化されたＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドと、工程（２）で得られたトリアルキルシリル化されたアミノ酸またはペプチドを反応させるペプチド伸長工程であり、好ましくは、工程（１）で得られた反応液と、工程（２）で得られた反応液とを混合、撹拌することにより実施することができる。本発明の一態様では、工程（１）で得られたＣ末端が活性化されたＮ末端保護アミノ酸と、工程（２）で得られたトリアルキルシリル化されたアミノ酸またはペプチドを反応させるペプチド伸長工程である。本発明の別の一態様では、工程（１）で得られたＣ末端が活性化されたＮ末端保護ペプチドと、工程（２）で得られたトリアルキルシリル化されたアミノ酸を反応させるペプチド伸長工程である。

【0106】

得られた混合物は、必要に応じて、油浴や冷却浴を用いて温度を制御する。混合物の温度は、特に制限は無いが、－４０℃から反応混合物の還流温度までが好ましく、より好ましくは－２０℃乃至５０℃であり、さらに好ましくは－１０℃乃至３０℃である。

【0107】

また、本発明のペプチドの製造方法において、工程（３）で得られたペプチドに対して、下記工程（４）乃至（５）を所望の回数繰返すことにより、ペプチド鎖をさらに伸長することができる。
（４）工程（３）または（５）で得られたペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程。
（５）工程（４）で得られたペプチドのＮ末端に、Ｎ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドを反応させる工程。
工程（５）は、上記工程（１）、（２）および（３）と同様の操作、または一般的なペプチド合成反応により実施することができる。

【0108】

本発明のペプチドの製造方法においては、次工程の反応に影響を及ぼさない範囲で工程（１）乃至（５）の精製工程を適宜省略することも可能である。

【0109】

工程（４）：Ｎ末端の脱保護工程
本工程は、上記工程（３）または（５）で得られたペプチドから、Ｎ末端の保護基を除去し、Ｎ末端及びＣ末端が無保護のペプチドを得る工程である。

【0110】

本工程で使用する脱保護試薬は、使用する保護基に応じて適宜選択される。その例としては、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、ルイス酸）、２級または３級アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン）、加水素分解（例えば、パラジウム触媒／水素添加）等が挙げられる。

【0111】

本工程で使用する脱保護条件は、Ｎ末端保護基の種類により適宜選択されるが、例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル基の場合は、塩基で処理することにより行なわれ、ｔ－ブトキシカルボニル基の場合は、酸で処理することにより行われ、ベンジルオキシカルボニル基やアリルオキシカルボニル基の場合は、中性で、例えば金属触媒の存在下、水素添加することにより行われる。

【0112】

各反応において、反応基質がヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシ基またはカルボニル基を有する場合（特にアミノ酸またはペプチドの側鎖に官能基を有する場合）、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

【0113】

保護および脱保護は、一般的に知られている保護基を用いて、保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Group in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley ＆ Sons Inc.）（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。

【0114】

工程（１）で使用されるＮ末端保護アミノ酸またはＮ末端保護ペプチドにおけるＮ末端アミノ酸（以下、アミノ酸Ａ）と、工程（２）で使用されるアミノ酸またはペプチドにおけるＮ末端アミノ酸（以下、アミノ酸Ｂ）の組み合わせについては、特に限定はされないが、好ましくは、アミノ酸Ａ、Ｂがそれぞれ、α－、β－またはγ－アミノ酸であり、より好ましくは、アミノ酸Ａまたはアミノ酸Ｂのいずれかがα－アミノ酸であり、更に好ましくは、アミノ酸Ａがα－アミノ酸であり、アミノ酸Ｂがα－アミノ酸、β－アミノ酸またはγ－アミノ酸であるか、またはアミノ酸Ａがα－アミノ酸、β-アミノ酸またはγ－アミノ酸であり、アミノ酸Ｂがα-アミノ酸であり、特に好ましくは、アミノ酸Ａがα－アミノ酸であり、アミノ酸Ｂがα－アミノ酸、β－アミノ酸またはγ－アミノ酸である。
また、工程（２）で使用されるペプチドにおけるＮ末端アミノ酸は、α－アミノ酸が好ましい。

【実施例0115】

以下に参考例、比較例および実施例としての合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【0116】

本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。

【0117】

なお、合成例中、「（ｖ／ｖ）」は（体積／体積）を、「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌを意味する。

【0118】

以下の合成例において、マイクロ波反応装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いた。

【0119】

合成例のプロトン核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）は、特に記述が無い場合は、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ－ＥＣＰ３００、または日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ－ＥＣＸ３００、またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社製Ａｓｃｅｎｄ^ＴＭ５００を用いて重クロロホルムまたは重ジメチルスルホキシド溶媒中で測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（０．０ｐｐｍ）としたときのδ値（ｐｐｍ）で示した。

【0120】

ＮＭＲスペクトルの記載において、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｄｄ」はダブレット オブ ダブレット、「ｄｔ」はダブレット オブ トリプレット、「ｓｅｐt」はセプテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「Ｈｚ」はヘルツ、「ＣＤＣｌ_３」は重クロロホルム、「ＤＭＳＯ-ｄ_６」は重ジメチルスルホキシドを意味する。

【0121】

高速液体クロマトグラフィー／質量分析は、特に記載が無い場合は、Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／ＱＤａ、Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ／ＳＱＤ２、またはＳｈｉｍａｄｚｕ社製ＬＣ－２０ＡＤ／Ｔｒｉｐｌｅ Ｔｏｆ５６００のいずれかを用いて測定した。

【0122】

高速液体クロマトグラフィー／質量分析の記載において、ＥＳＩ＋はエレクトロスプレーイオン化法のポジティブモードであり、Ｍ＋Ｈはプロトン付加体、Ｍ＋Ｎａはナトリウム付加体を意味する。

【0123】

高速液体クロマトグラフィー／質量分析の記載において、ＥＳＩ－はエレクトロスプレーイオン化法のネガティブモードであり、Ｍ－Ｈはプロトン欠損体を意味する。

【0124】

原料と生成物の比は、合成例８乃至５０においては、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件１＞乃至＜分析条件３＞のいずれかによって算出した。
＜分析条件１＞
高速液体クロマトグラフィー：Waters製 ACQUITY UPLC H-Class/SQD2
カラム：Phenomenex 社製 Kinetex EVO C18 (1.7μm, 2.1 x 50 mm)
カラムオーブン温度：60℃
溶離液：アセトニトリル：0.025 vol％トリフルオロ酢酸水溶液
5：95（0－2.1分）、95：5（2.1－2.84分）（v／v）
溶離液速度：0.6 mL／分
検出波長：220 nm
＜分析条件２＞
高速液体クロマトグラフィー：Waters製 ACQUITY UPLC H-Class/SQD2
カラム：Waters社製 ACQUITY BEH C18 (1.7μm, 2.1 x 100 mm)
カラムオーブン温度：60℃
溶離液：アセトニトリル：0.025 vol％ トリフルオロ酢酸水溶液
5：95（0－3.7分）、95：5（3.7－4.81分）（v／v）
溶離液速度：0.6 mL／分
検出波長：220 nm
＜分析条件３＞
高速液体クロマトグラフィー：Waters製 ACQUITY UPLC H-Class/SQD2
カラム：Waters社製 ACQUITY BEH C18 (1.7μm, 2.1 x 100 mm)
カラムオーブン温度：40℃
溶離液：アセトニトリル：0.025 vol％ トリフルオロ酢酸水溶液
5：95（0－5.56分）、95：5（5.56-7.22分）（v／v）
溶離液速度：0.4 mL／分
検出波長：220 nm

【0125】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製は、特に記述がない場合は、山善製Ｈｉ－Ｆｌａｓｈカラム、バイオタージ製ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、メルク製シリカゲル６０または富士シリシア化学製ＰＳＱ６０Ｂのいずれかを用いた。

【0126】

以下、特に記載がない場合、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドは純度９８％の市販品を使用した。

【0127】

なお、以下の実施例において収率または定量収率が１００％を超える場合がある。これらは、いずれも測定誤差、原料または生成物の純度の影響、もしくはその他の技術常識に基づく要因により１００％を超えたものである。以下の実施例においては、収率が１００％を超えた場合の原因について、個別に言及はしないが、当業者であれば、これらの実施例の科学的妥当性を十分に理解しうる。

【0128】

合成例１：４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－オールの合成

【化17】

【0129】

２－エチルブチルアルデヒド（３．６９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（４０ｍＬ）と混合させ、－７８℃にてｔｅｒｔ－ブチルリチウムペンタン溶液（１．５３Ｍ、２６．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した。得られた反応液を２５℃まで昇温した後、エタノール（１．０ｍＬ）を加え、２０質量％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－オール（５．２２ｇ、収率９０％）を無色透明液体として得た。

【0130】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．８８－０．９４（９Ｈ＋４Ｈ, ｍ）, １．０６－１．１６（１Ｈ, ｍ），１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９－１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．５２－１．５８（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）.

【0131】

合成例２：４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデートの合成

【化18】

【0132】

４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－オール（５．２１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．９９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）と混合させ、０℃に冷却した。この溶液に、別途トリホスゲン（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）を混合した溶液を加え、さらに６０℃に加熱して８時間撹拌した。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で二回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（６．５６ｇ、収率９０％）を無色透明液体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。

【0133】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９０－０．９４（６Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．１０－１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．６７（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【0134】

合成例３：２，２，４－トリメチルペンタン－３－オールの合成

【化19】

【0135】

イソブチルアルデヒド（３．６１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と混合させ、－７８℃にてｔｅｒｔ－ブチルリチウムペンタン溶液（１．５２Ｍ、３６．２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。得られた反応液を２５℃まで昇温した後、エタノール（１．０ｍＬ）を加え、２０質量％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，２，４－トリメチルペンタン－３－オール（５．２５ｇ、収率８１％）を無色透明液体として得た。

【0136】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．０１ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ）.

【0137】

合成例４：２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデートの合成

【化20】

【0138】

２，２，４－トリメチルペンタン－３－オール（５．２５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．６７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）と混合させ、０℃に冷却した。この溶液に、別途トリホスゲン（４．９０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２０ｍＬ）を混合した溶液を加え、さらに６０℃に加熱して８時間撹拌した。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で二回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（６．０６ｇ、収率７８％）を無色透明液体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。

【0139】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０２ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４－２．１３（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．

【0140】

合成例５：３，３－ジメチルブタン－２－イルカルボノクロリデートの合成

【化21】

【0141】

３，３－ジメチルブタン－２－オール（３．３６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．９９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）と混合させ、０℃に冷却した。この溶液に、別途トリホスゲン（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１５ｍＬ）を混合した溶液を加え、さらに６０℃に加熱して８時間撹拌した。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で二回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、３，３－ジメチルブタン－２－イルカルボノクロリデート（４．５０ｇ、収率８３％）を無色透明液体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。

【0142】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７４ （１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）.

【0143】

合成例６：２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデートの合成

【化22】

【0144】

２，４－ジメチルペンタン－３－オール（３．４９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．７３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）と混合させ、０℃に冷却した。この溶液に、別途トリホスゲン（３．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１５ｍＬ）を混合した溶液を加え、さらに６０℃に加熱して８時間撹拌した。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で二回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（５．１０ｇ、収率９５％）を無色透明液体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。

【0145】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１．９４－２．０４（２Ｈ，ｍ）４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）.

【0146】

合成例７：３－メチルブタン－２－イルカルボノクロリデートの合成

【化23】

３－メチルブタン－２－オール（３．９７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．０９ ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）と混合させ、０℃に冷却した。この溶液に、別途トリホスゲン（５．４７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２０ｍＬ）を混合した溶液を加え、さらに６０℃に加熱して８時間撹拌した。得られた反応液を水（５０ｍＬ）で二回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、３－メチルブタン－２－イルカルボノクロリデート（５．１０ｇ、収率９５％）を無色透明液体として得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。

【0147】

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８７－１．９４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．

【0148】

合成例８：Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化24】

【0149】

Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１６１ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）を混合させ、マイクロ波照射下で７５℃にて３分間撹拌して調製した溶液を加え０℃にて２時間撹拌し、さらに２５℃にて１６時間撹拌した（原料：目的物＝１：７０（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を2回、５質量％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１２５ｇ、収率１１７％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．３

【0150】

合成例９：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化25】

【0151】

Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０９７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１４１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて５時間撹拌した（原料：目的物＝１：１３（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１３７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５４９．３

【0152】

合成例１０：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化26】

【0153】

Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０９７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１４１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて５時間撹拌した（原料：目的物＝１：３１（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１３７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５４９．３

【0154】

合成例１１：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化27】

【0155】

Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１９４ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０７４ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１０８ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′－ビス（トリメチルシリル）尿素（０．２５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、マイクロ波照射下で７５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて６７時間撹拌した（原料：目的物＝１：２０（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、５質量％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．３２２ｇ、収率１１７％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５４９．４

【0156】

合成例１２：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化28】

【0157】

Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０９７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５３８ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド（０．１５５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて３０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１６時間撹拌した（原料：目的物＝４．４：９５．６（分析条件１；但し４時間攪拌時点））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１３５ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５４９．４

【0158】

合成例１３：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化29】

【0159】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１６１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて３分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１６時間撹拌した（原料：目的物＝７：９３（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１２７ｇ、収率１１６％）を無色オイルとして得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４４１．４

【0160】

合成例１４：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化30】

【0161】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５５６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と混合させ、０℃にてクロロギ酸イソプロピル（０．６４３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え１５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．９９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）をマイクロ波照射下で７５℃にて６０分間撹拌して混合させ、調製した溶液を加え、０℃のまま３０分間撹拌し、さらに２５℃にて１．５時間攪拌した（原料：目的物＝０：１００（分析条件１））。得られた反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）、５質量％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（２．２０ｇ、収率１０３％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４２７．３

【0162】

合成例１５：Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化31】

【0163】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５５６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合させ、０℃にてクロロギ酸イソプロピル（０．６６３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．９９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．６８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を混合させ、７５℃にて３０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃のまま５０分撹拌し、さらに２５℃にて１時間攪拌した（原料：目的物＝３：９７（分析条件１））。得られた反応液を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、５質量％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（２．８５ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５４９．４

【0164】

合成例１６：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化32】

【0165】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１３７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．４ｍＬ）と混合させ、８０℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（３．０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄、乾燥し、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０７１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２７．３

【0166】

合成例１７：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ・ＨＣｌの合成

【化33】

【0167】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．２１３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）と混合させ、２５℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取、乾燥し、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ・ＨＣｌ（０．１６４ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２７．３

【0168】

合成例１８：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化34】

【0169】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．２８０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１１２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（０．２０３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【0170】

溶液Ｂ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．４４９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）と混合させ、２５℃にて３０分撹拌した。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．６４４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0171】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま１８時間撹拌した（原料：目的物＝１：２１（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５３２ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５８８．４

【0172】

合成例１９：Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化35】

【0173】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１７７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．７４４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（０．１３５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【0174】

溶液Ｂ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．４１３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）と混合させ、２５℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８６５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．４３０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0175】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま１８時間撹拌した（原料：目的物＝０：１００（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．４５３ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７３５．５

【0176】

合成例２０：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化36】

【0177】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．３２４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．１７２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【0178】

溶液Ｂ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と混合させ、２５℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、シクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．６２１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0179】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま４８時間撹拌した（原料：目的物＝１：３７（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．７０１ｇ、収率１０３％）を褐色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５８８．４

【0180】

合成例２１：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成

【化37】

【0181】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．５５６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合させ、０℃にて３，３－ジメチルブタン－２－イルカルボノクロリデート（０．８６４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（０．６９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３．８５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）を混合させ、７０℃にて１０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて１５分間撹拌した（原料：目的物＝０：１００（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１．９４ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３７７．３

【0182】

合成例２２：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成

【化38】

【0183】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．８３８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．４４４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。

【0184】

溶液Ｂ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／シクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と混合させ、２５℃にて１時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加えて濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８６５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．３１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0185】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま４８時間撹拌した（原料：目的物＝１：２４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１．７１ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５３８．５

【0186】

合成例２３：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ・ＨＣｌの合成

【化39】

【0187】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１．６１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）と混合させ、２５℃にて９０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥し、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ・ＨＣｌ（１．３０ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。得られた固体を次の工程に利用した。

【0188】

合成例２４：Ｂｏｃ－Ｔｙｒ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成

【化40】

【0189】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．１４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【0190】

溶液Ｂ
Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ・ＨＣｌ（０．４８２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と混合させ、２５℃にて２分撹拌した。得られた反応液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（６ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．７７３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0191】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま１時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｒｏ－ＯＨ（０．６９８ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７０１．５

【0192】

合成例２５：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化41】

【0193】

溶液Ａ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．８９４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．４７４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え４５分撹拌した。

【0194】

溶液Ｂ
Ｈ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．９３７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．２８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて１５分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0195】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま２時間撹拌した（原料：目的物＝０：１００（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（１．６７ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５２８．３

【0196】

合成例２６：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化42】

【0197】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．４７４ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ）と混合させ、２５℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）の溶液で洗浄、乾燥し、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．３７０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．８

【0198】

合成例２７：Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化43】

【0199】

Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１２５ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０７０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え４５分撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２２１ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３３２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて１５分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま２時間撹拌した（原料：目的物＝１：８０（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２９５ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６７５．５

【0200】

合成例２８：Ｈ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化44】

【0201】

Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．３１７ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．４５ｍＬ）と混合させ、２５℃にて１５分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４７６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。酢酸エチル（２ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（８ｍＬ）で洗浄、乾燥し、Ｈ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２６８ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５７５．４

【0202】

合成例２９：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化45】

【0203】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０９２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４８９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え４５分撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２０９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２３３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて１５分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１時間撹拌した（原料：目的物＝０：１００（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２８２ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋８３６．５

【0204】

合成例３０：Ｃｂｚ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化46】

【0205】

Ｃｂｚ－ＭｅＡｌａ－ＯＨ（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．７４０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．９９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１７ｍＬ）を混合させ、マイクロ波照射下で７５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１時間撹拌した（原料：目的物＝１：６２（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｃｂｚ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．７６ｇ、収率９１％）を無色透明シロップとして得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３８５．３

【0206】

合成例３１：Ｈ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化47】

【0207】

Ｃｂｚ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．７６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．４４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、１０質量％パラジウム-カーボン（０．４８６ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）と混合させ、６０℃にて１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で三回洗浄した。得られた濾液を濃縮し、Ｈ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．０３ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋２５１．２

【0208】

合成例３２：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化48】

【0209】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．５５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．２９６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．６０１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．０３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて４０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま２時間撹拌した（原料：目的物＝１：５５（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．０８ｇ、収率１０５％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５１２．３

【0210】

合成例３３：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ・ＨＣｌの合成

【化49】

【0211】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．０６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を４Ｍ－ＨＣｌ／酢酸エチル（２０ｍＬ）と混合させ、２５℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥し、Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ・ＨＣｌ（０．８８６ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．５

【0212】

合成例３４：Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化50】

【0213】

Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．４３９ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．１２３ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ・ＨＣｌ（０．４４８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．４２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて４０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま３時間撹拌した（原料：目的物＝１：１２（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解してヘキサン（９５ｍＬ）に注いだ。析出した固体をろ取し、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．６５７ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋９２０．５

【0214】

合成例３５：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化51】

【0215】

溶液Ａ
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．２０４ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４９ｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。

【0216】

溶液Ｂ
Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．１７１ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４３１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合させ、溶液を濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて４０分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0217】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま２３時間撹拌した（原料：目的物＝１：５（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．２０９ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋１０２０．６

【0218】

合成例３６：Ｆｍｏｃ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化52】

【0219】

Ｆｍｏｃ－ＢｎＧｌｙ－ＯＨ（０．３８７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と混合させ、０℃にてクロロギ酸イソプロピル（０．１２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え５分撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．５１９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を混合させ、マイクロ波照射下で７５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５分間撹拌し、さらに２５℃にて２０時間撹拌した（原料：目的物＝１：５５（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５７０ｇ、収率１０７％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５３５．３

【0220】

合成例３７：Ｈ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化53】

【0221】

Ｆｍｏｃ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合させ、６０℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、Ｈ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．２９３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．２

【0222】

合成例３８：Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化54】

【0223】

Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０９３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２９ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１４時間撹拌した（原料：目的物＝１：９３（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＢｎＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１３９ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５６０．４

【0224】

合成例３９：Ｆｍｏｃ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化55】

【0225】

Ｆｍｏｃ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－ＯＨ（０．３３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．１４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．５１９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．５ｍＬ）を混合させ、マイクロ波照射下で７５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１時間撹拌した（原料：目的物＝１：３２（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回ずつ順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．５３８ｇ、収率１１１％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４８７．３

【0226】

合成例４０：Ｈ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化56】

【0227】

Ｆｍｏｃ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．４８７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）と混合させ、６０℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、Ｈ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．２４５ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋２６５．２

【0228】

合成例４１：Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化57】

【0229】

Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え４５分時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１１８ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて３０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１時間以上撹拌した（原料：目的物＝１：８５（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１２５ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５１２．４

【0230】

合成例４２：Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化58】

【0231】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を混合させ、０℃にて３０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま２時間撹拌した（原料：目的物＝１：１８（分析条件１））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、５質量％塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ｎ－ＰｒＧｌｙ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１５３ｇ、収率１１８％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６４８．４

【0232】

合成例４３：Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化59】

【0233】

Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０８４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４４ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．１４１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２１５ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．０ｍＬ）を混合させ、０℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１６時間撹拌した（原料：目的物＝１：５９（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．１７７ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６８９．５

【0234】

合成例４４：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨの合成

【化60】

【0235】

溶液Ａ
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０９１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【0236】

溶液Ｂ
Ｂｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．１７７ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を混合させ、さらに２５℃のまま３０分間撹拌した。溶液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合させ濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（８．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を濃縮して溶媒とトリエチルアミンを除去した。得られた残渣にアセトニトリル（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１６７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて５分間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0237】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに２５℃のまま１７時間撹拌した（原料：目的物＝１：５（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ－ＯＨ（０．１９２ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７３０．４，＋９９６．５

【0238】

合成例４５：Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化61】

【0239】

Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．１４７ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１時間撹拌した（原料：目的物＝１：２８（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１８７ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋２４３．２（トリチルカチオン）、＋７４７．２

【0240】

合成例４６：Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ） _２ －ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化62】

【0241】

Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ）_２－ＯＨ（０．１３６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、７５℃にて１０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１時間以上撹拌した（原料：目的物＝１：２５（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ）_２－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１７５ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７０４．５

【0242】

合成例４７：Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ） _２ －ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化63】

【0243】

Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ）_２－ＯＨ（０．１３６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３０ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま１４時間撹拌した（原料：目的物＝１：１３（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｃｂｚ）_２－ＭｅＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１９２ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７７５．５

【0244】

合成例４８：Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化64】

【0245】

Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．１２０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０５８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１４１ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）を混合させ、７５℃にて２０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１３時間撹拌した（原料：目的物＝１：６（分析条件２））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１３１ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５３９．６，＋６３９．４

【0246】

合成例４９：Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨの合成

【化65】

【0247】

溶液Ａ
Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（１．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合させ、０℃にて塩化チオニル（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え２５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して塩化チオニルと溶媒を除去し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合させ濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、淡黄色透明の酸塩化物溶液を得た。

【0248】

溶液Ｂ
Ｈ－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．３１５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．３０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を混合させ、８０℃にて１時間撹拌して無色透明溶液を得た。

【0249】

縮合工程
溶液Ａを０℃に冷却したまま溶液Ｂを混合し、さらに０℃のまま１時間撹拌した（原料：目的物＝１：２５（分析条件３））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨ（１．３７ｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋７４７．４

【0250】

合成例５０：Ｈ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨの合成

【化66】

【0251】

Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．２０２ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）と混合させ、８０℃にて６０分間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、ジイソプロピルエーテル（９．０ｍＬ）を加えて懸濁し、生成した固体を桐山ロートにてろ取した。ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥し、Ｈ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．１３０ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５２５．８

【0252】

合成例５１：Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨの合成

【化67】

【0253】

Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０７８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と混合させ、０℃にて２,２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．１１６ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０９６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて３０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃のまま５時間撹拌した（原料：目的物＝１：５（分析条件２））。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液、で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＭｅＨｉｓ（Ｔｒｔ）－Ｌｅｕ－ＯＨ（０．１５４ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋８９４．５

【0254】

合成例５２：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化68】

【0255】

Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０１ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にてピバロイルクロリド（０．０４３ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０８０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８０ｇ）を混合させ、５０℃にて１．５時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま７０時間撹拌した（原料：目的物＝３．５：１）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（３．０ｇ）および飽和食塩水溶液（２．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を用いてＨＰＬＣ分析した結果、定量収率は１１％であった。

【0256】

以下、特に記載がない場合、原料Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨと生成物Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件４＞によって算出した。

【0257】

＜分析条件４＞
高速液体クロマトグラフィー：SHIMADZU製 HPLC LC-20A
カラム：Agilent製Poroshell 120EC-C18（2.7μm、3.0×100 mm）
カラムオーブン温度：40℃
溶離液：アセトニトリル：0.05 vol％ リン酸水溶液
50:50（0-15分）、50:50－95:5（15-18分）、95:5（18-22分）（v／v）
溶離液速度：0.7 mL／分
検出波長：210 nm

【0258】

以下、特に記載がない場合、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件４＞による定量分析法で算出した。
標準物質：合成例５７に記載の方法で得られたＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し標準物質とした。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋５０１．２２
定量方法：絶対検量法

【0259】

合成例５３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にてピバロイルクロリド（０．０４３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８１ｇ）を混合させ、５０℃にて１．５時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま７０時間撹拌した（原料：目的物＝１：７）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は７９％であった。

【0260】

合成例５４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０４２ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にてイソブチルカルボノクロリデート（０．０４６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま２１時間撹拌した（原料：目的物＝３．５：１）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は１８％であった。

【0261】

合成例５５：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて２－エチルブタノイルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１１０時間撹拌した（原料：目的物＝１：１３）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８７％であった。

【0262】

合成例５６：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま９５時間撹拌した（原料：目的物＝１：１８）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８９％であった。

【0263】

合成例５７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（０．１０７ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま６７時間、２０℃で７時間撹拌した（原料：目的物＝１：３５）。得られた反応液をメタノール（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）でクエンチ後、酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は９６％であった。

【0264】

２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドは特許第３４０６０９３号を参考にして合成した。

【0265】

合成例５８：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７１ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．９ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（０．１０５ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１０６ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２８８ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．９ｍＬ）を混合させ、７５℃にて１５分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１１４時間、２０℃で４時間撹拌した（原料：目的物＝１：１１）。得られた反応液をメタノール（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）でクエンチ後、酢酸エチル（３０．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１８．０ｇ）および飽和食塩水溶液（６．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８５％であった。

【0266】

合成例５９：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７１ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．９ｍＬ）と混合させ、０℃にて２，２，４－トリチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（０．１１４ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１０６ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２８８ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．９ｍＬ）を混合させ、７５℃にて１５分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま９１時間、２０℃で７時間撹拌した（原料：目的物＝１：１０）。得られた反応液をメタノール（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）でクエンチ後、酢酸エチル（３０.０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１８．０ｇ）および飽和食塩水溶液（６．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８８％であった。

【0267】

合成例６０：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて１－アダマンタンカルボニルクロリド（０．０７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま９６時間撹拌した（原料：目的物＝１：１０）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は９０％であった。

【0268】

合成例６１：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．９ｍＬ）と混合させ、０℃にて４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１０６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７．９ｍＬ）を混合させ、７５℃にて１５分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１６４時間撹拌した（原料：目的物＝１：９）。得られた反応液をメタノール（５．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）でクエンチ後、酢酸エチル（３０.０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１８．０ｇ）、飽和食塩水溶液（１０．０ｇ）および飽和食塩水溶液（６．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８３％であった。

【0269】

合成例６２：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて２-エチルヘキサノイルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま１１１時間撹拌した（原料：目的物＝１：１１）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は９０％であった。

【0270】

合成例６３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて２－（４－クロロフェニル）－３－メチルブタノイルクロリド（０．０７０ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま６６時間撹拌した（原料：目的物＝１：１０）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８４％であった。

【0271】

合成例６４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化69】

【0272】

Ｆｍｏｃ-Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて３，５，５-トリメチルヘキサノイルクロリド（０．０６７ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０７９ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７９ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま６８時間撹拌した（原料：目的物＝１６：１）。

【0273】

合成例６５：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化70】

【0274】

Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にてピバロイルクロリド（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し３時間攪拌した（原料：目的物＝１：１０（分析条件５））。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は７７％（分析条件５）であった。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６０８．４４

【0275】

以下、特に記載のない場合、原料Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨと生成物Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件５＞によって算出した。

【0276】

＜分析条件５＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ －２０Ａ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８（２．７ μｍ、３．０×１００ ｍｍ）
カラムオ－ブン温度：５０℃
溶離液：０．２ｖоｌ％リン酸 アセトニトリル溶液：０．２ｖоｌ％ リン酸水溶液
１２：８８－９５：５（０－１５分）、９５：５（１５－１９分）、（ｖ／ｖ）
溶離液速度：０．７ ｍＬ／分
検出波長：２１４ ｎｍ

【0277】

以下、特に記載のない場合、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件５＞による定量分析法で算出した。
標準物質：合成例７１に記載の方法にて合成したＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標準物質とした。
標準物質のＮＭＲおよびＭＡＳＳを示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：
δｐｐｍ：２．６４（３Ｈ，ｓ），２．６７－３．３３（６Ｈ，ｍ），４．２７－４．４５（３Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．３３（２０Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６０８．４４
定量方法：絶対検量法

【0278】

合成例６６：Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化71】

【0279】

Ｃｂｚ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（２．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０．０ ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｐｈｅ－ＯＢｎ（２．２ｇ、７．６６ｍｍоｌ）を混合させ、２２℃にてＮ－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（３．２８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加え１時間半攪拌した。得られた反応液に、１０質量％塩酸（１６ｇ）、水（１６ｇ）を加えて分液後、有機層を２回水洗した。その後、１０質量％炭酸水素カリウム水溶液（１６ｇ）、水（１６ｇ）を加えて２回分液後、有機層を水洗した。得られた有機層を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、トリフルオロエタノール（４０ｇ）にて希釈した。得られた溶液に、１０質量％Ｐｄ－Ｃ（０．４ｇ）を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮してメタノール（３００ｇ）にて希釈し、ろ過後、得られたろ物に再度メタノール（３００ ｇ）にて希釈し、ろ過を行う作業を３回繰り返し、得られたろ液をすべて濃縮し、アセトニトリル（１００ｇ）にて希釈して再度濃縮し、白色固体としてＨ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１．３５ｇ、収率６５％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３２７．２

【0280】

合成例６７：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にてイソブチルカルボノクロリデート（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し３時間攪拌した（原料：目的物＝１：１．６）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は４３％であった。

【0281】

合成例６８：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：２４）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は９５％であった。

【0282】

合成例６９：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２－エチルブタノイルクロリド（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し２７時間攪拌した（原料：目的物＝１：３０）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は１０２％であった。

【0283】

合成例７０：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（１２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え９時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し１４時間攪拌した（原料：目的物＝１：８０）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は１００％であった。

【0284】

合成例７１：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合させ、室温にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃で２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：３３５）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（３．０ｇ）で分液後、飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は１００％であった。

【0285】

合成例７２：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２２ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し３時間攪拌した（原料：目的物＝１：３２）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は９９％であった。

【0286】

合成例７３：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え１．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し２９時間攪拌した（原料：目的物＝１：１５）。得られた反応液を酢酸エチル（２．５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（１．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は８３％であった。

【0287】

合成例７４：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて１－アダマンタンカルボニルクロリド（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．１ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃で２８時間攪拌した（原料：目的物＝１：５８）。得られた反応液を酢酸エチル（３．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（３．０ｇ）で分液後、飽和塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を定量し、定量収率９８％でＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨを得た。

【0288】

合成例７５：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて４－エチル－２，２－ジメチルヘキサン－３－イルカルボノクロリデート（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え１時間半攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１０９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、室温に昇温し２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：４３）。得られた反応液を酢酸エチル（１５ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（９．０ｇ）および飽和食塩水溶液（５．０ｇ）で分液後、飽和食塩水溶液（３．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの定量収率は９２％であった。

【0289】

合成例７６：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成
Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて３，３－ジメチルブタン－２－イルカルボノクロリデート（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え１．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８２ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃に昇温し１６時間攪拌した（原料：目的物＝１：１．２）。

【0290】

合成例７７：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成

【化72】

【0291】

Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．３ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にてイソブチルカルボノクロリデート（７２ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を混合させ、４０℃にて２時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５時間攪拌し、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨを得た（原料：目的物＝１：１５）。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．２０

【0292】

以下、特に記載のない場合、原料Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨと生成物Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件５＞によって算出した。

【0293】

合成例７８：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（０．４３ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．３ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃のまま１５時間攪拌した（原料：目的物＝１：７３１）。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で分液後、５質量％塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は９４％であった。

【0294】

以下、特に記載のない場合、Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件５＞による定量分析法で算出した。
標準物質：インディアン ジャーナル オブ ケミストリー ２００４年、４３Ｂ巻、１２８２頁を参考に別途単離精製したＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨを標準物質とした。
標準物質のＭＡＳＳを示す。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．２０
定量方法：絶対検量法

【0295】

合成例７９：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５時間攪拌した（原料：目的物＝１：９９）。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層および水層のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は９０％であった。

【0296】

合成例８０：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（７４ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：５２０）。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）にて２回洗浄した。得られた有機層のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は９９％であった。

【0297】

合成例８１：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２－エチルブタノイルクロリド（７４ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：２４８）。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）にて２回洗浄した。得られた有機層のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は９９％であった。

【0298】

合成例８２：Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（９９ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２１時間攪拌した（原料：目的物＝１：１７９）。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層および水層のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は８９％であった。

【0299】

合成例８３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成

【化73】

【0300】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にてイソブチルカルボノクロリデート（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を混合させ、４０℃にて２時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５時間攪拌し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨを得た（原料：目的物＝１：１．９）。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．２８

【0301】

以下、特に記載のない場合、原料Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨと生成物Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件５＞によって算出した。

【0302】

合成例８４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（０．４３ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．０ｇ）を混合させ、７５℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃のまま１５時間攪拌した（原料：目的物＝１：６１）。得られた反応液を酢酸エチル（３．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は９７％であった。

【0303】

以下、特に記載のない場合、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件５＞による定量分析法で算出した。
標準物質：インディアン ジャーナル オブ ケミストリー ２００４年、４３Ｂ巻、１２８２頁を参考に別途単離精製したＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨを標準物質とした。
標準物質のＭＡＳＳを示す。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．２８
定量方法：絶対検量法

【0304】

合成例８５：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２，４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（０．１４ｇ、０．７１ｍｏｌ）を加え２．５時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（７９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．０ｇ）を混合させ、７５℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５時間攪拌した（原料：目的物＝１：６４）。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で分液後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、１０質量％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は９７％であった。

【0305】

合成例８６：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（４８ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、７５℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２０時間攪拌した（原料：目的物＝１：４８）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は９５％であった。

【0306】

合成例８７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２－エチルブタノイルクロリド（４８ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、７５℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２０時間攪拌した（原料：目的物＝１：２０）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は９２％であった。

【0307】

合成例８８：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、７５℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま２０時間攪拌した（原料：目的物＝１：３３）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層および水層のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの定量収率は８８％であった。

【0308】

合成例８９：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成

【化74】

【0309】

Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１．３ｍＬ）、トリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を混合させ、－２０℃にてピバロイルクロリド（８１ｍｇ、０．６７ｍｏｌ）を加え１間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３２ｍＬ）を混合させ、４０℃にて２時間攪拌して調製した溶液を加え、－２０℃のまま３時間攪拌し、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た（原料：目的物＝１：２．２）。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．２６

【0310】

以下、特に記載のない場合、原料Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨと生成物Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件６＞によって算出した。

【0311】

＜分析条件６＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ －２０Ａ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×１００ｍｍ）
カラムオ－ブン温度：５０℃
溶離液：０．２ｖоｌ％リン酸 アセトニトリル溶液：０．２ｖоｌ％ リン酸水溶液
３５：６５（７分）、３５：６５－９５：５（７－１４分）、９５：５（１４－１８分）、（ｖ／ｖ）
溶離液速度：０．７ｍＬ／分
検出波長：２１４ｎｍ

【0312】

合成例９０：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を混合させ、２５℃にて２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリドの５０質量％トルエン溶液（２３１ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え２間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、２５℃のまま２３時間攪拌した（原料：目的物＝１：２６５）。得られた反応液を酢酸エチル（３．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層および水層を定量し、定量収率９７％でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た。

【0313】

以下、特に記載のない場合、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件６＞による定量分析法で算出した。
標準物質：ケミストリー オブ ネイチャーコンパウンズ １９９２年、２８巻、３４４頁を参考に別途単離精製したＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを標準物質とした。
標準物質のＭＡＳＳを示す。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋４０９．２６
定量方法：絶対検量法

【0314】

合成例９１：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２、２、４－トリメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（７４ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１５時間攪拌した（原料：目的物＝１：４６１）。得られた反応液を酢酸エチル（３．０ｇ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層および水層を定量し、定量収率９６％でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た。

【0315】

合成例９２：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，２－ジメチルブタノイルクロリド（５２ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え２間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１９時間攪拌した（原料：目的物＝１：３１）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層を定量し、定量収率９７％でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た。

【0316】

合成例９３：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２－エチルブタノイルクロリド（５２ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え２間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１９時間攪拌した（原料：目的物＝１：３０）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層を定量し、定量収率９７％でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た。

【0317】

合成例９４：Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨの合成
Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－ＯＨ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を混合させ、０℃にて２，４－ジメチルペンタン－３－イルカルボノクロリデート（６９ｍｇ、０．３８ｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間攪拌して調製した溶液を加え、０℃のまま１９時間攪拌した（原料：目的物＝１：６０）。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｍＬ）で分液後、１０質量％塩化ナトリウム水溶液（２．０ｇ）で２回洗浄した。得られた有機層を定量し、定量収率９８％でＢｏｃ－Ｃｙｓ（Ｂｎ）－Ｐｒｏ－ＯＨを得た。

【0318】

合成例９５：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化75】

【0319】

Ｃｂｚ-Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｇ）と混合させ、０℃にて１－アダマンタンカルボニルクロリド（０．０５３４ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．６０ｇ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃のまま２２時間撹拌した（原料：目的物＝１：３２）。得られた反応液を２％ｎ－プロピルアミン／アセトニトリル溶液でクエンチし、酢酸エチル（５．０ｇ）で希釈後、１０質量％クエン酸水溶液（２．０ｇ）および飽和食塩水溶液（１．０ｇ）で２回洗浄した。集めた有機層のＣｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は８９％であった。

【0320】

原料Ｃｂｚ-Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＯＨと生成物Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの比は、高速液体クロマトグラフィーを用いた分析＜分析条件７＞によって算出した。

【0321】

＜分析条件７＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製 ＨＰＬＣ ＬＣ－２０Ａ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度：５０℃
溶離液：０．２ｖоｌ％ＴＦＡ／アセトニトリル：メタノール＝１：１
０．２ｖоｌ％ＴＦＡ水溶液
５５：４５（０－２０分）、５５：４５－９５：５（２０－２０．１分）、９５：５（２０．１－２４分）Ｐｏｓｔ ｔｉｍｅ５分（ｖ／ｖ）
溶離液速度：０．７ｍＬ／分
検出波長：２１４ｎｍ

【0322】

Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの定量収率は、＜分析条件７＞による定量分析法で算出した。
標準物質：合成例９６にて合成したＣｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨを標準物質とした。
標準物質のＭＡＳＳを示す。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６０８．４
定量方法：絶対検量法

【0323】

合成例９６：Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成
２－クロロトリチルクロリドレジン（２００－４００メッシュ）（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．０ｍＬ）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。得られた懸濁液に下記溶液を順次加え、都度ろ過した。(1)（ジクロロメタン／メタノール／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン＝１７／２／１）の混合溶液を３回、(2)ジクロロメタンを３回、(3)Ｎ－メチルピロリドンを２回、(4)ジクロロメタンを２回、(5)メタノールを５回。ろ過後のレジンが十分浸かるようにＮ－メチルピロリドンを加え、１５分撹拌した。その後ろ過を行い、レジンが十分浸かるように２０％ピペリジン／Ｎ－メチルピロリドン溶液を加え２０分撹拌した。続いてろ過を実施し、レジンをＮ－メチルピロリドンで１０回洗浄した。得られたレジン（０．１０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に０．５Ｍ エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート／Ｎ－メチルピロリドン溶液を０．８０ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．０８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、レジンをＮ－メチルピロリドンで１０回洗浄した。その後、上記縮合・洗浄操作を再度実施し、２０％ピペリジン／Ｎ－メチルピロリドンを添加後２０分の撹拌とＮ－メチルピロリドンでの洗浄を１０回行った。得られたレジンに０．５Ｍ エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート／Ｎ－メチルピロリドン溶液を０．４００ｍＬ、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。反応液をろ過後、Ｎ－メチルピロリドンで１０回、メタノールで１０回洗浄し、３０％ヘキサフルオロイソプロパノールをレジンが十分浸るように加え、１０分撹拌後ろ過の操作を５回実施した。集めた溶液を減圧濃縮した結果、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０３１ｇ、１００％）を得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；（Ｍ＋Ｈ）＋６０８．４

【0324】

上記合成例において、合成例１乃至７、６６および９６は、実施例で使用した原料の合成に係る参考例であるが、合成例１乃至２および合成例３乃至４は、本願の化合物に係る発明の実施例でもある。また合成例８乃至１３、１８乃至２８、３２乃至３５、３８、４１乃至４８、５１、５５乃至６３、６８乃至７６、７８乃至８２、８４乃至８８、９０乃至９５は、本願のペプチドの製造方法に係る発明の実施例であり、合成例１４乃至１７、２９乃至３１、３６乃至３７、３９乃至４０、４９乃至５０、５２乃至５４、６４乃至６５、６７、７７、８３、８９および９６はその比較例である。

【0325】

合成例９７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＴｙｒ(ｔＢｕ)－ＯＨの合成

【化76】

【0326】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５０ｍL、０．３６ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え０℃にて２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて２０時間撹拌した（原料：目的物＝１：７（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１８ｇ、収率１０６％）を淡黄色固体として得た。

【0327】

合成例９８：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＴｙｒ(ｔＢｕ)－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて２４時間撹拌した（原料：目的物＝１：２０（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、１時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＴｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１７０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。

【0328】

合成例９９：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＶａｌ－ＯＨの合成

【化77】

【0329】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＶａｌ－ＯＨ（０．０４７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝２．４：１（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（５ｍＬ）、水（５mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＶａｌ－ＯＨ（０．１６ｇ、収率１１６％）を淡黄色固体として得た。

【0330】

合成例１００：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＶａｌ－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＶａｌ－ＯＨ（０．０３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて２時間攪拌したのちに、２５℃にて３６時間撹拌した（原料：目的物＝１：１６（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え、1時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＶａｌ－ＯＨ（０．０９２ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。

【0331】

合成例１０１：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＳｅｒ(ｔＢｕ)－ＯＨの合成

【化78】

【0332】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１５時間攪拌した。（原料：目的物＝１：１９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．１４ｇ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。

【0333】

合成例１０２：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＳｅｒ(ｔＢｕ)－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：２５（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え、1時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＳｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．０９５ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。

【0334】

合成例１０３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＤａｐ(Ｂｏｃ)－ＯＨの合成

【化79】

【0335】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｎα－Ｂｏｃ－Ｎβ－メチル－２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｈ－ＭｅＤａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ）（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．６２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて２４時間撹拌した。（原料：目的物＝１：２．４（分析条件３））。

【0336】

合成例１０４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＤａｐ(Ｂｏｃ)－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＤａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．０５２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて３６時間撹拌した（原料：目的物＝１：２０（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え、1時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＤａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（０．１０７ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。

【0337】

合成例１０５：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｎ(Ｔｒｔ)－ＯＨの合成

【化80】

【0338】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．０４８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０６２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて３０分間攪拌したのちに、２５℃にて２４時間撹拌した（原料：目的物＝１：８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え１時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．７５ｇ、収率１０５％）を淡黄色固体として得た。

【0339】

合成例１０６：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｎ(Ｔｒｔ)－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．０９７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて４４時間撹拌した（原料：目的物＝１：２１（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え、１時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｎ(Ｔｒｔ)－ＯＨ（０．１５１ｇ、収率１０４％）を白色固体として得た。

【0340】

合成例１０７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ(ＯｔＢｕ)－ＯＨの合成

【化81】

【0341】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌu（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．０９８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて３０分間攪拌したのちに、２５℃にて１８時間撹拌した（原料：目的物＝１：１８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素水溶液（５ｍＬ）を加え、1時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．１６ｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。

【0342】

合成例１０８：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ(ＯｔＢｕ)－ＯＨの合成
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．０７８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて１時間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて２４時間撹拌した（原料：目的物＝１：２５（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、1時間攪拌したのちに、水（５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．１７６ｇ、収率１０９％）を白色固体として得た。

【0343】

合成例１０９：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＥｔＡｌａ－ＯＨの合成

【化82】

【0344】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＥｔＡｌａ－ＯＨ（０．０４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて２２時間撹拌した（原料：目的物＝１：１９（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（２．０ｍＬ）で希釈した後、ヘキサン（２．０ｍＬ）を加え洗浄した。アセトニトリル溶液を酢酸エチル（６．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＥｔＡｌａ－ＯＨ（０．１３ｇ、収率１０４％）を淡黄色固体として得た。

【0345】

合成例１１０：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＢｎＡｌａ－ＯＨの合成

【化83】

【0346】

Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＢｎＡｌａ－ＯＨ（０．０６９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１２時間撹拌した（原料：目的物＝１：１（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（８．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＢｎＡｌａ－ＯＨ（０．１３ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。

【0347】

合成例１１１：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＢｎＡｌａ－ＯＨの合成

【化84】

【0348】

Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．４４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＢｎＡｌａ－ＯＨ（０．０６９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．６ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１２時間撹拌した（原料：目的物＝３：１（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（８．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＢｎＡｌａ－ＯＨ（０．１２ｇ、８０％）を白色固体として得た。

【0349】

合成例１１２：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化85】

【0350】

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．０２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４２ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０２６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０２２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０３９ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて６時間撹拌した（原料：目的物＝１：３３（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０４０ｇ、収率１０９％）を白色固体として得た。

【0351】

合成例１１３：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨの合成

【化86】

【0352】

Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４２ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０４９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４２ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて６時間撹拌した（原料：目的物＝１：９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＥｔＡｌａ－Ｐｈｅ－ＯＨ（０．０５０ｇ、収率１０９％）を白色固体として得た。

【0353】

合成例１１４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨの合成

【化87】

【0354】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０９８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｎ－（シクロヘキシルメチル）グリシン（Ｈ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨ）（０．０６１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：３２（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（６．０ｍＬ）で希釈した後、ヘキサン（１１ｍＬ）を加え洗浄した。アセトニトリル溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨ（０．１５ｇ、収率１０４％）を白色固体として得た。

【0355】

合成例１１５：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨの合成

【化88】

【0356】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０３０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨ（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０５２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４４ｍＬ）を混合させ、５０℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：３（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ｃＨｅｘｍＧｌｙ－ＯＨ（０．０４８ｇ、収率１０９％）を白色固体として得た。

【0357】

合成例１１６：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｔｉｃ－ＯＨの合成

【化89】

【0358】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルブタノイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（Ｈ－Ｔｉｃ－ＯＨ）（０．０６３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて４時間撹拌した（原料：目的物＝１：９９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｔｉｃ－ＯＨ（０．１５ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。

【0359】

合成例１１７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｔｉｃ－ＯＨの合成

【化90】

【0360】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－Ｔｉｃ－ＯＨ（０．０６３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて４時間撹拌した（原料：目的物＝１：３２（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１０質量％クエン酸水溶液（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｔｉｃ－ＯＨ（０．１４ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。

【0361】

合成例１１８：２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルブロミドの合成

【化91】

【0362】

２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタン酸（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と三臭化リン（０．９４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮後、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルブロミド（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を無色液体として得た。

【0363】

合成例１１９：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨの合成

【化92】

【0364】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルブロミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．０７７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、５０℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて２０時間撹拌した（原料：目的物＝＜１：９９（分析条件３））。得られた反応液を濃縮し、アセトニトリル（８．０ｍＬ）で希釈した後、ヘキサン（８．０ｍＬ）を加え２回洗浄した。アセトニトリル溶液を酢酸エチル（８．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（７．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．１６ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。

【0365】

合成例１２０：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化93】

【0366】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０５８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．４０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて７時間撹拌した（原料：目的物＝１：２４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．１２５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。

【0367】

合成例１２１：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化94】

【0368】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０４９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて１時間撹拌した（原料：目的物＝１：１（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（３．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．１３ｇ、収率１０２％）を白色固体として得た。

【0369】

合成例１２２：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨの合成

【化95】

【0370】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ塩酸塩（０．０６３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに０℃にて７時間攪拌したのちに、１０℃にて１２時間撹拌した（原料：目的物＝１：１９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ（０．１３５ｇ、収率１０４％）を白色固体として得た。

【0371】

合成例１２３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨの合成

【化96】

【0372】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍL、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ塩酸塩（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌したのちに、２５℃にて１時間撹拌した（原料：目的物＝１：４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ（０．１２５ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。

【0373】

合成例１２４：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化97】

【0374】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０９３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃で２時間撹拌した（原料：目的物＝１：４８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１８ｇ、収率１０７％）を白色固体として得た。

【0375】

合成例１２５：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化98】

【0376】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０９３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃で２時間撹拌した（原料：目的物＝１：２４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１９ｇ、収率１０９％）を白色固体として得た。

【0377】

合成例１２６：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化99】

【0378】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃で２時間撹拌した（原料：目的物＝１：１６（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１８ｇ、収率１０７％）を白色固体として得た。

【0379】

合成例１２７：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化100】

【0380】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０９８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、０℃で２時間撹拌した（原料：目的物＝１：３（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１９ｇ、収率１０８％）を白色固体として得た。

【0381】

合成例１２８：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨの合成

【化101】

【0382】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、２５℃で１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：２４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ（０．０５６ｇ、収率１１１％）を白色固体として得た。

【0383】

合成例１２９：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨの合成

【化102】

【0384】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ塩酸塩（０．０７０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、０℃で１５時間撹拌した後、更に２５℃で４時間撹拌した（原料：目的物＝１：８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ（０．０９０ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。

【0385】

合成例１３０：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨの合成

【化103】

【0386】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７４ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０４９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ塩酸塩（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７４ｍＬ）を混合させ、５０℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、２５℃で１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：９９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ（０．１１ｇ、収率１３０％）を白色固体として得た。

【0387】

合成例１３１：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨの合成

【化104】

【0388】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７４ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ塩酸塩（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．７４ｍＬ）を混合させ、５０℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、２５℃で１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：１９（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－βｈｏｍｏＴｒｐ（１－Ｍｅ）－ＯＨ（０．０７９ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。

【0389】

合成例１３２：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨの合成

【化105】

【0390】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０３０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨ塩酸塩（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、さらに２５℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：２４（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、ヘキサンと１０％イソプロピルエーテル／ヘキサンの混合溶液で洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨ（０．０４５ｇ、収率１０６％）を白色固体として得た。

【0391】

合成例１３３：Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨの合成

【化106】

【0392】

Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨ塩酸塩（０．０４８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して、調製した溶液を加え、０℃にて１５時間撹拌した後に、更に２５℃にて２時間撹拌した（原料：目的物＝１：５（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を加えた後、２５℃で１時間撹拌した。得られた有機層を１０質量％クエン酸水溶液（４ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、ヘキサンで洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－（Ｍｅ）βｈｏｍｏＬｅｕ－ＯＨ（０．０９５ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。

【0393】

合成例１３４：Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化107】

【0394】

Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．６６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて３時間撹拌した（原料：目的物＝１：４８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（１．３ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。

【0395】

合成例１３５：Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化108】

【0396】

Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて６時間撹拌した（原料：目的物＝１：３３（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１６ｇ、収率１０７％）を白色固体として得た。

【0397】

合成例１３６：Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化109】

【0398】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．６３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて３時間撹拌した（原料：目的物＝１：４８（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（１．３ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。

【0399】

合成例１３７：Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨの合成

【化110】

【0400】

Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．０６３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて６時間撹拌した（原料：目的物＝１：１２（分析条件３））。得られた反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。集めた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧＡＢＡ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ（０．１５ｇ、収率１０５％）を白色固体として得た。

【0401】

合成例１３８：Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化111】

【0402】

Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４２ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．０５１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて２時間撹拌した（原料：目的物＝１：７（分析条件３））。得られた反応液をアセトニトリル（６．０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（８．０ｍＬ）で洗浄した。得られたアセトニトリル溶液を酢酸エチル（８．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．０６９ｇ、収率１０９％）を無色油状物質として得た。

【0403】

合成例１３９：Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化112】

【0404】

Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４２ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．１８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．８４ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに２５℃にて２時間撹拌した（原料：目的物＝１：３（分析条件３））。得られた反応液をアセトニトリル（６．０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（８．０ｍＬ）で洗浄した。得られたアセトニトリル溶液を酢酸エチル（８．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－（２ＳＭｅ）βＡｌａ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．０７０ｇ、収率１１０％）を無色油状物質として得た。

【0405】

合成例１４０：Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化113】

【0406】

Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイルクロリド（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：９９（分析条件３））。得られた反応液をアセトニトリル（６．０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたアセトニトリル溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．１４ｇ、収率１０８％）を無色油状物質として得た。

【0407】

合成例１４１：Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨの合成

【化114】

【0408】

Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－ＯＨ（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と混合させ、０℃にてトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液に、別途Ｈ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ塩酸塩（０．０５２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を混合させ、２５℃にて６０分間撹拌して調製した溶液を加え、さらに０℃にて１５時間撹拌した（原料：目的物＝１：４９（分析条件３））。得られた反応液をアセトニトリル（８．０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。得られたアセトニトリル溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（８．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を濃縮後、Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－（Ｍｅ）βＡｌａ－ＯＨ（０．１３ｇ、収率１０４％）を無色油状物質として得た。

【0409】

上記合成例において、合成例１１８は、実施例で使用した原料の合成に係る参考例である。また合成例９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８乃至１１０、１１２、１１４、１１６、１１９、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３２、１３４、１３６、１３８および１４０は、本願のペプチドの製造方法に係る発明の実施例であり、合成例９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１１１、１１３、１１５、１１７、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３３、１３５、１３７、１３９および１４１はその比較例であり、合成例１３０および１３１は参考例である。