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特開2025-15449固体分散体用組成物、固体分散体及び固体分散体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2025015449
(43)【公開日】2025-01-30
(54)【発明の名称】固体分散体用組成物、固体分散体及び固体分散体の製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/38 20060101AFI20250123BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20250123BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20250123BHJP
A61K 31/4422 20060101ALI20250123BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20250123BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20250123BHJP
【ＦＩ】
A61K47/38
A61K47/32
A61K9/14
A61K31/4422
A61P9/12
A61K47/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】7
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024107358
(22)【出願日】2024-07-03
(31)【優先権主張番号】P 2023116398
(32)【優先日】2023-07-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000002060
【氏名又は名称】信越化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110003063
【氏名又は名称】弁理士法人牛木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】石丸 光男
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC11
4C076DD25
4C076DD30
4C076EE08
4C076EE33
4C076FF33
4C076GG01
4C086BC25
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA11
4C086ZA36
(57)【要約】
【課題】酸性ポリマー本来の溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても優れた溶出性を付与することができ、且つ酸性ポリマーの分解を抑制した固体分散体用組成物の提供。
【解決手段】
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物。
【選択図】図１
【解決手段】
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物。
【請求項2】
前記塩基性物質の含有量が酸性ポリマーの酸性官能基に対して０．２～２．０モル当量である、請求項１に記載の固体分散体用組成物。
【請求項3】
前記塩基性物質の乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径（Ｄ５０）が１００μｍ以下である、請求項１に記載の固体分散体用組成物。
【請求項4】
前記酸性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の固体分散体用組成物。
【請求項5】
前記有機溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の混合物である請求項１に記載の固体分散体用組成物。
【請求項6】
酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物を含む固体分散体であって、塩基性物質の表面の一部、あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆されている固体分散体。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物から前記有機溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、酸性ポリマーの溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても優れた溶出性を付与することができる、酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物並びにこれを用いた固体分散体及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
近年その使用が増加傾向にある水難溶性薬物は、そのままの投与では十分なバイオアベイラビリティを示さないため、その溶解性を改善する様々な手法が提案されている。
その中の一つである固体分散技術は、水難溶性薬物を非晶質状態として高分子担体中に分子分散させることにより、水難溶性薬物の溶解性を見かけ上上昇させ、バイオアベイラビリティを改善する手法である。固体分散技術に係る手法としては、例えば、水難溶性薬物と高分子の混合物を溶媒に溶解させた後に、噴霧乾燥させるスプレードライ法あるいは析出させる共沈法が提案されている。
その中の一つである固体分散技術は、水難溶性薬物を非晶質状態として高分子担体中に分子分散させることにより、水難溶性薬物の溶解性を見かけ上上昇させ、バイオアベイラビリティを改善する手法である。固体分散技術に係る手法としては、例えば、水難溶性薬物と高分子の混合物を溶媒に溶解させた後に、噴霧乾燥させるスプレードライ法あるいは析出させる共沈法が提案されている。
【0003】
固体分散体に使用される高分子の例として、セルロースの水酸基の水素原子の一部にメチル基（－ＣＨ3）、ヒドロキシプロピル基（－Ｃ3Ｈ6ＯＨ）、アセチル基（－ＣＯＣＨ3）及びスクシニル基（－ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ）の計４種類の置換基を導入したヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する）や、セルロースの水酸基の水素原子の一部にメチル基（－ＣＨ3）、ヒドロキシプロピル基（－Ｃ3Ｈ6ＯＨ）及びカルボキシベンゾイル基（－ＣＯＣ6Ｈ4ＣＯＯＨ）の計３種類の置換基を導入したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、「ＨＰＭＣＰ」とも記載する。）が挙げられる。これらの高分子は分子内にカルボキシル基を有しており、腸溶性を示す（以下、「酸性ポリマー」とも記載する。）。
【0004】
これらの酸性ポリマーを用いた固体分散体の例としては、例えば、難溶性薬剤とＨＰＭＣＡＳを含むスプレードライ固体分散体が知られている（特許文献１）。
また、水難溶性薬物であるオキサゾール化合物とＨＰＭＣＰを用いたスプレードライ法による固体分散体の製造例（特許文献２）等が挙げられる。
また、水難溶性薬物の溶解度を改善させた形態の薬物と中和された酸性ポリマーを含む固体分散体（特許文献３）が提案されている。
また、水難溶性薬物であるオキサゾール化合物とＨＰＭＣＰを用いたスプレードライ法による固体分散体の製造例（特許文献２）等が挙げられる。
また、水難溶性薬物の溶解度を改善させた形態の薬物と中和された酸性ポリマーを含む固体分散体（特許文献３）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特開平１１－１１６５０２号公報
【特許文献2】特表２００９－５０２７３６号公報
【特許文献3】特表２００４－５３４８２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
しかしながら、特許文献１～２においては、固体分散体中に酸性ポリマーが含まれるため、小腸上部での溶解が遅れることがあり、十分なバイオアベイラビリティの改善が達成されない場合がある。また、特許文献３においては、中和された酸性腸溶性ポリマーを用いることによって薬剤の濃度増大とともに溶解を速めることができることが記載されているが、中和に用いる塩基を溶解させるために水を添加する必要があり、水難溶性薬物を溶解させる必要があるスプレードライ法等には適さない。
さらに、溶解した塩基性物質は薬物や酸性ポリマーの分解を引き起こす場合がある（後述の実施例３及び比較例４参照）。更に、薬物の主要な吸収部位は小腸であり、ｐＨ５～６付近の十二指腸、ｐＨ６～７付近の空腸、ｐＨ６～７．５付近の回腸と、幅広いｐＨ領域に対して高い溶出性を示すことが望ましいが、特許文献３にはそれらの効果について詳しく開示されていない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、酸性ポリマー本来の溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても優れた溶出性を付与することができ、且つ酸性ポリマーの分解を抑制した固体分散体用組成物を提供することを目的とする。
さらに、溶解した塩基性物質は薬物や酸性ポリマーの分解を引き起こす場合がある（後述の実施例３及び比較例４参照）。更に、薬物の主要な吸収部位は小腸であり、ｐＨ５～６付近の十二指腸、ｐＨ６～７付近の空腸、ｐＨ６～７．５付近の回腸と、幅広いｐＨ領域に対して高い溶出性を示すことが望ましいが、特許文献３にはそれらの効果について詳しく開示されていない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、酸性ポリマー本来の溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても優れた溶出性を付与することができ、且つ酸性ポリマーの分解を抑制した固体分散体用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、酸性ポリマーと水難溶性薬物を含む有機溶媒中に塩基性物質を分散させた固体分散体用組成物を用いて製造した固体分散体は、酸性ポリマーの溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても優れた溶出性を示すとともに、酸性ポリマーの分解を抑制できることを見出し、本発明を為すに至った。
本発明によれば、以下の固体分散体用組成物、固体分散体及び固体分散体を製造する方法が提供される。
［１］
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物。
［２］
前記塩基性物質の含有量が酸性ポリマーの酸性官能基に対して０．２～２．０モル当量である、［１］に記載の固体分散体用組成物。
［３］
前記塩基性物質の乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径（Ｄ５０）が１００μｍ以下である、［１］又は［２］に記載の固体分散体用組成物。
［４］
前記酸性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる少なくとも１種である［１］～［３］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物。
［５］
前記有機溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の混合物である［１］～［４］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物。
［６］
酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物を含む固体分散体であって、塩基性物質の表面の一部、あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆されている固体分散体。
［７］
［１］～［５］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物から前記有機溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法。
本発明によれば、以下の固体分散体用組成物、固体分散体及び固体分散体を製造する方法が提供される。
［１］
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物。
［２］
前記塩基性物質の含有量が酸性ポリマーの酸性官能基に対して０．２～２．０モル当量である、［１］に記載の固体分散体用組成物。
［３］
前記塩基性物質の乾式レーザー回折法による体積基準の平均粒子径（Ｄ５０）が１００μｍ以下である、［１］又は［２］に記載の固体分散体用組成物。
［４］
前記酸性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる少なくとも１種である［１］～［３］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物。
［５］
前記有機溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又は２種以上の混合物である［１］～［４］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物。
［６］
酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物を含む固体分散体であって、塩基性物質の表面の一部、あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆されている固体分散体。
［７］
［１］～［５］のいずれか１項に記載の固体分散体用組成物から前記有機溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、酸性ポリマーの溶解ｐＨ範囲のみならず、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下においても高い溶出性を示す固体分散体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
１．固体分散体用組成物
まず、酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物について説明する。
まず、酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含み、塩基性物質が有機溶媒に分散された固体分散体用組成物について説明する。
【0011】
酸性ポリマーとは、構造中に酸性官能基を１種類以上含むイオン性の高分子であり、日本薬局方第十八改正に定められている条件において、「ほとんど溶けない（溶質１ｇ又は１ｍＬ溶かすのに必要な水量が１０，０００ｍＬ以上）」に該当し、かつアルカリ性溶液に溶けるポリマーである。
酸性官能基にはスクシニル基、カルボキシベンゾイル基等のカルボキシル基を含有する官能基等が挙げられる。
酸性ポリマーは、固体分散体用組成物中の非晶質化した難水溶性薬物の安定性を向上させ、バイオアベイラビリティの改善に寄与する。
酸性官能基にはスクシニル基、カルボキシベンゾイル基等のカルボキシル基を含有する官能基等が挙げられる。
酸性ポリマーは、固体分散体用組成物中の非晶質化した難水溶性薬物の安定性を向上させ、バイオアベイラビリティの改善に寄与する。
【0012】
酸性ポリマーとしては、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、「ＨＰＭＣＰ」とも記載する。）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体（好ましくは両モノマーの質量比が１：９９から９９：１）、及びメタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体（好ましくは両モノマーの質量比が１：９９から９９：１）等が挙げられる。
中でもＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰが好ましく、更にはＨＰＭＣＡＳが好ましい。
中でもＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰが好ましく、更にはＨＰＭＣＡＳが好ましい。
【0013】
ＨＰＭＣＡＳは、セルロースの水酸基の水素原子の一部にアセチル基、スクシニル基、メチル基及びヒドロキシプロピル基の計４種類の置換基を導入したセルロース誘導体である。
【0014】
ＨＰＭＣＡＳのアセチル基の含有量は２～１６質量％、好ましくは２～１４質量％、より好ましくは５～１４質量％である。更に好ましくは６～１３質量％である。
ＨＰＭＣＡＳのスクシニル基の含有量は４～２８質量％、好ましくは４～２０質量％、より好ましくは４～１８質量％、更に好ましくは６～１６質量％である。
ＨＰＭＣＡＳのメトキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは１２～２８質量％、より好ましくは２０～２６質量％である。
ＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは４～２３質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基、スクシニル基、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量は、それぞれ第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）に記載されている方法により算出することができる。
ＨＰＭＣＡＳのスクシニル基の含有量は４～２８質量％、好ましくは４～２０質量％、より好ましくは４～１８質量％、更に好ましくは６～１６質量％である。
ＨＰＭＣＡＳのメトキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは１２～２８質量％、より好ましくは２０～２６質量％である。
ＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは４～２３質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
なお、ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基、スクシニル基、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量は、それぞれ第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）に記載されている方法により算出することができる。
【0015】
ＨＰＭＣＰは、セルロースにカルボキシベンゾイル基、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の３種類の置換基を有するセルロース誘導体である。
ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基の含有量は、好ましくは１０～４５質量％、より好ましくは１５～４０質量％、更に好ましくは２１～３５質量％である。
ＨＰＭＣＰのメトキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは１２～２８質量％、より好ましくは２０～２６質量％である。
ＨＰＭＣＰのヒドロキシプロポキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは４～２３質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量は、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び「ヒプロメロースフタル酸エステル」（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）に記載されている方法により算出することができる。
ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基の含有量は、好ましくは１０～４５質量％、より好ましくは１５～４０質量％、更に好ましくは２１～３５質量％である。
ＨＰＭＣＰのメトキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは１２～２８質量％、より好ましくは２０～２６質量％である。
ＨＰＭＣＰのヒドロキシプロポキシ基の含有量は、特に限定されないが、好ましくは４～２３質量％、より好ましくは５～１０質量％である。
なお、ＨＰＭＣＰにおけるカルボキシベンゾイル基、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量は、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び「ヒプロメロースフタル酸エステル」（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）に記載されている方法により算出することができる。
【0016】
上記酸性ポリマーは各置換基の含有量によって溶解するｐＨの範囲（以下、「溶解ｐＨ」とも記載する。）が異なる。例えば、ＨＰＭＣＡＳはアセチル基とスクシニル基含有量によって溶解ｐＨが変化し、アセチル基の含有量が５～９質量％であり、スクシニル基の含有量が１４～１８質量％であるＨＰＭＣＡＳの溶解ｐＨは５．５以上であり；アセチル基の含有量が７～１１質量％であり、スクシニル基の含有量が１０質量％以上１４質量％未満であるＨＰＭＣＡＳの溶解ｐＨは６．０以上であり；アセチル基の含有量が１０～１４質量％であり、スクシニル基の含有量が４～８質量％であるＨＰＭＣＡＳの溶解ｐＨは６．８以上である。
【0017】
また、ＨＰＭＣＰではカルボキシベンゾイル基の含有量によって溶解ｐＨが変化し、カルボキシベンゾイル基の含有量が２１～２７質量％のＨＰＭＣＰの溶解ｐＨは５．０以上であり；カルボキシベンゾイル基の含有量が２７質量％を超え、３５質量％以下のＨＰＭＣＰの溶解ｐＨは５．５以上である。
【0018】
次に酸性ポリマーの粘度について説明する。以下、酸性ポリマーの中でもＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＰに焦点を当てて説明する。
【0019】
ＨＰＭＣＡＳの２０℃における２質量％の水溶液（ただし、溶媒が希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液である）粘度は、特に限定されないが、生産性及び作業性の観点から、好ましくは１．１～２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５～３．６ｍＰａ・ｓである。
ＨＰＭＣＰの２０℃における１０質量％の溶液（ただし、溶媒がメタノールとジクロロメタンをそれぞれの質量比で５０％になるように混合した溶液である）粘度は、生産性及び作業性の観点から、好ましくは１０．０～１５０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０～１００．０ｍＰａ・ｓである。
ＨＰＭＣＰの２０℃における１０質量％の溶液（ただし、溶媒がメタノールとジクロロメタンをそれぞれの質量比で５０％になるように混合した溶液である）粘度は、生産性及び作業性の観点から、好ましくは１０．０～１５０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０～１００．０ｍＰａ・ｓである。
【0020】
粘度の測定方法は、酸性ポリマーがＨＰＭＣＡＳである場合、第十八改正日本薬局方の「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」の項に記載の方法により測定することができる。また、酸性ポリマーがＨＰＭＣＰである場合、第十八改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロースフタル酸エステル」の項に記載されている方法により測定できる。
【0021】
酸性ポリマーの含有量は、操作性及び水難溶性薬物の非晶化状態の保存安定性の観点から、好ましくは固体分散体用組成物中の１～４０質量％であり、より好ましくは１～１０質量％である。
【0022】
酸性ポリマーは、必要に応じて２種類以上を併用してもよい。
また、酸性ポリマーは、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。
また、酸性ポリマーは、市販のものを用いてもよいし、公知の方法により製造したものを用いてもよい。
【0023】
酸性ポリマーの１つのであるＨＰＭＣＡＳの製造方法としては、例えば、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、アセチル化剤及びスクシニル化剤とのエステル化反応をさせて反応溶液を得た後、得られた反応溶液を水と混合して析出させてＨＰＭＣＡＳ粒子を含む懸濁液を調製し、前記懸濁液中のＨＰＭＣＡＳを洗浄、回収、乾燥、粉砕等の処理に供することによりＨＰＭＣＡＳを調製する方法が挙げられる。
【0024】
酸性ポリマーの１つであるＨＰＭＣＰの製造方法としては、例えば、脂肪族カルボン酸の存在下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、カルボキシベンゾイル化剤とのエステル化反応をさせて反応溶液を得た後、得られた反応溶液を水と混合して析出させてＨＰＭＣＰ粒子を含む懸濁液を調製し、前記懸濁液中のＨＰＭＣＰを洗浄、回収、乾燥、粉砕等の処理に供することによりＨＰＭＣＰを調製する方法が挙げられる。
【0025】
塩基性物質は水溶液にした際に水酸化物イオンを生じるものであり、当該水溶液は塩基性を示す。塩基性物質を酸性ポリマーとともに固体分散体用組成物中に分散させ、該固体分散体用組成物から固体分散体を製造することによって、固体分散体の溶解と同時に塩基性物質も溶解され、酸性ポリマー中の酸性官能基の一部あるいは全てが中和され、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下における溶出性の改善に寄与すると推測される。
【0026】
塩基性物質として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等の水酸化物；水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、クエン酸カリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム等の各種酸との共役塩基；Ｌ－アルギニン、Ｌ-ヒスチジン、Ｌ－リシン等の塩基性アミノ酸；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅのようなポリアミノアクリレート等の高分子アミンが挙げられる。
【0027】
塩基性物質の含有量は、固体分散体の溶出性の観点から、酸性ポリマー中の酸性官能基に対して、好ましくは０．２～２．０モル当量、より好ましくは０．２～１．５モル当量、更に好ましくは０．２～１．０モル当量である。
【0028】
塩基性物質の体積基準の平均粒子径（Ｄ５０）は、固体分散体の溶出性及びスプレードライ工程におけるノズル閉塞を防ぐ観点から、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは２～５０μｍである。
なお、体積基準の平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積換算平均粒子径を測定できる。
本願においては、塩基性物質の体積基準の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧１．５ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
なお、体積基準の平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積換算平均粒子径を測定できる。
本願においては、塩基性物質の体積基準の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧１．５ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
【0029】
塩基性物質は、必要に応じて２種類以上を併用してもよい。
また、塩基性物質は、市販のものや既知の方法で製造したものをそのまま用いてもよく、それらを粉砕または篩過等によって処理したものを使用してもよい。
また、塩基性物質は、市販のものや既知の方法で製造したものをそのまま用いてもよく、それらを粉砕または篩過等によって処理したものを使用してもよい。
【0030】
水難溶性薬物とは、第十八改正日本薬局方に記載された水に「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、「ほとんど溶けない」とされる薬物をいう。ここで、「溶けにくい」とは、水難溶性薬物１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、水を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、水難溶性薬物が３０分以内に溶けるために１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満の水を要するものをいう。また、「極めて溶けにくい」とは、水難溶性薬物１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、水を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、水難溶性薬物が３０分以内に溶けるために１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満の水を要するものをいう。「ほとんど溶けない」とは、水難溶性薬物１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、水を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、水難溶性薬物が３０分以内に溶けるために１００００ｍＬ以上の水を要するものをいう。
また、水難溶性薬物が溶けるということは、上記と同様にして水難溶性薬物１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、溶媒を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、水難溶性薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
また、水難溶性薬物が溶けるということは、上記と同様にして水難溶性薬物１ｇ又は１ｍＬをビーカーにとり、溶媒を投入し２０±５℃で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、水難溶性薬物が溶媒に溶ける又は混和することを示し、繊維等を認めないか又は認めても極めてわずかであることをいう。
【0031】
水難溶性薬物の具体例としては、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール等のアゾール系化合物、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ニフォニジピン等のジヒドロピリジン系化合物、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等のプロピオン酸系化合物、インドメタシン、アセメタシン等のインドール酢酸系化合物のほかに、グリセオフルビン、フェニトイン、カルバマゼピン、ジピリダモール等が挙げられる。
【0032】
水難溶性薬物の含有量は、製剤の種類に応じて適宜決定することができるが、水難溶性薬物の溶解性及び非晶質化の観点から、固体分散体用組成物中の好ましくは０．１～５０質量％、より好ましくは１～２０質量％、更に好ましくは１～１０質量％である。
【0033】
固体分散体用組成物における酸性ポリマーと水難溶性薬物の質量比率は、特に限定されないが、水難溶性薬物の非晶質状態の安定性の観点から、好ましくは酸性ポリマー：水難溶性薬物＝１：０．０１～１：１００、より好ましくは酸性ポリマー：水難溶性薬物＝１：０．１～１：１０、更に好ましくは酸性ポリマー：水難溶性薬物＝１：０．２～１：５である。
【0034】
水難溶性薬物は、必要に応じて２種類以上を併用してもよい。
また、水難溶性薬物は、市販のものを用いることができる。
また、水難溶性薬物は、市販のものを用いることができる。
【0035】
有機溶媒としては、酸性ポリマー及び水難溶性薬物を溶解することができる溶媒であれば、特に制限されないが、ケトン系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【0036】
ケトン系溶媒としては、アセトン等が挙げられる。
アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１～３の飽和アルコールが挙げられる。
エステル系溶媒としては、メチルアセテート、エチルアセテート等のアルキルアセテート等が挙げられる。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
非プロトン性極性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の炭素数１～３の飽和アルコールが挙げられる。
エステル系溶媒としては、メチルアセテート、エチルアセテート等のアルキルアセテート等が挙げられる。
エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
非プロトン性極性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
【0037】
固体分散体用組成物における有機溶媒の含有量は、特に限定されないが、固体分散体の生産性の観点から、好ましくは５０～９８質量％あり、より好ましくは７０～９５質量％である。
【0038】
有機溶媒は、必要に応じて１種用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。また、上述の有機溶媒に水を混合してもよいが、その含有量は水難溶性薬物の溶解性及び酸性ポリマーの分解性の観点から、有機溶媒１００質量部に対して、好ましくは１０質量部未満、より好ましくは５質量部未満である。
また、有機溶媒は市販のものを用いることができる。
また、有機溶媒は市販のものを用いることができる。
【0039】
固体分散体用組成物中の塩基性物質は上述の有機溶媒に分散している。分散とは、塩基性物質の一部あるいは全てが溶媒中に溶解していない状態を示す。分散の状態は、目的の固体分散体用組成物中に含まれる塩基性物質と同じ種類の塩基性物質と、前記固体分散体用組成物中に含まれる有機溶媒と同じ種類の有機溶媒とを固体分散体用組成物と同濃度となるように混合し、２０℃にて３０分間撹拌して混合物を得、当該混合物を紫外可視分光光度計を用いて光路長１０ｍｍのセルによりＵＶスペクトル測定（測定波長：５５０ｎｍ）することにより得られる透過率から確認することができる。塩基性物質が有機溶媒に溶解せずに分散していると混合物の透過率が低くなることから、混合物の透過率は好ましくは９０％以下、より好ましくは７０％以下であり、下限は特に限定されないが、例えば０％以上である。紫外可視分光光度計の具体例としては、ＵＶ－１８５０（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）等が挙げられる。また、塩基性物質が有機溶媒中に分散した固体分散体用組成物を用いて固体分散体を製造した場合、Ｘ線回折測定によって得られる回折パターンは塩基性物質由来の結晶ピークが残存する。
【0040】
塩基性物質が有機溶媒中に分散していることによって、酸性ポリマー中の酸性官能基の加水分解が抑制される。すなわち、加水分解によって生じる遊離酸量の抑制、およびそれに起因する薬物等の分解が抑制される。また、分散した塩基性物質は固体分散体の溶解と同時に、酸性ポリマー中の酸性官能基の一部あるいは全てと中和し、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下における溶出性の改善に寄与する。
【0041】
固体分散体用組成物には、必要に応じて、その他の添加剤を通常使用される量で加えてもよい。
【0042】
添加剤としては、分散安定剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、増量剤等が挙げられる。
【0043】
分散安定剤としては、タルク等が挙げられる。
【0044】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ジグリセリド、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ツイン２０、６０、８０）、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、レシチン、タウロコール酸ナトリウム等の天然界面活性剤等が挙げられる。
【0045】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
【0046】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【0047】
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、でんぷん、白糖、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【0048】
添加剤は、必要に応じて２種類以上を併用してもよい。また、添加剤は、市販のものを用いることができる。
【0049】
固体分散体用組成物における添加剤の含有量は、固体分散体における水難溶性薬物の含有量の観点から、酸性ポリマーと水難溶性薬物の総質量１００質量部に対して、好ましくは１～１０００質量部である。
【0050】
本発明の固体分散体用組成物は、上記各成分、すなわち、酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び有機溶媒並びに必要に応じて添加されるその他の添加剤を混合することにより製造することができる。これら各成分の混合順は特に限定されないが、例えば、有機溶媒に酸性ポリマー及び水難溶性薬物を加え、酸性ポリマー及び水難溶性薬物が溶解した溶液を得、続いてこの溶液に塩基性物質をゆっくり加えて分散させる方法が挙げられる。必要に応じて添加されるその他の添加剤は、その種類に応じて、最初に調製される溶液を調製する段階で添加してもよく、塩基性物質の添加と同時又は塩基性物質の添加後に添加してもよい。
本発明の固体分散体用組成物において、塩基性物質が有機溶媒に分散された状態とするには、前記条件で調製した塩基性物質及び有機溶媒の混合物の、前記条件で測定した透過率が９０％以下となるよう塩基性物質の濃度を調整すればよく、例えば前記透過率が９０％を超える場合は、固体分散体用組成物中の塩基性物質の量は、前記酸性ポリマー中の酸性官能基に対する量比を満たす範囲内で、前記透過率が９０％以下となり、塩基性物質が沈殿しない程度に塩基性物質の濃度を高めればよい。
本発明の固体分散体用組成物において、塩基性物質が有機溶媒に分散された状態とするには、前記条件で調製した塩基性物質及び有機溶媒の混合物の、前記条件で測定した透過率が９０％以下となるよう塩基性物質の濃度を調整すればよく、例えば前記透過率が９０％を超える場合は、固体分散体用組成物中の塩基性物質の量は、前記酸性ポリマー中の酸性官能基に対する量比を満たす範囲内で、前記透過率が９０％以下となり、塩基性物質が沈殿しない程度に塩基性物質の濃度を高めればよい。
【0051】
２．固体分散体
次に、酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物を含む固体分散体であって、塩基性物質の表面の一部、あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆されている固体分散体について説明する。本発明の固体分散体における酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物の例としては、上記固体分散体用組成物において例示したものと同様のものがそれぞれ挙げられる。
次に、酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物を含む固体分散体であって、塩基性物質の表面の一部、あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆されている固体分散体について説明する。本発明の固体分散体における酸性ポリマー、塩基性物質および水難溶性薬物の例としては、上記固体分散体用組成物において例示したものと同様のものがそれぞれ挙げられる。
【0052】
本発明の固体分散体用組成物中に含まれる塩基性物質は分散した状態で存在する。すなわち、この固体分散体用組成物を用いて固体分散体を製造した場合、塩基性物質の一部あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆される。これは、例えばスプレードライ法の場合に、形成される液滴の中又は表面に塩基性物質が存在することとなり、その液滴が乾燥して酸性ポリマー及び水難溶性薬物のまわりに塩基性物質が混在した形の固体分散体となることを意味する。本発明者は、塩基性物質の一部あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆された固体分散体は、被覆されていない固体分散体（塩基性物質を物理混合した固体分散体）に比べ、小腸上部の比較的低いｐＨ条件下における溶出性が大きく向上することを見出した（本願実施例１及び比較例３）。更に、分散した状態で塩基性物質が含有されることによって、酸性ポリマーの分解も抑制されることも見出した。
【0053】
塩基性物質の一部あるいはすべてが酸性ポリマーによって被覆された固体分散体については、例えば、塩基性物質と酸性ポリマー等を構成する元素の違いを利用し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた反射電子像を観察することによって塩基性物質が被覆された様子を確認することができる。
【0054】
３．固体分散体の製造方法
次に、これらの固体分散体用組成物から前記有機溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法について説明する。
次に、これらの固体分散体用組成物から前記有機溶媒を除去する工程を少なくとも含む固体分散体の製造方法について説明する。
【0055】
有機溶媒を除去する方法としては、蒸発乾固法、スプレードライ法などが挙げられる。本発明では、大量生産可能であること、粒径や嵩密度などの粉体物性を制御しやすいことからスプレードライ法を採用する方法が好ましい。
【0056】
スプレードライとは水難溶性薬物を含む固体分散体用組成物を小さな液滴に分解（噴霧）し、液滴から蒸発により溶媒を急速に除去する方法を広く指す。溶媒を除去するための駆動力は一般的に液滴を乾燥する温度にて、溶液の分圧を溶媒の蒸気圧にくらべて低くすることで得られる。好ましい態様としては、液滴の高温乾燥ガスとの混合する、溶媒除去装置内での圧力を不完全真空に維持するなどの方法が挙げられる。
【0057】
固体分散体用組成物は、多様なノズル機構の下でスプレードライすることができる。たとえば、種々のタイプのノズルを使用することができる。好ましい様態としては、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、ロータリーアトマイザーなどが挙げられる。
【0058】
固体分散体用組成物は広範囲の流量、温度において送液することができる。また、スプレー時に加圧する場合、広範囲の圧力においてスプレーすることが可能である。一般に、液滴の比表面積の増加に伴って、溶媒蒸発の速度が増加する。そのため、ノズルを出るときの液滴は好ましくは５００μｍ未満、より好ましくは４００μｍ未満、更に好ましくは５～２００μｍであり、そのような噴霧を可能にする流量、温度、圧力が好ましい。スプレー後の溶液は急速に乾燥する。
【0059】
スプレー後の固体分散体用組成物は、急速に乾燥し固体分散体となる。乾燥した固体分散体は一般にスプレードライ室内に約５～６０秒間とどまり、その間に大部分の溶媒が固体粉末から除去される。スプレードライの際の温度としては入口温度が約２０℃～１５０℃、出口温度が約０℃～８５℃が好ましい。
【0060】
固体分散体中の残留溶媒は少ない方がよい。これは非晶質固体分散体内の薬物分子の運動性が抑制され、安定性が増すためである。残留溶媒のさらなる除去が必要である場合には２次乾燥を行うことができる。好適な２次乾燥方法としては、トレイ乾燥、流動層乾燥、ベルト乾燥、マイクロ波乾燥などが挙げられる。
【実施例0061】
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下に特に記載がない限り、各物性は上記した方法に従って、測定又は算出した。
また、下記各例の固体分散体用組成物の製造において、固体分散体用組成物に含まれる各成分の「質量％」の値は、これらの合計である固体分散体用組成物中の含有量を示す。
以下に特に記載がない限り、各物性は上記した方法に従って、測定又は算出した。
また、下記各例の固体分散体用組成物の製造において、固体分散体用組成物に含まれる各成分の「質量％」の値は、これらの合計である固体分散体用組成物中の含有量を示す。
【0062】
実施例１
＜固体分散体用組成物の製造＞
アセトン８９．９２質量％を撹拌羽で撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ６．６１質量％（メトキシ基：２２．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基：６．９質量％、アセチル基：７．９質量％、スクシニル基：１４．５質量％、２質量％の水溶液（ただし、溶媒が希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液である）粘度２．９０ｍＰａ・ｓ）とニフェジピン３．３１質量％を加え、溶解させた。これを目開き１５０μｍの篩でろ過し、溶け残りがないことを確認した。次に、平均粒子径（Ｄ５０）１１０μｍの炭酸水素ナトリウム（富士フイルム和光純薬製）をワンダーブレンダー（大阪ケミカル社製）で１０秒間、３回に分けて粉砕し、Ｄ５０が８．６μｍの炭酸水素ナトリウムを回収した。粉砕した炭酸水素ナトリウム０．１６質量％（ＨＰＭＣＡＳのスクシニル基の０．２モル当量）をアセトン溶液に撹拌しながら、ゆっくりと加えて、分散させ、表２の固体分散体用組成物Ａを製造した。
また、固体分散体用組成物と同濃度となるように、アセトンに粉砕した炭酸水素ナトリウムを２０℃にて３０分間混合し、紫外可視分光光度計ＵＶ－１８５０（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）を用いて光路長１０ｍｍのセルによりＵＶスペクトル測定（波長５５０ｎｍ）を実施し、透過率を測定した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質及び有機溶媒の混合物の透過率、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
＜固体分散体用組成物の製造＞
アセトン８９．９２質量％を撹拌羽で撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ６．６１質量％（メトキシ基：２２．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基：６．９質量％、アセチル基：７．９質量％、スクシニル基：１４．５質量％、２質量％の水溶液（ただし、溶媒が希（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム水溶液である）粘度２．９０ｍＰａ・ｓ）とニフェジピン３．３１質量％を加え、溶解させた。これを目開き１５０μｍの篩でろ過し、溶け残りがないことを確認した。次に、平均粒子径（Ｄ５０）１１０μｍの炭酸水素ナトリウム（富士フイルム和光純薬製）をワンダーブレンダー（大阪ケミカル社製）で１０秒間、３回に分けて粉砕し、Ｄ５０が８．６μｍの炭酸水素ナトリウムを回収した。粉砕した炭酸水素ナトリウム０．１６質量％（ＨＰＭＣＡＳのスクシニル基の０．２モル当量）をアセトン溶液に撹拌しながら、ゆっくりと加えて、分散させ、表２の固体分散体用組成物Ａを製造した。
また、固体分散体用組成物と同濃度となるように、アセトンに粉砕した炭酸水素ナトリウムを２０℃にて３０分間混合し、紫外可視分光光度計ＵＶ－１８５０（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）を用いて光路長１０ｍｍのセルによりＵＶスペクトル測定（波長５５０ｎｍ）を実施し、透過率を測定した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質及び有機溶媒の混合物の透過率、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0063】
＜固体分散体の製造＞
製造した固体分散体用組成物Ａをマグネチックスターラーで撹拌しながら、ミニスプレードライヤー Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度８０℃、出口温度５２℃、ノズルガス流量３６０Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５．７ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
製造した固体分散体用組成物Ａをマグネチックスターラーで撹拌しながら、ミニスプレードライヤー Ｂ－２９０（Ｂｕｃｈｉ社製）を用いて、入口温度８０℃、出口温度５２℃、ノズルガス流量３６０Ｌ／ｈｒ、スプレー速度５．７ｇ／ｍｉｎの条件でスプレードライし、固体分散体を回収した。
【0064】
＜結晶性の評価＞
固体分散体中の結晶性は、卓上型Ｘ線回折装置Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用いて、ＸＲＤ測定で評価した。塩基性物質単体を用いて取得した回折パターンと比較することにより、塩基性物質由来の結晶ピークの有無を確認した。尚、すべての実施例及び比較例においてニフェジピン由来の結晶ピークは観察されず、非晶質であった。結果を表３に記載する。
固体分散体中の結晶性は、卓上型Ｘ線回折装置Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用いて、ＸＲＤ測定で評価した。塩基性物質単体を用いて取得した回折パターンと比較することにより、塩基性物質由来の結晶ピークの有無を確認した。尚、すべての実施例及び比較例においてニフェジピン由来の結晶ピークは観察されず、非晶質であった。結果を表３に記載する。
【0065】
（ＸＲＤの測定条件）
電圧：３０ｋＶ
電流：１０ｍＡ
時間：０．５ｓ
ステップ：１７２５
測定時間：１００６．５ｓ
測定範囲２θ：５～４０°（走査速度：０．０２）
電圧：３０ｋＶ
電流：１０ｍＡ
時間：０．５ｓ
ステップ：１７２５
測定時間：１００６．５ｓ
測定範囲２θ：５～４０°（走査速度：０．０２）
【0066】
＜溶出試験＞
得られた固体分散体について、ニフェジピン含量が９０ｍｇ（１００ｍｇ／Ｌ）になるように秤量し、６０分間の溶出試験を行った。試験液には小腸上部を想定したｐＨ５．０のフタル酸緩衝液（９００ｍＬ）と第十八改正日本薬局方記載の溶出試験第２液（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）を使用し、日本薬局方溶出試験機（ＮＴＲ－６１００Ａ型、富山産業社製）を用いた。スプレードライによって得られた固体分散体は非常に細かく、凝集しやすいため、パドル回転数及び位置を表１の条件に固定して評価を行った。
得られた固体分散体について、ニフェジピン含量が９０ｍｇ（１００ｍｇ／Ｌ）になるように秤量し、６０分間の溶出試験を行った。試験液には小腸上部を想定したｐＨ５．０のフタル酸緩衝液（９００ｍＬ）と第十八改正日本薬局方記載の溶出試験第２液（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）を使用し、日本薬局方溶出試験機（ＮＴＲ－６１００Ａ型、富山産業社製）を用いた。スプレードライによって得られた固体分散体は非常に細かく、凝集しやすいため、パドル回転数及び位置を表１の条件に固定して評価を行った。
【0067】
【表1】
【0068】
ニフェジピンの定量は、ＵＶスペクトル測定で得られた吸光度（波長３２５ｎｍ、光路長１０ｍｍ）から、既知の濃度で作成した濃度換算直線（検量線）から算出した。各試験液に対する最大溶出量を表３に示す。
【0069】
＜遊離酸量の定量＞
ＨＰＭＣＡＳ中に含まれる遊離酸量は、遊離酢酸と遊離コハク酸の総量を示し、下記の手順で調製した標準溶液及び試料溶液を用いて、下記の分析条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を測定し、定量した。また、ＨＰＭＣＡＳの脱水物への換算は、１．０ｇの評価試料を１０５℃で２時間乾燥させた際の、重量減少割合から算出した。結果を表３に示す。
ＨＰＭＣＡＳ中に含まれる遊離酸量は、遊離酢酸と遊離コハク酸の総量を示し、下記の手順で調製した標準溶液及び試料溶液を用いて、下記の分析条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を測定し、定量した。また、ＨＰＭＣＡＳの脱水物への換算は、１．０ｇの評価試料を１０５℃で２時間乾燥させた際の、重量減少割合から算出した。結果を表３に示す。
【0070】
（標準溶液の調製）
酢酸２．０ｍＬを精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液を６ｍＬ正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、酢酸原液とした。次にコハク酸０．１３ｇを精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとしてコハク酸原液とした。酢酸原液とコハク酸原液をそれぞれ４ｍＬ正確に量り、下記に記載した移動相を加えて正確に２５ｍＬとすることにより、標準溶液とした。
酢酸２．０ｍＬを精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液を６ｍＬ正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、酢酸原液とした。次にコハク酸０．１３ｇを精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとしてコハク酸原液とした。酢酸原液とコハク酸原液をそれぞれ４ｍＬ正確に量り、下記に記載した移動相を加えて正確に２５ｍＬとすることにより、標準溶液とした。
【0071】
（試料溶液の調製）
試料中に含まれるＨＰＭＣＡＳの含有量が１００ｍｇとなるように製造した固体分散体を精密に量り取り、ｐＨ７．５の０．０２ｍｏＬ／Ｌのリン酸塩緩衝液４ｍＬを正確に加えて密栓し、２時間かき混ぜた。薄めたリン酸４ｍＬを正確に加え、数回正倒立して振り混ぜた。この液がｐＨ３付近まで低下していることを確認し、ｐＨの低下が確認できない場合は、更に薄めたリン酸を正確に加え、ふり混ぜた。その後、遠心分離し、上層を孔径０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ（登録商標）、東洋濾紙社製）でろ過することにより、試料溶液とした。
試料中に含まれるＨＰＭＣＡＳの含有量が１００ｍｇとなるように製造した固体分散体を精密に量り取り、ｐＨ７．５の０．０２ｍｏＬ／Ｌのリン酸塩緩衝液４ｍＬを正確に加えて密栓し、２時間かき混ぜた。薄めたリン酸４ｍＬを正確に加え、数回正倒立して振り混ぜた。この液がｐＨ３付近まで低下していることを確認し、ｐＨの低下が確認できない場合は、更に薄めたリン酸を正確に加え、ふり混ぜた。その後、遠心分離し、上層を孔径０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ（登録商標）、東洋濾紙社製）でろ過することにより、試料溶液とした。
【0072】
（ＨＰＬＣの測定条件）
検出器：紫外吸収光光度計 ＳＰＤ－２０ＡＶ（島津製作所社製）
測定波長：２１５ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ－ＲＰ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒子径４．０μｍ、
カラム温度：３０℃
移動相：０．０２ｍｏＬ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ２．８）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外吸収光光度計 ＳＰＤ－２０ＡＶ（島津製作所社製）
測定波長：２１５ｎｍ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ－ＲＰ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒子径４．０μｍ、
カラム温度：３０℃
移動相：０．０２ｍｏＬ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ２．８）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【0073】
（遊離酸量の換算式）
遊離酢酸量（％）＝（標準溶液中の酢酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＡＳ量（ｍｇ））×（試料溶液の酢酸のピーク面積／標準溶液の酢酸のピーク面積）×（２４×（８＋追加で加えた薄めたリン酸の量（ｍＬ））／２５００）
遊離コハク酸量（％）＝（標準溶液中のコハク酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＡＳ量（ｍｇ））×（試料溶液のコハク酸のピーク面積／標準溶液のコハク酸のピーク面積）×（４×（８＋追加で加えた薄めたリン酸の量（ｍＬ））／２５）
遊離酸量（％）＝遊離酢酸量（％）＋遊離コハク酸量（％）
遊離酢酸量（％）＝（標準溶液中の酢酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＡＳ量（ｍｇ））×（試料溶液の酢酸のピーク面積／標準溶液の酢酸のピーク面積）×（２４×（８＋追加で加えた薄めたリン酸の量（ｍＬ））／２５００）
遊離コハク酸量（％）＝（標準溶液中のコハク酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＡＳ量（ｍｇ））×（試料溶液のコハク酸のピーク面積／標準溶液のコハク酸のピーク面積）×（４×（８＋追加で加えた薄めたリン酸の量（ｍＬ））／２５）
遊離酸量（％）＝遊離酢酸量（％）＋遊離コハク酸量（％）
【0074】
実施例２
酸性ポリマーにＨＰＭＣＰ（メトキシ基：１９．５質量％、ヒドロキシプロピル基：６．１質量％、カルボキシベンゾイル基：３２．９質量％、２０℃における１０質量％の溶液（ただし、溶媒がメタノールとジクロロメタンをそれぞれの質量比で５０％になるように混合）粘度４２．５ｍＰａ・ｓ）を用いて、塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＰのカルボキシベンゾイル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｂ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
酸性ポリマーにＨＰＭＣＰ（メトキシ基：１９．５質量％、ヒドロキシプロピル基：６．１質量％、カルボキシベンゾイル基：３２．９質量％、２０℃における１０質量％の溶液（ただし、溶媒がメタノールとジクロロメタンをそれぞれの質量比で５０％になるように混合）粘度４２．５ｍＰａ・ｓ）を用いて、塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＰのカルボキシベンゾイル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｂ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0075】
＜遊離フタル酸量の定量＞
ＨＰＭＣＰ中に含まれる遊離酸量（以下「遊離フタル酸量」とも記載する。）は、下記の手順で調製した標準溶液及び試料溶液を用いて、下記の分析条件で定量した。ＨＰＭＣＰの脱水物への換算は、１．０ｇのＨＰＭＣＰを１０５℃で２時間乾燥させた際の、重量減少割合から算出した。結果を表３に示す。
ＨＰＭＣＰ中に含まれる遊離酸量（以下「遊離フタル酸量」とも記載する。）は、下記の手順で調製した標準溶液及び試料溶液を用いて、下記の分析条件で定量した。ＨＰＭＣＰの脱水物への換算は、１．０ｇのＨＰＭＣＰを１０５℃で２時間乾燥させた際の、重量減少割合から算出した。結果を表３に示す。
【0076】
（標準溶液の調製）
フタル酸１２．５ｍｇを精密に量り、アセトニトリル１２５ｍｌを加えて撹拌し、フタル酸を溶解させた。その後、精製水を２５ｍＬ加えて混合し、更にアセトニトリルを加えて正確に２５０ｍＬとすることにより、標準溶液とした。
フタル酸１２．５ｍｇを精密に量り、アセトニトリル１２５ｍｌを加えて撹拌し、フタル酸を溶解させた。その後、精製水を２５ｍＬ加えて混合し、更にアセトニトリルを加えて正確に２５０ｍＬとすることにより、標準溶液とした。
【0077】
（試料溶液の調製）
試料中に含まれるＨＰＭＣＰが２００ｍｇとなるように、製造した固体分散体を精密に量り取り、アセトニトリル５０ｍＬに加えて超音波処理により部分的に溶解させた。その後、精製水を１０ｍＬ加えて再度超音波処理を行い、完全に溶解させた。室温まで冷却後、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬとし、孔径０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ（登録商標）、東洋濾紙社製）でろ過することにより、試料溶液とした。
試料中に含まれるＨＰＭＣＰが２００ｍｇとなるように、製造した固体分散体を精密に量り取り、アセトニトリル５０ｍＬに加えて超音波処理により部分的に溶解させた。その後、精製水を１０ｍＬ加えて再度超音波処理を行い、完全に溶解させた。室温まで冷却後、アセトニトリルを加えて正確に１００ｍＬとし、孔径０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ（登録商標）、東洋濾紙社製）でろ過することにより、試料溶液とした。
【0078】
（ＨＰＬＣの測定条件）
検出器：紫外吸収光光度計 ＳＰＤ－２０ＡＶ（島津製作所社製）
測定波長：２３５ｎｍ
カラム：Ｌｕｎａ Ｏｍｅｇａ ＰＳ Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルの混合溶液（９：１（体積比））
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外吸収光光度計 ＳＰＤ－２０ＡＶ（島津製作所社製）
測定波長：２３５ｎｍ
カラム：Ｌｕｎａ Ｏｍｅｇａ ＰＳ Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリルの混合溶液（９：１（体積比））
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【0079】
（遊離フタル酸量の換算式）
遊離フタル酸量（％）＝（標準溶液中のフタル酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＰ量（ｍｇ））×（試料溶液のフタル酸のピーク面積／標準溶液のフタル酸のピーク面積）×４０
遊離フタル酸量（％）＝（標準溶液中のフタル酸量（ｍｇ）／脱水物に換算した試料溶液中のＨＰＭＣＰ量（ｍｇ））×（試料溶液のフタル酸のピーク面積／標準溶液のフタル酸のピーク面積）×４０
【0080】
実施例３
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｃ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｃ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0081】
実施例４
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して１．０モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｄ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して１．０モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｄ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0082】
実施例５
塩基性物質としてＤ５０が４．３μｍの水酸化カルシウム（富士フイルム和光純薬製）を使用し、含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｅ及び固体分散体を製造し、評価した。更に、得られた固体分散体について、卓上顕微鏡 Ｍｉｎｉｓｃｏｐｅ（登録商標） ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ（日立ハイテク社製）を用いて、反射電子像を観察した。ＳＥＭ画像（反射電子像）を図１Ａに示す。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質としてＤ５０が４．３μｍの水酸化カルシウム（富士フイルム和光純薬製）を使用し、含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｅ及び固体分散体を製造し、評価した。更に、得られた固体分散体について、卓上顕微鏡 Ｍｉｎｉｓｃｏｐｅ（登録商標） ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ（日立ハイテク社製）を用いて、反射電子像を観察した。ＳＥＭ画像（反射電子像）を図１Ａに示す。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0083】
実施例６
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して１．０モル当量としたこと以外は、実施例５と同様の方法で固体分散体用組成物Ｆ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して１．０モル当量としたこと以外は、実施例５と同様の方法で固体分散体用組成物Ｆ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0084】
実施例７
塩基性物質としてＤ５０が２２μｍの炭酸水素ナトリウムを使用したこと以外は、実施例４と同様の方法で固体分散体用組成物Ｇ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質としてＤ５０が２２μｍの炭酸水素ナトリウムを使用したこと以外は、実施例４と同様の方法で固体分散体用組成物Ｇ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0085】
実施例８
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して２．０モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｈ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質の含有量をＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して２．０モル当量としたこと以外は、実施例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｈ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0086】
実施例９
塩基性物質としてＤ５０が４６μｍの炭酸水素ナトリウムを使用したこと以外は、実施例３と同様の方法で固体分散体用組成物Ｉ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
塩基性物質としてＤ５０が４６μｍの炭酸水素ナトリウムを使用したこと以外は、実施例３と同様の方法で固体分散体用組成物Ｉ及び固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0087】
比較例１
アセトン９０質量％を撹拌羽で撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ６．７質量％とニフェジピン３．３質量％を加え、溶解させた。これを目開き１５０μｍの篩でろ過し、溶け残りがないことを確認し、塩基性物質を含まない固体分散体用組成物Ｊを製造した。固体分散体用組成物Ｊを用いて、実施例１と同様の方法で固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、水難溶性薬物及び溶媒の種類を表２に示す。
アセトン９０質量％を撹拌羽で撹拌しながら、ＨＰＭＣＡＳ６．７質量％とニフェジピン３．３質量％を加え、溶解させた。これを目開き１５０μｍの篩でろ過し、溶け残りがないことを確認し、塩基性物質を含まない固体分散体用組成物Ｊを製造した。固体分散体用組成物Ｊを用いて、実施例１と同様の方法で固体分散体を製造し、評価した。
酸性ポリマー、水難溶性薬物及び溶媒の種類を表２に示す。
【0088】
比較例２
酸性ポリマーに実施例２で使用したＨＰＭＣＰを用いたこと以外は、比較例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｋ及び固体分散体を製造し、評価した。尚、遊離酸の定量法は実施例２と同様の方法で実施した。
酸性ポリマー、水難溶性薬物及び溶媒の種類を表２に示す。
酸性ポリマーに実施例２で使用したＨＰＭＣＰを用いたこと以外は、比較例１と同様の方法で固体分散体用組成物Ｋ及び固体分散体を製造し、評価した。尚、遊離酸の定量法は実施例２と同様の方法で実施した。
酸性ポリマー、水難溶性薬物及び溶媒の種類を表２に示す。
【0089】
比較例３
比較例１で製造した固体分散体に、塩基性物質として、Ｄ５０が４．３μｍの水酸化カルシウムをＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量添加し、乳鉢で物理混合した。固体分散体製造後に塩基性物質を分散させた本試料を実施例１と同様の方法で評価した。更に、得られた固体分散体について、実施例５と同様にして、卓上顕微鏡 Ｍｉｎｉｓｃｏｐｅ（登録商標） ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ（日立ハイテク社製）を用いて、反射電子像を観察した。ＳＥＭ画像（反射電子像）を図１Ｂに示す。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
比較例１で製造した固体分散体に、塩基性物質として、Ｄ５０が４．３μｍの水酸化カルシウムをＨＰＭＣＡＳのスクシニル基に対して０．５モル当量添加し、乳鉢で物理混合した。固体分散体製造後に塩基性物質を分散させた本試料を実施例１と同様の方法で評価した。更に、得られた固体分散体について、実施例５と同様にして、卓上顕微鏡 Ｍｉｎｉｓｃｏｐｅ（登録商標） ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ（日立ハイテク社製）を用いて、反射電子像を観察した。ＳＥＭ画像（反射電子像）を図１Ｂに示す。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0090】
比較例４
溶媒としてエタノール：水＝６０：４０（質量％）を使用した以外は、実施例３と同様の方法で固体分散体用組成物Ｌ及び固体分散体を製造し、評価した。この例では、溶媒中の４０質量％を水としたため、固体分散体用組成物中の塩基性物質は溶解した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
溶媒としてエタノール：水＝６０：４０（質量％）を使用した以外は、実施例３と同様の方法で固体分散体用組成物Ｌ及び固体分散体を製造し、評価した。この例では、溶媒中の４０質量％を水としたため、固体分散体用組成物中の塩基性物質は溶解した。
酸性ポリマー、塩基性物質、水難溶性薬物及び溶媒の種類、塩基性物質の状態、塩基性物質添加量並びに塩基性物質のＤ５０を表２に示す。
【0091】
【表2】
【0092】
【表3】
【0093】
実施例１～２及び比較例１～２より、酸性ポリマーと塩基性物質、水難溶性薬物および有機溶媒を少なくとも含む固体分散体用組成物が、小腸上部を想定したｐＨ５．０の試験液でニフェジピンの溶出性を大幅に改善できることが知見された。また、ＸＲＤ測定によって得られた回折パターンから、全ての実施例で、塩基性物質の結晶ピークが観察され、固体分散体用組成物中で塩基性物質が分散状態で存在していることが確認された。
また、実施例３及び比較例４より、溶媒をアセトンとし、塩基性物質を分散状態とすることによって酸性ポリマーの分解を抑制できることが知見された。
さらに、実施例５及び比較例３より、固体分散体製造後に塩基性物質を物理混合するよりも、固体分散体用組成物中に塩基性物質を分散させ、製造した固体分散体の方がｐＨ５．０の試験液に対する溶出性が高いことが知見された。また、反射電子ＳＥＭ像の比較より、塩基性物質を分散状態で固体分散体化することによって、塩基性物質表面の一部あるいはすべてが酸性ポリマーで被覆されていることがわかった。これは、原子番号が大きいカルシウム元素はＳＥＭ観察中における照射電子の放出信号強度が強くなるために明るく（白く）観察されることから読み取れる。この被覆によって、酸性ポリマーと塩基性物質の混和性が向上していると考えられる。
また、実施例１、３、４及び８より、塩基性物質の含有量が酸性ポリマー中の酸性官能基に対して０．２～２．０モル当量の広い範囲で、ｐＨ５．０及び６．８の試験液に対して共に優れる溶出性を示すことが知見された。
また、実施例３及び比較例４より、溶媒をアセトンとし、塩基性物質を分散状態とすることによって酸性ポリマーの分解を抑制できることが知見された。
さらに、実施例５及び比較例３より、固体分散体製造後に塩基性物質を物理混合するよりも、固体分散体用組成物中に塩基性物質を分散させ、製造した固体分散体の方がｐＨ５．０の試験液に対する溶出性が高いことが知見された。また、反射電子ＳＥＭ像の比較より、塩基性物質を分散状態で固体分散体化することによって、塩基性物質表面の一部あるいはすべてが酸性ポリマーで被覆されていることがわかった。これは、原子番号が大きいカルシウム元素はＳＥＭ観察中における照射電子の放出信号強度が強くなるために明るく（白く）観察されることから読み取れる。この被覆によって、酸性ポリマーと塩基性物質の混和性が向上していると考えられる。
また、実施例１、３、４及び８より、塩基性物質の含有量が酸性ポリマー中の酸性官能基に対して０．２～２．０モル当量の広い範囲で、ｐＨ５．０及び６．８の試験液に対して共に優れる溶出性を示すことが知見された。
【図1】
