ホーム > 特許ランキング > 武田薬品工業株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2021-12-22
(45)【発行日】2022-02-10
(54)【発明の名称】ＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与
(51)【国際特許分類】
A61K 38/48 20060101AFI20220203BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220203BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20220203BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220203BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20220203BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220203BHJP
【ＦＩ】
A61K38/48 ZMD
A61K9/08
A61K9/19
A61P7/02
A61P9/10
A61P29/00
【請求項の数】
51
(21)【出願番号】P 2019025097
(22)【出願日】2019-02-15
(62)【分割の表示】P 2016502232の分割
【原出願日】2014-03-13
(65)【公開番号】P2019142850
(43)【公開日】2019-08-29
【審査請求日】2019-03-15
(31)【優先権主張番号】61/794,659
(32)【優先日】2013-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】シーヴィズ アレクサンドラ ナタリー
(72)【発明者】
【氏名】ヘルリーグル ウェルナー
(72)【発明者】
【氏名】プライマウアー バーバラ
(72)【発明者】
【氏名】ロッテンシュタイナー ハンスペーター
(72)【発明者】
【氏名】ムチチュ エヴァ―マリア
【審査官】深草 亜子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５１７４２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第６４８４２１６（ＪＰ，Ｂ２）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象においてＡＤＡＭＴＳ１３に関連する疾患または状態を治療するための、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与用の薬剤の製造における、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む組成物の使用。
【請求項2】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３に関連する疾患または状態が、血液凝固障害、血液凝固障害によって引き起こされる急性炎症、または血液凝固障害によって引き起こされる慢性炎症である、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰ、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、および播種性血管内凝固からなる群より選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項4】
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰである、請求項２または３に記載の使用。
【請求項5】
前記血液凝固障害が、後天性ＴＴＰである、請求項２または３に記載の使用。
【請求項6】
前記血液凝固障害が、脳梗塞である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項7】
前記血液凝固障害が、虚血／再灌流障害である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項8】
前記血液凝固障害が、心筋梗塞である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項9】
前記血液凝固障害が、播種性血管内凝固である、請求項２または３に記載の使用。
【請求項10】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり少なくとも２０～１６０活性単位を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり２０～５００活性単位である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項12】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり２０～２０００活性単位である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項13】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり４０～３０００活性単位である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項14】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり２０～１６０活性単位である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項15】
前記薬剤が、単回ボーラス注射で、毎月、２週間毎、毎週、週に２回、毎日、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、４時間毎、または２時間毎に投与されるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項16】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が組換え型である、請求項１に記載の使用。
【請求項17】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が血漿由来である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項18】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３がヒトＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項１に記載の使用。
【請求項19】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項20】
前記組成物がすぐに投与できる安定な水溶液である、請求項１に記載の使用。
【請求項21】
前記組成物が凍結乾燥されている、請求項１に記載の使用。
【請求項22】
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、請求項２１に記載の使用。
【請求項23】
それを必要とする対象において、血液凝固障害によって引き起こされる炎症を軽減し、それによって組織損傷を防止または軽減するための、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与用の薬剤の製造における、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む組成物の使用。
【請求項24】
それを必要とする対象において、再灌流によって引き起こされる梗塞組織に対する二次的損傷から保護するための、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与用の薬剤の製造における、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む組成物の使用。
【請求項25】
前記梗塞が血液凝固障害によって引き起こされる、請求項２４に記載の使用。
【請求項26】
前記梗塞が鈍器外傷または機械的損傷によって引き起こされる、請求項２４に記載の使用。
【請求項27】
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰ、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、および播種性血管内凝固からなる群より選択される、請求項２３または２５に記載の使用。
【請求項28】
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰである、請求項２７に記載の使用。
【請求項29】
前記血液凝固障害が、後天性ＴＴＰである、請求項２７に記載の使用。
【請求項30】
前記血液凝固障害が、脳梗塞である、請求項２７に記載の使用。
【請求項31】
前記血液凝固障害が、虚血／再灌流障害である、請求項２７に記載の使用。
【請求項32】
前記血液凝固障害が、心筋梗塞である、請求項２７に記載の使用。
【請求項33】
前記血液凝固障害が、播種性血管内凝固である、請求項２７に記載の使用。
【請求項34】
それを必要とする対象において血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）に関連する疲労を軽減するための、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与用の薬剤の製造における、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む組成物の使用。
【請求項35】
それを必要とする対象において血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）に関連する重度の出血を軽減するための、治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３の皮下投与用の薬剤の製造における、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む組成物の使用。
【請求項36】
前記ＴＴＰが、遺伝性ＴＴＰである、請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項37】
前記ＴＴＰが、後天性ＴＴＰである、請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項38】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり少なくとも２０～１６０活性単位を含む、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項39】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり２０～４０００活性単位である、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項40】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり２０～２０００活性単位である、請求項２３～３７
【請求項41】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり４０～４０００活性単位である、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項42】
前記治療有効量が、体重１ｋｇ当たり４０～２０００活性単位である、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項43】
前記薬剤が、単回ボーラス注射で、毎月、２週間毎、毎週、週に２回、毎日、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、４時間毎、または２時間毎に投与されるものである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項44】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が組換え型である、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項45】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３が血漿由来である、請求項２３～４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項46】
前記ＡＤＡＭＴＳ１３がヒトＡＤＡＭＴＳ１３である、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項47】
前記対象がヒトである、請求項２３～４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項48】
前記組成物がすぐに投与できる安定な水溶液である、請求項２３～４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項49】
前記組成物が凍結乾燥されている、請求項２３～４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項50】
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、請求項４９に記載の使用。
【請求項51】
前記治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３が、体重１ｋｇ当たりの活性単位で測定した場合、ＡＤＡＭＴＳ１３に関連する疾患もしくは状態に対する、組織損傷の防止もしくは軽減に対する、梗塞組織に対する二次的損傷からの保護に対する、またはＴＴＰに対する標準的な静脈内用量の量の少なくとも１２０～３００％を含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，６５９号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照により、全ての目的のために全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９４，６５９号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照により、全ての目的のために全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
ＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）タンパク質は、亜鉛依存性触媒ドメイン、システインリッチドメイン、ディスインテグリン様ドメイン、及び少なくとも１つの（大抵の場合は複数の）トロンボスポンジン１型リピートを含む多数の保存されたドメインを含有するメタロプロテイナーゼのファミリーである（概要については、Nicholson et al.,BMC Evol Biol.2005 Feb.4;5(1):11（非特許文献1）を参照のこと）。メタロプロテイナーゼのＡＤＡＭ及びＭＭＰファミリーと進化的に関連するこれらのタンパク質（Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31（非特許文献2））は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（Moake J L,Semin Hematol.2004 January;41(1):4-14（非特許文献3））、結合組織障害、癌、炎症（Nicholson et al.）、及び重度の熱帯熱マラリア（Larkin et al.,PLoS Pathog.2009 March;5(3):e1000349（非特許文献4））を含む多くの疾患及び状態と関連付けられている分泌酵素である。これらの関連性のために、ＡＤＡＭＴＳ酵素は、多くの病態の潜在的な治療標的として認識されてきた（Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31（非特許文献2））。
ＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）タンパク質は、亜鉛依存性触媒ドメイン、システインリッチドメイン、ディスインテグリン様ドメイン、及び少なくとも１つの（大抵の場合は複数の）トロンボスポンジン１型リピートを含む多数の保存されたドメインを含有するメタロプロテイナーゼのファミリーである（概要については、Nicholson et al.,BMC Evol Biol.2005 Feb.4;5(1):11（非特許文献1）を参照のこと）。メタロプロテイナーゼのＡＤＡＭ及びＭＭＰファミリーと進化的に関連するこれらのタンパク質（Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31（非特許文献2））は、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（Moake J L,Semin Hematol.2004 January;41(1):4-14（非特許文献3））、結合組織障害、癌、炎症（Nicholson et al.）、及び重度の熱帯熱マラリア（Larkin et al.,PLoS Pathog.2009 March;5(3):e1000349（非特許文献4））を含む多くの疾患及び状態と関連付けられている分泌酵素である。これらの関連性のために、ＡＤＡＭＴＳ酵素は、多くの病態の潜在的な治療標的として認識されてきた（Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31（非特許文献2））。
【0003】
ＡＤＡＭＴＳファミリーメンバーの１つであるＡＤＡＭＴＳ１３は、残基Ｔｙｒ１６０５とＭｅｔ１６０６との間でフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）を切断する。ＡＤＡＭＴＳ１３活性の喪失は、ＴＴＰ（Moake J L,Semin Hematol.2004 January;41(1):4-14（非特許文献3））、急性及び慢性炎症（Chauhan et al.,J Exp Med.2008 Sep.1;205(9):2065-74（非特許文献5））、ごく最近では重度の熱帯熱マラリア（Larkin et al.,PLoS Pathog.2009 March;5(3):e1000349（非特許文献4））を含む多くの状態と関連付けられている。
【0004】
血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）は、種々の程度の組織虚血及び梗塞を引き起こし得る、血栓性微小血管症、血小板減少症、及び毛細血管血栓症を特徴とする障害である。臨床的に、ＴＴＰ患者は、血小板減少症、分裂赤血球（赤血球断片）、及び乳酸デヒドロゲナーゼレベルの上昇等の症状によって診断される（Moake J L.Thrombotic microangiopathies.N Engl J Med.2002;347:589-600（非特許文献6）; Moake J L.von Willebrand factor,ADAMTS-13,and thrombotic thrombocytopenic purpura.Semin Hematol.2004;41:4-14（非特許文献3）; Sadler J E,Moake J L,Miyata T,George J N.Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2004:407-423（非特許文献7）; Sadler J E.New concepts in von Willebrand disease.Annu Rev Med.2005;56:173-191（非特許文献8））。
【0005】
主要な２種類のＴＴＰが存在する：後天性（非遺伝性／突発性）及び家族性（遺伝性）（Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J.Med.1998;339:1585-1594（非特許文献9）; Furlan M,Lammle B.Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.Baillieres Clin Haematol.1998;11:509-514（非特許文献10））。ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子の遺伝子変異が家族型ＴＴＰを引き起こすのに対し、後天性ＴＴＰに罹患している人々は変異を有しない。むしろ、後天性ＴＴＰは特異的抗体の産生を特徴とする。
【0006】
１９８２年に、Ｍｏａｋｅらは、慢性再発性ＴＴＰに罹患している患者の血漿中に、異常に大きなフォン・ヴィレブランド因子（ＵＬ－ｖＷＦ）の多量体を発見した（Moake J L,Rudy C K,Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982;307:1432-1435（非特許文献11））。ＵＬ－ｖＷＦとＴＴＰとの関連は、ＴＴＰに罹患している患者のほとんどが、現在はＡＤＡＭＴＳ１３として知られる、ｖＷＦを切断する血漿メタロプロテアーゼが欠損しているという、Ｆｕｒｌａｎら、ならびにＴｓａｉ及びＬｉａｎによる独立した知見によって支持された（Furlan M,Robles R,Solenthaler M,Wassmer M,Sandoz P,Laemmle B.Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood.1997;89:3097-3103（非特許文献12）; Tsai H M,Sussman,I I,Ginsburg D,Lankhof H,Sixma J J,Nagel R L.Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q:inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody VP-1.Blood.1997;89:1954-1962（非特許文献13）; Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1998;339:1585-1594（非特許文献9））。
【0007】
ＡＤＡＭＴＳ１３プロテアーゼは、主に肝臓によって産生される１９０ｋＤａのグリコシル化タンパク質である（Levy G G,Nichols W C,Lian E C,Foroud T,McClintick J N,McGee B M,Yang A Y,Siemieniak D R,Stark K R,Gruppo R,Sarode R,Shurin S B,Chandrasekaran V,Stabler S P,Sabio H,Bouhassira E E,Upshaw J D,Jr.,Ginsburg D,Tsai H M.Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura.Nature.2001;413:488-494（非特許文献14）; Fujikawa K,Suzuki H,McMullen B,Chung D.Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family.Blood.2001;98:1662-1666（非特許文献15）; Zheng X,Chung D,Takayama T K,Majerus E M,Sadler J E,Fujikawa K.Structure of von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13),a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura.J Biol Chem.2001;276:41059-41063（非特許文献16）; Soejima K,Mimura N,Hirashima M,Maeda H,Hamamoto T,Nakagaki T,Nozaki C.A novel human metalloprotease synthesized in the liver and secreted into the blood:possibly,the von Willebrand factor-cleaving protease;J Biochem(Tokyo).2001;130:475-480（非特許文献17）; Gerritsen H E,Robles R,Lammle B,Furlan M.Partial amino acid sequence of purified von Willebrand factor-cleaving protease.Blood.2001;98:1654-1661（非特許文献18））。
【0008】
ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子の変異がＴＴＰを引き起こすことが示されている（Levy G G,Nichols W C,Lian E C,Foroud T,McClintick J N,McGee B M,Yang A Y,Siemieniak D R,Stark K R,Gruppo R,Sarode R,Shurin S B,Chandrasekaran V,Stabler S P,Sabio H,Bouhassira E E,Upshaw J D,Jr.,Ginsburg D,Tsai H M.Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura.Nature.2001;413:488-494（非特許文献14））。ＡＤＡＭＴＳ－１３活性を阻害する自己抗体によってしばしば引き起こされる特発性ＴＴＰは、成人及びより年長の小児に生じるより一般的な障害であり、患者の１１％～３６％に定期的な間隔で再発し得る（Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1998;339:1585-1594（非特許文献9）; Furlan M,Lammle B.Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.Baillieres Clin Haematol.1998;11:509-514（非特許文献10））。
【0009】
非中和自己抗体もまた、循環からのクリアランスを誘導することによってＡＤＡＭＴＳ活性を阻害することがあり得る（Scheiflinger F,Knobl P,Trattner B,Plaimauer B,Mohr G,Dockal M,Dorner F,Rieger M.Nonneutralizing IgM and IgG antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS-13)in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood.2003;102:3241-3243（非特許文献19））。健常成人の血漿ＡＤＡＭＴＳ１３活性は、５０％～１７８％の範囲である（Moake J L.Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome.Arch Pathol Lab Med.2002;126:1430-1433（非特許文献20））。家族性ＴＴＰまたは後天性ＴＴＰに罹患している患者の大部分において、血漿ＡＤＡＭＴＳ１３活性は、存在しないか、または正常の５％未満である。治療を行わなければ死亡率は９０％を超えるが、血漿療法によって死亡率は約２０％まで減少している（Moake J L.Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome.Arch Pathol Lab Med.2002;126:1430-1433（非特許文献20））。
【0010】
巨核球及び内皮細胞内で合成されたｖＷＦは、巨大ｖＷＦ（ＵＬ－ｖＷＦ）として、血小板顆粒及びバイベル・パラーデ小体内に貯蔵される（Moake J L,Rudy C K,Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982;307:1432-1435（非特許文献11）; Wagner D D,Olmsted J B,Marder V J.Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells.J Cell Biol.1982;95:355-360（非特許文献21）; Wagner D D,Bonfanti R.von Willebrand factor and the endothelium.Mayo Clin Proc.1991;66:621-627（非特許文献22）; Sporn L A,Marder V J,Wagner D D.von Willebrand factor released from Weibel-Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that secreted constitutively.Blood.1987;69:1531-1534（非特許文献23）; Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases.Biochem Biophys Res Commun.1989;158:980-985（非特許文献24）; Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Multimeric composition of endothelial cell-derived von Willebrand factor.Blood.1989;73:2074-2076（非特許文献25））。一旦、内皮細胞から分泌されると、これらのＵＬ－ｖＷＦ多量体は、循環中にＡＤＡＭＴＳ１３によってｖＷＦ分子内の特定の切断部位で分解され、一連のより小さな多量体になる（Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases.Biochem Biophys Res Commun.1989;158:980-985（非特許文献24）; Dent J A,Galbusera M,Ruggeri Z M.Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit.J Clin Invest.1991;88:774-782（非特許文献26）; Furlan M,Robles R,Affolter D,Meyer D,Baillod P,Lammle B.Triplet structure of von Willebrand factor reflects proteolytic degradation of high molecular weight multimers.Proc Natl Acad Sci USA.1993;90:7503-7507（非特許文献27））。
【0011】
ＡＤＡＭＴＳ１３は、成熟ｖＷＦサブユニットの中心にあるＡ２ドメインのＴｙｒ８４２－Ｍｅｔ８４３結合を切断し、活性のために亜鉛またはカルシウムを必要とする（Dent J A,Berkowitz S D,Ware J,Kasper C K,Ruggeri Z M.Identification of a cleavage site directing the immunochemical detection of molecular abnormalities in type IIA von Willebrand factor.Proc Natl Acad Sci USA.1990;87:6306-6310（非特許文献28））。ｖＷＦは、電子顕微鏡で見ると、「毛糸玉」及び繊維状の形態で存在する（Slayter H,Loscalzo J,Bockenstedt P,Handin R I.Native conformation of human von Willebrand protein.Analysis by electron microscopy and quasi-elastic light scattering.J Biol.Chem.1985;260:8559-8563（非特許文献29））。さらに、原子間力顕微鏡法により、ｖＷＦは、静的条件下では球状の立体構造で存在し、剪断応力に曝露された後は展開した繊維の状態で存在することが確認されている（Siedlecki C A,Lestini B J,Kottke-Marchant K K,Eppell S J,Wilson D L,Marchant R E.Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor.Blood.1996;88:2939-2950（非特許文献30））。これは、ｖＷＦ繊維の一端が表面に固定された場合にｉｎ ｖｉｖｏでも起こり得る。
【0012】
ＴＴＰ患者の血栓にはフィブリンがほとんどなく、主にｖＷＦ及び血小板から構成されていることから、血栓症の一因としてｖＷＦ媒介性の血小板凝集が示唆される（Asada Y,Sumiyoshi A,Hayashi T,Suzumiya J,Kaketani K.Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura,with special reference to factor VIII related antigen.Thromb Res.1985;38:469-479（非特許文献31））。再発性ＴＴＰに罹患している患者は、血漿中に巨大な多量体を有する。阻害因子（抗ＡＤＡＭＴＳ １３ Ａｂ）の残留によってＡＤＡＭＴＳ１３活性が低下するため、ＵＬ－ｖＷＦ多量体は経時的に蓄積する。ＵＬ－ｖＷＦ多量体は、高活性であり、剪断応力の結果として展開して血小板凝集を引き起こし、結果的に血管内血栓症をもたらす（Tsai H M.Von Willebrand factor,ADAMTS13,and thrombotic thrombocytopenic purpura.J Mol Med.2002;80:639-647; Tsai H M.Deficiency of ADAMTS-13 in thrombotic and thrombocytopenic purpura.J Thromb Haemost.2003;1:2038-2040;discussion 2040-2035（非特許文献32））。
【0013】
ＡＤＡＭＴＳ１３の欠損に起因する血漿中の過反応性ＵＬ－ｖＷＦ多量体の存在が、冠動脈心疾患と関係する動脈血栓症のリスク増加に関連している可能性があると考えられている。さらに、ＡＤＡＭＴＳ１３は、脳梗塞，心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び播種性血管内凝固と関連付けられている。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３及びＶＷＦの機能異常に関連する種々の疾患及び状態の治療に適したＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の医薬製剤の必要性が存在する。
【0014】
しかしながら、ＡＤＡＭＴＳ１３等の非常に大きく不安定な分子を含む医薬製剤は、一般的に静脈内に投与することしかできない。なぜなら、そのような医薬製剤は、皮下、筋肉内、及び皮内に投与されると、吸収が不十分であること及び分解が激しいことに起因して、通常、非常に低いバイオアベイラビリティを示すためである。このように、低いバイオアベイラビリティのために、大きく不安定なタンパク質は、直接血流に有効性を提供するように、通常、静脈内投与される。
【0015】
ＡＤＡＭＴＳ１３は、ＡＤＡＭＴＳ１３及びＶＷＦの機能異常に関連する種々の疾患及び状態を治療するために静脈内投与することができるが、それは患者にとって不便であり、対応しづらい。特に、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、患者の一生を通じて定期的に投与されることが多い。例えば、家族性（遺伝性）ＴＴＰに罹患している患者は、生後１年以内に静脈内ＡＤＡＭＴＳ１３を用いた治療を開始する。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３の薬学的組成物を皮下投与することが有利であろう。しかしながら、皮下投与された大きく不安定なタンパク質製剤の低いバイオアベイラビリティが、そのような皮下製剤の開発の妨げとなってきた。
【0016】
以前の研究で、皮下投与に適した特定の凝固因子ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸが報告されている。例えば、ＰＣＴ／ＳＥ９５／００３４８は、高度に精製された、加水分解ゼラチン、ヒアルロン酸、及びダイズ油エマルション等の添加剤を含有する第ＶＩＩＩ因子製剤について報告している。精製及び添加剤によって、第ＶＩＩＩ因子製剤を高濃度にすることが可能となった。この高濃度製剤は、静脈内投与後のバイオアベイラビリティと比較して、皮下、筋肉内、または皮内投与後に、少なくとも約１５％、適切には少なくとも約３０％のバイオアベイラビリティをもたらした。しかしながら、静脈内投与と比較すると、皮下投与の１５～３０％のバイオアベイラビリティは依然として非常に低く、ＡＤＡＭＴＳ１３障害を治療する上で効果的ではない。
【0017】
さらに、以前の研究は、大きく不安定なタンパク質の皮下投与のための一般原則を提供していない。むしろ、以前の研究では、大きく不安定なタンパク質の薬学的皮下組成物は、皮下投与に必要なバイオアベイラビリティが不足しているため、該組成物を調製することは困難であるという証拠を提示している。
【0018】
ＡＤＡＭＴＳ１３及びＶＷＦの機能異常に関連する疾患または状態を治療するためにＡＤＡＭＴＳ１３製剤を皮下投与する方法を本明細書に記載する。具体的には、皮下投与されたＡＤＡＭＴＳ１３製剤の最大約７０％という予想外に高いバイオアベイラビリティの証拠を本明細書に提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0019】
【文献】Nicholson et al.,BMC Evol Biol.2005 Feb.4;5(1):11
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【文献】Moake J L,Rudy C K,Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982;307:1432-1435
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【文献】Wagner D D,Olmsted J B,Marder V J.Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells.J Cell Biol.1982;95:355-360
【文献】Wagner D D,Bonfanti R.von Willebrand factor and the endothelium.Mayo Clin Proc.1991;66:621-627
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【発明の概要】
【0020】
一態様において、本開示は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、１ｋｇ当たり２０～４，０００活性単位を含む、哺乳動物の血液凝固障害を治療するための方法を提供する。
【0021】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、凝固障害は、遺伝性ＴＴＰ、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性播種性血管内凝固からなる群より選択される。
【0022】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して５０～８０％である、
【0023】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５０％である。
【0024】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５５％である。
【0025】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６０％である。
【0026】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６５％である。
【0027】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７０％である。
【0028】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７５％である。
【0029】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも８０％である。
【0030】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、出血症状は、遺伝性ＴＴＰである。
【0031】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、治療有効量は、１ｋｇ当たり少なくとも２０～１６０活性単位を含む。
【0032】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、出血症状は、後天性ＴＴＰである。
【0033】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、治療有効量は、１ｋｇ当たり少なくとも４０～２０００活性単位を含む。
【0034】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、出血症状は、脳梗塞及び／または虚血再灌流障害である。
【0035】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、治療有効量は、１ｋｇ当たり少なくとも４０～４０００活性単位を含む。
【0036】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、出血症状は、心筋梗塞及び／または虚血再灌流障害である。
【0037】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、治療有効量は、１ｋｇ当たり少なくとも４０～２０００活性単位を含む。
【0038】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、単回ボーラス注射で、毎月、２週間毎、毎週、週に２回、毎日、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、４時間毎、または２時間毎に投与される。
【0039】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は組換え型である。
【0040】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は血漿に由来する。
【0041】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0042】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は、すぐに投与できる安定な水溶液である。
【0043】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は凍結乾燥されている。
【0044】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される。
【0045】
一態様において、本開示は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量が、１ｋｇ当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対する標準的な静脈内用量の量の少なくとも１２０～３００％を含む、哺乳動物の出血症状を治療するための方法を提供する。
【0046】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、特定の適応症は、遺伝性ＴＴＰであり、標準的な静脈内用量は、１ｋｇ当たり１０～８０活性単位である。
【0047】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、特定の適応症は、後天性ＴＴＰであり、標準的な静脈内用量は、１ｋｇ当たり２０～１０００活性単位である。
【0048】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、特定の適応症は、心筋梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、標準的な静脈内用量は、１ｋｇ当たり２０～２０００活性単位である。
【0049】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、特定の適応症は、脳梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、標準的な静脈内用量は、１ｋｇ当たり２０～２０００活性単位である。
【0050】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して５０～８０％である。
【0051】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５０％である。
【0052】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５５％である。
【0053】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６０％である。
【0054】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６５％である。
【0055】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７０％である。
【0056】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも７５％である。
【0057】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも８０％である。
【0058】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、単回ボーラス注射で、毎月、２週間毎、毎週、週に２回、毎日、１２時間毎、８時間毎、６時間毎、４時間毎、または２時間毎に投与される。
【0059】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は組換え型である。
【0060】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は血漿に由来する。
【0061】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0062】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は、すぐに投与できる安定な水溶液である。
【0063】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は凍結乾燥されている。
【0064】
本明細書に提供される方法の一実施形態において、組成物は、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される。
[本発明1001]
単離されたＡＤＡＭＴＳ13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ13の治療有効量が、体重1ｋｇ当たり20～4，000活性単位である、哺乳動物の血液凝固障害を治療するための方法。
[本発明1002]
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰ、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性播種性血管内凝固からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50～80％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1011]
前記血液凝固障害が遺伝性ＴＴＰである、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり少なくとも20～160活性単位を含む、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
出血症状が、後天性ＴＴＰである、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～2，000活性単位である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記出血症状が、脳梗塞及び／または虚血再灌流障害である、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～4，000活性単位である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記出血症状が、心筋梗塞、及び／または虚血再灌流障害である、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～2000活性単位である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が組換え型である、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が血漿に由来する、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記ＡＤＡＭＴＳ13がヒトＡＤＡＭＴＳ13である、本発明1001～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
単離されたＡＤＡＭＴＳ13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ13の治療有効量が、体重1ｋｇ当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対する標準的な静脈内用量の量の少なくとも120～300％を含む、哺乳動物の出血症状を治療するための方法。
[本発明1028]
前記特定の適応症が遺伝性ＴＴＰであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり10～80活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記特定の適応症が後天性ＴＴＰであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～1，000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記特定の適応症が心筋梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～2000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記特定の適応症が脳梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～2，000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1032]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50～80％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1036]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1037]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1038]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1039]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1027～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が組換え型である、本発明1027～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が血漿に由来する、本発明1027～1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記ＡＤＡＭＴＳ13がヒトＡＤＡＭＴＳ13である、本発明1027～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1027～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1027～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1027～1044のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1046の方法。
[本発明1001]
単離されたＡＤＡＭＴＳ13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ13の治療有効量が、体重1ｋｇ当たり20～4，000活性単位である、哺乳動物の血液凝固障害を治療するための方法。
[本発明1002]
前記血液凝固障害が、遺伝性ＴＴＰ、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性播種性血管内凝固からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50～80％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80％である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1011]
前記血液凝固障害が遺伝性ＴＴＰである、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり少なくとも20～160活性単位を含む、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
出血症状が、後天性ＴＴＰである、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～2，000活性単位である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記出血症状が、脳梗塞及び／または虚血再灌流障害である、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～4，000活性単位である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記出血症状が、心筋梗塞、及び／または虚血再灌流障害である、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記治療有効量が、体重1ｋｇ当たり40～2000活性単位である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が組換え型である、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が血漿に由来する、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記ＡＤＡＭＴＳ13がヒトＡＤＡＭＴＳ13である、本発明1001～1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1001～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1001～1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
単離されたＡＤＡＭＴＳ13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ13の治療有効量が、体重1ｋｇ当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対する標準的な静脈内用量の量の少なくとも120～300％を含む、哺乳動物の出血症状を治療するための方法。
[本発明1028]
前記特定の適応症が遺伝性ＴＴＰであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり10～80活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記特定の適応症が後天性ＴＴＰであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～1，000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記特定の適応症が心筋梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～2000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記特定の適応症が脳梗塞及び／または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1ｋｇ当たり20～2，000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1032]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50～80％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1036]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1037]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1038]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1039]
皮下投与後の前記ＡＤＡＭＴＳ13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80％である、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1027～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が組換え型である、本発明1027～1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記ＡＤＡＭＴＳ13が血漿に由来する、本発明1027～1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記ＡＤＡＭＴＳ13がヒトＡＤＡＭＴＳ13である、本発明1027～1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1027～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1027～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1027～1044のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1046の方法。
【図面の簡単な説明】
【0065】
【発明を実施するための形態】
【0066】
発明の詳細な説明
Ｉ．序論
ＡＤＡＭＴＳ１３（Ａ１３）は、フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）多量体を切断し、血小板凝集におけるそれらの活性を下方制御する血漿メタロプロテアーゼである。ＡＤＡＭＴＳ１３は、遺伝性血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性ＤＩＣ等の播種性血管内凝固（ＤＩＣ）等の凝固障害と関連している。
Ｉ．序論
ＡＤＡＭＴＳ１３（Ａ１３）は、フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）多量体を切断し、血小板凝集におけるそれらの活性を下方制御する血漿メタロプロテアーゼである。ＡＤＡＭＴＳ１３は、遺伝性血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性ＤＩＣ等の播種性血管内凝固（ＤＩＣ）等の凝固障害と関連している。
【0067】
これらの凝固障害の現在の治療は、ＡＤＭＴＳ１３製剤の静脈内投与を含む。ＡＤＡＭＴＳ１３は大きなタンパク質であり、大きなタンパク質は、一般的に、皮下投与に適した高いバイオアベイラビリティを有する製剤中で不安定であるため、治療は、現在のところ静脈内投与に限定されている。成熟ＡＤＡＭＴＳ１３は、約１４５ｋＤａの計算分子量を有するのに対して、精製された血漿由来ＡＤＡＭＴＳ１３は、約１８０ｋＤａの見かけの分子量を有する：おそらくこれは、１０個の潜在的Ｎ－グリコシル化部位、ならびにＴＳＰ１リピート内のいくつかのＯ－グリコシル化部位及び１つのＣ－マンノシル化部位に存在するコンセンサス配列と一致する翻訳後修飾に起因している。
【0068】
ＡＤＡＭＴＳ１３等の大きく不安定なタンパク質及び分子は、皮下投与された場合に製剤のバイオアベイラビリティが低いことから、一般的に静脈内投与に限定される。例えば、以前の研究によって、第ＶＩＩＩ因子製剤は、皮下、筋肉内、または皮内に投与されると、吸収が不十分であること及び分解が激しいことに起因して、通常、非常に低いバイオアベイラビリティを示すため、１７０～３００ｋＤａのタンパク質である第ＶＩＩＩ因子は典型的には静脈内投与されることが報告されている。ＰＣＴ／ＳＥ９５／００３４８を参照されたい。
【0069】
例えば、分解を防止し、吸収を増加させるために使用される添加剤としてのクエン酸ナトリウムを用いて及び用いずに筋肉内に注射された第ＶＩＩＩ因子濃縮物は、正常な血漿レベルのわずか１．４％の最大循環レベルしかもたらさなかったことが報告されている（Pool et al,New England J.Medicine,vol.275,no.10,p.547-548,1966）。研究はさらに、そのようなクエン酸が製剤に添加されるかどうかにかかわらず、循環中に回復される活性には顕著な差が認められなかったことを明らかにした。後の研究で、高純度の第ＶＩＩＩ因子が血友病のイヌ及びヒトボランティアに筋肉内投与された（Johnson et al,Br.J.Hematology,vol.21,p.21-41,1971）。用量はＰｏｏｌらによって使用されたものよりはるかに多かったが、イヌまたはヒトボランティアのいずれも血漿第ＶＩＩＩ因子レベルの著しい上昇を示さなかった。実際に、血友病ヒトボランティアの血漿第ＶＩＩＩ因子濃度は、正常な血漿レベルの１％未満に留まった：すなわち、バイオアベイラビリティを増加させる添加剤を用いない投与の後でも、重度の血友病Ａが優勢であった。
【0070】
第ＶＩＩＩ因子及びＡＤＡＭＴＳ１３等の大きく不安定なタンパク質のように分解及び凝集しない第ＩＸ因子等の小さなタンパク質の皮下送達は、ある程度成功している。例えば、添加剤を用いない第ＩＸ因子の皮下投与が、Berettini et al.,"Subcutaneous factor IX administration to patients with hemophilia B,"Am.J.Hematology,47(1):61-62,1994から知られている。しかしながら、わずか５６ｋＤａの第ＩＸ因子であっても、不十分かつ非常に緩徐な循環への輸送を示した。
【0071】
上述のように、第ＶＩＩＩ因子及び第ＩＸ因子等のタンパク質の低いバイオアベイラビリティのために、大きく不安定なタンパク質の皮下送達の方法は一般的に探究されない。むしろ、そのようなタンパク質は、製剤が血流中で直接利用可能となるように、通常、静脈内投与される。しかしながら、皮下投与は低侵襲性の投与様式であるため、薬物を皮下投与することができれば有利であろう。また皮下投与は、短期及び長期の治療に用いることができる、最も用途の広い投与様式でもある。皮下投与は、注射によって、または皮膚表面下への徐放性もしくは持続放出デバイスの移植によって行うことができる。複数の注射またはデバイスが必要とされる場合、注射またはデバイスの部位は順番に変更することができる。
【0072】
したがって、特に、一生の間定期的に製剤を投与しなければならない場合があるため、皮下製剤は患者にとってはるかに対応しやすい（例えば、早ければ小児の生後１年目に開始される）。さらに、皮下送達の簡便性及び速度によって、患者コンプライアンスを高め、必要な時により迅速に薬物にアクセスすることが可能となる。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３の皮下製剤には利点及び必要性が存在する。
【0073】
本発明は、精製ＡＤＡＭＴＳタンパク質の液体製剤及び凍結乾燥製剤を成功裡に皮下投与する方法の予期せぬ発見に基づいている。
【0074】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、「ＡＤＡＭＴＳ１３」または「Ａ１３」は、Ｔｙｒ１６０５とＭｅｔ１６０６との間でフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）を切断するＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）ファミリーのメタロプロテアーゼを指す。本発明の文脈において、「ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質」は、あらゆるＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質、例えば、霊長類、ヒト（ＮＰ６２０５９４）、サル、ウサギ、ブタ、ウシ（ＸＰ６１０７８４）等の哺乳類、げっ歯類、マウス（ＮＰ００１００１３２２）、ラット（ＸＰ３４２３９６）、ハムスター、スナネズミ、イヌ、ネコ、カエル（ＮＰ００１０８３３３１）、ニワトリ（ＸＰ４１５４３５）由来のＡＤＡＭＴＳ１３、及びその生物学的に活性な誘導体を包含する。本明細書で使用される場合、「ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質」は、組換え型及び血漿由来のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を指す。活性を有する変異及び変種ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質も包含され、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の機能的断片及び融合タンパク質も包含される。さらに、本発明のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、精製、検出、またはその両方を促進するタグをさらに含んでもよい。本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、治療的部分またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏでの画像診断に適した部分でさらに修飾されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ＡＤＡＭＴＳ１３」または「Ａ１３」は、Ｔｙｒ１６０５とＭｅｔ１６０６との間でフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）を切断するＡＤＡＭＴＳ（トロンボスポンジン１型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）ファミリーのメタロプロテアーゼを指す。本発明の文脈において、「ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質」は、あらゆるＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質、例えば、霊長類、ヒト（ＮＰ６２０５９４）、サル、ウサギ、ブタ、ウシ（ＸＰ６１０７８４）等の哺乳類、げっ歯類、マウス（ＮＰ００１００１３２２）、ラット（ＸＰ３４２３９６）、ハムスター、スナネズミ、イヌ、ネコ、カエル（ＮＰ００１０８３３３１）、ニワトリ（ＸＰ４１５４３５）由来のＡＤＡＭＴＳ１３、及びその生物学的に活性な誘導体を包含する。本明細書で使用される場合、「ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質」は、組換え型及び血漿由来のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質を指す。活性を有する変異及び変種ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質も包含され、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の機能的断片及び融合タンパク質も包含される。さらに、本発明のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、精製、検出、またはその両方を促進するタグをさらに含んでもよい。本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、治療的部分またはｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏでの画像診断に適した部分でさらに修飾されてもよい。
【0075】
ヒトＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ ６２０５９４のアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはそのプロセシングされたポリペプチド、例えば、シグナルペプチド（アミノ酸１～２９）及び／またはプロペプチド（アミノ酸３０～７４）が除去されたポリペプチドを含む。ヒトＡＤＡＭＴＳ１３の多くの天然変異体が当該技術分野で既知であり、本発明の製剤によって包含される：それらのうちのいくつかは、Ｒ７Ｗ、Ｖ８８Ｍ、Ｈ９６Ｄ、Ｒ１０２Ｃ、Ｒ１９３Ｗ、Ｔ１９６Ｉ、Ｈ２３４Ｑ、Ａ２５０Ｖ、Ｒ２６８Ｐ、Ｗ３９０Ｃ、Ｒ３９８Ｈ、Ｑ４４８Ｅ、Ｑ４５６Ｈ、Ｐ４５７Ｌ、Ｐ４７５Ｓ、Ｃ５０８Ｙ、Ｒ５２８Ｇ、Ｐ６１８Ａ、Ｒ６２５Ｈ、Ｉ６７３Ｆ、Ｒ６９２Ｃ、Ａ７３２Ｖ、Ｅ７４０Ｋ、Ａ９００Ｖ、Ｓ９０３Ｌ、Ｃ９０８Ｙ、Ｃ９５１Ｇ、Ｇ９８２Ｒ、Ｃ１０２４Ｇ、Ａ１０３３Ｔ、Ｒ１０９５Ｗ、Ｒ１０９５Ｗ、Ｒ１１２３Ｃ、Ｃ１２１３Ｙ、Ｔ１２２６１、Ｇ１２３９Ｖ、及びＲ１３３６Ｗより選択される変異を含む。さらに、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、天然のタンパク質及び変異させた組換えタンパク質（例えば、非必須アミノ酸における１つ以上の保存的変異による）を含む。好ましくは、ＡＤＡＭＴＳ１３の酵素活性に不可欠なアミノ酸は変異されない。これらは、例えば、残基８３、１７３、２２４、２２８、２３４、２８１、及び２８４等の金属結合に不可欠であることが分かっているかまたは推定される残基、ならびに酵素の活性部位に見られる残基、例えば、残基２２５を含む。同様に、本発明の文脈において、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、選択的アイソフォーム、例えば、全長ヒトタンパク質のアミノ酸２７５～３０５及び／または１１３５～１１９０を欠損するアイソフォームを含む。
【0076】
同様に、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、例えば、翻訳後修飾（例えば、ヒト残基１４２、１４６、５５２、５７９、６１４、６６７、７０７、８２８、１２３５、１３５４より選択される１つ以上のアミノ酸のグリコシル化、または任意の他の天然のもしくは遺伝子操作された修飾部位）によって、または限定されないが、グリコシル化、水溶性ポリマーによる修飾（例えば、ペグ化、シアル酸付加、ＨＥＳｙｌａｔｉｏｎ等）、タグ付け等を含むｅｘ ｖｉｖｏの化学修飾もしくは酵素修飾によって、さらに修飾されてもよい。
【0077】
本明細書で使用される場合、「血液凝固障害」は、血小板動員異常及び好中球動員異常を含む障害として定義される。「血液凝固障害」の非限定的な例として、遺伝性血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、後天性ＴＴＰ、脳梗塞、心筋梗塞、虚血／再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性ＤＩＣ等の播種性血管内凝固（ＤＩＣ）が挙げられる。
【0078】
本明細書で使用される場合、「１単位のＡＤＡＭＴＳ１３活性」は、使用されるアッセイにかかわらず、１ｍｌのプールされた正常ヒト血漿中の活性の量として定義される。例えば、１単位のＡＤＡＭＴＳ１３のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性は、プールされた正常ヒト血漿１ｍｌによって切断されるのと同じ量のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３基質（Kokame et al.,Br J Haematol.2005April;129(1):93-100）を切断するのに必要な活性の量である。さらなる活性アッセイも、１単位のＡＤＡＭＴＳ１３の活性を決定するために使用することができる。例えば、ＳＤＳアガロースゲル電気泳動を使用して、全長ＶＷＦ分子またはＶＷＦ断片のいずれかの切断を検出するための直接的なＡＤＡＭＴＳ１３を行ってもよく、また、コラーゲン結合アッセイを用いてＡＤＡＭＴＳ１３活性の間接検出を検出してもよい。
【0079】
本明細書で使用される場合、「ＡＤＡＭＴＳ１３」及び「生物学的に活性な誘導体」という用語は、それぞれ、組換えＤＮＡ技術によって得られるポリペプチドも含む。代替として、ＡＤＡＭＴＳ１３はまた、プールされたヒト血液から精製された血漿由来ＡＤＡＭＴＳ１３も指すことができる。組換えＡＤＡＭＴＳ１３（「ｒＡＤＡＭＴＳ１３」）、例えば、組換えヒトＡＤＡＭＴＳ１３（「ｒ－ｈｕ－ＡＤＡＭＴＳ１３」）は、当該技術分野で既知のいずれの方法によって生成されてもよい。１つの特定の例が、参照により、組換えＡＤＡＭＴＳ１３を生成する方法に関して本明細書に組み込まれる第ＷＯ０２／４２４４１号に開示されている。これは、（ｉ）遺伝子工学によって、例えば、ＲＮＡの逆転写及び／またはＤＮＡの増幅を介して組換えＤＮＡを生成し、（ｉｉ）トランスフェクションによって、すなわち、電気穿孔またはマイクロインジェクションを介して、原核または真核細胞内に組換えＤＮＡを導入し、（ｉｉｉ）上記形質転換細胞を、例えば、連続法またはバッチ法で培養し、（ｉｖ）例えば、構成的にまたは導入時にＡＤＡＭＴＳ１３を発現させ、（ｖ）例えば、培養培地から、または形質転換細胞を採取することによって、上記ＡＤＡＭＴＳ１３を単離して（ｖｉ）例えば、陰イオン交換クロマトグラフィーまたはアフィニティクロマトグラフィーを介して、実質的に精製された組換えＡＤＡＭＴＳ１３を得るための、当該技術分野で既知のいずれの方法を含んでもよい。また「生物学的に活性な誘導体」という用語は、生物学的／薬理学的特性、例えば、哺乳動物、特にヒトの循環系におけるＡＤＡＭＴＳ１３の半減期等を向上させるために、例えば、Ｉｇと組み合わせたＡＤＡＭＴＳ１３（またはその生物学的に活性な誘導体）等のキメラ分子も含む。またＩｇは、任意選択的に変異したＦｃ受容体に結合する部位も有することができる。
【0080】
本明細書で使用される場合、「血栓」という用語は、血塊、特に、血小板を含む血塊、微小血栓、及び／または塞栓を指す。上記血栓は、動脈または静脈血管に付着する場合またはしない場合があり、動脈または静脈血管における血流を部分的にまたは完全に妨げ得る。
【0081】
本明細書で使用される場合、「治療有効量もしくは用量」または「十分な量もしくは用量」は、それが投与される効果をもたらす用量を指す。正確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者によって確認されるであろう（例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992); Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999); Pickar,Dosage Calculations(1999); 及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkinsを参照のこと）。
【0082】
本明細書で使用される場合、塩の「生理的濃度」は、薬学的に許容される塩の約１００ｍＭ～約２００ｍＭの塩濃度を指す。薬学的に許容される塩の非限定的な例として、限定されないが、塩化ナトリウム及び塩化カリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。
【0083】
本明細書で使用される場合、塩の「生理的濃度未満」は、薬学的に許容される塩の約１００ｍＭ未満の塩濃度を指す。好ましい実施形態において、生理的濃度未満の塩は、約８０ｍＭ未満の薬学的塩である。別の好ましい実施形態において、生理的濃度未満の塩は、約６０ｍＭ未満の薬学的塩である。
【0084】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値から＋または－１０％の近似範囲を表す。例えば、「約２０％」という語句は、１８～２２％の範囲を包含する。本明細書で使用される場合、約は、正確な量も含む。よって、「約２０％」は、「約２０％」を意味し、また「２０％」も意味する。
【0085】
ＩＩＩ．ＡＤＡＭＴＳ１３組成物及び製剤
一態様において、本発明は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているような血漿由来ＡＤＡＭＴＳ１３及び組換えＡＤＡＭＴＳ１３（ｒＡＤＡＭＴＳ１３）タンパク質の安定な製剤を提供する。他の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、長期間保管された場合に著しいＡＤＡＭＴＳ１３活性を保持する。さらに他の実施形態において、本発明の製剤は、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の二量体化、オリゴマー化、及び／または凝集を減少または遅延させる。
一態様において、本発明は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているような血漿由来ＡＤＡＭＴＳ１３及び組換えＡＤＡＭＴＳ１３（ｒＡＤＡＭＴＳ１３）タンパク質の安定な製剤を提供する。他の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、長期間保管された場合に著しいＡＤＡＭＴＳ１３活性を保持する。さらに他の実施形態において、本発明の製剤は、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質の二量体化、オリゴマー化、及び／または凝集を減少または遅延させる。
【0086】
一実施形態において、本発明は、治療有効量または用量のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質、生理的濃度未満～生理的濃度の薬学的に許容される塩、安定化濃度の１つ以上の糖及び／または糖アルコール、非イオン性界面活性剤、製剤に中性のｐＨを提供する緩衝剤、ならびに任意選択的にカルシウム及び／または亜鉛の塩を含む、ＡＤＡＭＴＳ１３の製剤を提供する。一般的に、本明細書に提供される安定なＡＤＡＭＴＳ１３製剤は薬学的投与に適している。好ましい実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているようなヒトＡＤＡＭＴＳ１３またはその生物学的に活性な誘導体もしくは断片である。
【0087】
ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は液体製剤である。他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているような液体製剤から凍結乾燥した凍結乾燥製剤である。本明細書に提供される製剤のある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているようなヒトＡＤＡＭＴＳ１３もしくは組換えヒトＡＤＡＭＴＳ１３、またはその生物学的に活性な誘導体もしくは断片である。
【0088】
ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの治療有効用量で提供される。他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、または約０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、０．０４ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．０６ｍｇ／ｍＬ、０．０７ｍｇ／ｍＬ、０．０８ｍｇ／ｍＬ、０．０９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、またはより高い濃度で存在し得る。一実施形態において、比較的純粋なＡＤＡＭＴＳ１３製剤の濃度は、分光測定法（すなわち、Ａ２８０で測定される総タンパク質）または他の容積決定法（例えば、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ、銀染色、凍結乾燥粉末の重量等）によって決定されてもよい。他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３の濃度は、ＡＤＡＭＴＳ１３のＥＬＩＳＡアッセイ（例えば、ｍｇ／ｍＬ抗原）によって決定されてもよい。
【0089】
さらに他の実施形態において、本明細書によって提供される製剤中のＡＤＡＭＴＳ１３の濃度は、酵素活性のレベルとして表されてもよい。例えば、一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、約１０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性及び約１０，０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性、または他の好適なＡＤＡＭＴＳ１３酵素単位（ＩＵ）を含有してもよい。他の実施形態において、製剤は、約２０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３（ＵＦＶ７３）活性及び約８，０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性、または約３０ＵＦＶ７３～約６，０００ＵＦＶ７３、または約４０ＵＦＶ７３～約４，０００ＵＦＶ７３、または約５０ＵＦＶ７３～約３，０００ＵＦＶ７３、または約７５ＵＦＶ７３～約２，５００ＵＦＶ７３、または約１００ＵＦＶ７３～約２，０００ＵＦＶ７３、または約２００ＵＦＶ７３～約１，５００ＵＦＶ７３、またはそれらの中の他のおよその範囲を含有してもよい。好ましい実施形態において、本明細書で提供されるＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、約２０～約１０，０００ＵＦＶ７３を含有する。ある実施形態において、製剤は、約１０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性、または約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、５，０００、５，１００、５，２００、５，３００、５，４００、５，５００、５，６００、５，７００、５，８００、５，９００、６，０００、６，１００、６，２００、６，３００、６，４００、６，５００、６，６００、６，７００、６，８００、６，９００、７，０００、７，１００、７，２００、７，３００、７，４００、７，５００、７，６００、７，７００、７，８００、７，９００、８，０００、８，１００、８，２００、８，３００、８，４００、８，５００、８，６００、８，７００、８，８００、８，９００、９，０００、９，１００、９，２００、９，３００、９，４００、９，５００、９，６００、９，７００、９，８００、９，９００、１０，０００、またはそれ以上の単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性を含有する。
【0090】
同様に、ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３の濃度は、単位体積当たりの酵素活性、例えば、１ｍＬ当たりのＡＤＡＭＴＳ１３酵素単位（ＩＵ／ｍＬ）として表されてもよい。例えば、一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、約１０ＩＵ／ｍＬ～約１０，０００ＩＵ／ｍＬを含有してもよい。他の実施形態において、製剤は約２０ＩＵ／ｍＬ～約１０，０００ＩＵ／ｍＬ、または約２０ＩＵ／ｍＬ～約８，０００ＩＵ／ｍＬ、または約３０ＩＵ／ｍＬ～約６，０００ＩＵ／ｍＬ、または約４０ＩＵ／ｍＬ～約４，０００ＩＵ／ｍＬ、または約５０ＩＵ／ｍＬ～約３，０００ＩＵ／ｍＬ、または約７５ＩＵ／ｍＬ～約２，５００ＩＵ／ｍＬ、または約１００ＩＵ／ｍＬ～約２，０００ＩＵ／ｍＬ、または約２００ＩＵ／ｍＬ～約１，５００ＩＵ／ｍＬ、またはそれらの間の他のおよその範囲を含有してもよい。好ましい実施形態において、本明細書で提供されるＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、約１５０ＩＵ／ｍＬ～約６００ＩＵ／ｍＬを含有する。別の好ましい実施形態において、本明細書で提供されるＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、約１００ＩＵ／ｍＬ～約１，０００ＩＵ／ｍＬを含有する。ある実施形態において、製剤は、約１０ＩＵ／ｍＬ、または約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、５，０００、５，１００、５，２００、５，３００、５，４００、５，５００、５，６００、５，７００、５，８００、５，９００、６，０００、６，１００、６，２００、６，３００、６，４００、６，５００、６，６００、６，７００、６，８００、６，９００、７，０００、７，１００、７，２００、７，３００、７，４００、７，５００、７，６００、７，７００、７，８００、７，９００、８，０００、８，１００、８，２００、８，３００、８，４００、８，５００、８，６００、８，７００、８，８００、８，９００、９，０００、９，１００、９，２００、９，３００、９，４００、９，５００、９，６００、９，７００、９，８００、９，９００、１０，０００、またはそれ以上のＩＵ／ｍＬを含有する。
【0091】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、米国特許出願第２０１１０２２９４５５号に記載されているような１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び／または希釈剤をさらに含んでもよい。さらに、一実施形態において、本明細書で提供されるＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号に記載されているような範囲の浸透圧を有する。
【0092】
さらなる実施形態において、本発明は、米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号のセクションＩＩＩ（「ＡＤＡＭＴＳ１３ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」）に記載されている例示的製剤を含むＡＤＡＭＴＳ１３の製剤を提供する。
【0093】
ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤が生成され、添加剤を含む。米国特許出願第２０１１／０２２９４５５号のセクションＩＶ及びＶに記載されているようなＡＤＡＭＴＳ１３生成の方法及びその組成物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0094】
ＩＶ．治療方法
本明細書に記載の製剤は、治療的または予防的処置のために皮下投与することができる。一般的に、治療用途の場合、製剤は、ＡＤＡＭＴＳ１３もしくはＶＷＦの機能異常に関連する疾患もしくは状態に罹患しているか、またはさもなければそれを必要とする対象に、「治療有効用量」で投与される。製剤及びそれらの使用に有効な量は、疾患または状態の重症度、及び患者の一般的健康状態に依存する。製剤の単回または複数回投与が、必要とされる投与量及び頻度に依存して投与されてもよく、患者によって忍容され得る。
本明細書に記載の製剤は、治療的または予防的処置のために皮下投与することができる。一般的に、治療用途の場合、製剤は、ＡＤＡＭＴＳ１３もしくはＶＷＦの機能異常に関連する疾患もしくは状態に罹患しているか、またはさもなければそれを必要とする対象に、「治療有効用量」で投与される。製剤及びそれらの使用に有効な量は、疾患または状態の重症度、及び患者の一般的健康状態に依存する。製剤の単回または複数回投与が、必要とされる投与量及び頻度に依存して投与されてもよく、患者によって忍容され得る。
【0095】
本発明の目的のための「患者」または「対象」は、ヒト、及び他の動物、特に哺乳動物の両方を含む。したがって、組成物、製剤、及び方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。具体的な実施形態において、患者は、哺乳動物であり、一実施形態において、ヒトである。ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦの機能異常に関連する状態の他の既知の治療薬及び治療法が、本発明によって提供される製剤及び方法と組み合わせて使用されてもよい。
【0096】
ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤は皮下注射によって投与される。特定の実施形態において、皮下ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、反復または連続注射のために患者の同じ部位に皮下注射される（例えば、上腕、大腿前面、下腹部、または腰に投与される）。他の実施形態において、皮下ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、患者の異なる部位または順番に変更される部位に皮下注射される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤は、皮下移植されたデバイスによって投与される。ある実施形態において、移植されたデバイスは、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤の持続放出を提供する。ある実施形態において、移植されたデバイスは、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤の連続放出を提供する。
【0097】
ある実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、ＡＤＡＭＴＳ１３及びｖＷＦの機能異常の治療及び予防のために使用される。ある実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、血栓性疾患及び状態の治療及び予防のために使用される。ある実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、梗塞の治療及び予防のために使用される。
【0098】
一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～５００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～２００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～１００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、４０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～２００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、４０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重～１００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、約２０ＵＦＶ７３／ｋｇ体重、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００ＵＦＶ７３／ｋｇ体重、またはそれらの中間の濃度もしくは濃度範囲で投与される。
【0099】
一般的に、哺乳動物に投与されるＡＤＡＭＴＳ１３の用量は、いくつかの要因の中でも特に、治療される疾患または状態、哺乳動物の種、哺乳動物の年齢、哺乳動物の一般的健康状態に依存する。当業者は、異なる哺乳動物の間で、投与量、例えば、マウス用量とヒト用量を容易に変換することができる。動物用量からヒト用量への外挿を行う手段の１つとして体表面積の使用が挙げられるが、これは、例えば、様々な動物における血液量、循環血漿、及び腎機能等のいくつかの代謝パラメータと深く相関していることが分かっている。したがって、哺乳動物の平均体重を平均体表面積と相関させる換算係数（例えば、Ｋｍ）を使用して、哺乳動物の体重（例えば、ｋｇ）当たりのタンパク質の単位（例えば、質量または活性）として表される第１の種類の哺乳動物（例えば、マウス）に使用される薬物の投与量（例えば、ＡＤＡＭＴＳ１３の投与量）を第２の種類の哺乳動物（例えば、ヒト）における対応する用量と関連付けることができる。概要については、Reagan-Shaw et al.,FASEB,22:659-62(2007)を参照のこと。例えば、これは、最初に、第１の種類の哺乳動物に投与される薬物の投与量をその動物について決定された換算係数で乗じ、次いで、その積を第２の種類の動物について決定された換算係数で除すことによって実行することができる。健常な成人ボランティアにおける治療薬に関する初回臨床試験の安全な最大開始用量を推定するために、U.S.Department of Health and Human Servicesのガイドラインから採用したそのような換算係数の例を下の表１に示す。
【0100】
（表１）体表面積に基づく動物用量から等価のヒト用量への換算
ａ６０ｋｇのヒトを仮定。列挙されていない種または標準的な範囲外の重量について。ＨＥＤは以下の式から計算することができる。
ＨＥＤ＝ｍｇ／ｋｇでの動物用量×（ｋｇの動物重量／ｋｇのヒト重量）０．３３
ｂ健常な小児が第１相試験でボランティアになることは稀であるため、このｋｍ値は参考のみとして提供される。
ｃ例えば、カニクイザル、アカゲザル、及び短尾サル。
ＨＥＤ＝ｍｇ／ｋｇでの動物用量×（ｋｇの動物重量／ｋｇのヒト重量）０．３３
ｂ健常な小児が第１相試験でボランティアになることは稀であるため、このｋｍ値は参考のみとして提供される。
ｃ例えば、カニクイザル、アカゲザル、及び短尾サル。
【0101】
ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５０％～少なくとも８０％である。ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも６０％～少なくとも８０％である。ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５０％～７０％である。ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５５％～６５％である。ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも５５％～７０％である。
【0102】
ある実施形態において、皮下投与後のＡＤＡＭＴＳ１３のバイオアベイラビリティは、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して、少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％、または少なくとも５１％、または少なくとも５２％、または少なくとも５３％、または少なくとも５４％、または少なくとも５５％、または少なくとも５６％、または少なくとも５７％、または少なくとも５８％、または少なくとも５９％、または少なくとも６０％、または少なくとも６１％、または少なくとも６２％、または少なくとも６３％、または少なくとも６４％、または少なくとも６５％、または少なくとも６６％、または少なくとも６７％、または少なくとも６８％、または少なくとも６９％、または少なくとも７０％、または少なくとも７１％、または少なくとも７２％、または少なくとも７３％、または少なくとも７４％、または少なくとも７５％、または少なくとも７６％、または少なくとも７７％、または少なくとも７８％、または少なくとも７９％、または少なくとも８０％、または少なくとも８１％、または少なくとも８２％、または少なくとも８３％、または少なくとも８４％、または少なくとも８５％である。
【0103】
ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、単回ボーラス注射として皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、毎月皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、２週間毎に皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、毎週皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、週に２回皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３は、毎日皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、１２時間毎に皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、８時間毎に皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、６時間毎に皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、４時間毎に皮下投与される。ある実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、２時間毎に皮下投与される。
【0104】
一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、表２の変形例１～１１３３より選択される用量及び頻度の組み合わせで皮下投与される。一般的に、哺乳動物に投与されるＡＤＡＭＴＳ１３の用量及び頻度は、いくつかの要因の中でも特に、治療される疾患または状態、哺乳動物の種、哺乳動物の年齢、哺乳動物の一般的健康状態に依存する。
【0105】
（表２）ＡＤＡＭＴＳ１３投与量及び皮下投与頻度の有用な組み合わせ
【0106】
ある実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１２０～３００％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１２０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１３０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１４０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１５０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１６０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１７０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１８０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１９０％が皮下投与される。
【0107】
特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２００％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２１０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２２０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２３０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２４０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２５０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２６０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２７０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２８０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約２９０％が皮下投与される。特定の実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約３００％が皮下投与される。
【0108】
ある実施形態において、１キログラム当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対するＡＤＡＭＴＳ１３製剤の標準的な静脈内用量の量の約１２０％、約１２２％、約１２５％、約１２７％、約１３０％、約１３２％、約１３５％、約１３７％、約１４０％、約１４２％、約１４５％、約１４７％、約１５０％、約１５２％、約１５５％、約１５７％、約１６０％、約１６２％、約１６５％、約１６７％、約１７０％、約１７２％、約１７５％、約１７７％、約１８０％、約１８２％、約１８５％、約１８７％、約１９０％、約１９２％、約１９５％、約９７％、約２００％、約２０２％、約２０５％、約２０７％、約２１０％、約２１２％、約２１５％、約２１７％、約２２０％、約２２２％、約２２５％、約２２７％、約２３０％、約２３２％、約２３５％、約２３７％、約２４０％、約２４２％、約２４５％、約２４７％、約２５０％、約２５２％、約２５５％、約２５７％、約２６０％、約２６２％、約２６５％、約２６７％、約２７０％、約２７２％、約２７５％、約２７７％、約２８０％、約２８２％、約２８５％、約２８７％、約２９０％、約２９２％、約２９５％、約２９７％、または約３００％が皮下投与される。
【0109】
一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、凝固障害（例えば、梗塞）によって引き起こされる炎症を軽減し、それによって組織損傷（例えば、脳損傷に対する損傷）を防止もしくは軽減するため、及び／または白血球浸潤及び損傷を防止することによって再灌流障害を軽減するために皮下投与される。一実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、再灌流によって引き起こされる梗塞組織（例えば、脳組織及び心筋組織）に対する二次的損傷から保護するために皮下投与される。
【0110】
遺伝性ＴＴＰ
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、遺伝性ＴＴＰの治療及び予防のために使用される。遺伝性ＴＴＰは、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子の遺伝子変異に起因する。遺伝性ＴＴＰは、神経症状（例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症）、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性ＴＴＰは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。さらに、遺伝性ＴＴＰは遺伝子変異に起因するため、生涯にわたる治療が必要であり、患者コンプライアンスが要求される。ＡＤＡＭＴＳ１３製剤の静脈内送達は遺伝性ＴＴＰの治療に効果的であるが、薬物の静脈内送達は患者にとって対応しづらく（特に、遺伝性ＴＴＰに罹患している小児）、患者コンプライアンスを低下させる。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、遺伝性ＴＴＰの治療及び予防のために使用される。遺伝性ＴＴＰは、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子の遺伝子変異に起因する。遺伝性ＴＴＰは、神経症状（例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症）、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性ＴＴＰは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。さらに、遺伝性ＴＴＰは遺伝子変異に起因するため、生涯にわたる治療が必要であり、患者コンプライアンスが要求される。ＡＤＡＭＴＳ１３製剤の静脈内送達は遺伝性ＴＴＰの治療に効果的であるが、薬物の静脈内送達は患者にとって対応しづらく（特に、遺伝性ＴＴＰに罹患している小児）、患者コンプライアンスを低下させる。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
【0111】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0112】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0113】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0114】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0115】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0116】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0117】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0118】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において遺伝性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量及び投与頻度は、表２の変形例１～１１３３より選択される。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0119】
後天性ＴＴＰ
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、後天性ＴＴＰの治療及び予防のために使用される。後天性ＴＴＰにおいて、患者は、ＡＤＡＭＴＳ１３を標的とする自己免疫抗体の発生に起因して低いＡＤＡＭＴＳ１３活性を有する。免疫複合体を形成したＡＤＡＭＴＳ１３は、不活性化され、中和され、かつ／または血流及び患者の血漿から除去される。ＡＤＡＭＴＳ１３活性の低下は、自発的に血小板に付着し、微小循環で血小板－ＶＷＦに富んだ血栓を生じる可能性のある、巨大な非切断型ＶＷＦ多量体の蓄積をもたらす。遺伝性ＴＴＰと同様に、後天性ＴＴＰも、神経症状（例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症）、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性ＴＴＰは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。したがって、恒久的損傷及び最終的な致死を回避するためにＡＤＡＭＴＳ１３投与の患者コンプライアンスが必要である。よって、上記のように患者にとっての簡便性及びコンプライアンスを高めるために、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、後天性ＴＴＰの治療及び予防のために使用される。後天性ＴＴＰにおいて、患者は、ＡＤＡＭＴＳ１３を標的とする自己免疫抗体の発生に起因して低いＡＤＡＭＴＳ１３活性を有する。免疫複合体を形成したＡＤＡＭＴＳ１３は、不活性化され、中和され、かつ／または血流及び患者の血漿から除去される。ＡＤＡＭＴＳ１３活性の低下は、自発的に血小板に付着し、微小循環で血小板－ＶＷＦに富んだ血栓を生じる可能性のある、巨大な非切断型ＶＷＦ多量体の蓄積をもたらす。遺伝性ＴＴＰと同様に、後天性ＴＴＰも、神経症状（例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症）、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性ＴＴＰは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。したがって、恒久的損傷及び最終的な致死を回避するためにＡＤＡＭＴＳ１３投与の患者コンプライアンスが必要である。よって、上記のように患者にとっての簡便性及びコンプライアンスを高めるために、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
【0120】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0121】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0122】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0123】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0124】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0125】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0126】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0127】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において後天性ＴＴＰを治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量及び投与頻度は、表２の変形例１～１１３３より選択される。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0128】
心筋梗塞及び再灌流障害
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、心筋梗塞の治療及び予防のために使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、虚血／再灌流障害の治療及び予防のために使用される。再灌流は、血液供給の減少に起因する虚血組織への血液供給の再開である。再灌流は、生存可能な虚血組織が回復できるようにし、ひいてはさらなる壊死を制限することによって、梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳梗塞）または他の虚血を治療するための手順である。しかしながら、再灌流自体が虚血組織にさらなる損傷を与えて再灌流障害を引き起こす場合がある。例えば、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、冠動脈の血栓性閉塞によって引き起こされる。血流が欠乏している間に起こる直接的な損傷に加えて、虚血／再灌流障害は、再灌流から血流が回復した後に起こる組織障害にも関与する。
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、心筋梗塞の治療及び予防のために使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、虚血／再灌流障害の治療及び予防のために使用される。再灌流は、血液供給の減少に起因する虚血組織への血液供給の再開である。再灌流は、生存可能な虚血組織が回復できるようにし、ひいてはさらなる壊死を制限することによって、梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳梗塞）または他の虚血を治療するための手順である。しかしながら、再灌流自体が虚血組織にさらなる損傷を与えて再灌流障害を引き起こす場合がある。例えば、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、冠動脈の血栓性閉塞によって引き起こされる。血流が欠乏している間に起こる直接的な損傷に加えて、虚血／再灌流障害は、再灌流から血流が回復した後に起こる組織障害にも関与する。
【0129】
さらに、ＡＤＡＭＴＳ１３は、虚血性再灌流の間の二次的損傷を防止または軽減する抗炎症作用を有すると報告されている。De Meyer et al.("Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13 on myocardial ischemia/reperfusion injury in mice,"Blood,2012,120(26):5217-5223)。Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらによって記載されるように、ＡＤＡＭＴＳ１３は、ほとんどの血栓形成性ＶＷＦ多量体を、より小さな、止血活性のより低いＶＷＦ断片に切断するため、ＶＷＦ及びＡＤＡＭＴＳ１３は血小板の付着及び血栓形成に関与している。また、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、炎症反応を下方制御する際のＡＤＡＭＴＳの役割についても記載している。また、ＡＤＡＭＴＳ１３が血栓症及び炎症（例えば、粥状動脈硬化）を軽減することができることも示されている。Chauhan et al.("ADAMTS13:a new link between thrombosis and inflammation,"J Exp Med.,2008,205:2065-2074); Chauhan et al.("Systemic antithrombotic effects of ADAMTS13,"J Exp Med.,2006,203:767-776; Gandhi et al.("ADAMTS13reduces vascular inflammation and the development of early atherosclerosis in mice,"Blood,2012,119(10):2385-2391。
【0130】
Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、ＡＤＡＭＴＳ１３が、ＶＷＦを切断することによって、虚血心筋におけるＶＷＦ媒介性の過剰な血小板動員及び白血球動員を防止すると提案している。この仮説に基づいて、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、心筋梗塞を誘発した動物の心筋における好中球浸潤が、ＡＤＡＭＴＳ１３で動物を処理した場合に９分の１になったことを示している。このように、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒらは、ＡＤＡＭＴＳ１３が虚血心筋における炎症反応を軽減することを示している。この炎症の軽減は、白血球浸潤及び損傷を防止することによって再灌流障害も軽減する。このように、皮下投与は、医療専門家によって一般的に投与される静脈内組成物よりも容易かつ迅速であるため、梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳梗塞）ならびに再灌流の間に組織損傷を引き起こす炎症を回避するためにＡＤＡＭＴＳ１３製剤を患者に皮下投与することが有益である。
【0131】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、心筋梗塞の発見直後に、例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、１１０分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間もしくはそれ以上の時間内、またはそれらの任意の組み合わせの時間内に、梗塞及び／または再灌流障害の治療のために投与される。したがって、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。
【0132】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0133】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0134】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0135】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0136】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0137】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0138】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において心筋梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における心筋梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0139】
脳梗塞
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、脳梗塞の治療及び／または予防に使用される。脳梗塞は、一般的には脳卒中と称され、脳の一部への血流が妨げられた場合に起こる。脳梗塞は、例えば、脳に血液を供給する血管が血塊によって塞がれると起こり得る。また脳梗塞は、鈍器外傷及び機械的損傷の結果としても生じる場合がある。これは、脳の動脈内の血塊（血栓性脳卒中）、または体の別の部分から脳まで移動する血塊（塞栓性脳卒中）のいずれかによって引き起こされ得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、個体に治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質誘導体を含む薬学的組成物を投与し、それによって脳梗塞後の個体における感覚機能及び／または運動機能の回復を向上させる（または該機能への損傷を軽減する）ステップを含む、脳梗塞後の患者における感覚機能及び／または運動機能の回復を向上させる（または該機能への損傷を軽減する）方法を提供する。
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、脳梗塞の治療及び／または予防に使用される。脳梗塞は、一般的には脳卒中と称され、脳の一部への血流が妨げられた場合に起こる。脳梗塞は、例えば、脳に血液を供給する血管が血塊によって塞がれると起こり得る。また脳梗塞は、鈍器外傷及び機械的損傷の結果としても生じる場合がある。これは、脳の動脈内の血塊（血栓性脳卒中）、または体の別の部分から脳まで移動する血塊（塞栓性脳卒中）のいずれかによって引き起こされ得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、個体に治療有効量のＡＤＡＭＴＳ１３タンパク質誘導体を含む薬学的組成物を投与し、それによって脳梗塞後の個体における感覚機能及び／または運動機能の回復を向上させる（または該機能への損傷を軽減する）ステップを含む、脳梗塞後の患者における感覚機能及び／または運動機能の回復を向上させる（または該機能への損傷を軽減する）方法を提供する。
【0140】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、脳梗塞の発見直後に、例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、１１０分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間もしくはそれ以上の時間内、またはそれらの任意の組み合わせの時間内に、投与される。したがって、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。
【0141】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0142】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0143】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0144】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0145】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0146】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0147】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において脳梗塞を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における脳梗塞の発見から２４時間以内に投与される。
【0148】
深部静脈血栓症
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の治療及び／または予防のために使用される。ＤＶＴは、体の深部にある静脈内に形成する血塊である。大半の深部静脈の血塊は下肢または大腿に起こるが、それらは体全体に起こり得る。血塊が破壊して、例えば、心臓、肺、または脳まで血流を通って移動する（塞栓）可能性があるため、ＤＶＴは特に危険な疾患である。そのような塞栓症は、臓器に損傷を与える可能性があり、死に至る場合もある。したがって、上述のように、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を使用してＤＶＴ及びその結果生じる塞栓症を治療することができる。さらに、ＤＶＴは、急速に発症して損傷を与え得るため、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
一実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の治療及び／または予防のために使用される。ＤＶＴは、体の深部にある静脈内に形成する血塊である。大半の深部静脈の血塊は下肢または大腿に起こるが、それらは体全体に起こり得る。血塊が破壊して、例えば、心臓、肺、または脳まで血流を通って移動する（塞栓）可能性があるため、ＤＶＴは特に危険な疾患である。そのような塞栓症は、臓器に損傷を与える可能性があり、死に至る場合もある。したがって、上述のように、ＡＤＡＭＴＳ１３製剤を使用してＤＶＴ及びその結果生じる塞栓症を治療することができる。さらに、ＤＶＴは、急速に発症して損傷を与え得るため、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
【0149】
いくつかの実施形態において、ＡＤＡＭＴＳ１３薬学的組成物は、深部静脈血栓症の発見直後に、例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、１１０分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間もしくはそれ以上の時間内、またはそれらの任意の組み合わせの時間内に投与される。したがって、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。
【0150】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0151】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0152】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0153】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0154】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0155】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0156】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において深部静脈血栓症を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含みＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における深部静脈血栓症の発見から２４時間以内に投与される。
【0157】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0158】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0159】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0160】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0161】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0162】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0163】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１ヶ月に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１週間に２回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約４８時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約２４時間毎に１回投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、約１２時間毎に１回投与される。
【0164】
一実施形態において、本開示は、深部静脈血栓症を発症するリスクのある哺乳動物の予防的治療のための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量及び投与頻度は、表２の変形例１～１１３３より選択される。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【0165】
播種性血管内凝固
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、具体的には敗血症性ＤＩＣの治療及び予防のために使用される。ＤＩＣは、体中の微小血管に血塊を形成する状態である。これらの血塊は、体中の血流を減少させるかまたは妨げ得、組織及び臓器に損傷を与える結果となり得る。微小血管内の血塊は、凝固活性の増加から生じる。この活性の増加は、利用可能な血小板及び凝固因子を過剰に使用し、その結果、血小板及び凝固因子の利用可能な源を枯渇させることによって、内部及び外部の重度の出血の可能性も高める。したがって、ＤＩＣに罹患している患者は、血塊及び重度の出血性障害に苦しむ。
特定の実施形態において、本明細書に記載のＡＤＡＭＴＳ１３製剤は、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、具体的には敗血症性ＤＩＣの治療及び予防のために使用される。ＤＩＣは、体中の微小血管に血塊を形成する状態である。これらの血塊は、体中の血流を減少させるかまたは妨げ得、組織及び臓器に損傷を与える結果となり得る。微小血管内の血塊は、凝固活性の増加から生じる。この活性の増加は、利用可能な血小板及び凝固因子を過剰に使用し、その結果、血小板及び凝固因子の利用可能な源を枯渇させることによって、内部及び外部の重度の出血の可能性も高める。したがって、ＤＩＣに罹患している患者は、血塊及び重度の出血性障害に苦しむ。
【0166】
敗血症、手術／外傷、癌、出産／妊娠の合併症、毒蛇咬傷（ガラガラヘビ及びマムシ）、凍傷、及び火傷等の特定の疾患は、凝固因子の過剰活性化を引き起こし得、ＤＩＣをもたらし得る。またＤＩＣは、急性（数時間もしくは数日にわたって急速に発症する）または慢性（数週間もしくは数ヶ月にわたって発症する）であり得る。どちらも種類のＤＩＣも医学的処置を必要とするが、急性ＤＩＣは、急速に重度の出血を引き起こす微小血管内の過剰な血液凝固を防止するために迅速に処置されなければならない。したがって、ＤＩＣ、特に、敗血症性ＤＩＣ等の急性ＤＩＣを治療するための、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。したがって、ＡＤＡＭＴＳ１３皮下製剤及びＡＤＡＭＴＳ１３の皮下送達方法を開発することが有益である。
【0167】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、播種性血管内凝固の発見直後に、例えば、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、１１０分、１２０分、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間もしくはそれ以上の時間内、またはそれらの任意の組み合わせの時間内に投与される。したがって、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。
【0168】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～４０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～４０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0169】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0170】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１０００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0171】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～５００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～５００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0172】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0173】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり２０～１００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、２０ＵＦＶ７３～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、２０～１００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0174】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする哺乳動物において播種性血管内凝固を治療するための方法を提供し、該方法は、単離されたＡＤＡＭＴＳ１３を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ＡＤＡＭＴＳ１３の治療有効量は、哺乳動物の体重１キログラム当たり４０～２００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性（ＵＦＶ７３／ｋｇ）である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、４０ＵＦＶ７３～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から３０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から６０分以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から４時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から１２時間以内に投与される。一実施形態において、４０～２００ＵＦＶ７３／ｋｇのＡＤＡＭＴＳ１３は、哺乳動物における播種性血管内凝固の発見から２４時間以内に投与される。
【0175】
Ｖ．ＡＤＡＭＴＳ１３キット
別の態様において、ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦの機能異常に関連する疾患または状態の治療のためのキットが提供される。一実施形態において、キットは、ｒＡＤＡＭＴＳ１３の製剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるキットは、本明細書に提供されるような液体製剤または凍結乾燥製剤の１回以上の用量を含んでもよい。キットが凍結乾燥ｒＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含む場合、一般的に、キットは、液体製剤の再構成に適した液体、例えば、滅菌水または薬学的に許容される緩衝液も含む。いくつかの実施形態において、キットは、医療専門家による皮下投与のためまたは家庭で使用するために、予め注射器内に充填されたＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含む。
別の態様において、ＡＤＡＭＴＳ１３またはＶＷＦの機能異常に関連する疾患または状態の治療のためのキットが提供される。一実施形態において、キットは、ｒＡＤＡＭＴＳ１３の製剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるキットは、本明細書に提供されるような液体製剤または凍結乾燥製剤の１回以上の用量を含んでもよい。キットが凍結乾燥ｒＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含む場合、一般的に、キットは、液体製剤の再構成に適した液体、例えば、滅菌水または薬学的に許容される緩衝液も含む。いくつかの実施形態において、キットは、医療専門家による皮下投与のためまたは家庭で使用するために、予め注射器内に充填されたＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含む。
【0176】
一実施形態において、約１０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性～約１０，０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性を含むキットが提供される。他の実施形態において、キットは、例えば、約２０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３（ＵＦＶ７３）活性～約８，０００単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性、または約３０ＵＦＶ７３～約６，０００ＵＦＶ７３、または約４０ＵＦＶ７３～約４，０００ＵＦＶ７３、または約５０ＵＦＶ７３～約３，０００ＵＦＶ７３、または約７５ＵＦＶ７３～約２，５００ＵＦＶ７３、または約１００ＵＦＶ７３～約２，０００ＵＦＶ７３、または約２００ＵＦＶ７３～約１，５００ＵＦＶ７３、またはそれらの中のおよその他の範囲の活性を提供し得る。ある実施形態において、キットは、約１０単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性、または約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００、１，４００、１，５００、１，６００、１，７００、１，８００、１，９００、２，０００、２，１００、２，２００、２，３００、２，４００、２，５００、２，６００、２，７００、２，８００、２，９００、３，０００、３，１００、３，２００、３，３００、３，４００、３，５００、３，６００、３，７００、３，８００、３，９００、４，０００、４，１００、４，２００、４，３００、４，４００、４，５００、４，６００、４，７００、４，８００、４，９００、５，０００、５，１００、５，２００、５，３００、５，４００、５，５００、５，６００、５，７００、５，８００、５，９００、６，０００、６，１００、６，２００、６，３００、６，４００、６，５００、６，６００、６，７００、６，８００、６，９００、７，０００、７，１００、７，２００、７，３００、７，４００、７，５００、７，６００、７，７００、７，８００、７，９００、８，０００、８，１００、８，２００、８，３００、８，４００、８，５００、８，６００、８，７００、８，８００、８，９００、９，０００、９，１００、９，２００、９，３００、９，４００、９，５００、９，６００、９，７００、９，８００、９，９００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、またはそれ以上の単位のＦＲＥＴＳ－ＶＷＦ７３活性を提供し得る。
【0177】
ある実施形態において、キットは、ＡＤＡＭＴＳ１３の単回投与または単回用量向けである。他の実施形態において、キットは、皮下投与のために複数回用量のＡＤＡＭＴＳ１３を含んでもよい。一実施形態において、キットは、医療専門家による皮下投与のためまたは家庭で使用するために、予め注射器内に充填されたＡＤＡＭＴＳ１３製剤を含んでもよい。
【実施例】
【0178】
ＶＩ．実施例
実施例１：静脈内及び皮下投与によるｒＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性
本試験は、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｉ．ｖ．投与し（「静脈内群」）、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｓ．ｃ．投与した（「皮下群」）。
実施例１：静脈内及び皮下投与によるｒＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性
本試験は、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｉ．ｖ．投与し（「静脈内群」）、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｓ．ｃ．投与した（「皮下群」）。
【0179】
試験開始前に、オスのゲッチンゲンミニブタを試験手順に協力するよう訓練した。そのため、動物は、麻酔薬または試験物品の投与中及び採血中に保定されなかった。
【0180】
カテーテル挿入のために、１．１１ｍｇ／ｋｇチレタミン、１．１１ｍｇ／ｋｇゾラゼパム、０．５６ｍｇ／ｋｇキシラジン、０．５６ｍｇ／ｋｇケタミン、及び０．１１ｍｇ／ｋｇブトルファノール（ｉｍ）からなるＺｏｌｅｔｉｌ混合物を使用して動物に麻酔を施した。必要であれば、麻酔維持のためにイソフルランを使用した。手術中、マスクまたは気管内チューブを通して動物に純酸素を与えた。頸静脈領域を剃毛して消毒した。セルジンガー法を使用して中心カテーテルを前大静脈に挿入した。麻酔から回復する前に、４ｍｇ／ｋｇカプロフェンを鎮痛のために投与した。
【0181】
静脈内群には、公称用量２００ＦＲＥＴＳ－Ｕ／ｋｇのｒＡＤＡＭＴＳ１３（ｉ．ｖ．）（０．０８５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。皮下群には、公称用量１０００ＦＲＥＴＳ－Ｕ／ｋｇのｒＡＤＡＭＴＳ１３（ｓ．ｃ．）（０．４５６ｍＬ／ｋｇ）を投与した。試験物品の投与前、ならびに試験物品の投与後５分、１時間、３時間、６時間、９時間、２４時間、３２時間、４８時間、５６時間、及び７２時間に、中心静脈カテーテルを介して血液試料を採取した。血液試料は次の通りに調製した：カテーテルロック液（生理食塩水）による希釈を回避するために、最初の０．５～０．７ｍＬを廃棄した。次いで０．８ｍＬの血液を採取し、０．２ｍＬのクエン酸ナトリウムと混合した。血液試料を５７００ｒｐｍで遠心分離した（１×１０分、１×５分）。血漿を＜－６０℃で保管した。
【0182】
ＦＲＥＴＳアッセイ及びＥＬＩＳＡによる抗原によってＡＤＡＭＴＳ１３活性を決定した。さらに、ヒトｒＡＤＡＭＴＳ１３に対する結合抗体の潜在的な発生、及びｒＡＤＡＭＴＳ１３が内因性ＶＷＦの多量体パターンに与える影響を評価した。
【0183】
予想された通り、ｉ．ｖ．投与後のＴｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）の中央値は５分であり、即時的なバイオアベイラビリティが示唆された。ｓ．ｃ．投与後のＴｍａｘの中央値は、ＡＤＡＭＴＳ１３活性で２４時間、ＡＤＡＭＴＳ１３抗原で２８時間であった。ＡＤＡＭＴＳ１３活性の平均血漿濃度を図１に要約し、ＡＤＡＭＴＳ１３抗原の平均濃度を図２に要約する。
【0184】
ｉ．ｖ．投与後の用量調節ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ［時間＊Ｕ／ｍＬ／Ｕ／ｋｇ及び時間＊μｇ／ｍＬ／μｇ／ｋｇ］は、活性では０．３０６であり、抗原では０．３７３であった。ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔは、０時点から最終試料採取時間（ｔｌａｓｔ）までの台形法を用いて計算した。（Hauschke et al.2007）。ｓ．ｃ．投与後の用量調節ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔは、活性で０．１９８、抗原で０．２４３であった。したがって、ｓ．ｃ．及びｉ．ｖ．投与後の用量調節ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔの比率は、活性で０．６４６、抗原で０．６５１であった。ＩＶＲ［％］は、ｉ．ｖ．投与後に５５．８（活性）及び７９．３（抗原）であり、ｓ．ｃ．投与後に１３．８（活性）及び１７．３（抗原）であった。
【0185】
観察期間中、ｒＡＤＡＭＴＳ１３の血漿レベルが十分に低下しなかったため、終末及び初期半減期の推定は慎重に検討されなければならない。したがって、依存性パラメータ（ＭＲＴ、Ｖｓｓ、Ｃｌｓ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ）も信頼できない可能性がある。これらのパラメータを評価するための追跡調査が行われる。ｒＡＤＡＭＴＳ１３に対する結合抗体の評価は、全ての動物由来の全試料について陰性であった。
【0186】
ミニブタのＶＷＦ多量体パターンの評価結果は、組換えＡＤＡＭＴＳ１３による内因性ＶＷＦの非常に限定された切断を示唆するものであった（表３）。低いＶＷＦ－ｍｅｒに近いサテライトバンドは、ｓ．ｃ．投与を受けた動物において経時的に強度が若干増加したが、ｉ．ｖ．投与を受けた動物では増加は見られなかった。どちらの群においてもＶＷＦ多量体パターンの高さは変化しなかった。
【0187】
（表３）低解像度及び高解像度アガロースゲルからの組換えＡＤＡＭＴＳ１３の多量体分析
【0188】
実施例２：静脈内及び皮下投与によるｒＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性
本試験は、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｉ．ｖ．投与し（「静脈内群」）、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｓ．ｃ．投与した（「皮下群」）。
本試験は、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮下（ｓ．ｃ．）投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えＡＤＡＭＴＳ１３の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｉ．ｖ．投与し（「静脈内群」）、４匹のオスのゲッチンゲンミニブタにＡＤＭＴＳ１３をｓ．ｃ．投与した（「皮下群」）。
【0189】
オスのゲッチンゲンミニブタを試験手順に馴化させ、実施例１に記載されているようにカテーテル挿入のために麻酔を施した。
【0190】
この試験は、群当たり３匹及び５匹のオスのゲッチンゲンミニブタを使用した試験であった。両方の群に、公称用量２００ＦＲＥＴＳ－Ｕ／ｋｇのｒＡＤＡＭＴＳ１３を投与した。３匹の動物にはｉ．ｖ．投与を行い、他の５匹にはｓ．ｃ．投与を行った。試験物品の投与前、ならびに試験物品の投与後５分、１時間、２時間、６時間、５時間、２３時間、３０時間、４７時間、５４時間、７１時間、７８時間、９５時間、及び１０２時間に、中心静脈カテーテルを介して血液試料を採取した。
【0191】
血液試料は次の通りに調製した：カテーテルロック液（生理食塩水）による希釈を回避するために、最初の０．５～０．７ｍＬを廃棄した。次いで０．８ｍＬの血液を採取し、０．２ｍＬのクエン酸ナトリウムと混合した。血液試料を５７００ｒｐｍで遠心分離した（１×１０分、１×５分）。血漿を＜－６０℃で保管した。
【0192】
ＦＲＥＴＳアッセイ及びＥＬＩＳＡによる抗原によってＡＤＡＭＴＳ１３活性を決定した。
【0193】
予想された通り、ｉ．ｖ．投与後のＴｍａｘ（Ｃｍａｘまでの時間）の中央値は５分であり、即時的なバイオアベイラビリティが示唆された。ｓ．ｃ．投与後のＴｍａｘの中央値は、３０時間であった。ＡＤＡＭＴＳ１３活性の平均血漿濃度を図３に要約し、ＡＤＡＭＴＳ１３抗原の平均濃度を図４に要約する。
【0194】
ｉ．ｖ．投与後のＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ［Ｕ／ｍＬ／＊時間及びμｇ／ｍＬ＊時間］は、活性では６８．２５であり、抗原では３９．８１であった。ｓ．ｃ．投与後のＡＵＣ０－ｔｌａｓｔは、活性では４７．１６であり、抗原では２６．２３であった。ＩＶＲ［％］は、ｉ．ｖ．投与後に６１．０（活性）及び４５．６（抗原）であり、ｓ．ｃ．投与後に１３．０（活性）及び９．６（抗原）であった。
【0195】
ｉ．ｖ．投与後の終末半減期［時間］は、活性で４６．９６、抗原で４８．８３であった。ｓ．ｃ．投与後の終末半減期は、活性で５６．７６、抗原で４１．２５であった。ＭＲＴ［時間］は、ｉ．ｖ．投与後に６４．０８（活性）及び６６．２６（抗原）であり、ｓ．ｃ．投与後に１０４．２（活性）及び７７．５２（抗原）であった。
【0196】
要約すると、ｉ．ｖ．投与に対するｓ．ｃ．投与のバイオアベイラビリティは、ＡＤＡＭＴＳ１３抗原及びＡＤＡＭＴＳ１３活性のそれぞれについて、６５．９％及び６９．１％であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】