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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-03-01
(45)【発行日】2022-03-09
(54)【発明の名称】新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20220302BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20220302BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220302BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220302BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220302BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20220302BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20220302BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20220302BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20220302BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220302BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20220302BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20220302BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20220302BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04 CSP
C07D471/04 106H
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P25/00
A61P9/10 101
A61P13/08
A61P1/18
A61P11/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/437
A61K31/4184
A61K31/454
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2017175221
(22)【出願日】2017-09-12
(65)【公開番号】P2019052096
(43)【公開日】2019-04-04
【審査請求日】2020-09-11
(73)【特許権者】
【識別番号】506208908
【氏名又は名称】学校法人兵庫医科大学
(73)【特許権者】
【識別番号】504176911
【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】辻川 和丈
(72)【発明者】
【氏名】井上 豪
(72)【発明者】
【氏名】中山 泰亮
(72)【発明者】
【氏名】田中 明人
(72)【発明者】
【氏名】所 美雪
(72)【発明者】
【氏名】清水 忠
【審査官】水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１３／１２７３４５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００８／１１８７９０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／１２９６７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】DATABASE REGISTRY on STN，2017年08月30日，RN 2122378-82-7
【文献】DATABASE REGISTRY on STN，2014年02月26日，RN 1556425-06-9
【文献】DATABASE REGISTRY on STN，2013年11月19日，RN 1476799-38-8
【文献】DATABASE REGISTRY on STN，2006年08月22日，RN 903460-06-0
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式：【化1】
で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
【請求項2】
式（Ｉ－ａ）：【化2】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ ７－１２ アラルキル基又は置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ－１阻害剤。
【請求項3】
式（Ｉ－ａ）で表される化合物が、下記式：【化3】
で表される化合物である、請求項２記載のＰＣＡ－１阻害剤。
【請求項4】
下記式：【化4】
で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ－１阻害剤。
【請求項5】
式（Ｉ－ａ）：【化5】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ ７－１２ アラルキル基又は置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、
ＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項6】
式（Ｉ－a）で表される化合物が下記式：【化6】
で表される化合物である請求項５記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項7】
下記式：【化7】
で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
【請求項8】
ＰＣＡ－１が関与する疾患が、がん、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、請求項５～７のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項9】
がんが、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんからなる群より選択される少なくとも１種である、上記のがんに対して抗がん作用を有する、請求項８記載の予防及び／又は治療薬。
【請求項10】
請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩と少なくとも１種の抗がん剤とを含んでなる抗がん用併用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途に関する。より詳細には、本発明は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ－１）阻害活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体及び当該化合物を含有するＰＣＡ－１阻害剤、医薬等に関する。
【背景技術】
【0002】
欧米において罹患率、死亡率のトップを占める前立腺がんは、本邦においても食生活の欧米化により急激な罹患率の上昇が認められている。この前立腺がんの早期がんは手術療法等で根治可能となっているが、手術療法が難しい高齢者の前立腺がんや進行がんに対してはホルモン療法が行われる。しかし、この治療中に、ホルモン療法抵抗性前立腺がんの出現が認められ、従って前立腺がんに対しては現在有効な治療法が確立されていないのが現状である。
【0003】
一方、膵臓がんは現在治療がもっとも困難ながんの一つとされている。膵臓がんにおいて腫瘍切除手術が行われても約９割が再発を来して死亡する。局所進行切除不能膵がんにはゲムシタビン塩酸塩や５－ＦＵを、遠隔転移が認められた場合、ゲムシタビン塩酸塩を中心として多剤併用療法等が進められているが、それでも予後は中央値で４～６ヶ月である。
【0004】
また、肺がんは本邦におけるがん死亡者数のトップを占めている。なかでも非小細胞肺がんは肺がんの中でも最も患者数が多い。治療薬としてはタキサン系等の化学療法剤が使用されているが、約３０％の退縮しか認められないとされる。また、分子標的薬としてゲフィチニブがＥＧＦＲに変異が認められる患者には適応となっている。
【0005】
よってこれらのがんに対する有効な治療薬の開発が切望され、早期に創薬基盤を確立する必要がある。
【0006】
前立腺がんで高発現し、正常前立腺上皮細胞や良性腫瘍である前立腺肥大では高発現が認められない新規遺伝子（Prostate Cancer Antigen-1：ＰＣＡ－１）が報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。ＰＣＡ－１の発現状況を前立腺がんの診断に用いる方法（特許文献１）やＰＣＡ－１の発現又は機能を抑制する化合物を有効成分として含むアポトーシス促進剤、細胞増殖阻害剤、がんの予防・治療剤等（特許文献２）が報告されている。またＰＣＡ－１は膵臓がん（特許文献３）や非小細胞肺がん（非特許文献３）においても高発現している。これらのがん細胞におけるＰＣＡ－１発現をｓｉＲＮＡを用いて抑制した結果、前立腺がん細胞（特許文献２）、膵臓がん細胞（特許文献３）、非小細胞肺がんの顕著な増殖抑制作用が認められた（非特許文献３）。また、がん細胞をマウスに移植して形成させた腫瘍は、ＰＣＡ－１に対するｓｉＲＮＡ投与により退縮が認められた。これらの結果より、ＰＣＡ－１が前立腺がん、膵臓がん等のがん治療の新たな分子標的となることが示唆されている。
【0007】
また、ＰＣＡ－１より脱メチル化されたｔＲＮＡは蛋白翻訳効率を上昇させることから、ＰＣＡ－１は異常タンパク質がその発症原因となり得る疾患（例、脳神経変性疾患、動脈硬化）に対しても有用である。
【0008】
一方、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が報告されている（特許文献４、５）が、いずれも、ＰＣＡ－１の酵素活性に及ぼす作用については知られていない。
【0009】
【化1】
【0010】
また、本発明者らは、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が優れたＰＣＡ－１阻害活性を有することを報告している（特許文献６）。
【0011】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【文献】国際公開第２００６／０９８４６４号パンフレット
【文献】国際公開第２００７／０１５５８７号パンフレット
【文献】特開２０１１－１２８６号公報
【文献】米国特許第２８９５９５５号明細書
【文献】英国特許第８１３８６６号明細書
【文献】日本国特許５８５４３９０号公報
【非特許文献】
【0013】
【文献】第１２３回日本薬学会年会要旨集４、ｐ．１５，２００３
【文献】Konishi N et al., Clin Cancer Res. 2005 Jul 15;11(14):5090-7.
【文献】Tasaki M et al., Br J Cancer. 2011 104(4):700-6.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
本発明は、がん、特に前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がんといった有効な治療方法が確立されていない、及び／又は予後不良ながんに有効な化合物を提供すること、及び当該化合物を有効成分として含有する抗がん剤等を提供することを目的とする。さらに、本発明は、種々の疾患に対する新規な治療方法の標的となり得るＰＣＡ－１を阻害し得る化合物を提供すること、及び当該化合物の医薬用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った。具体的には、ＰＣＡ－１が有するメチル化シトシンを脱メチル化する酵素活性を測定するスクリーニング系を用いて当該酵素活性を測定するのに加え、前立腺がん細胞の増殖に対する抑制効果の測定、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルを用いた腫瘍体積の経時変化の測定、経口吸収性といったインビトロ及びインビボの両面からの活性を調べ有益な一連の化合物を創製することに成功して本発明を完成するに至った。
【0016】
即ち、本発明は、以下を提供する。
［１］式（Ｉ）：
［１］式（Ｉ）：
【0017】
【化3】
【0018】
[式中、
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［２］式（Ｉ－ａ）：
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［２］式（Ｉ－ａ）：
【0019】
【化4】
【0020】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［４］下記式：
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［４］下記式：
【0021】
【化5】
【0022】
で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［５］式（Ｉ－ｂ）：
［５］式（Ｉ－ｂ）：
【0023】
【化6】
【0024】
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［５］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１０］下記式：
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［５］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［５］～［８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１０］下記式：
【0025】
【化7】
【0026】
で表される上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１１］式（Ｉ）：
［１１］式（Ｉ）：
【0027】
【化8】
【0028】
[式中、
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ－１阻害剤。
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ－１阻害剤。
【0029】
［１２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ａ）：
【0030】
【化9】
【0031】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［１２］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１４］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［１２］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１４］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
【0032】
【化10】
【0033】
で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１５］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
［１５］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
【0034】
【化11】
【0035】
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［１５］～［１８］のいずれかに記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［２０］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［１５］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［１９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［１５］～［１８］のいずれかに記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［２０］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
【0036】
【化12】
【0037】
で表される化合物である上記［１１］記載のＰＣＡ－１阻害剤。
［２１］式（Ｉ）：
［２１］式（Ｉ）：
【0038】
【化13】
【0039】
[式中、
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、
ＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
［２２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ａ）：
Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｒ２は置換基を示し；
Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、
ＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
［２２］式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ－ａ）：
【0040】
【化14】
【0041】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、
上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［２２］記載の予防及び／又は治療薬。
［２４］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］で表される化合物である、
上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２３］Ｒａ’及びＲａ’’が同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である、
上記［２２］記載の予防及び／又は治療薬。
［２４］式（Ｉ）で表される化合物が下記式：
【0042】
【化15】
【0043】
で表される化合物である上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２５］式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ｂ）：
［２５］式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ｂ）：
【0044】
【化16】
【0045】
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［２５］～［２８］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３０］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]で表される化合物である、上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［２６］Ｒ１ｂが水素原子である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２７］Ｒ１ｂが－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’であって、Ｒｂ’及びＲｂ’’が同一又は異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２８］Ｒ１ｂがハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、又はニトロ基である、上記［２５］記載の予防及び／又は治療薬。
［２９］ＲがＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１２アラルキル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、又はＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基である、上記［２５］～［２８］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３０］式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
【0046】
【化17】
【0047】
で表される化合物である上記［２１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３１］ＰＣＡ－１が関与する疾患が、がん、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２１］～［３０］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３２］がんが、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんからなる群より選択される少なくとも１種である、上記のがんに対して抗がん作用を有する、上記［３１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３３］上記［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩と少なくとも１種の抗がん剤とを含んでなる抗がん用併用剤。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
［３１］ＰＣＡ－１が関与する疾患が、がん、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２１］～［３０］のいずれかに記載の予防及び／又は治療薬。
［３２］がんが、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がんからなる群より選択される少なくとも１種である、上記のがんに対して抗がん作用を有する、上記［３１］記載の予防及び／又は治療薬。
［３３］上記［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩と少なくとも１種の抗がん剤とを含んでなる抗がん用併用剤。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
【発明の効果】
【0048】
本発明化合物は優れたＰＣＡ－１の酵素活性阻害作用を有しＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。さらに本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前立腺がん細胞の増殖を抑制し、Ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルにおいて腫瘍体積の増加を抑制することができるので、抗がん剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【図1】試験例３の結果を示す。ＤＵ１４５細胞xenograftモデルにおける本発明化合物（実施例１及び実施例２）の抗腫瘍作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0050】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
【0051】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0052】
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル等が挙げられる。
【0053】
「Ｃ３－６シクロアルキル基」としては、炭素数３～６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【0054】
「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【0055】
「Ｃ７－１２アラルキル基」とは、炭素数７～１２のアリールアルキル基（アリール基で置換されているアルキル基）を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【0056】
「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【0057】
「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」とは、Ｃ１－６アルキル基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル等が挙げられる。
【0058】
「Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基」とは、Ｃ３－６シクロアルキル基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【0059】
「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」とは、Ｃ６－１０アリール基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
【0060】
「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」とは、Ｃ１－６アルコキシ基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【0061】
「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、Ｃ１－６アルキル基（上述）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル等が挙げられる。
【0062】
「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」とは、Ｃ６－１０アリール基（上述）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【0063】
「Ｃ１－６アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓ－ブチレン、ｔ－ブチレン、イソペンチレン、ネオペンチレンの直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６のアルキレンを挙げることができる。
【0064】
「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ６－１０アリール基」、及び「Ｃ７－１２アラルキル基」が有しても良い置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギルなどのＣ２－６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２－６アルケニル基など）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいアラルキル基（例えば、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７－１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６－１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどのＣ１－６アルコキシ基、トリフルオロメトキシなど）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６－１０アリールオキシ基など）、
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよい、ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１－６アルキル－カルボニル基、シクロアルキルカルボニルなどのＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６－１０アリール－カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどのモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１－６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３－６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギルなどのＣ２－６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２－６アルケニル基など）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいアラルキル基（例えば、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７－１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６－１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどのＣ１－６アルコキシ基、トリフルオロメトキシなど）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６－１０アリールオキシ基など）、
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよい、ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１－６アルキル－カルボニル基、シクロアルキルカルボニルなどのＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６－１０アリール－カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのＣ１－６アルコキシ－カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７－１２アラルキルオキシ－カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどのモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
【0065】
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ－低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ－低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノなどのジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１－３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイルなどのモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイルなどのジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６－１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１－６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６－１０アリールスルフィニル基など）、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ－低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ－低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノなどのジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール－カルバモイル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１～３個含んでいてもよい３～８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１－３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイルなどのモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ－低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイルなどのジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６－１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１－６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６－１０アリールスルフィニル基など）、
【0066】
（４１）置換基（例、ハロゲン原子）を有していてもよい低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基など）、
（４２）置換基（例、Ｃ１－６アルキル基）を有していてもよいアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６－１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基など）、
（４４）アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノなどのＣ７－１２アラルキルアミノ基など）、
（４５）置換基（例、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基）を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基など）、
などからなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が用いられる。
（４２）置換基（例、Ｃ１－６アルキル基）を有していてもよいアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６－１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１－６アルキルカルボニルアミノ基など）、
（４４）アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノなどのＣ７－１２アラルキルアミノ基など）、
（４５）置換基（例、ハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基）を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどのＣ６－１０アリールスルホニルアミノ基など）、
などからなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が用いられる。
【0067】
以下、式（Ｉ）で表される化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
【0068】
【化18】
【0069】
式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２とＲ３は一緒になって環を形成してもよい；
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す。
ここで「置換基」としては上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられる。
Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい一態様は下記式（Ｉ－ａ）で表わすことができる。
但し、Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合は、Ｒ１は－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’を示す。
ここで「置換基」としては上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられる。
Ｒ２とＲ３が環を形成しない場合、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい一態様は下記式（Ｉ－ａ）で表わすことができる。
【0070】
【化19】
【0071】
[式中、
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］。
Ｒａ’及びＲａ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル、メトキシベンジル）、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）である。
Ｒ２ａは好ましくはメチルである。
Ｒ３ａは好ましくはベンジルである。
Ｒａ’及びＲａ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し；
Ｒ２ａはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ３ａはＣ７－１２アラルキル基を示す］。
Ｒａ’及びＲａ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル、メトキシベンジル）、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）である。
Ｒ２ａは好ましくはメチルである。
Ｒ３ａは好ましくはベンジルである。
【0072】
式（Ｉ－ａ）で表される化合物の好ましい例としては下記化合物が挙げられる。
【0073】
【化20】
【0074】
Ｒ２とＲ３が環を形成する場合、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい一態様は下記式（Ｉ－ｂ）で表わすことができる。
【0075】
【化21】
【0076】
[式中、
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]
Ｒｂ’及びＲｂ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル）が挙げられる。
Ｒｂ’及びＲｂ’’が一緒になって形成する環としてはピペリジン環が挙げられる。
Ｒ１ｂにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）及びニトロ基が挙げられる。
Ｘにおける「Ｃ１－６アルキレン基」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、イソプロピレンが挙げられる。
Ｒにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ７－１２アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル）、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、フェニルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）又はＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が挙げられる。
Ｒ１ｂは水素原子、－ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’’（式中、Ｒｂ’及びＲｂ’’は同一又は異なって水素原子又は置換基を示し、一緒になって環を形成してもよい）又は置換基を示し；
Ｘは－Ｎ（Ｒ）－、Ｃ１－６アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－を示し；
Ｒは置換基を示す]
Ｒｂ’及びＲｂ’’における「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）、Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７－１２アラルキル基（例、ベンジル）が挙げられる。
Ｒｂ’及びＲｂ’’が一緒になって形成する環としてはピペリジン環が挙げられる。
Ｒ１ｂにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）及びニトロ基が挙げられる。
Ｘにおける「Ｃ１－６アルキレン基」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、イソプロピレンが挙げられる。
Ｒにおける「置換基」としては、上記置換基群Ａとして例示されたものが挙げられるが、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、Ｃ７－１２アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル）、Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基（例、フェニルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）又はＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）が挙げられる。
【0077】
式（Ｉ－ｂ）で表される化合物の好ましい例としては下記化合物が挙げられる。
【0078】
【化22】
【0079】
式（Ｉ－ａ）で表される化合物、及び式（Ｉ－ｂ）で表される化合物を含め式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する場合がある。
【0080】
化合物（Ｉ）の塩としては、医薬上許容され得る塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【0081】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、化合物（Ｉ）には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。
【0082】
互変異性体としては、例えば、下記の構造が挙げられる。
【0083】
【化23】
【0084】
（式中、各記号の定義は前述と同義）
【0085】
化合物（Ｉ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【0086】
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
【0087】
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【0088】
本発明化合物は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ－１）結合活性を有し、ＰＣＡ－１の酵素活性を阻害する作用を有する。ＰＣＡ－１は、前立腺がんで特異的に高発現し、ＰＣＡ－１遺伝子はＤＮＡ，ＲＮＡアルキル化損傷修復酵素である大腸菌蛋白質ＡｌｋＢと高い相同性を有することから、ヒトＡｌｋＢホモログ３（human AlkB homolog 3：ｈＡＬＫＢＨ３）とも呼ばれ、ＡｌｋＢ同様ＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化を触媒することが確認されている。ＰＣＡ－１の酵素活性を阻害するとは、ＰＣＡ－１が有するＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化反応を直接的及び／又は間接的に阻害することであり、例えばＰＣＡ－１に特異的に結合することによって、酵素活性を阻害する。当該酵素活性は、当分野で通常実施されている方法に準じて、あるいは当該方法を必要に応じて改変することによって測定することができる。例えば、メチル化された基質ＤＮＡを用いてその脱メチル化の程度を測定することによって評価することができる。
【0089】
さらに、本発明化合物は、細胞（特にがん細胞）に対して増殖阻害活性を有する。本発明化合物が阻害作用を示すがん細胞としては前立腺がん細胞、膵臓がん細胞、非小細胞肺がん細胞、腎がん細胞、膀胱がん細胞等が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくはＤＵ１４５（前立腺がん細胞）、ＰＣ－３（前立腺がん細胞）、Ｐａｎｃ－１（膵臓がん細胞）、Ｍｉａ－Ｐａｃａ－２（膵臓がん細胞）、Ａ５４９（非小細胞肺がん細胞）、Ｈ５２０（非小細胞肺がん細胞）等である。
【0090】
本発明化合物の有する優れたＰＣＡ－１阻害活性及び／又はがん細胞増殖阻害活性により、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、ＰＣＡ－１がその発症や進行に関与する疾患（発症又は進行が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
このような疾患としては、例えば、がん（例、前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がん）、脳神経変性疾患（例、アルツハイマー、パーキンソン）、動脈硬化症等が挙げられる。
このような疾患としては、例えば、がん（例、前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がん）、脳神経変性疾患（例、アルツハイマー、パーキンソン）、動脈硬化症等が挙げられる。
【0091】
本発明化合物を有効成分として含有する医薬（例えば抗がん剤等）中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１～約９９．９重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％である。
【0092】
本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１～３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１～３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
【0093】
本発明化合物は、対象となる疾患に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。例えば、シスプラチン、ゲムシタビン、カルボプラチン、タキソール、タキソテール、メトトレキセート、ビンブラスチン、アドリアマイシン等、本発明化合物とは異なる作用機序によって抗がん作用を示す他の抗がん剤と併用が可能である。
【0094】
本発明化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
【0095】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【0096】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
【0097】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
【0098】
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【0099】
崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
【0100】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
【0101】
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【0102】
懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【0103】
等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
【0104】
緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
【0105】
防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
【0106】
製造法
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
【0107】
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
【0108】
又、各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２－プロパノール、２，２－ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２－プロパノール、２，２－ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
【0109】
本発明化合物の合成スキームを以下に示す（詳細な反応は実施例に準じる）。尚、スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。
製法１：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ａ）で表される化合物である場合
製法１：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ａ）で表される化合物である場合
【0110】
【化24】
【0111】
式中、Ｅｔはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
工程１はスルホニル基を導入する工程である。当該工程はハロゲン化スルホン酸（例、塩化スルホン酸）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２は工程１で得られたスルホニル基との反応を介して置換アミノ基を導入する工程である。当該工程は所望の置換アミンを塩基の存在下作用させることにより実施することができる。
工程３及び４は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程５は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
製法２：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ｂ）で表される化合物である場合
工程１はスルホニル基を導入する工程である。当該工程はハロゲン化スルホン酸（例、塩化スルホン酸）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２は工程１で得られたスルホニル基との反応を介して置換アミノ基を導入する工程である。当該工程は所望の置換アミンを塩基の存在下作用させることにより実施することができる。
工程３及び４は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程５は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
製法２：式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ－ｂ）で表される化合物である場合
【0112】
【化25】
【0113】
式中、Ｅｔはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
工程１は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２及び３は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程４は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
工程１は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２及び３は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程４は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
【実施例】
【0114】
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。物理化学的特性のデータは以下の方法、装置によって測定した。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）又はａｃｅｔオン－ｄ６を溶媒として用いJEOL JNM-ECX400スペクトルメーター（４００ＭＨｚ）又はAgilent NMR system PS 600システム（６００ＭＨｚ）で記録した。
化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０．００）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示し、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで示す。
本明細書中で用いられるシグナル多重度の略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
ｄｄ：ダブル ダブレット(double doublet)
ＩＲスペクトルは、JEOL FT-IR 4100スペクトルメーターで記録した。
ＥＳＩ－ＭＳスペクトルはBruker micrOTOF-Q質量分析計で測定した。
全ての反応は、薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。薄層クロマトグラフィーは、厚さ0.25mmのシリカゲルプレート（E. Merck silica gel plates 60 F254）上で実施し、発色試薬としてUV光照射、ヨード処理あるいは加熱条件下での５％リンモリブデン酸エタノール溶液処理を用いた。
合成させて化合物の純度は、以下の条件で実施したTOSOH LC-8020システムによって測定した：YMC-Pack Pro C18逆相カラム、150mm x 4.6mm（5μm)；溶媒：メタノール／０．１％ＴＦＡ水溶液（適当な勾配条件）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出器：254nm
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）又はａｃｅｔオン－ｄ６を溶媒として用いJEOL JNM-ECX400スペクトルメーター（４００ＭＨｚ）又はAgilent NMR system PS 600システム（６００ＭＨｚ）で記録した。
化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０．００）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示し、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで示す。
本明細書中で用いられるシグナル多重度の略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：カルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
ｄｄ：ダブル ダブレット(double doublet)
ＩＲスペクトルは、JEOL FT-IR 4100スペクトルメーターで記録した。
ＥＳＩ－ＭＳスペクトルはBruker micrOTOF-Q質量分析計で測定した。
全ての反応は、薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。薄層クロマトグラフィーは、厚さ0.25mmのシリカゲルプレート（E. Merck silica gel plates 60 F254）上で実施し、発色試薬としてUV光照射、ヨード処理あるいは加熱条件下での５％リンモリブデン酸エタノール溶液処理を用いた。
合成させて化合物の純度は、以下の条件で実施したTOSOH LC-8020システムによって測定した：YMC-Pack Pro C18逆相カラム、150mm x 4.6mm（5μm)；溶媒：メタノール／０．１％ＴＦＡ水溶液（適当な勾配条件）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出器：254nm
【0115】
実施例１
（１）５－メチル－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン
（１）５－メチル－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン
【0116】
【化26】
【0117】
４－メチル－１，２－フェニルジアミン(16 g, 0.205 mol)のテトラヒドロフラン(160 mL)溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール(23.4 g, 0.225 mol)のジクロロメタン(160 mL)溶液を滴下して加えた。周囲温度で8時間撹拌後、反応混合物にジイソプロピルエーテル(300 mL)を添加した。得られた沈殿を濾過により回収した。沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄し真空中で乾燥して標題化合物(17.3 g, 89%)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H8N2ONa ([M+Na]+) 171.0529; found:171.0529.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.27(3H, s), 6.70-6.81(3H, m), 10.46(2H, br. s).
（２）２－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ESI-HRMS calcd. for C8H8N2ONa ([M+Na]+) 171.0529; found:171.0529.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.27(3H, s), 6.70-6.81(3H, m), 10.46(2H, br. s).
（２）２－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【0118】
【化27】
【0119】
５－メチル－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－オン(17.3 g, 116 mmol)及びオキシ塩化リン(108 mL, 1.16 mol)の混合物を90℃で3時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をクロロホルム(100 mL)に注意深く添加し生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．(50 mL)及び酢酸エチル(50 mL)の混合物に添加した。分離した有機相を水及び食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧蒸留した。得られた沈殿物を濾過により回収し、首尾よくイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(12.4 g, 64 %)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H8ClN2 ([M+H]+) 167.0371; found 167.0390.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（３）２－ヒドラジニル－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ESI-HRMS calcd. for C8H8ClN2 ([M+H]+) 167.0371; found 167.0390.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（３）２－ヒドラジニル－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【0120】
【化28】
【0121】
２－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール(12.4 g, 74.3 mmol)及びヒドラジン１水和物(37 mL, 743 mmol)の混合物を１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物に水(40 mL)を添加した。氷冷下撹拌した後、生じた沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で５回洗浄し、次いで真空中で乾燥して２－ヒドラジニル－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール(10.3 g, 85%)を得た。
ESI-HRMS calcd. for C8H11N4([M+H]+) 163.0978; found m/z 163.0985.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br. s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.69 (1H, br. s), 10.87 (1H, br. s).
（４）５－ベンジル－２－（５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール
ESI-HRMS calcd. for C8H11N4([M+H]+) 163.0978; found m/z 163.0985.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br. s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.69 (1H, br. s), 10.87 (1H, br. s).
（４）５－ベンジル－２－（５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－オール
【0122】
【化29】
【0123】
２－ヒドラジニル－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール(1.37 g, 8.40 mmol)及び１－ベンジル－４－オキソピペリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩(2.50 g, 8.40 mmol)の酢酸(10 mL)中の混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)に注ぎ、周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。沈殿物をエタノール／水（１／１）の混液で洗浄して標題化合物(1.12 g, 37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, br. s), 4.48 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.59 (5H, m);
IR (KBr): 3389, 3208, 1654, 1617, 1562, 1515, 1489, 1456, 1139, 1005 cm-1;
ESI-HRMS (negative ion): calcd for C21H20N5O ([M-H]-) 358.1668 ; found 358.1672;
Melting point: 145-148℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, br. s), 4.48 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.59 (5H, m);
IR (KBr): 3389, 3208, 1654, 1617, 1562, 1515, 1489, 1456, 1139, 1005 cm-1;
ESI-HRMS (negative ion): calcd for C21H20N5O ([M-H]-) 358.1668 ; found 358.1672;
Melting point: 145-148℃.
【0124】
【表1】
【0125】
実施例２
（１）２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホニルクロライド
（１）２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホニルクロライド
【0126】
【化30】
【0127】
クロロスルホン酸(13 mL)の溶液に２－ヒドロキシベンゾイミダゾール(8.00 g, 41.2 mmol)を１０回に分けて氷冷下１時間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷冷下、水に添加した。反応混合物を濾過し水で洗浄し減圧乾燥して標題化合物(10.8 g, 77%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.3 and 1.4 Hz), 10.64 (1H, s), 10.68 (1H, s).
（２）Ｎ－シクロヘキシル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.3 and 1.4 Hz), 10.64 (1H, s), 10.68 (1H, s).
（２）Ｎ－シクロヘキシル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
【0128】
【化31】
【0129】
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホニルクロライド(5.00 g, 21.5 mmol)のＤＭＦ(50 mL)溶液にトリエチルアミン(6.00 mL, 43.0 mmol)及びシクロヘキシルアミン(4.90 mL, 43.0 mmol)を氷冷下で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、１Ｎ ＨＣｌ(100 mL)に添加し、生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空中で乾燥して標題化合物(4.63 g, 73%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4 and 1.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.96 (1H, s), 11.04 (1H, s).
（３）２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4 and 1.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.96 (1H, s), 11.04 (1H, s).
（３）２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
【0130】
【化32】
【0131】
Ｎ－シクロヘキシル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド(2.63 g, 11.3 mmol)、塩化ホスホリル(10 mL, 113 mmol)及びＤＭＦ(0.5 mL)の混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ８にした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をあわせて水及び食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して標題化合物(1.15 g,32%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, br.), 7.60-7.67 (2H, br.), 7.88-7.92 (1H, br.).
（４）Ｎ－シクロヘキシル－２－ヒドラジニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.15 (5H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44-1.60 (4H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, br.), 7.60-7.67 (2H, br.), 7.88-7.92 (1H, br.).
（４）Ｎ－シクロヘキシル－２－ヒドラジニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
【0132】
【化33】
【0133】
２－クロロ－Ｎ－シクロヘキシル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド(1.15 g, 3.66 mmol)及びヒドラジン１水和物(3.52 mL, 73.3 mmol)を１２０℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に水を添加した。混合物にＮａＣｌを添加し周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥して標題化合物(960 mg, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.10 (5H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.46-1.59 (4H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, br.), 7.05-7.45 (4H, br.), 8.00-8.25 (2H, br.).
（５）Ｎ－シクロヘキシル－２－（３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.10 (5H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.46-1.59 (4H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, br.), 7.05-7.45 (4H, br.), 8.00-8.25 (2H, br.).
（５）Ｎ－シクロヘキシル－２－（３－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド
【0134】
【化34】
【0135】
Ｎ－シクロヘキシル－２－ヒドラジニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－スルホンアミド(960 mg, 3.06 mmol)及び２－オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(524 mg, 3.06 mmol)の酢酸(7 mL)中の混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水(30 mL)に注ぎ周囲温度で撹拌した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。沈殿物をエタノール／水（１／１）の混合物で洗浄して標題化合物(1.08 g, 85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.18 (5H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), .2.51 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (br. s), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, br. s);
IR (KBr): 3275, 3166, 2936, 2852, 1659, 1623, 1553, 1428, 1322, 1159, 1150 1104, 984 cm-1;
ESI-MS (negative ion, sodium formate): calcd for C20H24N5O3S ([M-H]-) 414.1600; found 414.1549;
Melting point: 175-177℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.18 (5H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), .2.51 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (br. s), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, br. s);
IR (KBr): 3275, 3166, 2936, 2852, 1659, 1623, 1553, 1428, 1322, 1159, 1150 1104, 984 cm-1;
ESI-MS (negative ion, sodium formate): calcd for C20H24N5O3S ([M-H]-) 414.1600; found 414.1549;
Melting point: 175-177℃.
【0136】
【表2】
【0137】
対応する原料化合物を用いて実施例１又は実施例２と同様にして、実施例３～４４の化合物を合成した。下記表１に実施例１～４４の構造とその物理化学的特性についてまとめる。
【0138】
【表3-1】
【0139】
【表3-2】
【0140】
【表3-3】
【0141】
【表3-4】
【0142】
【表3-5】
【0143】
【表3-6】
【0144】
試験例１：ＰＣＡ－１阻害活性の評価方法
８０ｆｍｏｌの３－メチルシトシン含有オリゴＤＮＡを基質として含む酵素反応溶液（５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ８．０）、２ｍＭアスコルビン酸、１００μＭオキソグルタル酸、４０μＭ硫酸鉄）に、被検化合物（１０μＭ、１μＭ）及び４ｎｇの蚕リコンビナントＰＣＡ－１を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、酵素反応溶液を水で２０倍希釈して反応を停止させ、その２μＬを用いて２０μＬ反応系でのｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ(Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴＤＮＡの希釈系列を用いて作成した。使用したプライマーは、ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ ２４ｂａｓｅ、ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ ２２ｂａｓｅとし、反応条件：９５℃１０秒→９５℃５秒、６１℃３０秒、７２℃１５秒を４０サイクル→９５℃１分→５５℃１分→５５℃１０秒から０．５℃ずつ上昇させ９５℃１０秒→２５℃保存とした。
所定濃度の被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。
本発明化合物のＰＣＡ－１阻害活性（％）を表４に示す。
８０ｆｍｏｌの３－メチルシトシン含有オリゴＤＮＡを基質として含む酵素反応溶液（５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ８．０）、２ｍＭアスコルビン酸、１００μＭオキソグルタル酸、４０μＭ硫酸鉄）に、被検化合物（１０μＭ、１μＭ）及び４ｎｇの蚕リコンビナントＰＣＡ－１を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、酵素反応溶液を水で２０倍希釈して反応を停止させ、その２μＬを用いて２０μＬ反応系でのｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ(Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴＤＮＡの希釈系列を用いて作成した。使用したプライマーは、ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ ２４ｂａｓｅ、ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ ２２ｂａｓｅとし、反応条件：９５℃１０秒→９５℃５秒、６１℃３０秒、７２℃１５秒を４０サイクル→９５℃１分→５５℃１分→５５℃１０秒から０．５℃ずつ上昇させ９５℃１０秒→２５℃保存とした。
所定濃度の被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。
本発明化合物のＰＣＡ－１阻害活性（％）を表４に示す。
【0145】
【表4-1】
【0146】
【表4-2】
【0147】
試験例２：がん細胞増殖抑制作用の評価
使用細胞株：ＤＵ１４５（前立腺がん細胞：東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター）
９６穴プレートに細胞を５ｘ１０３個／穴／９０μＬで播種し、一晩培養した。被検化合物（１０μＭ）を添加し、４８時間培養後、1-methoxy-5-メチルphenazinium メチルsulfate（ＰＭＳ）水溶液と2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt（ＷＳＴ－１）／２０ｍＭ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid（ＨＥＰＥＳ）溶液（ＤＯＪＩＮ）を１：９で混合したもの、あるいはCell Counting Kit-8 (同仁化学研究所）を１０μＬ添加し、２時間後に４５０ｎｍの吸光度を測定した。対照波長として６３０ｎｍを使用した。
所定濃度の本発明化合物のがん細胞増殖阻害活性（％）を表５に示す。
使用細胞株：ＤＵ１４５（前立腺がん細胞：東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター）
９６穴プレートに細胞を５ｘ１０３個／穴／９０μＬで播種し、一晩培養した。被検化合物（１０μＭ）を添加し、４８時間培養後、1-methoxy-5-メチルphenazinium メチルsulfate（ＰＭＳ）水溶液と2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt（ＷＳＴ－１）／２０ｍＭ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid（ＨＥＰＥＳ）溶液（ＤＯＪＩＮ）を１：９で混合したもの、あるいはCell Counting Kit-8 (同仁化学研究所）を１０μＬ添加し、２時間後に４５０ｎｍの吸光度を測定した。対照波長として６３０ｎｍを使用した。
所定濃度の本発明化合物のがん細胞増殖阻害活性（％）を表５に示す。
【0148】
【表5-1】
【0149】
【表5-2】
【0150】
試験例３：前立腺がんxenograftモデルを用いた抗腫瘍作用の評価
前立腺がんｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルの作製は下記に従った。
８×１０６個のＤＵ１４５細胞を、BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company)と混合して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時点で摘出し、約１０ｍｍ３に細断して別のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植することにより化合物の評価用のモデルマウスとした。
試験化合物は０．５ｗ／ｖ％滅菌カルボキシセルロース（和光純薬）に懸濁し、１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇにて１日２回１８日間経口投与した。ドセタキセル（ＤＴＸ）については同じ溶媒を用いて、２．５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇにて週１回合計３回皮下投与を行った。なお腫瘍体積は（長径）×（短径）２×０．５の式を用いて計算した。腫瘍体積変化について経時的に評価した結果を図１に表す。
同じxenograftモデルを用いて、腫瘍体積変化の測定の最終日に、体重及び肝臓、腎臓、脾臓の重量を測定し、さらに、ＧＯＴ、ＧＰＴ、クレアチニン、ＢＵＮといった血液パラメーターの変化を測定した。いずれも本発明化合物の投与による影響は確認されなかったことから、本発明化合物には副作用がないことがわかった。
前立腺がんｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルの作製は下記に従った。
８×１０６個のＤＵ１４５細胞を、BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company)と混合して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時点で摘出し、約１０ｍｍ３に細断して別のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植することにより化合物の評価用のモデルマウスとした。
試験化合物は０．５ｗ／ｖ％滅菌カルボキシセルロース（和光純薬）に懸濁し、１０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇにて１日２回１８日間経口投与した。ドセタキセル（ＤＴＸ）については同じ溶媒を用いて、２．５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇにて週１回合計３回皮下投与を行った。なお腫瘍体積は（長径）×（短径）２×０．５の式を用いて計算した。腫瘍体積変化について経時的に評価した結果を図１に表す。
同じxenograftモデルを用いて、腫瘍体積変化の測定の最終日に、体重及び肝臓、腎臓、脾臓の重量を測定し、さらに、ＧＯＴ、ＧＰＴ、クレアチニン、ＢＵＮといった血液パラメーターの変化を測定した。いずれも本発明化合物の投与による影響は確認されなかったことから、本発明化合物には副作用がないことがわかった。
【0151】
試験例４：経口吸収性
評価は試験化合物を０．５％ メチルセルロース（ＭＣ）懸濁液でＮａ塩とし、１０ｍｇ／ｋｇにて一晩絶食下ラットに強制経口投与後、３０分および６０分に採血し、化合物濃度をＨＰＬＣで測定した。本発明化合物に良好な経口吸収性が確認された。
評価は試験化合物を０．５％ メチルセルロース（ＭＣ）懸濁液でＮａ塩とし、１０ｍｇ／ｋｇにて一晩絶食下ラットに強制経口投与後、３０分および６０分に採血し、化合物濃度をＨＰＬＣで測定した。本発明化合物に良好な経口吸収性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【0152】
本発明化合物は優れた、ＰＣＡ－１の酵素活性を阻害する作用を有するので、ＰＣＡ－１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。特に本発明化合物は、前立腺がん、膵臓がん及び非小細胞肺がん等に対する抗がん剤として有用である。
【図1】
