特許 7113824 改良されたアスタセンの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-28

(45)【発行日】2022-08-05

(54)【発明の名称】改良されたアスタセンの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 403/24 20060101AFI20220729BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20220729BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220729BHJP

【ＦＩ】

C07C403/24

C07B53/00 E

C07B61/00 300

【請求項の数】 34

(21)【出願番号】P 2019527830

(86)(22)【出願日】2017-11-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-04-16

(86)【国際出願番号】 EP2017079771

(87)【国際公開番号】W WO2018095863

(87)【国際公開日】2018-05-31

【審査請求日】2020-11-19

(31)【優先権主張番号】16200804.9

(32)【優先日】2016-11-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】508020155

【氏名又は名称】ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ

【住所又は居所原語表記】Ｃａｒｌ－Ｂｏｓｃｈ－Ｓｔｒａｓｓｅ ３８， ６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ａｍ Ｒｈｅｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シェーファー，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】シーゲル，ヴォルフガング

【審査官】小路 杏

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１８１７８５８（ＣＮ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／００９９０６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０２３７３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／０２３７７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Yuan, Jian-Ping; Chen, Feng，Chromatographic separation and purification of trans-astaxanthin from the extracts of Haematococcus pluvialis，Journal of Agricultural and Food Chemistry，1998年，46(8)，3371-3375

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式（１）のアスタセンを製造する方法であって、

【化1】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式（２）のアスタキサンチン

【化2】

であって、前記アスタキサンチン（２）の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化する、方法。

【請求項2】

前記少なくとも一種の第三級アルコラートが第三級Ｃ４－Ｃ６アルコラートである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

一般式（２）のアスタキサンチンを少なくとも一種の金属塩の存在下で酸化する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記金属塩が、遷移金属の塩からなる群から及び／又は遷移金属の酸化物からなる群から選択される遷移金属塩である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記金属塩が、少なくとも一種のアニオンを含み、前記少なくとも一種のアニオンが、ハロゲン化物イオン、Ｃ１－Ｃ６－カルボン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４－スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トシラートイオンからなる群から選択される、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを少なくとも一種の窒素化合物の存在下で酸化し、前記少なくとも一種の窒素化合物が、第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンを含む群群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、０．２５～６時間の範囲内の時間で酸化する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中又は空気雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、０～５０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

一般式（２）のアスタキサンチンと称される種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチン、又は式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、
ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の方法により、一般式（２）のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式（１）のアスタセンを形成し、
ｂ）式（１）のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化3】

又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化4】

を形成し、
式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有する、方法。

【請求項10】

プロセスステップａ）で得られた式（１）のアスタセンを、後処理を行うことなく、エナンチオ選択的移動水素化により還元して式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンを形成する、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記エナンチオ選択的移動水素化をギ酸と遷移金属触媒の組み合わせを用いて行い、前記遷移金属触媒が少なくとも一種の配位子を有し、前記少なくとも一種の配位子が、
－少なくとも一種の光学活性アミンと；
－少なくとも一種の光学活性アミノ酸と
からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載の方法。

【請求項12】

プロセスステップａ）において用いた溶媒又は溶媒混合物を、プロセスステップｂ）の前に部分的に又は完全に交換する、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、６０～１２０℃の温度までの加熱を行う、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

プロセスステップａ）及びｂ）を、ワンポットで行う、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記金属塩が、遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から選択される遷移金属塩である、請求項３に記載の方法。

【請求項16】

前記金属塩が、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から選択される遷移金属塩である、請求項３に記載の方法。

【請求項17】

前記金属塩が、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）及びＲｕ（ＩＩＩ）からなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から選択される遷移金属塩である、請求項３に記載の方法。

【請求項18】

前記金属塩が、少なくとも一種のアニオンのみを含み、前記少なくとも一種のアニオンが、ハロゲン化物イオン、Ｃ１－Ｃ６－カルボン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４－スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トシラートイオンからなる群から選択される、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項19】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを少なくとも一種の窒素化合物の存在下で酸化し、前記少なくとも一種の窒素化合物が、第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、０．５～５時間の範囲内の時間で酸化する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、１～４時間の範囲内の時間で酸化する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、２～３時間の範囲内の時間で酸化する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中又は空気雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、５～３０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中又は空気雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、６～２０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中又は空気雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、７～１５ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、０～５０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、５～３０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、６～２０ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、７～１５ｖｏｌ％の酸素を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記エナンチオ選択的移動水素化をギ酸と遷移金属触媒の組み合わせを用いて行い、前記遷移金属触媒が少なくとも一種の配位子を有し、前記少なくとも一種の配位子が、
－Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ _２ 、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドである、少なくとも一種の光学活性アミンと；
－少なくとも一種の光学活性アミノ酸と
からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載の方法。

【請求項31】

前記エナンチオ選択的移動水素化をギ酸と遷移金属触媒の組み合わせを用いて行い、前記遷移金属触媒が少なくとも一種の配位子を有し、前記少なくとも一種の配位子が、
－Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ _２ 、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載の方法。

【請求項32】

プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、８０～１１０℃の温度までの加熱を行う、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、９０～１０６℃の温度までの加熱を行う、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

プロセスステップａ）、ｂ）及びｃ）を、ワンポットで行う、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アスタセンを得るための簡単な方法に関する。本発明のさらなる実施形態は、エナンチオマー的に純粋なアスタキサンチン又は高いエナンチオマー過剰率を有するアスタキサンチンを得るための方法を開発するものである。本発明のさらに別の実施形態は、エナンチオマー的に純粋なアスタキサンチン又は高いエナンチオマー過剰率を示すアスタキサンチンを含む調製物を含む。

【背景技術】

【0002】

１９３８年に、アスタセンはアスタキサンチンの酸化アーティファクト（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｒｔｅｆａｃｔ）であり、該アスタキサンチンは酸素を補充したアルカリ環境中でアスタセンに変換させることができると仮定されていた。これは、１モルのアスタキサンチンあたり２モルの酸素が消費されて過酸化水素及びおそらくはアスタセンが生じたことから推定された（Ｒ．Ｋｕｈｎ，Ｎ．Ａ．Ｓｏｅｒｅｎｓｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３８ ７１，１８７９－１８８８，ｐ．１８８０，段落１参照）。しかしながら、仮にそうであったとしても、酸素の消費はアスタセン形成の間接的な指標に過ぎない。例え（明らかではないが）アスタセンが本当に生じるとしても、Ｋｕｈｎらが記載した前記反応は、少なくとも８時間を要する。さらに、過酸化水素の形成も起こるが、これは、４個の環式二重結合及び９個の環外二重結合を示す成分であるアスタセンの安定性に確実に影響を与える。

【0003】

２００６年３月１６日に出願されたＣＮ１８１７８５８Ａにおいて、アスタキサンチンから出発する２ステップの反応にてアスタセンが合成されている。実際には、アスタキサンチンをアルコール中に懸濁し、アルカリ性物質と接触させている。前記アルカリ性物質は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群から選択され、ナトリウムメトキシド及び水酸化カリウムが好ましい。反応は、酸素雰囲気下、３０～８０℃の温度で、攪拌しながら行われる。１時間当たり０．６～１８Ｌの酸素が必要とされる。反応時間は、実施例によれば７～２８時間の範囲内である。反応終了時には固体粗生成物が得られるが、これは、実際はいずれもイオン化した形態の未反応のアスタキサンチンとアスタセンの混合物である。前記粗固体をジクロロメタンと接触させ、濾過する。未反応のアスタキサンチンは濾液に残るが、イオン化したアスタセンは溶解しない。第二のステップにおいて、前記イオン化したアスタセンを水に溶解し、アルカリ性反応溶液を得、これを酸を用いてｐＨ４～６に中和する。この中和ステップにより、イオン化した形態のアスタセンが中和されたアスタセンに変換される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

この従来技術の反応にはいくつかの欠点がある。反応は酸素下で行わなければならない。つまり、酸素雰囲気中で加熱された有機溶媒を用いて、ひいては爆発性混合物を用いて行われる。このような爆発性混合物はオートクレーブのような耐圧手段中でしか安全に扱うことができず、工業規模では反応が非常に高額になる。加えて、少なくとも７時間の反応時間は極めて長い。別の欠点は、冗長な固体粗生成物の処理である。さらに、出発物質に対する収率はあまり高くなく、約３８～約６８ｗｔ％の範囲内である。

【0005】

そこで、本発明の目的は、従来技術の欠点を解消すること、及びアスタキサンチンからアスタセンを製造するための、簡単で且つ多量の副生成物を生成しない、改良された安全な方法を開発することである。とりわけ、過酸化生成物及び多くの反応ステップは、排除するか又は少なくとも減らすべきである。この方法は、高速で、費用効果が高く、省エネルギーであるべきである。爆発を避けるための高価な保護手段は排除すべきである。この方法は高い、ほぼ完全な転化（率）と、純粋な反応生成物であるアスタセンの高い収率をもたらすべきである。最終生成物中に多量の金属イオンがあることは避けるべきである。同時に、中間体又は粗生成物の煩雑な処理又は処置は排除すべきである。さらに、この方法は工業規模で実現される必要がある。

【0006】

本発明のさらなる目的は、エナンチオマー的に純粋なアスタキサンチン又はエナンチオマー的に高度に富化されたアスタキサンチンをラセミアスタキサンチン混合物から製造するための、安価で、短時間で、簡単な方法を提供することにある。前記方法は同様に、多量の副生成物を生成すべきではない。多くの反応ステップは排除するか又は少なくとも減らすべきである。この方法は、高速で、費用効果が高く、省エネルギーであるべきである。この方法は高い転化率と、純粋な又はエナンチオマー的に高度に富化されたアスタキサンチンの高い収率をもたらすべきである。最終生成物中に多量の金属イオンがあることは避けるべきである。同時に、中間体又は粗生成物の煩雑な処理又は処置を排除すべきである。同様に、本発明の方法に係るこの実施形態は、工業規模で行われる必要がある。

【0007】

本発明のさらに別の目的は、エナンチオマー的に純粋なアスタキサンチン、又はエナンチオマー的に純粋なアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む非治療用調製物を提供することである。エナンチオマー的に純粋なアスタキサンチン、又はエナンチオマー的に純粋なアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む医薬又は医療用途のための調製物を製造することもまた、さらなる目的である。

【課題を解決するための手段】

【0008】

環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化1】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化2】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化する方法により、先に設定した要件が満たされる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

この特徴は、以下の実施例で示されるように、今まで知られていない高収率且つ高純度の式１のアスタセンをもたらす。酸素雰囲気下での作業及びそれにより必要な爆発保護手段はもはや必要ない。反応時間は約２時間であり、極めて高速であるが、それにも関わらず反応は従来技術よりも非常に優れた転化率及び収率を示す。相当な量の未反応の一般式２のアスタキサンチンは残留しない。前記量は従来技術の主な欠点であり、本反応についても反応時間が短いため同様に予想されていた。入念な濾過ステップは従来技術のように必須ではなく、多量の副生成物、とりわけ過酸化生成物は見られない。

【0010】

特許請求の範囲に記載の方法によりアスタキサンチンからアスタセンを高収率で得ることが可能なことは驚くべきことである。なぜなら、アスタキサンチンをオッペナウアー酸化の条件にさらしてもアスタセンは生じなかったためである。使用したオッペナウアー触媒はＡｌ（ＯＲ）_３（Ｒはフェニルである）であった。

【0011】

第三級アルコラートは、第三級アルコールが金属又は金属化合物に接触して、それにより金属イオンを対イオンとして有する脱プロトン化第三級アルコール又はアルコールアニオンを形成することから得ることができる任意の化合物であると理解される。この方法は一般的に、水素又はハロゲン化水素を遊離させる。本開示による「第三級」という語は、３個のアルキル基で囲まれた中心炭素を有する任意の成分を意味し、ここで「アルキル」は炭素及び水素原子からなる任意の成分を意味する。

【0012】

この開示における収率及び転化率又は有効性（ｐｏｔｅｎｃｙ）は、出発物質であるアスタキサンチンに対する重量パーセントで与えられる。これは妥当であると思われる。なぜならアスタキサンチンは分子量が５９６．８４１ｇ／ｍｏｌであり、アスタセンは分子量が５９２．８１であり、つまり、モル量に基づくパーセント収率は、重量に基づくパーセント収率と比べると小数点第二位で異なるだけであるためである。小数点より前の値のみを考慮して従来技術と比較するため、この違いは無視することができる。

【0013】

「モル当量」という語は、使用するアスタキサンチン２のモル量に対する、使用する表示された化合物のモル倍量を意味する。

【0014】

本発明の開示における「金属塩」は、金属カチオンとアニオンの集合体により形をなすことができる任意の塩であると理解される。しかしながら、アルカリ及びアルカリ土類金属のヒドロキシル化合物は、この「金属塩」という語から明確に除外される。同様に、アルカリ及びアルカリ土類金属のアルコラート、つまり、アルカリ又はアルカリ土類金属を対イオンとして有する脱プロトン化アルコールは、「金属塩」という語の一部ではない。

【0015】

この開示の目的のための「遷移金属塩」は「金属塩」と同じ意味を有するが、しかし、周期表の第３～１２族に属する金属のみを含む。

【0016】

「遷移金属の塩」という語は、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、トシラートイオン、１～６個の炭素原子を有するカルボン酸イオンを意味するＣ１－Ｃ６カルボン酸イオン、１～４個の炭素原子を有するスルホン酸イオンであるＣ１－Ｃ４スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンからなる群から選択される少なくとも一種のアニオンを含む、「遷移金属塩」のサブグループである。

【0017】

「遷移金属の二価の塩」は、酸化状態（酸化数）ＩＩの遷移金属の塩である。

【0018】

「遷移金属の三価の塩」は、酸化状態ＩＩＩの遷移金属の塩である。

【0019】

「遷移金属の酸化物」は、遷移金属の酸化物のみを含む遷移金属塩の別のサブグループである。

【0020】

本開示中の「エナンチオマー過剰率」又は「ｅｅ」という語は、化合物のパーセントエナンチオマー過剰率と理解される。（＋）及び（－）エナンチオマーの混合物について、各エナンチオマーの量をモル分率又は重量分率Ｆ_（＋）及びＦ_（－）（ただしＦ_（＋）＋Ｆ_（－）＝１）として与えると、エナンチオマー過剰率は｜Ｆ_（＋）－Ｆ_（－）｜と定義され、本開示で使用されるエナンチオマー過剰率に対応するパーセントエナンチオマー過剰率は１００×（（｜Ｆ_（＋）－Ｆ_（－）｜）／（Ｆ_（＋）＋Ｆ_（－）））と定義される。エナンチオマー過剰率は、例えば「ｅｅ９４％」のように％で表される。さらなる詳細については、ＩＵＰＡＣ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．（ｔｈｅ“Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋ”）（１９９７）を参照されたい。オンライン修正版：（１９９６）“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ”。

【0021】

この本文中で理解される「ジアステレオマー過剰率」又は「ｄｅ」という語は、化合物のパーセントジアステレオマー過剰率を意味する。ジアステレオマー１とジアステレオマー２の混合物について、各ジアステレオマーの量をモル分率又は重量分率Ｄ_（１）及びＤ_（２）（ただしＤ_（１）＋Ｄ_（２）＝１）として与えると、ジアステレオマー過剰率は｜Ｄ_（１）－Ｄ_（２）｜と定義され、本開示で使用されるジアステレオマー過剰率に対応するパーセントジアステレオマー過剰率は１００×（（｜Ｄ_（１）－Ｄ_（２）｜）／（Ｄ_（１）＋Ｄ_（２）））と定義される。ジアステレオマー過剰率は、例えば「ｄｅ９２％」のように％で表される。さらなる詳細については、ＩＵＰＡＣ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．（ｔｈｅ“Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋ”） （１９９７）を参照されたい。ライン修正版：（１９９６）“Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ ｅｘｃｅｓｓ”。

【0022】

「式３又は式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチン」は、少なくとも９５ｗｔ％の式３の化合物及び多くとも５ｗｔ％の式５の化合物を含むアスタキサンチンサンプル、又は少なくとも９５ｗｔ％の式５の化合物及び多くとも５ｗｔ％の式３の化合物を含むアスタキサンチンサンプルを意味する。

【0023】

この開示において用いられる「エナンチオ選択的移動水素化」は、気体Ｈ_２以外のソースから分子への水素のエナンチオ選択的付加であると理解される。

【0024】

本明細書において開示される「後処理を行うことなく」は、先に行った処理又は反応ステップの反応物又は溶媒の１つを全く除去することなく、さらなる処理又は反応ステップを行うことを意味する。反応物又は溶媒の一部の量のみを除去することは、「後処理を行うことなく」の語に該当するとはみなされない。

【0025】

「ワンポット」は、実行する化学反応又は実行する一連の化学反応を一つの同じ容器内で行い、化学反応又は一連の化学反応の最終生成物のみを前記容器からそのまま又は例えばさらなる精製のために取り出すことを表すものである。

【0026】

本発明のさらに発展した実施形態は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化3】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化4】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化し、前記アスタキサンチン２を複数回分に分けて（ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）反応手段に加える、方法を含む。

【0027】

複数回分とは、３～２０回分、好ましくは４～１５回分、非常に好ましくは６～１０回分を意味する。

【0028】

この方法により、非常に高度に濃縮された反応混合物が処理されることになり、つまり、時間当たりより多くの一般式２のアスタキサンチンを式１のアスタセンに変換することができる。

【0029】

本実施形態の他に、又は本実施形態に加えて、本発明の方法は、バッチ式で、セミバッチ式（１種のみ又はいくつかの選択された試薬を反応混合物に加えることを意味する）で、又は反応器カスケード中もしくは管型反応装置中で連続的に行うのに適している。

【0030】

本発明の方法のさらなる重要な特徴は、使用する少なくとも一種の第三級アルコラートの量である。実施例から得られるように、使用するアスタキサンチン２の量に対して、使用する第三級アルコラートの総量が２～２５モル当量、好ましくは３～２０モル当量、最も好ましくは４～２０モル当量の範囲内の場合に、高いアスタセン１の収率が得られる。本発明の方法のいくつかの実施形態について、使用するアスタキサンチン２の量に対して第三級アルコラートの総量が１５～２５モル当量、好ましくは１８～２０モル当量で、最も高いアスタセン１の収率が得られることが示された。これらの実施形態は、特に、「ワンポット」反応では行われないようなものを含む。

【0031】

したがって、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する本発明の方法の別の実施形態は、

【化5】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化6】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化し、使用するアスタキサンチン２の量に対して、使用する全ての第三級アルコラートの量が２～２５モル当量、好ましくは３～２０モル当量、最も好ましくは４～２０モル当量の範囲内であることを開示している。

【0032】

実験により、第三級アルコラートのカチオンが反応時間及び収率の両方に影響することが示された。「Ｋ^＋」及び「Ｎａ^＋」がその他のカチオンと比べてより良好な候補であることがわかった。よって、本発明は、さらなる実施形態において、少なくとも一種の第三級アルコラートが、Ｋ^＋、Ｎａ^＋からなる群から選択される少なくとも一種の対イオンを有し、好ましくはＫ^＋である対イオンを有することを規定している。

【0033】

使用する攪拌機の種類も本発明の方法の収率に影響を及ぼすことが確定された。ディスクスターラーと比較して、実験室規模のインペラ（ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を用いることで、より高い収率が実現された。よって、本発明はまた、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化7】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化8】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化し、前記酸化をインペラを混合手段として用いて行う方法を開示する実施形態の保護も要する。

【0034】

本発明の省溶媒の実施形態は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化9】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化10】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化し、前記少なくとも一種の第三級アルコラートがプロセス溶媒（ｐｒｏｃｅｓｓ ｓｏｌｖｅｎｔ）である方法である。

【0035】

しかしながら、少量の第三級アルコラートを用いる場合、本発明の方法は溶媒中で行われる。このような、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法は、

【化11】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化12】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
－塩素化Ｃ６－Ｃ８－アロマート（ａｒｏｍａｔｅｓ）、Ｃ４－Ｃ８－エーテル、Ｃ１－Ｃ６－アルコール、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４－炭化水素、Ｃ２－Ｃ４－ニトリル、Ｃ２－Ｃ７－エステルを含む群、好ましくはこれらからなる群から選択される溶媒又は溶媒混合物中で、且つ
－少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で、
酸化することを記載している。

【0036】

塩素化Ｃ６－Ｃ８－アロマートは、以下の化合物、すなわち、クロロベンゼン、２－クロロトルエン及びその異性体、クロロキシレン及びその異性体の少なくとも一種を含むことが理解される。非常に好ましいＣ６－Ｃ８－アロマートはクロロベンゼンである。

【0037】

Ｃ４－Ｃ８エーテルの群は、以下の化合物、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２－メチル－テトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ．－ブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルの少なくとも一種を含む。ジ－ｎ－ブチルエーテルが非常に好ましい。

【0038】

Ｃ１－Ｃ６アルコールの群は、以下のアルコール、すなわち、メタノール、エタノール、２－メトキシエタノール、エチレングリコール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、２－メトキシ－１－プロパノール、プロピレングリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ．－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ．－ブタノール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、２－メチル－２，３－ブタンジオール、１，２，３－ブタントリオール、１，２，４－ブタントリオール、ジエチレングリコール、ｎ－ペンタノール、２－ペンタノール、イソペンチルアルコール、イソアミルアルコール又は３－ペンタノール、２－メチル－１－ブタノール、ネオペンチルアルコール、ｔｅｒｔ．－ペンチルアルコール、１，５－ペンタンジオール、１，４－ペンタンジオール、１，３－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、２，４－ペンタンジオールシクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｎ－ヘキサノール、１．３－ジメチルブタノール又はアミルメチルアルコール、ジアセトンアルコール、メチル２－エチル－２－イソブチルカルビノール、ｔｅｒｔ．－ヘキシルアルコール、１，６－ヘキサンジオール、１，５－ヘキサンジオール、１，４－ヘキサンジオール、１，３－ヘキサンジオール、２－メチル－２，４－ペンタンジオール、ピナコール又は２，３－ジメチル－２，３－ブタンジオール、グリセリン、１，２，５－ヘキサントリオール、１，２，６－ヘキサントリオール、トリメチロールプロパンの少なくとも一種からなる。これらのアルコールのうち、ｔ－ブタノールが非常に好ましい。なぜなら、以下の実施例からわかるように、その他の溶媒と比べてよい収率をもたらすためである。

【0039】

ハロゲン化Ｃ１－Ｃ４炭化水素は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、１，１，２，２－テトラクロロエタンを含むことを意図している。これらのうち、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トリクロロメタン及び１，１，２，２－テトラクロロエタンが非常に好ましい。

【0040】

Ｃ２－Ｃ４－ニトリルは、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルからなる化合物の群を含む。好ましい候補はアセトニトリルである。

【0041】

２～７個の炭素原子を有するエステル（Ｃ２－Ｃ７－エステル）も同様に溶媒として働き、メチルホルマート、エチルホルマート、ｎ－プロピルホルマート、イソ－プロピルホルマート、ｎ－ブチルホルマート、メチルアセタート、エチルアセタート、ｎ－プロピルアセタート、イソ－プロピルアセタート、ｎ－ブチルアセタート、メチルプロピオナート、エチルプロピオナート、ｎ－プロピルプロピオナート、イソ－プロピルプロピオナート、ｎ－ブチルプロピオナートを含む群、好ましくはこれらからなる群から選択される少なくとも一種の成分を含む。好ましい候補は、エチルアセタートである。

【0042】

これらの溶媒のうち、ｔ－ブタノールが、本発明の方法の化合物を溶解するための最も好適な能力を示した。

【0043】

第三級アルコラートは本発明の方法に必須のものである。なぜなら、例えばナトリウムメタノラート及びナトリウムエタノラートのような第二級又は第一級アルコラートは、高い収率及び短縮した反応時間をもたらすことができなかったためである。上記で定義した第三級アルコラートのうち、Ｃ４－Ｃ６アルコラートの種類のものがコストの理由から非常に好ましい。第三級Ｃ４－Ｃ６アルコラートは、４～６個の炭素原子を含む。第三級Ｃ４－Ｃ６アルコラートは、ｔｅｒｔ．－ブタノラート、２－メチルブタン－２－オラート、１，１－ジメチルプロパン－１－オラート、１，１－ジメチルブタン－１－オラートを含む群、好ましくはこれらからなる群から選択される。

【0044】

この観察結果を考慮すると、本発明の別の実施形態は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化13】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化14】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級Ｃ４－Ｃ６－アルコラートの存在下で酸化し、使用するアスタキサンチン２の量に対して、使用する全ての第三級アルコラートの量が２～２５モル当量、好ましくは３～２０モル当量、最も好ましくは４～２０モル当量の範囲内である、方法を開示している。

【0045】

実施例から、一般式２のアスタキサンチンを少なくとも一種の金属塩の存在下で酸化すると、アスタセン１の収率及びアスタキサンチン２の転化率が増加することが観察される。金属塩は、上記で定義した塩である。

【0046】

このことは、金属塩が、遷移金属の塩からなる群から及び／又は遷移金属の酸化物からなる群から、好ましくは遷移金属の二価及び／又は三価の塩から、より好ましくはＭｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩から、非常に好ましくはＭｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）及びＲｕ（ＩＩＩ）からなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩から選択される遷移金属塩である場合に、特に当てはまる。

【0047】

遷移金属塩は、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ｖ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ及びＨｇからなる金属の群から選択される少なくとも一種の塩であると理解される。Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる金属の群から選択される少なくとも一種の遷移金属塩を用いて、短い反応時間の間にアスタセン１の良好な収率及びアスタキサンチン２の高い転化率が得られることが示された。

【0048】

好ましい遷移金属の塩は、上記で定義したようにハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、トシラートイオン、Ｃ１－Ｃ６カルボン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンからなる群から選択される少なくとも一種のアニオンを含み、好ましくは少なくとも一種のアニオンのみを含み、カチオンとしてＣｕ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｔｉ、Ｖ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｈ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ及びＨｇからなる群から選択される少なくとも一種の金属を有する塩である。より好ましくは、前記遷移金属の塩は、上記で定義したようにハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、トシラートイオン、Ｃ１－Ｃ６カルボン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンからなる群から選択される少なくとも一種のアニオンを含み、好ましくは少なくとも一種のアニオンのみを含み、カチオンとしてＭｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる金属の群から選択される少なくとも一種の金属を有する塩である。非常に好ましくは、前記遷移金属の塩は、上記で定義したようにハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、トシラートイオン、Ｃ１－Ｃ６カルボン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオンからなる群から選択される少なくとも一種のアニオンを含み、好ましくは少なくとも一種のアニオンのみを含み、カチオンとしてＭｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｒｕ（ＩＩＩ）からなる金属の群から選択される少なくとも一種の金属を有する塩である。

【0049】

より好ましい遷移金属の塩は、遷移金属の二価又は三価の塩、特に、前段落において開示した遷移金属二価又は三価の塩である。

【0050】

遷移金属の酸化物は、ＭｎＯ_２、Ｃｏ_２Ｏ_３、ＦｅＯ、Ｆｅ_２Ｏ_３、ＣｕＯ、Ｃｕ_２Ｏ、Ｒｕ_２Ｏ_３、ＭｎＯ_２、Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｒｕ_２Ｏ_３を含む群、好ましくはこれらからなる群から選択される少なくとも一種の化合物である

【0051】

その他のアニオンのうち、実験から、ハロゲン化物イオン、Ｃ１－Ｃ６－カルボン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４－スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トシラートイオンからなる群から選択される少なくとも一種のアニオンを含み、好ましくは少なくとも一種のアニオンのみを含むこのような金属塩が、反応混合物に非常に適合することが示された。

【0052】

一般式２のアスタキサンチンのアスタセン１への転化に影響を及ぼすには少量の金属塩しか必要ないことが観察された。このことは有利である。なぜなら、生成物であるアスタセン１は、なるべく少量の金属イオンを含有することが求められ、さもなければその後のステップで苦労して除去しなければならないためである。

【0053】

したがって、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化15】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化16】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラート及び少なくとも一種の金属塩の存在下で酸化し、使用する一般式２のアスタキサンチンの量に対して、使用する金属塩の量が合計して０～４ｍｏｌ％、好ましくは０．０５～２ｍｏｌ％、最も好ましくは０．１～１ｍｏｌ％の範囲内である、方法についても保護が求められる。

【0054】

先の実施形態において使用する金属塩は、好ましくは、遷移金属の塩からなる群から及び／又は遷移金属の酸化物からなる群から、より好ましくは遷移金属の二価及び／又は三価の塩から、さらに好ましくはＭｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩から、非常に好ましくはＭｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）及びＲｕ（ＩＩＩ）からなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩から選択される遷移金属塩である。

【0055】

本発明の方法のさらに発展した実施形態において、窒素化合物が重要であることがわかった。なぜなら、窒素化合物が、使用する第三級アルコラートのカチオンと錯体を形成するためである。したがって、一般式２のアスタキサンチンを少なくとも一種の窒素化合物の存在下で酸化することについても保護が求められ、前記少なくとも一種の窒素化合物は、第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンを含む群、好ましくはこれらからなる群から選択され、このうち、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）が非常に好ましい。これは、第三級アルコラートアニオンをより一層非遮蔽にする、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）のカチオンキレートのような特性が存在することに起因するものであり得る。

【0056】

使用するアスタキサンチンよりもずっと少ないモル量で窒素化合物を使用しても十分であることが分かった。よって、本発明のさらに詳細な実施形態は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化17】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化18】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラート及び少なくとも一種の窒素化合物の存在下で酸化し、
前記少なくとも一種の窒素化合物が、第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンを含む群、好ましくはこれらからなる群から選択され、使用するアスタキサンチン２の０～０．１モル当量、好ましくは０～０．０６モル当量、最も好ましくは０～０．０２モル当量の範囲内の量で使用される、方法を含む。

【0057】

窒素化合物は、短い反応時間の後の反応収率に有利な効果を有することが分かった。しかしながら、使用する第三級アルコラートの量が低減されていれば、窒素化合物を排除することもできる。この結果を保護するために、本発明のさらなる実施形態は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化19】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化20】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化し、使用する全ての第三級アルコラートの量が、使用するアスタキサンチン２の量に対して２～１０モル当量、好ましくは３～８モル当量、最も好ましくは４～６モル当量の範囲内の量である、方法を開示している。

【0058】

従来技術のアスタセンを形成するためのアスタキサンチンの酸化は、上述のように、７～２８時間かかり、したがって非常に時間がかかる。この新規に開発された方法は、より短い時間でより高い収率をもたらす。したがって、本発明のさらなる実施形態は、式１のアスタセンを製造する方法であって、一般式２のアスタキサンチンを少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で、０．２５～６時間、好ましくは０．５～５時間、より好ましくは１～４時間、最も好ましくは２～３時間の範囲内の時間酸化する方法である。前記実施形態は、費用効果が高く、時間当たりにより多くのアスタセン１をもたらす。

【0059】

従来技術における反応温度は、５５～８０℃の範囲内である。一例だけ３０℃で働くことができるが、しかしながら、２５時間の長い反応時間という犠牲を払っている。以下の実施例からわかるように、新規に開発された方法は適度な温度で行われ、したがって従来技術よりも有利である。このことは、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、

【化21】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化22】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で、０～４０℃、好ましくは２１～４０℃の範囲内の温度で酸化する方法を開示している、本発明のさらなる実施形態により反映されている。

【0060】

従来技術に対する利点は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する本発明の方法であって、

【化23】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式２のアスタキサンチン

【化24】

であって、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で、０～４０℃、好ましくは２１～４０℃の範囲内の温度で、０．２５～６時間、好ましくは０．５～５時間、より好ましくは１～４時間、最も好ましくは２～３時間の範囲内の時間、酸化する、本発明の方法の実施形態において、より一層明らかである。

【0061】

アスタキサンチンをアスタセンに転化するための既知の反応は、上述したように、酸素雰囲気を必要とするという大きな欠点がある。本発明の方法は、一般式２のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中、又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中、又は空気雰囲気中で酸化することにより、この欠点を防いでおり、前記各雰囲気は０～５０ｖｏｌ％、好ましくは５～３０ｖｏｌ％、より好ましくは６～２０ｖｏｌ％、最も好ましくは７～１５ｖｏｌ％の酸素を含む。この特徴により、本発明の方法は、爆発保護手段を排除することができるため、特に大規模の場合に非常に安価である。

【0062】

本開示内の「不活性ガス」という語は、窒素、アルゴン、二酸化炭素からなる群から選択される少なくとも一種の気体であることが意図されている。

【0063】

必要とされる各雰囲気の気体又は複数の気体は、別個に又は混合物として反応容器に補充される。気体は反応混合物に導入されるか、又は反応混合物を通過する。このために、ガススターラー（ｇａｓｓｉｎｇ ｓｔｉｒｒｅｒ）又は反応混合ポンプ及び反応混合ノズルのような、化学反応のためのガス処理手段が用いられる。

【0064】

本発明の方法は、低圧、周囲気圧又は加圧下で行うのに適しており、周囲気圧から１０ｂａｒ（１０００ｋＰａ）以下の範囲内の圧力が非常に好ましい。

【0065】

本発明の方法は、以下の実施形態で考慮すべき延長がある。それは、一般式２の種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、ａ）好ましくは上記の実施形態の少なくとも一つに従って、一般式２のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式１のアスタセンを形成し、ｂ）式１のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化25】

又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化26】

を形成し、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有する、方法である。

【0066】

この方法は、式２のラセミアスタキサンチンを式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンに変換する今まで知られていない短時間且つ単純なルートをもたらす。全反応シーケンスは８～２５時間を必要とし、これは極めて高速である。この方法は、一般式２のアスタキサンチンに対して６０～７０％の範囲内の全収率をもたらす。ステップａ）及びｂ）が連続して並んでいること（ｓｔｒａｉｇｈｔ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）により、この方法は、以下の実施例からわかるように、安価で省エネルギーあり、必要とされるアスタキサンチンエナンチオマー３又は５の高い収率をもたらす。化合物３又は化合物５のエナンチオマー過剰率は１００％であり、ジアステレオマー過剰率は９３％である。つまり、それぞれの他方の光学活性対掌体３又は５の形成がほぼ完全に抑制される。

【0067】

上記の本発明の方法の延長の相当な平易さ（ｓｍｏｏｔｈｎｅｓｓ）は言うまでもないが、さらなる実施形態においてプロセスステップａ）において得られた式１のアスタセンを、後処理を行うことなく、エナンチオ選択的移動水素化により還元して、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンを形成することは、より一層驚くべきことである。

【0068】

プロセスステップａ）から、第三級アルコラート及び対応するアルコラート対イオンが（そしていくつかの実施形態については金属塩又は遷移金属塩も）、ステップｂ）のエナンチオ選択的移動水素化の間、依然として反応混合物中に残っていることを念頭に置く必要がある。これらの反応物がステップｂ）のエナンチオ選択的移動水素化の反応物を妨げないことは相当な驚きである。なぜなら、ステップａ）は酸化反応であり、ステップｂ）は選択的還元反応であるためである。例えば、当業者であれば、プロセスステップａ）の第三級ブタノラート又はＴＭＥＤＡ又はＭｎ（ＩＩ）アセタート（以下の実施例参照）が存在することが、プロセスステップｂ）の結果及びそこで用いられる化合物に影響を与えることを予期するであろうが、しかし、影響は見られない。

【0069】

ステップａ）及びステップｂ）をその間に「後処理を行うことなく」行うことができることにより、精製ステップ及び形成される副生成物の量が低減されるため、この方法は極めて高速かつ安価になる。中間体又は粗生成物の煩雑な処理又は処置が排除される。

【0070】

拡張された実施形態における、ラセミアスタキサンチンをエナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチンに、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンに転化する方法は、エナンチオ選択的移動水素化をギ酸と遷移金属触媒の組み合わせにより行うことを定め、前記遷移金属触媒は、好ましくはＨ_２Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ_２、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドである、少なくとも一種の光学活性アミンと；少なくとも一種の光学活性アミノ酸とからなる群から選択される少なくとも一種の配位子を含み、非常に好ましい実施形態においては、少なくとも一種の配位子は、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ_２、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシエチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される。

【0071】

移動水素化は、ギ酸を還元手段として用いる場合に、必要とされる化合物３又は５の特に高い収率をもたらすことが示された。ギ酸の代わりに又はギ酸とともに、その他の還元剤（例えば第二級アルコール）をエナンチオ選択的移動水素化のための還元手段として用いることもできるが、しかしながら、収率及び／又は転化率がより低くなる。

【0072】

その他の還元手段は、イソプロパノール、２－ブタノール、シクロヘキサノールからなる群から選択される。

【0073】

つまり、本発明の別の実施形態は、一般式２のアスタキサンチンと呼ばれる種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、ａ）好ましくは上記の実施形態の少なくとも一つに従って、一般式２のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式１のアスタセンを形成し、ｂ）式１のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化27】

又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化28】

を形成し、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有し、エナンチオ選択的移動水素化が、ギ酸、イソプロパノール、２－ブタノール、シクロヘキサノールからなる群から選択される少なくとも一種の化合物と遷移金属触媒の組み合わせを用いて行われ、前記遷移金属触媒が、好ましくはＨ_２Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ_２、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドである、少なくとも一種の光学活性アミンと；少なくとも一種の光学活性アミノ酸とからなる群から選択される少なくとも一種の配位子を含む、方法を開示しており、非常に好ましい実施形態において、少なくとも一種の配位子は、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ_２Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ_２、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される。

【0074】

エナンチオ選択的移動水素化についてのより多くの詳細は、ＷＯ２０１６／０２３７３２Ａ１から得ることができ、その内容は参照により本開示に完全に組み入れられる。

【0075】

上記の還元手段と遷移金属触媒の組み合わせにより、アスタセンのような複雑なシクロヘキサジエノロンを３位において選択的に還元することができることは、驚くべきことである。

【0076】

一般式２の種々のアスタキサンチン異性体の混合物を式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチンに、又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンに転化する本発明の方法の延長は、ステップａ）において使用した溶媒又は溶媒混合物をステップｂ）の前に部分的に又は完全に交換する場合に、さらに一層改善することができる。

【0077】

このことは、ステップａ）を行い、使用した溶媒を部分的に又は完全に交換し、その後にのみステップｂ）を行うことが、（部分的な）溶媒交換を行わない方法と比べて、収率の点でより有効であることを意味する。この方法により、ステップｂ）の反応混合物がより容易に式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンに変換される。さらに、これらの化合物は、ステップａ）の溶媒又は溶媒混合物中でこれらの化合物を得る／保持する場合と比べて、非常に容易に結晶化する。

【0078】

延長された本発明の方法のさらに一層発展した実施形態は、一般式２の種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、ａ）一般式２のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式１のアスタセンを形成し、ｂ）式１のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化29】

又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化30】

を形成し、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有し、ステップｂ）を不活性ガス中で行う、方法を開示している。

【0079】

つまり、ステップａ）の最後にフラスコ、容器又は反応器に窒素又はアルゴンをフラッシュし（ｆｌｕｓｈ）、反応混合物を不活性ガス中に維持し、ステップｂ）を不活性ガス中で行う。

【0080】

このさらなる本発明の方法は、還元手段及び／もしくは遷移金属触媒、並びに／もしくは前記遷移金属触媒の少なくとも一種の配位子を酸化することができる又は少なくとも変化させることができる微量の酸素又は酸素成分が存在することによる、ステップｂ）の減速を防止する。

【0081】

延長された本発明の方法のさらに別の実施形態は、プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、６０～１２０℃、好ましくは８０～１１０℃、非常に好ましい実施形態においては９０～１０６℃の温度までの加熱を行うことを規定する。

【0082】

本実施形態は、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの形態を非常に均一にするため、重要であるとされる。特に、本実施形態は、式３又は式５の化合物に、均一にオールトランス（ａｌｌ－ｔｒａｎｓ）又はオールＥ（ａｌｌ－Ｅ）配置をとらせる。

【0083】

式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンである化合物は、多くの用途のために非常に純粋であることが求められる。とりわけ、これらの化合物を食品サプリメント又は医薬において用いるためには、残留試薬及びとりわけ微量金属をできるだけ排除しなければならない。

【0084】

これは、一般式２の種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製するための、さらに別の延長した方法であって、ａ）一般式２のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式１のアスタセンを形成し、ｂ）式１のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化31】

又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化32】

を形成し、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有し、プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、６０～１２０℃、好ましくは８０～１１０℃、非常に好ましい実施形態においては９０～１０６℃の温度までの加熱を行い、プロセスステップｃ）における前記加熱を、メタノール中で、及び／又はプロセスステップｃ）の反応混合物に繰り返しシリカを加えることにより、行う方法により達成される。

【0085】

本開示中のシリカは、任意の種類の二酸化ケイ素（例えば、粒状、ガラス質、多孔質の形態）を意味すると理解される。

【0086】

メタノール中の処理及び／又はプロセスステップｃ）の反応混合物への繰り返しのシリカ添加により、微量の試薬及びとりわけ微量金属が相当な程度まで除去されることがわかった。例えば、ステップｃ）においてメタノールを用いて処理した場合、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン中７５ｐｐｍの金属しか見られなかった。シリカを用いた場合、１０５ｐｐｍの金属が見られた。強酸性樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５を用いた処理又はアンモニア水を用いた抽出により、幾分より良くない結果が得られた。前記処理を行わなかった場合、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンにおいて、微量金属の量は９２０ｐｐｍであった。

【0087】

上記のように、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンを一般式２の種々のアスタキサンチン異性体の混合物から製造する方法は、安価で簡単であることが必要である。この必要性は、プロセスステップａ）及びｂ）、好ましくはプロセスステップａ）、ｂ）及びｃ）が「ワンポット」で行われる、延長した本発明の方法のさらなる実施形態によりサポートされる。

【0088】

そうすることにより、容器（ｖｅｓｓｅｌ）、フラスコ、容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）等の数が減るだけでなく、反応時間が相当に高速になり同時に消費エネルギーが減少する。同様に、中間体又は粗生成物の煩雑な処理又は処置が排除される。

【0089】

これらの利点は、以下の延長された実施形態であって、一般式２のアスタキサンチンと称される種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、
ａ）一般式２のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して式１のアスタセンを形成し、使用する全ての第三級アルコラートの量が、使用するアスタキサンチン２の量に対して２～２０モル当量、好ましくは２～１０モル当量、さらにより好ましくは３～８モル当量、最も好ましくは４～６モル当量の範囲内の量であり、
ｂ）式１のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化33】

又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化34】

を形成し、式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式５の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有し、
プロセスステップａ）及びｂ）、好ましくはプロセスステップａ）、ｂ）及びｃ）を「ワンポット」で行う方法を開示している実施形態についてもさらに一層当てはまる。

【0090】

本発明の実験を「ワンポット」プロトコルを用いて行ったとき、依然として式３又は式３のアスタキサンチンの高い収率を、好ましくは高い反応速度で得るためには、使用する全ての第三級アルコラートの量が上述したようなものであるべきであることが認められた。

【0091】

本発明のさらなる実施形態は、全てが本発明の方法により得られた、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む非治療用調製物である。エナンチオマー的に純粋な又は高度に富化された式３もしくは式５のアスタキサンチンを含有する典型的な非治療用調製物は、１４ｍｇの式３の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン、１６ｍｇのビタミンＣ、カプセルフィラーとして微結晶セルロース、及びカプセルシェルとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

【0092】

本発明のさらに別の実施形態は、全てが本発明の方法により得られた、エナンチオマー的に純粋な式３もしくは式５のアスタキサンチン、又は式３もしくは式５のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む、医薬又は医療用途のための調製物である。典型的な医薬又は医療用途のための調製物は、６ｍｇのエナンチオマー的に純粋な又は高度に富化された式３又は式５のアスタキサンチン、１５ＩＵのビタミンＥ、全ての脂肪酸の重量を１００％として７５ｗｔ％のオレイン酸、２０％のリノール酸、５ｗｔ％のパルミチン酸を含み、全ての脂肪酸の重量は医薬又は医療用途の調製物の６０～８０ｗｔ％を構成する。前記調製物は、ゼラチン、グリセロール及び水を含む標準的なジェルキャップ（ｇｅｌ ｃａｐ）をさらに含み、前記ジェルキャップは上記化合物のための容器である。

【実施例】

【0093】

ここで、以下の例により本発明をさらに説明するが、しかしながら、以下の例は決して本発明の思想を減じるものではなく、説明目的のものに過ぎない。

【0094】

有効性（ｐｏｔｅｎｃｙ）［％］、及び［％］単位の収率を以下のようにして測定した。得られたそれぞれの生成物のサンプルをアセトニトリル／クロロホルムの溶媒混合物に溶解し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣに取り付けたＡｇｉｌｅｎｔのＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラムに注入した。溶媒Ａとしての水及び溶媒Ｂとしてのアセトニトリル／２－プロパノール（１：１）を含む溶媒系を用いて溶離を行った。得られたそれぞれの化合物の重量パーセントを、重量パーセント＝（ピーク面積×１００×レスポンスファクター）／サンプルの初期重量という等式（レスポンスファクターは、サンプルの初期重量／ピーク面積として定義される）に従って測定した。１００ａ％という値は、１００％の面積すなわち１００ａ％をなす一個のピークの出現を意味する。

【0095】

エナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率を、分析するサンプルを含有するジクロロメタン、ｎ－へプタン、エタノールの溶媒混合物を補充した２ｘＣｈｉｒｅｘ（Ｒ）－ＰＧＬＹカラムで測定した。

【0096】

実施例１～６：
１４２．５ｇ（１．９２ｍｏｌ）のｔｅｒｔ．－ブタノール、２８．２ｇ（２５１．３ｍｍｏｌ、２０モル当量）のカリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラート、２９．２１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、０．０２モル当量）のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン、及び下記表１に示す金属塩を４０℃で１０００ｍｌの三ツ口フラスコ中に入れた。フラスコの上部空間を窒素（４５．３Ｌ／ｈ）及び空気（２２．８Ｌ／ｈ）で同時にパージした。１時間の期間の間、７．５ｇ（１２．５７ｍｍｏｌ）の一般式２のアスタキサンチン（異性体比Ｒ，Ｒ：Ｒ，Ｓ：Ｓ，Ｓ＝１：２：１）を、７回分に分けて、十分に撹拌しながら（５００ｒ．ｐ．ｍ．）均等に加えた。フラスコを常にパージしながら、撹拌をさらに１時間継続した。その後、反応混合物に３５０ｍｌのジクロロメタン及び１８．９ｇの酢酸を補充する。次いで、前記混合物を１００ｍｌの水で洗浄し、１２６ｇの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再度１００ｍｌの水で洗浄する。有機相を減圧下で除去し、残りをさらに精製することなく分析する。

【0097】

【表1】

【0098】

実施例７～９：（ガス注入様式、温度及び溶媒の影響）
これらの実施例は、実施例５について先に記載したように行った。ただし、２－メチル－ブタン－２－オール中で行った。温度及びガス注入の様式を変えた。

【0099】

【表2】

【0100】

２－メチル－ブタン－２－オールと比べて、ｔ－ブタノールは収率及び化合物の溶解度に関して優れていることが観察される。２－メチル－ブタン－２－オールでは、温度が低いほど収率向上効果を有することが示された。

【0101】

実施例１０～１１（ガスの量及び組成の変化、使用するカリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラートの量及び反応時間の変化）
実施例１０～１１を実施例９のように０℃で行った。ただし、カリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラートを１０モル当量のみとし、空気雰囲気中で様々な反応時間で行った。

【0102】

【表3】

【0103】

空気雰囲気中での生成物の形成には、より長い時間が必要であり、反応時間に伴って副生成物及び過酸化生成物の量が増加することが理解される。

【0104】

実施例１２（ＴＭＥＤＡ及びカリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラートの量の変化）
実施例１２を実施例１のように行った。ただし、ＴＭＥＤＡ及び／又はカリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラートの量を変えた。

【0105】

【表4】

【0106】

量を減らしたカリウム－ｔｅｒｔ．－ブタノラートを用いた場合、窒素化合物ＴＭＥＤＡを省略しても、短い反応時間で依然として十分なアスタセン１の収率が得られる。

【0107】

実施例１３
１４９０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．－ブタノール、７５．２ｇ（０．６７ｍｏｌ、４モル当量）のカリウム－ｔ－ブタノラート及び０．２８９ｇ（０．００１７ｍｏｌ、０．０１モル当量）のマンガン－（ＩＩ）－アセタートを、４０℃で２Ｌのミニプラント反応器（ｍｉｎｉｐｌａｎｔ－ｒｅａｃｔｏｒ）中に入れ、前記反応器を窒素及び７ｖｏｌ％の酸素部分からなるガス流れでパージした。１０回分に分けたアスタキサンチン（合計１００ｇ、０．１６７５ｍｏｌ、異性体比Ｒ，Ｒ：Ｒ，Ｓ：Ｓ，Ｓ＝１：２：１）を１４５分の期間にわたって反応器に等しく計量添加した。混合物をさらに３０分間反応させた後、９０２ｇの溶媒を留去し、その後４０１ｇのジクロロメタン、７７．１ｇのギ酸、さらなる２６７ｇのジクロロメタン、１４４．１ｇのトリエチルアミン、さらなる８０２ｇのジクロロメタン及び１．０６６ｇ（０．００１６８ｍｏｌ）のクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（（４－トルエンスルホニル）アミド）（ｐ－シメン）｝ルテニウム（ＩＩ）を加え、２２．５時間４０℃で攪拌した。０．５２ｇ（０．００３３５ｍｏｌ）の２－メルカプトニコチン酸を加えた後、１．６０６ｇの溶媒を３０～４５℃で５００～６５０ｍｂａｒ（５０～６５ｋＰａ）の減圧下で留去し、５００ｍｌの水を加え、再度５１０．６ｇの溶媒を４０～５３℃で１５０～１８０ｍｂａｒ（１５～１８ｋＰａ）の減圧中で留去する。残りを１．７３７ｇのジクロロメタンで希釈し、相を分離し、３３４ｇのジクロロメタンを用いて水相を抽出し、合わせた有機相を３００ｇの水及び４７ｇのメタノールからなる混合物で２回抽出し、その後１．３５８ｇの溶媒を周囲気圧中で蒸発させた。次いで、混合物に９２０ｇのメタノールを補充し、周囲気圧下での留去を混合物の沸点が６５℃になるまで継続した。こうして得られた残りを４時間１０６℃で固有の圧力（ｉｎｈｅｒｅｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）で加熱し、０℃に冷却した。こうして得られたサスペンションを濾過し、濾過ケークを９９．４ｇのメタノールで２回洗浄し、その後真空キャビネット乾燥機中で温度２０℃、３０ｍｂａｒ（３ｋＰａ）の減圧中で乾燥した。６８．８８ｇの（Ｓ，Ｓ）－アスタキサンチン（一般式２のアスタキサンチンに対して収率６９％）が得られた（ＨＰＬＣ：１００ａ％、エナンチオマー過剰率ｅｅ１００％、ジアステレオマー過剰率ｄｅ９３％）。

【0108】

本発明は、環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式１のアスタセンを製造する方法であって、一般式２の不斉中心３及び３’を有するアスタキサンチンであって、前記不斉中心がそれぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有し、前記アスタキサンチン２の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化する方法を記載していることが理解される。
本発明の態様として、例えば以下を挙げることができる。
［項１]
環外二重結合がＥ配置又はＥ－及び／もしくはＺ－配置のいずれかを有する式（１）のアスタセンを製造する方法であって、

【化35】

それぞれ（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体配座を有する不斉中心３及び３’を有する一般式（２）のアスタキサンチン

【化36】

であって、前記アスタキサンチン（２）の環外二重結合がＥ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有するアスタキサンチンを、
少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化する、方法。
［項２]
前記少なくとも一種の第三級アルコラートが第三級Ｃ４－Ｃ６アルコラートである、項１に記載の方法。
［項３]
一般式（２）のアスタキサンチンを少なくとも一種の金属塩の存在下で酸化する、項１又は２に記載の方法。
［項４]
前記金属塩が、遷移金属の塩からなる群から及び／又は遷移金属の酸化物からなる群から、好ましくは遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から、さらに好ましくはＭｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｒｕからなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から、非常に好ましくはＭｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）及びＲｕ（ＩＩＩ）からなる群から選択される遷移金属の二価及び／又は三価の塩からなる群から選択される遷移金属塩である、項３に記載の方法。
［項５]
前記金属塩が、少なくとも一種のアニオンを、好ましくは少なくとも一種のアニオンのみを含み、前記少なくとも一種のアニオンが、ハロゲン化物イオン、Ｃ１－Ｃ６－カルボン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、Ｃ１－Ｃ４－スルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、トシラートイオンからなる群から選択される、項３又は４に記載の方法。
［項６]
前記一般式（２）のアスタキサンチンを少なくとも一種の窒素化合物の存在下で酸化し、前記少なくとも一種の窒素化合物が、第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンを含む群、好ましくは第三級アミン、ピリジン、ジアミン及びジピリジンからなる群から選択される、項１～５のいずれか一項に記載の方法。
［項７]
前記一般式（２）のアスタキサンチンを、０．２５～６時間、好ましくは０．５～５時間、より好ましくは１～４時間、最も好ましくは２～３時間の範囲内の時間で酸化する、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項８]
前記一般式（２）のアスタキサンチンを、不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中又は空気雰囲気中で、好ましくは不活性ガス雰囲気中又は空気と不活性ガスの混合物雰囲気中で酸化し、前記各雰囲気が、０～５０ｖｏｌ％、好ましくは５～３０ｖｏｌ％、より好ましくは６～２０ｖｏｌ％、最も好ましくは７～１５ｖｏｌ％の酸素を含む、項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［項９]
一般式（２）のアスタキサンチンと称される種々のアスタキサンチン異性体の混合物から、エナンチオマー的に純粋な式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチン、又は式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを調製する方法であって、
ａ）項１～８のいずれか一項に記載の方法により、一般式（２）のアスタキサンチンを溶媒中又は溶媒混合物中で少なくとも一種の第三級アルコラートの存在下で酸化して、式（１）のアスタセンを形成し、
ｂ）式（１）のアスタセンをエナンチオ選択的移動水素化により還元して式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン

【化37】

又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチン

【化38】

を形成し、
式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンの環外二重結合が、Ｅ－又はＥ－及び／もしくはＺ配置のいずれかを有する、方法。
［項１０]
プロセスステップａ）で得られた式（１）のアスタセンを、後処理を行うことなく、エナンチオ選択的移動水素化により還元して式（３）の３Ｓ，３’Ｓ－アスタキサンチン又は式（５）の３Ｒ，３’Ｒ－アスタキサンチンを形成する、項９に記載の方法。
［項１１]
前記エナンチオ選択的移動水素化をギ酸と遷移金属触媒の組み合わせを用いて行い、前記遷移金属触媒が少なくとも一種の配位子を有し、前記少なくとも一種の配位子が、
－少なくとも一種の光学活性アミンであって、好ましくはＨ _２ Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ _２ 、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又はＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミドである、少なくとも一種の光学活性アミンと；
－少なくとも一種の光学活性アミノ酸と
からなる群から選択され、
非常に好ましい実施形態において、前記少なくとも一種の配位子が、
－Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、Ｈ _２ Ｎ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＭｅＨＮ－ＣＨＭｅ－ＣＨＰｈ－ＯＨ、ＴｓＮＨ－ＣＨＰｈ－ＣＨＰｈ－ＮＨ _２ 、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミノ）－エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、項９又は１０に記載の方法。
［項１２]
プロセスステップａ）において用いた溶媒又は溶媒混合物を、プロセスステップｂ）の前に部分的に又は完全に交換する、項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
［項１３]
プロセスステップｂ）の後、プロセスステップｃ）において、６０～１２０℃、好ましくは８０～１１０℃、非常に好ましい実施形態においては９０～１０６℃の温度までの加熱を行う、項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４]
プロセスステップａ）及びｂ）、好ましくはプロセスステップａ）、ｂ）及びｃ）を、ワンポットで行う、項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
［項１５]
全てが項９～１４のいずれか一項に記載の方法により得られた、エナンチオマー的に純粋な式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチン、又は式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む非治療用調製物。
［項１６]
全てが項９～１４のいずれか一項に記載の方法により得られた、エナンチオマー的に純粋な式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチン、又は式（３）もしくは式（５）のアスタキサンチンが高度に富化されたアスタキサンチンを含む医薬又は医療用途のための調製物。