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特許7118049安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩、およびその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-04
(45)【発行日】2022-08-15
(54)【発明の名称】安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩、およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 333/04 20060101AFI20220805BHJP
A01N 47/12 20060101ALN20220805BHJP
A01P 7/04 20060101ALN20220805BHJP
【ＦＩ】
C07C333/04
A01N47/12 Z
A01P7/04
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2019510108
(86)(22)【出願日】2018-03-29
(86)【国際出願番号】 JP2018013133
(87)【国際公開番号】W WO2018181672
(87)【国際公開日】2018-10-04
【審査請求日】2021-01-21
(31)【優先権主張番号】P 2017067358
(32)【優先日】2017-03-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000002093
【氏名又は名称】住友化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 誠
【審査官】阿久津 江梨子
(56)【参考文献】
【文献】特公昭４９－１５３２（ＪＰ，Ｂ１）
【文献】中国特許出願公開第１０１３０２１７９（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０１１０３７２５（ＣＮ，Ａ）
【文献】特公昭４９－２７８５７（ＪＰ，Ｂ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ３３３／０４
Ａ０１Ｎ ４７／１２
Ａ０１Ｐ ７／０４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
工程（Ａ）を含む安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の製造方法であって、
前記強酸性の無機酸塩が、硫酸塩であり、前記強酸性の有機酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、またはクエン酸である、製造方法：
工程（Ａ）：１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄する工程。
【請求項2】
工程（Ａ）が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液で洗浄する工程である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の１％水溶液のｐＨが３．０～４．５の範囲である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、メタノールおよびメタノールと二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩化水素ガスとを反応させるか、あるいは、
水および水と二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩酸とを反応させる、
ことにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
メタノールと二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物であり、水と二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，３－プロパンジチオールとシアン酸塩とを塩酸の存在下で反応させることにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、請求項１～５のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項7】
強酸性の無機酸塩が、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、または硫酸水素アンモニウムであり、強酸性の有機酸が、シュウ酸またはクエン酸である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項8】
下記（ａ）および（ｂ）を満たす、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物であって、
前記強酸性の無機酸塩が、硫酸塩であり、前記強酸性の有機酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、またはクエン酸である、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物：
（ａ）強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．０５～１０重量％の範囲である、
（ｂ）１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物の水溶液のｐＨが３．７以下である。
【請求項9】
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．１～２重量％の範囲である、請求項８記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
【請求項10】
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸が、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリム、硫酸水素カリウム、シュウ酸またはクエン酸である、請求項８または９のいずれか１項に記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本特許出願は、日本国特許出願２０１７－６７３５８号（２０１７年３月３０日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。
本発明は、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩、およびその製造方法に関する。
本発明は、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩は、殺虫剤として有用であることが知られる。１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の製造法としては、特許文献１乃至４に記載の方法が知られている。ここで、いずれの製法でも、反応生成物をろ過することにより１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の結晶を取得する。ろ過後の当該結晶の洗浄法とは、特許文献１の実施例６および比較例２に記載されている通り当該結晶をメタノールで洗浄する方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】中国特許第１０１５１９３７１号
【文献】中国特許出願公開第１０１１０３７２５号
【文献】特公昭４２－１０９６９号公報
【文献】特公昭４９－２７８５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
従来の製法で得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩は安定性が不十分であり、例えば長期間保管された場合に、分解による品質低下が見られる場合があった。そこで、本発明は、保存安定性を有する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩、およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、前記課題を解決すべく検討した結果、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を以下の方法により製造できることを見出した。
具体的には、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄処理することにより、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を製造できることを見出した。また、当該安定性を有する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩は、強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有し、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の該強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の形態であり、該強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、前記の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の付加物の重量に対して、０．０５～１０重量％の範囲である、ことをも見出した。
具体的には、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄処理することにより、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を製造できることを見出した。また、当該安定性を有する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩は、強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有し、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の該強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の形態であり、該強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、前記の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の付加物の重量に対して、０．０５～１０重量％の範囲である、ことをも見出した。
【0006】
本発明は以下のとおりであるが、これらに限定されるものではない。
【0007】
（製造方法）
［１］ 工程（Ａ）を含む安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の製造方法：
工程（Ａ）：１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄する工程。
［２］ 工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、
メタノールおよびメタノールと二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩化水素ガスとを反応させるか、あるいは、
水および水と二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩酸とを反応させる、
ことにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、前項［１］に記載の製造方法。
［３］ メタノールと二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物であり、
水と二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物である、前項［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，３－プロパンジチオールとシアン酸塩とを塩酸の存在下で反応させることにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、前項［１］～［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］ 強酸性の無機酸塩が、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、または硫酸水素アンモニウムであり、強酸性の有機酸が、シュウ酸またはクエン酸である、前項［１］～［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１］ 工程（Ａ）を含む安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の製造方法：
工程（Ａ）：１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄する工程。
［２］ 工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、
メタノールおよびメタノールと二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩化水素ガスとを反応させるか、あるいは、
水および水と二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩と塩酸とを反応させる、
ことにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、前項［１］に記載の製造方法。
［３］ メタノールと二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物であり、
水と二層系を形成する有機溶媒が、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物である、前項［２］に記載の製造方法。
［４］ 工程（Ａ）に供される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩が、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－１，３－プロパンジチオールとシアン酸塩とを塩酸の存在下で反応させることにより得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩である、前項［１］～［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］ 強酸性の無機酸塩が、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、または硫酸水素アンモニウムであり、強酸性の有機酸が、シュウ酸またはクエン酸である、前項［１］～［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
【0008】
（酸付加物としての化合物（Ｉ））
［６］ 下記（ａ）および（ｂ）を満たす、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物：
（ａ）強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．０５～１０重量％の範囲である、
（ｂ）１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物の水溶液のｐＨが３．７以下である。
［７］ 強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．１～２重量％の範囲である、前項［６］記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
［８］ 強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸が、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリム、硫酸水素カリウム、シュウ酸またはクエン酸である、前項［６］または［７］のいずれか１項に記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
［６］ 下記（ａ）および（ｂ）を満たす、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物：
（ａ）強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．０５～１０重量％の範囲である、
（ｂ）１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物の水溶液のｐＨが３．７以下である。
［７］ 強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含量が、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、０．１～２重量％の範囲である、前項［６］記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
［８］ 強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸が、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリム、硫酸水素カリウム、シュウ酸またはクエン酸である、前項［６］または［７］のいずれか１項に記載の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の無機酸塩または有機酸の付加物。
【0009】
本発明によれば、工業的に実施可能な方法で、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を製造することができる。当該塩酸塩は、熱安定性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
（製造方法）
本発明は、下記工程（Ａ）を含む方法により、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を製造する方法である。
本発明に用いる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、例えば下記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて製造することができる。
ここで、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（以下、「化合物（Ｉ）」と称することがある）とは、カルタップ塩酸塩とも呼称され、下記式：
で示される化合物のことをいう。また、該化合物は、例えばＴｈｅ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｍａｎｕａｌ １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎの１７０－１７１ページに記載されている。
本発明は、下記工程（Ａ）を含む方法により、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を製造する方法である。
本発明に用いる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、例えば下記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて製造することができる。
ここで、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（以下、「化合物（Ｉ）」と称することがある）とは、カルタップ塩酸塩とも呼称され、下記式：
【化1】
【0011】
製法（１）
メタノールおよびメタノールと二層系を形成する有機溶媒中で、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（以下、「化合物（II）」と称することがある）と塩化水素ガスとを反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
メタノールと二層系を形成する有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物が挙げられる。
反応は、特許文献１または特許文献３に記載の方法に準じて実施することができる。
メタノールおよびメタノールと二層系を形成する有機溶媒中で、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（以下、「化合物（II）」と称することがある）と塩化水素ガスとを反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
メタノールと二層系を形成する有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物が挙げられる。
反応は、特許文献１または特許文献３に記載の方法に準じて実施することができる。
【0012】
製法（２）
水および水と二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）と塩酸とを反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
水と二層系を形成する有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物が挙げられる。
反応は、特許文献２に記載の方法に準じて実施することができる。
水および水と二層系を形成する有機溶媒中で２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）と塩酸とを反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
水と二層系を形成する有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンおよびクロロベンゼンからなる群より選ばれる一種または二種以上の混合物が挙げられる。
反応は、特許文献２に記載の方法に準じて実施することができる。
【0013】
製法（３）
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－プロパンジチオール（以下、「化合物（III）」と称することがある）とシアン酸塩とを酸の存在下で反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
反応は、特許文献４に記載の方法に準じて実施することができる。
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－プロパンジチオール（以下、「化合物（III）」と称することがある）とシアン酸塩とを酸の存在下で反応させることにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
反応は、特許文献４に記載の方法に準じて実施することができる。
【0014】
本明細書中、下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）および工程（Ｃ）における洗浄の処理とは、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の結晶、即ち、ろ液を含有している１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の結晶（例えば、湿結晶）について、該結晶を例示する水溶液またはアルコールで洗浄する（例えば、例示する水溶液またはアルコールに該結晶を浸す、あるいは例示する水溶液またはアルコールを該結晶に散布する）ことをいい、結果、該結晶が含有しているろ液の一部または全部を水溶液またはアルコールで置換することである。
【0015】
工程（Ａ）の実施後に、更に下記工程（Ｂ）および／または工程（Ｃ）を実施することにより、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）に含有される強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の量を調整することができる。工程（Ｂ）および／または工程（Ｃ）とは、工程（Ｂ）または工程（Ｃ）のいずれか一方のみを実施してもよく、工程（Ｂ）および工程（Ｃ）の両方を実施してもよい。
【0016】
まず、工程（Ａ）を説明する。
工程（Ａ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄する。
工程（Ａ）で使用する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、上記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて調製した生成物、あるいは下記工程（Ｂ）（下記工程（Ｃ）の後の工程（Ｂ）を含む）または下記工程（Ｃ）（下記工程（Ｂ）の後の工程（Ｃ）を含む）の処理後に調製した生成物のいずれでもあってもよい。上記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて調製した生成物が好ましい。
工程（Ａ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液で洗浄する。
工程（Ａ）で使用する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、上記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて調製した生成物、あるいは下記工程（Ｂ）（下記工程（Ｃ）の後の工程（Ｂ）を含む）または下記工程（Ｃ）（下記工程（Ｂ）の後の工程（Ｃ）を含む）の処理後に調製した生成物のいずれでもあってもよい。上記製法（１）乃至（３）に記載の方法に準じて調製した生成物が好ましい。
【0017】
強酸性の無機酸塩としては、例えば、硫酸塩および硝酸塩が挙げられ、硫酸塩の具体例としては、硫酸水素アンモニウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸水素アンモニウムが例示される。硫酸水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムは、それぞれ硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムと濃塩酸を混合して生成したものを使用することができ、この場合、それぞれ硫酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムとの混合物、および硫酸水素カリウムと塩化カリウムとの混合物をそのまま使用することができる。硫酸水素アンモニウムは、硫酸アンモニウムと濃塩酸を混合して調製してもよく、塩化アンモニウムを含むものを使用してもよい。
【0018】
強酸性の無機酸塩の好ましい具体例は、硫酸水素アンモニウムおよび硫酸水素ナトリウムを挙げられる。
強酸性の有機酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。強酸性の有機酸の好ましい具体例としては、シュウ酸およびクエン酸を挙げられる。
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸としては、長期間保管の間（例えば、高温下で）に残留し得る揮発性の低い酸が好ましく、また強酸性の無機酸塩がより好ましい。
強酸性の有機酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。強酸性の有機酸の好ましい具体例としては、シュウ酸およびクエン酸を挙げられる。
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸としては、長期間保管の間（例えば、高温下で）に残留し得る揮発性の低い酸が好ましく、また強酸性の無機酸塩がより好ましい。
【0019】
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液は、前記の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸、あるいは、それらを調製するために用いた酸や塩を水と混合することにより水溶液を調製することができる。
硫酸水素アンモニウムの水溶液は、典型的には、濃硫酸とアンモニア水とを混合して調製される。硫酸水素アンモニウムと塩化アンモニウムとの混合物の水溶液として使用することもできる。
硫酸水素ナトリウムの水溶液は、典型的には、濃硫酸と水酸化ナトリウムとを混合して調製するか、あるいは、濃硫酸と水酸化ナトリウム水溶液とを混合して調製される。硫酸水素ナトリウムの水溶液は、硫酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムとの混合物の水溶液として調製されるものをそのまま使用してもよい。
硫酸水素カリウムの水溶液は典型的には、濃硫酸と水酸化カリウムとを混合して調製するか、あるいは、濃硫酸と水酸化カリウム水溶液とを混合して調製される。硫酸水素カリウムの水溶液は、硫酸水素カリウムと塩化カリウムとの混合物の水溶液として調製されるものを使用してもよい。
硫酸水素アンモニウムの水溶液は、典型的には、濃硫酸とアンモニア水とを混合して調製される。硫酸水素アンモニウムと塩化アンモニウムとの混合物の水溶液として使用することもできる。
硫酸水素ナトリウムの水溶液は、典型的には、濃硫酸と水酸化ナトリウムとを混合して調製するか、あるいは、濃硫酸と水酸化ナトリウム水溶液とを混合して調製される。硫酸水素ナトリウムの水溶液は、硫酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムとの混合物の水溶液として調製されるものをそのまま使用してもよい。
硫酸水素カリウムの水溶液は典型的には、濃硫酸と水酸化カリウムとを混合して調製するか、あるいは、濃硫酸と水酸化カリウム水溶液とを混合して調製される。硫酸水素カリウムの水溶液は、硫酸水素カリウムと塩化カリウムとの混合物の水溶液として調製されるものを使用してもよい。
【0020】
強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液における当該無機酸塩または有機酸の濃度は、水溶液の重量に対し、通常０．５～３０重量％の範囲であり、好ましくは１～１５重量％の範囲である。
洗浄に用いる強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液の温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液の使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～７０重量％の範囲であり、好ましくは３０～５０重量％の範囲である。
洗浄に用いる強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液の温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸を含有する水溶液の使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～７０重量％の範囲であり、好ましくは３０～５０重量％の範囲である。
【0021】
１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を含有する粗組成物（例えば、含量が低下したもの、および／または品質が低下したものを含む）を、水、塩酸、強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液でスラリー液とした後、濾過し、及び更に、水、塩酸、強酸性の無機酸塩の水溶液または強酸性の有機酸の水溶液中に加熱溶解後、冷却晶析した後濾過したものを本発明の製造方法に供することにより、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を製造することができる。
【0022】
工程（Ａ）で得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、所望であれば、さらに下記の工程（Ｂ）および/または（Ｃ）に供して、含有する強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の含有量を調整してもよい。
【0023】
工程（Ｂ）を説明する。
工程（Ｂ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を弱酸性の無機塩水溶液で洗浄する。
工程（Ｂ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を弱酸性の無機塩水溶液で洗浄する。
【0024】
弱酸性の無機塩としては、例えば、塩化アンモニウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２水素カリウムが挙げられ、好ましくは塩化アンモニウムが挙げられる。
弱酸性の無機塩水溶液は、弱酸性の無機塩と水とを混合することにより調製することができ、塩化アンモニウム水溶液が挙げられる。
弱酸性の無機塩水溶液の濃度は、水溶液の重量に対し、通常０．５～３０重量％の範囲であり、好ましくは１～２０重量％の範囲である。
洗浄に用いる弱酸性の無機塩水溶液の温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる弱酸性の無機塩水溶液の使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～６０重量％の範囲であり、好ましくは１０～３０重量％の範囲である。
弱酸性の無機塩水溶液は、弱酸性の無機塩と水とを混合することにより調製することができ、塩化アンモニウム水溶液が挙げられる。
弱酸性の無機塩水溶液の濃度は、水溶液の重量に対し、通常０．５～３０重量％の範囲であり、好ましくは１～２０重量％の範囲である。
洗浄に用いる弱酸性の無機塩水溶液の温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる弱酸性の無機塩水溶液の使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～６０重量％の範囲であり、好ましくは１０～３０重量％の範囲である。
【0025】
工程（Ｃ）を説明する。
工程（Ｃ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を低級アルコールで洗浄する。
工程（Ｃ）では、工程（Ａ）または工程（Ｂ）の処理で得られた生成物に適用するのが好ましく、工程（Ａ）の処理で得られた生成物に適用するのがより好ましい。
工程（Ｃ）では、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩を低級アルコールで洗浄する。
工程（Ｃ）では、工程（Ａ）または工程（Ｂ）の処理で得られた生成物に適用するのが好ましく、工程（Ａ）の処理で得られた生成物に適用するのがより好ましい。
【0026】
低級アルコールとは、炭素数１乃至３のアルコールを意味し、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが挙げられ、メタノールが好ましい。
洗浄に用いる低級アルコールの温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる低級アルコールの使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～６０重量％の範囲であり、好ましくは１０～３０重量％の範囲である。
洗浄に用いる低級アルコールの温度は、通常０～３０℃の範囲であり、好ましくは０～１０℃の範囲である。
洗浄に用いる低級アルコールの使用量は、湿結晶の重量に対し、通常５～６０重量％の範囲であり、好ましくは１０～３０重量％の範囲である。
【0027】
工程（Ａ）、工程（Ｂ）または工程（Ｃ）のうちの最後の工程の後、乾燥工程を経ることにより、目的の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を得ることができる。
【0028】
本発明の製造方法の全ての操作は室温で行うことができる。ただし洗浄液への目的生成物の減少分を抑制するため、冷却した洗浄液を用いて洗浄するのが好ましい。
【0029】
本発明の工程（Ａ）は、含量が低下した、および／または品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を含む組成物にも有効であり、含量が低下した、および／または品質が低下した式（Ｉ）の塩を本発明の製造方法に付すことにより、安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を製造することもできる。含量が低下した、および／または品質が低下した式（Ｉ）の塩は、水、塩酸等でスラリーにした後、濾過し、及び更に、水、塩酸等中に加熱溶解後、冷却晶析した後濾過して得られるものを、工程（Ａ）に供してもよい。
【0030】
（酸付加物としての化合物（Ｉ））
本発明の製造方法により製造される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物に含有される、強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の量は、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、通常０．０５～１０重量％の範囲であり、好ましくは０．１～２重量％の範囲であり、より好ましくは０．１～１．５重量％の範囲であり、より一層好ましくは０．１～１．１重量％の範囲である。また、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩付加物の水溶液のｐＨは、４．５以下であって、通常３．０以上～４．５以下であり、好ましくは３．０以上～４．２以下であり、より好ましくは３．３以上～４．０以下、さらにより好ましくは、３．７以下であり、更に一層より好ましくは、３．３以上３．７以下である。ここで、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のｐＨとは、当該乾燥塩酸塩１ｇを１００ｍｌの水に溶解させた溶液（以下、「１％水溶液」と記す。）を調製し、この水溶液のｐＨを測定したものである。１％水溶液におけるｐＨは、通常、３．０～４．５であるが、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）が分解するとアンモニアが副生し、ｐＨが上昇する傾向があるので、ｐＨ値は、含量低下とともに、分解存否判断の重要な指標である。ｐＨが４．５（特に、３．７）より大きい場合は好ましくない。
本発明の製造方法により製造される１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物に含有される、強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の量は、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩の強酸性の無機酸塩または強酸性の有機酸の付加物の重量に対して、通常０．０５～１０重量％の範囲であり、好ましくは０．１～２重量％の範囲であり、より好ましくは０．１～１．５重量％の範囲であり、より一層好ましくは０．１～１．１重量％の範囲である。また、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩付加物の水溶液のｐＨは、４．５以下であって、通常３．０以上～４．５以下であり、好ましくは３．０以上～４．２以下であり、より好ましくは３．３以上～４．０以下、さらにより好ましくは、３．７以下であり、更に一層より好ましくは、３．３以上３．７以下である。ここで、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のｐＨとは、当該乾燥塩酸塩１ｇを１００ｍｌの水に溶解させた溶液（以下、「１％水溶液」と記す。）を調製し、この水溶液のｐＨを測定したものである。１％水溶液におけるｐＨは、通常、３．０～４．５であるが、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）が分解するとアンモニアが副生し、ｐＨが上昇する傾向があるので、ｐＨ値は、含量低下とともに、分解存否判断の重要な指標である。ｐＨが４．５（特に、３．７）より大きい場合は好ましくない。
【0031】
本発明の製造方法により製造された安定な１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は、従来の方法により得られる１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）と比較して、高純度かつ、安定性（例えば、熱安定性）が向上しているため、長期間の保管が可能である。
【0032】
製造された１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）は特許文献３および特許文献４に記載のように、強力な殺虫作用を有し、農業用殺虫組成物として用いることができる。
【実施例】
【0033】
以下、実施例（比較例を含む）を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0034】
１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の含量分析は、ヨウ素滴定法により実施した。
【0035】
１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の該無機酸塩または有機酸の付加物に含有される、無機酸塩（例えば、NH4
＋とSO4
2‐などのイオン）または有機酸（例えば、シュウ酸）の含有量は、高速イオンクロマトグラフ（HIC）を用いた絶対検量線法により求められるイオンの分析結果から下記のようにして算出することができる。有機酸がクエン酸である場合には、UV波長検出による液体クロマトグラフ（LC）を用いた絶対検量線法により求めることができる。
【0036】
１）硫酸イオン（SO4
2‐）の分析方法
高速イオンクロマトグラフ（HIC）法
本体： DX-120 Ion Chromatograph
検出器： 電気伝導度検出器
サプレッサー： ASRS-ULTRA 4 mm
P/N=061561
カラム： IonPac AS4A‐SC（4×250 mm）
P/N=43174
ガードカラム： IonPac AG14A（4×50 mm）
P/N=46134
溶離液： 1.8 mmol/L-Na2CO3
1.7 mmon/L-NaHCO3 の混合液
サンプル注入量： 25 μL
カラム温度： 35 ℃
自動再生抑制器（Self Regeneration Suppressor（SRS））電流値： 50 mA
流量： 1.0 mL/min
圧： 1500 PSI程度
高速イオンクロマトグラフ（HIC）法
本体： DX-120 Ion Chromatograph
検出器： 電気伝導度検出器
サプレッサー： ASRS-ULTRA 4 mm
P/N=061561
カラム： IonPac AS4A‐SC（4×250 mm）
P/N=43174
ガードカラム： IonPac AG14A（4×50 mm）
P/N=46134
溶離液： 1.8 mmol/L-Na2CO3
1.7 mmon/L-NaHCO3 の混合液
サンプル注入量： 25 μL
カラム温度： 35 ℃
自動再生抑制器（Self Regeneration Suppressor（SRS））電流値： 50 mA
流量： 1.0 mL/min
圧： 1500 PSI程度
【0037】
２）アンモニウムイオン（NH4
＋）及びナトリウムイオン（Na＋）イオンの分析方法
本体： ICS-1000（日本ダイオネネクス）Ion Chromatograph
検出器： 電気伝導度検出器
カラム： CG16/CS16（日本ダイオネネクス）
溶離液：30 mmol メタンスルホン酸
サンプル注入量： 25μL
本体： ICS-1000（日本ダイオネネクス）Ion Chromatograph
検出器： 電気伝導度検出器
カラム： CG16/CS16（日本ダイオネネクス）
溶離液：30 mmol メタンスルホン酸
サンプル注入量： 25μL
【0038】
硫酸水素ナトリウム塩の含有量は、硫酸イオン（SO4
2‐）の分析値およびナトリウムイオン（Na＋）の分析値から以下の計算式により求めた。
NaHSO4とNaCl含量の求め方
NaHSO4 (wt%) = SO4 2- (%) ／96.07 × 120.06
NaCl (wt%) = (Na+ (%) ／22.99 － SO4 2- (%) ／96.07) × 58.44
式中、記号は以下の意味を表す。
SO4 2- (%)： イオンクロマトグラフでのSO4 2- の分析結果
Na+ (%)： イオンクロマトグラフでのNa+ の分析結果
カリウムの場合は、Na+の代わりに、イオンクロマトグラフでのK+を分析した。
NaHSO4とNaCl含量の求め方
NaHSO4 (wt%) = SO4 2- (%) ／96.07 × 120.06
NaCl (wt%) = (Na+ (%) ／22.99 － SO4 2- (%) ／96.07) × 58.44
式中、記号は以下の意味を表す。
SO4 2- (%)： イオンクロマトグラフでのSO4 2- の分析結果
Na+ (%)： イオンクロマトグラフでのNa+ の分析結果
カリウムの場合は、Na+の代わりに、イオンクロマトグラフでのK+を分析した。
【0039】
NH4HSO4とNH4Cl含量の求め方
NH4HSO4 (wt%) = SO4 2- (%) ／96.07 × 115.11
NH4Cl (wt%) = (NH4 + (%) ／18.04 － SO4 2- (%) ／96.07) × 53.49
式中、記号は以下の意味を表す。
SO4 2- (%)： イオンクロマトグラフでのSO4 2- の分析結果
NH4 + (%)： イオンクロマトグラフでのNH4 + の分析結果
NH4HSO4 (wt%) = SO4 2- (%) ／96.07 × 115.11
NH4Cl (wt%) = (NH4 + (%) ／18.04 － SO4 2- (%) ／96.07) × 53.49
式中、記号は以下の意味を表す。
SO4 2- (%)： イオンクロマトグラフでのSO4 2- の分析結果
NH4 + (%)： イオンクロマトグラフでのNH4 + の分析結果
【0040】
３）シュウ酸とクエン酸の分析法
３－１）シュウ酸の分析条件
イオンクロマトグラフ法（HIC）によるSO4 2-分析条件と同じ。
シュウ酸検出保持時間（RT）＝15.2分程度
３－１）シュウ酸の分析条件
イオンクロマトグラフ法（HIC）によるSO4 2-分析条件と同じ。
シュウ酸検出保持時間（RT）＝15.2分程度
【0041】
３－２）液体クロマトグラフ（LC）による、クエン酸の分析条件は、以下の通り。
LC-20A相当品を使用
LCカラム：Mightysil RP-8GP（5μm×4.6mm×250mm）
流量：1.0 mL/min
検出器：UV波長210 nm
温度：40 ℃
注入量：2 μL
移動相（3L）：アセトニトリル／水＝350 mL／2650 mL
1-ペンタンスルホン酸ナトリウム2.64 g／3 L
40％リン酸 0.80g／3L （pH=3.0に調整）
定量法：絶対検量線法（3点）
クエン酸検出保持時間（RT）＝5.9分程度
LC-20A相当品を使用
LCカラム：Mightysil RP-8GP（5μm×4.6mm×250mm）
流量：1.0 mL/min
検出器：UV波長210 nm
温度：40 ℃
注入量：2 μL
移動相（3L）：アセトニトリル／水＝350 mL／2650 mL
1-ペンタンスルホン酸ナトリウム2.64 g／3 L
40％リン酸 0.80g／3L （pH=3.0に調整）
定量法：絶対検量線法（3点）
クエン酸検出保持時間（RT）＝5.9分程度
【0042】
以下の実施例においては、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のｐＨとは、当該乾燥塩酸塩の１％水溶液を調製し、この水溶液のｐＨを測定したものである。
【0043】
実施例において、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の安定性試験は５５℃及び６０℃の恒温槽で実施した。
【0044】
実施例１
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３８．０ｇ（化合物IIの濃度として、２１．４％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、６時間かけて、５５ｇ（１．４９６mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した１０％NH4HSO4水溶液１２．４ｇで洗浄した後、メタノール６．２ｇで洗浄した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３４．６g（純度９７．８％、収率８３．８％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３０であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が０．６１％、NH4Clの含有量が０％であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．４６、６週目 ３．４６、９週目 ３．６３、１２週目 ４．３１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．１％、６週目 ９８．０％、９週目 ９８．１％、１２週目 ９７．９％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．５以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３８．０ｇ（化合物IIの濃度として、２１．４％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、６時間かけて、５５ｇ（１．４９６mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した１０％NH4HSO4水溶液１２．４ｇで洗浄した後、メタノール６．２ｇで洗浄した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３４．６g（純度９７．８％、収率８３．８％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３０であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が０．６１％、NH4Clの含有量が０％であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．４６、６週目 ３．４６、９週目 ３．６３、１２週目 ４．３１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．１％、６週目 ９８．０％、９週目 ９８．１％、１２週目 ９７．９％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．５以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0045】
実施例２
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３７．６ｇ（化合物（II）の濃度として、２１．５％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、７時間かけて、４７ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液１２．４ｇで洗浄した後、メタノール８．０ｇで洗浄した。ここで、１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ５gを水３０．７ｇで溶解した後、３５％塩酸３．８ｇを加えて調製し、洗浄用として、当該混合物水溶液を１２．４ｇ使用した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．９g（純度９７．５％、収率８６．４％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．０１であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が１．１２％、NH4Clが０．２８％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．４１、６週目 ３．２８、９週目 ３．３４、１２週目 ４．０７
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．１％、６週目 ９８．０％、９週目 ９８．１％、１２週目 ９７．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．１以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３７．６ｇ（化合物（II）の濃度として、２１．５％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、７時間かけて、４７ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液１２．４ｇで洗浄した後、メタノール８．０ｇで洗浄した。ここで、１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ５gを水３０．７ｇで溶解した後、３５％塩酸３．８ｇを加えて調製し、洗浄用として、当該混合物水溶液を１２．４ｇ使用した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．９g（純度９７．５％、収率８６．４％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．０１であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が１．１２％、NH4Clが０．２８％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．４１、６週目 ３．２８、９週目 ３．３４、１２週目 ４．０７
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．１％、６週目 ９８．０％、９週目 ９８．１％、１２週目 ９７．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．１以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0046】
実施例３
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３７．６ｇ（化合物（II）の濃度として、２１．５％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、７時間かけて、４７ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水４６ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した５．２％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液８．９ｇで洗浄した後、メタノール１２．４ｇで洗浄した。５．２％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ４．５gを水７３．１ｇで溶解した後、３５％塩酸３．８ｇを加えて調製し、洗浄用として、当該混合物水溶液を８．９ｇ使用した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．２g（純度９８．９％、収率８７．２％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．８８であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．１１％、NH4Clが０．０７％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．２３、６週目 ４．１０、９週目 ４．１３、１２週目 ４．２１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．９％、６週目 ９８．５％、９週目 ９９．０％、１２週目 ９９．０％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．３以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３７．６ｇ（化合物（II）の濃度として、２１．５％）に、メタノール５３．３ｇを加え、０～５℃に冷却下、７時間かけて、４７ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水４６ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、別途調製した５．２％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液８．９ｇで洗浄した後、メタノール１２．４ｇで洗浄した。５．２％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ４．５gを水７３．１ｇで溶解した後、３５％塩酸３．８ｇを加えて調製し、洗浄用として、当該混合物水溶液を８．９ｇ使用した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．２g（純度９８．９％、収率８７．２％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．８８であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．１１％、NH4Clが０．０７％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．２３、６週目 ４．１０、９週目 ４．１３、１２週目 ４．２１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．９％、６週目 ９８．５％、９週目 ９９．０％、１２週目 ９９．０％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
９週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
１２週目までｐＨは４．３以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0047】
実施例４
実施例１と同様の反応と処理を行い、ろ過を行う前の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のスラリー液５４２．２６ｇを５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶を（NH4）2SO4と３６％塩酸から調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液３７．２８ｇで洗浄した後、メタノール８４．００ｇで洗浄した。
得られた湿結晶２２６．７４ｇを７５℃で２時間減圧下で乾燥し、乾燥品として１６８．１１ｇ（純度９７．５％）を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５１であった。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．３５％、NH4Clが０．１９％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．５９、６週目 ３．８１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．５％、６週目 ９７．７％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目までｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
実施例１と同様の反応と処理を行い、ろ過を行う前の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のスラリー液５４２．２６ｇを５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶を（NH4）2SO4と３６％塩酸から調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液３７．２８ｇで洗浄した後、メタノール８４．００ｇで洗浄した。
得られた湿結晶２２６．７４ｇを７５℃で２時間減圧下で乾燥し、乾燥品として１６８．１１ｇ（純度９７．５％）を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５１であった。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．３５％、NH4Clが０．１９％含有されていることが分かった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．５９、６週目 ３．８１
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９７．５％、６週目 ９７．７％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目までｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0048】
実施例５
実施例１と同様の反応と処理を行い、ろ過を行う前の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のスラリー液５３２．６８ｇを５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶を（NH4）2SO4と３６％塩酸から調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液５１．３１ｇで洗浄した後、２０％NH4Cl ６９．３２ｇで洗浄した。
得られた湿結晶２８９．６７ｇを７５℃で２時間減圧下で乾燥し、乾燥品として１８３．１３ｇ（純度９２．０％）を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．１１であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．２８、６週目 ３．８４
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９３．１％、６週目 ９３．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目までｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
実施例１と同様の反応と処理を行い、ろ過を行う前の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）のスラリー液５３２．６８ｇを５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶を（NH4）2SO4と３６％塩酸から調製した１０．７％NH4HSO4と５．０％NH4Clの混合物水溶液５１．３１ｇで洗浄した後、２０％NH4Cl ６９．３２ｇで洗浄した。
得られた湿結晶２８９．６７ｇを７５℃で２時間減圧下で乾燥し、乾燥品として１８３．１３ｇ（純度９２．０％）を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．１１であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ３．２８、６週目 ３．８４
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９３．１％、６週目 ９３．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
６週目までｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0049】
実施例６
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）４０ｇ（０．１４６mol）（含量：９５．８％、ｐＨ ５．２０）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール７．５gで洗浄した後、７．１％NH4HSO4と３．３％NH4Clの混合物水溶液９．４ｇで洗浄した。ここで、７．１％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ０．７９gを水７８．０ｇで溶解した後、３５％塩酸０．６１ｇを加えて調製した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３７．８ｇ（純度９９．２％、回収率９４．４％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３８であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．９２％、NH4Clが０．４７％含有されていることが分かった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．５０、３週目 ３．５６、５週目 ３．６７
６０℃加速経過後の含量測定結果：
２週目 ９８．９％、３週目 ９８．７％、５週目 ９８．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
５週目まで、ｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）４０ｇ（０．１４６mol）（含量：９５．８％、ｐＨ ５．２０）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール７．５gで洗浄した後、７．１％NH4HSO4と３．３％NH4Clの混合物水溶液９．４ｇで洗浄した。ここで、７．１％NH4HSO4と２．４％NH4Clの混合物水溶液は、（NH4）2SO4 ０．７９gを水７８．０ｇで溶解した後、３５％塩酸０．６１ｇを加えて調製した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３７．８ｇ（純度９９．２％、回収率９４．４％)を得た。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３８であった。
生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．９２％、NH4Clが０．４７％含有されていることが分かった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．５０、３週目 ３．５６、５週目 ３．６７
６０℃加速経過後の含量測定結果：
２週目 ９８．９％、３週目 ９８．７％、５週目 ９８．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
３週目 アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。
５週目まで、ｐＨは４．０以下で、生成物の含量低下、外観の変化も見られなかった。
【0050】
実施例７
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、５．０％シュウ酸水溶液（シュウ酸０．６８ｇを水１２．９４ｇに溶解）１３．６２ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３３．９７ｇ（純度９７．６％、回収率８７．６％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、シュウ酸が０．２４％含有されていることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．１８であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．２５、２週目 ３．３８、６週目 ３．５３、８週目 ４．０２
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９７．３％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目まで、ｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。含量残存率は９９．７％で、不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、５．０％シュウ酸水溶液（シュウ酸０．６８ｇを水１２．９４ｇに溶解）１３．６２ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３３．９７ｇ（純度９７．６％、回収率８７．６％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、シュウ酸が０．２４％含有されていることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．１８であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．２５、２週目 ３．３８、６週目 ３．５３、８週目 ４．０２
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９７．３％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目まで、ｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。含量残存率は９９．７％で、不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
【0051】
実施例８
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、５．０％クエン酸水溶液（クエン酸０．６８ｇを水１２．９４ｇに溶解）１３．６２ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．２４ｇ（純度９８．２％、回収率９１．４％）を得た。生成物の分析の測定結果、クエン酸が０．３２％含有されていることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５０であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．５１、２週目 ３．６１、６週目 ３．６６、８週目 ３．８０
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９８．１％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目まで、ｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、５．０％クエン酸水溶液（クエン酸０．６８ｇを水１２．９４ｇに溶解）１３．６２ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３５．２４ｇ（純度９８．２％、回収率９１．４％）を得た。生成物の分析の測定結果、クエン酸が０．３２％含有されていることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５０であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．５１、２週目 ３．６１、６週目 ３．６６、８週目 ３．８０
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９８．１％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目まで、ｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
【0052】
実施例９
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３０ｇ（０．１０２mol）（含量：９３．１％、ｐＨ ５．００）を、２．０％希塩酸（水３３．０ｇに濃塩酸１．９ｇを加えたもの）にスラリー化した後、７０℃に加温し、完全に溶解させた。同温度で３６％塩酸９．０ｇを加えた後、５５℃まで冷却し、メタノール１２．０を加えた。１０℃以下まで、徐冷し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、７．５ｇのメタノールで洗浄後、３．０％NH4HSO4水／メタノール混合溶液で洗浄した。ここで、３．０％NH4HSO4水／メタノール混合溶液はNH4HSO4 ０．３０gを水５．１ｇで溶解した後、メタノール４．５０ｇを加えて調製した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）２５．３ｇ（純度９８．６％、回収率９０．７％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．５４％、NH4Clの含有量が０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３３であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．３８、３週目 ３．３７、５週目 ３．２８、７週目 ３．４６、
１０週目 ３．６０
６０℃加速経過後の外観観察結果：
１０週目までｐＨは３．６以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。比較例６と比べ、ｐＨ上昇はなく、安定性が向上していた。１０週目の含量残存率は９９．５%であった。
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３０ｇ（０．１０２mol）（含量：９３．１％、ｐＨ ５．００）を、２．０％希塩酸（水３３．０ｇに濃塩酸１．９ｇを加えたもの）にスラリー化した後、７０℃に加温し、完全に溶解させた。同温度で３６％塩酸９．０ｇを加えた後、５５℃まで冷却し、メタノール１２．０を加えた。１０℃以下まで、徐冷し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、７．５ｇのメタノールで洗浄後、３．０％NH4HSO4水／メタノール混合溶液で洗浄した。ここで、３．０％NH4HSO4水／メタノール混合溶液はNH4HSO4 ０．３０gを水５．１ｇで溶解した後、メタノール４．５０ｇを加えて調製した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）２５．３ｇ（純度９８．６％、回収率９０．７％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4が０．５４％、NH4Clの含有量が０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．３３であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．３８、３週目 ３．３７、５週目 ３．２８、７週目 ３．４６、
１０週目 ３．６０
６０℃加速経過後の外観観察結果：
１０週目までｐＨは３．６以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。比較例６と比べ、ｐＨ上昇はなく、安定性が向上していた。１０週目の含量残存率は９９．５%であった。
【0053】
実施例１０
実施例１と同様の反応と処理を行って得られたスラリー液を遠心分離機にかけ、濾取した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶約３５重量部を、遠心分離機上でメタノール約７重量部により振り掛け洗浄した後、更に約４％w/wのNH4HSO4-水-メタノール混合溶液 約８．５重量部（NH4HSO4 ０．３５重量部、水 ２．８重量部、メタノール ５．３重量部）で振り掛け洗浄した。この操作を十数回バスケットを用いて実施し、得られた湿結晶を気流乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（純度９８．１％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が、０．３１％、NH4Clが０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５０であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
１週目 ３．５１、２週目 ３．４８、４週目 ３．５０、７週目 ３．５７、
８週目 ３．５４
６０℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９８．０％（含量残存率 ９９．８％）
６０℃加速経過後の外観観察結果：
８週目までアンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態で外観の変化も見られなかった。
メタノールのみで洗浄した比較例７と比べ、安定性が大幅に向上した。
実施例１と同様の反応と処理を行って得られたスラリー液を遠心分離機にかけ、濾取した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶約３５重量部を、遠心分離機上でメタノール約７重量部により振り掛け洗浄した後、更に約４％w/wのNH4HSO4-水-メタノール混合溶液 約８．５重量部（NH4HSO4 ０．３５重量部、水 ２．８重量部、メタノール ５．３重量部）で振り掛け洗浄した。この操作を十数回バスケットを用いて実施し、得られた湿結晶を気流乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（純度９８．１％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が、０．３１％、NH4Clが０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．５０であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
１週目 ３．５１、２週目 ３．４８、４週目 ３．５０、７週目 ３．５７、
８週目 ３．５４
６０℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９８．０％（含量残存率 ９９．８％）
６０℃加速経過後の外観観察結果：
８週目までアンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態で外観の変化も見られなかった。
メタノールのみで洗浄した比較例７と比べ、安定性が大幅に向上した。
【0054】
実施例１１
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、１０．０％NaHSO4水溶液（９８％硫酸１．２８ｇを水１２．２ｇで希釈後、２７％NaOH １．９０ｇで中和して調製、ｐＨ ０．５２）１５．４２ｇで振りかけ洗浄した後、１０％ NaH2PO4 ７．７ｇ（ｐＨ ４．１３）で振りかけ洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３８．０７ｇ（純度９８．３％、回収率９８．９％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が、０．４１％、NH4Clが０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．２０であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．２８、２週目 ３．２９、６週目 ３．４４、８週目 ４．０６
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９７．８％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目までｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。含量残存率は９９．５％で、不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、１０．０％NaHSO4水溶液（９８％硫酸１．２８ｇを水１２．２ｇで希釈後、２７％NaOH １．９０ｇで中和して調製、ｐＨ ０．５２）１５．４２ｇで振りかけ洗浄した後、１０％ NaH2PO4 ７．７ｇ（ｐＨ ４．１３）で振りかけ洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３８．０７ｇ（純度９８．３％、回収率９８．９％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4の含有量が、０．４１％、NH4Clが０％であることが分かった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．２０であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ３．２８、２週目 ３．２９、６週目 ３．４４、８週目 ４．０６
５５℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９７．８％
５５℃加速経過後の外観観察結果：
８週目までｐＨは４．０以下で、アンモニア臭気なく、粉末状で固着の無い状態。含量残存率は９９．５％で、不純物の増加や外観の変化も見られなかった。
【0055】
比較例１
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３３．４ｇ（化合物IIの濃度として、２２．２％）に、メタノール５３．４ｇを加え、０～５℃に冷却下、８時間かけて、４９．５ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、メタノール１２．５ｇで洗浄した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３３．６g（純度９８．７％、収率８３．２％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶で、わずかな生成物の特異臭を発し、１％水溶液のｐＨは４．０３であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．５１、６週目 ４．７１、９週目 ５．４８、１２週目 ５．８６
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９８．０％、６週目 ９８．５％、９週目 ９８．４％、１２週目 ９４．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 わずかなアンモニア臭気あり。
６週目 わずかなアンモニア臭気あり。
９週目 わずかなアンモニア臭気あり。
１２週目 わずかなアンモニア臭気あり。
３週目以降 ｐＨが徐々に上昇し、アンモニア臭を発するようになった。
３週目以降でｐＨが４．５超と、異常値を示した。
２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，３－ジチオシアナート－プロパン塩酸塩（II）２９．６ｇ（０．１４７mol）の１，２－ジクロロエタン溶液１３３．４ｇ（化合物IIの濃度として、２２．２％）に、メタノール５３．４ｇを加え、０～５℃に冷却下、８時間かけて、４９．５ｇ（１．３５８mol）の塩化水素ガスを吹き込んだ。この後、０～５℃で１２時間撹拌した。反応液を内温６５℃まで、徐々に加温していき、塩化水素ガス、メタノールを留去後、水５５ｇを加えた。内温７５℃まで加温し、１，２－ジクロロエタンを水との共沸で留去した。１，２－ジクロロエタンを留去後、５℃以下まで徐冷し、析出した結晶をろ過し、メタノール１２．５ｇで洗浄した。減圧下、６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３３．６g（純度９８．７％、収率８３．２％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶で、わずかな生成物の特異臭を発し、１％水溶液のｐＨは４．０３であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．５１、６週目 ４．７１、９週目 ５．４８、１２週目 ５．８６
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９８．０％、６週目 ９８．５％、９週目 ９８．４％、１２週目 ９４．５％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 わずかなアンモニア臭気あり。
６週目 わずかなアンモニア臭気あり。
９週目 わずかなアンモニア臭気あり。
１２週目 わずかなアンモニア臭気あり。
３週目以降 ｐＨが徐々に上昇し、アンモニア臭を発するようになった。
３週目以降でｐＨが４．５超と、異常値を示した。
【0056】
比較例２
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）８０ｇ（０．２９２mol）（含量：９５．８％、ｐＨ ５．２０）を、１１．５％希塩酸（水５６．０ｇに濃塩酸２６．３ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール２６．９ｇで洗浄した。６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）７４．３ｇ（純度９９．２％、回収率９３．６％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．３６であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ５．２８、６週目 ５．６２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９９．０％、６週目 ９８．４％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 ややアンモニア臭気あり。固着はなかった。
６週間目 ややアンモニア臭気あり。やや固着していたが、ほぐれやすかった。
わずか３週間で、ｐＨが５．２超となり、異常値を示した。
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）８０ｇ（０．２９２mol）（含量：９５．８％、ｐＨ ５．２０）を、１１．５％希塩酸（水５６．０ｇに濃塩酸２６．３ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール２６．９ｇで洗浄した。６０℃で２時間乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）７４．３ｇ（純度９９．２％、回収率９３．６％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．３６であった。安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ５．２８、６週目 ５．６２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９９．０％、６週目 ９８．４％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 ややアンモニア臭気あり。固着はなかった。
６週間目 ややアンモニア臭気あり。やや固着していたが、ほぐれやすかった。
わずか３週間で、ｐＨが５．２超となり、異常値を示した。
【0057】
比較例３
メタノール洗浄を行わないこと以外、比較例１と同様の方法で製造した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の未洗浄の湿結晶２２４．９６ｇを、７５℃で２時間、減圧下で乾燥し、乾燥品として１９７．９９ｇ（純度９８．０％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．９５であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．２０、３週目 ４．４５、６週目 ４．６５、９週目 ５．０２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
２週目 ９８．０％、３週目 ９８．１％、６週目 ９７．４％、９週目 ９６．３％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
３週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
６週目 アンモニア臭気あり。やや固着していた。
９週目 アンモニア臭気あり。固着していた。
わずか２週間からｐＨ上昇が始まり、３週目にはアンモニア臭が発生するとともに、含量低下が見られた。
メタノール洗浄を行わないこと以外、比較例１と同様の方法で製造した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の未洗浄の湿結晶２２４．９６ｇを、７５℃で２時間、減圧下で乾燥し、乾燥品として１９７．９９ｇ（純度９８．０％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．９５であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．２０、３週目 ４．４５、６週目 ４．６５、９週目 ５．０２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
２週目 ９８．０％、３週目 ９８．１％、６週目 ９７．４％、９週目 ９６．３％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
３週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
６週目 アンモニア臭気あり。やや固着していた。
９週目 アンモニア臭気あり。固着していた。
わずか２週間からｐＨ上昇が始まり、３週目にはアンモニア臭が発生するとともに、含量低下が見られた。
【0058】
比較例４
メタノール洗浄を行わないこと以外、比較例１と同様の方法で製造した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の未洗浄品湿結晶２３３．００ｇとそのろ液２３３．００ｇを混合し、再スラリー化した溶液を５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶をメタノール６４．０ｇで遠心分離しながら、洗浄を実施した。得られた湿結晶２１７．２０ｇを７５℃で２時間、減圧下で乾燥し、乾燥品として１９０．００ｇ（純度９８．０％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．２７であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．４６、６週目 ５．０８、９週目 ５．１２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９８．１％、６週目 ９６．２％、９週目 ９６．０％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
６週目 アンモニア臭気あり。やや固着していた。
９週目 アンモニア臭気あり。固着していた。
わずか３週間からｐＨ上昇とともにアンモニア臭が発生し、６週目でｐＨが５．０以上と異常値となった。
メタノール洗浄を行わないこと以外、比較例１と同様の方法で製造した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）の未洗浄品湿結晶２３３．００ｇとそのろ液２３３．００ｇを混合し、再スラリー化した溶液を５℃付近まで冷却した後、卓上小型遠心分離機で遠心分離した。得られた湿結晶をメタノール６４．０ｇで遠心分離しながら、洗浄を実施した。得られた湿結晶２１７．２０ｇを７５℃で２時間、減圧下で乾燥し、乾燥品として１９０．００ｇ（純度９８．０％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．２７であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
３週目 ４．４６、６週目 ５．０８、９週目 ５．１２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
３週目 ９８．１％、６週目 ９６．２％、９週目 ９６．０％
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目 ややアンモニア臭気あり。粉末状で固着はなかった。
６週目 アンモニア臭気あり。やや固着していた。
９週目 アンモニア臭気あり。固着していた。
わずか３週間からｐＨ上昇とともにアンモニア臭が発生し、６週目でｐＨが５．０以上と異常値となった。
【0059】
比較例５
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール１２．８７ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３４．５３ｇ（純度９９．２％、回収率９１．３％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．１４であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．２４、４週目 ４．３７、６週目 ４．５１、８週目 ４．９３
５５℃加速経過後の外観観察結果：
ｐＨ６は２週目から徐々に上昇し、６週目以降、黄色斑点異物が見られ、臭気を発するようになった。８週目では臭気が強く分解が進行していた。
実施例１と同様の反応と処理を行い、濾過により取得した未洗浄の１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶４５．０ｇ（含量：８４．１％、０．１３８mol）を、１１．５％希塩酸（水２８．０ｇに濃塩酸１３．１ｇを加えたもの）にスラリー化した後、５℃以下で冷却して１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、メタノール１２．８７ｇで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３４．５３ｇ（純度９９．２％、回収率９１．３％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．１４であった。
５５℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．２４、４週目 ４．３７、６週目 ４．５１、８週目 ４．９３
５５℃加速経過後の外観観察結果：
ｐＨ６は２週目から徐々に上昇し、６週目以降、黄色斑点異物が見られ、臭気を発するようになった。８週目では臭気が強く分解が進行していた。
【0060】
比較例６
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３０ｇ（０．１０２mol）（含量：９３．１％、ｐＨ ５．００）を、１．０％希塩酸（水３０．０ｇに濃塩酸 ０．９ｇを加えたもの）にスラリー化した後、７０℃に加温し、完全に溶解させた。同温度で３６％塩酸１０．５ｇを加えた後、５５℃まで冷却し、メタノール１２．０を加えた。１０℃以下まで、徐冷し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、７．５ｇのメタノールで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）２６．９ｇ（純度９８．６％、回収率９０．８％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．１０であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．１８、３週目 ４．３０、５週目 ４．３５、７週目 ４．４０
１０週目 ４．５８
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目くらいからｐＨの上昇が見られ、５週目以降臭気発生が見られた。１０週目では臭気も強くなり、含量残存率は９７．５％であった。劣化１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を再結晶化で精製することで通常品（パダン（登録商標））と比較して、安定性が向上しているが、実施例９のようにNH4HSO4含水メタノール液で洗浄したものと比較して安定性が悪かった。
品質が低下した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）３０ｇ（０．１０２mol）（含量：９３．１％、ｐＨ ５．００）を、１．０％希塩酸（水３０．０ｇに濃塩酸 ０．９ｇを加えたもの）にスラリー化した後、７０℃に加温し、完全に溶解させた。同温度で３６％塩酸１０．５ｇを加えた後、５５℃まで冷却し、メタノール１２．０を加えた。１０℃以下まで、徐冷し、１時間撹拌後、析出した結晶をろ過し、７．５ｇのメタノールで洗浄した。６０℃で２時間減圧下で乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）２６．９ｇ（純度９８．６％、回収率９０．８％)を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは４．１０であった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
２週目 ４．１８、３週目 ４．３０、５週目 ４．３５、７週目 ４．４０
１０週目 ４．５８
６０℃加速経過後の外観観察結果：
３週目くらいからｐＨの上昇が見られ、５週目以降臭気発生が見られた。１０週目では臭気も強くなり、含量残存率は９７．５％であった。劣化１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を再結晶化で精製することで通常品（パダン（登録商標））と比較して、安定性が向上しているが、実施例９のようにNH4HSO4含水メタノール液で洗浄したものと比較して安定性が悪かった。
【0061】
比較例７
実施例１と同様の反応と処理を行い、遠心分離機により濾取した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶約３５重量部を、遠心分離機上でメタノール約７重量部により振り掛け洗浄した。この操作を十数回バスケットを用いて実施し、得られた湿結晶を気流乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（純度９８．３％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．９４であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
１週目 ４．０８、２週目 ４．８３、４週目 ５．５０、７週目 ５．１５、
８週目 ５．３２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９６．０％（含量残存率 ９７．７％）
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目から強いアンモニア臭気を発し、８週目では完全に固結した。
実施例１と同様の反応と処理を行い、遠心分離機により濾取した１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）湿結晶約３５重量部を、遠心分離機上でメタノール約７重量部により振り掛け洗浄した。この操作を十数回バスケットを用いて実施し、得られた湿結晶を気流乾燥して、１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）（純度９８．３％）を得た。生成物のイオンクロマトグラフ分析での測定結果、NH4HSO4およびNH4Clは、検出されなかった。外観は白色結晶であり、１％水溶液のｐＨは３．９４であった。
安定性確認のため、６０℃の加速試験を実施し、経過を観察した。６０℃加速試験の結果は以下の通りであった。
６０℃加速経過後のｐＨ測定結果：
１週目 ４．０８、２週目 ４．８３、４週目 ５．５０、７週目 ５．１５、
８週目 ５．３２
６０℃加速経過後の含量測定結果：
８週目 ９６．０％（含量残存率 ９７．７％）
６０℃加速経過後の外観観察結果：
２週目から強いアンモニア臭気を発し、８週目では完全に固結した。
【産業上の利用可能性】
【0062】
本発明の製造方法によれば、優れた殺虫作用を有する１，３－ジカルバモイルチオ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロパン塩酸塩（Ｉ）を、安定性が良好なものとして、良好な純度および収率で製造することができる。