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特許7121033ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-08
(45)【発行日】2022-08-17
(54)【発明の名称】ＴＮＦ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/22 20060101AFI20220809BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20220809BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220809BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20220809BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220809BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220809BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220809BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220809BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20220809BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220809BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220809BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220809BHJP
【ＦＩ】
C07D471/22 CSP
A61K31/55
A61P29/00
A61P37/06
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/04
A61P9/00
A61P3/00
A61P27/02
A61P35/00
A61P43/00 111
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2019548964
(86)(22)【出願日】2018-03-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-04-09
(86)【国際出願番号】 EP2018056450
(87)【国際公開番号】W WO2018167176
(87)【国際公開日】2018-09-20
【審査請求日】2021-02-18
(31)【優先権主張番号】17161170.0
(32)【優先日】2017-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(73)【特許権者】
【識別番号】504456798
【氏名又は名称】サノフイ
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ
【住所又は居所原語表記】５４ ｒｕｅ Ｌａ Ｂｏ▲ｅ▼ｔｉｅ，Ｆ－７５００８ Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン、ジュリアン アリステア
(72)【発明者】
【氏名】ブルッキングス、ダニエル クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】ヘール、ジャグ ポール
(72)【発明者】
【氏名】ジョンソン、ジェイムズ アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】チュー、チャオニン
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０５０９７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１６８６４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５３９９６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／１４９４３６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ２０１／００－５２１／００
Ａ６１Ｋ ３１／３３－ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：【化1】
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ－Ｒ６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ－Ｒ７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ－Ｒ８を表し、
－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－又は－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表すか、或いは－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＳＯ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚは、メチレンを表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
【化2】
からなる群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ又は－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒｂ）Ｒｅを表すか、或いはＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－アリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－アリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～７）シクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ビシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－又は（Ｃ４～９）スピロヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は－ＯＲａを表すか、或いはＲ２は、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル、或いは１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ又はＣ１～６アルキルスルホニルを表すか、或いはＲ５は、Ｃ１～６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロ－シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン－４－イル、（オキソ）チアジナン－４－イル及び（ジオキソ）－チアジナン－４－イルからなる群から選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは水素を表すか、或いはＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素を表すか、或いはＲｆは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、並びに
Ｒｇは、水素、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲｄ又は－ＣＯ２Ｒｄを表すか、或いはＲｇは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）。
【請求項2】
ＡがＣ－Ｒ６を表し、ＢがＣ－Ｒ７を表し、及びＤがＣ－Ｒ８を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式（ＩＩＡ）により表される、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：【化3】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項4】
式（ＩＩＡ－１）によって表される、請求項３に記載の化合物、若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩：【化4】
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル又はアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項5】
式（ＩＩＡ－２）によって表される、請求項３に記載の化合物、若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩：【化5】
（式中、
Ｒ１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
【化6】
を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル（Ｃ１～６）アルキル、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１～６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ３５は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ３６及びＲ３７は、独立して、Ｃ１～６アルキルを表すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂ及びＲｆは、請求項１において定義されている通りであり、
Ｗ及びＲ１０は、請求項４において定義されている通りである）。
【請求項6】
式（ＩＩＢ）により表される、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：【化7】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、請求項１において定義されている通りである）。
【請求項7】
式（ＩＩＢ－１）によって表される、請求項６に記載の化合物、若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩：【化8】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、請求項１において定義されている通りであり、かつ
Ｗ、Ｒ９及びＲ１０は、請求項４において定義されている通りである）。
【請求項8】
式（ＩＩＢ－２）によって表される、請求項６に記載の化合物、若しくはそのＮ－オキシド、又は薬学的に許容されるそれらの塩：【化9】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、請求項１において定義されている通りであり、
Ｗ及びＲ１０は、請求項４において定義されている通りであり、かつ
Ｒ１１は、請求項５において定義されている通りである）。
【請求項9】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（２－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－ピリミジン－５－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ－［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン；及び
ｔｒａｎｓ－３－アミノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブタンカルボニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項11】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項12】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
【請求項13】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項14】
追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害を処置及び／又は予防するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項18】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、縮合五環式イミダゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合五環式イミダゾピリジン及びイミダゾ－ピリダジン誘導体、並びにそれらの類似体に関する。これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
【背景技術】
【0002】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
【0003】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【0004】
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２～１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３～３８３４頁を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【0006】
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
【0007】
ＷＯ２０１５／０８６５０１、ＷＯ２０１５／０８６５０９及びＷＯ２０１５／０８６５１９は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合二環式イミダゾール誘導体に関する。
【0008】
ＷＯ２０１６／１４９４３６及びＷＯ２０１６／１４９４３７は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。
【0009】
ＷＯ２０１６／０５０９７５は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合五環式イミダゾール誘導体に関する。
【0010】
しかし、本発明により提供される、縮合五環式イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ－Ｒ６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ－Ｒ７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ－Ｒ８を表し、
－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－又は－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表すか、又は－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＳＯ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚは、メチレンを表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒｂ）Ｒｅを表すか、又はＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－アリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－アリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～７）シクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ビシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－又は（Ｃ４～９）スピロヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は－ＯＲａを表すか、又はＲ２は、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１～６アルキルを独立して表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ又はＣ１～６アルキルスルホニルを表すか、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン－４－イル、（オキソ）チアジナン－４－イル及び（ジオキソ）－チアジナン－４－イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素を表すか、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素を表すか、又はＲｆは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｇは、水素、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲｄ又は－ＣＯ２Ｒｄを表すか、又はＲｇは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【化1】
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣ－Ｒ６を表し、
Ｂは、Ｎ又はＣ－Ｒ７を表し、
Ｄは、Ｎ又はＣ－Ｒ８を表し、
－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｆ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－又は－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表すか、又は－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｓ－ＣＨ２－、－ＳＯ－ＣＨ２－、－ＳＯ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｚは、メチレンを表し、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
【化2】
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＣＯＲｄ、－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、－ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ、－ＣＯＮＲｂＲｃ、－ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）（Ｎ－Ｒｂ）Ｒｅを表すか、又はＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－アリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－アリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～７）シクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ビシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－又は（Ｃ４～９）スピロヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は－ＯＲａを表すか、又はＲ２は、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は１つ若しくは複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ１～６アルキルを独立して表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ又はＣ１～６アルキルスルホニルを表すか、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル、ホモピペラジン－１－イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン－４－イル、（オキソ）チアジナン－４－イル及び（ジオキソ）－チアジナン－４－イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素を表すか、又はＲｄは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素を表すか、又はＲｆは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｇは、水素、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲｄ又は－ＣＯ２Ｒｄを表すか、又はＲｇは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【0013】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
【0014】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【0015】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も提供する。
【0016】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防する医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【0017】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。
【0018】
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【0019】
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基により置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。
【0020】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年において記載されている。
【0021】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、又は水と形成することができる。
【0022】
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ． Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【0023】
本発明による化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１～６アルキル基、例えばＣ１～４アルキルを含む。典型例には、メチル及びエチル基、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルが含まれる。したがって、「Ｃ１～６アルコキシ」、「Ｃ１～６アルキルチオ」、「Ｃ１～６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１～６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
【0024】
用語「Ｃ３～７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３～７個の炭素原子からなる一価の基を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なＣ３～７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【0025】
用語「Ｃ４～７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４～７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。適切なＣ４～７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
【0026】
用語「Ｃ４～９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４～９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。典型的なビシクロアルキル基には、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。
【0027】
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環芳香族又は縮合多環芳香族から誘導される、一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基には、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
【0028】
適切なアリール（Ｃ１～６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。
【0029】
用語「Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３～７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが含まれる。
【0030】
用語「Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３～７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。適切なヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【0031】
用語「Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている、Ｃ４～９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基には、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルが含まれる。
【0032】
用語「Ｃ４～９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４～９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。適切なスピロヘテロシクロアルキル基には、５－アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナニル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【0033】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている、単環又は縮合多環から誘導される、少なくとも５個の原子を含有している一価の芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
【0034】
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素を含むことが意図されている。
【0035】
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
【0036】
理解される通り、２－オキソ－（１Ｈ）－ピリジニルは、２－ヒドロキシピリジニルの互変異性体であり、２－オキソ－（１Ｈ）－ピリミジニルは、２－ヒドロキシピリミジニルの互変異性体である。
【0037】
式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム：Ｄ）又は３Ｈ（トリチウム：Ｔ）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【0038】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＡ）又はそれらのＮ－オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、－Ｘ－Ｑ－、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
により表される。
【化3】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、－Ｘ－Ｑ－、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
により表される。
【0039】
第１の実施形態では、ＡはＮを表す。第２の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ６を表す。
【0040】
第１の実施形態では、ＢはＮを表す。第２の実施形態では、ＢはＣ－Ｒ７を表す。
【0041】
第１の実施形態では、ＤはＮを表す。第２の実施形態では、ＤはＣ－Ｒ８を表す。
【0042】
第１の実施形態では、Ａ、Ｂ及びＤはすべてＮを表す。第２の実施形態では、Ａ及びＢはどちらもＮを表し、ＤはＣ－Ｒ８を表す。第３の実施形態では、Ａ及びＤはどちらもＮを表し、ＢはＣ－Ｒ７を表す。第４の実施形態では、ＡはＮを表し、ＢはＣ－Ｒ７を表し、ＤはＣ－Ｒ８を表す。第５の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ６を表し、Ｂ及びＤはどちらもＮを表す。第６の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ６を表し、ＢはＮを表し、ＤはＣ－Ｒ８を表す。第７の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ６を表し、ＢはＣ－Ｒ７を表し、ＤはＮを表す。第８の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ６を表し、ＢはＣ－Ｒ７を表し、ＤはＣ－Ｒ８を表す。
【0043】
第１の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－を表す。第２の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を表す。第３の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を表す。第４の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－を表す。第５の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｓ－を表す。第６の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＳＯ－を表す。第７の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＳＯ２－を表す。第８の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｇ）－を表す。第９の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－を表す。第１０の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｆ）－を表す。第１１の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－を表す。第１２の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｆ）－を表す。第１３の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表す。第１４の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す。第１５の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－Ｏ－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－ＣＨ２－を表す。第１６の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－Ｏ－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－Ｏ－を表す。第１７の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－Ｓ－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｓ－ＣＨ２－を表す。第１８の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＳＯ－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＳＯ－ＣＨ２－を表す。第１９の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＳＯ２－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＳＯ２－ＣＨ２－を表す。第２０の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－Ｓ－を表す。その実施形態の一態様では、Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－Ｓ－を表す。第２１の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－ＳＯ－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＳＯ－を表す。第２２の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－ＳＯ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－ＳＯ２－を表す。第２３の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－を表す。第２４の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－を表す。第２５の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－ＣＨ２－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－ＣＨ２－を表す。第２６の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、場合により置換されている－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表す。その実施形態の一態様では、－Ｘ－Ｑ－は、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＲｆ）－を表す。第２７の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－を表す。第２８の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－を表す。第２９の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－を表す。第３０の実施形態では、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表す。
【0044】
－Ｘ－Ｑ－上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ及びＣ２～６アルコキシカルボニルが含まれる。
【0045】
－Ｘ－Ｑ－上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、メチル、重水素化メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、トリフルオロメチル、アセチル、カルボキシ及びエトキシカルボニルが含まれる。
【0046】
通常、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｇ）－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－、－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－、－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－、－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－又は－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表すか、又は－Ｘ－Ｑ－は、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－又は－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－を表し、これらの基のいずれも、場合により置換されていてもよい。
【0047】
好適には、－Ｘ－Ｑ－は、－Ｎ（Ｒｇ）－又は－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－を表す。
【0048】
一般に、Ｅは、式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【0049】
第１の実施形態では、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【0050】
第２の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【0051】
第３の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｃ）の縮合複素芳香族環系を表す。
【0052】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物、並びにそれらのＮ－オキシド、並びにそれらの薬学的に許容される塩：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、－Ｘ－Ｑ－、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
を含む。
【化4】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、－Ｘ－Ｑ－、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
を含む。
【0053】
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、上で定義されている式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物を含む。
【0054】
一般に、Ｒ１は、水素、ハロゲン又はシアノを表すか、又はＲ１はアリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－アリール－、（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）ビシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ４～９）－ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－又は（Ｃ４～９）スピロヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0055】
通常、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－、（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－又は（Ｃ４～９）ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0056】
好適には、Ｒ１はハロゲンを表すか、又はＲ１は、ヘテロアリール若しくは（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0057】
より好適には、Ｒ１は、ヘテロアリール又は（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－を表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0058】
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。
【0059】
第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１はクロロを表す。
【0060】
第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。
【0061】
第４の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルを表す。
【0062】
第５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルを表す。
【0063】
第６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２－ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２－ジヒドロピリミジニルを表す。
【0064】
第７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリジニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリミジニルを表す。
【0065】
第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール－アリール－を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているイミダゾリルフェニル－を表す。
【0066】
第９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３～７）シクロアルキル－ヘテロアリール－を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル－を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリジニル－を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル－を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル－を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル－を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル－を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチル－ピリミジニル－を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル－を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラジニル－を表す。
【0067】
第１０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４～９）ビシクロアルキル－ヘテロアリール－を表す。
【0068】
第１１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、置換アゼチジニルピラゾリル－を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル－を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル－を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル－を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル－を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル－を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル－を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル－を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、置換テトラヒドロチエニル－ピリミジニル－を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジオキサニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第２３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニルピリミジニル－を表す。その実施形態の第２４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル－を表す。その実施形態の第２５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル－を表す。
【0069】
第１２の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４～９）ヘテロビシクロアルキル－ヘテロアリール－を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル－を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル－を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル－を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）ピリミジニル－を表す。
【0070】
第１３の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４～９）スピロヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール－を表す。
【0071】
適切には、Ｒ１は、フルオロ、クロロ又はシアノを表すか、又はＲ１は、フェニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルフェニル、シクロプロピルピリジニル、シクロブチルピリジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、アゼチジニルピラゾリル、オキセタニルピリジニル、アゼチジニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル－ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、（２－オキサ－５－アザビシクロ－［２．２．１］ヘプタニル）ピリミジニル、（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル又は（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）－ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0072】
より典型的には、Ｒ１は、フルオロ又はクロロを表すか、又はＲ１は、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ジオキサニルピリミジニル又はモルホリニルピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、シクロブチルピリジニルを表すことができ、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0073】
有利には、Ｒ１は、ピリミジニル、シクロブチルピリジニル又はシクロブチル－ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0074】
例示として、Ｒ１は、ピリミジニル又はシクロブチルピリミジニルを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0075】
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１～６）アルキル、ニトロ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキル、ホスファート（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルホスファート（Ｃ１～６）アルキル、ホスファート（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、スルファート（Ｃ１～６）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２～６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）－アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３～７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｎ－［（Ｃ１～６）アルキル］－Ｎ－［ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル］アミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ２～６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ－［（Ｃ１～６）アルキル］－Ｎ－［（Ｃ１～６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１～６）アルキルスルホニル］アミノ、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｎ－［（Ｃ１～６）アルキル］－Ｎ－［カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３～７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３～７）シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルアミノ、イミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１～６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１～６）アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0076】
Ｒ１上の任意選択の置換基の例示的な例には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、アミノ及びアミノ（Ｃ１～６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0077】
Ｒ１上の任意選択の置換基の選択例には、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル及びアミノから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0078】
Ｒ１上の任意選択の置換基の具体的な例には、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル及びアミノから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0079】
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、シアノイソプロピル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、ホスファート－イソプロピル、エチルホスファート－イソプロピル、ホスファート－メトキシイソプロピル、スルファート－イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、イソプロポキシ、メトキシ－イソプロピル、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル－スルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノイソプロピル、メトキシエチルアミノ、Ｎ－（ヒドロキシエチル）－Ｎ－（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、アセチルアミノイソプロピル、メトキシ－カルボニルアミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル、（ｔｅｒｔ－ブチル）スルフィニル－アミノ、メチルスルホニルアミノ、（ｔｅｒｔ－ブチル）スルホニルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル－スルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニルアミノイソプロピル、Ｎ－（カルボキシエチル）－Ｎ－（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチル－アミノ、イミノ、ホルミル、アセチル、（ｔｅｒｔ－ブチル）カルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシ－メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノ－スルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ－メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0080】
Ｒ１上の具体的な置換基の例示的な例には、フルオロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、オキソ、アミノ及びアミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。追加例は、ヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）を含む。
【0081】
Ｒ１の上の具体的な置換基の選択例には、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）、ヒドロキシイソプロピル及びアミノから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0082】
Ｒ１の上の具体的な置換基の好適な例には、ヒドロキシイソプロピル及びアミノから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0083】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２－ヒドロキシプロパ－２－イルにより置換されている。
【0084】
Ｒ１の例示的な意味には、フルオロ、クロロ、シアノ、（メチル）（メチルチオ）フェニル、メチルスルホニルフェニル、（メチル）（メチルスルホニル）フェニル、メチルスルホキシイミニルフェニル、（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル、メチルピラゾリル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）ピリジニル、メトキシピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）－ピリジニル、シアノイソプロピルピリミジニル、ホスファート－イソプロピルピリミジニル、スルファート－イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（メチル）－ピリミジニル、（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ジフルオロメチル）－（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、ヒドロキシイソブチルピリミジニル、メトキシイソプロピルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル、アセチルアミノイソプロピル－ピリミジニル、（メトキシカルボニル）アミノイソプロピルピリミジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－イソプロピルピリミジニル、（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル、メチル－スルホキシイミニルピリジニル、（ジメチル）イミダゾリルフェニル、メチルスルホニルシクロプロピル－ピリジニル、アミノシクロブチルピリジニル、（ｔｅｒｔ－ブチル）スルフィニルアミノシクロブチルピリジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）－シクロブチルピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル－ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル－ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル－ピラゾリル、アミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ－ブチル）スルフィニルアミノオキセタニルピリジニル、（ｔｅｒｔ－ブチル）スルホニルアミノオキセタニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、（ヒドロキシ）ピロリジニル－ピリジニル、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチルスルホニル）ピペラジニルピリジニル、（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル、（アミノ）オキセタニル－ピリミジニル、（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、［（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）－（テトラヒドロフラニル）ピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）－テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、（ヒドロキシ）－（ジオキソ）テトラヒドロチエニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル－ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（オキソ）ピペラジニルピリミジニル、モルホリニル－ピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニル－ピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピル－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニル、（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプタニル）ピリミジニル、（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）ピリミジニル、（オキソ）（３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）ピリミジニル及び（３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル）－ピリミジニルが含まれる。追加の意味には、［（アミノ）（シアノ）（メチル）シクロブチル］（フルオロ）－ピリジニル及び（アミノ）［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］（メチル）シクロブチルピリミジニルが含まれる。
【0085】
Ｒ１の通常の意味には、フルオロ、クロロ、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（アミノ）（シアノ）シクロブチル－ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロメチル）シクロブチルピリミジニル、アミノシクロペンチル－ピリミジニル、（アミノ）（ジフルオロ）シクロヘキシルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、アミノテトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、メチルピロリジニル－ピリミジニル、アミノテトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）（ジメチル）ジオキサニルピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、（アミノイソプロピル）ピペリジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、メチルモルホリニルピリミジニル、アミノモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル及びヒドロキシイソプロピル－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）ピリミジニルが含まれる。追加の意味には、［（アミノ）（シアノ）（メチル）シクロブチル］（フルオロ）ピリジニル及び（アミノ）［ヒドロキシ（ジジュウテロ）－メチル］（メチル）シクロブチルピリミジニルが含まれる。
【0086】
Ｒ１の適切な意味には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、［（アミノ）（シアノ）－（メチル）シクロブチル］（フルオロ）ピリジニル、アミノシクロブチルピリミジニル及び（アミノ）［ヒドロキシ－（ジジュウテロ）メチル］（メチル）シクロブチルピリミジニルが含まれる。
【0087】
Ｒ１の選択される意味には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル及びアミノシクロブチル－ピリミジニルが含まれる。
【0088】
第１の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、とりわけ２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イルを表す。
【0089】
第２の実施形態では、Ｒ１は、［（アミノ）（シアノ）（メチル）シクロブチル］－（フルオロ）ピリジニル、とりわけ２－（３－アミノ－１－シアノ－３－メチルシクロブチル）－３－フルオロピリジン－５－イルを表す。
【0090】
第３の実施形態では、Ｒ１は、アミノシクロブチルピリミジニル、とりわけ２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イルを表す。
【0091】
第４の実施形態では、Ｒ１は、（アミノ）［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－（メチル）シクロブチルピリミジニル、とりわけ２－｛１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝ピリミジン－５－イルを表す。
【0092】
一般に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は－ＯＲａを表すか、又はＲ２は、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0093】
通常、Ｒ２は水素又はハロゲンを表すか、又はＲ２は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0094】
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【0095】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、ニトロを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲａを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、エチルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、場合により置換されているピリミジニルを表す。
【0096】
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル及びＣ２～６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0097】
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、ヒドロキシイソプロピル及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0098】
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ、メチル、エトキシカルボニルエチル及びヒドロキシイソプロピルピリミジニルが含まれる。
【0099】
Ｒ２の例示的な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
【0100】
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルを表す。
【0101】
第１の実施形態では、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ３は、エチルを表す。
【0102】
通常、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキルを表す。
【0103】
第１の実施形態では、Ｒ４は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ４は、エチルを表す。
【0104】
一般に、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、－ＯＲａ又はＣ１～６アルキルスルホニルを表すか、又はＲ５は、Ｃ１～６アルキルを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0105】
通常、Ｒ５は、ジフルオロメトキシ又は－ＯＲａを表す。
【0106】
第１の実施形態では、Ｒ５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、シアノを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲａを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキルスルホニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ５は、エチルを表す。
【0107】
一般に、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
【0108】
第１の実施形態では、Ｒ６は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ６は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ６は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、メトキシを表す。
【0109】
一般に、Ｒ７は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
【0110】
第１の実施形態では、Ｒ７は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ７は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ７は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ７は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、メトキシを表す。
【0111】
一般に、Ｒ８は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
【0112】
第１の実施形態では、Ｒ８は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、フルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ８は、クロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ８は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メトキシを表す。
【0113】
通常、Ｒ１２は、水素又はメチルを表す。
【0114】
第１の実施形態では、Ｒ１２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１２は、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１２は、エチルを表す。
【0115】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である－ＮＲｂＲｃ上に存在し得る好適な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキル－スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル－オキシ、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２～６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキル－スルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
【0116】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である－ＮＲｂＲｃ上に存在し得る具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシ－カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
【0117】
好適には、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0118】
選択されるＲａの意味には、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0119】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１～６アルコキシ及びオキソが含まれる。
【0120】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ及びオキソが含まれる。
【0121】
一実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のＣ１～６アルキル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１～６アルキル、例えばメトキシエチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキル、理想的には、無置換のアリール（Ｃ１～６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、例えばジオキソイソインドリルプロピルを表す。
【0122】
Ｒａの特定の意味には、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリルプロピルが含まれる。
【0123】
特定の態様では、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0124】
選択されるＲｂの意味には、水素、又はＣ１～６アルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0125】
Ｒｂの通常の意味には、水素及びＣ１～６アルキルが含まれる。
【0126】
例示的には、Ｒｂは、水素又はトリフルオロメチル；又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0127】
Ｒｂの代表的な意味には、水素、又はメチル、エチル、ｎ－プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0128】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ及びＣ２～６アルコキシカルボニルアミノが含まれる。
【0129】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例には、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【0130】
Ｒｂの特定の意味には、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルが含まれる。
【0131】
一実施形態では、Ｒｂは水素を表す。別の実施形態では、ＲｂはＣ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0132】
選択されるＲｃの意味には、水素、又はＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0133】
特定の態様では、Ｒｃは、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルを表す。
【0134】
Ｒｃの代表的な意味には、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0135】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ２～６アルキルカルボニル及びＣ２～６アルコキシカルボニルが含まれる。
【0136】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例には、アセチル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが含まれる。
【0137】
Ｒｃの特定の意味には、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジニルが含まれる。
【0138】
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１～６アルキルを表す。一実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、Ｃ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【0139】
或いは、部分－ＮＲｂＲｃは、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0140】
複素環式部分である－ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【0141】
複素環式部分である－ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例には、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが含まれる。
【0142】
部分－ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン－１－イル、ヒドロキシアゼチジン－１－イル、ヒドロキシメチルアゼチジン－１－イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル、アミノメチルアゼチジン－１－イル、シアノアゼチジン－１－イル、カルボキシアゼチジン－１－イル、アミノアゼチジン－１－イル、アミノカルボニルアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、アミノメチルピロリジン－１－イル、オキソピロリジン－１－イル、アセチルアミノメチルピロリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピロリジン－１－イル、オキソオキサゾリジン－３－イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、オキソチアゾリジン－３－イル、ジオキソイソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、ヒドロキシピペリジン－１－イル、ヒドロキシメチルピペリジン－１－イル、アミノピペリジン－１－イル、アセチルアミノピペリジン－１－イル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピペリジン－１－イル、メチルスルホニルアミノピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、メチルピペラジン－１－イル、メチルスルホニルピペラジン－１－イル、オキソピペラジン－１－イル、アセチルピペラジン－１－イル、エトキシカルボニルピペラジン－１－イル及びオキソホモピペラジン－１－イルが含まれる。
【0143】
好適には、Ｒｄは、水素、又はＣ１～６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0144】
Ｒｄに関する選択される適切な意味の例には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルが含まれ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0145】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、オキソ、Ｃ２～６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノが含まれる。
【0146】
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
【0147】
一実施形態では、Ｒｄは水素を表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のＣ１～６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル又はｔｅｒｔ－ブチル、とりわけメチルを表すのが理想的である。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、置換Ｃ１～６アルキル、例えばアセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含めた置換メチル又は置換エチルを表すのが理想的である。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｄは、二置換アリール、例えばジメトキシフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリール、例えばチエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３～７シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル、例えばチアゾリジニル又はオキソチアゾリジニルを表す。
【0148】
Ｒｄに関する特定の意味の選択される例には、水素、メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルが含まれる。
【0149】
好適には、Ｒｅは、Ｃ１～６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0150】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
【0151】
一実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１～６アルキル、理想的には無置換のＣ１～６アルキル、例えばメチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、無置換のアリール、とりわけフェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
【0152】
Ｒｅの選択される意味には、メチル、プロピル及びメチルフェニルが含まれる。
【0153】
Ｒｆ上の任意選択の置換基の典型例には、ヒドロキシ及びカルボキシから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0154】
一般に、Ｒｆは、水素又はＣ１～６アルキルを表す。
【0155】
第１の実施形態では、Ｒｆは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｆは、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒｆは、メチルを表す。その態様の第１の変形形態では、Ｒｆは、－ＣＨ３を表す。その態様の第２の変形形態では、Ｒｆは、－ＣＤ３を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒｆは、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒｆは、イソプロピルを表す。
【0156】
Ｒｆの通常の意味には、水素、メチル（－ＣＨ３又は－ＣＤ３）、エチル及びイソプロピルが含まれる。
【0157】
Ｒｆの選択される意味には、水素及びメチル（－ＣＨ３又は－ＣＤ３）が含まれる。
【0158】
一般に、Ｒｇは、水素、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲｄ又は－ＣＯ２Ｒｄを表すか、又はＲｇは、Ｃ１～６アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
【0159】
Ｒｇ上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルボキシ及びＣ２～６アルコキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0160】
Ｒｇ上の任意選択の置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル、カルボキシ及びエトキシカルボニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
【0161】
通常、Ｒｇは、水素又はＣ１～６アルキルを表す。
【0162】
第１の実施形態では、Ｒｇは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｇは、－ＳＯ２Ｒａを表す。第３の実施形態では、Ｒｇは、－ＣＯＲｄを表す。第４の実施形態では、Ｒｇは、－ＣＯ２Ｒｄを表す。第５の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているＣ１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒｇは、場合により置換されているメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒｇは、場合により置換されているエチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒｇは、場合により置換されているイソプロピルを表す。第６の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ９は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｇは、場合により置換されているピリミジニルを表す。
【0163】
Ｒｇの例示的な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【0164】
上の式（ＩＢ）の化合物の部分基の１つは、式（ＩＩＡ）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【化5】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【0165】
上の式（ＩＩＡ）の化合物の第１の部分は、式（ＩＩＡ－１）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル又はアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【化6】
（式中、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル又はアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【0166】
通常、Ｗは、Ｎ又はＣＦを表す。
【0167】
第１の実施形態では、Ｗは、Ｎを表す。第２の実施形態では、Ｗは、ＣＨを表す。第３の実施形態では、Ｗは、ＣＦを表す。
【0168】
通常、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピル又はアミノイソプロピルを表す。
【0169】
Ｒ９の通常の意味には、２－ヒドロキシプロパ－２－イル及び２－アミノプロパ－２－イルが含まれる。
【0170】
一実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２－ヒドロキシプロパ－２－イルを表す。
【0171】
別の実施形態では、Ｒ９は、アミノ（Ｃ１～６）アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、アミノイソプロピル、とりわけ２－アミノプロパ－２－イルを表す。
【0172】
通常、Ｒ１０は、水素又はメチルを表す。
【0173】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素を表す。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１０は、メチルを表す。
【0174】
上の式（ＩＩＡ）の化合物の第２の部分は、式（ＩＩＡ－２）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、
Ｒ１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ－エチル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル（Ｃ１～６）アルキル、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１～６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ－スルホニル、（Ｃ１～６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキル－スルホニルアミノ又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ３５は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ３６及びＲ３７は、独立して、Ｃ１～６アルキルを表すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキルを表し、
Ｗ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【化7】
（式中、
Ｒ１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
【化8】
を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ－エチル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル（Ｃ１～６）アルキル、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１～６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ－スルホニル、（Ｃ１～６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキル－スルホニルアミノ又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表し、
Ｒ３５は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ３６及びＲ３７は、独立して、Ｃ１～６アルキルを表すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～７シクロアルキルを表し、
Ｗ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
【0175】
一般に、Ｕは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【0176】
通常、Ｕは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【0177】
第１の実施形態では、Ｕは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｕは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）を表す。第６の実施形態では、Ｕは、Ｎ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
【0178】
Ｒ３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
【0179】
好適には、Ｒ３１は、水素又はＣ１～６アルキルを表す。
【0180】
Ｒ３１の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【0181】
第１の実施形態では、Ｒ３１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0182】
通常、Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、Ｃ２～６アルコキシカルボニル（Ｃ１～６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１～６）アルキル］［Ｎ－（Ｃ１～６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ－スルホニル、（Ｃ１～６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
【0183】
Ｒ３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ－メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。追加の意味には、メチルが含まれる。
【0184】
好適には、Ｒ３２は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。
【0185】
Ｒ３２の適切な意味には、水素、フルオロ及びシアノが含まれる。
【0186】
適切には、Ｒ３２は、水素、Ｃ１～６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルを表す。
【0187】
Ｒ３２の好適な意味には、水素、メチル及びヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）が含まれる。
【0188】
第１の実施形態では、Ｒ３２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲン、とりわけフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３２は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ３２は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３２は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、とりわけヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）を表す。
【0189】
通常、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル又はアミノを表す。
【0190】
一般に、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。
【0191】
Ｒ３３の通常の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。
【0192】
好適には、Ｒ３３は、水素、ハロゲン又はジフルオロメチルを表す。
【0193】
Ｒ３３の適切な意味には、水素、フルオロ及びジフルオロメチルが含まれる。
【0194】
適切には、Ｒ３３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル又はアミノを表す。
【0195】
Ｒ３３の好適な意味には、水素、メチル、ヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）及びアミノが含まれる。
【0196】
第１の実施形態では、Ｒ３３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１～６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３３は、ジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３３は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３は、ヒドロキシメチル（－ＣＤ２ＯＨを含む）を表す。第８の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１～６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ３３は、アミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３３は、カルボキシを表す。
【0197】
通常、Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１～６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキル－スルホニルアミノ又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキルを表す。
【0198】
第１の実施形態では、Ｒ３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１～６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３４は、シアノを表す。第５の実施形態では、Ｒ３４は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１～６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第８の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３４は、アミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１～６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２～６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１６の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１～６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
【0199】
Ｒ３４の例示的な意味には、水素、シアノ及びアミノが含まれる。
【0200】
好適には、Ｒ３４は、水素又はアミノを表す。
【0201】
Ｒ３４の選択される意味には、シアノ及びアミノが含まれる。
【0202】
Ｒ３５の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
【0203】
第１の実施形態では、Ｒ３５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３５は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0204】
好適には、Ｒ３６は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
【0205】
好適には、Ｒ３７は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
【0206】
或いは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを好適に表すことができる。
【0207】
上の式（ＩＣ）の化合物の部分基の１つは、式（ＩＩＢ）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【化9】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【0208】
上の式（ＩＩＢ）の化合物の第１の部分基は、式（ＩＩＢ－１）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【化10】
（式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【0209】
上の式（ＩＩＢ）の化合物の第２の部分基は、式（ＩＩＢ－２）の化合物及びそれらのＮ－オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
（式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【化11】
（式中、Ｗ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
【0210】
本発明による特定の新規化合物は、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【0211】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
【0212】
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）、臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）、強膜炎（巨細胞性動脈炎強膜炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）を含む）、高安動脈炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症及び体軸性脊椎関節炎が含まれる。
【0213】
神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
【0214】
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３～２０４４頁）。
【0215】
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
【0216】
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎（虹彩炎を含む）及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
【0217】
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０～２６０３頁）。
【0218】
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
【0219】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
【0220】
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段により調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
【0221】
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
【0222】
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
【0223】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
【0224】
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
【0225】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
【0226】
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
【0227】
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水が含まれる。
【0228】
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
【0229】
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
【0230】
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々になろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ～１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ～１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ～４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ～５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲となり得る。
【0231】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。
【0232】
上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体：
（式中、
Ｘ１は、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＲｆ、－ＮＨＲｇ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲｆ、Ｙ又は－ＣＨ２－Ｙを表し、
Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、－ＳＲｉ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２－Ｙ、－ＣＯ－Ｒｊ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表し、
Ｙは、好適な脱離基を表し、
Ｒｉは、水素、メチル、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は－（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表し、
Ｒｊは、水素又はメチルを表し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
の分子内環化を含む方法により、調製することができる。
【化12】
（式中、
Ｘ１は、ヒドロキシ、－ＳＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＲｆ、－ＮＨＲｇ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲｆ、Ｙ又は－ＣＨ２－Ｙを表し、
Ｑ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、－ＳＲｉ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２－Ｙ、－ＣＯ－Ｒｊ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表し、
Ｙは、好適な脱離基を表し、
Ｒｉは、水素、メチル、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３又は－（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表し、
Ｒｊは、水素又はメチルを表し、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒｆ及びＲｇは、上で定義されている通りである）
の分子内環化を含む方法により、調製することができる。
【0233】
好適には、脱離基Ｙは、ハロゲン又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルオキシを表す。
【0234】
適切には、Ｙは、ブロモ又はメチルスルホニルオキシを表す。
【0235】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸銀の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が脱離基Ｙ、例えばハロゲン、好ましくはブロモを表し、Ｑ１がヒドロキシを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0236】
或いは、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基、及びヨウ化銅の存在下、高温で、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が脱離基Ｙ、例えばハロゲン、好ましくはブロモを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0237】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ－ＣＮ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が－ＣＯ２Ｈを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0238】
この反応は、適切な溶媒、例えば、トルエン中、高温で都合よく行われる。
【0239】
得られた化合物は、塩基、例えば水酸化カリウムによる処理により、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【0240】
或いは、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒中、酸、例えば無機酸の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が－ＣＯ２Ｈを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0241】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、塩化チオニルの存在下、又は代替として、当業者に公知の方法に従い、好適なカップリング試薬を使用することにより、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＯ２Ｈを表し、Ｑ１がヒドロキシを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0242】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｓ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７４巻、４００５～４００８頁においてＳｔａｍｂｕｌｉ Ｊ．らにより記載されている方法と類似の方法に従い、遷移金属触媒の存在下、Ｘ１が－ＳＨを表し、Ｑ１がハロゲンを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0243】
或いは、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｓ－を表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が－（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表す、式（ＩＩＩ）の中間体を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホニルと反応させて、Ｘ１が脱離基Ｙを表し、Ｙがメシラート部分である、対応する化合物を得ること、続いて、（ｉｉ）これにより得られた化合物のナトリウムエトキシドでの処理による分子内環化を含む２工程手順で調製することができる。
【0244】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、遷移金属触媒の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＮＨＲｇを表し、Ｑ１がハロゲンを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0245】
分子内環化は、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）を利用することにより行うことができる。この反応は、適切な溶媒、例えばトルエン又は１，４－ジオキサン中、高温で、塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で都合よく行うことができる。
【0246】
或いは、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－を表し、Ｒｇが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が脱離基Ｙ、例えばメチルスルホニルオキシであり、Ｑ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、（ｉ）当業者に公知の方法に従い、好適なＮ－保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルによるアミノ基Ｑ１の保護、（ｉｉ）適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを添加することによる分子内環化、及び（ｉｉｉ）当分野から公知の方法によるＮ－保護基の除去を含む、３工程手順で都合よく行われる。
【0247】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－を表し、Ｒｇが、－ＳＯ２Ｒａ、－ＣＯＲｄ、－ＣＯ２Ｒｄ又は場合により置換されているヘテロアリールを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＮＨＲｇを表し、Ｑ１がハロゲンを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、高温で、適切な塩基、例えば酢酸セシウム、及び第一ヨウ化銅の添加により都合よく行われる。
【0248】
－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｏ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、一酸化炭素及び遷移金属触媒の存在下、Ｘ１が－ＮＨＲｆを表し、Ｑ１がハロゲン、好ましくはクロロを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0249】
この環化は、一般に、高圧の一酸化炭素下、高温で行われる。この反応は、適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中で都合よく行われる。
【0250】
さらに、この環化は、一般に、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、及び／又はモレキュラーシーブを使用する活性化により行われる。
【0251】
上の反応に使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）及び２，２－ジクロロ－１，１，３，３－テトラ－シクロヘキシル－１λ５，３λ５－パラドシクロヘキサンから好適に選択される。或いは、適切な溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の溶液が使用されてもよい。
【0252】
変形手順では、この反応は、一酸化炭素の代替源として、モリブデンヘキサカルボニルを使用して行われてもよい。
【0253】
或いは、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｒｆが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、４－メチルモルホリン及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））の存在下で、Ｘ１が－ＮＨＲｆを表し、Ｒｆが水素を表し、Ｑ１が－ＣＯＯＨである、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、又はアセトニトリルなどの有機ニトリル溶媒中で都合良く行われる。
【0254】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｘ１は、－ＮＨＲｆを表し、Ｒｆは、水素を表し、Ｑ１は、－ＣＯＯＨを表す）は、（ｉ）一酸化炭素及び遷移金属触媒による処理、並びに（ｉｉ）Ｎ－保護基Ｒｆの除去を含む２工程手順により、対応する化合物（Ｘ１は、－ＮＨＲｆを表し、Ｒｆは、Ｎ－保護基を表し、Ｑ１は、ハロゲン、通常、ブロモを表す）から調製することができる。
【0255】
工程（ｉ）は、一般に、一酸化炭素の高圧下、高温で行われる。この反応は、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中で都合良く行われる。
【0256】
さらに、工程（ｉ）は、塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、又はモレキュラーシーブを使用する活性化によって、一般に行われるであろう。
【0257】
上記の工程（ｉ）に使用される遷移金属触媒は、［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）及び２，２－ジクロロ－１，１，３，３－テトラ－シクロヘキシル－１λ５，３λ５－パラド－シクロヘキサンから好適に選択される。代替的に、好適な溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の溶液が使用されてもよい。
【0258】
上記の手順に使用されるＮ－保護基Ｒｆは、好適には、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル（ＢＯＣ）である。工程（ｉｉ）におけるＢＯＣ基の除去は、酸、例えば塩酸などの無機酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することによって好適には行われるであろう。
【0259】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｆ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、好適なカップリング試薬の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒｆを表し、Ｑ１がハロゲン、好ましくは臭素である、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0260】
或いは、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｆ）－を表し、Ｒｆが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＯ２Ｈを表し、Ｑ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、好適なカップリング剤、例えば１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、都合よく行うことができる。
【0261】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－ＳＯ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７４巻、９２８７～９２９１頁において、Ｋ．Ｂａｈｒａｍｉ、Ｍ．Ｍ．Ｋｈｏｄａｅｉ及びＭ．Ｓｏｈｅｉｌｉｚａｄにより記載されている方法と類似の方法に従い、過酸化水素及び塩化チオニルの存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＮＨＲｆを表し、Ｑ１が－ＳＨを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0262】
この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの非極性（ａｐｏｌａｒ）溶媒中、有機塩基、例えばピリジンの存在下、室温で都合よく行われる。
【0263】
類似の手順では、Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｆ）－を表し、Ｒｆが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＳＨを表し、Ｑ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、好適なＮ－保護基によりＱ１のアミノ基を最初に保護することにより都合よく行われ、上記のＮ－保護基は、一旦、環化が完了すると、再度、当分野から公知の方法により除去することができる。
【0264】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）通常、フリーデルクラフツ反応条件を適用することによる、例えば、ポリリン酸による処理による、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈを表し、Ｑ１が水素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化、及び（ｉｉ）当業者に公知の方法に従う、－Ｘ－Ｑ－が－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を表す、得られた化合物の還元を含む２工程手順により調製することができる。
【0265】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が、－Ｏ－ＣＨ２－又は－Ｓ－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、適切な塩基の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が、ヒドロキシ又は－ＳＨをそれぞれ表し、Ｑ１が－ＣＨ２－Ｙを表し、脱離基Ｙが、好適には、ハロゲン、好ましくはブロモである、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0266】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－ＣＨ２－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＨ２－ＯＨを表し、Ｑ１がハロゲン、好ましくはブロモを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、好適な遷移金属触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）又は銅（ＩＩ）触媒の存在下で、都合よく行われる。
【0267】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－ＣＨ２－Ｓ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、適切な塩基の存在下、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＨ２－Ｙであり、脱離基Ｙが、好適には、ハロゲンであり、Ｑ１が－ＳＨを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。
【0268】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｇ）－を表し、Ｒｇが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＣＨ２－Ｙであり、脱離基Ｙが、好適には、メチルスルホニルオキシであり、Ｑ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、（ｉ）当業者に公知の方法に従う、好適なＮ－保護基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルによるアミノ基Ｑ１の保護、（ｉｉ）適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを添加することによる分子内環化、及び（ｉｉｉ）当分野から公知の方法によるＮ－保護基の除去を含む、３工程手順で都合よく行われる。
【0269】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が、－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－又は－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ（ＣＨ３）－を表し、Ｒｇが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いる処理による、Ｒ１２ｇ水素を表し、Ｘ１が－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇが水素を表し、Ｑ１が、それぞれ、ホルミル又はアセチルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化、及び（ｉｉ）これにより得られた化合物の、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとエタノールとの混合物中での、適切な還元剤、例えばポリマー担持シアノ水素化ホウ素又はボラン－ジメチルスルフィド錯体による還元を含む、２工程手順により調製することができる。
【0270】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ（ＣＦ３）－を表し、Ｒｇが水素を表す、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いる処理による、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇが水素を表し、Ｑ１がホルミルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化、及び（ｉｉ）適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、トリフルオロ酢酸及びフッ化水素カリウムの存在下での、これにより得られた化合物と（トリフルオロメチル）トリメチルシランとの反応を含む、２工程の変形手順により調製することができる。
【0271】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ３）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ジクロロメタン中、臭素を用いる処理による、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１が－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇが水素を表し、Ｑ１が－ＳＣＨ３を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化、及び（ｉｉ）例えば、３－クロロ過安息香酸による酸化を含む２工程手順により調製することができる。
【0272】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－ＣＨ（ＣＦ３）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で、（シアノ－メチレン）トリブチルホスホランを使用することにより、都合よく行われる。
【0273】
Ｒ１２が水素を表し、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－Ｃ（＝ＣＨ２）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がハロゲン、例えばブロモを表し、Ｑ１が－ＣＯ－Ｒｊを表し、Ｒｊがメチルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化により調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温で、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で都合よく行われる。
【0274】
式（ＩＩＩ）の中間体（Ｅは、上で定義した式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の基を表し、Ｒ１２は水素を表し、Ｘ１はヒドロキシを表す）は、それぞれ、式（ＩＶ－１）又は（ＩＶ－２）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
の分子内環化及び脱シリル化を含む方法によって調製することができる。
【化13】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
の分子内環化及び脱シリル化を含む方法によって調製することができる。
【0275】
この反応は、極性溶媒、例えばエタノール中、高温で、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で、好適に行われる。
【0276】
上で定義されている式（ＩＶ－１）及び（ＩＶ－２）の中間体は、塩基、例えばトリエチル－アミンの存在下、それぞれ、中間体（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）：
（式中、Ｑ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｈを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
をヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドと反応させることによって、調製することができる。
【化14】
（式中、Ｑ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｈを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
をヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドと反応させることによって、調製することができる。
【0277】
通常、式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の中間体（式中、Ｑ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｈを表す）は、対応する化合物（式中、Ｑ２は、－ＣＯ２Ｒｈを表し、Ｒｈは、Ｃ１～６アルキル、例えばメチル又はエチルを表す）から、慣用的な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの金属ヒドリドによる還元、必要な場合、続いて、酸化剤、例えば１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス－マーチンペルヨージナン）で処理することによって調製することができる。
【0278】
式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の中間体（式中、Ｑ２は－ＣＯ２Ｒｈを表す）は、それぞれ、式（ＶＩ－１）又は（ＶＩ－２）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す）
と反応させることにより得ることができる。
【化15】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１及びＱ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基を表す）
と反応させることにより得ることができる。
【0279】
脱離基Ｌ１は、好適には、ハロゲン原子、例えばフルオロ、クロロ又はブロモである。
【0280】
この反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの極性溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で都合良く行われる。
【0281】
式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｅは、上で定義した式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の基を表し、Ｒ１２は水素を表し、－Ｘ１は－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇは水素を表す）は、それぞれ、式（ＩＶａ－１）又は（ＩＶａ－２）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法によって調製することができる。
【化16】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りである）
の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法によって調製することができる。
【0282】
この反応は、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、高温で、強酸、例えば塩酸を添加して都合よく行われる。
【0283】
或いは、この変換は、（ｉ）臭化亜鉛及び水素化用触媒、例えば、活性炭担持白金の存在下、加圧下で水素ガスを使用する還元、並びに（ｉｉ）好適な溶媒、例えば、エタノール中、高温での、強酸、例えば塩酸又は硫酸の添加を含む手順により行うことができる。
【0284】
式（ＩＶａ－１）及び（ＩＶａ－２）の中間体は、それぞれ、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りであり、Ｑ３は、－ＣＨ＝ＣＨ２を表す）
から始めて、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）４－メチルモルホリンＮ－オキシドの存在下、中間体（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）を四酸化オスミウムと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表す）を得ること、
（ｉｉ）これにより得られた化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ＝Ｏを表す）を得ること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ＝Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３を表す）を得ること、及び
（ｉｖ）これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む。
【化17】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＱ１は、上で定義されている通りであり、Ｑ３は、－ＣＨ＝ＣＨ２を表す）
から始めて、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）４－メチルモルホリンＮ－オキシドの存在下、中間体（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）を四酸化オスミウムと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表す）を得ること、
（ｉｉ）これにより得られた化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ＝Ｏを表す）を得ること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させて、式（Ｖａ－１）又は（Ｖａ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ３は、－ＣＨ＝Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３を表す）を得ること、及び
（ｉｖ）これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む。
【0285】
代替的手順では、式（ＩＶａ－１）及び（ＩＶａ－２）の中間体は、
（ｉ）好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドにより処理して、式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ２は、－ＣＨ＝Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３を表す）を得ること、及び
（ｉｉ）これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む２工程法によって、上で定義されている通り、それぞれ、式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の対応する化合物から調製することができる。
（ｉ）好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドにより処理して、式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の対応する中間体（式中、Ｑ２は、－ＣＨ＝Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３を表す）を得ること、及び
（ｉｉ）これにより得られた化合物を、スカンジウムトリフラートの存在下、トリメチルシリルシアニド又はシアン化ナトリウムと反応させること
を含む２工程法によって、上で定義されている通り、それぞれ、式（Ｖ－１）又は（Ｖ－２）の対応する化合物から調製することができる。
【0286】
上で定義されている式（Ｖａ－１）及び（Ｖａ－２）の中間体は、上で定義されている、それぞれ、式（ＶＩ－１）又は（ＶＩ－２）の中間体を、式（Ｖ－１）及び（Ｖ－２）の中間体の調製に関して上で記載したものと同様の条件下で、式（ＶＩＩａ）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ５、Ｑ１及びＱ３は、上で定義した通りである）
と反応させることにより調製することができる。
【化18】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ５、Ｑ１及びＱ３は、上で定義した通りである）
と反応させることにより調製することができる。
【0287】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩａ）の中間体は、ＷＯ２０１６／０５０９７５及び添付の実施例に記載されている手順によって、又はそれらと類似の手順によって、又は当分野から周知の代替的手順によって調製することができる。
【0288】
代替的な手順では、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｅは、上で定義した式（Ｅａ）又は（Ｅｂ）の基を表し、Ｒ１２は水素を表し、－Ｘ１は－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇは水素を表す）は、以下の工程：
（ｉ）強酸、例えば塩酸などの無機酸、続いて、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理して、脱スルフィニル化、及びシアノ基のカルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）基への変換を行うこと、
（ｉｉ）これにより得られた化合物を、酸、例えば硫酸などの無機酸の存在下、通常、高温で、低級アルカノール、例えばメタノールで処理することによりエステル化すること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物中のニトロ基を、好適な溶媒、例えば、メタノールなどの低級アルカノール中、通常、高温で、還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）で処理することにより還元すること、並びに
（ｉｖ）これにより得られた化合物を、強塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することにより鹸化及び分子内環化すること
を含む方法によって、上で定義されている、それぞれ、式（ＩＶａ－１）又は（ＩＶａ－２）の対応する中間体から調製することができる。
（ｉ）強酸、例えば塩酸などの無機酸、続いて、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理して、脱スルフィニル化、及びシアノ基のカルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）基への変換を行うこと、
（ｉｉ）これにより得られた化合物を、酸、例えば硫酸などの無機酸の存在下、通常、高温で、低級アルカノール、例えばメタノールで処理することによりエステル化すること、
（ｉｉｉ）これにより得られた化合物中のニトロ基を、好適な溶媒、例えば、メタノールなどの低級アルカノール中、通常、高温で、還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）で処理することにより還元すること、並びに
（ｉｖ）これにより得られた化合物を、強塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することにより鹸化及び分子内環化すること
を含む方法によって、上で定義されている、それぞれ、式（ＩＶａ－１）又は（ＩＶａ－２）の対応する中間体から調製することができる。
【0289】
Ｅが、上で定義した式（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２が水素を表し、Ｘ１がヒドロキシを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の方法に従い、カルボニル部分の還元により、式（ＩＩＩＡ）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＱ１は上で定義されている通りである）から調製することができる。
【化19】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｅ、Ｒ５及びＱ１は上で定義されている通りである）から調製することができる。
【0290】
Ｅが、上で定義した式（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２がメチルを表し、Ｘ１が－ＮＨ（Ｒｆ）を表し、Ｒｆが水素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、以下の工程順序：
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）の中間体を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムブロミドの溶液を添加すること、及び
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、強酸、例えば塩酸による処理により、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル部分を除去すること
を利用して、式（ＩＩＩＡ）の中間体から調製することができる。
（ｉ）式（ＩＩＩＡ）の中間体を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムブロミドの溶液を添加すること、及び
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、強酸、例えば塩酸による処理により、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル部分を除去すること
を利用して、式（ＩＩＩＡ）の中間体から調製することができる。
【0291】
式（ＩＩＩＡ）の中間体は、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の中間体：
（式中、Ｑ４は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ及びＱ１は、上で定義されている通りである）の分子内環化により、調製することができる。
【化20】
（式中、Ｑ４は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ及びＱ１は、上で定義されている通りである）の分子内環化により、調製することができる。
【0292】
この反応は、適切な溶媒中、高温で都合よく行うことができる。
【0293】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体と式（Ｘ）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ、Ｑ１及びＱ４は、上で定義されている通りであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。
【化21】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ、Ｑ１及びＱ４は、上で定義されている通りであり、Ｌ２は、好適な脱離基を表す）とを反応させることにより調製することができる。
【0294】
脱離基Ｌ２は、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである。
【0295】
この反応は、通常、硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールなどのＣ１～４アルカノール、又は１，４－ジオキサン若しくは１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル中、高温で都合よく行われる。
【0296】
或いは、Ｚがメチレンであり、Ｑ４が－ＣＯ２Ｈである、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、ＷＯ２００９／１５６０９１、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、７８巻、１０５３４頁においてＭ．Ｋｅｒｒらにより記載されている方法と同様の方法に従い、メルドラム酸の存在下、上で定義した式（ＸＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）の中間体：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ及びＱ１は、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
【化22】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｈ及びＱ１は、上で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
【0297】
この反応は、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高温で都合よく行われる。
【0298】
式（ＶＩ－１）、（ＶＩ－２）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法により、又は当分野で周知の標準法により調製することができる。
【0299】
Ｘ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ジフェニルホスホリルアジド及び１，８－ジアザ－ビシクロ［５．４．０］ウンデカー７－エンによる処理、並びに（ｉｉ）その後の、適切な溶媒、例えば、水とトルエンとの混合物中、トリフェニルホスフィンを使用するアザ－ウィッティヒ反応を含む、段階的手順により、Ｘ１がヒドロキシである、式（ＩＩＩ）の対応する中間体から調製することができる。
【0300】
Ｅが、上で定義されている式（Ｅｃ）の基を表し、Ｒ１２が水素であり、Ｘ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩＡ）の中間体から、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、Ｃ１～６アルキルスルフィンアミド、例えば（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとの反応、続いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムによる還元、及びその後の、通常、無機酸、例えば塩酸での処理による、スルフィニル部分の除去により調製することができる。
【0301】
Ｘ１が、Ｙ又は－ＣＨ２－Ｙを表し、Ｙが脱離基、例えばハロゲン又は（Ｃ１～６）アルキルスルホニルオキシを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の標準的方法に従い、Ｘ１が、それぞれ、ヒドロキシ又は－ＣＨ２ＯＨである、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
【0302】
Ｘ１が－ＳＨを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の標準的方法に従い、Ｘ１が、ヒドロキシ又は脱離基Ｙである、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
【0303】
Ｘ１が－ＣＯ２Ｈを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の標準的方法に従い、Ｘ１がシアノを表す、式（ＩＩＩ）の対応する中間体の加水分解により調製することができる。
【0304】
Ｘ１がシアノを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知の標準的方法に従い、Ｘ１が脱離基Ｙを表し、Ｙが（Ｃ１～６）アルキルスルホニルオキシを表す、式（ＩＩＩ）の中間体の求核置換により調製することができる。
【0305】
Ｘ１が－ＣＨ２ＯＨを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、好適な還元試薬、例えば、ＢＨ３により処理することによる、Ｘ１が－ＣＯ２Ｈを表す、式（ＩＩＩ）の対応する中間体の還元により調製することができる。
【0306】
Ｘ１が－ＮＨ（Ｒｇ）を表し、Ｒｇが－ＣＯＲｄを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びカップリング剤、例えばＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－エチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ）の存在下、Ｘ１が－ＮＨ２を表す、式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒｄ－ＣＯ２Ｈの化合物と反応させることにより調製することができる。
【0307】
Ｑ１がホルミルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）塩基及び遷移金属触媒の存在下での、ビニルフルオロホウ酸カリウムとの反応、並びに（ｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサンなどの環式エーテルの存在下、過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムとの反応を含む、段階的方法により、Ｑ１がハロゲン、例えば臭素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。工程（ｉ）では、適切な塩基には、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられ、好適な遷移金属触媒には、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン錯体が挙げられる。
【0308】
Ｑ１がアセチルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）適切な溶媒、例えばトルエン中、高温での、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの存在下、トリブチル（１－エトキシビニル）スズとの反応、及び（ｉｉ）酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸との反応を含む、段階的方法により、Ｑ１がハロゲン、例えば臭素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
【0309】
Ｑ１が－Ｓ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）［（ＣＨ２）３ＣＨ３］を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、好適な遷移金属触媒、例えばトリス（ベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－キサンテンの存在下、高温で、Ｑ１がハロゲン、例えば臭素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から、３－メルカプト－プロピオン酸２－エチルエステルとの反応により調製することができる。
【0310】
同様に、Ｑ１が－ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、好適な遷移金属触媒、例えばトリス（ベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンの存在下、高温で、Ｑ１がハロゲン、例えば臭素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から、チオグリコール酸エチルとの反応により調製することができる。
【0311】
Ｑ１が－ＳＣＨ３を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、高温で、ナトリウムチオメトキシドとの処理を含む方法により、Ｑ１がハロゲン、例えば臭素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
【0312】
Ｑ１が－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、Ｑ１が－Ｃ（Ｏ）Ｈを表す、式（ＩＩＩ）の中間体から、フッ化テトラブチルアンモニウム、続いて（トリフルオロメチル）トリメチルシランとの反応により調製することができる。
【0313】
上のいずれかの方法から最初に得られる式（Ｉ）の化合物はいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法により式（Ｉ）のさらなる化合物に処理され得ることが理解されよう。
【0314】
例として、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、ＳａｋａｉらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２巻、５９２０～５９２２頁に記載されている方法に従い、－Ｘ－Ｑ－が－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物の還元により調製することができる。
【0315】
－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－ＣＯ－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物から同様の方法で、又は当業者に公知の他の任意のラクタム還元条件下で調製することができる。
【0316】
－Ｘ－Ｑ－が、－Ｓ－、－ＣＨ２－Ｓ－又は－Ｓ－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従う酸化反応を行うことにより、－Ｘ－Ｑ－が、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＳＯ－ＣＨ２－又は－ＳＯ２－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【0317】
－Ｘ－Ｑ－が、－ＳＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ－又は－ＳＯ－ＣＨ２－を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｏｋａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、６巻（８号）、１３０５～１３０７頁に記載されている方法と同様の方法により、－Ｘ－Ｑ－が、それぞれ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－、－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【0318】
－Ｘ－Ｑ－が－Ｓ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、シアナミドの存在下、ヨードベンゼンジアセタートとの反応により、－Ｘ－Ｑ－が－Ｓ（＝Ｎ－ＣＮ）－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。この反応はアセトニトリル中で都合よく行われる。
【0319】
－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｏ）－を表す、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に従い、ローソン試薬による処理により、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｆ）－Ｃ（Ｓ）－を表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【0320】
－Ｘ－Ｑ－が－ＮＨ－を表す、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、式Ｒｄ－ＣＯＣｌの化合物との反応により、－Ｘ－Ｑ－が－Ｎ（Ｒｇ）－を表し、Ｒｇが－ＣＯＲｄを表す、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することができる。
【0321】
Ｒｆ又はＲｇが水素を表す、式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下、適切な場合により置換されているハロゲン化Ｃ１～６アルキル又はその重水素化等価体、例えば、ヨウ化Ｃ１～６アルキル（ヨードメタンなど）又はその重水素化等価体との反応により、Ｒｆ又はＲｇが、場合により置換されているＣ１～６アルキル又はその重水素化等価体を表す、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物に変換することができる。
【0322】
Ｒｆ又はＲｇが水素を表す、式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えば２，２，２－トリフルオロエタノール中、ホルムアルデヒドとの反応、続いて、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、Ｒｆ又はＲｇがメチルを表す、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物に変換することができる。
【0323】
式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒｆ又はＲｇは、水素を表す）は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばピリジンの存在下、無水酢酸との反応により、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物（式中、Ｒｆ又はＲｇは、アセチルを表す）に変換することができる。
【0324】
式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒｆ又はＲｇは、水素を表す）は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下、適切なＣ１～６アルキルスルホニルハライド、例えば塩化メタンスルホニルによる処理によって、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物（式中、Ｒｆ又はＲｇは、Ｃ１～６アルキルスルホニルを表す）に変換することができる。
【0325】
ヒドロキシ基を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。
【0326】
ヒドロキシを含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順により、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【0327】
Ｎ－Ｈ部分を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、アセトニトリルなどの有機溶媒中、通常、高温で；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、周囲温度において；又は適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムヨーダート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄａｔｅ）を使用して若しくは使用しないで、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、高温で；又は適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによりアルキル化することができる。Ｎ－Ｈ部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによりメチル化することができる。
【0328】
Ｎ－Ｈ部分を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによりアシル化することができる。
【0329】
Ｎ－Ｈ部分を含有している式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、対応するＣ１～６アルコキシカルボニルハライドによる処理によって、窒素原子がＣ１～６アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。
【0330】
Ｎ－Ｈ部分を含有している式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切なＣ１～６アルキルスルホニルクロリド、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１～６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ１～６アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。
【0331】
アミノ（－ＮＨ２）により置換されている、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なハロゲン化Ｃ１～６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１～６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノ、又はビス［（Ｃ１～６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【0332】
したがって、アミノにより置換されている、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、式Ｒｅ－ＳＯ２Ｃｌの化合物により処理することにより、－ＮＨＳＯ２Ｒｅにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【0333】
同様に、ヒドロキシ（－ＯＨ）により置換されている、式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１～６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１～６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【0334】
部分－Ｓ－を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、３－クロロ過安息香酸により処理することにより、部分－Ｓ（Ｏ）－を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分－Ｓ（Ｏ）－を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、３－クロロ過安息香酸により処理することにより、部分－Ｓ（Ｏ）２－を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分－Ｓ－を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、部分－Ｓ（Ｏ）２－を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0335】
芳香族性窒素原子を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、３－クロロ過安息香酸により処理することにより、対応するＮ－オキシド誘導体に変換することができる。
【0336】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な水素化ホウ素試薬、例えばトリ－ｓｅｃ－ブチル水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、ＣＨ（ＯＨ）官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0337】
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することにより、Ｒ１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、適切な溶媒、例えば１，４－ジオキサン又は１，４－ジオキサンと水の混合物中、遷移金属触媒、例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［３－（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル］鉄－ジクロロパラジウム－ジクロロメタン錯体又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート、並びに塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で行われる。
【0338】
Ｒ１がハロゲン、例えばクロロ又はブロモを表す化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン又はビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンとの反応；及び（ｉｉ）これにより得られた化合物の適切に官能基化されているハロ－置換アリール又はヘテロアリール誘導体との反応を含む、２工程手順により、Ｒ１が場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などの遷移金属触媒及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートの存在下で、都合良く行うことができる。
【0339】
Ｒ１が２－オキソ－（１Ｈ）－ピリジニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が２－メトキシピリジニルを表す、対応する化合物を、高温でピリジン塩酸塩により処理することにより得ることができる。
【0340】
Ｒ１がエステル部分を表す、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、一酸化炭素及び遷移金属触媒、通常、［１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）の存在下、Ｒ１がハロゲン、例えばクロロである、対応する化合物と、塩基、例えば、炭酸ナトリウム及び好適なアルコールとを反応させることにより得ることができる。
【0341】
Ｒ１がシアノを表す、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えばクロロである、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の対応する化合物と、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、シアン化亜鉛とを反応させることにより得ることができる。
【0342】
一般に、－Ｃ＝Ｃ－官能基を含有している、式（Ｉ）の化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、－ＣＨ－ＣＨ－官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0343】
エステル部分を含有している、式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２～６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0344】
エステル部分を含有している、式（Ｉ）の化合物、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２～６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0345】
カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）部分を含有する、式（Ｉ）の化合物は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドなどの縮合剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
【0346】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、メチルマグネシウムブロミドにより処理することにより、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、－Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）－部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、－Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）－部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0347】
ヒドロキシメチル部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、デス－マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することにより、ホルミル（－ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することにより、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
【0348】
アリール又はヘテロアリール部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法により、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、それぞれ、Ｎ－クロロスクシンイミド又はＮ－ブロモスクシンイミドとの反応により、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がクロロ又はブロモにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【0349】
ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）との反応により、アリール部分におけるジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基により置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【0350】
アリール又はヘテロアリール部分を含有している、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えばアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸による処理、及び（ｉｉ）Ｎａｔｕｒｅ、２０１１年、４８０巻、２２４頁においてＭｃＭｉｌｌａｎらにより記載されているものと同様の条件に従い、塩化トリフルオロメタンスルホニル、続いて、［４，４’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２’－ビピリジン］ビス－｛３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］フェニル｝イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファートの添加を含む、段階的手順により、アリール部分又はヘテロアリール部分における水素原子がトリフルオロメチルにより置き換えられている、対応する化合物に変換することができる。
【0351】
ホスファート（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、ジベンジルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトによる処理、続いて、過酸化水素による処理、及び（ｉｉ）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００２年、６巻、１０９～１１２頁において、Ｓ．Ｐ．Ｇｒｅｅｎらにより記載されているものと同様の方法に従い、適切な触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下で、加圧下、例えば水素ガスを使用する水素化分解を含む、段階的手順により、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。ホスファート（Ｃ１～６）アルキルの塩により置換されている、式（Ｉ）の化合物は、好適なアルカリ金属塩基又はアルカリ土類金属塩基の存在下、工程（ｉｉ）を行うことにより調製することができる。同様に、ホスファート（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の単離化合物は、当業者に公知の方法に従って、適切な溶媒中、好適な塩基、例えばアルカリ金属塩基若しくはアルカリ土類金属塩基、又はアンモニア又は有機アミンにより処理することにより、ホスファート（Ｃ１～６）アルキルの塩により置換されている対応する化合物に変換することができる。好適なアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含む。好適なアルカリ土類金属塩基は、水酸化カルシウムを含む。好適な有機アミンは、トリエチルアミンを含む。
【0352】
（Ｃ１～６）アルキルホスファート（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）シアノエチルホスホロアミダイトと、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なＣ１～６アルカノールとを反応させること、（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の関連化合物を添加すること、並びに（ｉｉｉ）Ｎａｍ，Ｎ－Ｈ．らのＢｉｏ－ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、１２巻、６２５５頁、及びＷＯ２０１２／１７７７０７により記載されているものと同様の方法に従って、酸化、及びその後に適切な塩基により処理することを含む、段階的手順により、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている対応する化合物から調製することができる。
【0353】
スルファート（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の化合物は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、１９巻、４６９９頁において、Ｅ．Ｌａｃｋｏらにより記載されているものと同様の方法に従い、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている対応する化合物をピリジン：三酸化硫黄錯体により処理することにより、又はＷＯ２００４／０８７７２０に記載されているものと同様の方法に従い、トリエチルアミンの存在下、クロロスルホン酸により処理することにより調製することができる。
【0354】
ホスファート－メトキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１２／１３５０８２に記載されているものと同様の方法に従い、適切な溶媒、例えば１，２－ジメトキシエタン中、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキルにより置換されている対応する化合物を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと反応させて、続いて、高温でのその後の脱アルキル化を伴う、クロロメチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファートを添加することにより調製することができる。
【0355】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法により、適切な段階で、それから分離することができる。
【0356】
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法により分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することにより回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。或いは、望ましくない鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従って、又は添付の実施例に記載されている方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化させることができる。
【0357】
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
【0358】
本発明による化合物は、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ－２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより濃度依存的に刺激される。本発明の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ－２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２５ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
【0359】
本発明による化合物はまた、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイにおいて試験することもできる。
【0360】
実施例の化合物は、以下に記載されているアッセイの一方又は両方で試験された。
【0361】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１－（２，５－ジメチルベンジル）－６－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル－メチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物（Ａ）の調製
１－（２，５－ジメチルベンジル）－６－［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－２－（ピリジン－４－イル－メチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
【0362】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（－６）カルボキシ－フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色溶液を得た。上記の２つの溶液を、混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ－６１４０ＬＣ－ＭＳシステムでＬＣ－ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５－及び６－置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（－６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次いで一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ－ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（－６）カルボキシ－フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色溶液を得た。上記の２つの溶液を、混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ－６１４０ＬＣ－ＭＳシステムでＬＣ－ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５－及び６－置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（－６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次いで一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ－ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【0363】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０の濃度で試験する。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの全アッセイ体積中で、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭとする。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー；又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取る。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出する。
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０の濃度で試験する。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの全アッセイ体積中で、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭとする。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー；又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取る。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出する。
【0364】
添付の実施例の化合物はすべて、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことがわかった。
【0365】
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ～約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ～約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ～約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ～約１μＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ～約５００ｎＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ～約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【0366】
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ－κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ－２９３細胞の刺激により、ＮＦ－κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに添加する６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
ＴＮＦα誘発性ＮＦ－κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ－２９３細胞の刺激により、ＮＦ－κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ－κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ－２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに添加する６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質、例えば、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
【0367】
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
【0368】
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ～約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ～約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ～約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ～約１μＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ～約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ～約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ～約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
【0369】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
【実施例】
【0370】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ： ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
デス－マーチンペルヨージナン：１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ： ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
デス－マーチンペルヨージナン：１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
【0371】
分析条件
ＮＭＲスペクトルはすべて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで得た。
ＮＭＲスペクトルはすべて、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで得た。
【0372】
空気又は水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
【0373】
ＬＣＭＳデータ決定
方法１
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
方法１
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
【0374】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
【0375】
ガス流量：１．５ｍＬ／分；ガス温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：３５℃；流量：１ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ３．０ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：１．３分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中、０．１％ギ酸。
【0376】
方法２
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
サンプラー、１２６０ＨｉｐＡＬＳ Ｇ１３６７Ｅ
カラムコンパートメント Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｃ
ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
バルブ Ｇ１１７０Ａ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
サンプラー、１２６０ＨｉｐＡＬＳ Ｇ１３６７Ｅ
カラムコンパートメント Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｃ
ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
バルブ Ｇ１１７０Ａ
【0377】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００。
【0378】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：２５℃；流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ３ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：１．３分間；溶離液Ａ：９５％のアセトニトリル ＋ ５％の、アセトニトリル中、水中、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；溶離液Ｂ：水中、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９．５）。
【0379】
方法３
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
【0380】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
【0381】
ガス流量１．５ｍＬ／分；ガス温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：３５℃；流量：０．８ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６．０ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２．０分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中、０．１％ギ酸。
【0382】
方法４
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：ポンプ１の流速：１ｍＬ／分；ポンプ２の流速：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：ポンプ１の流速：１ｍＬ／分；ポンプ２の流速：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．１０ ４．９０ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．１０ ４．９０
【0383】
方法５
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：ポンプ１の流速：１ｍＬ／分；ポンプの流速２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μｍカラム
移動相Ａ：水中、１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：ポンプ１の流速：１ｍＬ／分；ポンプの流速２：０．５ｍＬ／分
ポンプ１： ポンプ２：
時間 Ａ％ Ｂ％ 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００ ０．１０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００ １．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００ １．１０ ９５．００ ５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
【0384】
方法６
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
構成部分 モデル
ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ
脱ガス装置 Ｇ４２２５Ａ
バイナリーポンプ Ｇ１３１２Ｂ
ＨｉＰ ＡＬＳ（オートサンプラー） Ｇ１３６７Ｅ
バルブドライブ Ｇ１１７０Ａ
ＴＣＣ Ｇ１３１６Ａ
ＤＡＤ ＶＬ Ｇ１３１５Ｄ
インターフェース ５９００Ｅ
【0385】
装置
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリーポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ。ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ。ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００。
【0386】
ガス流量１．５ｍＬ／分；ガス温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０ｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：３５℃；流量：１ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ３．０ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：１．３分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中、０．１％ギ酸。
【0387】
方法７
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムにより保護
移動相Ａ：水中、０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
１．２０ ０ １００
１．３０ ０ １００
１．３１ ９５ ５
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、５μｍカラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ」カラムにより保護
移動相Ａ：水中、０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中、０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１．２ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
１．２０ ０ １００
１．３０ ０ １００
１．３１ ９５ ５
【0388】
方法８
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、２．０ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：２ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９９ １
１．８０ ０ １００
２．１０ ０ １００
２．３０ ９９ １
３．５０ ９９ １
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、２．０ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍカラム
移動相Ａ：２ｍＭの炭酸水素アンモニウム、ｐＨ１０
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム：流速１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９９ １
１．８０ ０ １００
２．１０ ０ １００
２．３０ ９９ １
３．５０ ９９ １
【0389】
ＧＣＭＳデータ決定
方法９
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
構成部分 モデル
５９７３ＭＳＤ Ｇ２５７７Ａ
オートサンプラー Ｇ２６１４Ａ
７６８３Ｂインジェクタ Ｇ２９１３Ａ
６８９０Ｎ ＧＣシステム Ｇ１５３０Ｎ
方法９
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
構成部分 モデル
５９７３ＭＳＤ Ｇ２５７７Ａ
オートサンプラー Ｇ２６１４Ａ
７６８３Ｂインジェクタ Ｇ２９１３Ａ
６８９０Ｎ ＧＣシステム Ｇ１５３０Ｎ
【0390】
機器：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ６８９０Ｎ、ＦＩＤ：検出温度：３００℃及びＭＳ：５９７３ ＭＳＤ、ＥＩ－ポジティブ、検出温度：２８０℃；質量範囲：５０～５５０；カラム：ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ１８０μｍ、ｄｆ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／秒；注入量：１μＬ；インジェクタ温度：２５０℃；スプリット比：２０／１；キャリアガス：Ｈｅ；初期温度：１００℃；開始時：１．５分間；溶媒遅延：１．３分間；速度：７５℃／分；最終温度：２５０℃；最終時間：２．５分間。
【0391】
中間体１
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－イル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体８３に従い調製した。
【化23】
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－イル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＷＯ２０１６／０５０９７５、中間体８３に従い調製した。
【0392】
中間体２
（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－アミン
中間体１（９５．５：４．５（Ｓ）：（Ｒ）混合物、ｄ．ｅ．９１％、１９．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで、３時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた酸性の水層を炭酸カリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣（１４．８ｇ、９５％純粋）を２－プロパノール（６５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（７．３０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃厚な懸濁液をｎ－ヘプタン（６５ｍＬ）で希釈し、温めて還流し、次いで、室温に冷却し、週末にかけて結晶化させた。結晶を濾過により採集し、ヘプタン及び２－プロパノール（１：１）の混合物で３回、洗浄し、次いで、フィルター上、空気下で乾燥した。結晶をＤＣＭ（７５ｍＬ）と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１１．０ｇ、７７％）を無色油状物として得た。
【化24】
（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－アミン
中間体１（９５．５：４．５（Ｓ）：（Ｒ）混合物、ｄ．ｅ．９１％、１９．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで、３時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を、１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた酸性の水層を炭酸カリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣（１４．８ｇ、９５％純粋）を２－プロパノール（６５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニル酢酸（７．３０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃厚な懸濁液をｎ－ヘプタン（６５ｍＬ）で希釈し、温めて還流し、次いで、室温に冷却し、週末にかけて結晶化させた。結晶を濾過により採集し、ヘプタン及び２－プロパノール（１：１）の混合物で３回、洗浄し、次いで、フィルター上、空気下で乾燥した。結晶をＤＣＭ（７５ｍＬ）と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１１．０ｇ、７７％）を無色油状物として得た。
【数1】
【0393】
中間体３
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－イル｝－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン
窒素雰囲気下、中間体２（１０．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（７．２０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９８ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、週末にかけて撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び１Ｍ塩酸水溶液で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで３回、抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５～２０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５．７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
【化25】
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタ－３－エン－１－イル｝－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン
窒素雰囲気下、中間体２（１０．９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（７．２０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．９８ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、週末にかけて撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び１Ｍ塩酸水溶液で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで３回、抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５～２０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５．７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
【数2】
【0394】
中間体４
（４Ｒ）－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］－ブタン－１，２－ジオール
中間体３（１５．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）溶液に、０℃で、４－メチルモルホリン－４－オキシド（水中、５０重量％、１４．２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（水中、４重量％、６．２９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。合わせた有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１７．１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化26】
（４Ｒ）－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］－ブタン－１，２－ジオール
中間体３（１５．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）溶液に、０℃で、４－メチルモルホリン－４－オキシド（水中、５０重量％、１４．２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（水中、４重量％、６．２９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。合わせた有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１７．１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【数3】
【0395】
中間体５
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］－プロパナール
０℃に冷却したＴＨＦ（１７０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の混合物中の中間体４の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．６７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めた。１時後、２回目分の過ヨウ素酸ナトリウム（３．６７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、３回目分の過ヨウ素酸ナトリウム（７．３４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５～５０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１．４ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【化27】
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］－プロパナール
０℃に冷却したＴＨＦ（１７０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）の混合物中の中間体４の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．６７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めた。１時後、２回目分の過ヨウ素酸ナトリウム（３．６７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、３回目分の過ヨウ素酸ナトリウム（７．３４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で逐次、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５～５０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１１．４ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【数4】
【0396】
中間体６
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－アミノ］プロピリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体５（１０．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２．８２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、チタン（ＩＶ）エトキシド（８５％純粋、１２．０７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（１．３５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。数分間撹拌した後、混合物を濾過し、アセトニトリル、続いてＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０．９ｇ、８８％）を黄色泡状物として得た。
【化28】
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－アミノ］プロピリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体５（１０．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２．８２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、チタン（ＩＶ）エトキシド（８５％純粋、１２．０７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（１．３５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。数分間撹拌した後、混合物を濾過し、アセトニトリル、続いてＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、５０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１０．９ｇ、８８％）を黄色泡状物として得た。
【数5】
【0397】
中間体７
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－アミノ］－１－シアノプロピル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体６（１０．９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭから２回、共蒸発させた。残渣をＤＣＭ（７９ｍＬ）に溶解し、スカンジウムトリフラート（１．９４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド（５．４２ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間撹拌し、次いで、真空で濃縮（水性次亜塩素酸ナトリウム／ＮａＯＨ補足剤を使用して、いかなる濃縮トリメチル－シリルシアニドも中和した）し、ＤＣＭから２回、共蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、３０～１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（立体異性体の約４：１混合物）（９．６６ｇ）を黄色泡状物として得た。
【化29】
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－アミノ］－１－シアノプロピル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体６（１０．９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭから２回、共蒸発させた。残渣をＤＣＭ（７９ｍＬ）に溶解し、スカンジウムトリフラート（１．９４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド（５．４２ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間撹拌し、次いで、真空で濃縮（水性次亜塩素酸ナトリウム／ＮａＯＨ補足剤を使用して、いかなる濃縮トリメチル－シリルシアニドも中和した）し、ＤＣＭから２回、共蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、３０～１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（立体異性体の約４：１混合物）（９．６６ｇ）を黄色泡状物として得た。
【数6】
【0398】
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル｛（６Ｒ，８Ｒ）－８－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝カルバマート
中間体７（１０．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、臭化亜鉛（１．５３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及び白金（活性炭担持１０重量％、１．６２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に水素を勢いよく流し、水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物に窒素を勢いよく流し、珪藻土上で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体（立体異性体の混合物）得、これをさらに精製することなく利用した。
【化30】
ｔｅｒｔ－ブチル｛（６Ｒ，８Ｒ）－８－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル｝カルバマート
中間体７（１０．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、臭化亜鉛（１．５３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及び白金（活性炭担持１０重量％、１．６２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に水素を勢いよく流し、水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物に窒素を勢いよく流し、珪藻土上で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体（立体異性体の混合物）得、これをさらに精製することなく利用した。
【数7】
【0399】
粗残渣をエタノール（１１０ｍＬ）に溶解し、５つのマイクロ波用バイアルに当量分ずつ添加した。各バイアルに、硫酸（０．５３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１２０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、暗緑色油状物を得、これをさらに精製することなく利用した。
【数8】
【0400】
上記の粗製物質のＤＣＭ（１３４ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（５．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中の２０～６０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により２回、精製した。適切なフラクションを合わせ、次いで、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。活性炭（０．６ｇ）を添加した。０．５時間後、混合物を珪藻土上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物（アトロプ異性体の３：２混合物）（２．２４ｇ、２５％）を褐色固体として得た。
【数9】
【0401】
中間体９
２－｛（６Ｒ，８Ｒ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－８－イル｝－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体８（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５８７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５６ｍＬ）及び水（２５５μＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、１，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ブタン－塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１７１ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素（２ｂａｒ）で加圧し、１００℃の油浴に入れた。２時間後、オートクレーブを室温に冷却し、窒素を勢いよく流した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、懸濁液を珪藻土の層に通して濾過し、水ですすいだ。合わせた濾液をクエン酸水溶液（１Ｍ、約２５ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で粉末にし、濾過した。固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、次いで、粗残渣をＣ－１８シリカ上の逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中２０～１００％のアセトニトリル［それぞれ、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有］による勾配溶出）により精製して、表題化合物（４２６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
酸性プロトンは、１４．７ｐｐｍにおいて、非常にブロードなシングレットとして検出された。
【化31】
２－｛（６Ｒ，８Ｒ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－８－イル｝－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体８（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５８７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５６ｍＬ）及び水（２５５μＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、１，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ブタン－塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１７１ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素（２ｂａｒ）で加圧し、１００℃の油浴に入れた。２時間後、オートクレーブを室温に冷却し、窒素を勢いよく流した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、懸濁液を珪藻土の層に通して濾過し、水ですすいだ。合わせた濾液をクエン酸水溶液（１Ｍ、約２５ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で粉末にし、濾過した。固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、次いで、粗残渣をＣ－１８シリカ上の逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中２０～１００％のアセトニトリル［それぞれ、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有］による勾配溶出）により精製して、表題化合物（４２６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【数10】
酸性プロトンは、１４．７ｐｐｍにおいて、非常にブロードなシングレットとして検出された。
【数11】
【0402】
中間体１０
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］－イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体９（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を真空で濃縮して、２－［（６Ｒ，８Ｒ）－６－アミノ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－８－イル］－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（１：１）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【化32】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］－イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体９（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を真空で濃縮して、２－［（６Ｒ，８Ｒ）－６－アミノ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－８－イル］－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（１：１）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【数12】
【0403】
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の上記物質の懸濁液に、ＣＯＭＵ（３８０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．４４４ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機相をブラインで３回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～１０％ ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（２７５ｍｇ）を明褐色油状物として得、これは、静置すると固化した。
【数13】
【0404】
中間体１１
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド－［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体１０（２７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に、０℃で窒素下、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０重量％分散物、４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。３時間の撹拌後、追加のヨードメタン（８２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散物、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応混合物をブラインの添加によりクエンチし、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機相をブラインで３回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、６１％）を得た。
【化33】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド－［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体１０（２７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）溶液に、０℃で窒素下、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０重量％分散物、４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。３時間の撹拌後、追加のヨードメタン（８２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散物、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応混合物をブラインの添加によりクエンチし、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機相をブラインで３回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、６１％）を得た。
【数14】
【0405】
中間体１２
４－クロロ－５－ニトロピリジン－２－オール
ＥＰ－Ａ－２８１８４７２の段落［０１２７］に報告されている手順に従い調製した。
【化34】
４－クロロ－５－ニトロピリジン－２－オール
ＥＰ－Ａ－２８１８４７２の段落［０１２７］に報告されている手順に従い調製した。
【0406】
中間体１３
２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン
ＥＰ－Ａ－２８１８４７２、段落［０１２８］に報告されている手順に従い中間体１２から調製した。
【化35】
２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン
ＥＰ－Ａ－２８１８４７２、段落［０１２８］に報告されている手順に従い中間体１２から調製した。
【0407】
中間体１４
（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｅ／Ｚ）－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１０～２０℃のＴＨＦ（１３３．５ｋｇ）の撹拌溶液に、１０～２０℃で２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｋｇ、１１９．５ｍｏｌ）を添加した。１０～３５℃で、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１５．９ｋｇ、１３１．４６ｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（４０．８９ｋｇ、１７９．２７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０～４０℃で１８時間撹拌した。水（４２．９ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（２７０．６ｋｇ）、続いてｃｅｌａｔｏｍ（９．０ｋｇ）を添加した。フィルターケーキ及び濾液を得、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×４０５．９ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、次いで、水（１２８．７ｋｇ）及びブライン（１２８．７ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（４０．５ｋｇ、９６％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化36】
（Ｓ）－Ｎ－｛（Ｅ／Ｚ）－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１０～２０℃のＴＨＦ（１３３．５ｋｇ）の撹拌溶液に、１０～２０℃で２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｋｇ、１１９．５ｍｏｌ）を添加した。１０～３５℃で、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１５．９ｋｇ、１３１．４６ｍｏｌ）を添加し、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（４０．８９ｋｇ、１７９．２７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０～４０℃で１８時間撹拌した。水（４２．９ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（２７０．６ｋｇ）、続いてｃｅｌａｔｏｍ（９．０ｋｇ）を添加した。フィルターケーキ及び濾液を得、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×４０５．９ｋｇ）で洗浄した。濾液を合わせ、次いで、水（１２８．７ｋｇ）及びブライン（１２８．７ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（４０．５ｋｇ、９６％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【0408】
中間体１５
エチル３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝－プロパノアート
ＴＨＦ（３２４．４ｋｇ）の撹拌溶液に、１５～２０℃で亜鉛（５２．３３ｋｇ、８００．３７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１６．９８ｋｇ、１７１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６０～７０℃に温め、１～２時間撹拌した。窒素下、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、２０～３０℃で、２～４時間以内に２－ブロモ酢酸エチル（４７．７４ｋｇ、２８５．８５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０～６０℃で１～２時間撹拌し、次いで、０～１０℃に冷却した。ＴＨＦ（３６．０５ｋｇ）中の中間体１４（４０．５ｋｇ、１１４．３３ｍｏｌ）を窒素下、０～１０℃で添加した。反応混合物を２０～３０℃に温め、次いで、窒素下、２０～３０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物に、ＭＴＢＥ（１７９．８２ｋｇ）及び水（２４３ｋｇ）中のクエン酸（４０．５ｋｇ）溶液を添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１７９．８２ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、水（１０１．２５ｋｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２４３ｋｇ）及びブライン（１０１．２５ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（４７．０ｋｇ、９３％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化37】
エチル３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－｛［（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ｝－プロパノアート
ＴＨＦ（３２４．４ｋｇ）の撹拌溶液に、１５～２０℃で亜鉛（５２．３３ｋｇ、８００．３７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１６．９８ｋｇ、１７１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６０～７０℃に温め、１～２時間撹拌した。窒素下、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、２０～３０℃で、２～４時間以内に２－ブロモ酢酸エチル（４７．７４ｋｇ、２８５．８５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、５０～６０℃で１～２時間撹拌し、次いで、０～１０℃に冷却した。ＴＨＦ（３６．０５ｋｇ）中の中間体１４（４０．５ｋｇ、１１４．３３ｍｏｌ）を窒素下、０～１０℃で添加した。反応混合物を２０～３０℃に温め、次いで、窒素下、２０～３０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物に、ＭＴＢＥ（１７９．８２ｋｇ）及び水（２４３ｋｇ）中のクエン酸（４０．５ｋｇ）溶液を添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１７９．８２ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、水（１０１．２５ｋｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２４３ｋｇ）及びブライン（１０１．２５ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（４７．０ｋｇ、９３％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【0409】
中間体１６
エチル３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
１５～２０℃のＥｔＯＡｃ（４２．３９ｋｇ）中の中間体１５（４７．０ｋｇ、１０６．２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５～２５℃で４Ｍ塩酸／ＥｔＯＡｃ（１００ｋｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間、窒素下で撹拌し、次いで、水（１１７．５ｋｇ）を添加し、水層を分離した。有機層を水（４×１１７．５ｋｇ）でさらに抽出し、水層を炭酸ナトリウム（４７．０ｋｇ）でｐＨ８～９に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５４．３６ｋｇ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン（１１７．５ｋｇ）で洗浄し、分離し、真空で濃縮して、表題化合物（３４ｋｇ、９５％）を褐色油状物として得た。
【化38】
エチル３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
１５～２０℃のＥｔＯＡｃ（４２．３９ｋｇ）中の中間体１５（４７．０ｋｇ、１０６．２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５～２５℃で４Ｍ塩酸／ＥｔＯＡｃ（１００ｋｇ）を添加した。混合物を２０℃で１時間、窒素下で撹拌し、次いで、水（１１７．５ｋｇ）を添加し、水層を分離した。有機層を水（４×１１７．５ｋｇ）でさらに抽出し、水層を炭酸ナトリウム（４７．０ｋｇ）でｐＨ８～９に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５４．３６ｋｇ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン（１１７．５ｋｇ）で洗浄し、分離し、真空で濃縮して、表題化合物（３４ｋｇ、９５％）を褐色油状物として得た。
【0410】
中間体１７
エチル（３Ｒ）－３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
１５～２０℃のＭＴＢＥ（１５０．９６ｋｇ）に中間体１６（３４ｋｇ、１００．５０ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下、５０～６０℃に温めた。混合物に、（Ｓ）－マンデル酸（１５．３ｋｇ、１００．５５ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１～２時間撹拌し、次いで、１０～２０℃に冷却した。フィルターケーキ及び濾液を分離した。フィルターケーキに１５～２０℃でＭＴＢＥ（６２．９ｋｇ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキに水（３４０ｋｇ）を添加し、炭酸水素ナトリウム（３４ｋｇ）で水層をｐＨ８～９に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１８４ｋｇ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン（６８ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（２２．０ｋｇ、６５％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化39】
エチル（３Ｒ）－３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
１５～２０℃のＭＴＢＥ（１５０．９６ｋｇ）に中間体１６（３４ｋｇ、１００．５０ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下、５０～６０℃に温めた。混合物に、（Ｓ）－マンデル酸（１５．３ｋｇ、１００．５５ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１～２時間撹拌し、次いで、１０～２０℃に冷却した。フィルターケーキ及び濾液を分離した。フィルターケーキに１５～２０℃でＭＴＢＥ（６２．９ｋｇ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキに水（３４０ｋｇ）を添加し、炭酸水素ナトリウム（３４ｋｇ）で水層をｐＨ８～９に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１８４ｋｇ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、ブライン（６８ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（２２．０ｋｇ、６５％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【0411】
中間体１８
エチル（３Ｒ）－３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩（１：１）
１５～２０℃のＭＴＢＥ（８．１４ｋｇ）に、ＭＴＢＥ中の３Ｍ塩酸（１８．６ｋｇ）を１５～２５℃で添加した。溶液に中間体１７（１１ｋｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。フィルターケーキ及び濾液を分離し、フィルターケーキにＭＴＢＥ（１６．２８ｋｇ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（１１．３５ｋｇ、９３％）を白色固体として得た。
【化40】
エチル（３Ｒ）－３－アミノ－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート塩酸塩（１：１）
１５～２０℃のＭＴＢＥ（８．１４ｋｇ）に、ＭＴＢＥ中の３Ｍ塩酸（１８．６ｋｇ）を１５～２５℃で添加した。溶液に中間体１７（１１ｋｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。フィルターケーキ及び濾液を分離し、フィルターケーキにＭＴＢＥ（１６．２８ｋｇ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで濾過して、表題化合物（１１．３５ｋｇ、９３％）を白色固体として得た。
【0412】
中間体１９
エチル（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－アミノ］プロパノアート
中間体１３（１００ｇ、５１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１６ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、０℃において、中間体１８（２０４ｇ、５４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加が終了した後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（３６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１日、継続し、次いで、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次いで、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機層を水で２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で３回、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、次いで、真空で濃縮して、表題化合物（２２２ｇ、８７％）を褐色油状物として得た。
【化41】
エチル（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－アミノ］プロパノアート
中間体１３（１００ｇ、５１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１６ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、０℃において、中間体１８（２０４ｇ、５４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加が終了した後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（３６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１日、継続し、次いで、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次いで、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせた有機層を水で２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で３回、続いて水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、次いで、真空で濃縮して、表題化合物（２２２ｇ、８７％）を褐色油状物として得た。
【数15】
【0413】
中間体２０
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－プロパン－１－オール
中間体１９（１００ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、アルゴン雰囲気下、０℃で、２時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、４２５ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間、継続した。反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（２９３ｇ、９１０ｍｍｏｌ）に注ぎ入れ、濃厚なスラリーが形成されるまで、５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（８９．３ｇ、８７％）を粘ちょうな褐色油状物として得、これを静置すると固化した。
【化42】
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－プロパン－１－オール
中間体１９（１００ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、内温を３℃未満に維持しながら、アルゴン雰囲気下、０℃で、２時間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、４２５ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間、継続した。反応混合物を、硫酸ナトリウム十水和物（２９３ｇ、９１０ｍｍｏｌ）に注ぎ入れ、濃厚なスラリーが形成されるまで、５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（８９．３ｇ、８７％）を粘ちょうな褐色油状物として得、これを静置すると固化した。
【数16】
【0414】
中間体２１
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－プロパナール
０℃で、中間体２０（１６６ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１７１ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、次いで、１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１．５Ｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。有機層を分離し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、一晩撹拌した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び水で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１６５ｇ、１００％）を粘ちょうな褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化43】
（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－プロパナール
０℃で、中間体２０（１６６ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１７１ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、次いで、１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１．５Ｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。有機層を分離し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、一晩撹拌した。層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び水で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１６５ｇ、１００％）を粘ちょうな褐色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【数17】
【0415】
中間体２２
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－アミノ］プロピリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体２１（１６５ｇ、３６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５３．３ｇ、４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２１６ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。水（２６ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１Ｌ）を添加した。残渣を２０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した（真空は適用しなかった）。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～３％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１２７ｇ、６２％）を黄色泡状物として得た。
【化44】
（Ｒ）－Ｎ－｛（３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－アミノ］プロピリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体２１（１６５ｇ、３６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５３．３ｇ、４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２１６ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。水（２６ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１Ｌ）を添加した。残渣を２０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した（真空は適用しなかった）。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～３％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１２７ｇ、６２％）を黄色泡状物として得た。
【数18】
【0416】
中間体２３
（Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ，３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－１－シアノプロピル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体２２（５５ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）溶液に、スカンジウムトリフラート（３．８５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド（２５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７日間撹拌し、次いで、真空で濃縮（水性次亜塩素酸ナトリウム／ＮａＯＨ補足剤混合物を使用して、いかなる濃縮トリメチルシリルシアニドも中和した）した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２回）、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５０．３ｇ、８７％）を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化45】
（Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ，３Ｒ）－３－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）アミノ］－１－シアノプロピル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体２２（５５ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）溶液に、スカンジウムトリフラート（３．８５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、トリメチルシリルシアニド（２５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７日間撹拌し、次いで、真空で濃縮（水性次亜塩素酸ナトリウム／ＮａＯＨ補足剤混合物を使用して、いかなる濃縮トリメチルシリルシアニドも中和した）した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２回）、水及びブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５０．３ｇ、８７％）を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく利用した。
【数19】
【0417】
中間体２４
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－［（２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－４－イル）アミノ］ブタノアート
中間体２３（５６．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）に、０℃で３５％塩酸（１００ｍＬ、３．２４ｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、氷／水浴中で冷却した。反応混合物が塩基性になるまで、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）を注意深く添加した。反応混合物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの９：１混合物（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、黄色泡状物を得、これをさらに精製することなく利用した。
【化46】
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－［（２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－４－イル）アミノ］ブタノアート
中間体２３（５６．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）に、０℃で３５％塩酸（１００ｍＬ、３．２４ｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、氷／水浴中で冷却した。反応混合物が塩基性になるまで、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ）を注意深く添加した。反応混合物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの９：１混合物（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、黄色泡状物を得、これをさらに精製することなく利用した。
【数20】
【0418】
上記の粗製物質のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、硫酸（３０ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。得られた混合物を７０℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を元の体積の約３０％まで真空で濃縮し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、３０～１００％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（２４．３ｇ、４５％）を黄色油状物として得た。
【数21】
【0419】
中間体２５
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）アミノ］－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタノアート
中間体２４（２４．３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２１．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０℃に温め、３．５時間撹拌した。追加の塩化スズ（ＩＩ）（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２時間、継続し、次いで、反応混合物を室温に冷却した。フッ化カリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、珪藻土のプラグ上で濾過し、ＤＣＭですすいだ。合わせた濾液を分離し、水相をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いで、塩化ナトリウムで飽和させて、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５ｇ、７１％）を明泡状物として得た。
【化47】
メチル（２Ｒ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）アミノ］－４－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタノアート
中間体２４（２４．３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２１．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０℃に温め、３．５時間撹拌した。追加の塩化スズ（ＩＩ）（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２時間、継続し、次いで、反応混合物を室温に冷却した。フッ化カリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、珪藻土のプラグ上で濾過し、ＤＣＭですすいだ。合わせた濾液を分離し、水相をＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、次いで、塩化ナトリウムで飽和させて、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１５ｇ、７１％）を明泡状物として得た。
【数22】
【0420】
中間体２６
ｔｅｒｔ－ブチル｛（６Ｒ，８Ｒ）－６－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－８－イル｝カルバマート
中間体２５（１４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をトルエンから２回、共蒸発させ、次いで、窒素雰囲気下、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．４８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出中に、形成した固体をＭｅＯＨの添加により溶解した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、褐色固体（１０．７ｇ）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【化48】
ｔｅｒｔ－ブチル｛（６Ｒ，８Ｒ）－６－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－８－イル｝カルバマート
中間体２５（１４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をトルエンから２回、共蒸発させ、次いで、窒素雰囲気下、トルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．４８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出中に、形成した固体をＭｅＯＨの添加により溶解した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、褐色固体（１０．７ｇ）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【数23】
【0421】
上記の粗製物質（１０．７ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（８．１５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０～６５％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（アトロプ異性体の３：２混合物）（４．６ｇ、２８％）を明オレンジ色泡状物として得た。
【数24】
【0422】
中間体２７
２－｛（６Ｒ，８Ｒ）－８－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体２６（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（５００μＬ）の混合物に溶解した。混合物に５分間、アルゴンを通気した。１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）－ブタン－塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素（２ｂａｒ）で加圧し、８０℃の油浴に入れた。３．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、窒素を勢いよく流し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を珪藻土のプラグ上で濾過し、フィルターを水で数回、すすいだ。合わせた濾液を、ｐＨ約５になるまで１Ｍクエン酸水溶液で酸性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（アトロプ異性体の約７：３混合物）（９１０ｍｇ、６５％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。分析試料は、分取逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｐｒｅｐ；カラム：：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｘ２５ｍｍ、１０μ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１ｍｉｎ＝５％Ｂ、ｔ１６ｍｉｎ＝４０％Ｂ、ｔ１７ｍｉｎ＝１００％Ｂ、ｔ２２ｍｉｎ＝１００％Ｂ；溶離液Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）後に得た。
【化49】
２－｛（６Ｒ，８Ｒ）－８－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸
ガラス製オートクレーブ中で、中間体２６（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（５００μＬ）の混合物に溶解した。混合物に５分間、アルゴンを通気した。１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）－ブタン－塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、オートクレーブを閉じた。容器を一酸化炭素（２ｂａｒ）で加圧し、８０℃の油浴に入れた。３．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、窒素を勢いよく流し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を珪藻土のプラグ上で濾過し、フィルターを水で数回、すすいだ。合わせた濾液を、ｐＨ約５になるまで１Ｍクエン酸水溶液で酸性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（アトロプ異性体の約７：３混合物）（９１０ｍｇ、６５％）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく利用した。分析試料は、分取逆相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｐｒｅｐ；カラム：：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｘ２５ｍｍ、１０μ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１ｍｉｎ＝５％Ｂ、ｔ１６ｍｉｎ＝４０％Ｂ、ｔ１７ｍｉｎ＝１００％Ｂ、ｔ２２ｍｉｎ＝１００％Ｂ；溶離液Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）後に得た。
【数25】
【0423】
中間体２８
２－［（６Ｒ，８Ｒ）－８－アミノ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（１：１）
中間体２７（２．８０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮し、ジエチルエーテルで２回、共蒸発させて、表題化合物（２．４４ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく利用した。
【化50】
２－［（６Ｒ，８Ｒ）－８－アミノ－３－クロロ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（ジフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（１：１）
中間体２７（２．８０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮し、ジエチルエーテルで２回、共蒸発させて、表題化合物（２．４４ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく利用した。
【数26】
【0424】
中間体２９
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］－イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
粗製中間体２８（２．４４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（３．１１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（２．６７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、４～６％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【化51】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］－イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
粗製中間体２８（２．４４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（３．１１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（２．６７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、４～６％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【数27】
【0425】
中間体３０
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド－［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、４７．８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１回で、中間体２９（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２～５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【化52】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド－［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、４７．８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１回で、中間体２９（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回、洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２～５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【数28】
【0426】
中間体３１
（Ｒ）－Ｎ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
シクロブタノン（５０ｇ、７１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパン－スルフィンアミド（８２ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３６Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、チタン（ＩＶ）エトキシド（２１５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を添加した。得られた濃厚な懸濁液を珪藻土上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、２５～３５％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（８３．５ｇ、７１％）を粘ちょうな黄色固体として得た。
【化53】
（Ｒ）－Ｎ－シクロブチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
シクロブタノン（５０ｇ、７１３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパン－スルフィンアミド（８２ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３６Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、チタン（ＩＶ）エトキシド（２１５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）を添加した。得られた濃厚な懸濁液を珪藻土上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、２５～３５％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（８３．５ｇ、７１％）を粘ちょうな黄色固体として得た。
【数29】
【0427】
中間体３２
（Ｒ）－Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（１２９ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、１５分間かけて、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１８２ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、中間体３１（７７．５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を－７８℃で撹拌し、一晩かけて－２０℃に徐々に温め、次いで、氷／水混合物（１Ｌ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、１５～６０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（３９ｇ、２６％）を黄色油状物として得た。
【化54】
（Ｒ）－Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（１２９ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で、１５分間かけて、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、１８２ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、中間体３１（７７．５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を－７８℃で撹拌し、一晩かけて－２０℃に徐々に温め、次いで、氷／水混合物（１Ｌ）に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中、１５～６０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（３９ｇ、２６％）を黄色油状物として得た。
【数30】
【0428】
中間体３３
（Ｒ）－Ｎ－（１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３２（２２２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１８５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを通気した。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピルビフェニル（２８．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（１．２５ｍＬ）、中間体１１（２３７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１９３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を閉じ、１１０℃で１時間撹拌した後、さらなる［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８１％）をベージュ色固体として得た。
【化55】
（Ｒ）－Ｎ－（１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３２（２２２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４９ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１８５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを通気した。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピルビフェニル（２８．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（１．２５ｍＬ）、中間体１１（２３７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１９３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を閉じ、１１０℃で１時間撹拌した後、さらなる［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８１％）をベージュ色固体として得た。
【数31】
【0429】
中間体３４
（Ｒ）－Ｎ－（１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体３２（１４５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間、アルゴンを通気した。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２０．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（１ｍＬ）、中間体３０（１７０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。
【化56】
（Ｒ）－Ｎ－（１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－シクロブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体３２（１４５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０７ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１３３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間、アルゴンを通気した。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２０．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で９０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水（１ｍＬ）、中間体３０（１７０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に１０分間、アルゴンを通気し、次いで、［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０～５％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。
【数32】
【0430】
中間体３５
３，３－ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチル
３－オキソシクロブタンカルボン酸メチル（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２５９ｍＬ、２．３７ｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．５０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で合わせた。溶液を撹拌しながら、２時間加熱して還流し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（７４．４ｇ）を得た。
【化57】
３，３－ジメトキシシクロブタンカルボン酸メチル
３－オキソシクロブタンカルボン酸メチル（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２５９ｍＬ、２．３７ｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．５０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で合わせた。溶液を撹拌しながら、２時間加熱して還流し、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（７４．４ｇ）を得た。
【数33】
【0431】
中間体３６
３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブタンカルボン酸メチル
冷却したジイソプロピルアミン（５６ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、－７８℃でヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３３ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体３５（６８ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（４１ｍＬ、６６４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これにより、内温が－６０℃に上昇した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣（６４．７ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、１０～４０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（５２．５ｇ）を得た。
【化58】
３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブタンカルボン酸メチル
冷却したジイソプロピルアミン（５６ｍＬ、３９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、－７８℃でヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３３ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体３５（６８ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（４１ｍＬ、６６４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これにより、内温が－６０℃に上昇した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣（６４．７ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、１０～４０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（５２．５ｇ）を得た。
【数34】
【0432】
中間体３７
（３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブチル）メタノール
氷浴中で冷却した中間体３６（４２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（９４ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。水（８ｍＬ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を滴下添加した。懸濁液に水（２４ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、粒状懸濁液を濾過した。濾液をジエチルエーテルですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３８ｇ、１５％）を明油状物として得た。
【化59】
（３，３－ジメトキシ－１－メチルシクロブチル）メタノール
氷浴中で冷却した中間体３６（４２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（９４ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。水（８ｍＬ）、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を滴下添加した。懸濁液に水（２４ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌した。硫酸ナトリウムを添加し、粒状懸濁液を濾過した。濾液をジエチルエーテルですすぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３８ｇ、１５％）を明油状物として得た。
【数35】
【0433】
中間体３８
３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブタノン
アセトン（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の中間体３７（４４．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５３．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。アセトンを真空で濃度することにより除去した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで３回、抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３０．８ｇ、７８％）を得た。
【化60】
３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブタノン
アセトン（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の中間体３７（４４．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５３．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。アセトンを真空で濃度することにより除去した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで３回、抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３０．８ｇ、７８％）を得た。
【数36】
【0434】
中間体３９
３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブタノン
中間体３８（１０．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．６３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２４．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル、続いてブラインを添加した。有機層を分離し、ブラインで３回、洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣（６２ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０～１０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（５９．５ｇ）を黄色油状物として得た。
【化61】
３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブタノン
中間体３８（１０．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．６３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２４．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル、続いてブラインを添加した。有機層を分離し、ブラインで３回、洗浄した。有機層を乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣（６２ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０～１０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（５９．５ｇ）を黄色油状物として得た。
【数37】
【0435】
中間体４０
（Ｓ）－Ｎ－［３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体３９（５４．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９．８ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（８７ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、次いで、水（４７ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過、アセトニトリルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製黄色油状物（７１．５ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０～２０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（６６．９ｇ、９８％）を黄色油状物として得た（異性体の約１：１混合物）。
【化62】
（Ｓ）－Ｎ－［３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチルシクロブチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体３９（５４．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９．８ｇ、２４６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（８７ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、次いで、水（４７ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過、アセトニトリルですすいだ。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製黄色油状物（７１．５ｇ）をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０～２０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（６６．９ｇ、９８％）を黄色油状物として得た（異性体の約１：１混合物）。
【数38】
【0436】
中間体４１
Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチル－シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（５８．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を１０分間、かけて滴下添加すると、濃厚な懸濁液になった。混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。中間体４０（５６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水で希釈後、層を分離した。水層をＤＣＭで２回、抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃを１：１から０：１による勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０～８０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により追加の精製を行って、表題化合物（１６ｇ、１７％）を得た。
【化63】
Ｎ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－３－メチル－シクロブチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
５－ブロモ－２－ヨードピリミジン（５８．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を１０分間、かけて滴下添加すると、濃厚な懸濁液になった。混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。中間体４０（５６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水で希釈後、層を分離した。水層をＤＣＭで２回、抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃを１：１から０：１による勾配溶出）により精製し、続いてシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０～８０％ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）により追加の精製を行って、表題化合物（１６ｇ、１７％）を得た。
【数39】
【0437】
中間体４２
［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］アンモニウムクロリド
無水１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体４１（８８．３８ｇ、１８０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（約１８００ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、次いで、固体をジエチルエーテル（２×０．５Ｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥して、表題化合物（５３．０６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【化64】
［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］アンモニウムクロリド
無水１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体４１（８８．３８ｇ、１８０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（約１８００ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、次いで、固体をジエチルエーテル（２×０．５Ｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥して、表題化合物（５３．０６ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として得た。
【数40】
【0438】
中間体４３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］－カルバマート
外部から冷却（１０℃）した無水１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体４２（５３．０６ｇ、１７１．９３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（５９．７ｇ、２７３．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５分間かけてＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。外部冷却を取り外し、反応混合物を３時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２１．６ｇ）を添加した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸水溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回、抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をヘプタンで２回、共沸させて、表題化合物（４０．１１ｇ、６３％）をオフホワイトの粉末として得た。
【化65】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルシクロブチル］－カルバマート
外部から冷却（１０℃）した無水１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）中の中間体４２（５３．０６ｇ、１７１．９３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（５９．７ｇ、２７３．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５分間かけてＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。外部冷却を取り外し、反応混合物を３時間撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（２１．６ｇ）を添加した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸水溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回、抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をヘプタンで２回、共沸させて、表題化合物（４０．１１ｇ、６３％）をオフホワイトの粉末として得た。
【数41】
【0439】
中間体４４
３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチルシクロブタン－カルボン酸
アセトニトリル（６３０ｍＬ）とＤＣＭ（１０００ｍＬ）との混合物中の中間体４３（５２．７２ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９１．１８ｇ、４２６．３ｍｍｏｌ）及び水（１Ｌ）を添加した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．６８ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥して、表題化合物（３６．３ｇ、６６％）を淡灰色固体として得た。
【化66】
３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチルシクロブタン－カルボン酸
アセトニトリル（６３０ｍＬ）とＤＣＭ（１０００ｍＬ）との混合物中の中間体４３（５２．７２ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９１．１８ｇ、４２６．３ｍｍｏｌ）及び水（１Ｌ）を添加した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．６８ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥して、表題化合物（３６．３ｇ、６６％）を淡灰色固体として得た。
【数42】
【0440】
中間体４５
メチル３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチルシクロブタン－カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の中間体４４（３６．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で冷却し、炭酸カリウム（１９．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（９ｍＬ、１４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（８５０ｍＬ）を添加した。濃厚な固体沈殿物を濾別し、水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、焼成漏斗にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を勢いよく流した。有機濾液をブライン（１００ｍＬ）で２回、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加し、固体を濾別し、次いで、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥して、表題化合物（３４．９ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【化67】
メチル３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－メチルシクロブタン－カルボキシラート
乾燥ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の中間体４４（３６．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴上で冷却し、炭酸カリウム（１９．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（９ｍＬ、１４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（８５０ｍＬ）を添加した。濃厚な固体沈殿物を濾別し、水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、焼成漏斗にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を勢いよく流した。有機濾液をブライン（１００ｍＬ）で２回、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加し、固体を濾別し、次いで、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥して、表題化合物（３４．９ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【数43】
【0441】
中間体４６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－［ジデウテリオ（ヒドロキシ）メチル］－３－メチル－シクロブチル｝カルバマート
－７５℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（２６５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（１．８２ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体４５（１７．５２ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物（３４．９ｇ、１０８．３２ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて小分けにして添加した。さらに１５分後、外部冷却を取り外し、混合物を周囲温度で撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４．１６ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。
【化68】
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－［ジデウテリオ（ヒドロキシ）メチル］－３－メチル－シクロブチル｝カルバマート
－７５℃に冷却した、乾燥ＴＨＦ（２６５ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（１．８２ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体４５（１７．５２ｇ、４３．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物（３４．９ｇ、１０８．３２ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて小分けにして添加した。さらに１５分後、外部冷却を取り外し、混合物を周囲温度で撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４．１６ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。
【数44】
【0442】
中間体４７
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
５ｍＬのマイクロ波用バイアルに、中間体１０（２２１．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、続いて脱気した１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、反応混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を追加のＥｔＯＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく利用した。
【化69】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
５ｍＬのマイクロ波用バイアルに、中間体１０（２２１．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、続いて脱気した１，４－ジオキサン（２．１ｍＬ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、反応混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水相を追加のＥｔＯＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく利用した。
【0443】
中間体４８
ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル）カルバマート
脱気した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体４７（２７１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン－アセトン）二パラジウム（０）（２５．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び中間体４６（１９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．２ｍＬ）中の第三リン酸カリウム（３４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間、窒素で脱気し、次いで、マイクロ波照射下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、次いで、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器カートリッジに通し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（１２６ｍｇ、３８％）を黄色油性固体として得た。
【化70】
ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］ピリミジン－２－イル｝－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル）カルバマート
脱気した１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体４７（２７１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン－アセトン）二パラジウム（０）（２５．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２２．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び中間体４６（１９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．２ｍＬ）中の第三リン酸カリウム（３４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間、窒素で脱気し、次いで、マイクロ波照射下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、次いで、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器カートリッジに通し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１５％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物（１２６ｍｇ、３８％）を黄色油性固体として得た。
【数45】
【0444】
中間体４９
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチレンシクロブタン－１－カルボニトリル
５Ｌの３つ口フラスコ中、窒素雰囲気下、無水トルエン（１Ｌ）中に３－メチレンシクロブタン－１－カルボニトリル（６４ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ピリジン（５６ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を合わせた。溶液を０℃に冷却し、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中の０．６Ｍ）（０．９９５Ｌ、５９７ｍｍｏｌ）を１時間かけて、滴下漏斗により添加した。添加が完了すると、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ水性クエン酸（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製褐色油状物（１６０．７ｇ）を真空蒸留により精製し、９０℃（＜０．００１Ｔｏｒｒ）で生成物を集めて、表題化合物（９８．８６ｇ、７１．４％）を無色油状物として得、これを静置すると結晶化した。
【化71】
１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチレンシクロブタン－１－カルボニトリル
５Ｌの３つ口フラスコ中、窒素雰囲気下、無水トルエン（１Ｌ）中に３－メチレンシクロブタン－１－カルボニトリル（６４ｍＬ、６２３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ピリジン（５６ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を合わせた。溶液を０℃に冷却し、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中の０．６Ｍ）（０．９９５Ｌ、５９７ｍｍｏｌ）を１時間かけて、滴下漏斗により添加した。添加が完了すると、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ水性クエン酸（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製褐色油状物（１６０．７ｇ）を真空蒸留により精製し、９０℃（＜０．００１Ｔｏｒｒ）で生成物を集めて、表題化合物（９８．８６ｇ、７１．４％）を無色油状物として得、これを静置すると結晶化した。
【数46】
【0445】
中間体５０
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シアノ－１－メチルシクロブチル］－ヒドラジン－１，２－ジカルボキシラート
３Ｌの３つ口フラスコ中、窒素流下、無水２－プロパノール（１．５Ｌ）中にトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（４．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、中間体４９（９４．５ｇ、３５４ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．０４４Ｌ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（１２２ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。添加後、内温は５℃となった。形成された暗色混合物を１０℃までゆっくりと温めた。９０分後、内温は５℃に戻り、混合物の色は、かなり明るい色になった。反応混合物をブライン（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製黄色ワックス状物（２６８ｇ）をＤＣＭ（約２５０ｍＬ）に溶解し、シリカのプラグ上で濾過（１．５ｋｇ、ヘプタン中の１０～２５％ＥｔＯＡｃ）して、２バッチの粗製物質を得た。粗製バッチを個別に２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）に懸濁させ、すべての物質が溶解するまで加熱した。溶液を周囲温度ゆっくりと冷却し、この間に、白色結晶性固体が形成された。固体を濾過により採集し、９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃですすぎ、次いで、真空下で乾燥して、２バッチの物質（２１．９ｇ及び２７．９ｇ）を白色固体として得た。濾液を真空で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから粉末にして、さらなる物質（１０ｇ；７０％トランス）を得た。３バッチを合わせ、一晩、ジイソプロピルエーテルとすり混ぜた。残渣を濾過により採集し、次いで、新しいジイソプロピルエーテルですすいで、表題化合物（５１．５ｇ；＞９９％のトランス異性体）を白色固体として得た。
【化72】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シアノ－１－メチルシクロブチル］－ヒドラジン－１，２－ジカルボキシラート
３Ｌの３つ口フラスコ中、窒素流下、無水２－プロパノール（１．５Ｌ）中にトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナート）マンガン（ＩＩＩ）（４．２８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、中間体４９（９４．５ｇ、３５４ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．０４４Ｌ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシラート（１２２ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を１回で添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。添加後、内温は５℃となった。形成された暗色混合物を１０℃までゆっくりと温めた。９０分後、内温は５℃に戻り、混合物の色は、かなり明るい色になった。反応混合物をブライン（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製黄色ワックス状物（２６８ｇ）をＤＣＭ（約２５０ｍＬ）に溶解し、シリカのプラグ上で濾過（１．５ｋｇ、ヘプタン中の１０～２５％ＥｔＯＡｃ）して、２バッチの粗製物質を得た。粗製バッチを個別に２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）に懸濁させ、すべての物質が溶解するまで加熱した。溶液を周囲温度ゆっくりと冷却し、この間に、白色結晶性固体が形成された。固体を濾過により採集し、９：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃですすぎ、次いで、真空下で乾燥して、２バッチの物質（２１．９ｇ及び２７．９ｇ）を白色固体として得た。濾液を真空で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから粉末にして、さらなる物質（１０ｇ；７０％トランス）を得た。３バッチを合わせ、一晩、ジイソプロピルエーテルとすり混ぜた。残渣を濾過により採集し、次いで、新しいジイソプロピルエーテルですすいで、表題化合物（５１．５ｇ；＞９９％のトランス異性体）を白色固体として得た。
【数47】
【0446】
中間体５１
（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
窒素雰囲気下、中間体５０（４２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（５００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、無水アセトン（１８５ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びジエチルエーテルと共沸した。得られたベージュ色泡状物に酢酸（４００ｍＬ）を添加した。溶液を氷浴上で冷却し、次いで、亜鉛粉（８２ｇ、１．２６ｍｏｌ）を注意深く添加した。約５分後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のプラグ上で濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物（６７ｇ）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【化73】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－１－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチルシクロブタン－１－カルボニトリル
窒素雰囲気下、中間体５０（４２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（５００ｍＬ、２ｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、無水アセトン（１８５ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びジエチルエーテルと共沸した。得られたベージュ色泡状物に酢酸（４００ｍＬ）を添加した。溶液を氷浴上で冷却し、次いで、亜鉛粉（８２ｇ、１．２６ｍｏｌ）を注意深く添加した。約５分後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のプラグ上で濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物（６７ｇ）を得、これをさらに精製することなく利用した。
【0447】
中間体５２
ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シアノ－１－メチルシクロブチル］－カルバマート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体５１（２３．８７ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（７５ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（３６．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、０．５Ｍ水性クエン酸（７５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製オレンジ色油状物（４０．５ｇ）は、結晶化し始め、次いで、カラムクロマトグラフィー（１ｋｇのシリカ、ヘプタン中５～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２６．０ｇ）を白色固体として得た。
【化74】
ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－シアノ－１－メチルシクロブチル］－カルバマート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体５１（２３．８７ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（７５ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボナート（３６．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、０．５Ｍ水性クエン酸（７５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製オレンジ色油状物（４０．５ｇ）は、結晶化し始め、次いで、カラムクロマトグラフィー（１ｋｇのシリカ、ヘプタン中５～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２６．０ｇ）を白色固体として得た。
【数48】
【0448】
中間体５３
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノ－ピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体１０（１．０１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン－Ｄ３（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、氷／水浴中に入れ、さらに３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８５４ｍｇ、８５％）を淡黄色泡状物として得た。
【化75】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－クロロ－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノ－ピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体１０（１．０１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン－Ｄ３（０．２４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、氷／水浴中に入れ、さらに３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（８５４ｍｇ、８５％）を淡黄色泡状物として得た。
【数49】
【0449】
中間体５４
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］－ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体５３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、脱気した１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、６８％）を褐色油状物として得た。
【化76】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－１１－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］－ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体５３（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、脱気した１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物に数滴の酢酸を添加し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、６８％）を褐色油状物として得た。
【数50】
【0450】
中間体５５
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－シアノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブチル）カルバマート
脱気した１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）中の中間体５４（１６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び中間体５２（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．１５ｍＬ）中の酢酸カリウム（２３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で３時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。得られた黄色油状物（２８０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、４６％）を黄色油状物として得た。
【化77】
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－シアノ－３－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－１－メチルシクロブチル）カルバマート
脱気した１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）中の中間体５４（１６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（１３．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及び中間体５２（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．１５ｍＬ）中の酢酸カリウム（２３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で３時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。得られた黄色油状物（２８０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５～１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、４６％）を黄色油状物として得た。
【数51】
【0451】
（例１）
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体３３のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に、窒素下、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物との間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で３回、抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９９ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。
【化78】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体３３のＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）溶液に、窒素下、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物との間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で３回、抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製して、表題化合物（１９９ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。
【数52】
【0452】
（例２）
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体１１（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（１０１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間、アルゴンを通気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物との間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で３回、抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製した。残渣をジエチルエーテルからとり混ぜ、表題化合物（７７ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。
【化79】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体１１（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（１０１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間、アルゴンを通気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを閉じた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物との間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの１：１混合物で３回、抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨによる勾配溶出）により精製した。残渣をジエチルエーテルからとり混ぜ、表題化合物（７７ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。
【数53】
【0453】
（例３）
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体３４（１７４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．２８６ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。平行して、個別の実験を中間体３４（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から開始して行った。１時間後、個別の反応混合物を合わせて、１Ｍ 塩酸水溶液で希釈し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、酸性水層を合わせ、ＮａＯＨでｐＨ約１２まで塩基性にした。塩基性水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルからすり混ぜ、次いで、４０℃で一晩乾燥して、表題化合物（１１１ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
【化80】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－［２－（１－アミノシクロブチル）ピリミジン－５－イル］－１－（ジフルオロメトキシ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体３４（１７４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．２８６ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。平行して、個別の実験を中間体３４（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から開始して行った。１時間後、個別の反応混合物を合わせて、１Ｍ 塩酸水溶液で希釈し、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、酸性水層を合わせ、ＮａＯＨでｐＨ約１２まで塩基性にした。塩基性水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルからすり混ぜ、次いで、４０℃で一晩乾燥して、表題化合物（１１１ｍｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
【数54】
【0454】
（例４）
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
脱気した１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（１２１ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び中間体２９（１８５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）に、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（４１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１０５℃で３時間加熱した。追加の２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離して、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器に通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１０％）を得た。
【化81】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－１１－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，４’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
脱気した１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（１２１ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び中間体２９（１８５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）に、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（４１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１０５℃で３時間加熱した。追加の２－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］プロパン－２－オール（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離して、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器に通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１０％）を得た。
【数55】
【0455】
（例５）
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（２－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－ピリミジン－５－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ－［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体４８（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のさらなる分量を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のさらなる分量を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体（ＨＣｌ塩）を濾別し、次いで、ジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄した。少量のアセトニトリルを含む水（２０ｍＬ）に物質を溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～４０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物（２７．５ｍｇ、２６％）を得た。
【化82】
（７Ｒ，１４Ｒ）－１１－（２－｛ｃｉｓ－１－アミノ－３－［ヒドロキシ（ジジュウテロ）メチル］－３－メチルシクロブチル｝－ピリミジン－５－イル）－１－（ジフルオロメトキシ）－６，７－ジヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ－［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－５（１４Ｈ）－オン
中間体４８（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のさらなる分量を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のさらなる分量を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体（ＨＣｌ塩）を濾別し、次いで、ジエチルエーテル及びＤＣＭで洗浄した。少量のアセトニトリルを含む水（２０ｍＬ）に物質を溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（相分離器）し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～４０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、水／アセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物（２７．５ｍｇ、２６％）を得た。
【数56】
【0456】
（例６）
ｔｒａｎｓ－３－アミノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブタンカルボニトリル
中間体５５を１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を廃棄し、水相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を水及びアセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物（５６ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【化83】
ｔｒａｎｓ－３－アミノ－１－｛５－［（７Ｒ，１４Ｒ）－１－（ジフルオロメトキシ）－６－トリジュウテロメチル－５－オキソ－５，６，７，１４－テトラヒドロ－７，１４－メタノピリド［３’，２’：４，５］イミダゾ［１，２－ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン－１１－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－３－メチルシクロブタンカルボニトリル
中間体５５を１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を廃棄し、水相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイトの固体を水及びアセトニトリルから凍結乾燥して、表題化合物（５６ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【数57】