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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-09-21
(45)【発行日】2022-09-30
(54)【発明の名称】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び固形製剤
(51)【国際特許分類】
C08B 11/08 20060101AFI20220922BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220922BHJP
【ＦＩ】
C08B11/08
A61K47/38
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2019149384
(22)【出願日】2019-08-16
(65)【公開番号】P2021031513
(43)【公開日】2021-03-01
【審査請求日】2021-07-26
(73)【特許権者】
【識別番号】000002060
【氏名又は名称】信越化学工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100085545
【弁理士】
【氏名又は名称】松井 光夫
(74)【代理人】
【識別番号】100118599
【弁理士】
【氏名又は名称】村上 博司
(74)【代理人】
【識別番号】100160738
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 由加里
(74)【代理人】
【識別番号】100114591
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 英文
(72)【発明者】
【氏名】小黒 翼
(72)【発明者】
【氏名】平間 康之
【審査官】中島 芳人
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１８－０６２６５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第６３８０３８１（ＵＳ，Ｂ１）
【文献】特開２００３－２３８４４８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｂ １１／
Ａ６１Ｋ ４７／
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒドロキシプロポキシ基の含有量が５～１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子と、短繊維状粒子とに分類した場合、前記全粒子に対する前記長繊維状粒子の体積分率が５０．０％を超える低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、前記微粒子が、繊維長が４０μｍ未満の粒子であり、
前記球状粒子は繊維長が４０μｍ以上であり、かつ繊維径と繊維長の比率である伸長比が０．５以上の第１球状粒子と、伸長比が０．５未満であり、最小フェレー径と最大フェレー径の比率であるアスペクト比が０．５以上であり、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の周囲長（ＰＥＱＰＣ）と実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率である円形度が０．７以上である第２球状粒子とからなり、
前記長繊維状粒子は繊維長が２００μｍ以上、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１長繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２長繊維状粒子とからなり、
前記短繊維状粒子は繊維長が４０μｍ以上２００μｍ未満、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１短繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２短繊維状粒子とからなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項2】
前記繊維状粒子及び前記短繊維状粒子からなる繊維状粒子の体積分率が、８０．０％以上である請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項3】
前記球状粒子の体積分率が、１９．０％以下である請求項１又は請求項２に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを少なくとも含む固形製剤。
【請求項5】
錠剤である請求項４に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品又は食品分野において固形製剤中に結合剤や崩壊剤として添加される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【0002】
医薬品又は健康食品等の固形製剤は、それらの中に含有される崩壊剤が、吸水、膨潤することによって崩壊する。崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「Ｌ－ＨＰＣ」とも記載する）、カルボキシメチルセルロース及びそのカルシウム塩、デンプン及びその誘導体等を挙げることができる。
特に医薬品分野では、新規に開発される薬物について不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中でＬ－ＨＰＣは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる。
特に医薬品分野では、新規に開発される薬物について不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中でＬ－ＨＰＣは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる。
【0003】
医薬品又は食品の固形製剤の剤型の一つである錠剤は、粉体を一定の形状に圧縮成形した固形製剤であり、取り扱いが容易である等の利点を有し、特に医薬品分野においては全生産額に占める錠剤の比率は約５０％と最も汎用されている。
【0004】
錠剤の製造方法としては、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、押出造粒打錠法、湿式造粒打錠法等が挙げられる。
乾式直接打錠法は、薬物と賦形剤等の混合物を直接打錠して錠剤を得る方法であり、湿式造粒打錠法と比較して、造粒・乾燥・整粒工程を省略できるため、製造工程がシンプルで製造コストを大幅に削減できるメリットを有する。一方で、薬物の含量均一性、錠剤の重量ばらつき、打錠障害等の問題が湿式造粒打錠法よりも生じやすい。
乾式直接打錠法は、薬物と賦形剤等の混合物を直接打錠して錠剤を得る方法であり、湿式造粒打錠法と比較して、造粒・乾燥・整粒工程を省略できるため、製造工程がシンプルで製造コストを大幅に削減できるメリットを有する。一方で、薬物の含量均一性、錠剤の重量ばらつき、打錠障害等の問題が湿式造粒打錠法よりも生じやすい。
【0005】
打錠障害とは、打錠工程時におけるトラブルであり、代表的なものとしてスティッキング、バインディング、キャッピング等が挙げられる。特に、キャッピングは、錠剤が帽子状に剥離する現象であり、錠剤のコーティング時、充填時や輸送時においても見られる。キャッピングは、外観異常に加え、薬物含量が低下することになるため、発生を抑制する必要がある。例えば、キャッピングの防止を目的として、ヒドロキシプロポキシ基含有量が５～１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子及び短繊維状粒子からなる繊維状粒子とに分類した場合、前記長繊維状粒子の体積分率が１５～５０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が２３～６０％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（特許文献１）や、ヒドロキシプロポキシ基含有量が５～１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子及び短繊維状粒子からなる繊維状粒子とに分類した場合、前記長繊維状粒子の体積分率が２０～４０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が２６～６０％であり、前記短繊維状粒子の体積分率が前記長繊維状粒子の体積分率より大きい低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（特許文献２）が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】特開２０１８－０６２６５３号公報
【文献】特開２０１８－０６２６５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
しかし、特許文献１又は特許文献２に記載のＬ－ＨＰＣは、乾式直接打錠法等に低添加量にて用いる場合には、結合性が不足して、キャッピングが発生する場合があり、改善の余地があった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、良好な結合性、キャッピング防止性能及び崩壊性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供することを目的とする。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、良好な結合性、キャッピング防止性能及び崩壊性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、繊維状粒子、特に長繊維状粒子の割合を制御したＬ－ＨＰＣが、良好な結合性、キャッピング防止性能及び崩壊性を示すことを見出し、本発明を為すに至った。
本発明の一つの様態によれば、ヒドロキシプロポキシ基の含有量が５～１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子と、短繊維状粒子とに分類した場合、前記全粒子に対する前記長繊維状粒子の体積分率が５０．０％を超える低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、前記微粒子が、繊維長が４０μｍ未満の粒子であり、前記球状粒子は繊維長が４０μｍ以上であり、かつ繊維径と繊維長の比率である伸長比が０．５以上の第１球状粒子と、伸長比が０．５未満であり、最小フェレー径と最大フェレー径の比率であるアスペクト比が０．５以上であり、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の周囲長（ＰＥＱＰＣ）と実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率である円形度が０．７以上である第２球状粒子とからなり、前記長繊維状粒子は繊維長が２００μｍ以上、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１長繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２長繊維状粒子とからなり、前記短繊維状粒子は繊維長が４０μｍ以上２００μｍ未満、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１短繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２短繊維状粒子とからなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが提供される。
また、本発明の他の態様によれば、上述の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。
本発明の一つの様態によれば、ヒドロキシプロポキシ基の含有量が５～１６質量％であり、動的画像解析法により全粒子を微粒子と、球状粒子と、長繊維状粒子と、短繊維状粒子とに分類した場合、前記全粒子に対する前記長繊維状粒子の体積分率が５０．０％を超える低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって、前記微粒子が、繊維長が４０μｍ未満の粒子であり、前記球状粒子は繊維長が４０μｍ以上であり、かつ繊維径と繊維長の比率である伸長比が０．５以上の第１球状粒子と、伸長比が０．５未満であり、最小フェレー径と最大フェレー径の比率であるアスペクト比が０．５以上であり、粒子の投影面積と同じ面積を有する円の周囲長（ＰＥＱＰＣ）と実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率である円形度が０．７以上である第２球状粒子とからなり、前記長繊維状粒子は繊維長が２００μｍ以上、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１長繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２長繊維状粒子とからなり、前記短繊維状粒子は繊維長が４０μｍ以上２００μｍ未満、伸長比が０．５未満であり、かつアスペクト比が０．５未満である第１短繊維状粒子と、アスペクト比が０．５以上であり、円形度が０．７未満である第２短繊維状粒子とからなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが提供される。
また、本発明の他の態様によれば、上述の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、良好な結合性、キャッピング防止性能及び崩壊性を有する高品質な固形製剤を製造することができる。更に、低添加量であっても、固形製剤に対して、良好な結合性、キャッピング防止性能及び崩壊性を付与することができるため、固形製剤中のＬ－ＨＰＣ以外の他成分の含量を、従来に比して増加させたり、錠剤の小型化を可能とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】Ｌ－ＨＰＣの「全粒子」を、「微粒子」、「長繊維状粒子（ＬＦ１及びＬＦ２）」、「短繊維状粒子（ＳＦ１及びＳＦ２）」、「球状粒子（Ｓ１及びＳ２）」及びの４種類の粒子に分類するフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
まず、Ｌ－ＨＰＣについて説明する。
本明細書において、Ｌ－ＨＰＣは、「長繊維状粒子」、「短繊維状粒子」、「球状粒子」及び「微粒子」の４種類の粒子に分類される。図１は、Ｌ－ＨＰＣの「全粒子」を、「微粒子」、「長繊維状粒子（ＬＦ１及びＬＦ２）」、「短繊維状粒子（ＳＦ１及びＳＦ２）」及び「球状粒子（Ｓ１及びＳ２）」の４種類の粒子に分類する方法についてまとめたフローチャートを示す。
Ｌ－ＨＰＣ中の前記各粒子の体積分率は、動的画像解析法により、以下の繊維長（ＬＥＦＩ）、繊維径（ＤＩＦＩ）、伸長比、アスペクト比及び円形度等の形状パラメータを測定することにより算出できる。動的画像解析法とは、気体又は溶媒等の流体に分散させた粒子の画像を連続的に撮影し、二値化・解析を行うことにより粒子径や粒子形状を求める方法である。例えば、動的画像解析式粒度分布測定装置ＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６（シンパテック社製）を用いて測定できる。
本明細書において、Ｌ－ＨＰＣは、「長繊維状粒子」、「短繊維状粒子」、「球状粒子」及び「微粒子」の４種類の粒子に分類される。図１は、Ｌ－ＨＰＣの「全粒子」を、「微粒子」、「長繊維状粒子（ＬＦ１及びＬＦ２）」、「短繊維状粒子（ＳＦ１及びＳＦ２）」及び「球状粒子（Ｓ１及びＳ２）」の４種類の粒子に分類する方法についてまとめたフローチャートを示す。
Ｌ－ＨＰＣ中の前記各粒子の体積分率は、動的画像解析法により、以下の繊維長（ＬＥＦＩ）、繊維径（ＤＩＦＩ）、伸長比、アスペクト比及び円形度等の形状パラメータを測定することにより算出できる。動的画像解析法とは、気体又は溶媒等の流体に分散させた粒子の画像を連続的に撮影し、二値化・解析を行うことにより粒子径や粒子形状を求める方法である。例えば、動的画像解析式粒度分布測定装置ＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６（シンパテック社製）を用いて測定できる。
【0012】
全粒子Ａは、繊維長（Ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ Ｆｉｂｅｒ：ＬＥＦＩ）が４０μｍ以上の粒子Ｃと、４０μｍ未満の微粒子Ｂに分けられる。ＬＥＦＩは、粒子の両端間の長さとして定義され、粒子輪郭の中の片側から別の片側までで最も長い経路である。なお、Ｍ７レンズを搭載した場合のＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６の検出限界は４．７μｍであるため、４．７μｍ未満の粒子は検出されないが、４．７μｍ未満のＬＥＦＩを有する粒子の体積がＬ－ＨＰＣ全体に占める割合は極僅かであることから、本発明の目的上無視できる。
【0013】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上の粒子Ｃは、繊維径（Ｄｉａｍｅｔｅｒ ｏｆ Ｆｉｂｅｒ：ＤＩＦＩ）とＬＥＦＩの比率（ＤＩＦＩ／ＬＥＦＩ）である伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５以上の第１球状粒子（Ｓ１）と、０．５未満の粒子Ｄに分けられる。ＤＩＦＩは、粒子の短径として定義され、粒子の投影面積を繊維の分枝の全ての長さの合計で割ることにより算出される。
【0014】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満の粒子Ｄは、最小フェレー径（Ｆｍｉｎ）と最大フェレー径（Ｆｍａｘ）の比率（Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）であるアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）が０．５未満の粒子Ｅと、０．５以上の粒子Ｆに分けられる。いずれの粒子も、アスペクト比は０を超えて１以下の値となる。フェレー径は、粒子を挟む２本の平行接線間の距離のことであり、最大フェレー径（Ｆｍａｘ）は、粒子を挟む２接線間の距離で、０°から１８０°まで方向を変化させた時の最大径をいい、最小フェレー径（Ｆｍｉｎ）は、粒子を挟む２接線間の距離で、０°から１８０°まで方向を変化させた時の最小径をいう。
【0015】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満であり、かつアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）が０．５未満の繊維状粒子Ｅは、ＬＥＦＩが２００μｍ以上の第１長繊維状粒子（ＬＦ１）と、２００μｍ未満の第１短繊維状粒子（ＳＦ１）に分けられる。
【0016】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満であり、かつアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）が０．５以上の粒子Ｆは、円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）が０．７以上の第２球状粒子（Ｓ２）と、０．７未満の繊維状粒子Ｇに分けられる。円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）は、粒子の投影面積（ＡＰ）と同じ面積を有する円における周囲長（ＰＥＱＰＣ）と、実際の粒子の周囲長（Ｐｒｅａｌ）の比率で、下記式により定義される。いずれの粒子も、円形度は０を超えて１以下の値となる。円形度が小さいほど、粒子の形はより不規則となる。ＥＱＰＣは、面積円相当径（Ｄｉａｍｅｔｅｒ ｏｆ ａ Ｃｉｒｃｌｅ ｏｆ Ｅｑｕａｌ Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ Ａｒｅａ）、すなわち、粒子の投影面積と同等の面積を有する円の直径として定義され、Ｈｅｙｗｏｄ径とも言う。
【0017】
【数1】
【0018】
ＬＥＦＩが４０μｍ以上、伸長比（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）が０．５未満でアスペクト比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）が０．５以上であり、かつ円形度（ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ）が０．７未満の繊維状粒子Ｇは、ＬＥＦＩが２００μｍ以上の第２長繊維状粒子（ＬＦ２）と、２００μｍ未満の第２短繊維状粒子（ＳＦ２）に分けられる。
【0019】
Ｌ－ＨＰＣ中の微粒子の体積（Ｖｍ）は、微粒子を直径がＥＱＰＣの球であると仮定することにより、下記式により算出することができる。
Ｖｍ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×Ｎｍ
ここで、Ｎｍは試料中の微粒子の数であり、ＥＱＰＣは微粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
Ｖｍ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×Ｎｍ
ここで、Ｎｍは試料中の微粒子の数であり、ＥＱＰＣは微粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
【0020】
本明細書において、全粒子からＬＥＦＩが４０μｍ未満の微粒子を除いた、４０μｍ以上のＬＥＦＩを有する粒子は、上記の粒子の形状パラメータである、ＬＥＦＩ、伸長比、アスペクト比及び円形度に基づき「長繊維状粒子」、「短繊維状粒子」及び「球状粒子」に分類され、それぞれ区別される。
【0021】
＜長繊維状粒子＞
以下の定義ＬＦ１又はＬＦ２のいずれかを満たす粒子は、「長繊維状粒子」に分類される。
ＬＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＬＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の長繊維状粒子の体積（ＶＬＦ）は、長繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＬＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＬＦ
ここで、ＮＬＦは試料中の長繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＬＦ１及びＬＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の長繊維状粒子の体積である。
以下の定義ＬＦ１又はＬＦ２のいずれかを満たす粒子は、「長繊維状粒子」に分類される。
ＬＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＬＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び２００μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の長繊維状粒子の体積（ＶＬＦ）は、長繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＬＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＬＦ
ここで、ＮＬＦは試料中の長繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは長繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＬＦ１及びＬＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の長繊維状粒子の体積である。
【0022】
＜短繊維状粒子＞
以下の定義ＳＦ１又はＳＦ２のいずれかを満たす粒子は、「短繊維状粒子」に分類される。
ＳＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＳＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の短繊維状粒子の体積（ＶＳＦ）は、上記の長繊維状粒子と同様に、短繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＳＦ
ここで、ＮＳＦは試料中の短繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＳＦ１及びＳＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の短繊維状粒子の体積である。
以下の定義ＳＦ１又はＳＦ２のいずれかを満たす粒子は、「短繊維状粒子」に分類される。
ＳＦ１：０．５未満の伸長比、０．５未満のアスペクト比、及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
ＳＦ２：０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比、０．７未満の円形度及び４０μｍ以上２００μｍ未満のＬＥＦＩ（繊維長）を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の短繊維状粒子の体積（ＶＳＦ）は、上記の長繊維状粒子と同様に、短繊維状粒子を、底面の直径をＤＩＦＩ、高さをＬＥＦＩとする円柱と仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳＦ＝(π／４)×(ＤＩＦＩ)２×（ＬＥＦＩ）×ＮＳＦ
ここで、ＮＳＦは試料中の短繊維状粒子の数であり、ＤＩＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＤＩＦＩであり、ＬＥＦＩは短繊維状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＬＥＦＩである。
なお、上記ＳＦ１及びＳＦ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の短繊維状粒子の体積である。
【0023】
＜球状粒子＞
以下の定義Ｓ１又はＳ２のいずれかを満たす粒子は、「球状粒子」に分類される。
Ｓ１：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）及び０．５以上の伸長比を有する粒子。
Ｓ２：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）、０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比及び０．７以上の円形度を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の球状粒子の体積（ＶＳ）は、球状粒子を直径がＥＱＰＣの球であると仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×ＮＳ
ここで、ＮＳは試料中の球状粒子の数であり、ＥＱＰＣは球状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
なお、上記Ｓ１及びＳ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の球状粒子の体積である。
以下の定義Ｓ１又はＳ２のいずれかを満たす粒子は、「球状粒子」に分類される。
Ｓ１：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）及び０．５以上の伸長比を有する粒子。
Ｓ２：４０μｍ以上のＬＥＦＩ（繊維長）、０．５未満の伸長比、０．５以上のアスペクト比及び０．７以上の円形度を有する粒子。
Ｌ－ＨＰＣ中の球状粒子の体積（ＶＳ）は、球状粒子を直径がＥＱＰＣの球であると仮定することにより、下記式により算出することができる。
ＶＳ＝(π／６)×(ＥＱＰＣ)３×ＮＳ
ここで、ＮＳは試料中の球状粒子の数であり、ＥＱＰＣは球状粒子の個数基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当するメジアンＥＱＰＣである。
なお、上記Ｓ１及びＳ２の定義を満たす粒子のそれぞれについて上記式により体積を計算し、それらを合計した値がＬ－ＨＰＣ中の球状粒子の体積である。
【0024】
Ｌ－ＨＰＣ中の各種粒子の体積分率は、上記で定義した体積Ｖｍ、ＶＬＦ、ＶＳＦ及びＶＳからそれぞれ下記式により算出できる。
微粒子の体積分率＝｛Ｖｍ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
長繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＬＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
短繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＳＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
球状粒子の体積分率＝｛ＶＳ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
微粒子の体積分率＝｛Ｖｍ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
長繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＬＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
短繊維状粒子の体積分率＝｛ＶＳＦ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
球状粒子の体積分率＝｛ＶＳ／（Ｖｍ＋ＶＬＦ＋ＶＳＦ＋ＶＳ）｝×１００
【0025】
各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率は、定量フィーダーＶＩＢＲＩ／L、気流式分散器 ＲＯＤＯＳ／Ｌ及びＭ７レンズを搭載した動的画像解析式粒度分布測定装置ＱＩＣＰＩＣ／Ｒ１６（シンパテック社製）を用いて、フレームレート５００Ｈｚ、インジェクタ４ｍｍ、分散圧１ｂａｒの条件で測定を行い、撮像した粒子の画像を解析ソフトＷＩＮＤＯＸ５ Ｖｅｒｓｉｏｎ：５．９．１．１により解析して各種粒子の個数基準のメジアンＥＱＰＣ、個数基準のメジアンＬＥＦＩ、個数基準のメジアンＤＩＦＩ、伸長比、アスペクト比及び円形度を求め、その値を基に前述した計算式により算出した。なお、解析時の区分はＭ７を使用した。
【0026】
Ｌ－ＨＰＣにおけるヒドロキシプロポキシ基の含有量は、５．０～１６．０質量％、好ましくは６．０～１５．０質量％、より好ましくは７．０～１４．０質量％である。ヒドロキシプロポキシ基の含有量が５．０質量％未満の場合は、Ｌ－ＨＰＣの吸水後の膨潤性が低くなる。ヒドロキシプロポキシ基の含有量が１６．０質量％を超える場合は、Ｌ－ＨＰＣの水溶性が大きくなるため、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。
Ｌ－ＨＰＣにおけるヒドロキシプロポキシ基の含有量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された定量法によって測定することができる。
Ｌ－ＨＰＣにおけるヒドロキシプロポキシ基の含有量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された定量法によって測定することができる。
【0027】
Ｌ－ＨＰＣにおける長繊維状粒子の体積分率は、５０．０％を超える、好ましくは５１．０～１００．０％、より好ましくは５２．５～９９．０％、更に好ましくは６５．０～９８．０％、特に好ましくは７５．０～９５．０％である。Ｌ－ＨＰＣにおける長繊維状粒子の体積分率５０％未満である場合においては、低添加量にて用いる際には、結合性が不足して、キャッピングが発生するために不十分である。
【0028】
Ｌ－ＨＰＣにおける短繊維状粒子の体積分率は、Ｌ－ＨＰＣの良好な流動性と高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能の観点から、好ましくは５０．０％未満、より好ましくは１．０～４０．０％、更に好ましくは２．０～３５．０％、特に好ましくは３．０～２５．０％である。
【0029】
Ｌ－ＨＰＣにおける繊維状粒子の体積分率（長繊維状粒子及び短繊維状粒子の体積分率の合計）は、Ｌ－ＨＰＣの高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能の観点から、好ましくは８０．０％以上、より好ましくは８２．０～１００．０％、更に好ましくは８５．０～９９．０％、特に好ましくは９０．０～９８．０％である。
Ｌ－ＨＰＣにおける球状粒子の体積分率は、Ｌ－ＨＰＣの高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能の観点から、好ましくは１９．０％以下、より好ましくは０．０～１８．０％、更に好ましくは１．０～１５．０％、特に好ましくは２．０～１０．０％である。
Ｌ－ＨＰＣにおける微粒子の体積分率は、Ｌ－ＨＰＣの良好な流動性を得る観点から、好ましくは２０．０％以下、より好ましくは０．０～１０．０％、更に好ましくは０．３～２．０％、特に好ましくは０．５～１．０％である。
Ｌ－ＨＰＣにおける球状粒子の体積分率は、Ｌ－ＨＰＣの高い成形性（結合性）及びキャッピング防止性能の観点から、好ましくは１９．０％以下、より好ましくは０．０～１８．０％、更に好ましくは１．０～１５．０％、特に好ましくは２．０～１０．０％である。
Ｌ－ＨＰＣにおける微粒子の体積分率は、Ｌ－ＨＰＣの良好な流動性を得る観点から、好ましくは２０．０％以下、より好ましくは０．０～１０．０％、更に好ましくは０．３～２．０％、特に好ましくは０．５～１．０％である。
【0030】
Ｌ－ＨＰＣにおける乾式レーザー回折法による体積基準のＤ５０（メジアン径）は、Ｌ－ＨＰＣの崩壊性、成形性(結合性)、キャッピング防止性能及び流動性の観点から、好ましくは３０～２００μｍ、より好ましくは７０～１８０μｍ、更に好ましくは７８～１６０μｍ、特に好ましくは９０～１５０μｍ、最も好ましくは１２０～１４０μｍである。
Ｌ－ＨＰＣにおける乾式レーザー回折法による体積基準のＤ９０は、Ｌ－ＨＰＣの崩壊性、成形性(結合性)、キャッピング防止性能及び流動性の観点から、好ましくは１００～５００μｍ、より好ましくは２４０～４８０μｍ、更に好ましくは２６０～４５０μｍ、特に好ましくは３００～４３０μｍ、最も好ましくは３４０～４１０μｍである。
Ｌ－ＨＰＣにおける乾式レーザー回折法による体積基準Ｄ５０（メジアン径）及びＤ９０は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、乾式法にてＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
Ｌ－ＨＰＣにおける乾式レーザー回折法による体積基準のＤ９０は、Ｌ－ＨＰＣの崩壊性、成形性(結合性)、キャッピング防止性能及び流動性の観点から、好ましくは１００～５００μｍ、より好ましくは２４０～４８０μｍ、更に好ましくは２６０～４５０μｍ、特に好ましくは３００～４３０μｍ、最も好ましくは３４０～４１０μｍである。
Ｌ－ＨＰＣにおける乾式レーザー回折法による体積基準Ｄ５０（メジアン径）及びＤ９０は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、乾式法にてＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定した。
【0031】
Ｌ－ＨＰＣにおける水分量は、製剤添加時の良好な結合性、崩壊性及び活性成分の保存安定性の観点から、好ましくは１５．０質量％以下、より好ましくは０．１～１０．０質量％である。
Ｌ－ＨＰＣにおける水分量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された測定法により測定することができる。
Ｌ－ＨＰＣにおける水分量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された測定法により測定することができる。
【0032】
次に、上述したＬ－ＨＰＣの製造方法について説明する。
上述したＬ－ＨＰＣは、パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースと、酸化プロピレンとを反応させてＬ－ＨＰＣの反応生成混合物を得る工程と、前記反応生成混合物と、水と、酸を混合することにより、Ｌ－ＨＰＣの析出物（すなわち、粗Ｌ－ＨＰＣ）を得る工程と、前記析出物を洗浄することによりＬ－ＨＰＣを得る工程と、前記Ｌ－ＨＰＣを乾燥することにより乾燥Ｌ－ＨＰＣを得る工程と、前記乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕及び／又は篩分けすることにより、Ｌ－ＨＰＣ粉末を得る工程を含んでなる製造方法により製造することができる。
上述したＬ－ＨＰＣは、パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る工程と、前記アルカリセルロースと、酸化プロピレンとを反応させてＬ－ＨＰＣの反応生成混合物を得る工程と、前記反応生成混合物と、水と、酸を混合することにより、Ｌ－ＨＰＣの析出物（すなわち、粗Ｌ－ＨＰＣ）を得る工程と、前記析出物を洗浄することによりＬ－ＨＰＣを得る工程と、前記Ｌ－ＨＰＣを乾燥することにより乾燥Ｌ－ＨＰＣを得る工程と、前記乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕及び／又は篩分けすることにより、Ｌ－ＨＰＣ粉末を得る工程を含んでなる製造方法により製造することができる。
【0033】
まず、パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させてアルカリセルロースを得る。
パルプとしては、木材由来のパルプ、コットンリンター由来のパルプ等が挙げられるが、ＧＭＯ（遺伝子組み換え生物）フリーの観点から、木材由来のパルプが好ましい。木材の樹種は、マツ、トウヒ、ツガ等の針葉樹及びユーカリ、カエデ等の広葉樹を用いることができる。パルプの形状としては、シート状、チップ状及び粉末状等が挙げられる。
パルプの長さ平均繊維幅は、粉砕工程における適度な粉砕性の観点から、好ましくは１０～４０μｍ、より好ましくは２５～３５μｍである。パルプの長さ平均繊維長は、調整効率又はアルカリ金属水酸化物溶液との混合性の観点から、好ましくは０．１～３．０ｍｍである。
パルプの長さ平均繊維幅及び長さ平均繊維長は、ＪＩＳＰ８２２６に基づいた方法（光学的自動分析法）により測定できる。例えば、カヤーニ繊維長測定機ＦＳ３００（メッツォオートメーション社製）を用いて測定できる。
パルプとしては、木材由来のパルプ、コットンリンター由来のパルプ等が挙げられるが、ＧＭＯ（遺伝子組み換え生物）フリーの観点から、木材由来のパルプが好ましい。木材の樹種は、マツ、トウヒ、ツガ等の針葉樹及びユーカリ、カエデ等の広葉樹を用いることができる。パルプの形状としては、シート状、チップ状及び粉末状等が挙げられる。
パルプの長さ平均繊維幅は、粉砕工程における適度な粉砕性の観点から、好ましくは１０～４０μｍ、より好ましくは２５～３５μｍである。パルプの長さ平均繊維長は、調整効率又はアルカリ金属水酸化物溶液との混合性の観点から、好ましくは０．１～３．０ｍｍである。
パルプの長さ平均繊維幅及び長さ平均繊維長は、ＪＩＳＰ８２２６に基づいた方法（光学的自動分析法）により測定できる。例えば、カヤーニ繊維長測定機ＦＳ３００（メッツォオートメーション社製）を用いて測定できる。
【0034】
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられるが、経済性の観点から、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属水酸化物溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。アルカリ金属水酸化物水溶液におけるアルカリ金属水酸化物の濃度は、アルカリセルロースの均一性及び反応効率の観点から、好ましくは２０～５０質量％である。
【0035】
アルカリセルロースは、パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液を接触させた後、所望の量のアルカリ金属水酸化物を含むアルカリセルロースを得るために圧搾を行ってもよい。
アルカリセルロースにおけるアルカリ金属水酸化物の含有量は、酸化プロピレンの反応効率の観点から、好ましくは５～３５質量％である。アルカリセルロースにおけるアルカリ金属水酸化物の含有量は、アルカリセルロースを、濃度既知の硫酸等の酸を用いて中和滴定することにより、測定することができる。
パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液の混合温度は、好ましくは２０～８０℃である。パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液の混合時間は、好ましくは５～１２０分である。
アルカリセルロースにおけるアルカリ金属水酸化物の含有量は、酸化プロピレンの反応効率の観点から、好ましくは５～３５質量％である。アルカリセルロースにおけるアルカリ金属水酸化物の含有量は、アルカリセルロースを、濃度既知の硫酸等の酸を用いて中和滴定することにより、測定することができる。
パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液の混合温度は、好ましくは２０～８０℃である。パルプと、アルカリ金属水酸化物溶液の混合時間は、好ましくは５～１２０分である。
【0036】
次に、前記アルカリセルロースと、酸化プロピレンとを反応させてＬ－ＨＰＣの反応生成混合物を得る。
反応は、反応制御性の観点から、好ましくはジャケットにより内温を調整することが可能である自転型反応器、内部撹拌機付き反応器内等で行うことが好ましい。酸化プロピレンの仕込み量は、酸化プロピレンの反応効率の観点から、無水パルプ１００質量部に対して、好ましくは５．５～３０．０質量部である。
反応温度は、反応制御性及び生産性の観点から、好ましくは４０℃～８０℃である。反応時間は、反応制御性及び生産性の観点から、好ましくは０．５～６時間である。
反応は、反応制御性の観点から、好ましくはジャケットにより内温を調整することが可能である自転型反応器、内部撹拌機付き反応器内等で行うことが好ましい。酸化プロピレンの仕込み量は、酸化プロピレンの反応効率の観点から、無水パルプ１００質量部に対して、好ましくは５．５～３０．０質量部である。
反応温度は、反応制御性及び生産性の観点から、好ましくは４０℃～８０℃である。反応時間は、反応制御性及び生産性の観点から、好ましくは０．５～６時間である。
【0037】
次に、前記反応生成混合物と、水と、酸を混合することにより、Ｌ－ＨＰＣの析出物（すなわち、粗Ｌ－ＨＰＣ）を得る。
混合は、例えば、内部撹拌機付き反応器、ジャケット付き双軸ニーダー等を用いて行うことができる。
水の使用量は、反応生成物（Ｌ－ＨＰＣ）の溶解性の観点から、アルカリセルロース１００質量部に対して、好ましくは１００～１０００質量部である。なお、水は使用量全量を一度に用いてもよいし、複数回に分けて使用してもよい。
酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、Ｌ－ＨＰＣ中に残留するアルカリ金属水酸化物を低減する観点から、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物の当量の好ましくは９５～１００％（当量）である。酸はそのまま使用してもよいし、水と混合して使用してもよいが、反応生成混合物と酸との局所的な中和反応を避ける観点から、水と混合して使用することが好ましい。
また、反応生成混合物と、アルカリセルロース中に含まれるアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量の一部分にあたる酸を含む水とを混合し、反応生成物の一部を溶解させてもよいし、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量分にあたる酸を含む水とを混合し、反応生成物を全く溶解させずにＬ－ＨＰＣを析出させてもよい。
反応生成物の一部を溶解させた場合には、更に、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量まで酸を含む水を追加し、Ｌ－ＨＰＣの析出物を得る。
混合温度は、反応生成物の溶解性の観点から、好ましくは５～８０℃である。なお、混合温度は、ジャケット温度で制御してもよい。
混合は、例えば、内部撹拌機付き反応器、ジャケット付き双軸ニーダー等を用いて行うことができる。
水の使用量は、反応生成物（Ｌ－ＨＰＣ）の溶解性の観点から、アルカリセルロース１００質量部に対して、好ましくは１００～１０００質量部である。なお、水は使用量全量を一度に用いてもよいし、複数回に分けて使用してもよい。
酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、Ｌ－ＨＰＣ中に残留するアルカリ金属水酸化物を低減する観点から、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物の当量の好ましくは９５～１００％（当量）である。酸はそのまま使用してもよいし、水と混合して使用してもよいが、反応生成混合物と酸との局所的な中和反応を避ける観点から、水と混合して使用することが好ましい。
また、反応生成混合物と、アルカリセルロース中に含まれるアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量の一部分にあたる酸を含む水とを混合し、反応生成物の一部を溶解させてもよいし、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量分にあたる酸を含む水とを混合し、反応生成物を全く溶解させずにＬ－ＨＰＣを析出させてもよい。
反応生成物の一部を溶解させた場合には、更に、アルカリセルロースが含むアルカリ金属水酸化物を中和するのに要する当量まで酸を含む水を追加し、Ｌ－ＨＰＣの析出物を得る。
混合温度は、反応生成物の溶解性の観点から、好ましくは５～８０℃である。なお、混合温度は、ジャケット温度で制御してもよい。
【0038】
次に、Ｌ－ＨＰＣの析出物を洗浄することにより、Ｌ－ＨＰＣを得る。
洗浄は、例えば、析出物と水を接触させた後、脱水機を用いて脱水することにより、行うことができる。洗浄に用いる水の温度は、洗浄性の観点から、好ましくは５０℃以上である。水の使用量は、経済性の観点から、アルカリセルロース１００質量部に対して、好ましくは１０００～１００００質量部である。
脱水機としては、圧搾式脱水機、バッチ式遠心脱水機等が挙げられる。バッチ式遠心脱水機における遠心効果は、十分に脱水できればよいが、生産性の観点から、好ましくは遠心加速度５００Ｇ以上である。
洗浄は、例えば、析出物と水を接触させた後、脱水機を用いて脱水することにより、行うことができる。洗浄に用いる水の温度は、洗浄性の観点から、好ましくは５０℃以上である。水の使用量は、経済性の観点から、アルカリセルロース１００質量部に対して、好ましくは１０００～１００００質量部である。
脱水機としては、圧搾式脱水機、バッチ式遠心脱水機等が挙げられる。バッチ式遠心脱水機における遠心効果は、十分に脱水できればよいが、生産性の観点から、好ましくは遠心加速度５００Ｇ以上である。
【0039】
次に、洗浄により得られたＬ－ＨＰＣを乾燥することにより、乾燥Ｌ－ＨＰＣを得る。
乾燥は、乾燥機（乾燥器）を用いて行うことができる。乾燥機（乾燥器）としては、流動層乾燥機、気流乾燥機、箱型乾燥機、振動乾燥機、自然対流式定温乾燥器、送風定温乾燥器、送風定温恒湿器、棚段乾燥機等が挙げられる。乾燥温度は、乾燥効率の観点から、好ましくは６０～１２０℃である。乾燥時間は、生産性の観点から、好ましくは０．５～３６時間である。
乾燥は、乾燥機（乾燥器）を用いて行うことができる。乾燥機（乾燥器）としては、流動層乾燥機、気流乾燥機、箱型乾燥機、振動乾燥機、自然対流式定温乾燥器、送風定温乾燥器、送風定温恒湿器、棚段乾燥機等が挙げられる。乾燥温度は、乾燥効率の観点から、好ましくは６０～１２０℃である。乾燥時間は、生産性の観点から、好ましくは０．５～３６時間である。
【0040】
次に、乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕及び／又は篩分けすることにより、Ｌ－ＨＰＣ粉末を得る。
粉砕は、粉砕機を用いて行うことができる。粉砕機としては、ハンマーミル、インパクトミル、ビクトリーミル等の衝撃式粉砕機が好ましい。粉砕機におけるスクリーン径は、Ｌ－ＨＰＣの目的とする粒度分布に応じて、適宜選択すればよいが、好ましくは０．１～６．０ｍｍである。粉砕条件は、使用する篩分け機やＬ－ＨＰＣの目的とする体積分率に応じて、適宜選択することができる。
粉砕は、粉砕機を用いて行うことができる。粉砕機としては、ハンマーミル、インパクトミル、ビクトリーミル等の衝撃式粉砕機が好ましい。粉砕機におけるスクリーン径は、Ｌ－ＨＰＣの目的とする粒度分布に応じて、適宜選択すればよいが、好ましくは０．１～６．０ｍｍである。粉砕条件は、使用する篩分け機やＬ－ＨＰＣの目的とする体積分率に応じて、適宜選択することができる。
【0041】
篩分けは、篩振盪機を用いて行うことができる。篩振盪機としては、振動式篩分け機、面内運動式篩分け機及びロータップ型篩分け機等が挙げられる。
振動式篩分け機としては、リップルフロースクリーン型Ｋ・Ｒスクリーン（幸袋テクノ社製）、ローヘッド型Ｋ・Ｒスクリーン（幸袋テクノ社製）、電磁スクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、電磁式実験用篩振とう機(フリッチェ社製)、ＲＶスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、バランス形スクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ＢＭスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ウェーブスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、リニアドライブスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ジャイロスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ゴムスプリングスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、グリズリフィーダ（シンフォニアテクノロジー社製）、円形振動篩分け機（ダルトン社製）等が挙げられる。
振動式篩分け機としては、リップルフロースクリーン型Ｋ・Ｒスクリーン（幸袋テクノ社製）、ローヘッド型Ｋ・Ｒスクリーン（幸袋テクノ社製）、電磁スクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、電磁式実験用篩振とう機(フリッチェ社製)、ＲＶスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、バランス形スクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ＢＭスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ウェーブスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、リニアドライブスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ジャイロスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、ゴムスプリングスクリーン（シンフォニアテクノロジー社製）、グリズリフィーダ（シンフォニアテクノロジー社製）、円形振動篩分け機（ダルトン社製）等が挙げられる。
【0042】
面内運動式篩分け機としては、アルミスケヤシフター（明治機械社製）、プランシフター（明治機械社製）、ジャイレトリーシフター（明治機械社製）、ジャイロシフター（徳寿工作社製）、ローテックススクリーナー（ローテックス社製）、アルガイヤシフター（アルガイヤ社製）等が挙げられる。
ロータップ型篩分け機としては、ロータップ型篩振とう機（竹田理化工業社製、関西金網社製）、ＢＳシーブシェカー（セイシン企業社製）等が挙げられる。
ロータップ型篩分け機としては、ロータップ型篩振とう機（竹田理化工業社製、関西金網社製）、ＢＳシーブシェカー（セイシン企業社製）等が挙げられる。
【0043】
篩における有効篩面積は、工業的な入手可能性の観点から、好ましくは０．０００１～１,０００ｍ２、より好ましくは０．００１０～１００ｍ２である。
篩における篩面の目開きは、必要に応じて適宜選択すればよいが、処理速度又はＬ－ＨＰＣの流動性、崩壊性及び結合性の観点から、好ましくは０．０４５～０．５００ｍｍ、より好ましくは０．０６０～０．３００ｍｍである。
篩における篩面の線径は、必要に応じて適宜選択すればよいが、強度の観点から、好ましくは０．００１～５．０ｍｍ、より好ましくは０．０１～１．０ｍｍである。
篩における篩面の目開きは、必要に応じて適宜選択すればよいが、処理速度又はＬ－ＨＰＣの流動性、崩壊性及び結合性の観点から、好ましくは０．０４５～０．５００ｍｍ、より好ましくは０．０６０～０．３００ｍｍである。
篩における篩面の線径は、必要に応じて適宜選択すればよいが、強度の観点から、好ましくは０．００１～５．０ｍｍ、より好ましくは０．０１～１．０ｍｍである。
【0044】
篩分け条件は、使用する篩分け機やＬ－ＨＰＣの目的とする体積分率に応じて、適宜選択し、篩通過分又は篩上残分、もしくは両者を任意の割合で混合した混合物を回収すればよい。
篩分け時間、すなわち、Ｌ－ＨＰＣの篩分けを開始してから篩分けが完了するまでの時間と、篩分け時間の中で、篩通過分又は篩上残分を回収する時間の範囲は、Ｌ－ＨＰＣの目的とする粒度分布に応じて、適宜選択すればよいが、生産性の観点から、好ましくは０．１～１２時間である。
篩分け時間、すなわち、Ｌ－ＨＰＣの篩分けを開始してから篩分けが完了するまでの時間と、篩分け時間の中で、篩通過分又は篩上残分を回収する時間の範囲は、Ｌ－ＨＰＣの目的とする粒度分布に応じて、適宜選択すればよいが、生産性の観点から、好ましくは０．１～１２時間である。
【0045】
次に、上述したＬ－ＨＰＣを少なくとも含む固形製剤について説明する。
固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤等が挙げられるが、取り扱いが容易で最も汎用されている観点から、錠剤が好ましい。なお、顆粒剤及び細粒剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを少なくとも含む粉末組成物を造粒することにより得られる。また、顆粒剤又は細粒剤は、カプセルに充填して用いることができる。
固形製剤の剤形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤等が挙げられるが、取り扱いが容易で最も汎用されている観点から、錠剤が好ましい。なお、顆粒剤及び細粒剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを少なくとも含む粉末組成物を造粒することにより得られる。また、顆粒剤又は細粒剤は、カプセルに充填して用いることができる。
【0046】
固形製剤には、必要に応じて、活性成分や添加剤を含めてもよい。
活性成分としては、経口投与可能な活性成分であれば特に限定されるものではないが、医薬品に用いられる薬物、並びに栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品等の健康食品に用いられる活性成分等が挙げられる。活性成分は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、活性成分は、市販のものを用いることができる。
医薬品に用いられる薬物としては、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
活性成分としては、経口投与可能な活性成分であれば特に限定されるものではないが、医薬品に用いられる薬物、並びに栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品等の健康食品に用いられる活性成分等が挙げられる。活性成分は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、活性成分は、市販のものを用いることができる。
医薬品に用いられる薬物としては、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【0047】
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【0048】
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５－アミノサリチル酸等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５－アミノサリチル酸等が挙げられる。
【0049】
抗生物質としては、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
【0050】
利尿剤としては、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【0051】
健康食品に用いられる活性成分としては、前記ビタミン類及びその誘導体、ミネラル、カロテノイド、アミノ酸及びその誘導体、植物エキス並びに健康食品素材等が挙げられる。
ミネラルとしては、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、β－カロチン、α－カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
ミネラルとしては、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、β－カロチン、α－カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
【0052】
アミノ酸としては、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、中性アミノ酸及び酸性アミノ酸アミド等が挙げられる。
酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。
中性アミノ酸としては、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸及びプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸アミドとしては、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５－ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ－アミノ酪酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。
中性アミノ酸としては、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸及びプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸アミドとしては、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５－ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ－アミノ酪酸等が挙げられる。
【0053】
植物エキスとしては、アロエ、プロポリス、アガリクス、高麗人参、イチョウ葉、ウコン、クルクミン、発芽玄米、椎茸菌糸体、甜茶、甘茶、メシマコブ、ごま、にんにく、マカ、冬虫夏草、カミツレ及びトウガラシ等が挙げられる。
健康食品素材としては、ローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。
健康食品素材としては、ローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。
【0054】
添加物としては、崩壊剤、結合剤、増量剤、矯味成分、香料、滑沢剤等が挙げられる。添加物は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、添加物は、市販のものを用いることができる。
崩壊剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
崩壊剤としては、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
増量剤としては、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
矯味成分としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
香料としては、メントール、ハッカ油、バニリン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【0055】
固形製剤におけるＬ－ＨＰＣの含有量は、結合性、崩壊性、保存安定性の観点から、好ましくは２～５０質量％、より好ましくは２～３０質量％、更に好ましくは３～２０質量％である。特に、上述のＬ－ＨＰＣを用いる場合には、好ましくは１～４．５質量％、より好ましくは１～３．５質量％まで含有量を減らしても、固形製剤に良好な硬度及び崩壊性を付与し、キャッピングを防止することができる。
固形製剤における活性成分の含有量は、特に制限されないが、薬効もしくは効能の観点から、好ましくは０．０５～９８．９５質量％、より好ましくは０．１～９７．９質量％、更に好ましくは０．５～９６．５質量％である。
固形製剤における添加物の含有量は、錠剤の成形性、崩壊性、活性成分の溶出性等の観点から、好ましくは０．０５～９８．９５質量％、より好ましくは０．１～９７．９質量％、更に好ましくは０．５～９６．５質量％である。
固形製剤における活性成分の含有量は、特に制限されないが、薬効もしくは効能の観点から、好ましくは０．０５～９８．９５質量％、より好ましくは０．１～９７．９質量％、更に好ましくは０．５～９６．５質量％である。
固形製剤における添加物の含有量は、錠剤の成形性、崩壊性、活性成分の溶出性等の観点から、好ましくは０．０５～９８．９５質量％、より好ましくは０．１～９７．９質量％、更に好ましくは０．５～９６．５質量％である。
【0056】
固形製剤の一つである錠剤は、Ｌ－ＨＰＣと、必要に応じて、活性成分及び／又は添加物を混合することにより打錠末を得る工程と、前記打錠末を打錠することにより、錠剤を得る打錠工程を少なくとも含む錠剤の製造方法により、製造することができる。
打錠方法としては、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等が挙げられるが、乾式直接打錠法は製造プロセスが単純で、湿式撹拌造粒打錠法等と比較して製造工程を簡略化でき、製造コストを大幅に削減できるため好適である。打錠は、例えばロータリー式打錠機、単発式打錠機等の打錠機を用いて行うことができる。
打錠方法としては、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等が挙げられるが、乾式直接打錠法は製造プロセスが単純で、湿式撹拌造粒打錠法等と比較して製造工程を簡略化でき、製造コストを大幅に削減できるため好適である。打錠は、例えばロータリー式打錠機、単発式打錠機等の打錠機を用いて行うことができる。
【0057】
打錠工程には、必要に応じて、滑沢剤を用いてもよい。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、パラフィン及びカルナウバロウ等のワックス類及びヒマシ硬化油、菜種硬化油及び牛脂硬化油等の硬化油等が挙げられる。滑沢剤の使用量は、滑沢剤を含まない打錠末１００質量部に対して、好ましくは、０．０５～２．０質量部である。滑沢剤の滑沢方法は、外部滑沢法や内部滑沢法のいずれであってもよい。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、パラフィン及びカルナウバロウ等のワックス類及びヒマシ硬化油、菜種硬化油及び牛脂硬化油等の硬化油等が挙げられる。滑沢剤の使用量は、滑沢剤を含まない打錠末１００質量部に対して、好ましくは、０．０５～２．０質量部である。滑沢剤の滑沢方法は、外部滑沢法や内部滑沢法のいずれであってもよい。
【0058】
錠剤径としては、取り扱い性及び服用性の観点から、好ましくは３～２０ｍｍである。錠剤質量は、取り扱い性及び服用性の観点から、一錠あたり好ましくは７０～７００ｍｇである。打錠時の打錠圧は、錠剤硬度及び打錠障害の観点から、好ましくは３～２０ｋＮである。
【実施例】
【0059】
以下に、実施例及び比較例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
マツ科木材由来の長さ平均繊維幅が２６μｍ、長さ平均繊維長が０.５ｍｍである粉末状パルプ６００ｇ（無水換算５６６ｇ）を内容積１０Ｌの内部撹拌機付き反応器に仕込み、撹拌しながら３５質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇを仕込んだ。そして、ジャケット温度４５℃にて３０分間混合することにより、１０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロースを得た。
次に、同一反応機内を窒素置換し、酸化プロピレン９０.６ｇ（無水パルプ１００質量部に対して１６．０質量部）を仕込み、撹拌しながらジャケット温度６０℃で２時間反応させることにより、９２０ｇのＬ－ＨＰＣの反応生成物を得た。
次に、同一反応機に水と氷酢酸とを混合し調整した２質量％濃度酢酸水溶液を、６３００ｇ（中和当量の１００％）仕込み、ジャケット温度６０℃で撹拌して中和することにより、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させた。
その後、バッチ式遠心脱水を用いて遠心加速度１０００Ｇの条件で６０℃の水（アルカリセルロース１００質量部に対し２５００質量部）で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥することにより、乾燥Ｌ－ＨＰＣを得た。
前記Ｌ－ＨＰＣをスクリーン径が０．５ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕することにより粉砕Ｌ－ＨＰＣを得た。
粉砕品の全量を面内運動式篩分け機（ジャイロシフターＧＳ－Ａ１Ｈ型、徳寿工作所社製）に投入し、２００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き７７μｍ、線径５０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収することにより、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造した。
得られたＬ－ＨＰＣについて、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０及び各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率を測定した。結果を表１に示す。
実施例１
マツ科木材由来の長さ平均繊維幅が２６μｍ、長さ平均繊維長が０.５ｍｍである粉末状パルプ６００ｇ（無水換算５６６ｇ）を内容積１０Ｌの内部撹拌機付き反応器に仕込み、撹拌しながら３５質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇを仕込んだ。そして、ジャケット温度４５℃にて３０分間混合することにより、１０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロースを得た。
次に、同一反応機内を窒素置換し、酸化プロピレン９０.６ｇ（無水パルプ１００質量部に対して１６．０質量部）を仕込み、撹拌しながらジャケット温度６０℃で２時間反応させることにより、９２０ｇのＬ－ＨＰＣの反応生成物を得た。
次に、同一反応機に水と氷酢酸とを混合し調整した２質量％濃度酢酸水溶液を、６３００ｇ（中和当量の１００％）仕込み、ジャケット温度６０℃で撹拌して中和することにより、粗低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを析出させた。
その後、バッチ式遠心脱水を用いて遠心加速度１０００Ｇの条件で６０℃の水（アルカリセルロース１００質量部に対し２５００質量部）で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥することにより、乾燥Ｌ－ＨＰＣを得た。
前記Ｌ－ＨＰＣをスクリーン径が０．５ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕することにより粉砕Ｌ－ＨＰＣを得た。
粉砕品の全量を面内運動式篩分け機（ジャイロシフターＧＳ－Ａ１Ｈ型、徳寿工作所社製）に投入し、２００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き７７μｍ、線径５０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収することにより、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造した。
得られたＬ－ＨＰＣについて、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０及び各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率を測定した。結果を表１に示す。
【0060】
＜錠剤評価＞
（１）アセトアミノフェン錠の製造
アセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）４９０ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、吸気温度６０℃、流動エアー量０．５～０．７ｍ３／ｍｉｎ、排気温度３０～３５℃、スプレーエアー圧２００ｋＰａ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎの条件で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基の含有量：８．８質量％、メトキシ基の含有量：２９．０質量％、２質量％水溶液の２０℃における粘度：３．０ｍＰａ・ｓ）の５質量％水溶液２００ｇを噴霧して造粒を行った。続いて、排気温度が４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き５００μｍの篩でふるうことにより、アセトアミノフェンを９８質量％含有するアセトアミノフェン顆粒を得た。
得られたアセトアミノフェン顆粒９５～９７質量部とＬ－ＨＰＣ３～５質量部を、両者の合計が１００質量部となるよう混合することにより打錠末を得た。次に、打錠末に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加して混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行うことにより、直径（錠剤径）８ｍｍ、曲率半径６．５ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇのアセトアミノフェン錠を製造した。
（１）アセトアミノフェン錠の製造
アセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）４９０ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、吸気温度６０℃、流動エアー量０．５～０．７ｍ３／ｍｉｎ、排気温度３０～３５℃、スプレーエアー圧２００ｋＰａ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎの条件で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロポキシ基の含有量：８．８質量％、メトキシ基の含有量：２９．０質量％、２質量％水溶液の２０℃における粘度：３．０ｍＰａ・ｓ）の５質量％水溶液２００ｇを噴霧して造粒を行った。続いて、排気温度が４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き５００μｍの篩でふるうことにより、アセトアミノフェンを９８質量％含有するアセトアミノフェン顆粒を得た。
得られたアセトアミノフェン顆粒９５～９７質量部とＬ－ＨＰＣ３～５質量部を、両者の合計が１００質量部となるよう混合することにより打錠末を得た。次に、打錠末に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．０質量部を添加して混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行うことにより、直径（錠剤径）８ｍｍ、曲率半径６．５ｍｍ、錠剤質量２００ｍｇのアセトアミノフェン錠を製造した。
【0061】
（２）グルコサミン錠の製造
また、第二の処方としてグルコサミン（コーヨーグルコサミンＳＣ、甲陽ケミカル社製）４０質量部、乳糖（ダイラクトーズＳ、フロイント産業社製）５７質量部、Ｌ－ＨＰＣ３質量部を混合することにより打錠末を得た。次に、打錠末に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加して混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて、打錠圧１２ｋＮ、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行うことにより、直径（錠剤径）８ｍｍ、曲率半径６．５ｍｍ、錠剤質量３００ｍｇのグルコサミン錠を製造した。
また、第二の処方としてグルコサミン（コーヨーグルコサミンＳＣ、甲陽ケミカル社製）４０質量部、乳糖（ダイラクトーズＳ、フロイント産業社製）５７質量部、Ｌ－ＨＰＣ３質量部を混合することにより打錠末を得た。次に、打錠末に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム０．５質量部を添加して混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて、打錠圧１２ｋＮ、打錠速度２０ｒｐｍで打錠を行うことにより、直径（錠剤径）８ｍｍ、曲率半径６．５ｍｍ、錠剤質量３００ｍｇのグルコサミン錠を製造した。
【0062】
（３）キャッピング発生率の評価
得られた錠剤のキャッピング発生率を評価した。結果を表１に示す。なお、錠剤のキャッピング発生率は、摩損度試験器（ＴＡ、ＥＲＷＥＫＡ社製）のドラムに錠剤５０錠を入れ、２５ｒｐｍで５００回転（２０分間）させた後、キャッピングを生じた錠剤数、すなわち錠剤が２層に割れていた錠剤数をカウントし、下記式により算出した。
キャッピング発生率（％）＝{(キャッピングを生じた錠剤数)／５０}×１００
得られた錠剤のキャッピング発生率を評価した。結果を表１に示す。なお、錠剤のキャッピング発生率は、摩損度試験器（ＴＡ、ＥＲＷＥＫＡ社製）のドラムに錠剤５０錠を入れ、２５ｒｐｍで５００回転（２０分間）させた後、キャッピングを生じた錠剤数、すなわち錠剤が２層に割れていた錠剤数をカウントし、下記式により算出した。
キャッピング発生率（％）＝{(キャッピングを生じた錠剤数)／５０}×１００
【0063】
（４）錠剤の硬度及び崩壊時間の評価
アセトアミノフェン錠、及びグルコサミン錠の硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。なお、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＢＨ－１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度として測定した。また、錠剤の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法（試験液：水、補助盤なし）に従い、錠剤崩壊試験機（ＮＴ－４００型、富山産業社製）を用いて測定した。
アセトアミノフェン錠、及びグルコサミン錠の硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。なお、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＢＨ－１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度として測定した。また、錠剤の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法（試験液：水、補助盤なし）に従い、錠剤崩壊試験機（ＮＴ－４００型、富山産業社製）を用いて測定した。
【0064】
実施例２
乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．３ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を更に３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．３ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を更に３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0065】
実施例３
マツ科木材由来で長さ平均繊維幅が３０μｍ 、長さ平均繊維長が０.５ｍｍの粉末状パルプを使用して反応を行い、乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．３ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．５質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
マツ科木材由来で長さ平均繊維幅が３０μｍ 、長さ平均繊維長が０.５ｍｍの粉末状パルプを使用して反応を行い、乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．３ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．５質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0066】
実施例４
乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．５ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
乾燥Ｌ－ＨＰＣを、スクリーン径が０．５ｍｍである衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕後、３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、ヒドロキシプロポキシ基の含有量、メジアン径（Ｄ５０）、Ｄ９０、各種粒子（長繊維状粒子、短繊維状粒子、球状粒子及び微粒子）の体積分率、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0067】
実施例５
乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕後、８０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１９８μｍ、線径１２０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を更に３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕後、８０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１９８μｍ、線径１２０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を更に３５０メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き３８μｍ、線径３５μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収した以外は、実施例１と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0068】
実施例６
実施例３と同様にして製造したＬ－ＨＰＣを、２００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き７７μｍ、線径５０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収して、水分量２．５質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
実施例３と同様にして製造したＬ－ＨＰＣを、２００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き７７μｍ、線径５０μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩上残分を回収して、水分量２．５質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0069】
実施例７
酸化プロピレンの仕込み量を６５．７ｇ（無水パルプ１００質量部に対して１１．６質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、水分量２．７質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
酸化プロピレンの仕込み量を６５．７ｇ（無水パルプ１００質量部に対して１１．６質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、水分量２．７質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0070】
実施例８
酸化プロピレンの仕込み量を１２１ｇ（無水パルプ１００質量部に対して２１．６質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、水分量２．１質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
酸化プロピレンの仕込み量を１２１ｇ（無水パルプ１００質量部に対して２１．６質量部）とした以外は、実施例２と同様にして、水分量２．１質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0071】
比較例１
乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収した以外は、実施例２と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
乾燥Ｌ－ＨＰＣを粉砕後、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収した以外は、実施例２と同様にして、水分量２．０質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0072】
比較例２
マツ科木材由来の長さ平均繊維長が２．５６ｍｍ、長さ平均繊維幅が２６μｍであるシート状パルプ３２４ｇ（無水換算３００ｇ）を４３質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することにより、２２．０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロース６６３ｇを得た。
得られたアルカリセルロースを内容積５Ｌの自転型反応機内に仕込み、窒素置換を行った後に７７ｇ（無水パルプ１００質量部に対して２５．７質量部）の酸化プロピレンを仕込み、撹拌しながらジャケット温度５０℃で２時間及び６０℃で１時間反応させることにより、７４０ｇのＬ－ＨＰＣの反応生成物を得た。
次に、ニーダー反応器に、Ｌ－ＨＰＣの反応生成物と、水１６５０ｇと氷酢酸とを混合し調整した３３質量％濃度の酢酸水溶液１９９ｇ（中和当量の３０％）を入れ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの反応生成物を分散後、ジャケット温度４５℃で４０分間混合し、Ｌ－ＨＰＣの一部を溶解した。
その後、水と氷酢酸とを混合し調整した３３質量％濃度の酢酸水溶液４６４ｇ（中和当量の７０％）を入れて完全に中和することにより、粗Ｌ－ＨＰＣを析出させた。
得られた析出品を約９０℃の熱水３０００質量部に分散し、バッチ式遠心分離機を用いて遠心加速度１０００Ｇの条件で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥し、乾燥Ｌ－ＨＰＣを得た。
前記乾燥Ｌ－ＨＰＣを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕した。
粉砕品の全量を面内運動式篩分け機（ジャイロシフターＧＳ－Ａ１Ｈ型、徳寿工作所社製）に投入し、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収することにより、水分量２．１質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
マツ科木材由来の長さ平均繊維長が２．５６ｍｍ、長さ平均繊維幅が２６μｍであるシート状パルプ３２４ｇ（無水換算３００ｇ）を４３質量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することにより、２２．０質量％の水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロース６６３ｇを得た。
得られたアルカリセルロースを内容積５Ｌの自転型反応機内に仕込み、窒素置換を行った後に７７ｇ（無水パルプ１００質量部に対して２５．７質量部）の酸化プロピレンを仕込み、撹拌しながらジャケット温度５０℃で２時間及び６０℃で１時間反応させることにより、７４０ｇのＬ－ＨＰＣの反応生成物を得た。
次に、ニーダー反応器に、Ｌ－ＨＰＣの反応生成物と、水１６５０ｇと氷酢酸とを混合し調整した３３質量％濃度の酢酸水溶液１９９ｇ（中和当量の３０％）を入れ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの反応生成物を分散後、ジャケット温度４５℃で４０分間混合し、Ｌ－ＨＰＣの一部を溶解した。
その後、水と氷酢酸とを混合し調整した３３質量％濃度の酢酸水溶液４６４ｇ（中和当量の７０％）を入れて完全に中和することにより、粗Ｌ－ＨＰＣを析出させた。
得られた析出品を約９０℃の熱水３０００質量部に分散し、バッチ式遠心分離機を用いて遠心加速度１０００Ｇの条件で洗浄、脱水後、棚段乾燥機で８０℃にて１８時間乾燥し、乾燥Ｌ－ＨＰＣを得た。
前記乾燥Ｌ－ＨＰＣを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する衝撃式粉砕機（ビクトリーミルＶＰ－１、ホソカワミクロン社製）で粉砕した。
粉砕品の全量を面内運動式篩分け機（ジャイロシフターＧＳ－Ａ１Ｈ型、徳寿工作所社製）に投入し、１００メッシュの篩（有効篩面積０．１４ｍ２、目開き１５４μｍ、線径１００μｍ、関西金網社製）で２０分間ふるい、その篩通過分を回収することにより、水分量２．１質量％のＬ－ＨＰＣを製造し、実施例１と同様にして、錠剤のキャッピング率、硬度及び崩壊時間を評価した。結果を表１に示す。
【0073】
【表1】
【0074】
実施例１並びに比較例1及び２より、長繊維状粒子が５０．０％を超えるＬ－ＨＰＣを用いて固形製剤である錠剤を製造し、評価した場合においては、キャッピング発生率が低減されることが知見された。
また、実施例１～８より、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、また、添加量が多くなるにつれて、より効果が発現されることが知見された。更に、実施例７及び８より、ヒドロキシプロポキシ基の含有量の異なるＬ－ＨＰＣにおいても、同様の効果が確認された。
加えて、錠剤の硬度については、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、また、添加量が多くなるにつれて、より高い値を得られることが知見された。崩壊時間については、添加量が多くなるにつれて、短時間での崩壊が知見され、また驚くべきことに長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、高い錠剤成形性を示すにもかかわらず、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合に依らず、同程度の素早い崩壊性を発現することが知見された。これは膨潤力の強い長繊維状粒子が、Ｌ－ＨＰＣ中に高い割合で含まれることに起因すると考えられる。
また、実施例１～８より、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、また、添加量が多くなるにつれて、より効果が発現されることが知見された。更に、実施例７及び８より、ヒドロキシプロポキシ基の含有量の異なるＬ－ＨＰＣにおいても、同様の効果が確認された。
加えて、錠剤の硬度については、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、また、添加量が多くなるにつれて、より高い値を得られることが知見された。崩壊時間については、添加量が多くなるにつれて、短時間での崩壊が知見され、また驚くべきことに長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合が大きくなるにつれて、高い錠剤成形性を示すにもかかわらず、長繊維状粒子のＬ－ＨＰＣに占める割合に依らず、同程度の素早い崩壊性を発現することが知見された。これは膨潤力の強い長繊維状粒子が、Ｌ－ＨＰＣ中に高い割合で含まれることに起因すると考えられる。
【符号の説明】
【0075】
Ａ：全粒子
Ｂ：微粒子
Ｃ：ＬＥＦＩ（繊維長）が４０μｍ以上の粒子
Ｄ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比(elongation)が０．５未満の粒子
Ｅ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比(aspect ratio)が０．５未満の粒子
Ｆ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５ 以上の粒子
Ｇ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５ 以上で円形度(circularity)が０．７未満の粒子
Ｓ１：第１球状粒子
Ｓ２：第２球状粒子
ＬＦ１：第１長繊維状粒子
ＬＦ２：第２長繊維状粒子
ＳＦ１：第１短繊維状粒子
ＳＦ２：第２短繊維状粒子
ＬＥＦＩ：繊維長
ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ：伸長比
ａｓｐｅｃｔｒａｔｉｏ：アスペクト比
ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ：円形度
Ｂ：微粒子
Ｃ：ＬＥＦＩ（繊維長）が４０μｍ以上の粒子
Ｄ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比(elongation)が０．５未満の粒子
Ｅ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比(aspect ratio)が０．５未満の粒子
Ｆ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５ 以上の粒子
Ｇ：ＬＥＦＩが４０μｍ以上で伸長比が０．５未満でアスペクト比が０．５ 以上で円形度(circularity)が０．７未満の粒子
Ｓ１：第１球状粒子
Ｓ２：第２球状粒子
ＬＦ１：第１長繊維状粒子
ＬＦ２：第２長繊維状粒子
ＳＦ１：第１短繊維状粒子
ＳＦ２：第２短繊維状粒子
ＬＥＦＩ：繊維長
ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ：伸長比
ａｓｐｅｃｔｒａｔｉｏ：アスペクト比
ｃｉｒｃｕｌａｒｉｔｙ：円形度
【図1】