特許 7189203 ボロン酸誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-05

(45)【発行日】2022-12-13

(54)【発明の名称】ボロン酸誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20221206BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20221206BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20221206BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221206BHJP

【ＦＩ】

C07F5/02 C CSP

A61K31/69

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P37/02

A61P19/02

A61P1/04

A61P25/00

A61P21/02

A61P9/10

A61P17/00

A61P1/16

A61P13/12

A61P9/00

A61P37/06

A61P21/00

A61P17/06

A61P11/06

A61P35/02

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2020511174

(86)(22)【出願日】2018-08-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-11-05

(86)【国際出願番号】 EP2018072485

(87)【国際公開番号】W WO2019038250

(87)【国際公開日】2019-02-28

【審査請求日】2021-08-20

(31)【優先権主張番号】17187636.0

(32)【優先日】2017-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ－６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】クライン，マルクス

(72)【発明者】

【氏名】シャット，オリバー

(72)【発明者】

【氏名】エスダー，クリスティーナ

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０５０３５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５０２３８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５０２５４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００６／０４０６４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５１６７２４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｆ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

式中
ＬＹは、（ＣＨ_２）_ｍを示し、ここで、１～４個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ｒ^３ａおよび／またはＯＲ^４ａで置き換わっていてもよく、および／またはここで１個のＣＨ_２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；
Ｘは、式（ｘａ１）、（ｘｂ１）、（ｘｃ１）、（ｘｄ１）、（ｘｅ１）、（ｘｆ１）、（ｘｇ１）、（ｘｈ１）または（ｘｉ１）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であって、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ _２ 、ＣＮ、Ｒ ^５ａ 、ＯＲ ^５ａ 、ＣＯＮＲ ^５ａ Ｒ ^５ｂ 、ＮＲ ^５ａ ＣＯＲ ^５ｂ 、ＳＯ _２ Ｒ ^５ａ 、ＳＯＲ ^５ａ 、ＳＯ _２ ＮＲ ^５ａ Ｒ ^５ｂ 、ＮＲ ^５ａ ＳＯ _２ Ｒ ^５ｂ 、ＮＲ ^５ａ Ｒ ^５ｂ 、（ＣＨ _２ ） _ｑ －Ｒ ^６ 、ＣＯＲ ^５ａ および／またはＳＯ _２ Ｒ ^５ａ で一、二または三置換され、ここで環式のＣＨ _２ 基の１つがＣＲ ^４ａ Ｒ ^４ｂ 、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ ^５ａ 、ＳＯおよび／またはＳＯ _２ で置き換わってもよく；

【化2】

Ｙは、Ｐ^１、Ｐ^２またはＰ^３を示し；
Ｐ^１は、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８－シクロアルキルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、または四置換され；
Ｐ^２は、フェニルまたは芳香族単環式の５、６または７員のヘテロ環を示し、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、四、または五置換され、ここでヘテロ環式系は１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有し；
Ｐ^３は、二環式の８、９または１０員の炭化水素またはヘテロ環を示し、それぞれ互いに独立して非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、四、または五置換され、ここで、二環式の炭化水素またはヘテロ環の少なくとも１つの環は芳香族であり、およびここでヘテロ環式系は、１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有し；
Ｒ ^１ 、Ｒ^２は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルを示すか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に式（ＣＥ）の残基を形成し、

【化3】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルを示し、ここで１～５個のＨ原子はＨａｌ、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＲ^３ａを示し；
または
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、一緒にＣ_３～Ｃ_８アルキレン基を形成し；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｒ^３ａ、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を示し；
Ｒ^６は、ＯＨまたはＯＲ^３ａを示し；
Ａｌｋは、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルを示し；
Ａｒ^１は、芳香族６員の炭素環を表し；
Ｈｅｔ^１は、１～４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族の５員または６員のヘテロ環を表し；
Ａｒ^２は、フェニルを示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一または二置換され；
Ｈｅｔ^２は、１～４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員のヘテロ環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６および／またはオキソ（＝Ｏ）で一または二置換され；
ｑは、１、２、３、４、５または６を示し；
ｍは、０、１または２を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項2】

Ｒ^１、Ｒ^２が、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_４－アルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２が、式（ＣＥ）の残基を一緒に形成し；および
ＬＹが、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を示し、ここで１～２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^４ａで置き換わっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項3】

Ｐ^１が、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８－シクロアルキルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換され；
Ｐ^２が、フェニル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジル、ピランジニルまたはピリダジニルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換され；および
Ｐ^３が、式（ｙａ）、（ｙｂ）、（ｙｃ）、（ｙｄ）、（ｙｅ）、（ｙｆ）、（ｙｇ）、（ｙｈ）、（ｙｉ）、（ｙｊ）、（ｙｋ）、（ｙｌ）、（ｙｍ）、（ｙｎ）、（ｙｏ）または（ｙｐ）の二環式残基を示し、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換され：

【化4】

式中
Ｅ^ａが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）またはＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｅ^ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＳＣＨ_２またはＮ（Ａｌｋ）ＣＨ_２を示す
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項4】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂが、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_４－アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌで置き換わっていてもよくおよび／またはここで１または２個のＨ原子は、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、および／またはＯＣ_２Ｈ_５で置き換わっていてもよい；
請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項5】

Ｙが、Ｐ^２またはＰ^３を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項6】

ボロン酸残基に隣接する炭素原子の立体中心が、式（Ｒ）－（Ｉ）に従う（Ｒ）－立体配置を有する、

【化5】

請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項7】

Ｘが、式（ｘａ１）、（ｘｂ１）、（ｘｃ１）、（ｘｄ１）、（ｘｅ１）、（ｘｆ１）、（ｘｇ１）、（ｘｈ１）または（ｘｉ１）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であり、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）で一または二置換される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項8】

Ｐ^３が、非置換であるか、または一または二置換の１－または２－ナフチルであり、ここで任意の置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択される、
または
Ｐ^３が式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）に従う残基である：

【化6】

式中
Ｇ^ａ、Ｇ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；
Ｅ^ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）またはＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｅ^ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２、Ｓ－ＣＨ_２またはＮ（Ａｌｋ）ＣＨ_２を示す、
請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項9】

Ｅ^ａ、Ｅ^ｂがそれぞれＯまたはＳである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項10】

Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｆ^ｂ）の残基である、：

【化7】

請求項８または９に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項11】

Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換のフェニルを示し、ここで任意の置換基が、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または式（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基を示し；

【化8】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６示す；
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項12】

Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換のフェニルを示し、ここで、任意の置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２からなる群から選択される；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基を示し、
Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示す；
請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項13】

［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝－２－（チオフェン－３－イル）エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－７－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－７－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－３－シクロプロピル－４－オキソ－１０－オキサ－３－アザトリシクロ［５．２．１．０¹,⁵］デカ－８－エン－６－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－メチル－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－メチル－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－９－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－９－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（２，４－ジメチルフェニル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－シクロヘキシル－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝－３－フェニルプロピル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－３－メチル－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝ブチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体の調製のためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物

【化9】

を、式（ＶＩ）の化合物とカップリングさせることを特徴とし、

【化10】

ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の全ての残基は請求項１～１２のいずれかにおいて定義されたとおりであり、ここで、得られた式（Ｉｂ）の化合物を続いて、過剰量の低分子量のボロン酸の存在下または不存在下で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡで処理することで、式（Ｉａ）の化合物へと変換させてもよい、

【化11】

前記プロセス。

【請求項15】

請求項１～１３のいずれか一項に定義された少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬製剤。

【請求項16】

第２の活性成分をさらに含む請求項１５に記載の医薬製剤であって、第２の活性成分が請求項１～１３のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物以外である、前記医薬製剤。

【請求項17】

ＬＭＰ７を阻害することにより影響される病状の予防および／または処置における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物。

【請求項18】

血液学的悪性疾患または固形腫瘍の免疫調節異常またはがんの処置および／または予防における使用のための請求項１～１３のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物。

【請求項19】

免疫調節異常が、全身性ループスエリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化、強皮症、自己免疫肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患であり；血液学的悪性疾患が、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、免疫細胞腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病からなる群から選択される疾患であり；固形腫瘍が、炎症性乳房および結腸がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、膀胱がん、腎がん、肝細胞がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

（ａ） 有効量の請求項１～１３のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の化合物溶媒和物、互変異性体、または立体異性体または上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、またはあらゆる比率のそれらの混合物、
および
（ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成
の個別のパックからなるセット（キット）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野
本発明は、α－アミノボロン酸誘導体に関する。これらの化合物は、免疫プロテアソーム（ＬＰＭ７）の活性を阻害するのに、ならびに、炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびがんなどの免疫プロテアソーム活性に影響を受ける病状の処置および／または予防に、有用である。とりわけ、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。

【背景技術】

【0002】

本発明の背景
プロテアソーム（またマクロペイン(macropain)、多触媒性プロテアーゼおよび２０Ｓプロテアーゼとしても知られている）は、高分子量の多サブユニットのプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において同定された。当該酵素は、およそ６５０，０００の生来の(native)分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する（Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297）。プロテアソームのサブユニットは、２０，０００～３５，０００の分子量の範囲内であり、互いに相同ではあるが、知られている他のいかなるプロテアーゼに対しても相同ではない。

【0003】

２０Ｓプロテアソームは、２８のサブユニットから構成される７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、αおよびβタイプとして分類され、４つの積み重ねられた七量体環中に配置される。酵母および他の真核生物において、７つの異なるａサブユニットは外部環を形成し、７つの異なるβサブユニットは内部環を含む。ａサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１ ＩＳ（ＰＲ６８）調節性複合体のための結合部位としての役割、ならびに、２つのβサブユニット環によって形成された内部タンパク分解室のための物理的障壁としての役割を果たす。よって、in vivoで、プロテアソームは、２６Ｓ粒子として存在すると考えられる（「２６Ｓプロテアソーム」）。in vivo実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を２６Ｓプロテアソームの阻害に容易に相関させることができることが示されている。

【0004】

粒子形成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断によって、アミノ末端トレオニン残基が露出し、それは、触媒求核分子としての役割を果たす。よって、プロテアソームにおける触媒活性の原因となるサブユニットは、アミノ末端求核性残基を保有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核分子（Ｎｔｎ）ＡＴＴＹ ＲＥＦ：２６５００－００２３ＷＯ１加水分解酵素のファミリーに属する（ここで求核性Ｎ末端残基は、例えばＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよび他の求核性部分である）。このファミリーは、例えばペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン－γ誘発性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２およびＭＥＣＬｌ）も保有し、それらは夫々、それらの通常の対応物、β５、β１およびβ２と置き換えられる。３つすべてのＩＦＮ－γ誘発性サブユニットが存在するとき、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と称される。よって、真核細胞は、プロテアソームの２つの形態を、変動する比率で保有することができる。

【0005】

異なるペプチド基質の使用を通じて、３つの主なタンパク分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームについて定義されている：大きな疎水性残基の後ろで切断する、キモトリプシン様活性（ＣＴ－Ｌ）；塩基性残基の後ろで切断する、トリプシン様活性（Ｔ－Ｌ）；および、酸性残基の後ろで切断する、ペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）。２つの追加的なより特徴付けられていない活性もまた、プロテアソームに帰せられる：分岐状鎖アミノ酸の後ろで切断する、ＢｒＡＡＰ活性；および、小さな中性アミノ酸の後ろで切断する、ＳＮＡＡＰ活性。プロテアソームの両方の形態は５つすべての酵素活性を保有するが、形態間の活性の程度の差異は、特定の基質に基づいて記載された。プロテアソームの両方の形態について、主なプロテアソームタンパク質分解活性は、２０Ｓ核内の種々の触媒部位によって寄与されると思われる。

【0006】

真核生物において、タンパク質分解は、破壊のために標的にされたタンパク質が７６のアミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結されるユビキチン経路を通じて優位に媒介される。いったん標的にされると、ユビキチン化されたタンパク質は次いで、２６Ｓプロテアソームのための基質としての役割を果たし、それは、タンパク質を短いペプチドへ、その３つの主なタンパク分解活性の作用を通じて切断する。細胞内タンパク質代謝回転において一般的な機能を有する一方、プロテアソームで媒介された分解はまた、例えば主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩの提示、アポトーシスおよび細胞の生存、抗原プロセシング、ＮＦ－κΒ活性化ならびに炎症促進性シグナルの伝達などの多数のプロセスにおいてもキーとなる役割を果たす。

【0007】

プロテアソーム活性は、例えば筋ジストロフィー、がんおよびＡＩＤＳなどのタンパク質ブレークダウン(protein breakdown)を伴う筋肉消耗疾患において高い。証拠はまた、クラスＩのＭＨＣ分子についての抗原のプロセシングにおけるプロテアソームについての可能な役割を示唆する(Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379)。

【0008】

プロテアソームは、神経変性疾患および障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.）、シェーグレン症候群（Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.）、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎（ＳＬＥ／ＬＮ）（Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al）、糸球体腎炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、関節リウマチ（Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol, 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.）、多発性硬化症（Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、（Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.）、骨関節炎（Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.）、アテローム性動脈硬化症（J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.）、乾癬（Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.）、重症筋無力症（J Immunol, 2011, Gomez AM et al.）、皮膚の線維症（Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.）、腎線維症（Nephrology 2011 Sakairi T et al.）、心臓の線維症（Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,）、肝線維症（Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.）、肺線維症（Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.）、免疫グロブリンＡ腎症（ＩＧａ腎症）、（Kidney Int, 2009, Coppo R et al.）、血管炎（J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.）、移植片拒絶（Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.）、血液悪性腫瘍（Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.)および喘息に関与する。

【0009】

しかし、市販のプロテアソームインヒビターが、構成型および免疫形態のプロテアソームの両方を阻害することは、注記されるべきである。再発した多発性骨髄腫患者の処置のためのＦＤＡで承認されたプロテアソームインヒビターであるボルテゾミブさえ、２つの形態を識別しない（Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005）。そのうえ、ボルテゾミブの使用は、処置中に発生した有痛性の末梢神経障害（ＰＮ）と関連し、in vitroでのこのボルテゾミブによって誘発された神経変性は、プロテアソームとは独立した機構を介して生じ、ボルテゾミブは、in vitroおよびin vivoでいくつかの非プロテアソーム(nonproteasomal)標的を阻害する（Clin. Cancer Res, 17(9)、２０１１年５月１日）。

【0010】

慣用のプロテアソームインヒビターに加えて、新規なアプローチは、血液学的に特異的な(hematological-specific)免疫プロテアソームを特異的に標的にし、それによって全体的な有効性を増加させ、陰性のオフターゲット効果を低減することであり得る。免疫プロテアソーム特異的インヒビターが血液学的起源からの細胞に対する高められた有効性を示すことができることが、示された（Curr Cancer Drug Targets, 11(3)、２０１１年３月）。

【0011】

よって、プロテアソームの１つの特定の形態に選択的である新たなプロテアソームインヒビターを提供する必要がある。特には、例として関節リウマチとの関係におけるＳＬＥまたは他の免疫もしくは自己免疫障害などの処置のための治療剤として使用され得た選択的免疫プロテアソームインヒビターを提供する必要がある。選択的免疫プロテアソームインヒビターは、構成型プロテアソームまたは他の非プロテアソーム標的の阻害によって媒介される望ましくない副作用を最小化するために役立つ。

【0012】

WO 2013/092979 A1には、ＬＭＰ７活性の阻害に対する選択性を示すボロン酸誘導体が記載されている。しかしながら、記載されたタイプの化合物により達成可能な選択性の程度としては、とりわけ、構成型プロテアソームの阻害活性に対するスプリット(split)に関して、限定的である。

【0013】

ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなどの、プロテアソームおよび免疫プロテアソームの非特異的インヒビターは、多発性骨髄腫の兆候においては、それらの臨床的価値を実証した。免疫プロテアソームならびに構成型プロテアソームにおけるほとんどの構成要素を攻撃するというこの非特異的プロファイルは、標的阻害および臨床効果の点で有益であると見なされるとはいえ、この非特異的プロファイルは、血小板減少症、好中球減少症ならびに末梢性ニューロパシーなどの顕著な副作用を誘導することにより、これらの剤の臨床的利用可能性を限定する。ある程度までは、この副作用プロファイルは、触媒活性の幅広い阻害、とくに構成型および免疫プロテアソームのβ５サブユニットの組み合わされた阻害、に起因することができた。ほとんどの副作用を低減するための、免疫プロテアソーム（およびとくに免疫プロテアソームのβ５ｉサブユニット）のより多くの選択的インヒビターを考え出すアプローチは、免疫プロテアソームのＬＭＰ７サブユニットの１００倍選択的なインヒビターであるPR-924について、例としてSinghらによる2011（Br. J. Hematology 152(2): 155-163）に記載されている。その著者らは、多発性骨髄腫において高発現レベルの免疫プロテアソームの存在を実証した。

【0014】

その著者らはまた、健常ボランティアの対照ＰＢＭＣ’ｓの生存率を低下させずに、ＭＭ細胞株ならびにＣＤ１３８＋ ＭＭ初代患者細胞における細胞死を誘導することに対する、ＬＭＰ７サブユニットの選択的インヒビターの効果も記載した。これは概念上の証明として見なされ得る。選択的β５ｉインヒビターについての低減された副作用プロファイルの概念からは外れるが、他の群は、選択的β５ｉ阻害の、ボルテゾミブ抵抗性細胞株の生存率に対する有効性を実証することで、選択的ＬＭＰ７インヒビターの血液悪性腫瘍への適用についての価値および将来的な展望を強調した（D. Niewerth et al./Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51）。

【0015】

WO 2016/050356、WO 2016/050355、WO 2016/050359、およびWO 2016/050358は、免疫プロテアソーム（ＬＭＰ７）の活性を阻害し、構成型プロテアソームの阻害活性に対する有意なスプリットを提供する化合物を記載する。

【0016】

驚くべきことに、本発明のアミノボロン酸誘導体が、構成型プロテアソームの阻害活性に対する特に高いスプリットを提供することが見いだされた。加えて、それらは血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティの観点において良好な結果を示す。

【発明の概要】

【0017】

本発明の説明
本発明は、式（Ｉ）

【化1】

【0018】

式中
ＬＹは、（ＣＨ_２）_ｍを示し、ここで、１～４個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ｒ^３ａおよび／またはＯＲ^４ａで置き換わっていてもよく、および／またはここで１個のＣＨ_２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；

【0019】

Ｘは、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）、（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）または（ｘｉ）のへテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環を示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^５ａ、ＯＲ^５ａ、ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＣＯＲ^５ｂ、ＳＯ_２Ｒ^５ａ、ＳＯＲ^５ａ、ＳＯ_２ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＳＯ_２Ｒ^５ｂ、ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６、ＣＯＲ^５ａおよび／またはＳＯ_２Ｒ^５ａで一、二または三置換され、およびここで１、２または３個の環式のＣＨ_２基は、ＣＲ^４ａＲ^４ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^５ａ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよく；

【0020】

【化2】

【化3】

【0021】

Ｙは、Ｐ^１、Ｐ^２またはＰ^３を示し；
Ｐ^１は、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８－シクロアルキルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、または四置換され；

【0022】

Ｐ^２は、フェニルまたは芳香族単環式の５、６または７員のヘテロ環を示し、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、四、または五置換され、ここでヘテロ環式系は１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有し；

【0023】

Ｐ^３は、二環式の８、９または１０員の炭化水素またはヘテロ環を示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二、三、四、または五置換され、ここで、二環式炭化水素またはヘテロ環の少なくとも１つの環は、芳香族であり、およびここでヘテロ環式系は、１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有し；

【0024】

Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４およびＣｙ^５は、それぞれ互いに独立して、Ａｒ^１またはＨｅｔ^１を示し；
Ｒ^１、Ｒ^２は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルを示すか、またはＲ^１およびＲ^２は一緒に式（ＣＥ）の残基を形成し、

【化4】

【0025】

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルを示し、ここで１～５個のＨ原子はＨａｌ、ＣＮ、ＯＨおよび／またはＯＡｌｋで置き換わっていてもよく；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＲ^３ａを示し；
または
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、一緒にＣ_３～Ｃ_８アルキレン基を形成し；

【0026】

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｒ^３ａ、Ａｒ^２またはＨｅｔ^２を示し；
Ｒ^６は、ＯＨまたはＯＲ^３ａを示し；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^６、Ｔ^７、Ｔ^８およびＴ^９は、それぞれ互いに独立して、Ｏ、ＳＯ、Ｃ＝Ｏを示し；
Ａｌｋは、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルを示し；

【0027】

Ａｒ^１は、芳香族６員の炭素環を表し；
Ｈｅｔ^１は、１～４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、不飽和のまたは芳香族の、５員または６員のヘテロ環を表し；
Ａｒ^２は、フェニルを示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一または二置換され；

【0028】

Ｈｅｔ^２は、１～４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５または６員のヘテロ環を示し、これは非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６および／またはオキソ（＝Ｏ）で一または二置換され；
ｑは、１、２、３、４、５または６を示し；
ｍは、０、１または２を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；

【0029】

の化合物、およびそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物および立体異性体ならびに上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）を提供する。

【0030】

本発明の化合物は、免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ７のインヒビターである。それらは、ベータ５（ｃＰ）よりもＬＭＰ７に特に高い選択性、ならびに可溶性、血漿タンパク質結合、ＣＹＰ阻害、ＰＫプロファイルおよび経口バイオアベイラビリティの観点において良好な特性を示す。

【0031】

Ｒ^１およびＲ^２がＨを示す、式（Ｉ）の化合物などのボロン酸誘導体がオリゴマーを形成することが知られている(Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright (C) 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8)。式（Ｉ）の化合物のかかるオリゴマー（とりわけ、これらに限定されないが、ダイマーまたはトリマー）は、本発明に含まれる。既知のボロン酸の環状トリマーは、例えば以下の構造を有する：

【化5】

【0032】

式中Ｒ^１およびＲ^２がＨを示す、式（Ｉ）の化合物などのボロン酸誘導体は、脂肪族または芳香族アルコール、ジオール、糖、糖アルコール、α－ヒドロキシ酸または、１、２または３個のＮ－／Ｏ－含有官能基（例として－ＮＨ_２、－ＣＯＮＨ_２またはＣ＝ＮＨ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ）を含有し、ここで３個の官能基が存在する場合、３個のヘテロ原子のうち１個は配位結合を形成し得る求核試薬、との反応により付加物を形成することも知られている（“Boronic Acids” Edited by Dennis G. Hall, 2^nd Edition, Copyright (C) 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO2013128419; WO2009154737）。付加物形成は、事前組織化されたジオールで特に早い。本発明は、式（Ｉ）のボロン酸化合物のかかる付加物（とりわけエステルまたはヘテロ環誘導体）を含む。

【0033】

本発明の化合物が、ボロン酸残基に隣接する炭素原子にて立体中心を担持することに留意すべきである；これは、下の式（Ｉ）^＊においてアスタリスク（^＊）で示されている：

【化6】

【0034】

よって、式（Ｉ）に従う化合物は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または、式（Ｒ）－（Ｉ）および（Ｓ）－（Ｉ）の２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。

【化7】

【0035】

式（Ｉ）の化合物はまた、鏡像異性体のどちらか一方、（Ｒ）－（Ｉ）または（Ｓ）－（Ｉ）が、他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の具体的な態様において、式（Ｉ）の化合物の式（Ｒ）－（Ｉ）の立体異性体および式（Ｉ）の化合物の式（Ｓ）－（Ｉ）の立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）－（Ｉ）対１０部以下の（Ｓ）－（Ｉ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）－（Ｉ）対５以下の（Ｓ）－（Ｉ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）－（Ｉ）対１以下の（Ｓ）－（Ｉ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）－（Ｉ）対０．５以下の（Ｓ）－（Ｉ）の、（Ｒ）－（Ｉ）対（Ｓ）－（Ｉ）の比率で存在する。本発明の具体的な別の態様において、式（Ｉ）の化合物の式（Ｓ）－（Ｉ）の立体異性体および式（Ｉ）の化合物の式（Ｒ）－（Ｉ）の立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）－（Ｉ）対１０部以下の（Ｒ）－（Ｉ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）－（Ｉ）対５以下の（Ｒ）－（Ｉ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）－（Ｉ）対１以下の（Ｒ）－（Ｉ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）－（Ｉ）対０．５以下の（Ｒ）－（Ｉ）の、（Ｓ）－（Ｉ）対（Ｒ）－（Ｉ）の比率で存在する。

【0036】

式（Ｒ）－（Ｉ）および（Ｓ）－（Ｉ）の、豊富なまたは純粋な立体異性体は、当該技術分野において知られている通常の方法、および本明細書中これ以降に記載される特別な方法によって得られ得る。これらを得るための具体的な方法は、キラルカラム材料(chiral column material)を使用する、ＨＰＬＣまたはＳＦＣなどの分取カラムクロマトグラフィーである。

【0037】

本発明の特に好ましい態様は、ボロン酸残基に隣接する炭素原子における立体中心が（Ｒ）－立体配置を有する式（Ｒ）－（Ｉ）の化合物を含む：

【化8】

【0038】

式（Ｉ）に従う化合物はまた、ボロン酸残基に隣接する炭素原子以外の炭素原子に位置する立体中心も持つことがある。これらのすべての立体中心は、（Ｒ）－または（Ｓ）－立体配置において現れていてもよい。
とりわけ、本発明の化合物は、置換基Ｘの炭素原子に立体中心をさらに担持し、これは、式（Ｉ）に示されるアミド基ＣＯＮＨの炭素原子に直接付き、架橋原子に隣接する炭素原子にある；これらの立体中心は、例えば下の式（ｘａ^＊）に示され、式中これらはアスタリスク（^＊）で示されている：

【化9】

【0039】

（ｘａ^＊）の可能な立体異性体を以下に示す：

【化10】

【0040】

式（Ｉ）に従う化合物は、よって、これらの立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置を示す。本発明の化合物は、これらの立体中心のそれぞれにて（Ｒ）－立体配置または（Ｓ）－立体配置のいずれかを有し得、または当該化合物は、２つの立体異性体のラセミ（１：１）混合物で存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の一方が他方に対して過剰に、例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもので、存在する、混合物において存在し得る。

【0041】

上記および下記で、立体中心を有する化学構造が示され、立体化学は示されない、これらの場合において、構造はすべての可能な立体異性体ならびにこれらの混合物を含む。例えば、本発明は、立体異性体［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］－ヘプタン－２－イル］－ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、

【0042】

［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸、［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸、［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、

【0043】

［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］－ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸ならびに［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］－ボロン酸を含む。

【0044】

本発明に含まれる、立体異性体の別の例示の組み合わせは、以下の立体異性体で表される：［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸、［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸および［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸。

【0045】

与えられた化合物の異なる立体異性体は、（例として品質管理目的のための）ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＳＦＣまたはあらゆる他の好適な分析方法による特定の試料の分析特徴づけのために有用である。よって、本発明の別の側面は、分析特徴付け方法における式（Ｉ）に従う化合物の立体異性体の使用に関する

【0046】

一般に、本明細書に記載の化合物の、１度より多く現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。以上以下、残基およびパラメータは、はっきりと別途示されない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。結果的に、本発明は具体的には、該残基の少なくとも１つが、下に示される好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）の化合物に関する。そのうえ、下に記載のすべての特定の態様は、その誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、ならびに、前述した各々の生理学的に許容し得る塩、あらゆる比率でのそれらの混合物等を、当然含むであろう。

【0047】

式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）、（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）および（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環は、非置換であっても、Ｈａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^５ａ、ＯＲ^５ａ、ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＣＯＲ^５ｂ、ＳＯ_２Ｒ^５ａ、ＳＯＲ^５ａ、ＳＯ_２ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＳＯ_２Ｒ^５ｂ、ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６、ＣＯＲ^５ａおよび／またはＳＯ_２Ｒ^５ａで一、二または三置換されていてもよい。式（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）および（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環が置換される場合は、１以上の置換基が、架橋した環の１つまたは縮環Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４およびＣｙ^５の１つに付くことができる。これは、例えば、１つの置換基が架橋した環に付き、および１つの置換基が、縮環Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４またはＣｙ^５に付いた化合物である。

【0048】

縮環Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４およびＣｙ^５の１つが、１以上のＣＨ_２基を含有する場合、これらの基は、式（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）および（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環の「環式のＣＨ_２基」の一部であると考えられ、これはＣＲ^４ａＲ^４ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^５ａ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わっていてもよい。よって、式（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）および（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環の１、２または３つの環式のＣＨ_２基が、ＣＲ^４ａＲ^４ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^５ａ、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換わる場合、これらの環式のＣＨ_２は、架橋した環および／または縮環Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４およびＣｙ^５の一部であり得る。これは例えば、架橋した環の１つのＣＨ_２基が置き換わり、および縮環Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４またはＣｙ^５の１つのＣＨ_２が置き換わっている化合物を含む。

【0049】

Ｙが、二環式炭化水素またはヘテロ環の２つの環の少なくとも１つが芳香環である、Ｐ^３である場合、他方の環は、飽和の、不飽和のまたは芳香環であり得る。かかる態様の特定の例において、Ｐ^３および隣接する基ＬＹは、Ｐ^３の芳香環を介して互いに付く。他の態様において、Ｐ^３および隣接する基ＬＹは、Ｐ^３の飽和のまたは不飽和の環を介して互いに付く。Ｐ^３が二環式ヘテロ環である場合、これは好ましくは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有する。Ｐ^２が芳香族単環式ヘテロ環である場合、これは好ましくは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２ヘテロ原子を含有する。

【0050】

ＹがＰ^２であり、Ｐ^２がフェニルである場合、これは好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換される。特に好ましいのは、Ｐ^２が二または三置換フェニルを示す態様である。Ｐ^２が一置換フェニルを示す態様において、置換基は、好ましくは３または４位にある。Ｐ^２が二置換フェニルを示す態様において、２つの置換基は、好ましくは２，３－、２，４－、２，５－または３，４－位（最も好ましくは２，４－または３，４－位）にある。Ｐ^２が三置換フェニルを示す態様において、３つの置換基は、好ましくは芳香環の２，３，４－位にある。

【0051】

Ｐ^２が単環式ヘテロ環を示す場合、このヘテロ環は飽和の、不飽和のまたは芳香族であり得る。
ｍが０を示す態様において、ＬＹは存在しない。

【0052】

本発明の文脈において、「Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、および直鎖または分岐状のアルキル部分を意味する。用語「Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を指す。
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が、Ｈ以外の置換基を有さないことを意味する；構造から明示的または暗示的である１以上の水素に適用される、用語「置換された」は、対応するラジカル、基または部分が、Ｈ以外の置換基を１以上有することを意味する。ラジカルが複数の、すなわち少なくとも２つの置換基を有し、様々な置換基の選択が特定されている場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。

【0053】

用語「炭素環」は、すべての環員が炭素原子である環系を意味する。
用語「ヘテロ環」は、環員のいくつかが、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子である環系を意味する。
基「ＮＲＲ’」は、ＲおよびＲ’が、例えばそれぞれ互いに独立して、Ｈまたは直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキル残基（特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）である、アミノ基である。
例としてＳＯＲ^５ａに含まれている、基「ＳＯ」は、ＳおよびＯが二重結合（Ｓ＝Ｏ）を介して結合している基である。
例としてＣＯＲ^４ａに含まれている、基「ＣＯ」は、ＣおよびＯが二重結合（Ｓ＝Ｏ）を介して結合している基である。

【0054】

用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン基」は、（ポリ）メチレン基（－（ＣＨ_２）_ｘ－）である。
オキソ基（＝Ｏ）は、例として飽和の環状残基において、またはとりわけＨｅｔ^１およびＨｅｔ^２などの（部分的に）不飽和の環において可能な範囲で、生じえる置換基である。好ましい態様において、ヘテロ環Ｈｅｔ^１およびＨｅｔ^２は、任意に１または２個のオキソ基を持つ。

【0055】

本明細書に使用されるとき、用語「不飽和の」は、部分が、不飽和の単位を１以上有することを意味する。環状系、環状部分、等を参照して本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環状部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は、１よりも多い二重または三重結合を有する環状部分を包含することを意図する。
本発明の文脈において、「Ｏ－ＣＨ_３」および「ＯＣＨ_３」または「ＣＨ_２ＣＨ_２」および「－ＣＨ_２－ＣＨ_２－」のような表記は、同じ意味を有し、互換的に使用される。
本明細書に使用されるとき、構造式において、垂直の点線を有する矢印または結合は、隣接する基への付着点を示すために使用される。例えば、（ｘａ）における矢印は、隣接するＣ＝Ｏ基への付着点を示す。

【0056】

本発明の特に重要な態様は、
Ｒ^１、Ｒ^２が、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_４－アルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２が、式（ＣＥ）の残基を一緒に形成する；および
ＬＹが、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を示し、ここで１～２個のＨ原子がＨａｌ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^４ａで置き換わっていてもよい（好ましくは１～２個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３および／またはＯＣＦ_３で置き換わっていてもよく、および最も好ましくはＬＹがＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を示す）
式（Ｉ）の化合物を含む。

【0057】

特定の態様は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^６、Ｔ^７、Ｔ^８およびＴ^９が、Ｏを示す、式（Ｉ）の化合物を含む。
他の特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^１が、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_８－シクロアルキルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換される；
Ｐ^２が、フェニル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジル、ピランジニルまたはピリダジニルを示し、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換され；および

【0058】

Ｐ^３が、式（ｙａ）、（ｙｂ）、（ｙｃ）、（ｙｄ）、（ｙｅ）、（ｙｆ）、（ｙｇ）、（ｙｈ）、（ｙｉ）、（ｙｊ）、（ｙｋ）、（ｙｌ）、（ｙｍ）、（ｙｎ）、（ｙｐ）または（ｙｐ）の二環式残基を示し、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二または三置換され：

【0059】

【化11】

【0060】

式中
Ｅ^ａが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）またはＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｅ^ｂが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＳＣＨ_２またはＮ（Ａｌｋ）ＣＨ_２を示す
の化合物を含む。

【0061】

本発明の更なる態様における、式（Ｉ）の化合物の残基を以下に定義する：
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂが、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_４－アルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌで置き換わっていてもよく、および／またはここで１または２個のＨ原子は、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、および／またはＯＣ_２Ｈ_５で置き換わっていてもよい。

【0062】

本発明のさらなる態様は、ＹがＰ^２またはＰ^３を示す式（Ｉ）に従う化合物を含む。
他の特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｘが、式（ｘａ１）、（ｘｂ１）、（ｘｃ１）、（ｘｄ１）、（ｘｅ１）、（ｘｆ１）、（ｘｇ１）、（ｘｈ１）または（ｘｉ１）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であって、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^５ａ、ＯＲ^５ａ、ＣＯＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＣＯＲ^５ｂ、ＳＯ_２Ｒ^５ａ、ＳＯＲ^５ａ、ＳＯ_２ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、ＮＲ^５ａＳＯ_２Ｒ^５ｂ、ＮＲ^５ａＲ^５ｂ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６、ＣＯＲ^５ａおよび／またはＳＯ_２Ｒ^５ａで一、二または三置換され、ここで環式のＣＨ_２基の１つがＣＲ^４ａＲ^４ｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^５ａ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わってもよい：
化合物を含む。

【0063】

【化12】

【0064】

他の特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｘが、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）、（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）または（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であって、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２で一または置換され、およびここで、１または２個の環式のＣＨ_２基は、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ^３ａ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換えられてもよい（ここでＲ^３ａは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである）、
化合物を含む。

【0065】

重要な態様は、Ｘが、式（ｘａ１）、（ｘｂ１）、（ｘｃ１）、（ｘｄ１）、（ｘｅ１）、（ｘｆ１）、（ｘｇ１）、（ｘｈ１）または（ｘｉ１）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であり、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）で一または二置換された式（Ｉ）の化合物を含む。

【0066】

極めて特定の態様は、Ｘが、以下の基から選択されるヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環である式（Ｉ）の化合物を含む。

【化13】

【0067】

他の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中
Ｐ^３が、非置換であるか、または一または二置換１－または２－ナフチルであり、ここで任意の置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択される、
または
（Ｐ^３は）式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）に従う残基である：

【0068】

【化14】

式中
Ｇ^ａ、Ｇ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；

【0069】

Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；
Ｅ^ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）またはＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｅ^ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２、Ｓ－ＣＨ_２またはＮ（Ａｌｋ）ＣＨ_２を示す、
化合物を含む。

【0070】

式（Ｒ^ｂ）に従う残基は、ＬＹの隣の炭素原子に立体中心を担持する；これは、下の式（Ｒ^ｂ）^＊においてアスタリスク（^＊）で示されている：

【化15】

【0071】

よって、式（Ｉ）の化合物は、この立体中心にて２つの異なる立体配置、すなわち（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置、を提示する。それ故に、本発明の化合物は、エナンチオピュアであるか、または式（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）および（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の２つの鏡像異性体のラセミ（１：１）混合物として、のいずれかで存在していてもよい。

【化16】

【0072】

式（Ｒ^ｂ）に従う残基を含む式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物はまた、鏡像異性体（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）または（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）のどちらか一方が、他方より過剰に（例として６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５または同種のもの）存在している混合物においても、存在していてもよい。本発明の具体的な態様において、式（Ｉ）の化合物の式（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の立体異性体および式（Ｉ）の化合物の式（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）対１０部以下の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）対５以下の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）対１以下の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）対０．５以下の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の、（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）対（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の比率で存在する。本発明の具体的な別の態様において、式（Ｉ）の化合物の式（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の立体異性体および式（Ｉ）の化合物の式（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の立体異性体は、少なくとも９０部の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）対１０部以下の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の、好ましくは少なくとも９５の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）対５以下の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の、より好ましくは少なくとも９９の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）対１以下の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の、さらにより好ましくは少なくとも９９．５の（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）対０．５以下の（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の、（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）対（Ｒ）－（Ｒ^ｂ）の比率で存在する。

【0073】

本発明の特に好ましい態様は、Ｐ^３が式（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の残基（これは、ＬＹに付く炭素に（Ｓ）－立体配置を有する）である式（Ｉ）の化合物を含む。
特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルであるか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルであり、ここで各ケースにおいて、任意の置換基は、独立してＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択され；

【0074】

Ｐ^３は、非置換であるか、または一または二置換の１－または２－ナフチルを示し、ここで任意の置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択され、
または、
（Ｐ^３は）、式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）の残基であり（好ましくは、Ｐ^３は、式（Ｒ^ａ）または（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の残基であり）；

【0075】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^３ｂＲ^３ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＨＲ^３ａ、Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；
Ｅ^ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）またはＣＨ＝ＣＨを示し；
Ｅ^ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａｌｋ）、ＣＨ_２、ＣＨ_２－ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＳＣＨ_２またはＮ（Ａｌｋ）ＣＨ_２を示す、
化合物を含む。

【0076】

さらに特定の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルであり、ここで各ケースにおいて、任意の置換基は、独立してＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８からなる群から選択され；
Ｐ^３が、式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）の残基であり（好ましくは、Ｐ^３は、式（Ｒ^ａ）または（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の残基であり）；

【0077】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂが、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_３－アルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子はＨａｌで置き換わっていてもよく；および
Ｒ^８が、ＯＨまたはＯＲ^７ａを示し；および
ｐが、１または２を示す
化合物を含む。

【0078】

よりさらに特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルまたは非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルを示し、ここで任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２からなる群から選択され；
Ｐ^３が、式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）の残基であり（好ましくは、Ｐ^３は、式（Ｒ^ａ）または（Ｓ）－（Ｒ^ｂ）の残基であり）；

【0079】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示す、
化合物を含む。

【0080】

特定の態様は、Ｐ^３はが式（Ｒ^ａ）または（Ｒ^ｂ）の残基であり、Ｅ^ａ、Ｅ^ｂがそれぞれ互いに独立して、ＯまたはＳを示す、式（Ｉ）の化合物を含む。特に好ましい態様は、Ｐ^３が式（Ｆ^ａ）または（Ｆ^ｂ）の残基である式（Ｉ）の化合物を含む：

【化17】

【0081】

かかる態様において、ジヒドロフラニル残基（Ｆ^ｂ）の位置３における炭素原子における立体中心は、好ましくは（Ｓ）－立体配置を示し、すなわち当該残基は、（任意に置換された）（３Ｓ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル残基（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）^＊である：

【化18】

【0082】

よって、本発明のさらに極めて特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルを示し、ここで任意の置換基は、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６からなる群から選択され；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基を示し；

【0083】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示し；および
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６を示す、
化合物を含む。

【0084】

本発明の他の極めて特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルを示し、ここで任意の置換基は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８からなる群から選択される；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基を示し；

【化19】

【0085】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂが、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_３－アルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子はＨａｌで置き換わっていてもよく；および
Ｒ^８が、ＯＨまたはＯＲ^７ａを示し；および
ｐが、１または２を示す、
化合物を含む。

【0086】

本発明の他の極めて特定の態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルを示し、ここで任意の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２からなる群から選択される；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基であり、

【0087】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示し；および
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を示す、
化合物を含む。

【0088】

本発明の特定の態様は、ＹがＰ^２またはＰ^３を示す、好ましくはＹがＰ^３を示す式（Ｉ）に従う化合物を含む。
本発明の特別な態様は、式（Ｉ）に従う化合物であって、式中
ＬＹが、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を示し、ここで１～２個のＨ原子は、Ｈａｌ、Ｒ^７ａ、ＯＨおよび／またはＯＲ^７ａで置き換わっていてもよく、および／または１個のＣＨ_２基がＯまたはSで置き換わっていてもよく；
Ｘが、式（ｘａ）、（ｘｂ）、（ｘｃ）、（ｘｄ）、（ｘｅ）、（ｘｆ）、（ｘｇ）、（ｘｈ）または（ｘｉ）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２で一または二置換され、およびここで環式のＣＨ_２基の１つは、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＣＨ_３、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換えられてもよく；

【0089】

Ｙが、Ｐ^２またはＰ^３（好ましくはＰ^３）を示し；
Ｐ^２が、非置換であるか、または一または二置換の２－または３－チエニルを示すか、または非置換であるか、または３－、４－、２，３－、２，４－、２，５－、３，４－または２，３，４－置換フェニルを示し、ここで任意の置換基は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８からなる群から選択される；
Ｐ^３が、式（Ｆ^ａ）または（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）の残基を示し；

【化20】

【0090】

Ｇ^ａ、Ｇ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｋ^ａ、Ｋ^ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂが、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_３－アルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子はＨａｌで置き換わっていてもよく；および
Ｒ^８が、ＯＨまたはＯＲ^７ａを示し；および

【0091】

ｐが、１または２を示し、
Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｃｙ^３、Ｃｙ^４、Ｃｙ^５が、それぞれ互いに独立して、Ａｒ^１またはＨｅｔ^１を示し；
Ｒ^１、Ｒ^２が、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６－アルキルを示すか、またはＲ^１およびＲ^２が式（ＣＥ）の残基を一緒に形成し；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^６、Ｔ^７、Ｔ^８およびＴ^９が、それぞれＯを示し；
ＨａｌがＦ、ＣｌまたはＢｒを示す、
化合物を含む。

【0092】

本発明の他の極めて特定の態様は、式（Ｒ）－（Ｉ）－（Ｓ）－（Ｆ^ｂ）または式（Ｒ）－（Ｉ）－（Ｆ^ａ）に従う化合物を含む：

【化21】

式中
Ｇ^ａ、Ｇ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；

【0093】

Ｋ^ａ、Ｋ^ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｒ^７ａ、ＯＲ^７ａ、ＣＯＮＨＲ^７ａ、ＣＯＮＲ^７ｂＲ^７ａ、ＣＯＮＨ_２、ＮＲ^７ａＣＯＲ^７ｂ、ＳＯ_２Ｒ^７ａ、ＳＯＲ^７ａ、ＮＨＲ^７ａ、Ｎ（Ｒ^７ａ）_２、（ＣＨ_２）_ｐ－ＳＲ^７ａ、（ＣＨ_２）_ｐ－Ｎ（Ｒ^７ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８を示し；
Ｘは、式（（ｘａ１）、（ｘｂ１）、（ｘｃ１）、（ｘｄ１）、（ｘｅ１）、（ｘｆ１）、（ｘｇ１）、（ｘｈ１）または（ｘｉ１）のヘテロビシクロ環またはヘテロトリシクロ環であり、これらはそれぞれ互いに独立して、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２および／またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２で一または二置換され、環式のＣＨ_２基の１つはＣ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＣＨ_３、ＳＯまたはＳＯ_２で置き換えられてもよく；

【0094】

Ｒ^１、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_４－アルキルを示すか、またはＲ^１およびＲ^２は、式（ＣＥ）の残基を形成し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂは、それぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_３－アルキルを示し、ここで１～３個のＨ原子はＨａｌで置き換わっていてもよく；
Ｒ^８は、ＯＨまたはＯＲ^７ａを示し；および
ｐは、１または２を示す。

【0095】

一般に、上に記載の式（Ｉ）に従う化合物に示される残基は、以下の意味を有し得る：
ＬＹは、好ましくは－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－を示し、ここで１～４個のＨ原子はＨａｌで置き換わっていてもよく、および／または１個のＨ原子はＨａｌ、Ｒ^３ａおよび／またはＯＲ^４ａで置き換わっていてもよく、および／またはここで１または２個の非隣接するＣＨ_２基は、Ｏ、ＳＯおよび／またはＳＯ_２で置き換わっていてもよい。最も好ましくは、ＬＹは、－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－を示し、ここで１～４個のＨ原子はＦまたはＣｌで置き換わっていてもよく、および／または１または２個のＨ原子は、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび／またはＣＨ_２ＯＣＨ_３で置き換わっていてもよく、および／またはここでＬＹの１個のＣＨ_２基はＯで置き換わっていてもよい。

【0096】

Ｒ^１、Ｒ^２は、好ましくはそれぞれ互いに独立して、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを示し、またはＲ^１およびＲ^２は、上に記載の式（ＣＥ）の残基を一緒に形成する。最も好ましくはＲ^１、Ｒ^２は、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、および特に好ましくはＲ^１、Ｒ^２はＨを示す。

【0097】

Ｒ^３ａまたはＲ^３ｂは、直鎖状または分岐状のＣ_１～Ｃ_６アルキルを表す態様において、それらは好ましくはそれぞれ互いに独立して、直鎖状または分岐状のメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを示し、ここで１～５個のＨ原子はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＯＡｌｋで置き換わっていてもよく、ここでＡｌｋは、好ましくはメチルまたはエチルである。最も好ましくはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは、それぞれ互いに独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを示し、式中１、２または３個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５またはＯＣＨ（ＣＨ_３）_２で置き換わる。

【0098】

Ｒ^３ａまたはＲ^３ｂは、互いに独立して、環状アルキル基（シクロアルキル）を表す態様において、それらは好ましくは互いに独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_３またはＯＣ_２Ｈ_５によって、一、二または三置換される。
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、好ましくはそれぞれ互いに独立して、好ましくはＨ、メチル、さらにまたエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはペンチルを示し、ここで１、２または３個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５またはＯＣＨ（ＣＨ_３）_２で置き換えられ、またはＲ^４ａおよびＲ^４ｂは一緒にＣ_３－Ｃ_６アルキレン基を形成する。

【0099】

Ｙは、フェニル、１－または２－ナフチル、４－または５－インダニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－または７－インドリル、１－、２－、４－、５－または６－アズレニル、１－または２－テトラヒドロナフタリン５－または６－イル、２－または３－フリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾフリル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－または３－イル、２－または３－チエニル、２－または３－ベンゾチエニル、２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサン－６－または７－イルまたは３，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾジオキセピン－６－または－７－イルを示すことができ、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｈａｌ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＨ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＮＲ^３ａＣＯＲ^３ｂ、ＳＯ_２Ｒ^３ａ、ＳＯＲ^３ａ、ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、Ａｒ^２、Ｈｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｑ－ＳＲ^３ａ、（ＣＨ_２）_ｑ－Ｎ（Ｒ^４ａ）_２および／または（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^６で一、二置換または三置換される。

【0100】

とりわけＹは、フェニル、１－または２－ナフチル２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾフリル２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－または３－イル、２－または３－チエニル、２－または３－ベンゾチエニルまたはベンゾジオキサン－６－または７－イルを示すことができ、それぞれ互いに独立して、非置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２で一、二置換または三置換される。Ｙが二置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，４－、２，５－または３，４－位置にあり、最も好ましくは、２，４－または３，４－位置にある。Ｙが、三置換フェニルを示す場合、置換基は、好ましくは２，３，４－位置にある。

【0101】

とりわけＹは、ｏ－、ｍ－またはｐ－トリル、ｏ－、ｍ－またはｐ－エチルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－プロピルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－イソプロピルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－アセトアミドフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－メトキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－エトキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－フルオロフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ブロモフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－クロロフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－トリフルオロメチル－フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－トリクロロメチル－フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（メチルスルホニル）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－フェノキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－メトキシメチル－フェニル、

【0102】

さらに好ましくは２，４－、２，５－、２，６－または３，４－ジメチルフェニル、２，４－、２，５－または３，４－ジフルオロフェニル、２，４－、２，５－または３，４－－ジクロロフェニル、２，４－、２，５－または３，４－ジブロモフェニル、２，５－または３，４－ジメトキシフェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリクロロフェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリフルオロフェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリメチルフェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリストリフルオロメチル－フェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリストリクロロメチル－フェニル、２，３，４－、２，３，５－、２，３，６－、２，４，６－または３，４，５－トリメトキシメチル－フェニル、２，４，６－トリメトキシフェニル、ｐ－ヨードフェニル、２－フルオロ－３－クロロフェニル、２－フルオロ－３－ブロモフェニル、２，３－ジフルオロ－４－ブロモフェニル、３－ブロモ－３－メトキシフェニル、２－クロロ－３－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、２－クロロ－３－アセトアミドフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、２－クロロ－３－アセトアミドフェニル、２，３－ジメチル－４－クロロフェニル、２，３－ジメチル－４－フルオロフェニルを示すことができる。

【0103】

Ｙは、１－または２－ナフチル、４－または５－インダニル、１－、２－、４－、５－または６－アズレニル、１－または２－テトラヒドロナフタリン５－または６－イル、２－または３－フリル、２－、３－、４－、５－、６－またはジオキシ７－ベンゾフリル、２－、３－、４－、５－、６－または７－ベンゾチオフェニル、メチレンフェニル、ベンゾジオキサｎ－６－または７－イルまたは３，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾジオキセピン－６－または－７－イルを示すこともできる。Ｙの特に好ましい置換基は、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＦ_３、ＳＣＨ_３、ＳＣ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を含む基から選択される。

【0104】

Ａｒ^２は好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａおよび／またはＮ（Ｒ^３ａ）_２で一または二置換されるフェニルを示す。よって、Ａｒ^２は好ましくは、例としてフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－トリル、ｏ－、ｍ－またはｐ－エチルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－プロピルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－イソプロピルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ヒドロキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ニトロフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－アミノフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－アセトアミドフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－メトキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－エトキシフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－フルオロフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－ブロモフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－クロロフェニル、ｏ－、ｍ－またはｐ－シアノフェニルを示す。

【0105】

Ｈｅｔ^２は、好ましくは、１～４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和の、不飽和のまたは芳香族の５員または６員のヘテロ環を示し、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ｒ^３ａ、ＯＲ^３ａ、ＣＯＮＨＲ^３ａ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^３ａおよび／またはＮ（Ｒ^３ａ）_２で一または二置換される。よって、Ｈｅｔ^２は、例として２－または３－フリル、２－または３－チエニル、１－、２－または３－ピロリル、１－、２－、４－または５－イミダゾリル、１－、３－、４－または５－ピラゾリル、２－、４－または５－オキサゾリル、３－、４－または５－イソオキサゾリル、２－、４－または５－チアゾリル、３－、４－または５－イソチアゾリル、２－、３－または４－ピリジル、２－、４－、５－または６－ピリミジル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し得る。

【0106】

Ａｌｋは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルまたはヘキシル、最も好ましくはｍｅｔｈｙ、エチル、プロピルまたはイソプロピル、最も好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、最も好ましくはＦまたはＣｌを示す。
ｍは、好ましくは０、１または２、より好ましくは１または２、および最も好ましくは１を示す。
ｑは、好ましくは０、１、２、３または４およびさらにより好ましくは０、１または２を示す。

【0107】

本発明の特別な態様は、以下からなる群から選択される化合物：
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝－２－（チオフェン－３－イル）エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0108】

［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0109】

［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－７－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－７－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）－３－シクロプロピル－４－オキソ－１０－オキサ－３－アザトリシクロ［５．２．１．０¹,⁵］デカ－８－エン－６－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－メチル－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（７－メチル－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0110】

［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－９－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－９－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（２，４－ジメチルフェニル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0111】

［（１Ｒ）－２－シクロヘキシル－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝－３－フェニルプロピル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－３－メチル－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝ブチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0112】

［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；

【0113】

［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｒ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸；
およびそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、ならびに上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）を含む。

【0114】

用語、化合物の溶媒和物は、相互引力によって形成する、化合物への付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一または二水和物またはアルコキシドである。
本発明は、塩の溶媒和物にも関することが理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。

【0115】

本明細書に使用されるとき、特に指定されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、または生物学的条件下（in vitroまたはin vivo）で反応して、活性化合物、特に式（Ｉ）の化合物を提供することができる、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物の誘導体および代謝物を含み、これは、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を含む。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することで便利に形成される。プロドラッグは、典型的には周知の方法、例えば、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって説明される方法を使用して調製することができる。

【0116】

表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められまたは望まれている生物学的または医学的応答を引き起こす医薬または医薬活性成分の量を表す。
加えて、表現「治療的に有効な量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を意味する：改善した処置、治癒、予防、または疾患、症候群、状態、不満、障害または副作用の排除、または疾患、不満または障害の進行の減少。
表現「治療的に有効な量」は、正常な生理学的な機能を増加するために有効な量も包含する。

【0117】

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用にも関する。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、有機溶液または水溶液であるかに応じて異なり得る。

【0118】

本発明はさらに、上に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスを含み、これは、式（ＩＩＩ）

【化22】

の化合物を、式（ＶＩ）

【化23】

の化合物と結合することを特徴し、

【0119】

ここで、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の全ての残基は上述に定義されたとおりであり、ここで、得られた式（Ｉｂ）の化合物を続いて、過剰量の低分子量のボロン酸の存在下または不存在下で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩおよび／またはＴＦＡで処理することで、式（Ｉａ）の化合物へと変換させてもよい。

【化24】

【0120】

以下の略語は、下に使用される略語を指す：
ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジ－イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃまたはＥＥ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ－（［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（millimolar）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＭＢ（パラ－メトキシベンジル）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ｒｔ（室温）、ＴＢＡＦ（テトラーブチルアンモニウムフッ化物）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（ヨードトリメチルシラン）、ＵＶ（紫外線）。

【0121】

一般に、式（Ｉ）の化合物、式中すべての残基は上に定義されるとおりである、スキーム１に概説されるとおり式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる。
スキーム１：

【化25】

【0122】

最初のステップは、Ｘは上記で定義される式（ＩＩＩ）の化合物と、Ｒ^１、Ｒ^２、ＬＹおよびＹは上記で定義される式（ＩＶ）の化合物との反応からなる。反応は、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマー支持１－アルキル－２－クロロピリジニウム塩（ポリマー支持向山試薬）、ヨウ化１－メチル－２－クロロピリジニウム（向山試薬）、カルボジイミド（ＤＣＣ、ＤＩＣなど）など、ＥＤＣ）およびＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ^（Ｒ）などの標準的なカップリング剤、および当業者によく知られている他のかかる試薬、好ましくはＴＢＴＵを用いて、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマー担持モルホリン、好ましくはＤＩＥＡなどの塩基の存在下または不存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、－１０℃～５０℃の温度、好ましくは０℃、数時間、例えば１時間から２４時間で、カルボン酸からアミドを調製するための当業者に周知の条件および方法を使用して行われる。

【0123】

代わりに、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法、これらに限定されないが、たとえば、触媒量のＤＭＦの存在下または不存在下、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下または不存在下での、２０℃から１００℃へ上昇する温度、好ましくは５０度で、数時間、たとえば１時間～２４時間、ＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、（ＣＯＣｌ）_２での処理により、アシルハロゲン化物または無水物などのカルボン酸誘導体に変換することができる。カルボン酸誘導体の式（Ｉ）の化合物への変換は、カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシル）からアルキルアミンを用いてアミドを調製するための当業者に周知の条件および方法を使用して、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、好ましくは５０℃で数時間、たとえば１時間から２４時間で、達成することができる。

【0124】

上記の方法において、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との間の反応は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーに担持された１－アルキル－２－クロロピリジニウム塩（ポリマー担持向山試薬）、１－メチル－２－クロロピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミドから選択されるカップリング剤の存在下で行われる。

【0125】

Ｘ、ＬＹおよびＹは上記で定義され、Ｒ^１およびＲ^２はＨである式（Ｉａ）の化合物を、ボロン酸エステルの加水分解について当業者に周知の方法、これらに限定されないが、過剰量の低分子量のボロン酸、たとえばｉＢｕＢ（ＯＨ）_２の存在下または不存在下での、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡでの処理を使用して、式（Ｉｂ）の化合物から出発して調製することができる（スキーム２）。
スキーム２：

【化26】

【0126】

式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
一般に、式（ＩＶ）の化合物は、例えば、以下のスキーム３ａによって得ることができる：

【化27】

【0127】

式（ＩＶ）の化合物の合成は、さらにWO2016/050356、WO2016/050355、WO2016/050359、およびWO2016/050358に記載されている。
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばスキーム４、５および６に記載された経路で到達できる：
スキーム４：

【化28】

【0128】

同様のアプローチで、置換７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸も合成することができる。
スキーム５：

【化29】

【0129】

同様のアプローチで、置換１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０2²,⁷］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸も合成することができる。
スキーム６：

【化30】

【0130】

同様のアプローチで、置換フラン－２－カルボン酸から出発して、置換１１－オキサトリシクロ［６．２．１．０²,⁷］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸を合成することができる。芳香族部分に追加の置換基を担持する対応する化合物を合成するために使用することもできる。
一般的な合成方法の上記のセットが、式（Ｉ）に従う化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者に既知の好適な調製方法を使用するべきである。

【0131】

一般に、式（Ｉ）のあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基、および、必要な中間体の入手しやすさ(ready availability)に依存するであろう；あらためて、かかる因子は、当業者に十分に理解される。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienskiの「Protecting Groups」（Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994）にて、ならびに、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic 合成」（Wiley Interscience, 3rd Edition 1999）にて、述べられている。

【0132】

本発明の化合物を、溶媒分子と合同で、適切な溶媒の蒸発からの結晶によって単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用のやり方で調製してもよい。例えば遊離塩基の溶液を、好適な純粋の(neat)酸または好適な溶液中の好適な酸のいずれかが処置してもよく、得られた塩を、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかによって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、類似のやり方において、酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処置することにより、得られてもよい。両方のタイプの塩を、イオン交換樹脂手法を使用して形成するかまたは相互転換してもよい。

【0133】

使用される条件に依存して、反応時間は一般に、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約－３０℃と１４０℃との間であり、通常－１０℃と９０℃との間、具体的には約０℃と約７０℃との間である。
式（Ｉ）の化合物は、そのうえ、式（Ｉ）の化合物を、それらの官能性誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより、得られ得る。

【0134】

加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発材料は、式（Ｉ）に適合するが対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を、１つ以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに含有するもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに持つもの、具体的にはＲ’がアミノ保護基を示すＲ’－Ｎ基をＨＮ基の代わりに持つもの、および／または、ヒドロキシル保護基をヒドロキシル基のＨ原子の代わりに持つもの、例えば式（Ｉ）に適合するが、Ｒ’’がヒドロキシル保護基を示す－ＣＯＯＲ’’基を－ＣＯＯＨ基の代わりに持つものである。

【0135】

複数の、－同一であるか、または異なる－、保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在するのもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に切断され得る。

【0136】

用語「アミノ保護基」は、概括的な言葉として知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なかかる基は、具体的には、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１～２０個、具体的には１～８個のＣ原子を有するものである。用語「アシル基」は、本方法に関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および具体的にはアルコキシ－カルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ－カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）および２－ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４－メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリール－スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

【0137】

用語「ヒドロキシル保護基」は、概括的な言葉として同様に知られており、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが再び所望の化学反応または反応順序の後に除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１～２０個、具体的には１～１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、中でもベンジル、４－メトキシベンジル、ｐ－ニトロ－ベンゾイル、ｐ－トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ－ブチルが具体的に好ましい。

【0138】

用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力のせいで形成される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。

【0139】

式（Ｉ）の化合物を、－使用する保護基に依存して－、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ－トルエンスルホン酸をも使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０と約５０℃との間、好ましくは１５と～３０℃（ｒｔ）との間である。

【0140】

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３～５ＮのＨＣｌを使用して、１５～３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５～５０％の溶液を使用して、１５～３０℃で切断することができる。

【0141】

水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処置によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、具体的には例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般に、約０と１００℃との間の温度および約１と２００ｂａｒとの間の圧力で、好ましくは２０～３０℃および１～１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５～１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０～３０℃で良好に成功する。

【0142】

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ－フルオロ－メチルベンゼン、クロロホルムもしくはＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールもしくはｔｅｒｔ－ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル－ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、あるいは該溶媒の混合物である。

【0143】

エステルを、例えば水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサンを使用して、０と１００℃との間の温度で鹸化することができる。さらに、エステルを、例えば酢酸、ＴＦＡまたはＨＣＬを使用して加水分解することができる。
遊離のアミノ基を、そのうえ、慣用のやり方で塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはＣＨ３－Ｃ（＝ＮＨ）－ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばＤＣＭもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、－６０℃と＋３０℃との間の温度で反応させることができる。

【0144】

明細書全体にわたって、用語脱離基は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１～６炭素原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６～１０炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐトリルスルホニルオキシ）を示す。

【0145】

典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書に）記載されている。

【0146】

活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ-ヒドロキシスクシンイミドの添加を通して、in situで形成される。

【0147】

薬学的塩および他の形態
式（Ｉ）の該化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該技術分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。式（Ｉ）の化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つを、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ－メチル－グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ－アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。

【0148】

塩基性中心を含有する式（Ｉ）のある化合物の場合、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル－およびモノアリール－スルホナート、例えばメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン－スルホナート、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ－酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって形成することができる。

【0149】

結果的に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン－スルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳－スルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、チクロ、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタン－スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互転換してもよい。

【0150】

さらにまた、式（Ｉ）の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩は、第一、第二および第三アミン、また天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジル－エチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール－アミン、ジエチル－アミン、２－ジエチル－アミノ－エタノール、２－ジメチル－アミノ－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチル－ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピル－アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール－アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル－アミンおよびトリス（ヒドロキシ－メチル）－メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0151】

塩基性窒素含有基を含有する本発明の式（Ｉ）の化合物を、剤、例えば（Ｃ１～Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチル；ジ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０～Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。式Ｉの水溶性および油溶性の化合物をともに、かかる塩を使用して調製することができる。

【0152】

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0153】

式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触させ、慣用のやり方で塩の形成を引き起こさせることによって調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離塩基形態に対応する。

【0154】

述べたとおり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール－アミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンおよびプロカインである。

【0155】

式（Ｉ）の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基と接触させ、塩の生成を慣用のやり方で引き起こさせることによって調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用のやり方で単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、他の点ではその夫々の遊離酸形態に対応する。

【0156】

式（Ｉ）の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つよりも多い基を含有する場合、式（Ｉ）はまた、多重塩をも包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。

【0157】

上で述べたことに関して、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」は、とりわけ、この塩形態が、活性化合物に対して、前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式（Ｉ）の化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することができ、さらに活性成分の薬力学に対して身体におけるその治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

【0158】

それらの分子構造のおかげで、式（Ｉ）の化合物はキラルであり、結果的に様々な鏡像異性体形態で存在し得る。それらは、したがって、ラセミ体形態または光学的に活性な形態で存在し得る。
本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いられ得る。

【0159】

ラセミ体のアミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から形成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ－ベンゾイルプロリンもしくはＮ－ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸の（Ｒ）－および（Ｓ）－形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適している溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。

【0160】

同位体
さらに、式（Ｉ）の化合物は、その同位体標識された形態を含むことも意図する。式（Ｉ）の化合物の同位体標識された形態は、化合物の１以上の原子が、大抵自然に発生する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）で置き換えられたという事実を除き、この化合物と同一である。市販の容易に入手でき、周知の方法で式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６ＣＩ、を含む。式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または上記同位体および／または他の原子の他の同位体の１つ以上を含むいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、数多の有益な方法において使用することができる。

【0161】

例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた、同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイのために好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（^３Ｈ）および炭素－１４（^１４Ｃ）は、簡単な調製および優れた検出性のために特に好ましい。より重たい同位体、例えば重水素（^２Ｈ）の、式（Ｉ）の化合物への取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、in vivo半減期の増加または投与量の減少に直接つながり、これはほとんどの状況下で本発明の好ましい実施形態を表すであろう。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、大抵、本明細書の実施例部分および調製部分における、合成スキームおよび関連する説明において開示された手順を実施することにより調製することができ、非同位体標識反応物を、容易に入手可能な同位体標識反応物で置き換える。

【0162】

重水素（^２Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作するために、式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、これは、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、大抵、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、よって、律速結合破壊の速度の低下を引き起こす。多生成物反応の座標に沿った鞍状点領域内またはその付近において、結合破壊が発生した場合、生成物分布比率を実質的に変更される。説明のために：重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合している場合、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２-～７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化を受けやすい式（Ｉ）の化合物にうまく適用されると、in vivoでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態特性をもたらす。

【0163】

治療剤を発見および開発する場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化しようと試みる。薬物動態プロファイルが不十分な多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定するのは合理的である。現在入手可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、これにより、式（Ｉ）の重水素化化合物の合理的な設計が可能になり、かかる酸化的代謝に対する抵抗性を通じて安定性が向上する。式（Ｉ）の化合物の薬物動態プロファイルにおける有意な改善がそれによって得られ、半減期（ｔ１／２）における増加、最大治療効果の濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量反応曲線下の面積（ＡＵＣ）、およびＦの観点；およびクリアランス、用量、材料費の削減の観点において、定量的に表することができる。

【0164】

酸化的代謝の複数の潜在的攻撃部位、例えば、ベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、水素原子のさまざまな組み合わせが重水素原子に置き換えられた一連の類似体として調製されるため、これらの水素原子の一部、ほとんど、またはすべてが重水素原子に置き換えられている。半減期の決定が、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善された程度の範囲の好ましい正確な決定を可能とする。このようにして、このタイプの重水素－水素交換の結果として、親化合物の半減期を最大１００％まで延長できることがわかった。

【0165】

式（Ｉ）の化合物における重水素－水素交換は、望ましくない毒性代謝産物を減少または排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい変更を達成するためにも使用することができる。例えば、有毒な代謝物が酸化的炭素－水素（ＣＨ）結合の切断により生じる場合、特定の酸化が律速の酸化ではない場合でも、重水素化された類似体が不要な代謝物の生成を大幅に減少または排除すると合理的に想定できる。重水素－水素交換に関する最新技術の更なる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見いだされる。

【0166】

本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（特に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物）、および／またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、上記の各薬学的に許容し得る塩（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、（好ましくは、免疫調節異常またはがんの処置において使用するための）医薬製剤に関する。

【0167】

本発明の目的のために、用語「医薬製剤」は、１以上の活性成分、および担体を構成する１以上の不活性成分、ならびに２以上の成分の組み合わせ、錯形成または凝集から、または１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接的にもたらされるあらゆる生成物を含む組成物または生成物指す。結果的に、本発明の医薬製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルの混合により作成されるあらゆる組成物を包含する。

【0168】

本発明の医薬製剤は、第２の活性成分および／またはそのプロドラッグまたは溶媒和物、ならびに上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）を含むあらゆる組成物も包含し、ここで第２の活性成分は、全ての残基が上で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物以外である。
本発明に従う医薬製剤は、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。

【0169】

本発明の目的のために、免疫調節異常は、好ましくは以下からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である：全身性ループスエリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化、強皮症、自己免疫肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植拒絶、筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および喘息；がんは、好ましくは血液学的悪性疾患または固形腫瘍であり、ここで血液学的悪性疾患は、好ましくは悪性Ｂ－細胞およびＴ／ＮＫ－細胞非ホジキンリンパ腫群から選択されるであり、たとえば：多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、免疫細胞腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病；およびここで固形腫瘍は、好ましくは炎症性乳房、肝臓および結腸がん、肺がん、頭頸部がん、前立腺がん、膵臓がん、膀胱がん、腎がん、肝細胞がんおよび胃がんの群から選択される疾患である。

【0170】

医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ～１ｇ、好ましくは１ｍｇ～７００ｍｇ、とりわけ好ましくは５ｍｇ～１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のその対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野において一般に知られている方法を使用して調製することができる。

【0171】

医薬製剤を、あらゆる所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を使用して、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と合わせることによって調製することができる。

【0172】

経口投与に適応した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして投与することができる。

【0173】

よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分構成要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと、同様のやり方で混合することによって調製する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

【0174】

カプセルを、上に記載のとおりに散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に、カプセルを服用した後の医薬の利用可能性を改善するために加えてもよい。

【0175】

加えて、所望によりまたは所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ－ラクトース、トウモロコシから作製された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずにデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。

【0176】

錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。散剤混合物は、好適なやり方において粉砕された化合物を、上に記載のとおり希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって調製される。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

【0177】

顆粒を、錠剤流延型への粘着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。潤滑化した混合物を、次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位間を区別することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。

【0178】

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液中に好適な風味剤とともに溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。

【0179】

経口投与のための投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによっても調製することができる。

【0180】

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分はまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態でも投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。

【0181】

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル－メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパラタミドフェノール(polyhydroxyethyl-aspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ－エプシロン－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ－オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。

【0182】

経皮的投与に適応した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。よって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概括的な言葉として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与に適応した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして処方することができる。

【0183】

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
目への局所的適用に適応した医薬製剤は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、具体的には水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。

【0184】

口における局所的適用に適応した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適応した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

【0185】

担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０～５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用するやり方において、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

【0186】

吸入による投与に適応した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを包含し、それを、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

【0187】

非経口投与に適応した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置するべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいものを含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えばシールされたアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に滅菌の担体液体、例えば注射目的のための水を加えることのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵することができる。

【0188】

レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
上でとりわけ述べられた構成成分に加えて、処方物もまた、処方物の具体的なタイプに関して当該分野において通常の他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；よって、例えば、経口投与に好適な処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
本発明に従う組成物／製剤は、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。

【0189】

式（Ｉ）の化合物および他の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日あたり０．１～１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、とりわけ典型的には１日あたり１～１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。よって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日あたりの個々の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。

【0190】

本発明はさらには、ＬＭＰ７を阻害することにより影響される病状の予防および／または処置において使用するための、式（Ｉ）または上に記載のあらゆる特定の態様に従う化合物および／またはそのプロドラッグ、それらの溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、ならびに上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）に関する。

【0191】

本発明は、免疫調節異常またはがん（とりわけ、血液学的悪性腫瘍および固形腫瘍を含む）の処置および／または予防法（予防）において使用するための、式（Ｉ）または上に記載のあらゆる特定の態様に従う化合物および／またはそれらのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、ならびに上記のそれぞれの薬学的に許容し得る塩、（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）に関する。

【0192】

本発明はさらにまた、免疫調節異常またはがんを患う対象を処置する方法であって、免疫調節異常またはがんを処置するために有効な量で、式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは自己免疫または慢性炎症性疾患、血液学的悪性疾患または固形腫瘍を患う対象を処置する方法に関する。

【0193】

開示された式（Ｉ）の化合物は、抗がん剤を含む、他の既知の治療剤（活性成分）との組み合わせにおいて、投与および／または使用することができる。本明細書に使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のために、がんの患者に投与されるあらゆる剤に関する。
上記で定義された抗がん処置は、単独療法として適用されてもよく、または本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または薬物療法を含み得る。
かかる薬物治療、例として化学療法または標的療法は、１以上の、しかし好ましくは１つの以下の抗腫瘍剤を含んでもよい：

【0194】

アルキル化剤
たとえば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオサルファン、メクロレタミン、カルボコン；
アパジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、TH-302^４、VAL-083^４；

【0195】

白金化合物
たとえば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
ＤＮＡ改変剤
たとえば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン^１，３；

【0196】

トポイソメラーゼインヒビター
たとえば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン；
微小管修飾因子
たとえば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；
ホスブレタブリン、テセタキセル；

【0197】

代謝拮抗剤
たとえば、アスパラギナーゼ^３、アザシチジン、レボフォリン酸カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフル；ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール^２，３、トリメトレキサート；

【0198】

抗がん抗生物質
たとえば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；

【0199】

ホルモン／アンタゴニスト
たとえば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリックス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストリン、ロイプロレリン、メチロール、ミトタン、
ナファレリン、ナンドロロン、ニルトアミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド^１，３；

【0200】

アロマターゼインヒビター
たとえば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；
フォルメスタン；

【0201】

小分子キナーゼインヒビター
たとえば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダイナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナト、
セジラニブ、アパチニブ^４、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩^１，３、イブルチニブ^１，３、イコチニブ^４、ブパルリシブ^２、シパチニブ（cipatinib）^４、コビメチニブ^１，３、イデラリシブ^１，３、フェドラチニブ^１、XL-647^４；

【0202】

光増感剤
たとえば、メトキサレン³；
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体
たとえば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ^2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルムツマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ^1,2,3、オナルツズマブ^1,3、ラコツモマブ¹、タバルマブ^1,3、EMD-525797⁴、ニボルマブ^1,3;

【0203】

サイトカイン
たとえば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ^２、インターフェロンアルファ２ａ^３、インターフェロンアルファ２ｂ^２，３；セルモロイキン、タソネルミン、テセレウキン、オプレルベキン^１，３、組み換えインターフェロンベータ－１ａ^４；

【0204】

薬物コンジュゲート
たとえば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアネＩ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ^１，３、ビンタフォライド^１，３；
ワクチン
たとえば、シプリューセル^３；vitespen³、emepepimut-S³、oncoVAX⁴、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴、MGN-1703⁴;

【0205】

その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル³、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン⁴、ピシバニール⁴、レオライシン⁴、レタスピマイシン塩酸塩^1,3、トレバナニブ^2,3、virulizin⁴、カーフィルゾミブ^1,3、エンドスタチン⁴、immucothel⁴、ベリノスタット³、MGN-1703⁴;

【0206】

¹ Prop. INN （提案された国際一般名）
² Rec. INN （推奨された国際一般名）
³ USAN （米国一般名）
⁴ INNなし

【0207】

本発明はそのうえ、式（Ｉ）および関連する式の化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の処置において使用する医薬、例えばクラドリビンもしくは別の共同剤(co-agent)、例えばインターフェロン、例えばＰＥＧ化された、もしくはＰＥＧ化されていないインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータと、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせての、あるいは免疫抑制薬、例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ－５０６、ＡＢＴ－２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシ）エチル－ラパマイシンなど；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール添加；ミコフェノール酸モフェチル；１５－デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベータメタゾン；酢酸ベータメタゾン；ジプロピオン酸ベータメタゾン；リン酸ベータメタゾンナトリウム；吉草酸ベータメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルヒドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリソン；ドキソルビシンクロルヒドレート；エピルビシンクロルヒドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバリン酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルヒドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニソロン；酢酸メチルプレドニソロン；ヘミコハク酸メチルプレドニソロン；ミソプロストール；ムロモナブ－ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン(prednazoline)、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバリン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそれらの配位子；あるいは他の免疫修飾化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、あるいは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓまたはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ－４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせての使用に関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０－（２－ヒドロキシ）エチル－ラパマイシンおよびフィンゴリモドを有するものである。これらのさらなる医薬、例えばインターフェロンベータを、付随して、または連続的に、例えば皮下、筋肉内もしくは経口経路によって投与してもよい。

【0208】

本発明はさらにまたは、式（Ｉ）および関連した式の化合物の、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分、好ましくはがんの処置に使用される医薬（たとえば、とりわけ上に記載の抗がんおよび／または抗腫瘍）との組み合わせにおける使用に関する。

【0209】

本発明はさらには、
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはそのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、オリゴマー、付加物または立体異性体、ならびに上記の各薬学的に許容し得る塩（あらゆる比率のそれらの混合物を含む）、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。

【0210】

本発明の化合物は、以下のスキームおよび例に従って、適切な材料を使用して調製することができ、以下の特定の例によってさらに例示される。
本明細書に記載の手順を、当該技術分野の通常の技術と併せて利用することにより、本明細書で特許請求される本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、例に示される化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものとして解釈されるべきではない。例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションを使用してこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。

【0211】

本発明の化合物の調製のための出発材料は、例に記載の方法により、または合成有機化学の文献に記載され、当業者に公知のそれ自体既知の方法により調製することができ、または商業的に入手することができる。
式（ＩＶ）の合成化合物は、WO2016/050356、WO2016/050355、WO2016/050359、およびWO2016/050358に記載されている。

【0212】

例
ＬＣＭＳ：
方法Ａ： Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm；polar.m；２．４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍ；緩衝液Ａ：０．０５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、緩衝液Ｂ：０．０４％ＨＣＯＯＨ／ＡＣＮ；０．０～２．８ｍｉｎ ４％～１００％緩衝液Ｂ；２．８～３．３ｍｉｎ １００％緩衝液Ｂ；３．３～３．４ｍｉｎ １００％～４％緩衝液Ｂ。
方法Ｂ： Waters XBrigde C8 3.5μm；4.6x50mm；EliteLa Chrom 70173815；８．１ｍｉｎ；２ｍｌ／ｍｉｎ；２１５ｎｍ；緩衝液Ａ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．０４％ＴＦＡ／ＡＣＮ；０．０～０．２ｍｉｎ ５％緩衝液Ｂ；０．２～８．５ｍｉｎ ５％～１００％緩衝液Ｂ；８．５～１０．０ｍｉｎ ９９％～５％緩衝液。
ＲＴ： 保持時間。

【0213】

以下の例に記載される特定の態様を参照することにより、本発明を例示するが、限定されるものではない。特に指定されない限り、スキームにおいて、変数は、上記と同じ意味を有する。
特に特定されない限り、すべての出発材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用する。特に特定されない限り、すべての温度は、℃で表され、すべての反応は、室温で行われる。化合物は、特にシリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣなどの一般的な手段で精製することができる。
特に述べられない限り、特定の立体化学が示されていない、以下に示されるすべての構造は、立体異性体の混合物を指す。

【0214】

中間体１：

【化31】

【0215】

ステップ１： ２－（２，４－ジメチル－ベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
脱気したジオキサン（２５０．００ｍｌ）中の１－ブロモメチル－２，４－ジメチル－ベンゼン（２５．００ｇ；１１４．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５．２１ｇ；１３７．２８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、乾燥したＫ_２ＣＯ_３（４７．９１ｇ；３４３．１９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６２３ｍｇ；５．７２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を添加する。次いで、反応混合物を、１００℃、窒素雰囲気下で１６時間加熱する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通す。ろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過しおよび濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の１％酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製し、２－（２，４－ジメチル－ベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（１１．５０ｇ；３７．８４ｍｍｏｌ；３３．１％）を無色の液体として得る。

【0216】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.04-7.02 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.24 (s, 12H).

【0217】

ステップ２： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，４－ジメチル－ベンジル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
ジエチルエーテル（２４０．００ｍｌ）中の２－（２，４－ジメチル－ベンジル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（２４．００ｇ；７９．３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の氷冷された溶液に窒素雰囲気下で、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチル－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，３－ジオール（２０．６８ｇ；１１９．０７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌する。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をブラインで洗浄する。有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の２％酢酸エチルを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，４－ジメチル－ベンジル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（２８．００ｇ；８２．９６ｍｍｏｌ；９０．０％）を無色のオイルとして得る。

【0218】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 9H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 3H)
GCMS: m/z: 298.3.

【0219】

ステップ３： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
テトラヒドロフラン（１４０．００ｍｌ）中のジクロロメタン（３７．３３ｍｌ；５８３．４５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の正圧下でＲＢ－フラスコ（丸底フラスコ）にとり、液体窒素－エタノール混合物を使用して－９９℃まで冷却する。これに、ｎ－ブチルリチウム（１．６ｋＴＨＦ）（１３３．７１ｍｌ；２１３．９３ｍｍｏｌ）を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、約３５分かかる）、内部温度を、－９２℃および－１０２℃の間に維持する。添加後、反応混合物を２５分間撹拌する。反応の過程で、白色の沈殿物が形成する（内部温度を、－９０℃および－９６℃の間に維持する）。

【0220】

次いで、ＴＨＦ（３００．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，４－ジメチル－ベンジル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５８．００ｇ；１９４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（約４０分）、内部温度を－９４℃および－１００℃の間に維持する。添加後、反応混合物を、１０分間撹拌する。次いで亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３８８．９７ｍｌ；１９４．４８ｍｍｏｌ）を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、添加は約３５分かかる）、内部温度を－９４℃および－９９℃の間に維持する。反応混合物を、次いでゆっくりと２０℃に到達させ、および２０℃で２．５時間撹拌する。反応混合物のアリコートを仕上げ、^１ＨＮＭＲで分析し、これは反応の完了を示した。反応混合物を濃縮する（浴の温度３０℃）。残渣をジエチルエーテルおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に分配する。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し（浴の温度３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（７５．７０ｇ；１５４．８３ｍｍｏｌ；７９．６％）を白色固体として得る。

【0221】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):□7.12 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).
GCMS: m/z: 346.3.

【0222】

ステップ４： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
ＴＨＦ（４００．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（７５．７０ｇ；２１８．３５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気の正圧下で、－７８℃まで冷却する。これに、リチウム（ビスリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２６２ｍｌ；２６２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の溶液を、３０分の期間にわたって滴加する。反応混合物を、室温にし、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、温度３０℃で蒸発させる。残渣をヘキサンで粉砕し、形成した固体をろ過する。ろ液を真空下にしばらく放置し、固体が形成された場合、再度ろ過する。ろ液を３０℃で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（８０．１０ｇ；１６９．８４ｍｍｏｌ；７７．８％；茶色のオイル）を得る。

【0223】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 7.06 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

【0224】

ステップ５： （Ｒ）－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩
ジエチルエーテル（４００．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（８０．１０ｇ；１６９．８４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を窒素雰囲気下で、－１０℃まで冷却する。これに、ジエチルエーテル（２１２．３０ｍｌ；４２４．５９ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸の２Ｍ溶液を滴加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、（Ｒ）－２－（２，４－ジメチル－フェニル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（６３．００ｇ；７２．６１ｍｍｏｌ；４２．８％；茶色い固体）を得る。

【0225】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 3H), 7.05 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 1.80, 8.76 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).

【0226】

中間体１について記載したものと同様の順序によって、以下の化合物を調製することができる：

【化32】

【0227】

式中、基Ｙは、以下の基の１つを示す：

【化33】

【0228】

中間体２：

【化34】

【0229】

ステップ１： ベンゾフラン－３－イルメタノール
メタノール（５０ｍＬ）中の１－ベンゾフラン－３－カルボアルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルに分配する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する（５．０ｇ、無色の液体、９８％）。

【0230】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).

【0231】

ステップ２： ３－（ブロモメチル）ベンゾフラン
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のべンゾフラン－３－イルメタノール（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、三臭化リン（１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を、次いで氷に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する（７．１ｇ、黄色液体、１００％）．

【0232】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).

【0233】

ステップ３： ２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
脱気した１，４－ジオキサン（７０ｍｌ）中の３－（ブロモメチル）ベンゾフラン（７．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（１０．３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱する。フラスコの中身を室温まで冷却し、セライトベッドに通してろ過する。ろ液を濃縮し、粗製物を、シリカゲル上のフラッシュカシリカゲルラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の２～５％の酢酸エチルで溶出し、表題の化合物（６．１ｇ、６９％）を黄色のオイルとして得る。

【0234】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).

【0235】

ステップ４： ２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル
ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中の２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）－（＋）－ピナンジオール（６．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、室温にて１２時間撹拌し、次いで混合物を水で２度、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の５％の酢酸エチルで溶出し、表題の化合物（６．３ｇ、８２％）を得る。

【0236】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 310.

【0237】

ステップ５： ［（１Ｓ）－１－クロロ－２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（６．３ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）の冷却した（－１００℃）混合物に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．０ｍｌ、（２２．３ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加する。－１００℃で２０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加する。次いで亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３６．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－１００℃で３０分かけて添加する。混合物を室温に到達させ、１８時間撹拌し、濃縮する。その結果得られる油に、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムを添加する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮する（残渣：７．３ｇ、９９％）。

【0238】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 358.2.

【0239】

ステップ６： ［（１Ｒ）－１－［ビス（トリメチルシリル）アミノ］－２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル
４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の［（１Ｓ）－１－クロロ－２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル（７．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（－７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にし、は、１８時間撹拌し、乾燥するまで濃縮する。その結果得られた残渣に、ヘキサンを添加し、次いで沈殿した固体を濾別する。ろ液を濃縮し、必要な粗生成物（６．７ｇ、６８％）を得る。

【0240】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.09 (s, 18H).

【0241】

ステップ７： ［（１Ｒ）－１－アミノ－２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステルトリフルオロアセタート
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の［（１Ｒ）－１－［ビス（トリメチルシリル）アミノ］－２－（ベンゾフラン－３－イルメチル）ボロン酸（＋）－ピナンジオールエステル（６．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）で滴下処理する。反応混合物を、次いで室温で３時間撹拌する。沈殿がみられる。反応混合物を、０℃まで冷却し、ろ過する。ろ過した固体を、冷エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、表題の化合物（２．３ｇ、白色固体、３６％）を得る。

【0242】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.01 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3H).

【0243】

中間体３： ２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩

【化35】

【0244】

ステップ１： ７－メチル－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（２０．００ｇ；１３９．５５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（１．８８ｍｌ；１３．９６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加する。その結果得られる暗赤色の混合物に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のエチルジアゾアセタート（３１．７０ｍｌ；３００．０４ｍｍｏｌ；２．１５ｅｑ．）を、２５～３０℃（内部温度）で約５０分かけてゆっくりと滴加する。１６時間後、濃縮したＨ_２ＳＯ_４を添加する。反応混合物を、３０分間撹拌する。反応混合物を、次いで固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、粗製の残渣を得る。残渣は、石油エーテル中の２％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーで精製し、７－メチル－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；６２．２％；黄色のオイル）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ４．９８ｍｉｎ（ＨＰＬＣ純度９３％）

【0245】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H).

【0246】

ステップ２： （７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール
ジクロロメタン（１９０．００ｍｌ）中の７－メチル－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル（１９．００ｇ；８６．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、窒素下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ）（１９１．０３ｍｌ；１９１．０３ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を－７８℃で滴加する。反応混合物を、室温にさせ１時間撹拌する。反応混合物を、氷浴で冷却し、１．５ＮＨＣｌの水性溶液でクエンチする。得られた混合物（溶液に懸濁した粘着性の固体塊を有する）を、酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過する。セライトベッドを、酢酸エチルおよびジクロロメタンでしっかりと洗浄する。ろ液を蒸発させ、粗製の残渣を得る。セライトベッドの残る固体を取り、酢酸エチルで粉砕し、ろ過する。ろ液を粗製の残渣と共に混合し、蒸発させる。そのように得られた残渣を、酢酸エチルにとり、１．５ＮＨＣｌの水性溶液およびブラインで洗浄する。有機層は、乾燥した無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。得られた残渣を、石油エーテル中の４０－５０％酢酸エチルを溶離液として使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；５５．７％；淡い黄色のオイル）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ＲＴ３．３３ｍｉｎ．、（ＨＰＬＣ純度９５．７％）。

【0247】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

【0248】

ステップ３： ３－（ブロモメチル）－７－メチル－ベンゾフラン
ジエチルエーテル（８２．００ｍｌ）中の（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール（８．２０ｇ；４８．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液に、窒素雰囲気下で、三臭化リン（１．５３ｍｌ；１６．１２ｍｍｏｌ；０．３３ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を、氷冷条件で３０分間撹拌する。反応混合物を、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３－ブロモメチル－７－メチル－ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；９１．８％；無色油）を得る。

【0249】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

【0250】

ステップ４： ７－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン
脱気したジオキサン－１，４（１００．００ｍｌ）中の３－ブロモメチル－７－メチル－ベンゾフラン（１０．００ｇ；４４．４３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．６８ｇ；５３．３１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、乾燥したＫ_２ＣＯ_３（１８．６１ｇ；１３３．２８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５７ｇ；２．２２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を添加する。反応混合物を、次いで１００℃で加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通してろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルの溶解し、ブラインで洗浄する。有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、７－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；４１．４％；無色の液体）を得る。

【0251】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H).

【0252】

ステップ５： トリメチル－４－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イルメチル）－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
Ｅｔ_２Ｏ（５０．００ｍｌ）中の７－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン（５．００ｇ；１８．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液に、窒素雰囲気下で、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ－（＋）－２，３－ピナンジオール（４．６９ｇ；２７．５６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌する。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をブラインで洗浄する。有機層を、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。粗製物を、石油エーテル中の２％酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－４－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イルメチル）－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．００ｇ；１３．００ｍｍｏｌ；７０．７％；無色の液体）を得る。

【0253】

GCMS: m/z: 324.2
¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

【0254】

ステップ６： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－クロロ－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジクロロメタン（２．９６ｍｌ；４６．２６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の正圧下でＲＢ－フラスコにとり、液体窒素－エタノール混合物を使用して－９５℃まで冷却する。これに、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１０．６０ｍｌ；１６．９６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、添加は約３０分かかる）、内部温度を、－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加後、反応混合物を、２０分間撹拌する。反応に過程で、白色の沈殿が形成される（内部温度は－９５℃および－１００℃に維持する）。

【0255】

次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－４－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イルメチル）－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．００ｇ；１５．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（約２５ｍｉｎ）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加の後、即時に亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２７．７６ｍｌ；１３．８８ｍｍｏｌ；０．９０ｅｑ．）を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、添加は約４５分かかる）、内部温度は、－９５℃および－１００℃の間に維持する。反応混合物を、次いでゆっくり室温に到達させ、１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮する（浴の温度３０℃）。残渣をジエチルエーテルおよび飽和のＮＨ_４Ｃｌ溶液に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濃縮し（浴の温度３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－クロロ－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１０２．７％；茶色の液体）を得る。

【0256】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

【0257】

ステップ７： （（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン
ＴＨＦ（４０．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－クロロ－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．９０ｇ；１５．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）溶液を、窒素雰囲気の正圧下で－７８℃まで冷却する。これに、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７．４１ｍｌ；１７．４１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液を３０分の期間をかけて滴加する。反応混合物を室温に到達させ、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、３０℃で蒸発する。残渣をｎ－ヘキサンで粉砕し、形成した固体をろ過する。ろ液を３０℃で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；７６．２％；暗茶色のオイル）を得る。

【0258】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).

【0259】

ステップ８： ２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩
ジエチルエーテル（６０．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（６．００ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌した溶液を窒素雰囲気下で－１０℃まで冷却する。これに、ジエチルエーテル（１５．０７ｍｌ；３０．１４ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸２Ｍ溶液を滴加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、３０℃で蒸発する。残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、形成した固体を濾別し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（３．５０ｇ；８．９８ｍｍｏｌ；７４．５％；橙褐色の固体）を得る。

【0260】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 1.84, 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3H).

【0261】

中間体４： ２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩

【化36】

【0262】

ステップ１： ７－クロロ－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル：
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の３－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２５．００ｇ；１５６．４８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（２．１１ｍｌ；１５．６５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加する。その結果得られる暗赤色の混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）にとったエチルジアゾアセタート（３５．５５ｍｌ；３３６．４４ｍｍｏｌ；２．１５ｅｑ．）を、２５～３０℃で（内部温度）約５０分間ゆっくりと滴加する。１６時間後、濃縮したＨ_２ＳＯ_４を添加する。反応混合物を、１５分間撹拌する。反応混合物を、次いで固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、セライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し粗製の残渣を得る。残渣は、石油エーテル中の２％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーで精製し、７－クロロ－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル２（１８．２０ｇ；８１．０２ｍｍｏｌ；５１．８％；無色の液体）を得る。

【0263】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.88 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

【0264】

ステップ２： （７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール：
ＤＣＭ（４５００ｍｌ）中の７－クロロ－ベンゾフラン－３－カルボン酸エチルエステル（４５０ｇ；２．００８９ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌した溶液に、－７８℃で、トルエン（４０１７ｍｌ；４．０１７８ｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍを添加する。反応混合物を、次いでゆっくりと室温に到達させ、室温で２時間撹拌する。ＴＬＣで確認され反応が完了した後、反応混合物を、１．５ＮＨＣＬ（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトに通し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）で洗浄する。ろ液をブライン溶液（１ｘ２０００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル中の１５％酢酸エチルで溶出し（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール３（３６５ｇ；２．００５４ｍｏｌ；９９．８％；白色固体泡）を得る。

【0265】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63-4.62 (m, 2H).

【0266】

ステップ３： ３－ブロモメチル－７－クロロ－ベンゾフラン：
ジエチルエーテル（３６５０ｍｌ）中の（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－メタノール（３６５ｇ；２．００５４ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷された溶液に、三臭化リン（６２．２ｍｌ；０．６６１８ｍｏｌ；０．３３ｅｑ．）を窒素雰囲気下で滴加する。反応混合物を、氷浴冷却下で３０分分間撹拌する。続いて、反応混合物を、氷に注ぎジエチルエーテルで抽出する。有機層を、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮しおよび３－ブロモメチル－７－クロロ－ベンゾフラン（４８０ｇ；１．９５９１ｍｏｌ；９７．７１％；白色固体）を得る。

【0267】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.29 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).

【0268】

ステップ４： ７－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン：
脱気したジオキサン－１，４（４８００ｍｌ）中の３－ブロモメチル－７－クロロ－ベンゾフラン（４８０ｇ；１．９５９１ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９６．９ｇ；２．３５１０ｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、乾燥したカリウムアセタート（５７６．８ｇ；５．８７７ｍｏｌ；３．００ｅｑ．）およびジクロロメタン（７０．３３ｇ；０．０９７９ｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）と錯体化した［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加する。反応混合物を、次いで１００℃で窒素雰囲気下で終夜加熱する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通す。ろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブライン（１０００ｍＬｘ１）で洗浄する。有機層を、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。粗製の材料を、石油エーテル中の２％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーで精製し、７－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン（４８０ｇ；１．６４３８ｍｏｌ；８３．９％；黄色の半固体）を得る。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：２９２（カラム：DB-5ms（１５ｍｘ０．２５ｍｍｘ０．２５μｍ）；担体ガス：ヘリウム、流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0269】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.18 (s, 12H).

【0270】

ステップ５： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル－メチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン：
ジエチルエーテル（５０００ｍｌ）中の７－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イルメチル）－ベンゾフラン（４８０ｇ；１．６４３８ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の氷冷した溶液に、窒素雰囲気下で、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ－（＋）－２，３－ピナンジオール（３３５．７ｇ；１．９７２６ｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、水（２０００ｍＬｘ１）およびブライン（１５００ｍＬｘ１）で洗浄する。有機層を、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製の材料を、石油エーテル中の１％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル－メチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５２０ｇ；１．５１０ｍｏｌ；９１．９％；淡黄色の半固体）を得る。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３４４（カラム：HP-5MS（１２ｍｘ０．２０Ｄｍｍｘ０．３３μｍ）；担体ガス：ヘリウム、流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ）

【0271】

¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.29-2.24 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98 (d, J = 10.72 Hz, 1H), 0.78 (s, 3H).

【0272】

ステップ６： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン：
ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中のジクロロメタン（９５．７ｍｌ；１．４９９ｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の正圧下でＲＢ－フラスコにとり、液体窒素－エタノール混合物を使用して－９５℃まで冷却する。これに、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ）（３４３．６ｍｌ；０．５４９ｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）は、ＲＢ－フラスコのサイドネックを通して滴加し（中程度の速度で、添加は約４５分かかる）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加後、反応混合物を、３０分間撹拌する。反応の過程で、白色の沈殿が形成する（内部温度を、－９５℃および－１００℃の間に維持する）。

【0273】

次いで、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イルメチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（１７２ｇ；０．４９９９ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢ－フラスコのサイドネックを通して滴加し（約２５分）、内部温度を再び、－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加を完了した後、亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１５９９．６ｍｌ；０．７９９８ｍｏｌ；１．６ｅｑ．）を、即時にＲＢ－フラスコのサイドネックを通して滴加し（中程度の速度で、添加は約４０分かかる）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。反応混合物を、次いでゆっくり－５℃に到達させ、－５℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を、飽和のＮＨ_４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を添加することでクエンチする。反応混合物を、真空で濃縮する（浴の温度３０℃）。残渣は、ジエチルエーテルおよび飽和のＮＨ_４Ｃｌ溶液に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し（浴の温度３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（２０５ｇ；０．５２１４ｍｏｌ；１０４．５％；オレンジ色のオイル）を得る。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３９２（カラム：ＺＢ－１ＭＳ（１０ｍｘ０．１０１Ｄｍｍｘ０．１μｍ）；担体ガス：ヘリウム、流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ）

【0274】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.06 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

【0275】

ステップ７： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン：
ＴＨＦ（２０５０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（２０５ｇ；０．５２１４ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気の正圧下で、－７８℃まで冷却する。これに、リチウム（ビス－トリメチルシリル）－アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６２５ｍｌ；０．６２５７ｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）の溶液を３０分の期間をかけて滴加する反応混合物を、室温まで到達させ、室温で１８時間撹拌する。反応混合物の溶液を３０℃で蒸発させる。残渣をヘキサンで粉砕し、および形成した固体を、ろ過する。ろ液を真空下にしばらく放置し、固体が形成した場合、再度ろ過する。ろ液を３０℃で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（１８０ｇ；０．３４８１ｍｏｌ；６６．７％；オレンジ色のオイル）を得る。

【0276】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.63 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.07 (s, 18H).

【0277】

ステップ８： （Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩：
ジエチルエーテル（１８００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（１８０ｇ；０．３４８ｍｏｌ）の撹拌した溶液を窒素雰囲気下で、－１０℃まで冷却する。これに、溶液、ジエチルエーテル（濃度２．０Ｍ；４３５．２ｍｌ；０．８７０ｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の塩酸を滴加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する（反応の過程で、固体の沈殿が観察される）。反応混合物を、乾燥するまで蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、続いてろ過する。フィルターケーキをジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、および真空下で乾燥し、（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（８１．５ｇ；０．１９９２ｍｏｌ；５７．２％；オフホワイトの固体）を得る。

【0278】

¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 8.09 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.52 Hz, 7.76 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.93 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).

【0279】

中間体５： （Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イルメチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

【化37】

【0280】

小さなクレーヴの中のメタノール（１００．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－ベンゾフラン－３－イルメチル－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（５．００ｇ；１０．７２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｗｔ％）（２．２８ｇ；２．１４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）を添加する。内容物を５Ｋｇ／ｃｍ^２のＨ_２圧力下で３時間水素化する。ＴＬＣ分析が、完全な変換を明らかにする。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させる。粗製物を、Biotage-isoleraカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；移動相：ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ；５０：５０均一濃度の）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イルメチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（４．１０ｇ；１３．１３ｍｍｏｌ；１２２．５％；淡い黄色の液体）を得る。
ＧＣＭＳ： ｍ／ｚ：３１２．３．

【0281】

ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［１－クロロ－２－（７－メチル－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

【化38】

【0282】

ＴＨＦ（４０．００ｍｌ）中のジクロロメタン（２．４６ｍｌ；３８．４４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を、窒素の正圧下でＲＢ－フラスコにとり、液体窒素－エタノール混合物を使用して－９５℃まで冷却する。これに、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ）（８．８１ｍｌ；１４．０９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、添加は約２０分かかる）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加後、反応混合物を２５分間撹拌する。反応の過程で、白色の沈殿が形成する（内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する）。

【0283】

次いで、ＴＨＦ（１５．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イルメチル）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（４．００ｇ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（約２５分）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。添加の後、即時に亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（２５．６２ｍｌ；１２．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）をＲＢ－フラスコの側面に沿わせて滴加し（中程度の速度で、添加は約２５分かかる）、内部温度を－９５℃および－１００℃の間に維持する。反応混合物を、次いでゆっくりと室温に到達させ、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮する（浴の温度３０℃）。残渣を、ジエチルエーテルおよび飽和のＮＨ_４Ｃｌ溶液に分配する。有機層を、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し（浴の温度３０℃）、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；９９．５％；黄色のオイル）を得る。

【0284】

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.29 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).

【0285】

ステップ３： （１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン

【化39】

【0286】

ＴＨＦ（４５．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｓ）－１－クロロ－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（４．６０ｇ；１２．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、窒素雰囲気の正圧下で－７８℃まで冷却する。これに、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１６．５８ｍｌ；１６．５８ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）の溶液を３０分の期間をかけて滴加する。反応混合物を、室温に到達させ、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を、３０℃で蒸発させる。残渣を、ヘキサンで粉砕し、形成した固体をろ過する。ろ液を真空下にしばらく放置し、固体が形成した場合、再度ろ過する。ろ液を３０℃で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；６０．９％；黄色のオイル）を得る。

【0287】

1H NMR, 400 MHz, CDCl₃: 7.22-7.10 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H).

【0288】

ステップ４： （Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩

【化40】

【0289】

Ｅｔ_２Ｏ（３５．００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－４－［（Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－ジシラザン－２－イル）－エチル］－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカン（３．７７ｇ；７．７６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下で－１０℃まで冷却する。これに、ジエチルエーテル（９．７０ｍｌ；１９．４１ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ．）中の２Ｎ ＨＣｌを滴加する。反応混合物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で乾燥まで蒸発させ、固体を得る。形成した固体をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、（Ｒ）－２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（２．３０ｇ；５．２５ｍｍｏｌ；収率６７．７％；淡い茶色の固体）を得る。分析は、示された（^＊）位置での異性体（～６５．５０％＋２０．７５％）の存在を示した。

【0290】

LCMS: 4.73 min., 86.25 % (max), 80.47 % (220 nm), 342.20 (M+1).
¹H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).

【0291】

中間体２～４について記載された同様の順序で、以下の部分

【化41】

【0292】

たとえば、とりわけ、基Ｙが以下の基を示す化合物：

【化42】

の他の例を調製することができる。

【0293】

酸中間体１： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸
ステップ１： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル

【化43】

【0294】

乾燥ジクロロメタン（ｍａｘ.０，００５％ Ｈ２Ｏ）SeccoSolv^(R)（１００ｍｌ）中の７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（４．６８０ｇ；３１．２７６ｍｍｏｌ、ラセミ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－１－フェニル－エタノール（４．６２３ｍｌ；３７．５３１ｍｍｏｌ）、合成用４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（３．８２１ｇ；３１．２７６ｍｍｏｌ）および（３－ジメチルアミノ－プロピル）－エチル－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６．７３０ｇ；３４．４０４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら添加する。続いて、透明の反応溶液を終夜室温にて撹拌する。エステル形成の完了後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）溶液を添加することでクエンチした。次いで、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で二度抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）およびブラインで二度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥まで蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ－ヘプタン／酢酸エチル０－３０％酢酸エチル）で精製し、７．４９６ｇ（３０．４３ｍｍｏｌ、９７．３％）の無色油（ＨＰＬＣ：ジアステレオマーの１００％純粋な混合物）を得る。

【0295】

ジアステレオマーの混合物を、分取、キラル（Chiralcel OD-H；ｎ－ヘプタン／２－プロパノール９５：５；２２０ｎｍ）で分離し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（３．２２ｇ、無色油、収率４１．８％、キラルＨＰＬＣ１００％）および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（３．１４ｇ、油、収率４０．７％キラルＨＰＬＣ１００％）を得る。

【0296】

ステップ２： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸

【化44】

【0297】

ＴＨＦ（２３３．７０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（４６．７４ｇ；１８２．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）（１．９４ｇ；１．８３ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加する。内容物を、Ｈ２雰囲気下、５０℃および５ｂａｒ圧力で１６時間、水素化する。水素化の完了後、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液は、乾燥まで蒸発させ、ペンタンに取る。有機層を水で二度抽出する。続いて、水層を凍結乾燥し、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（２２．６２ｇ；１５９．０９ｍｍｏｌ；収率８７．１％）を無色（の）固体として得る。
ＴＬＣ： クロロホルム／メタノール（９．５／０．５） Ｒｆ０．５。

【0298】

¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 4H), 1.34-1.33 (m, 1H). Optical rotation [□]^{20 D} = +31.9°; □D20 = +0,0644° (ethanol, 20.16 mg / 10 ml).

【0299】

酸中間体２： （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸

【化45】

【0300】

ＴＨＦ（２２．６０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（４．５２ｇ；１７．９８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）（０．１９ｇ；０．１８ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ．）を添加する。内容物を、Ｈ_２雰囲気下、５０℃で１２時間水素化する。ＴＬＣ分析は、開始が完了したことを明らかにした。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（２．１０ｇ；１４．７７ｍｍｏｌ；８２．１％；オフホワイトの固体）を得る。

【0301】

¹H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 4H), 1.34-1.33 (m, 1H).

【0302】

酸中間体３： （１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸リチウム（塩）

【化46】

【0303】

ステップ１： ８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－１－カルボン酸メチルエステル

【化47】

【0304】

亜硝酸イソペンチル（３．６４ｍｌ；２７．１２ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌ乾燥したＴＨＦ中の３．７２ｇアントラニル酸（２７．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２６ｍｌ；３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で乾燥する。その結果得られる溶液を、数分間０℃で激しく撹拌し、次いで室温まで温める。１時間の室温での撹拌後、懸濁液の色が黄色になった。茶色の固体をろ過して取り出し、乾燥ＴＨＦで洗浄し、合成用エチレングリコールジメチルエーテル（４５．００ｍｌ）中の５－メチル－フラン－２－カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ；１３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに移動する（４５．００ｍｌ）。その結果得られる混合物は、次いで分解が完了するまで徐々に１００℃まで加熱し、もう１時間、１００℃で撹拌する。溶媒の蒸発の後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＥ／ヘプタン勾配；０～２５％ＥＥ）で精製し、８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－１－カルボン酸メチルエステル（１．８２ｇ；５３．７％；黄色のガム状物質）を立体異性体の１：１混合物として得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ： （Ｍ＋Ｈ）２１７．０；Ｒｔ ２．０３ｍｉｎ．

【0305】

ステップ２： （１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステルおよび（１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステル

【化48】

【0306】

１８ｍｌＥＥ中の８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－１－カルボン酸メチルエステル（１．８２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温および正圧で、５００ｍｇＰｄ／Ｃ（５４％水）を使用して反応が完了するまで水素化する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣の粘着性油（立体異性体の混合物）を、キラル分取ＳＦＣ（Chiral Cel OD-H；ＣＯ_２／２－プロパノール５８．５：１．５；２２０ｎｍ）を使用して分離し、（１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステル（４３９ｍｇ、収率２５．３％）および（１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステル（４４９ｍｇ、収率２５．９％）を、共に無色のオイルとして得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）検出されず；Ｒｔ ２．０９ｍｉｎ（両方の化合物について同じ）。

【0307】

ステップ３： （１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸リチウム（塩）

【化49】

（１Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステル（０．４３９ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ脱イオン化水および２．５ｍｌＴＨＦに取る。ＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で１時間撹拌し、蒸発させ、表題の化合物をもたらし、これをさらに精製せずに使用する。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ－１８）１８７；Ｒｔ １．７１ｍｉｎ．

【0308】

酸中間体４： （１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸リチウム

【化50】

【0309】

（１Ｒ，８Ｓ）－８－メチル－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－１－カルボン酸メチルエステル（純度９１％；０．４４９ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌ脱イオン化水および２．５ｍｌＴＨＦに取る。ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は、アルゴン下、室温で１時間撹拌し、蒸発させ、表題の化合物をもたらす。
ＬＣＭＳ方法Ａ： （Ｍ－Ｌｉ＋Ｈ－１８）１８７；Ｒｔ １．７１ｍｉｎ．

【0310】

酸中間体５： （１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸

【化51】

【0311】

ステップ１： フラン－３－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル

【化52】

【0312】

４０ｍｌ乾燥ジクロロメタン中の３－フランカルボン酸（２．００ｇ；１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－１－フェニル－エタノール（２．６４ｍｌ；２１．４１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノ－ピリジン（２．１８ｇ；１７．８５ｍｍｏｌ）および（３－ジメチルアミノ－プロピル）－エチル－カルボジイミド塩酸塩（３．８４ｇ；１９．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン－雰囲気下、０℃で添加する。透明な反応溶液をさらに冷却することなく３時間撹拌する。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。溶媒の蒸発後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＥ／ヘプタン勾配；０～３０％ＥＥ）で精製し、フラン－３－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（３．５５ｇ；収率９０％；黄色油）を得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）検出されず；Ｒｔ ２．４６ｍｉｎ．

【0313】

ステップ２： （１Ｒ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステルおよび（１Ｓ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル

【化53】

【0314】

亜硝酸イソペンチル（１．９１ｍｌ；１４．１８ｍｍｏｌ）を、２２ｍｌの乾燥したＴＨＦ中のアントラニル酸（１．９４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３７ｍｌ；１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。その結果得られる溶液を、数分間０℃で激しく撹拌し、室温まで温める。１時間の室温での撹拌後、懸濁液の色が黄色になった。液体をデカンテーションによって除去し、残存する茶色い固体を乾燥ＴＨＦで洗浄し、合成用エチレングリコールジメチルエーテル（２２ｍｌ）中のフラン－３－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（１．６０ｇ；７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコに移動する。次いで分解が完了するまで徐々に１００℃まで加熱し、もう１時間、１００℃で撹拌する。溶媒の蒸発の後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＥ／ヘプタン勾配；０～３５％ＥＥ）で精製し、６７７ｍｇの１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（６７７ｍｇ、無色油）をジアステレオマーの混合物として得る。この混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Chiral Pak AD；ｎ－ヘプタン／エタノール１：１；２２０ｎｍ）を使用して分離し、（１Ｒ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（１９０ｍｇ、キラルＨＰＬＣ＞９７％；Ｒｔ ７．７３ｍｉｎ）および（１Ｓ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（１８０ｍｇ；キラルＨＰＬＣ＞９６％；Ｒｔ １２．５３ｍｉｎ）を得る。

【0315】

ステップ３： （１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル

【化54】

【0316】

１０ｍｌＴＨＦ中の（１Ｓ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（０．４７０ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）溶液を、室温および正圧で、５００ｍｇＰｄ／Ｃ（５４％水）を使用して反応が完了するまで水素化する。反応混合物を、ろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＥ／ヘプタン勾配；０～６０％ＥＥ）によって精製し、（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（１８４ｍｇ）を無色のオイルとして得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）検出されず；Ｒｔ ２．５１ｍｉｎ．

【0317】

ステップ４： （１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸

【化55】

【0318】

１０ｍｌＴＨＦ中の（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（０．１８４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温および常圧で、２００ｍｇＰｄ／Ｃ（５４％水）を使用して終夜水素化した。反応混合物を、ろ過し、ろ液を蒸発させ、１３０ｍｇ（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸を白色固体として得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ－１８）１７４；Ｒｔ １．４２ｍｉｎ．

【0319】

酸中間体６： （１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸

【化56】

【0320】

ステップ１： （１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル

【化57】

【0321】

１０ｍｌＴＨＦ中の（１Ｒ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６，９－テトラエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（０．４７０ｇ、純度７６％、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応が完了するまで、室温および常圧で１００ｍｇＰｄ／Ｃ（５４％水）を使用して水素化する（５ｍｉｎ）。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥＥ／ヘプタン勾配；０～５０％ＥＥ）によって精製し、（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（１０７ｍｇ、収率３０％）を無色のワックスとして得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ： （Ｍ＋Ｈ）検出されず；Ｒｔ ２．５２ｍｉｎ．

【0322】

ステップ２： （１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸

【化58】

【0323】

１０ｍｌＴＨＦ中の（１Ｓ，８Ｒ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニル－エチルエステル（０．１０７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温および常圧で、１００ｍｇＰｄ／Ｃ（５４％水）を使用して、終夜水素化する。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、（１Ｒ，８Ｓ）－１１－オキサ－トリシクロ［６．２．１．０^２，７］ウンデカ－２，４，６－トリエン－９－カルボン酸（６９ｍｇ；９２％収率）を白色固体として得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）検出されず；Ｒｔ １．３６ｍｉｎ．

【0324】

例１： ［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸（化合物番号１）

【化59】

【0325】

ステップ１： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（Ｓ）－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド

【化60】

【0326】

５ｍｌ乾燥したＤＭＦ中の（Ｒ）－２－（Ｓ）－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（０．２５０ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、－１５℃およびアルゴン雰囲気下で、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（０．１１３ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）、エチル－ジイソプロピル－アミン（０．３４ｍｌ；１．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．７０ｇ；２．１８ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の反応溶液を１時間－１０℃で、そして１時間室温で撹拌する。反応溶液を氷で冷却し、酢酸エチルで希釈する。分離の後、有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３－溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する（浴温３０℃）。得られたオレンジ色のオイルをまずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥＥ勾配、０～１００％ＥＥ）で精製してジアステレオマーの混合物をもたらし、これをキラルＳＦＣ（Chiral Pak AD、ＣＯ２：メタノール（８８：１２））を使用して分離する。１２２ｍｇの表題の化合物（収率３９．６％）を無色のオイルとして得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）４６６．２；Ｒｔ ２．４９ｍｉｎ．

【0327】

ステップ２： ［（１Ｒ）－２－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸（化合物番号１）

【化61】

【0328】

２７ｍｌのｎ－ペンタンおよび２０．６ｍｌのメタノール中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（Ｓ）－２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－３－イル－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド（０．２０６ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）の２相系に、０℃でイソブチルボロン酸（０．１８０ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（１．９９ｍｌ；３．９８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。ペンタン相を分離し、メタノールの水相を、ペンタンで５回洗浄する。メタノール相を真空で濃縮し、氷で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化する。その後は、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出する。水相を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、およびＤＣＭ（５ｘ）で抽出する。この有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥し、および１０４ｍｇ（収率：７１％）の表題の化合物を白色固体として得る。

【0329】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) d 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13 -7.09 (m, 1H), 6.86 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 1.64-1.42 (m, 5H).
ＬＣＭＳ方法Ａ： （Ｍ＋Ｈ）３１４．２；Ｒｔ １．５７ｍｉｎ

【0330】

例２： ［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸（化合物番号９）

【化62】

【0331】

ステップ１： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド

【化63】

【0332】

７０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（１．８７ｇ；１３．１８ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ－（［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．６２ｇ；１４．３７ｍｍｏｌ）および４－メチル－モルホリン（３．２９ｍｌ；２９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷およびアルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－２－（ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラトリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（４．５０ｇ；１１．９８ｍｍｏｌ）を添加する。黄色溶液を２．５時間室温で撹拌する。反応混合物を、５００ｍｌの氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３－溶液に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿物を真空－濾過によって集め、水で洗浄する。得られた固体を、アセトニトリルで粉砕し、ＭＴＢ－エーテルで希釈し、吸出し（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド（３．２６ｇ、収率：５８．８％）を白色固体（純度１００％）としてもたらす。
ＬＣＭＳ方法Ａ：（Ｍ＋Ｈ）４６４．２；Ｒｔ ２．５７ｍｉｎ

【0333】

ステップ２： ［（１Ｒ）－２－（１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸

【化64】

【0334】

１５０ｍｌｎ－ペンタンおよび５０ｍｌメタノール中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－ベンゾフラン－３－イル－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド（ｅｅ＝９７％、３．４５ｍｍｏｌ；１．６０ｇ）の２相系に、０℃でイソブチルボロン酸（１３．８１ｍｍｏｌ；１．４１ｇ）および１Ｎ塩酸（１５．５４ｍｍｏｌ；１５．５４ｍｌ）を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。ペンタン相を分離し、メタノール相をペンタン（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄する。真空でメタノール相を濃縮し（浴温３０℃未満）、氷水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１１～１２）でアルカリ化する。この塩基性の溶液をＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出する。水相は、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、ＤＣＭ（５ｘ８０ｍＬ）で再び抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥し、０．６９７ｇ（収率６１．３％）の表題の化合物を白色固体として得る。
分析データ： 表２を参照

【0335】

例３： ［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸（化合物番号１３）

【化65】

【0336】

ステップ１： （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド

【化66】

【0337】

１４８ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸（３．７７ｇ；２６．５５ｍｍｏｌ）、［ジメチルアミノ－（［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）－メチレン］－ジメチル－アンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（９．３０ｇ；２８．９７ｍｍｏｌ）および４－メチル－モルホリン（６．６３ｍｌ；６０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、氷冷およびアルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチルアミン塩酸塩（９．９０ｇ；２４．１４ｍｍｏｌ）を添加する。黄色溶液を３時間室温で撹拌する。反応混合物を、１ｌの氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿を真空－濾過によって集め、水で洗浄する。得られた固体をアセトニトリルで粉砕し、ＭＴＢ－エーテルで希釈し、吸出し、収率（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド（６．９ｇ、収率：５６．６％）を白色固体（純度９５％）として得る。
ＬＣＭＳ方法Ａ： （Ｍ＋Ｈ）４９８．２；Ｒｔ ２．７０ｍｉｎ

【0338】

ステップ２： ［（１Ｒ）－２－（７－クロロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－１－｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ホルムアミド｝エチル］ボロン酸（化合物番号１３）
２２０ｍｌのｎ－ペンタンおよび１２５ｍｌメタノール中の（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－７－オキサ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸［（Ｒ）－２－（７－クロロ－ベンゾフラン－３－イル）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－２，９，９－トリメチル－３，５－ジオキサ－４－ボラ－トリシクロ［６．１．１．０^２，６］デカ－４－イル）－エチル］－アミド（ｅｅ＝９９％、１２．３９ｍｍｏｌ；６．２６ｇ）の２相系に、０℃でイソブチルボロン酸（３７．１７ｍｍｏｌ；３．７９ｇ）および１Ｎ塩酸（５５．７６０ｍｍｏｌ；５５．７６０ｍｌ）を添加する。反応物を室温で終夜撹拌する。ペンタン相を分離し、メタノール相をペンタン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄する。真空でメタノール相を濃縮し（浴温３０℃未満）、２００ｍＬの氷水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１２－１３）でアルキル化する。この塩基性溶液をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出する。水相を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２－３）で酸性化し、ＤＣＭ（５ｘ２２０ｍＬ）で再び抽出する。組み合わせた有機相を、乾燥したＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥し、および３．２７７ｇの表題の化合物を白色固体として得る。

【0339】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆/D₂O) d 7.78 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 11.9, 9.0 Hz, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).

【0340】

Waters XBridge C8 3.5μm 4.6x50mm(A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); ８．１ｍｉｎ；２ｍＬ／ｍｉｎ；２１５ｎｍ；緩衝液Ａ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．０４％ＴＦＡ／ＡＣＮ；０．０～０．２ｍｉｎ ５％緩衝液Ｂ；０．２～８．１ｍｉｎ ５％～１００％緩衝液Ｂ；８．１～１０．０ｍｉｎ １００％～５％緩衝液Ｂ：％；Ｒｔ ４．２４ｍｉｎ．

【0341】

UPLC MS Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1,6μm 50-2,1mm；Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ； Ｂ：ＭｅＣＮ＋０，０４％ＨＣＯＯＨ；Ｔ：３０℃； 流れ：０，９ｍｌ／ｍｉｎ； ２％－＞１００％Ｂ：０－＞１，０ｍｉｎ； １００％Ｂ：１，０－＞１，３ｍｉｎ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ－Ｈ_２Ｏ］；ＲＴ ０．６１ｍｉｎ．

【0342】

市販の入手可能な酸、入手可能なエステルのけん化によって合成した酸）、または文献に記載された酸から開始し、以下の化合物を例１または２ステップ１および２に従って合成した：

【0343】

表１： 例示の化合物のリスト

【表1-1】

【0344】

【表1-2】

【0345】

【表1-3】

【0346】

【表1-4】

【0347】

【表1-5】

【0348】

【表1-6】

【0349】

表２： 分析データ

【表2-1】

【0350】

【表2-2】

【0351】

【表2-3】

【0352】

【表2-4】

【0353】

【表2-5】

【0354】

【表2-6】

【0355】

生物学的活性
ＬＭＰ７活性の決定：
ＬＭＰ７阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
精製されたヒト免疫プロテアソーム（０．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λ_ｅｘ＝３５０ｎｍおよびλ_ｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。
化合物のＬＭＰ７活性を表３に要約する。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。

【0356】

ベータ５活性の決定：
ベータ５阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル形式で実施する。
精製されたヒト構成型プロテアソーム（１．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯ中の段階希釈された化合物（３０μＭから１５ｐＭまでの濃度範囲）または対照を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．０３％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、２５℃にて２０分間または１２０分間（長いインキュベーション）インキュベートする。反応を、蛍光性ペプチド基質Suc-LLVY-AMC（Bachem I-1395）の４０μＭの濃度での添加によって開始する。３７℃での６０分間のインキュベーション後、蛍光強度を、蛍光リーダー（Perkin Elmer Envisionリーダーまたは等価物）で、λ_ｅｘ＝３５０ｎｍおよびλ_ｅｍ＝４５０ｎｍにて測定する。

【0357】

表３は、本発明に従う化合物のベータ５活性、およびベータ５と対比したＬＭＰ７へのの選択性を示す。別段の指示がない限り、結果は、２０分間のインキュベーション後に得られたものとする。
表３：

【表3-1】

【0358】

【表3-2】

【0359】

【表3-3】

【0360】

*: 5μM < IC₅₀ ≦ 3.0*10^-5M、**: 0.5μM < IC₅₀ < 5 μM、***: 0.05μM < IC₅₀ < 0.5μM、****: IC₅₀ < 0.05μM、 +: 選択性 < 100、 ++: 100 ≦ 選択性 < 300、
+++: 300 ≦ 選択性< 500、++++: 500 ≦ 選択性 < 700、+++++: 選択性 ≧ 700、
n. m. a.,:所与の濃度範囲において測定可能な活性がない；上に記載の方法に従って、「長期の培養」は、試料を１２０分間培養することを意味する。

【0361】

以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式（Ｉ）の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ 塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。」

【0362】

例Ｂ：坐薬
１００ｇの大豆レシチン(soya lecithin)および１４００ｇのカカオ脂と、２０ｇの式（Ｉ）の活性成分との混合物を融解させ、鋳型中へ注ぎ入れて、冷却させる。各座薬は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式（Ｉ）の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌまでにして、照射殺菌により滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。

【0363】

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式（Ｉ）の活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するような方法において錠剤が与えられる。
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと類似して圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤により、従来のやり方でコートする。

【0364】

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式（Ｉ）の活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するような方法における従来のやり方で、硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式（Ｉ）の活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。