特許 7190392 ヒプロメロースフタル酸エステル及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-12-07

(45)【発行日】2022-12-15

(54)【発明の名称】ヒプロメロースフタル酸エステル及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C08B 13/00 20060101AFI20221208BHJP

【ＦＩ】

C08B13/00

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2019089903

(22)【出願日】2019-05-10

(65)【公開番号】P2019199604

(43)【公開日】2019-11-21

【審査請求日】2021-05-21

(31)【優先権主張番号】P 2018092116

(32)【優先日】2018-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002060

【氏名又は名称】信越化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100118599

【弁理士】

【氏名又は名称】村上 博司

(74)【代理人】

【識別番号】100160738

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 由加里

(74)【代理人】

【識別番号】100114591

【弁理士】

【氏名又は名称】河村 英文

(72)【発明者】

【氏名】松原 純一

(72)【発明者】

【氏名】吉田 光弘

【審査官】高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０１２２５１１５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開２０１８－０３５２１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０８－３３３４０１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０８Ｂ １３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

氷酢酸溶液中のヒプロメロースを、酢酸ナトリウム存在下、７５～１００℃にて無水フタル酸と反応させて反応生成物溶液を得るエステル化工程と、
前記反応生成物溶液を７０℃以下に冷却する冷却工程と、
前記冷却された反応生成物溶液と、０～４０℃の水を混合してヒプロメロースフタル酸エステルを析出させヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る析出工程と
を少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。

【請求項2】

前記冷却工程が、前記反応生成物溶液の温度を４０℃以上７０℃以下にすることを含む請求項１に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。

【請求項3】

前記析出工程において、前記水を混合後の前記反応生成物溶液の温度が、５５℃以下である請求項１又は請求項２に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。

【請求項4】

前記冷却工程と前記析出工程の間に、前記冷却された反応生成物溶液を、前記ヒプロメロースフタル酸エステルを析出させない量の０～４０℃の水と混合する工程を更に含む請求項１～３のいずれか一項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。

【請求項5】

前記エステル化工程で得られた反応生成物溶液が、前記７０℃以下に冷却されるまでは水を添加されることがない請求項１～４のいずれか一項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒプロメロースフタル酸エステル及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

腸溶性ポリマーとして、セルロース骨格にメチル基（－ＣＨ_３）とヒドロキシプロピル基（－Ｃ_３Ｈ_６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、カルボキシベンゾイル基（－ＣＯＣ_６Ｈ_４ＣＯＯＨ）の置換基を導入してエステル構造として、計３種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロースフタル酸エステルが広く知られている。腸溶性ポリマーであるヒプロメロースフタル酸エステル（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとも称され、以下、「ＨＰＭＣＰ」ともいう。）は、腸溶性コーティング剤として広く使用されている。

【0003】

腸溶性コーティング製剤は、酸に対して不安定な薬物を投与する場合や、胃粘膜の保護等を目的として広く用いられる重要な製剤の一つである。従来、腸溶性コーティング製剤を製造するには、腸溶性ポリマーを有機溶媒に溶解し、これをスプレーして、腸溶性フィルムを薬物表面に形成する方法が一般的であった。しかし、有機溶媒を用いた場合の環境保全や安全性を考慮して、腸溶性ポリマーを微粉砕して水分散液として用いる、いわゆる水系腸溶性コーティング法が開発されている（特許文献１）。

【0004】

また、ＨＰＭＣＰは、コーティング用途や薬物の放出制御用途の他、水難溶性薬物と共に用いて加熱溶融押出法（ホットメルトエクストルージョン）又はスプレードライ法により固体分散体を調製する用途等、幅広く使用されている。その中で、加熱溶融押出法は溶媒の使用を回避することができるため、水に不安定な薬物に対して適用でき、溶剤回収不要なことによる安全性及び環境への配慮の軽減や溶剤回収工程にかかるエネルギーの節約、作業員への安全面での改善といった面から注目されている。

【0005】

ＨＰＭＣＰは、アルカリ性水溶液や有機溶剤に対する溶解性に優れているという特長がある反面、水分に対する安定性が悪く、使用中あるいは保存中に加水分解されて、フタル酸を発生するという不利な欠点がある。特許文献２では、その安定性をさらに向上させるべく、一旦合成したＨＰＭＣＰを部分的に加水分解すると、水分に対する安定性が向上されたＨＰＭＣＰを得られることが記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】特開平７－１０９２１９号公報

【文献】特開昭４９－０３４５８２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

しかしながら、安定性に優れたＨＰＭＣＰを合成するために、加水分解を考慮し、無水フタル酸の量を最終製品における置換度を達成するのに必要とする量よりも多く使用することは、生産性や経済性を考慮すると好ましくない。
また、加水分解が起こるとＨＰＭＣＰからカルボキシベンゾイル基が脱離し、置換度が低下するため、溶媒への溶解性が低下する。通常コーティングする前には、ＨＰＭＣＰ単独又は薬物及びＨＰＭＣＰの両者を溶解させた組成物中の未溶解物について、フィルターを用いて除去する。しかし、未溶解物の量が多いとフィルターの目詰まりが発生して、作業性が低下する。また、フィルターを用いない場合においても、コーティングのときに用いるノズルで閉塞を起こす可能性がある。更に、カルボキシベンゾイル基の置換度低下によりコーティング被膜量が低下して、目標の耐酸性が得られない。このように、従来のＨＰＭＣＰについて、更なる溶解性の向上が求められている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、溶媒に溶解させた際に優れた溶解性を有し、未溶解物の発生を抑えることができるＨＰＭＣＰ及びその製造方法を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、前記の目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、ＨＰＭＣＰを製造する反応工程において、得られた反応生成物溶液を冷却することにより、加水分解の反応速度を抑制することができることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の一つの態様では、氷酢酸溶液中のヒプロメロースを、酢酸ナトリウム存在下、７５～１００℃にて無水フタル酸と反応させて反応生成物溶液を得るエステル化工程と、前記反応生成物溶液を７０℃以下に冷却する冷却工程と、前記冷却された反応生成物溶液と、０～４０℃の水を混合してヒプロメロースフタル酸エステルを析出させヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る析出工程とを少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0009】

本発明によれば、ＨＰＭＣＰの加水分解によるカルボキシベンゾイル基の脱離を抑制することができ、ＨＰＭＣＰを溶媒に溶解させた際の溶解性が向上し、未溶解物の発生を抑えることができる。このため、ＨＰＭＣＰの未溶解物をフィルターで除去する際にフィルターの目詰まりも改善できる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下、ＨＰＭＣＰの製造方法について説明する。
原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称され、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）は、公知の方法、例えばシート状、チップ状又は粉末状のパルプに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを接触させてアルカリセルロースとした後に、塩化メチル、酸化プロピレンのエーテル化剤を加えて反応することにより得られる。

【0011】

使用されるアルカリ金属水酸化物溶液は、アルカリセルロースが得られれば特に限定されないが、経済的観点から水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が好ましい。また、その濃度は、アルカリセルロースの組成を安定させ、セルロースエーテルの透明性を確保する観点から、好ましくは２３～６０質量％、より好ましくは３５～５５質量％である。
アルカリセルロースの製造後は、通常の方法で塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えてエーテル化反応させＨＰＭＣを得る。

【0012】

得られたＨＰＭＣのメトキシ基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．７３～２．８３、より好ましくは１．２５～２．３７である。ヒドロキシプロポキシ基の置換度（ＭＳ）は、好ましくは０．１０～１．９０、より好ましくは０．１２～０．９５である。メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、例えば、第１７改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって得られた値から換算することができる。
また、２０℃におけるＨＰＭＣ２質量％の水溶液の粘度は、第１７改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは２．２～１８．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５．０～１６．５ｍＰａ・ｓである。

【0013】

このようにして得られたＨＰＭＣ又は市販のＨＰＭＣを用いて、エステル化工程、冷却工程、析出工程、必要に応じて行う洗浄工程、脱液工程及び乾燥工程を経て、ＨＰＭＣＰを製造することができる。

【0014】

エステル化工程では、触媒存在下、ＨＰＭＣとエステル化剤である無水フタル酸を反応させて反応生成物溶液を得る。
エステル化反応に用いる溶媒は、ＨＰＭＣとエステル化剤と触媒を溶解できるものが好ましく、水ではなく、氷酢酸等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応速度の観点から、当該ＨＰＭＣに対して、質量比で、好ましくは１．０～３．０倍、より好ましくは１．２～２．０倍、更に好ましくは１．５～１．８倍とするとよい。

【0015】

エステル化工程の触媒は、安定性及び経済性等の観点から、塩素酸ナトリウム等のアルカリ金属塩素酸塩及び酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩が好ましい。塩素酸ナトリウムの仕込量は、漂白及び解重合度の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、質量比で、好ましくは０．００４～０．０６０倍、より好ましくは０．０１～０．０３倍である。酢酸ナトリウムの仕込量は、組成及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、モル比で、好ましくは０．１～１．６倍、より好ましくは０．６～１．１倍である。

【0016】

エステル化剤である無水フタル酸の仕込量は、組成及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、モル比で、好ましくは０．４～１．８倍、より好ましくは０．６～１．２倍である。

【0017】

エステル化工程にあたっては、高粘性の流体で均一な混合物を形成して混練を行うのに適する双軸撹拌機を用いる。具体的には、ニーダー、インターナルミキサー等の名称で一般に市販されている。
エステル化工程の反応温度は、反応速度又は粘度の観点から、好ましくは７５～１００℃、より好ましくは８０～９５℃である。また、エステル化工程の反応時間は、好ましくは２～８時間、より好ましくは３～６時間である。

【0018】

エステル化反応後、ＨＰＭＣＰの加水分解速度を下げる目的で、得られた反応生成物溶液を冷却する。冷却は、好ましくは、エステル化反応を行った双軸撹拌機内で撹拌機のジャケットを冷却することにより行う。冷却工程での反応生成物溶液の温度は、ＨＰＭＣＰの加水分解速度の観点から、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６５℃以下、更に好ましくは６０℃以下である。反応生成物溶液の温度の下限は、特に制限されないが、反応生成物溶液を移送する時の粘度の観点から好ましくは４０℃以上とする。

【0019】

反応生成物溶液を冷却後、必要に応じて、未反応の無水フタル酸の処理及び粘度の観点から、反応生成物溶液に好ましくは０～４０℃、より好ましくは０～３０℃の水を加えることができる。水の添加量は、ＨＰＭＣＰが析出しない範囲であり、原料ＨＰＭＣに対して、好ましくは０．７～２．３倍（質量比）、より好ましくは１．３～２．３倍（質量比）、更に好ましくは１．５～２．０倍（質量比）である。冷却された反応生成物溶液と水とを混合した析出前の反応生成物溶液の温度は、ＨＰＭＣＰの加水分解の観点から、好ましくは５５℃以下、より好ましくは５０℃以下である。ここで、水と混合後の反応生成物溶液の温度とは、必要に応じて水を混合した後の温度であり、ＨＰＭＣＰが析出していない温度である。水と混合した反応生成物溶液の温度を制御することにより、気温上昇に伴い水温が上昇した水を用いた場合でも、生成されたＨＰＭＣＰの加水分解によるフタル酸の発生を抑えることができる。

【0020】

析出工程では、得られた反応生成物溶液と水を混合してＨＰＭＣＰの析出によるＨＰＭＣＰ懸濁液を得る。水の量は、未反応の無水フタル酸の処理及び粘度調整の目的で、反応生成物溶液の質量に対して質量比で、好ましくは２．２～６．０倍、より好ましくは３．０～５．０倍である。なお、上述したように冷却後の反応生成物溶液に必要に応じて水を加えた場合には、析出工程において加える水の量は、反応生成物溶液の質量に対して、質量比で、好ましくは０．７～５．７倍、より好ましく１．５～４．０倍である。
析出工程において、接触（混合）させる水の温度は、好ましくは０～４０℃、より好ましくは０～３０℃である。また、水と混合した反応生成物溶液の温度は、ＨＰＭＣＰの加水分解の観点から、好ましくは５５℃以下、より好ましくは５０℃以下である。ここで、水と混合後の反応生成物溶液の温度は、水を加えてＨＰＭＣＰの析出が開始する温度であり、好ましくは析出を完了するまで維持される。

【0021】

必要に応じて、析出されたＨＰＭＣＰを洗浄し乾燥する洗浄、乾燥工程を行ってもよい。
洗浄工程では、残存酢酸、遊離フタル酸を除去するため、水で十分洗浄する。洗浄に使用する水の温度は、ＨＰＭＣＰの加水分解抑制の観点から、好ましくは０～５０℃、より好ましくは５～４０℃、更に好ましくは１０～３０℃である。
浄工程後で乾燥工程前に、必要に応じて脱液工程を行ってもよい。
乾燥工程では、乾燥機としてトレイ乾燥機や流動層乾燥機を用いて乾燥を行うことができ、好ましくは６０～１００℃、より好ましくは７０～８０℃で、好ましくは１～５時間、より好ましくは２～３時間乾燥することにより高純度のＨＰＭＣＰを得ることができる。

【0022】

このようにして得られたＨＰＭＣＰにおけるメトキシ基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．７３～２．８３、より好ましくは１．２５～２．３７であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度（ＭＳ）は、好ましくは０．１０～１．９０、より好ましくは０．１２～０．９５であり、カルボキシベンゾイルオキシ基の置換度（ＤＳ）は、好ましくは０．３７０～０．７４０、より好ましくは０．６２０～０．７１０、更に好ましくは０．６５４～０．６８４である。ＨＰＭＣＰのカルボキシベンゾイルオキシ基の置換度（ＤＳ）は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロースフタル酸エステル」に記載されている方法による測定後、換算して得ることができる。メトキシ基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシ基の置換度（ＭＳ）は、ＨＰＭＣのそれらと同様にして得ることができる。

【0023】

また、ＨＰＭＣＰ１０質量部をアセトン９０質量部に溶解させた場合の２０℃における透光度は、８５％以上、好ましくは８８％以上、より好ましくは９１％以上である。透光度が８５％未満だとコーティングの際のフィルターやスプレーノズルの目詰まりする場合があり、作業性が低下する。
透光度は、光電比色計ＰＣ―５０型を用いて測定したアセトンの光透過率を１００％としたときの、同一条件下でのＨＰＭＣＰのアセトン溶液の透過率をいう。ＨＰＭＣＰがどの程度溶解しているかを示す指標であり、例えば透光度が高いということは、アセトンに溶解する部分が多いということを意味する。アセトンの透光度の測定は、第１７改正日本薬局方の一般試験法の「紫外可視吸光度測定法」に記載の透過率測定方法によって測定できる。
なお、ＨＰＭＣＰのアセトンへの溶解性は、コーティング用組成物や固体分散体用組成物における溶媒であるメタノール、エタノール等の有機溶媒の他、アンモニア水溶液への溶解性と相関関係があるため、溶媒への溶解性の指標となり得る。

【実施例】

【0024】

以下に、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの合成例及び実施例に限定されるものではない。
実施例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー型反応機に、氷酢酸１１２０ｇ、２０℃における２質量％水溶液粘度が５．８７ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＤＳ；１．８９、ＭＳ；０．２５）７００ｇを溶解させた。次いで、無水フタル酸５７９．７ｇ、塩素酸ナトリウム１０．９ｇを溶解した後、酢酸ナトリウム２９５．３ｇを溶解し、８５℃で４．５時間反応させた。
その後、得られた反応生成物溶液を５０．８℃になるまで冷却した。次に１４．８℃の純水を１２８７．３ｇ加え、撹拌した。反応生成物溶液と純水が均一に混合したときの温度は３９．２℃であった。ＨＰＭＣＰが析出せず、反応生成物溶液と純水が均一に混合したことを確認した後に、反応生成物溶液に対して４倍質量の２５．０℃の水を反応生成物溶液に徐々に加えて反応生成物（ＨＰＭＣＰ）が析出したＨＰＭＣＰ懸濁液を得た。得られたＨＰＭＣＰ懸濁液の温度は２７．９℃であった。
その後、ＨＰＭＣＰ懸濁液に含まれるＨＰＭＣＰを２３．７℃の水で十分に水洗後、流動層乾燥機で８０℃、２時間乾燥した。乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、カルボキシベンゾイルオキシ基の置換度が０．６７５のＨＰＭＣＰ粉末を得た。
得られたＨＰＭＣＰのアセトンへの溶解性は、以下の方法により測定した。
アセトン１９８．０ｇを八オンス瓶に測り、撹拌羽根を用いて２００ｒｐｍの速度で５分間撹拌した。そこに、得られたＨＰＭＣＰ２２ｇを添加し、更に同じ速度で６０分間撹拌した後に撹拌羽根を停止し、得られた溶液を測定用溶液とした。この測定用溶液を２０℃にて光電比色計ＰＣ―５０型を用いて測定したところ、透光度は９１．０％であった。
冷却工程後の反応生成物溶液の温度、反応生成物溶液と水の混合温度及び透光度の結果を表１に示す。

【0025】

実施例２
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー型反応機に、氷酢酸１１２０ｇ、２０℃における２質量％水溶液粘度が５．８７ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＤＳ；１．８９、ＭＳ；０．２５）７００ｇを溶解させた。次いで、無水フタル酸５７９．７ｇ、塩素酸ナトリウム１０．９ｇを溶解した後、酢酸ナトリウム２９５．３ｇを溶解し、８５℃で４．５時間反応させた。
その後、得られた反応生成物溶液を６１．１℃になるまで冷却した。次に１４．９℃の純水を１２８７．３ｇ加え、撹拌した。反応生成物溶液と純水が均一に混合したときの温度は４６．２℃であった。ＨＰＭＣＰが析出せず、反応生成物溶液と純水が均一に混合したことを確認した後に、反応生成物溶液に対して４倍質量の２５．０℃の水を反応生成物溶液に徐々に加えて反応生成物（ＨＰＭＣＰ）が析出したＨＰＭＣＰ懸濁液を得た。得られたＨＰＭＣＰ懸濁液の温度は２９．２℃であった。
その後、析出物を２２．４℃の水で十分に水洗後、流動層乾燥機で８０℃、２時間乾燥した。乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、カルボキシベンゾイルオキシ基の置換度が０．６６０のＨＰＭＣＰ粉末を得た。
実施例１に示した方法により、透光度を測定し、冷却工程後の反応生成物溶液の温度、反応生成物溶液と水の混合温度及び透光度の結果を表１に示す。

【0026】

比較例１
双軸撹拌機を有する５Ｌニーダー型反応機に、氷酢酸１１２０ｇ、２０℃における２質量％水溶液粘度が５．８７ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＤＳ；１．８９、ＭＳ；０．２５）７００ｇを溶解させた。次いで、無水フタル酸５７９．７ｇ、塩素酸ナトリウム１０．９ｇを溶解した後、酢酸ナトリウム２９５．３ｇを溶解し、８５℃で４．５時間反応させた。
その後、得られた８４．８℃の反応生成物溶液を冷却することなく、１６．８℃の純水を１２８７．３ｇ加え、撹拌した。反応生成物溶液と純水が均一に混合したときの温度は６２．９℃であった。ＨＰＭＣＰが析出せず、反応生成物溶液と純水が均一に混合したことを確認した後に、反応生成物溶液に対して４倍質量の２５．０℃の水を反応生成物溶液に徐々に加えて反応生成物（ＨＰＭＣＰ）が析出したＨＰＭＣＰ懸濁液を得た。得られたＨＰＭＣＰ懸濁液の温度は３２．６℃であった。
その後、析出物を２３．７℃の水で十分に水洗後、流動層乾燥機で８０℃、２時間乾燥した。乾燥品を２８６０μｍ（♯７．５）の目開きの篩にて篩過し、カルボキシベンゾイルオキシ基の置換度が０．６１９のＨＰＭＣＰ粉末を得た。
実施例１に示した方法により、透光度を測定し、冷却工程後の反応生成物溶液の温度、反応生成物溶液と水の混合温度及び透光度の結果を表１に示す。

【0027】

【表1】