特許 7303511 医療材料およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-06-27

(45)【発行日】2023-07-05

(54)【発明の名称】医療材料およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61L 15/32 20060101AFI20230628BHJP

   A61L 15/20 20060101ALI20230628BHJP

   A61L 15/38 20060101ALI20230628BHJP

   A61P 41/00 20060101ALN20230628BHJP

【ＦＩ】

A61L15/32 100

A61L15/20 100

A61L15/38 100

A61P41/00

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2019026918

(22)【出願日】2019-02-18

(65)【公開番号】P2020130541

(43)【公開日】2020-08-31

【審査請求日】2022-01-28

(73)【特許権者】

【識別番号】591219566

【氏名又は名称】青葉化成株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】519135633

【氏名又は名称】公立大学法人大阪

(74)【代理人】

【識別番号】100095359

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100143834

【弁理士】

【氏名又は名称】楠 修二

(72)【発明者】

【氏名】城戸 浩胤

(72)【発明者】

【氏名】千葉 克則

(72)【発明者】

【氏名】有馬 大紀

(72)【発明者】

【氏名】大畑 建治

(72)【発明者】

【氏名】長崎 健

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１２－０７５８５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００２－５２６２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０６－０５４８９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５２１９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５３７３１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１２－０９５７３１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｌ １５／００－３３／１８

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを２：２：０．０１：６の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第１シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第２シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする医療材料。

【請求項2】

グリセリンとデカグリセリンモノラウリン酸エステルとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５．４：０．６：２：０．０１：４の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第１シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第２シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする医療材料。

【請求項3】

前記ゼラチンは分子量８，０００以上３００，０００以下であることを特徴とする請求項１記載の医療材料。

【請求項4】

多孔質体から成ることを特徴とする請求項１記載の医療材料。

【請求項5】

止血材であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医療材料。

【請求項6】

グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを２：２：０．０１：６の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第１親水性高分子化合物溶液を調製する第１溶液調製工程と、
前記第１親水性高分子化合物溶液に前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第１架橋反応工程と、
前記第１架橋反応工程で架橋反応させた前記第１親水性高分子化合物溶液を攪拌して泡を生じさせる起泡工程と、
前記起泡工程で起泡させた前記第１親水性高分子化合物溶液をシート状の第１シートに成形する第１成形工程と、
グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第２親水性高分子化合物溶液を調製する第２溶液調製工程と、
前記第２親水性高分子化合物溶液に前記第２溶液調製工程で準備した前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第２架橋反応工程と、
前記第２架橋反応工程で架橋反応させた前記第２親水性高分子化合物溶液をシート状の第２シートに成形する第２成形工程と、
前記第１シートと前記第２シートとを層状に貼り合せる貼合せ工程とを、
有することを特徴とする医療材料の製造方法。

【請求項7】

前記ゼラチンは分子量８，０００以上３００，０００以下であり、前記起泡工程において、前記第１親水性高分子化合物溶液をホモミキサーにより回転数５０００～２００００ｒｐｍで５～４０分間撹拌することを特徴とする請求項６記載の医療材料の製造方法。

【請求項8】

前記第１成形工程および前記第２成形工程後の前記第１シートおよび前記第２シートを凍結乾燥させることを特徴とする請求項７記載の医療材料の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療材料およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

生体の組織損傷による体液（血液、組織液など）漏出を防ぐ組織閉塞は、手術などの臨床上、重要な意味を持つ。損傷部からの体液漏出を効果的に抑えることは、患者の手術中の生命維持、術後の生活の質（ＱＯＬ）の向上につながる。

【0003】

臨床においては、止血が重要視される。その理由として、以下が挙げられる。
１．失血は死亡の大きな要因の１つであり、失血要因には、重篤な外傷、動脈瘤、食道や胃における潰瘍、および食道静脈瘤の破裂などがある。特に、緊急に止血治療を受けることができない場合には、死亡の可能性が高くなる。
２．手術時における出血は、手術における大きな懸念の一つで、出血により、全身感染症や臓器の機能不全が生じる。また、出血は術野を妨げるだけでなく、出血した血液の除去は手術の遅延につながる。
３．出血は、最小侵襲手術（腹腔鏡下手術など）を行っている場合でも問題となり、出血を十分に抑制できない場合、切開手術に変更せざるをえない場合もある。

【0004】

既存の止血方法としては、以下が挙げられる。
１．出血部の血管に直に圧迫する方法（圧迫止血）。この止血法の欠点は、時間と手間がかかり圧力を維持しておく必要がある点、また患者に血腫ができる恐れがある点である。
２．その他の物理的手段による止血方法として、出血部近傍をクランプ、クリップする方法、出血部にプラグやスポンジのようなものを乗せる方法がある。これらの止血法の欠点は、多数の微小血管から出血している場合に扱いが困難である点である。
３．熱によって血液を凝固させ、出血している血管を焼灼する方法（電気メス）。この方法の欠点は、周囲組織を熱損傷させ患者への侵襲が大きい点、医療用器具が必要で専門性を要する点である（医療機関以外では使用できない）。

【0005】

既存の止血材としては、以下が挙げられる。
１．アルギン酸
２．ゼラチンスポンジ
３．コラーゲン線維
４．フィブリン糊。
５．自己組織合成ペプチド
上記のうちコラーゲン線維とフィブリン糊が効果的な止血材として、臨床でしばしば利用されている。これらの欠点として、（１）ゼラチンとコラーゲン線維は動物性コラーゲン、フィブリン糊は血液製剤とウシ由来トロンビンを使用した動物由来製品であるため、感染症の危険性がある、（２）透明でないため術野の妨げとなる、点が挙げられる。

【0006】

手術において患者の血液凝固能を人為的に低下させた、ヘパリン血状態にすることがある。人工心肺を使用する手術においては、血液凝固を抑えるためにヘパリンを使用する。人工心肺装置は生体にとって異物であり、血液をそのまま人工心肺装置へ流すと、すぐに血液が凝固し回路が詰まってしまうため、体外循環を行う前にヘパリンを血液に投与する。

【0007】

コラーゲン線維、フィブリン糊は、生体の血液凝固系を利用して止血するため、ヘパリン血状態では、止血効果が低下する。止血効果が低下すると出血量が多くなるため輸血が必要になりやすく、また体外循環終了後の完全止血にも長時間を要する。したがって、ヘパリン血状態でも性能が低下しない血液凝固作用を利用しない止血材が求められている。

【0008】

血管縫合は心臓・血管系手術だけでなく、一般的な腹腔内手術時にも必要になることがある。術後、血管縫合部からわずかな血液漏出があるため、それを持続的に抑える止血材が求められている。

【0009】

胆汁婁・膵液婁は、胆道系手術、膵炎や膵臓手術などによって胆汁、膵液が漏れ出し、他の臓器に悪影響を及ぼす症状のことである。現在、胆汁や膵液の漏出を効果的に抑え、かつ臨床使用可能な物質は知られておらず、安全かつ効果的に胆汁婁・膵液婁を防ぐ方法が求められている。

【0010】

肺において、肺胞の嚢包が破れる自然気胸や、肋骨骨折やカテーテル穿刺等の外傷性気胸などにより、空気が漏出する病状が知られている。症状によっては自然治癒を待つしかなく、患部に上層するだけで肺組織と接着し、嚢包の穴を塞ぐことが可能な方法は、気胸を治療する手段として、簡便かつ安全性が高い方法の一つと考えらえる。

【0011】

カテーテル療法の発達により、腫瘍や筋腫等の血流支配をうける病変部へ流入する動脈を閉塞させることにより、腫瘍や筋腫等を死滅させる手術方法が確立されてきている。具体的には、肝臓脈閉塞術、子宮動脈閉塞術、脳動脈閉塞術等を挙げることができる。

【0012】

近年、その物理的、化学的、生物学的性質から、新規マテリアルとして注目を浴びている高度に制御された自己組織化ペプチドがある。そのアミノ酸配列により、多数のペプチド分子が規則正しく並んだ自己会合体を形成する特性を有する。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なｐＨと塩濃度においてβ構造をとる。

【0013】

自己組織化ペプチドの止血への応用では、肝臓切開部末端から持続的な血液漏出が認められ、完全止血ができていない。止血が不完全な理由は、自己組織化ペプチドゲルと組織の接着が不十分なためと推測される。したがって、自己組織化ペプチドの止血効果を臨床応用可能なレベルにまで引き出すためには、さらなる改良が必要である。

【0014】

また、伝統的な圧迫止血・縫合止血は、限界が指摘されている。現在市販されている止血剤や組織接着剤であるフィブリン糊は、ウイルス感染の危険性が高く、接着強度が弱いという問題点がある。

【0015】

フィブリン糊と同様に臨床で用いられている、ゼラチンに架橋剤であるホルムアルデヒドやグルタルアルデヒドなどを加えてゲル化させたポリアミン-アルデヒド系は、血管閉塞等の後遺障害の可能性や低分子アルデヒド類の高い神経・組織障害性が指摘されており、決して満足のいくようなものではない。

【0016】

これらの問題点を克服すべく、多くの研究が実施されている。例えば、食品添加物を原料とするデキストランとε-ポリ-L-リジン（以下、単にε-PLLとも称する）を原料とする、架橋型シッフ塩基形成に基づく接着剤が研究されている（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。

【0017】

また、強度的に強い接着剤としてはクエン酸を活性エステル化した誘導体とコラーゲン等のタンパクを接着成分とする組織接着剤も研究されている（例えば、特許文献２および非特許文献２参照）。
また、ゼラチン－多価アルコール溶液とトランスグルタミナーゼとを混合し、５０℃に暖めてゲル化させる技術が知られている。その混合物は、スプレー乾燥されて、止血バンテージまたは組織シーラントに用いられる。また、第１および第２のゼラチン層に挟まれたトランスグルタミナーゼ層を具える止血ドレッシングが知られている（例えば、特許文献３参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【文献】国際公開第２００９／０５７８０２号

【文献】特開２００４－２６１２２２号公報

【文献】特表２０１０－５２１９９４号公報

【非特許文献】

【0019】

【文献】玄丞烋、中島直喜.須賀井一、堤定美、歯科材料・器械、25、401 (2006)

【文献】田口哲志、工業材料、55、41 (2007)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

しかしながら、特許文献１および非特許文献１に記載のε-PLL原料の接着剤では、ゲル強度が市販止血剤であるフィブリン糊よりも劣り、止血材としての強度不足が懸念されるという課題があった。
また、特許文献２および非特許文献２に記載の組織接着剤では、活性エステル化合物が化学的に不安定であり、水溶液での長期保存が不可能なため、使用直前に生体に悪影響を及ぼすリスクを有する溶媒に溶解させる必要性があり、さらに医師が外科手術などで緊急に使用するときにはすぐに使用できないために支障を来す可能性が高いという課題があった。
特許文献３に記載の止血ドレッシングは、生体内における出血部位に対して十分な止血機能を発揮しにくいという課題があった。
また、これらの接着剤は、非常に高価であるという課題があった。

【0021】

本発明は、このような課題に着目してなされたもので、強度が大きく、安全性および止血効果が高く、安価に製造可能な医療材料及びその製造方法を提供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】

【0022】

前記目的を達成するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、多価アルコールまたはその誘導体と高分子化合物組成物とを含む２種以上の高分子化合物を層状に重ねることにより、従来ない医療材料が得られることを発見し、本発明を完成するに至った。

【0023】

すなわち、本発明に係る医療材料は、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを２：２：０．０１：６の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第１シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第２シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする。
本発明に係る他の医療材料は、グリセリンとデカグリセリンモノラウリン酸エステルとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５．４：０．６：２：０．０１：４の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第１シートと、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で含む架橋構造の親水性高分子化合物組成物の第２シートとを層状に貼り合わせて成ることを特徴とする。

【0024】

本発明に係る医療材料は、前記親水性高分子化合物組成物が架橋構造を有する。

【0025】

前記ゼラチンは分子量８，０００以上３００，０００以下であることが好ましい。

【0026】

本発明に係る医療材料は、全重量に対し、前記グリセリン４８～６８重量％、前記ゼラチン２５～４８重量％、前記トランスグルタミナーゼ０．０２～０．１３重量％を含むことが好ましい。
本発明に係る医療材料は、多孔質体から成ることが好ましく、乾燥した多孔質体から成ることが特に好ましい。
本発明に係る医療材料は、シート片面に親水性高分子化合物を含む液状高分子化合物組成物が付着されていることが好ましい。液状高分子化合物組成物は、多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物を含むことが好ましい。
本発明に係る医療材料としては、例えば、止血材が挙げられる。

【0027】

本発明に係る医療材料の製造方法は、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを２：２：０．０１：６の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第１親水性高分子化合物溶液を調製する第１溶液調製工程と、前記第１親水性高分子化合物溶液に前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第１架橋反応工程と、前記第１架橋反応工程で架橋反応させた前記第１親水性高分子化合物溶液を攪拌して泡を生じさせる起泡工程と、前記起泡工程で起泡させた前記第１親水性高分子化合物溶液をシート状の第１シートに成形する第１成形工程と、グリセリンとゼラチンとトランスグルタミナーゼと水とを５：５：０．０１：５の重量比で準備し、前記グリセリンと前記ゼラチンと前記水との第２親水性高分子化合物溶液を調製する第２溶液調製工程と、前記第２親水性高分子化合物溶液に前記第２溶液調製工程で準備した前記トランスグルタミナーゼを混合して架橋反応させる第２架橋反応工程と、前記第２架橋反応工程で架橋反応させた前記第２親水性高分子化合物溶液をシート状の第２シートに成形する第２成形工程と、前記第１シートと前記第２シートとを層状に貼り合せる貼合せ工程とを、有することを特徴とする。

【0028】

前記第１架橋反応工程および前記第２架橋反応工程において、前記第１親水性高分子化合物溶液および前記第２親水性高分子化合物溶液に前記トランスグルタミナーゼを０℃以上４０℃以下で混合して架橋反応させることが好ましい。
前記ゼラチンは分子量８，０００以上３００，０００以下であり、前記起泡工程において、前記第１親水性高分子化合物溶液をホモミキサーにより回転数５０００～２００００ｒｐｍで５～４０分間撹拌することが好ましい。
前記第２架橋反応工程で架橋反応させた前記第２親水性高分子化合物溶液は、第２成形工程前に攪拌して泡を生じさせてもよい。
本発明に係る医療材料の製造方法において、前記第１成形工程による成形物と前記第２成形工程による成形物とを凍結乾燥させることが好ましい。

【発明の効果】

【0029】

本発明によれば、強度が大きく、安全性および止血効果が高く、安価に製造可能な医療材料及びその製造方法を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0030】

以下、本発明の実施の形態の医療材料およびその製造方法について説明する。
本発明の実施の形態の医療材料は、多価アルコールまたはその誘導体と親水性高分子化合物とを含む２種以上の親水性高分子化合物組成物を層状に重ねて成る。

【0031】

多価アルコールまたはその誘導体は、水分を乾燥させると同時に気化してしまわないよう、沸点が１００℃以上のもの、より好ましくは１５０℃以上のもの、さらに好ましくは１７０℃以上のものが好ましい。多価アルコールまたはその誘導体としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ナノグリセリン、デカグリセリンおよびそれらの脂肪酸誘導体が挙げられる。

【0032】

但し、グリセリンの脂肪酸エステルの鎖長が長くなればなるほど、融点が上がることから、鎖長は短いほうが好ましい。グリセリンの脂肪酸エステルの鎖長は、炭素数が１８以下、より好ましくは１４以下、さらに好ましくは１２以下が好ましい。多価アルコールまたはその誘導体は、重合度１～１０のオリゴグリセリンまたはその誘導体から成ることが特に好ましい。

【0033】

親水性高分子化合物としては、コラーゲン、ゼラチン、コラーゲンペプチド、ヒアルロン酸、アルギン酸、キチン、キトサン、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、化工でんぷんなどを例示することができる。特に、親水性高分子化合物として、水に溶解させることができ、加工性に優れることから、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドを用いることが好ましく、さらに、抗原性を低減した分子量８，０００以上３００，０００以下のゼラチンまたはコラーゲンペプチドから成ることがより好ましく、分子量８，０００以上１００，０００以下が特に好ましい。

【0034】

親水性高分子化合物は、水中で容易に溶解しないよう架橋処理がなされ、架橋構造を有している。架橋方法は、加熱処理や紫外線照射、放射線照射などの物理的方法、グルタルアルデヒドやカルボジイミドなどの架橋剤を用いる化学的方法のいずれでもよいが、酵素を用いる方法が好ましい。酵素としては、安全性が高いことから、トランスグルタミナーゼが好ましい。
本発明の実施の形態の医療材料は、水分のない状態で、高い粘弾性および吸着性を有する。

【0035】

本発明の実施の形態の医療材料を構成する親水性高分子化合物組成物は、全重量に対し、多価アルコールまたはその誘導体４８～６８重量％、親水性高分子化合物２５～４８重量％、８０から１３０Ｕ／ｇの架橋剤０．０２～０．１３重量％を含むことが好ましい。架橋剤がトランスグルタミナーゼから成る場合、トランスグルタミナーゼを０．１５～０．１３重量％を含むことが好ましい。この配合比率の場合、本発明の実施の形態の医療材料は、水分のない状態で、特に高い粘弾性および吸着性を有する。

【0036】

分子量８，０００以上３００,０００以下の架橋した親水性高分子化合物のみの場合、乾燥状態では非常に脆く、吸着性がない。それに対し、多価アルコールまたはその誘導体を含む分子量８，０００以上３００,０００以下の架橋した親水性高分子化合物は、乾燥状態で粘性があり、多価アルコールまたはその誘導体を含ませることによりゲル強度が格段に向上する。特に、親水性高分子化合物がコラーゲン、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドでトランスグルタミナーゼを含む場合、その効果は顕著である。多価アルコールまたはその誘導体と、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドと、トランスグルタミナーゼとの組成物は、医療材料として用いたとき、生体組織の水分を吸水し、ヒドロゲル状になり、高い密着、圧着効果を奏する。

【0037】

本発明の実施の形態の医療材料は、水分を９５重量％以上除去して水分が５重量％未満のものが好ましく、特に水分を９９重量％以上除去して水分が１重量％未満のものが好ましい。
本発明の実施の形態の少なくとも一層の医療材料は、多孔質体から成ることが好ましく、乾燥した多孔質体から成ることが特に好ましい。多孔質体は、表面に吸水を容易にする微少な孔などが多数存在する構造であり、起泡または発泡による気泡を含んだ構造から成っても、編物、織物、不織布のような繊維構造から成ってもよい。多孔質にすることにより、水分を吸水した後のゲル強度が強化され、組成物の強度を上げることができる。また、多孔質体とすることにより、食品や生体組織に所定の期間、密着、固定させることができる。

【0038】

層状に重ねられる親水性高分子化合物組成物は、２層であっても３層以上であってもよい。各層は、シート状であっても、親水性高分子化合物を含む液状高分子化合物組成物であってもよい。シート状の場合、各層はそれぞれ異なる性質を有していることが好ましい。例えば、２層の場合、一方が「ザラザラ」または「ベタベタ」のような摩擦係数が大きいもので、他方が「ツルツル」のような摩擦係数が小さいものであることが好ましい。
液状高分子化合物組成物は、多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物を含むことが好ましい。その多価アルコールまたはその誘導体は重合度１～１０のオリゴグリセリンまたはその誘導体から成ることが好ましく、その親水性高分子化合物は分子量３０，０００以上１００，０００以下のゼラチン、コラーゲンペプチドまたは水溶性セルロースから成ることが好ましい。特に、液状高分子化合物組成物は、架橋剤を含まない点を除き、付着される医療材料を構成する多価アルコールまたはその誘導体および親水性高分子化合物と同一の成分、配合から成ることが好ましい。
本発明の実施の形態の医療材料は、生体組織に液状高分子化合物組成物を付着させた後、その上に被覆材として張り付けて用いられてもよい。

【0039】

本発明の実施の形態の医療材料の製造方法は、親水性高分子化合物を多価アルコールまたはその誘導体の水溶液に所定濃度で溶解させて第１親水性高分子化合物溶液を調製する第１溶液調製工程と、前記第１親水性高分子化合物溶液に架橋剤を混合して架橋反応させる第１架橋反応工程と、前記第１架橋反応工程で架橋反応させた前記第１親水性高分子化合物溶液を攪拌して泡を生じさせる起泡工程と、前記起泡工程で起泡させた前記第１親水性高分子化合物溶液をシート状の第１シートに成形する第１成形工程と、前記親水性高分子化合物を前記水溶液に前記所定濃度と異なる濃度で溶解させて第２親水性高分子化合物溶液を調製する第２溶液調製工程と、前記第２親水性高分子化合物溶液に前記架橋剤を混合して架橋反応させる第２架橋反応工程と、前記第２架橋反応工程で架橋反応させた前記第２親水性高分子化合物溶液をシート状の第２シートに成形する第２成形工程と、前記第１シートと前記第２シートとを層状に貼り合せる貼合せ工程とを、有する。

【0040】

第１溶液調製工程および第２溶液調整工程で、多価アルコールまたはその誘導体の水溶液の濃度は０．１～５０重量％が好ましい。
第１架橋反応工程および第２架橋反応工程では、第１親水性高分子化合物溶液および第２親水性高分子化合物溶液に架橋剤を０℃以上４０℃以下で混合して架橋反応させることが好ましい。多価アルコールまたはその誘導体と、親水性高分子化合物と、架橋剤との配合比率としては、前述の配合比率が好ましい。

【0041】

一般に、高分子化合物多孔質体の製造方法の一つとして、高分子化合物を水などの溶媒に溶解した後に、この溶液を凍結乾燥する方法がある。しかし、この操作のみでは気泡含有状態にはならない。

【0042】

本発明の実施の形態の医療材料の製造方法では、起泡工程後、親水性高分子化合物溶液を乾燥させる乾燥工程を有することが好ましい。乾燥工程では、親水性高分子化合物溶液から水分を９５重量％以上、特に９９重量％以上除去することが好ましい。乾燥方法としては、凍結真空乾燥が好ましい。起泡工程後の凍結乾燥により、気泡を含有した医療材料を製造することができる。凍結乾燥は、起泡工程後、多孔質構造を維持するよう速やかに行い、凍結後、速やかに真空乾燥を行うことが好ましい。起泡工程では、泡を均質化するため、攪拌速度と攪拌時間等を調節することが好ましい。

【0043】

特に、親水性高分子化合物溶液をホモミキサーにより回転数５０００～２００００ｒｐｍで１～４０分間撹拌することが好ましい。この場合、医療材料の多孔質体の孔径は、０．３μｍ～１００μｍとなる。本発明の実施の形態の医療材料は、孔径が１μｍ～３０μｍの範囲のものが好ましい。孔径が０．３μｍより小さいと生体組織の水が医療材料に吸い込まれにくく、医療材料が切れやすくなる。一方、１００μｍを超えると、医療材料の多孔質体の強度が下がり過ぎて破れやすくなる。
成形工程では、親水性高分子化合物溶液を厚さ１０μｍ～１０ｍｍのシート状に成形することが好ましい。シート状の親水性高分子化合物組成物の厚さは、１０μｍ以上１０ｍｍ以下、特に１００μｍ以上３ｍｍ以下が好ましい。厚さが１０μｍ未満の場合、破けやすくなり、１０ｍｍを超えると、生体組織に貼り付けたとき、その間の体液により自重で動いてしまいやすいためである。

【0044】

本発明の実施の形態の医療材料は、高分子化合物組成物により、高い粘弾性を有しながら、変形性を維持し、組織接着性を有する。本発明の実施の形態の医療材料には、腫瘍マーカー、医療用蛍光・発光剤、診断用金属、量子ドット、賦形剤、蛋白質、キレート剤、乳化剤、着色剤、その他の医薬部外品が混合されてもよい。医療材料としては、止血材、生体用組織接着材、人工軟膏、歯槽骨再建材、癒着防止材、粘膜隆起材および後出血防止材などが挙げられる。

【0045】

本発明の実施の形態の医療材料に用いられる親水性高分子化合物は、生分解性であり、分解産物が生体組織に悪影響を与えず、生体吸収性が高いことから、細胞の生着や増殖に適している。この親水性高分子化合物は、動物からのウイルスやそのほか未知の感染症の問題を極力抑えることが可能であり、コラーゲンなどの代替品として用いることができる。
本発明の実施の形態の医療材料は、使用部位に応じて十分に仕様変更可能な材料を用いて、強度が大きく、安全性が高く、すぐに使用できるものを安価に製造可能である。

【実施例】

【0046】

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例１]
[第１シートの作成]
グリセリン：ゼラチン粉末(ニッピ社製)：トランスグルタミナーゼ（味の素社製）を６：２：０．０１の組成重量比で準備した。ゼラチン粉末は、分子量２００，０００のものを用いた。トランスグルタミナーゼは、酵素活性８６Ｕ／ｇのものを用いた。グリセリン：ゼラチン粉末：水の重量比が６：２：４の水溶液を作製し、この水溶液を２５℃に保ち、トランスグルタミナーゼを添加した。この混合水溶液を冷蔵庫に入れ、５℃で一昼夜反応させた。その後、ホモミキサーを用いて、回転数１８０００ｒｐｍで１０分間撹拌し、均質化した。撹拌後の溶液をシャーレに流延し、－８０℃の冷凍庫に６時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で４８時間、凍結乾燥処理して水分を９９重量％以上除去し、成形した。こうして、厚さ３５５μｍの架橋ゼラチン多孔質体から成る親水性高分子化合物組成物の第１シートを作製した。

【0047】

[第２シートの作成]
グリセリン：ゼラチン粉末(ニッピ社製)：トランスグルタミナーゼ（味の素社製）を５：５：０．０１の組成重量比で準備した。ゼラチン粉末は、分子量８，０００のものを用いた。グリセリン：ゼラチン粉末：水の重量比が１：１：１の水溶液を作製し、この水溶液を２５℃に保ち、トランスグルタミナーゼを添加した。この混合水溶液をシャーレに流延し、２４時間２５℃で架橋反応を行った。その後、－８０℃の冷凍庫に６時間入れてゼラチン水溶液を凍結させた後、凍結乾燥機中で４８時間、凍結乾燥処理して水分を９９重量％以上除去し、成形した。こうして、厚さ１８１μｍの親水性高分子化合物組成物の第２シートを作製した。

【0048】

[貼合せ工程]
第１シートと第２シートとを層状に貼り合せ、２層のシート状の医療材料を作成した。

【0049】

[実施例２]
実施例１の[第１シートの作成]において、グリセリン：ゼラチン粉末(ニッピ社製)：トランスグルタミナーゼ（味の素社製）を２：２：０．０１の組成重量比で準備し、グリセリン：ゼラチン粉末：水の重量比を２：２：６にして水溶液を作製し、第１シートを作成した。
実施例１の[第２シートの作成]と同様の方法で第２シートを作成した。
第１シートと第２シートとを層状に貼り合せ、２層のシート状の医療材料を作成した。

【0050】

[実施例３]
実施例１の[第１シートの作成]において、グリセリンの代わりにグリセリン：デカグリセリンモノラウリン酸エステルを９：１の組成重量比で混合したものを用いて、第１シートを作成した。
実施例１の[第２シートの作成]と同様の方法で第２シートを作成した。
第１シートと第２シートとを層状に貼り合せ、２層のシート状の医療材料を作成した。

【0051】

[比較例１]
実施例１の[第１シートの作成]において、グリセリン：ゼラチン粉末(ニッピ社製)：トランスグルタミナーゼ（味の素社製）を０：２：０．０１の組成重量比で準備し、第１シートを作製した。
実施例１の[第２シートの作成]と同様の方法で第２シートを作成した。
第１シートと第２シートとを層状に貼り合せ、２層のシート状の医療材料を作成した。

【0052】

実施例１～３および比較例１の医療材料について、貼り合わせ状態、生体への吸着柔軟性および曲げ性を確認した。
その結果を表１に示す。

【0053】

【表1】

【0054】

表１に示すとおり、比較例１では第１シートと第２シートとの表面状態があまりにも異なり、貼り合わせ相性は非常に悪かった。さらに、生体面への吸着特性が悪く、第１シートが硬すぎて、曲げようとすると割れてしまった。一方、実施例１は、第１シートと第２シートとの表面状態は異なるものの貼り合わせは可能であった。実施例１は、生体面の吸着性が高く、ザラザラ感が強く、粘り気が多いため、第２シートのみほど曲げ性は高くないが、ある程度曲がった。それに比べて、実施例２は第１シートと第２シートとの相性が非常に良く、曲げ性も高かった。実施例３は、第１シートのザラザラ感が高く、貼り合わせおよび吸着性が高かった。

【0055】

ラット肝臓静脈性小出血モデルを用いて、実施例１，２，３および比較例１の医療材料（止血材）による止血効果を確認した。
５週齢、雄のラットに吸入麻酔液（「セボフルラン」、日本薬局方）および全身麻酔剤（商品名「ソムノペンチル」、共立製薬株式会社製の１０％生理食塩水溶液）を用いて麻酔後、マウス肝臓部位をシリンジで突き刺して出血することを確認し、出血モデル（肝臓からの静脈性小出血）とした。この出血モデルにおいて、実施例１，２，３、比較例１、既存品1（コラーゲン使用止血材、商品名「インテグラン」、株式会社高研製、被覆のみ）、既存品2（吸収性組織補強材、商品名「ネオベール」、グンゼ株式会社製、被覆のみ）、既存品3（滅菌吸収性ゼラチンスポンジ、商品名「ゼルフォーム」、ファイザー株式会社製、被覆のみ）でそれぞれ出血部位を被覆し、止血状態を観察した。被覆は、第１シート側を出血部位に当てて行った。また、止血材を用いない未処置の出血モデルについて、止血状態を観察した。
その結果を表２に示す。
表２において、効果が非常に高かったものを◎、効果が高かったものを○、効果があったものを△、効果がなかったものを×、効果が全くなかったものを××で示す。

【0056】

【表2】

【0057】

表２に示すとおり、既存品１～３では血が漏れやすく、圧迫止血の効果はなかった。一方、実施例１，２，３は圧迫効果が高く、実施例２，３は臓器への吸着性に特に高い効果があった。