特許 7370152 α－（アミノオキシ）カルボン酸類の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-19

(45)【発行日】2023-10-27

(54)【発明の名称】α－（アミノオキシ）カルボン酸類の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 249/12 20060101AFI20231020BHJP

   C07C 251/60 20060101ALI20231020BHJP

   C07C 239/20 20060101ALI20231020BHJP

【ＦＩ】

C07C249/12

C07C251/60

C07C239/20

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2019060652

(22)【出願日】2019-03-27

(65)【公開番号】P2020158452

(43)【公開日】2020-10-01

【審査請求日】2022-02-14

(73)【特許権者】

【識別番号】000003300

【氏名又は名称】東ソー株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】000173762

【氏名又は名称】公益財団法人相模中央化学研究所

(72)【発明者】

【氏名】小林 修

(72)【発明者】

【氏名】立元 智子

(72)【発明者】

【氏名】一條 洋樹

(72)【発明者】

【氏名】平井 憲次

(72)【発明者】

【氏名】萩原 秀樹

(72)【発明者】

【氏名】長井 康行

(72)【発明者】

【氏名】坪井 裕基

(72)【発明者】

【氏名】増田 隆洋

【審査官】小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】特開平０５－０８６０１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０８－２２５５０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００３－５３３５０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Syntheses ，1947年，Vol. 27，p15-17，doi:10.15227/orgsyn.027.0015

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で示されるオキシムと下記一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩とを、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、プロパン－２－オン又は２－ブタノン中で反応させることを特徴とする下記一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法。

【化1】

（式中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基を表す。また、Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【化2】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表す。Ｍは水素原子又はアルカリ金属を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）

【化3】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基を表す。また、Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【請求項2】

Ｒ^２がメチル基であり、Ｒ^３がメチル基又はエチル基であることを特徴とする請求項１に記載のα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法。

【請求項3】

Ｍがアルカリ金属であり、Ｘが塩素原子であることを特徴とする請求項１に記載のα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法。

【請求項4】

請求項１に記載の製造方法を実施して下記一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩を製造し、次いで、得られた下記一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩を酸で加水分解することを特徴とする下記一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩の製造方法。

【化4】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基を表す。また、Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【化5】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基を表す。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アセトアルデヒドやホルムアルデヒド等のアルデヒド類の捕捉剤（以下、「アルデヒド捕捉剤」ということもある。）の有効成分として有用なα－（アミノオキシ）カルボン酸類の工業的に有利な製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明に関わるα－（アミノオキシ）カルボン酸類は、アセトアルデヒドやホルムアルデヒド等のアルデヒド類と化学的に反応して、効率よく捕獲・無害化することができ、アルデヒド捕捉剤の有効成分として有用である（例えば、特許文献１参照）。

【0003】

α－（アミノオキシ）カルボン酸類の製造方法としては、例えば、（１）アセトキシムと２－ブロモエタン酸をアルカリ金属水酸化物の存在下にメタノール水溶液中で反応させて２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸を得、次いで、酸により加水分解する方法（例えば、非特許文献１参照）、（２）ケトオキシムをアルカリ金属水酸化物と反応させた後に処理してケトオキシムアルカリ金属塩を得、次いで、２－クロロエタン酸とトルエン中で反応させてα－（アルキリデンアミノオキシ）エタン酸に変換した後、酸により加水分解する方法（例えば、特許文献２参照）、（３）アセトキシムと２－クロロエタン酸を固体酸あるいは第４級アンモニウム塩の存在下にエーテル系溶媒中で反応させて２－［（プロパン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸を得、次いで、酸により加水分解する方法（例えば、非特許文献２参照）、（４）ケトオキシムと２－クロロエタン酸を固体のアルカリ金属水酸化物の存在下にエーテル系溶媒中で反応させてα－（アルキリデンアミノオキシ）エタン酸を得、次いで、酸により加水分解する方法（例えば、特許文献３参照）等が知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】国際公開第２０１８／１２４２０８号パンフレット

【文献】特開昭６０－２３１６４５号公報

【文献】特開平５－８６０１２号公報

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．３，ｐ１７２．

【文献】Ｈｕａｘｕｅ Ｓｈｉｊｉｅ；１９８９，３０，３９７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、上記（１）の方法は、高価な２－ブロモエタン酸を使用しなければならない上に収率も低く、工業的に経済的な製造方法とは言えない。上記（２）の方法は、ケトオキシムのナトリウム塩を調製する工程や、大過剰に用いたケトオキシムの回収工程を必要とし、反応操作が煩雑であり、工業的に効率的な製造方法とは言えない。上記（３）の方法は、高価な試薬を用いる点や、収率よくα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸を得るためには引火性の高いエーテル系溶媒を大量に使用しなければならず、安全性の面で工業的に実施することは困難である。上記（４）の方法もエーテル系溶媒中で実施する方法であり、工業的な製造方法としては満足できるものではない。

【0007】

本発明の目的は、上記背景技術に鑑みてなされたものであり、アルデヒド捕捉剤の有効成分として有用なα－（アミノオキシ）カルボン酸類の工業的に効率の良い製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、オキシムとα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩とを塩基存在下に反応させ、α－（アミノオキシ）カルボン酸類を製造するための原料となるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸類を製造する工程において、ケトン系溶媒中で反応を行うことにより、前処理工程などの煩雑な操作を必要とせず、収率よくα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

すなわち本発明は、下記一般式（１）で示されるオキシムと下記一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩とを、塩基の存在下、ケトン系溶媒中で反応させることを特徴とする下記一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法、及びそのα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸を酸で加水分解することを特徴とする下記一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩の製造方法に関するものである。

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基又はフェニル基を表す。Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【0012】

【化2】

【0013】

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｍは水素原子又はアルカリ金属を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）

【0014】

【化3】

【0015】

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基又はフェニル基を表す。また、Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【0016】

【化4】

【0017】

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基を表す。）
本発明の実施形態において、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法は、一般式（１）で示されるオキシムと一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩とを、塩基の存在下、ケトン系溶媒中で反応させることを要件とするものである。

【0018】

塩基としては、ハロゲン化水素を捕捉する能力がある塩基であれば特に制限はないが、安価に入手できるアルカリ金属水酸化物などの無機塩基が好ましく、中でも反応の収率が良い点で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムがさらに好ましい。

【0019】

塩基の量は、一般式（２）においてＭが水素原子である場合は、一般式（１）で示されるオキシムの量に対して２から４モル当量を用いることが好ましく、２から３モル当量を用いることがさらに好ましい。また、一般式（２）においてＭがアルカリ金属である場合は、一般式（１）で示されるオキシムの量に対して１から２モル当量を用いることが好ましく、１から１．５モル当量を用いることがさらに好ましい。

【0020】

塩基として用いるアルカリ金属水酸化物は、粒状や顆粒状、粉体などの固体のまま使用しても良い。また、それらの水溶液も用いることができ、その濃度に特に制限はなく、１２から４８％濃度の水溶液を用いることができる。収率が良いことから、固体のアルカリ金属水酸化物を用いることが好ましい。

【0021】

本発明のα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の製造方法においては、反応をケトン系溶媒中で実施することが必須である。一般に、塩基を用いる反応において、プロパン－２－オンなどのケトン系溶媒は、いわゆるアルドール縮合などの反応が進行する可能性があるため通常は使用しないが、特定の反応条件において、この反応をケトン系溶媒中で実施することにより、アルドール縮合などの副反応の進行を抑え、従来の方法における煩雑な操作も必要とせず、収率良くα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸類を製造できることを見出した。

【0022】

この反応で使用されるケトン系溶媒としては、例えば、プロパン－２－オン、２－ブタノン、３－ペンタノン、４－メチル－２－ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン等を挙げることができる。沸点が１００℃以下で反応系外に留去しやすく、収率が良い点で、プロパン－２－オン又は２－ブタノンが好ましい。

【0023】

また、反応溶媒として、ケトン系溶媒にベンゼンやトルエンなどの芳香族系溶媒を添加して使用しても良い。芳香族系溶媒の添加量については特に制限はない。

【0024】

本発明の好ましい実施形態において、この反応は、加熱下に実施することにより、収率良く目的物を製造することができる。反応温度は、４０から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度が好ましく、例えば、５０から９０℃、好ましくは６０から８０℃の範囲の温度で実施することができる。

【0025】

一般式（１）で示されるオキシムは既知であるか、文献既知の方法に従って容易に調製することができる。また、市販品を用いても良い。

【0026】

一般式（１）において、Ｒ^２及びＲ^３で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状及び分岐状のいずれでもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。また、Ｒ^２とＲ^３が一体となって形成される炭素数２から８のポリメチレン鎖としては、トリメチレン鎖、テトラメチレン鎖、ペンタメチレン鎖、ヘキサメチレン鎖等を例示することができる。反応過程で生成するケトン化合物（カルボニル化合物）を反応系外に留去しやすくなるため、Ｒ^２及びＲ^３はメチル基又はエチル基が好ましく、Ｒ^２はメチル基、Ｒ^３はメチル基又はエチル基がさらに好ましい。

【0027】

一般式（１）で示されるオキシムは、置換基Ｒ^２とＲ^３が異なる場合、イミノ基の二重結合に関して２つの異性体が存在するが、それぞれの異性体又はその混合物でも、本発明に係る製造方法においてはいずれも使用することができる。

【0028】

一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩は既知であるか、文献既知の方法に従って容易に調製することができる。一般式（２）において、Ｒ^１で表される炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分岐状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を例示することができる。当該アルキル基は、塩素原子やフッ素原子等のハロゲン原子やメトキシ基やエトキシ基等の炭素数１から４のアルコキシ基等で置換されていても良い。

【0029】

一般式（２）において、Ｍで表されるアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等を例示することができ、好ましくはナトリウム又はカリウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。一般式（２）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子等を例示することができ、安価である点で塩素原子が好ましい。

【0030】

本発明のさらに好ましい実施形態において、Ｒ^１は水素原子又はメチル基であり、Ｍはナトリウム原子であり、Ｘは塩素原子である。

【0031】

α－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩の量は、一般式（１）で示されるオキシムの量に対して０．５から４モル当量を用いることが好ましく、０．７から１．３モル当量を用いることがさらに好ましい。

【0032】

上記反応で得られる生成物は、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩である。該アルカリ金属塩は、酸で処理することにより、α－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸へと変換することができる。

【0033】

上記酸処理は、一般式（１）で示されるオキシムと一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩との反応によって得られる反応混合物を、必要に応じて濃縮し、必要に応じて水を加えたのち、酸を添加して、水層のｐＨを７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下の値に調節する。この酸処理は、低温下、常圧にて実施され、通常は－２０から３０℃、好ましくは－５から１０℃の範囲から適宜選ばれた温度で実施すれば良い。好適な酸は、塩酸もしくは硫酸などの無機酸、又はギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸などの有機酸である。無機酸が好ましく、塩酸又は硫酸が特に好ましい。酸の添加量は特に制限はなく、水層のｐＨが７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下の値に調節できる量であれば良い。得られた水溶液から有機溶媒によって抽出することにより、α－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸を単離することができる。

【0034】

一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸は、置換基Ｒ^２とＲ^３が異なる場合、イミノ基の二重結合に関して２つの異性体が存在するが、それぞれの異性体又はその混合物は、本発明に係る製造方法に包含される。

【0035】

本発明は、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩を酸で加水分解することを特徴とする一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩の製造方法を含む。

【0036】

【化5】

【0037】

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^２は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１から６のアルキル基又はフェニル基を表す。また、Ｒ^２とＲ^３は一体となって炭素数２から８のポリメチレン鎖を形成しても良い。）

【0038】

【化6】

【0039】

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていても良い炭素数１から６のアルキル基を表す。）
一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩の加水分解は、例えば、酸を加えてイミノ基を加水分解する工程と、反応混合物を濃縮後、アルコール系溶媒を加えて冷却する工程とを実施することによって、達成することができる。

【0040】

この加水分解反応で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。塩酸や硫酸等の無機酸が好ましく、塩酸がさらに好ましい。酸の濃度は特に制限はなく、例えば、塩酸や硫酸を用いる場合、濃塩酸や濃硫酸、あるいはそれらを適宜希釈して用いても良い。酸の使用量は、反応基質に対して０．５から１０モル当量、好ましくは１から６モル当量である。

【0041】

加水分解反応は、制限された水の添加量のもとで実施することが好ましい。水の使用量は、反応基質に対して５から５０モル当量、好ましくは５から４０モル当量、さらに好ましくは１０から４０モル当量である。

【0042】

加水分解反応は加熱下で実施され、通常は２０から１２０℃、好ましくは３０から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で実施すれば良い。反応時間は３０分から数時間程度である。

【0043】

この加水分解反応において、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸が加水分解されて生成するケトン化合物（カルボニル化合物）を反応系外に除去することにより、反応を効率良く進行させることができる。該ケトン化合物を反応系外に除去する方法としては、例えば、常圧下又は減圧下に留去する方法を挙げることができる。減圧度は、反応温度にもよるが、１から１０ｋＰａ、好ましくは３から８ｋＰａの範囲から適宜選ばれる。

【0044】

この加水分解反応は、例えば、４－ｔｅｒｔ－ブチルピロカテコール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、１，４－ベンゾキノン、ジブチルヒドロキシトルエン、ヒドロキノン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，４－キシロール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、４－メトキシフェノール等の存在下に実施することができる。これらの使用量に特に制限はなく、反応基質に対して、０．１から５モル％、好ましくは０．５から２モル％用いれば良い。

【0045】

加水分解反応終了後、目的物である一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩は、常法により、例えば、反応液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルアルコールやｔｅｒｔ－ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒を加え、必要に応じて冷却し、析出した固体をろ過することにより、容易に単離することができる。

【0046】

また、本発明の一実施形態として、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩を製造する工程と、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸又はそのアルカリ金属塩を加水分解して一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩を製造する工程を、ワンポットで実施することができる。

【0047】

さらなる実施形態として、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸のアルカリ金属塩を遊離のカルボン酸へと変換する工程と、一般式（３）で示されるα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸を加水分解して一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩へと変換する工程は、ともに酸を用いる反応であることから、両者の反応をワンポットで実施することもできる。すなわち、一般式（１）で示されるオキシムと一般式（２）で示されるα－ハロカルボン酸又はそのアルカリ金属塩との反応によって得られる反応混合物を、必要に応じて濃縮したのち、酸との反応に付すことによって、目的とする一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸又はその化学的に許容される塩を製造することができる。

【0048】

本発明の一実施形態において、一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸はカルボキシ基を含むため、当該カルボキシ基が分子内のアミノ基と分子内塩を形成しても良い。また、当該カルボキシ基の一部又は全てがカルボン酸塩となっていても良い。カルボン酸塩の種類としては、特に限定されないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

【0049】

本発明の一実施形態において、一般式（４）で示されるα－（アミノオキシ）カルボン酸はアミノ基を含むため、一部又は全てが無機酸又は有機酸との化学的に許容される塩となっていても良い。塩の種類としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ケイ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、安価である点で無機酸塩が好ましく、塩酸塩又は硫酸塩がさらに好ましい。

【産業上の利用可能性】

【0050】

本発明によれば、アルデヒド捕捉剤として優れた性能を有するα－（アミノオキシ）カルボン酸の製造原料として有用なα－（アルキリデンアミノオキシ）カルボン酸類を効率的に製造することができる。

【実施例】

【0051】

実施例－１
２－ブタノンオキシム（２．６４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（４．０５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，２．１８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、６０℃（油浴温度）でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（３．８ｇ）を加えて水層を酸性にした後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（４．２２ｇ，収率：９６％）の淡黄色油状物を得た。

【0052】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．６０（ｓ，２．２５Ｈ），４．５８（ｓ，０．７５Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），１．９２（ｓ，２．２５Ｈ），１．８９（ｓ，０．７５Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例－２
２－ブタノンオキシム（２．６４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（４．０５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（純度９３％，１．４２ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、６０℃（油浴温度）でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（３．８ｇ）を加えて水層を酸性にした後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（４．００ｇ，収率：９１％）の淡黄色油状物を得た。

【0053】

実施例－３
２－ブタノンオキシム（３５．２ｇ，０．４０ｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（５４．０ｇ，０．４４ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（純度９３％，１８．９ｇ，０．４４ｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、６０℃（油浴温度）でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（４５．８ｇ）を加えて水層を酸性にした後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（５７．３ｇ，収率：９８％）の淡黄色油状物を得た。

【0054】

実施例－４
２－ブタノンオキシム（２．６４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の２－ブタノン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（４．０５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，２．１８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、８０℃（油浴温度）でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（３．８ｇ）を加えて水層を酸性にした後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（３．９５ｇ，収率：９０％）の淡黄色油状物を得た。

【0055】

実施例－５
２－クロロエタン酸ナトリウム（１３．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）の２－ブタノン溶液（３０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（純度９３％，４．７３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、このものに２－ブタノンオキシム（８．８０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を８０℃（油浴温度）で２５分間かけて滴下した。この混合物をさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（１１．５ｇ）を加えて水層を酸性にした後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（１３．０ｇ，収率：８９％）の淡黄色油状物を得た。

【0056】

実施例－６
２－ブタノンオキシム（８．７３ｇ，１００ｍｍｏｌ）の２－ブタノン溶液（６０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸（１０．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，１４．６ｇ，２２１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、還流下でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、２Ｍ塩酸をｐＨが１になるまで加え、塩化ナトリウムを加えて水層を飽和させた後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸の淡褐色油状物（１２．３ｇ，収率：８５％，Ｅ／Ｚ＝７５／２５）を得た。

【0057】

実施例－７
２－ブタノンオキシム（２．６１ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の２－ブタノン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロプロパン酸（２．８５ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，４．３５ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、還流下でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムを加えて水層を飽和させた後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］プロパン酸の褐色液体（４．７０ｇ，収率：９９％，Ｅ／Ｚ＝７５／２５）を得た。

【0058】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），１．９３（ｓ，２．２５Ｈ），１．９０（ｓ，０．７５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．２５Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７５Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．２５Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７５Ｈ）．
実施例－８
４－メチル－２－ペンタノンオキシム（３．４５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（３．８７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，２．１７ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、還流下でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムを加えて水層を飽和させた後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（（４－メチルペンタン－２－イリデン）アミノ）オキシ］エタン酸（４．７３ｇ，収率：９１％，Ｅ／Ｚ＝７５／２５）の淡褐色油状物を得た。

【0059】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．６１（ｓ，１．５Ｈ），４．５６（ｓ，０．５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．９１（ｓ，２．２５Ｈ），１．８８（ｓ，０．７５Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４．５Ｈ）．
実施例－９
シクロヘキサノンオキシム（３．４０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（３．８５ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（純度８５％，２．１８ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５分攪拌し、還流下でさらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に氷水を加え、０℃に冷却し、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、塩化ナトリウムを加えて水層を飽和させた後、トルエンで抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、２－［（シクロヘキシリデンアミノ）オキシ］エタン酸（４．３２ｇ，収率：８４％）の淡黄色固体を得た。

【0060】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．５８（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，６Ｈ）．
実施例－１０
水（６２．３ｇ，３．４６ｍｏｌ）と濃塩酸（３５％水溶液，１７．７ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）の混合液に、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、実施例－３で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（１４．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。この溶液を同じ条件下でさらに２時間かけて撹拌することにより２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３３ｍＬ）を加え、一晩静置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ塩酸塩（６．７４ｇ，収率：６１％）を得た。

【0061】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ４．５７（ｓ，２Ｈ）．
実施例－１１
実施例－５で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（１２．６ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）に、水（４０．０ｇ，２．２２ｍｏｌ）と濃塩酸（３５％水溶液，４７．２ｇ，０．４５３ｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約４時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（３３ｍＬ）を加え、冷蔵庫で一晩放置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ塩酸塩（４．９５ｇ，収率：５２％）を得た。

【0062】

実施例－１２
実施例－３で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（１２．６ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）に、水（４０．０ｇ，２．２２ｍｏｌ）と濃塩酸（３５％水溶液，４７．２ｇ，０．４５３ｍｏｌ）及びハイドロキノン（１４２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約４時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（３３ｍＬ）を加え、冷蔵庫で一晩放置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ塩酸塩（５．８１ｇ，収率：６２％）を得た。

【0063】

実施例－１３
実施例－３で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（１４．７ｇ，０．１０ｍｏｌ）に、水（４５．０ｇ，２．５ｍｏｌ）と濃塩酸（３５％水溶液，３５．３ｍＬ，０．４０ｍｏｌ）及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，４－キシレノール（１７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約２時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３３ｍＬ）を加え、一晩静置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ塩酸塩（８．２２ｇ，収率：７５％）を得た。

【0064】

実施例－１４
実施例－３で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（７．２６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）に、水（９．００ｇ，０．５０ｍｏｌ）と濃硫酸（濃度９５％，３．７ｍＬ，６５．８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約４時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）を加え、一晩静置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ硫酸塩（４．４９ｇ，収率：６４％）を得た。

【0065】

実施例－１５
実施例－３で製造した２－［（ブタン－２－イリデンアミノ）オキシ］エタン酸（７．２６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）に、水（９．００ｇ，０．５０ｍｏｌ）と濃硫酸（濃度９５％，３．７ｍＬ，６５．８ｍｍｏｌ）及びハイドロキノン（５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約４時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）を加え、一晩静置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ硫酸塩（４．５０ｇ，収率：６４％）を得た。

【0066】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ４．６９（ｓ，２Ｈ）．
実施例－１６
２－ブタノンオキシム（８．７８ｇ，０．１０ｍｏｌ）のプロパン－２－オン溶液（３０ｍＬ）に、２－クロロエタン酸ナトリウム（１３．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（純度９３％，４．７２ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え、６０℃（油浴温度）で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に水（４５．１ｇ，２．５ｍｏｌ）、濃塩酸（濃度３５％，５２．８ｍＬ，０．６０ｍｏｌ）及びハイドロキノン（１６４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下（６．６ｋＰａ）に４０℃で加熱しながら、約４時間かけて２－ブタノンを留去した。反応終了後、溶液を減圧下に濃縮し、残渣にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２０ｍＬ）を加え、一晩静置することにより析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより２－（アミノオキシ）エタン酸ヘミ塩酸塩（６．０４ｇ，収率：５５％）を得た。