特許 7370457 オキセパン環を含有する医薬の調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-10-19

(45)【発行日】2023-10-27

(54)【発明の名称】オキセパン環を含有する医薬の調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20231020BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20231020BHJP

   A61K 31/427 20060101ALN20231020BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20231020BHJP

【ＦＩ】

C07D417/14

C07D405/04

A61K31/427

A61P35/00

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2022515639

(86)(22)【出願日】2020-09-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-14

(86)【国際出願番号】 US2020050086

(87)【国際公開番号】W WO2021050654

(87)【国際公開日】2021-03-18

【審査請求日】2022-05-06

(31)【優先権主張番号】62/898,861

(32)【優先日】2019-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/934,382

(32)【優先日】2019-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ゴスラン， フランシス

(72)【発明者】

【氏名】マックローリー， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】チョン， チーカン

【審査官】奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５２９２３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５０７９８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１０４２９５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ－（５－（（５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－６－フルオロオキセパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（１）

の調製のための方法であって、
（ｉ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５）を、Ｒ ^１ がｐ－ニトロフェニル又はｏ－ニトロフェニルであるＮ－クロロスルホンアミド（１８）およびＮ－ブロモスクシンイミドで処理して、アジリジン１９を得る工程、

（ｉｉ）１９をトリエチルアミントリヒドロフルオリドで処理して２０を得る工程、

（ｉｉｉ）２０を、チオ酢酸及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと接触させて８を得る工程、

（ｉｖ）Ｒ ^２ がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるアミン保護基を導入して２１を得る工程、

（ｖ）２１を還元して２２を得る工程、

（ｖｉ）活性化剤の存在下で２２を２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸と縮合させて、２３を得る工程、

（ｖｉｉ）２３をトリフルオロ酢酸で処理して１を得る工程
を含む、方法。

【請求項2】

ニトロ還元剤が水素および炭素上の１％パラジウムである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１がｐ－ニトロフェニルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

（ｉ）Ｎ－メチル ４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１２）をリチウムヘキサメチルジシラザンで脱プロトン化し、得られた共役塩基をペント－４－エナール（１３）と反応させて、１４を得る工程、

（ｉｉ）ヒドロキシル部分を臭化アリルでアルキル化して、１５を得る工程、

（ｉｉｉ）１５をオレフィンメタセシス反応に供して５を得る工程

をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

化合物８が、（Ｂｏｃ） _２ Ｏでアシル化され、結果物であるトリフルオロアセタミド混合物が、キラルＨＰＬＣにより分離されて化合物９ａ及び化合物９ｂを得、
化合物９ａが、請求項１の工程（ｖ）、（ｖｉ）、及び（ｖｉｉ）に記載の処理により、１ａにさらに変換される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

デス・マーチン試薬で１４を酸化して１－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ペント－４－エン－１－オン（１６）を得、クロロ［Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジフェニル－２－［［３－（η^６－フェニル）プロピル］アミノ－κＮ］エチル］－４－メチルベンゼンスルホンアミダト－κＮ］－ルテニウムでキラル接触水素化して（Ｓ）－１－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ペント－４－エン－１－オール（１４ａ）を得ることによる、１７のキラル合成をさらに含み、

１４ａが、請求項４に記載の方法により臭化アリルでアルキル化されて１４ｂを得、１４ｂが環状化されて１７を得、さらに１７が請求項１に記載の方法によりＮ－（５－（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－６－フルオロオキセパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（１ａ）に変換される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－アミン（８）

の調製のための方法であって、
（ｉ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５）をｐ－ニトロフェニル－Ｎ－クロロスルホンアミド（１８）およびＮ－ブロモスクシンイミドで処理して、アジリジン１９を得る工程、

続いて（ｉｉ）１９をフッ化物源で処理して２０を得る工程、

（ｉｉｉ）２０をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びチオ酢酸と接触させて８を得る工程

を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０１９年１１月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／９３４，３８２号、および２０１９年９月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／８９８，８６１号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願の内容は、その全体が参照により組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、式１のＰＩＭキナーゼ阻害剤の新規な調製のための方法に関する。本発明の１つの目的は、商業規模で効率的かつ安全に実施し得る改良された方法である。

【背景技術】

【0003】

Ｐｉｍキナーゼは、遺伝子Ｐｉｍ－１、Ｐｉｍ－２、およびＰｉｍ－３によってコードされる３種の高度に関連するセリンおよびスレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現と、デノボＴ細胞リンパ腫またはトランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速のいずれかを導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のＰｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｍｏｌｏｎｅｙ（プロウィルス挿入モロニー）なる語句に由来する（Ｃｕｙｐｅｒｓら（１９８４）Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．３７（１）ｐｐ．１４１－５０；Ｓｅｌｔｅｎら（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．ｖｏｌ．４（７）ｐｐ．１７９３－８；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｕｇｔら（１９９５）ＥＭＢＯＪ．ｖｏｌ．１４（１１）ｐｐ．２５３６－４４；Ｍｉｋｋｅｒｓら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．３２（１）ｐｐ．１５３－９；ｖａｎ Ｌｏｈｕｉｚｅｎら（１９９１）Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．６５（５）ｐｐ．７３７－５２）。これらの実験は、癌遺伝子ｃ－Ｍｙｃとの相乗効果を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療上の利益を有し得ることを示唆する。

【0004】

Ｎ－（５－（（５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－６－フルオロオキセパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）は、Ｐｉｍ－１、Ｐｉｍ－２およびＰｉｍ－３の高度に選択的な阻害剤である。国際公開第２０１５／１４０１８９号には、１を含むＰＩＭ阻害剤および関連する環状エーテルピラゾリル化合物が開示されている。

【0005】

他のＰＩＭ阻害剤が報告されている。（Ｗ．Ｂｌａｃｋａｂｙら，ＷＯ２０１４／０４８９３９；Ｘ．Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９ ６２：２１４０－２１５３；Ｌ．Ｓ．Ｃｈｅｎら、Ｂｌｏｏｄ２０１１１１８（３）：６９３；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．らＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２２２（１４）：４５９９－４６０４およびＢｕｒｇｅｒ，Ｍ．Ｔ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１５５８（２１）：８３７３－８３８６。

【発明の概要】

【0006】

本方法は、式５の２，３，４，７－テトラヒドロオキセピンをナトリウムクロロ（（４－ニトロフェニル）スルホニル）アミドおよびＮ－ブロモスクシンイミドで処理してアジリジン６を得る工程を含む置換オキセパン誘導体の調製のための改良された方法であり、アジリジン６をＨＦ媒介性の環開環に供して７が得られ、これを開裂させてフルオロアミノオキセパン８が得られる。

【0007】

初期の第１級アミンの保護、ニトロ基の還元、１－１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸との縮合、およびその後のアミンの脱保護により、１が得られる。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される種々の用語の意味および範囲を例示し、定義するために記載されている。

【0009】

本明細書で使用される「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体という語句は、その実体の１つ以上の実態を指す。例えば、化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。そのために、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上の」、または「少なくとも１つの」は、本明細書では相互互換的に用い得る。

【0010】

本明細書で使用される場合、「含む」および「含んでいる」という用語は、移行句であろうと特許請求の範囲の本文であろうと、制限のない意味を有すると解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含有する」という語句と同義に解釈すべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含んでいる」という用語は、方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用される場合、「含んでいる」という用語は、化合物または組成物が少なくとも列挙された特徴または構成要素を含むが、追加の特徴または構成要素も含み得ることを意味する。

【0011】

本明細書で使用される場合、「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載される事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こる必要はないこと、また、その説明が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」 は、場合により置換された部分が、水素または置換基を組み込みんでもよいことを意味する。

【0012】

「約」という用語は、本明細書では、「おおよそ」、「の範囲」、「だいたい」、または「その前後」を意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、記載された数値の上限および下限を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載された数値を２０％の変動で上下に修飾するために使用される。

【0013】

本明細書で使用される場合、「処理すること」、「接触すること」、または「反応すること」とは、化学反応に言及する場合、２つ以上の試薬を適切な条件下において添加または混合して、示されたおよび／または所望の生成物を生成することを意味する。示されたおよび／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された２つの試薬の組合せから必ずしも直接的に生じるわけではなく、すなわち、示されたおよび／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解されたい。

【0014】

保護基（ＰＧ）という用語は、官能基の反応性を妨げるために従来使用されている任意の置換基を指す。本明細書で使用される場合、（ａ）分子中の反応性基と効率的に結合し；（ｂ）反応性基が望ましくない化学反応に関与するのを防止し；（ｃ）反応性基の保護がもはや必要とされなくなった後に容易に除去し得る化学基を指す。保護基は、別の反応を妨げるために、官能基の特徴的な化学を一時的にマスクするために合成に使用される。保護基を導入および除去するための試薬およびプロトコルは周知であり、多数のテキストで概説されている（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ならびにＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１－１９９６）。化学の分野の当業者は、プロトコルが特定の分子に対して最適化されなければならない場合があり、そのような最適化がこれらの分野の当業者の能力によって十分であることを理解するであろう。

【0015】

Ｒ^１に適したアミノ保護基は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）またはビニルオキシカルボニル（Ｖｏｃ）である。Ｒ^１について定義される好ましいアミノ保護基はＢｏｃである。

【0016】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0017】

臭素源の存在下でのクロラミンＴまたは他のＮ－クロロアリールスルホンアミドによるオレフィンのアジリジンへの変換（他の臭素源を使用し得る。例えば、ＺｎＢｒ_２、ＨｇＢｒ_２、ＦｅｐＢｒ_２、ＣｕＢｒ_２、ＮＢＳおよびフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドが報告されている（Ｊｅｏｎｇ，Ｊ．Ｕ．ら．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８ １２０：６８４４；Ａｎｄｏ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８ ３９：３０９；Ａｎｄｏ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８ ５４：１３４８５；Ｃｈａｎｇ，Ｍ．－Ｙ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１４ ５５：４７６７））。当業者は、アジリジンの導入において、他のナトリウムクロロ（アリールスルホニル）アミドを用いて達成し得ることを理解するであろう。オルト－ニトロフェニルおよびパラ－ニトロフェニルＮ－クロロアリールスルホンアミドは、チオールおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで加水分解し得るので、有利に使用し得る。Ｎ－クロロｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミドは、トリフルオロメチルスルホン酸で切断し得るｔ－ブチルスルホンアミド部分を有する置換アジリジンを与えるベータ－フルオロアミンを与える求核性フッ化物によるアジリジンの開環も報告されている。（Ｈｕ，Ｅ．Ｅｒｉｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４ ６０：２７０１－２７４３；Ｃｈａｍｐａｇｎｅ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖ．２０１５ １１３：９０７３－９１７４．）

【0018】

ニトロ基のアミンへの還元は、反応不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ－ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物中、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎなどの金属還元剤を用いて達成し得る。所望であれば、還元試薬がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、反応は水の存在下、酸性条件下で実施される。還元は、金属触媒、例えばラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ_２などの白金触媒、またはＲｕＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_３などのルテニウム触媒の存在下、Ｈ_２雰囲気下、またはヒドラジンもしくはギ酸などの水素源の存在下で水素化によって実施し得る。所望であれば、反応は、酸性条件下、例えばＨＣｌまたはＨＯＡｃの存在下で実施される。

【0019】

カルボン酸は、０℃～６０℃の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）または２－フルオロ－１－メチルピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を含むかまたは含まないＭｕｋａｉｙａｍａ試薬）などの試薬で活性化し得る。アミンのアシル化が概説されている（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，上述ｐｐ．４１７－４２５；Ｈ．Ｇ．Ｂｅｎｚ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ，ｅｄ．，ｖｏｌ．６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ１９９１ｐｐ．３８１－４１１；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ－Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，１９８９，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｐｐ．９７２－９７６を参照のこと）。

【0020】

本発明の一実施形態では、１を調製のための方法であって、（ｉ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５，Ｂｌａｃｋａｂｙ，Ｗ．ら、国際公開第ＷＯ２０１４／０４８９３９号）をＮ－クロロスルホンアミド（１８；Ｒ^１はニトロフェニル、またはｔｅｒｔ－Ｂｕ）および臭素素源で処理してアジリジン１９を得る工程；（ｉｉ）１９を求核性フッ化物で処理して２０ａを得る工程；（ｉｉｉ）アミノ保護基（Ｒ^１）を除去して８を得る工程；

（ｉｖ）第２のアミン保護基を導入して２１を得る工程；（ｖ）２１のニトロ基を還元して２２を得る工程；

（ｖｉ）カルボン酸活性化剤中で、２２を２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸と縮合させる工程；（ｖｉｉ）２３を、第２の切断試薬で処理して１を得る工程

を含む、調製方法が提供される。

【0021】

本発明の別の実施形態では、１の調製のための方法であって、（ｉ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５）をナトリウムクロロ（（４－ニトロフェニル）スルホニル）アミドおよびＮ－ブロモスクシンイミドで処理してアジリジン６を得る工程；

（ｉｉ）６をトリエチルアミントリヒドロフルオリドで処理して７を得る工程；（ｉｉｉ）７をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびチオ酢酸で処理して８を得る工程；

（ｉｖ）８をジ－ｔｅｒｔ－ブチルピロカルボネートで処理して９を得る工程；（ｖ）９をエタノール中で、水素およびＮｏｂｌｙｓｔ Ｐ８０７８で還元して１０を得る工程；

（ｖｉ）カルボニルジイミダゾールの存在下で、１０および２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸を縮合させて１１を得る工程；および

（ｖｉｉ）１０からＢｏｃ保護基を除去して１を得る工程を含む、方法が提供される。

【0022】

本発明の別の実施形態では、１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５にアジリジンを導入することにより、（１Ｒ，７Ｒ）－４－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［５．１．０］オクタン（６）を得る、８の調製のための方法が提供される。６をフッ化水素－Ｅｔ_３Ｎと接触させると、開環が起こり、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－イル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（７）が得られる。７をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびチオ酢酸と反応させると、Ｎｏｓ部分が開裂し、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロフルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－アミン（８）が得られる。（Ｔ．Ｆｕｋｕｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５ ３６：６３７３－６３７４；Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ１９９７３８（３０）：５２５３－５２５６；Ｃａｒｄｕｌｌｏ，Ｆ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ２００５ １９：２９９６－２９９８）。

【0023】

別の実施形態では、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－アミン（８）

は、以下の工程：（ｉ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５）をＮ－クロロスルホンアミド（１８）および臭素源で処理してアジリジン１９を得る工程；

（ｉｉ）１９を求核性フッ素源で処理して２０を得る工程；

（ｉｉｉ）２０を、Ｒ^１がニトロフェニルである場合はチオールおよび強塩基から選択される試薬で、Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチルである場合はトリフルオロメチルスルホン酸で処理して８を得る工程

により調製される。

【0024】

別の実施形態では、Ｎ－クロロスルホンアミドはナトリウムクロロ（（４－ニトロフェニル）スルホニル）アミドであり、臭素源はＮＢＳであり、フッ化物源はトリエチルアミントリヒドロフルオリドであり、スルホンアミドはカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドおよびチオ酢酸で切断される。

【0025】

本発明の別の実施形態では、８のアミノ基をＢｏｃで保護し、次いで、ニトロを接触水素化によって還元して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－７－（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロオキセパン－４－イル）カルバメート（１０）を得る。１０を２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸（１７）および１，１’－カルボニルジイミダゾールでアシル化して１１を得る。

【0026】

本発明の別の実施形態では、９を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨでのキラルＨＰＬＣによって分割して、９ａおよび９ｂを得る。次いで、エナンチオマー９ａを同様に変換して１ａを得る。

【0027】

本発明のさらに別の態様では、強塩基を用いてＮ－メチル４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１２）を脱プロトン化して（Ｓ）－１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５ａ）を調製して（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）リチウムを得、これをペント－４－エナール（１３）と縮合させて１４を得る。１４の酸化により対応するケトン１５が得られ、これをクロロ｛Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－［（Ｒ）－［２－［［１，２，３，４，５，６－η）－４－メチルフェニル］メトキシ］エチル］アミノ］－１，２－ジフェニルエチルメタンスルホンアミダト｝ルテニウム（ＩＩ）を用いた不斉水素化に供して、収率９８％および９４％ ｅｅで１４ａを得る。キラルアルコールを臭化アリルでアルキル化して、（Ｓ）－１－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ペント－４－エン－１－オール（１６）を得、これをオレフィンメタセシス（オレフィンメタセシス反応の総説については、例えば、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５ ４４：４４９０；Ａ．ＭｉｃｈｒｏｗｓｋａおよびＫ．Ｇｒｅｌａ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００８８０（１）：３１を参照のこと）によって（Ｓ）１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５ａ）に変換する。

【0028】

実施例１
（１Ｒ，７Ｒ）－４－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［５．１．０］オクタン（６）
５００Ｌの反応器にアセトニトリル（２００ｋｇ）を投入した。次いで、反応器に１－メチル－４－ニトロ－５－（２，３，４，７－テトラヒドロオキセピン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５ｋｇ、１１２ｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（４ｋｇ、２２．５ｍｏｌ）を投入し、得られた懸濁液を溶液が均一になるまで撹拌した反応器をＮ_２でパージし、反応混合物を２０～３０℃に維持した。この溶液に、ナトリウムクロロ（（４－ニトロフェニル）スルホニル）アミド（４３．４ｋｇ、１６８ｍｏｌ）を４バッチで添加し、Ｎ_２正圧を維持して不活性雰囲気を維持した。反応物を１３時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０００Ｌ）を投入した。得られた混合物を１時間撹拌し、得られたスラリーをろ過によって回収した。固体をＥｔＯＨ（２５０ｋｇ）でスラリー化し、フィルタにかけ、遠心分離して、（１Ｒ，７Ｒ）－４－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［５．１．０］オクタン（６）を白色固体として得た。固体を減圧下で乾燥させて、４２ｋｇ、８８．６％の単離収率で白色粉末として得た。

【0029】

実施例２
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－イル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（７）
１０００Ｌの反応器にＭｅＣＮ（１６８ｋｇ）およびＴＨＦ（１６８ｋｇ）を投入し、撹拌しながら（１Ｒ，７Ｒ）－４－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－８－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［５．１．０］オクタン（６；４２ｋｇ，９９．３ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ．（ＨＦ）_３（３１．９ｋｇ、２６７．９ｍｏｌ）を添加した。反応器を２０～３０℃に維持し、ＤＢＵ（４５．２ｋｇ、２９７．９ｍｏｌ）を滴下した。反応器をＮ_２でパージし、反応物を正のＮ_２圧力下で６５～７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（４７．０ｋｇ）で反応物の反応を停止した。溶媒を減圧蒸留（内部温度＜５０℃）によって除去し、得られた固体をフィルタにかけ、Ｈ_２Ｏ（室温）、ＤＣＭ（室温）および３回のＭｅＣＮ（８０℃）でスラリー化した。固体をフィルタにかけ、４５℃で減圧乾燥させて、７（１７ｋｇ、３８．６％単離）を灰色がかった白色の固体として得た。

【0030】

実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－アミン（８）
５００Ｌの反応器にＭｅＯＨ（２５０ｋｇ）を投入し、Ｎ２雰囲気下で維持した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４．３ｋｇ、３６．１ｍｏｌ）を２０～３０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を２０～３０℃に維持しながら、ＨＳＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ（１２．５ｋｇ、１３５．９ｍｏｌ）を溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、７（１６ｋｇ、３６．１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５～６０℃で約４時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（３２０ｋｇ）で反応混合物の反応を停止し、ＭｅＯＨを減圧蒸留した（内部温度＜５０℃）。水相をＤＣＭ（２×２００ｋｇ）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を０．１ＭＮａＯＨ（２×１００ｋｇ）およびＨ_２Ｏ（１００ｋｇ）で順次洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、ＤＣＭを石油エーテル（１０Ｌ）で置換した。得られた沈殿物をフィルタにかけ、風乾して、８（８．４ｋｇ，９０％）を白色の結晶性固体として得た。

【0031】

実施例４
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－７－（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロオキセパン－４－イル）カルバメート（９）
２０Ｌの反応器に、８（８００ｇ、３．１０ｍｏｌ）、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５Ｌ）および１Ｍ Ｋ_３ＰＯ_４（９．３Ｌ、９．３ｍｏｌ）を投入した。２０～３０℃で、この溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７０６ｇ、３．２５ｍｏｌ）および２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１Ｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３Ｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、フィルタにかけ、濃縮した。８つの同一のバッチを合わせ、約１０Ｌに濃縮し、石油エーテル（１０Ｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、風乾することにより、８ｋｇの９を白色固体として得た。

【0032】

７．５ｋｇのラセミ体を、０．４６ｃｍ ＩＤ×１５ｃｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨカラムによるキラルＨＰＬＣで分割して、３．４ｋｇのｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－イル）カルバメート（９ａ）、および３．６ｋｇのｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－イル）カルバメート（９ｂ）を得た。

【0033】

実施例５
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－７－（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロオキセパン－４－イル）カルバメート（１０）
機械的撹拌機および温度計を備えた１０Ｌのオートクレーブに、ＥｔＯＨ（７Ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）－３－フルオロ－７－（１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキセパン－４－イル）カルバメート（９ａ、７５０ｇ、２．０９モル）およびＮｏｂｌｙｓｔ Ｐ８０７８触媒（３７．５ｇ）を投入した。オートクレーブを閉じ、Ｎ_２で３回パージし、Ｈ_２で３回パージした。混合物を２ＭＰａのＨ_２圧力下、５０℃で撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）でフィルタにかけ、ＭｅＯＨ（４Ｌ）で洗浄した。濾液を約１Ｌまで減圧濃縮した。７５０ｇのバッチを４つ合わせ、５０℃で１時間脱イオンＨ_２Ｏ（９Ｌ）を加え、次いで、室温に冷却した。混合物をフィルタにかけ、ケーキを脱イオン水で洗浄した。得られた固体を石油エーテルでスラリー化した。得られた固体をフィルタにかけ、５０℃で減圧下で乾燥させて、１０（９３％）を白色固体として得た。

【0034】

実施例６
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－７－（４－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボキサミド）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロオキセパン－４－イル）カルバメート

１００Ｌの反応器に、２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボン酸（１７，２．９２１ｋｇ，１．１９当量）およびＴＨＦ（１１．０５ｋｇ、４．４１体積当量）を投入した。２０Ｌの反応器に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．４９０ｋｇ、１．２０当量）およびＴＨＦ（１３．４０ｋｇ、５．３４体積当量）を投入した。２０Ｌの反応器の内容物を１００Ｌ反応器に１５分以上かけて移した。２０Ｌの反応器を追加のＴＨＦ（３．２５ｋｇ、１．３０体積当量）ですすぎ、１００Ｌの反応器に移した。混合物を約３０分間熟成させた。次いで、２０Ｌの反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－７－（４－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロオキセパン－４－イル）カルバメート（２．５０８ｋｇ，１．００当量）およびＴＨＦ（１３．３５ｋｇ、５．３２体積当量）を投入した。２０Ｌの反応器をＴＨＦ（３．３０ｋｇ）ですすぎ、溶液を１００Ｌの反応器に移し、約３０分間熟成した。残存量が約２０Ｌになるまでバッチ温度を５５℃以下に維持しながら、内容物を蒸留した。５０Ｌの反応器に、精製水（４０ｋｇ）およびＮａＯＨ（５０重量％、水溶液、０．８２４ｋｇ、１．３５当量）を投入した。５０Ｌの反応器の内容物を１００Ｌの反応器に約５分間にわたって移した。内容物を５０℃に加熱し、その温度で少なくとも３０分間維持し、次いで、少なくとも２時間にわたって２０℃まで冷却した。混合物を６０分以上保持した。混合物をフィルタードライヤーによりフィルタにかけた。５０Ｌの反応器に精製水（９．８５ｋｇ、３．９３体積当量）およびＮａＯＨ（５０重量％、水溶液、０．２１１ｋｇ、０．３５当量）を投入し、内容物を１００Ｌの反応器に移し、次いでフィルタードライヤーによりフィルタにかけた。濾液のｐＨが７以下になるまで、ケーキを精製水（３２．９５ｋｇ、１３．１４体積当量、続いて１５．３５ｋｇ、６．１２体積当量）で洗浄した。もはや濾液をフィルタから回収することができなくなった後、ケーキをフィルタードライヤー中、６０℃（ジャケット温度）で、窒素パージしながらハウス真空下で乾燥させた。乾燥を約３時間継続して、３．７９７ｋｇの１１（収率９０％；ＨＰＬＣによる＞９９．９面積％）を、灰色がかった白色の固体として得た。

【0035】

実施例７
Ｎ－（５－（（５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－６－フルオロオキセパン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロフェニル）チアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ）
５０Ｌの反応器に精製水（１２．１５ ｋｇ、３．２４体積当量）を投入し、１０℃に冷却した。温度を５０℃未満に維持しながら硫酸（９５～９８重量％、水溶液、５．９５ｋｇ、８．７６当量）を添加した。１００Ｌの反応器に、１１（３．７４７ｋｇ、１．００当量）およびアニソール（１８．１５ｋｇ、４．８４体積当量）を投入した。温度を５５℃未満に維持しながら、５０Ｌの反応器の内容物を１００Ｌの反応器に移した。１００Ｌの反応器の内容物を５５℃に加熱し、次いでその温度で少なくとも６０分間保持した。内容物を２０℃に冷却し、層を別々のカーボイに排水した。水層を１００Ｌｎｏ反応器に投入し、１０℃まで冷却し、次いで、温度を４０℃未満に維持しながらＮａＯＨ（５０重量％、水溶液、１０．１０ｋｇ、１８．６当量）を添加した。アニソール（１７．９５ｋｇ、４．７９体積当量）を１００Ｌの反応器に投入し、内容物を５５℃に加熱した。この温度で下層の水層を排水した。精製水（１４．９０ｋｇ、３．９８体積当量）を１００Ｌの反応器に添加し、内容物を５５℃に加熱し、次いで、下層の有機層を５０Ｌの反応器に移した。

【0036】

アニソール（５．３０ｋｇ、１．４１体積当量）を５０Ｌの反応器に投入し、バッチ温度を９０℃未満に維持しながら、残存量が１７Ｌになるまで内容物を蒸留した。次いで、内容物を５５℃に冷却した。

【0037】

０内容物を８５℃に加熱し、次いでインラインフィルタを通して新しい１００Ｌの反応器に移した。５０Ｌの反応器にアニソール（３．０５ｋｇ、０．８１体積当量）を投入し、次いで、これをインラインフィルタを通して新しい１００Ｌの反応器に移した。ヘプタン（４．９５ｋｇ、１．３２体積当量）をインラインフィルタを通して新しい１００Ｌの反応器に投入し、内容物を９０℃に加熱した。内容物を少なくとも１０分間（溶液が得られるまで）撹拌し、次いで７５℃に冷却した。アニソール（０．１８５６ｋｇ、０．５０体積当量）中の１シード（０．０２１８ｋｇ）のスラリーを反応器３に投入した。内容物を７５℃で少なくとも６０分間保持し、５時間以上かけて１０℃まで冷却し、次いでその温度に３時間以上保持した。内容物をフィルタードライヤーによりフィルタにかけた。アニソール（３．２０ｋｇ、０．８５体積当量）およびヘプタン（１．０７ｋｇ、０．２９体積当量）をインラインフィルタを通して反応器３に投入し、次いで、フィルタードライヤーを通してフィルタにかけた。ケーキをヘプタン（５．７０ｋｇ、１．５２体積当量）で洗浄し、次いで、窒素パージしながらハウス真空下、７０±５℃（ジャケット温度）でフィルタードライヤーで乾燥させた。乾燥を６時間続けた。この方法により、２．７０６ｋｇの１（収率８８％；ＨＰＬＣによる９９．９面積％）を、灰色がかった白色の固体として得た。

【0038】

前述の明細書、または以下の特許請求の範囲に、具体的な形態で、または開示した機能、若しくは開示した結果を得るための方法若しくはプロセスを適宜実施するための手段の観点から表現した特徴は、個別に、またはそのような特徴の任意の組み合わせで、様々な形態において、本発明を実現するために利用することができる。

【0039】

前述の発明は、明確化および理解のための例示および実施例により、ある程度詳細に記載されている。当業者には、添付の特許請求の範囲の範囲内において、変更および修正を実施することが可能であることが明らかであろう。それ故、上記明細書は例示的なものであり、制限を加えることを意図するものではないことが理解されなければならない。それ故、本発明の範囲は上記明細書を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、その特許請求の範囲が権利を受ける等価物の全範囲と共に決定されるべきである。

【0040】

本明細書において言及した特許、公開出願、および科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、それぞれが具体的かつ個々に参照により援用したのと同程度にその全体を参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に引用された文献の記載と、本明細書における具体的な教示との間に矛盾がある場合、後者を支持して解釈するものとする。同様に、単語または語句について、当該分野で理解される定義と、本明細書において具体的に教示した単語または語句との間に矛盾がある場合、後者を支持して解釈するものとする。