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特許7384926イミダゾ［１，２－Ａ］ピリミジンの位置選択的合成

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-13

(45)【発行日】2023-11-21

(54)【発明の名称】イミダゾ［１，２－Ａ］ピリミジンの位置選択的合成

(51)【国際特許分類】

C07D 487/04 20060101AFI20231114BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2021566476

(86)(22)【出願日】2020-05-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-12

(86)【国際出願番号】 US2020031953

(87)【国際公開番号】W WO2020227576

(87)【国際公開日】2020-11-12

【審査請求日】2022-01-14

(31)【優先権主張番号】62/845,840

(32)【優先日】2019-05-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/937,069

(32)【優先日】2019-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】クラッグ，カイルブラッドリーパスカル

(72)【発明者】

【氏名】ホワイト，ニコラスアンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ハイミン

(72)【発明者】

【氏名】ゴスラン，フランシス

(72)【発明者】

【氏名】ナック，ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】オシェイ，ポールディー．

【審査官】前田憲彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５２２３６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０３１１１５２５（ＵＳ，Ａ）

【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2014年，24(1)，P.254-257

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ４８７／

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＸＸａ）のアミノ－イミダゾ－ピリミジン化合物を合成する方法であって、

式ＸＸ－Ｐ１ａの第１の化合物を式ＸＸ－Ｐ２の第２の化合物とカップリングすることを含み、

ここで、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよく、又は
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１２個の原子を有する環を形成し、この環は、その利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、カルボキシレート、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、シアノ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよく、又は、
Ｒ_３及びＲ_４は、それらがそれぞれ結合しているイミダゾール環の２つの炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、フェニル環は、その４つの利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、スルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、独立して置換されていてもよく；
前記カップリングは、ＰＣｌ_５又はＰＯＣｌ_３、塩基、及び非水性溶媒の存在下で行われる、方法。

【請求項2】

前記塩基がトリアルキルアミンである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ_３及びＲ_４が、それらがそれぞれ結合しているイミダゾール環の２つの炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式（ＸＸ－Ｐ１ａ）の化合物が、

を、ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２、Ｎ－メチルイミダゾール、及びＭｅＣＮと反応させることを含む方法によって合成される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２は、リン酸水素ジエチルを１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンと反応させることによって形成される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記式ＸＸ－Ｐ２の化合物を、以下：
（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸を、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ_２から選択される塩素化剤と、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、及びクロロギ酸イソブチルから選択されるクロロギ酸アルキルと反応させて、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドを形成すること；及び
（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドを、非プロトン性溶媒中、アミンＲ_１Ｒ_２ＮＨと反応させること
で形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記塩素化剤がＳＯＣｌ_２である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記非水性溶媒がＭｅＣＮ、ＭｅＴＨＦ又はそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

式（ＸＸｂ）のアミノ－イミダゾ－ピリミジン化合物を合成する方法であって、

式ＸＸ－Ｐ１ｂの第１の化合物を式ＸＸ－Ｐ２の第２の化合物とカップリングすることを含み、

ここで、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよく、又は
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１２個の原子を有する環を形成し、この環は、その利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、カルボキシレート、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、シアノ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよく、又は、
Ｒ_３及びＲ_４は、それらがそれぞれ結合しているイミダゾール環の２つの炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、フェニル環は、その４つの利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、スルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよく；
前記カップリングは、ＰＯＣｌ_３、塩基、及び非水性溶媒の存在下で行われる、方法。

【請求項10】

前記塩基がトリアルキルアミンである、請求項９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権主張
本出願は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，８４０号及び２０１９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９３７，０６９号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。

【0002】

本明細書に記載の技術は、一般に有機合成に関し、より詳細には、置換イミダゾ－ピリミジン基を含有する分子への位置選択的合成経路に関する。

【背景技術】

【0003】

イミダゾ－ピリミジン部分は、有機化学において頻繁に遭遇する縮合環複素環式官能基である。それ自体は、創薬並びに治療及び診断用途において関心のあるいわゆる「有機小分子」のコアメンバー又は骨格の一部として見出される。特に、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン骨格（３－縮合環系）は、最近、アルツハイマー病などの神経病理に関連するタウタンパク質プラークに対して強い結合親和性を有するいくつかの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージング剤において有用性が見出された。（例えば、Ｚｈａｎｇ，Ｗ．；Ａｒｔｅａｇａ，Ｊ．；Ｃａｓｈｉｏｎ，Ｄ．Ｋ．；Ｃｈｅｎ，Ｇ．；Ｇａｎｇａｄｈａｒｍａｔｈ，Ｕ．；Ｇｏｍｅｚ，Ｌ．Ｆ．；Ｋａｓｉ，Ｄ．；Ｌａｍ，Ｃ．；Ｌｉａｎｇ，Ｑ．；Ｌｉｕ，Ｃ．；Ｍｏｃｈａｒｌａ，Ｖ．Ｐ．；Ｍｕ，Ｆ．；Ｓｉｎｈａ，Ａ．；Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ａ．Ｋ．；Ｗａｎｇ，Ｅ．；Ｗａｌｓｈ，Ｊ．Ｃ．；Ｘｉａ，Ｃ．；Ｙｕ，Ｃ．；Ｚｈａｏ，Ｔ．；Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．，「ＡｈｉｇｈｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃＰＥＴｔｒａｃｅｒｆｏｒｉｍａｇｉｎｇｏｆｔａｕｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ」，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓ．２０１２，３１，６０１－６１２；Ｇｏｂｂｉ，Ｌ．Ｃ．；Ｋｎｕｓｔ，Ｈ．；Ｋｏｒｎｅｒ，Ｍ．；Ｈｏｎｅｒ，Ｍ．；Ｃｚｅｃｈ，Ｃ．；Ｂｅｌｌｉ，Ｓ．；Ｍｕｒｉ，Ｄ．；Ｅｄｅｌｍａｎｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｔ．；Ｅｒｂｓｍｅｈｌ，Ｉ，；Ｇｒａｌｌ－Ｕｌｓｅｍｅｒ，Ｓ．；Ｋｏｂｌｅｔ，Ａ．；Ｒｕｅｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ｓ．；Ｒａｖｅｒｔ，Ｈ．Ｔ．；Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｗ．Ｂ．；Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ｐ．；Ｋｕｗａｂａｒａ，Ｈ．；Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｈ．；Ｄａｎｎａｌｓ，Ｒ．Ｆ．；Ｗｏｎｇ，Ｄ．Ｆ．；Ｂｏｒｒｏｎｉ，Ｅ．，「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｅｅｎｏｖｅｌｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓｆｏｒｉｍａｇｉｎｇａｇｇｒｅｇａｔｅｄｔａｕｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｐｏｓｉｔｒｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０，７３５０－７３７０；Ｇａｏ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｑ－．Ｈ．「Ｃｏｎｃｉｓｅａｎｄｈｉｇｈ－ｙｉｅｌｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＴ－８０８ａｎｄＴ８０８Ｐｆｏｒｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ［^１８Ｆ］－Ｔ８０８，ａＰＥＴｔａｕｔｒａｃｅｒｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，２４，２５４－２５７を参照。）この骨格は、治験中のタウ分解分子（例えば、Ｃｒｅｗ，Ａ．Ｐ．；Ｂｅｒｌｉｎ，Ｍ．；Ｆｌａｎａｇａｉｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｄｏｎｇ，Ｈ．；Ｉｓｈｃｈｅｎｋｏ，Ａ．，「Ｔａｕ－ｐｒｏｔｅｉｎｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｔａｃｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｔｈｏｄｓｏｆｕｓｅ」，米国特許出願公開第２０１８０１２５８２１号明細書、２０１８年５月１０日を参照）及びハンチントン病などの神経変性状態に関連する他のタンパク質を同定するためのイメージング剤（例えば、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．；Ｗｉｔｙａｋ，Ｊ．；Ｂａｒｄ，Ｊ．；Ｋｉｓｅｌｙｏｖ，Ａ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｐｒｉｍｅ，Ｍ．Ｅ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｃｌａｒｋ－Ｆｒｅｗ，Ｄ．；Ｓｃｈａｅｒｔｌ，Ｓ．；Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｆ．；Ｇｒｉｍｍ，Ｓ，Ｋ．；Ｋａｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｄ．；Ｓｃｈｅｉｃｈ，Ｃ．，「ＰｒｏｂｅｓｆｏｒＩｍａｇｉｎｇＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎＰｒｏｔｅｉｎ」、国際公開第２０１６０３３４４０号、２０１６年３月３日を参照）にも見られる。より一般的には、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンモチーフは、抗神経変性（例えば、Ｐａｖｌｏｖ，Ｐ．Ｗｉｎｂｌａｄ，Ｂ．「Ｐｙｒｉｍｉｄｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓｆｏｒｕｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」国際公開第２０１７１６８１３７号、２０１７年１０月５日を参照）、抗高血圧（例えば、Ｅｌ－Ｓｈｏｒｂａｇｉ，Ａ．－Ｎ．Ａ．；Ｈｕｓｅｉｎ，Ｍ．Ａ．「Ａｎａｐｐｒｏａｃｈｔｏｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃｒｉｓｉｓ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｆｕｓｅｄｂａｎｚａｚｏｌｅｓ；２－ａｒ－ｙｌｅｔｈｅｎｙｌａｎｄ２，４－ｂｉｓ（ａｒｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍ２，４－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｏ［１，２－ａ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ．」ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｃａ２０１５，７，３１９－３２８を参照）、抗微生物（例えば、Ａｌｇｕｌ，Ｏ．；Ｍｅｒｉｃ，Ａ．；Ｐｏｌａｔ，Ｓ．；Ｙｕｓｋｅｋ，Ｎ．Ｄ．；Ｓｅｒｉｎ，Ｍ．Ｓ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｎｄｍｉｃｒｏｗａｖｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｓｅｒｉｅｓｏｆ２，４－ｄｉａｎｄ２，３，４－ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏ［１，２－ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃ－ｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｃｅｎｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００９，７，３３７－３４２を参照）及び抗ウイルスの活性（例えば、Ｆａｒｇｈａｌｙ，Ｔ．Ａ．；Ｈａｆｅｚ，Ｎ．Ａ．Ａ．；Ｒａｇａｂ，Ｅ．Ａ．；Ａｗａｄ，Ｈ．Ｍ．；Ａｂｄａｌｌａ，Ｍ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｔｉ－ＨＣＶ，「ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，ａｎｄｐｅｒ－ｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｆｕｓｅｄｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４５，４９２－５００を参照）を示す分子に組み込まれている。

【0004】

バイオマーカー分子の臨床用途のために、^１８Ｆなどの放射性同位体が、患者への化合物の投与の直前に前駆体分子に導入される。これに対応して、標識化の準備ができている前駆体が大量に利用可能でなければならないので、前駆体の効率的な合成が特に望ましい。

【0005】

従来、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン誘導体は、アミノイミダゾールと、－位に脱離基を有するエノン又はエナールとの縮合を介して合成されてきた。（例えば、Ｂａｊｗａ，Ｊ．Ｓ．；Ｓｙｋｅｓ，Ｐ．Ｊ．「ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＳｏｍｅＡｚｏｌｏ［ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，２，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｅ］ａｚｏｌｏ［ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，６，７－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｆ］－ａｚｏｌｏ［ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－６Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｆ］－ｓ－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ，５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－ａｚｏｌｏ［ｂｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ，６，７，８，９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｚｏｌｏ［ａ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ，ａｎｄ７，８，９，１０－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－ｓ－ｔｒｉａｚｏｌｏ［３，４－ａ］ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅ．」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１１９７９，１２，３０８５－３０９４；及び、Ｔｓｅｎｇ，Ｓ－．Ｓ．；Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｗ．；Ｂｒａｂａｎｄｅｒ，Ｈ．Ｊ．；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｇ．，「Ａｓｉｍｐｌｅｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｙｒｉｍｉｄｏ［１，２－ａ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ」，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２４，８３７－８４３を参照。）このアプローチは、一般に、高い収率及び良好な異性体選択性でイミダゾピリミジン生成物を提供する。しかしながら、このアプローチの範囲は、－不飽和アルデヒド及びケトンに限定され、これは、生成物が非置換又はアルキル化イミダゾピリミジンに限定されることを意味する。したがって、アミノイミダゾールから他の官能化イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－アミンへの直接的なアクセスを提供するスキームが必要とされている。

【0006】

本明細書における背景の説明は、本技術の文脈を説明するために含まれる。これは、言及された資料のいずれかが、本明細書に添付された特許請求の範囲のいずれかの優先日に公開された、知られている、又は共通の一般知識の一部であることを認めるものと解釈されるべきではない。

【0007】

本出願の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などのその変形は、他の添加剤、成分、整数又はステップを排除することを意図しない。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、複素環式有機分子、具体的には、イミダゾピリミジン部分を含有する複素環式有機分子の位置選択的合成に対処する。特に、本開示は、置換イミダゾピリミジンを高収率で作製することができるカップリング工程を含む。

【0009】

特に、本開示は、式（ＸＸａ）及び（ＸＸｂ）の置換イミダゾピリミジンを合成するための方法を含む。

その方法は、
式ＸＸ－Ｐ１ａ又はＸＸ－Ｐ１ｂの第１のアミノ－イミダゾール化合物を式ＸＸ－Ｐ２の第２のアクリルアミド化合物とカップリングすることを含む。

【0010】

以下の構造が互いに互変異性体であることが当業者によって理解される。

【0011】

右側の構造は固体状態で見られるが、溶液中では２つの構造は互変異性平衡にあることが観察されている。本明細書の記載において、特定の互変異性体が文脈から意図されない限り、２つの互変異性体は交換可能に使用され得る。

【0012】

式ＸＸ－Ｐ２において、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して場合により置換されていてもよく、又はＲ_１及びＲ_２は一緒になって、３～１２個の原子を有するシクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環は、その利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されていてもよい。

【0013】

式ＸＸ－Ｐ１ａ及びＸＸ－Ｐ１ｂにおいて、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、シアノ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよい。

【0014】

他の実施形態では、Ｒ_３及びＲ_４は一緒になってフェニル環を形成し、フェニル環は、その４つの利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、スルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、シアノ、ハロ、アリール又はヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよい。

【0015】

好ましい実施形態では、ＸＸ－Ｐ１ａ又はＸＸ－Ｐ１ｂとＸＸ－Ｐ２との間のカップリングは、ＰＯＣｌ_３、ＥＴ_３Ｎ及び非水性溶媒の存在下で行われる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】本明細書中にさらに記載される方法である、ベンゾイミダゾール前駆体からのベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン骨格に対する合成アプローチを示す。

【0017】

【図2】ホスホラミデートへの選択的アクセス。

【0018】

【図3】ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンを生成するために使用されるβ－エトキシアクリルアミドの例。

【0019】

【図4】ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンを与えるアミノ（ベンズ）イミダゾールの例。

【0020】

【図5】ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２，ａ］ピリミジン－４－アミンを調製するためのホスホルアミデート３との反応におけるβ－エトキシアクリルアミドの例。

【0021】

【図6】アミノ－ベンズイミダゾールカップリングパートナーにおける窒素原子の計算された部分電荷。

【0022】

【図7】本明細書に記載の様々な化合物のＸ線結晶構造。

【発明を実施するための形態】

【0023】

これより、合成方法の特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本方法は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本説明は、全ての代替形、修正形及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義される本方法の範囲内に含まれ得る。当業者であれば、本方法の実施に使用することができる、本明細書に記載されたものと類似又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろうので、本方法は記載された方法及び材料に限定されない。引用される文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本発明の説明（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本説明が優先される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同様又は等価な方法及び材料を、本方法の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本出願で使用される命名法は、特に明記しない限り、ＡＣＳスタイルガイド及びＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙリスト「ＳｔａｎｄａｒｄＡｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓａｎｄＡｃｒｏｎｙｍｓ」（両方ともＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．によって公開されたものである）、並びにＩＵＰＡＣ系統命名法に基づいている。
定義

【0024】

化学元素は、ＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳバージョン，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。

【0025】

用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、及び任意の窒素の四級化形態を含む）の１つ以上から独立して選択される任意の原子を意味する。

【0026】

「飽和」という用語は、非水素原子間のすべての結合が単一の共有結合である官能基を意味する。

【0027】

本明細書で使用される「不飽和」という用語は、官能基が二重結合又は三重結合によって連結された１対以上の非水素原子を有することを意味する。二重結合又は三重結合によって互いに結合された一対の非水素原子は、不飽和の単位と呼ぶことができる。単結合によって互いに分離された２つ以上の不飽和単位を含む官能基は、共役と呼ばれることが多い。

【0028】

本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含むが、環部分は芳香族ではない環部分を指す。

【0029】

芳香環又は環系（１対の原子をエッジとして共有する１つ以上の環を含む）は、完全に共役している環である。典型的には、芳香族環は、共役π電子の数が式４ｎ＋２（式中、ｎは整数である）に従ういわゆるヒュッケル則によって特徴付けられる。

【0030】

本明細書で使用される用語「アルキル」とは、一価の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。一実施態様では、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_１８）である。他の実施態様では、アルキルラジカルは、Ｃ_１－Ｃ_１６、Ｃ_１－Ｃ_１５、Ｃ_１－Ｃ_１３、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４又はＣ_１－Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例としては、制限されないが以下が挙げられる：メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、ｅｔｈｙｌ（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ｂｕｔｙｌ（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル。

【0031】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを示す。アルケニルは、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例において、アルケニルラジカルは、２～１８個の炭素原子を含む（Ｃ_２－Ｃ_１８）。他の例では、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６又はＣ_２－Ｃ_３である。例としては、エテニル又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロパ－１－エニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ－２－エニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、２メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル及びヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書で使用される用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。一例では、アルキニルラジカルは、２～１８個の炭素原子（Ｃ_２－Ｃ_１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ_２－Ｃ_１２、Ｃ_２－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_８、Ｃ_２－Ｃ_６又はＣ_２－Ｃ_３である。さらなる例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパ－１－イニル（－Ｃ≡ＣＣＨ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギル、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル及び３－イニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の（例えば、１、２、３、又は４）ハロ基で置換された本明細書で定義されるアルキルを指す。単独で又はより大きな部分の一部として使用される「カルボシクリル」という用語は、３～２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、又は芳香族環系を指す。一実施形態では、カルボシクリルは、３～１２個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_１２）を有する環系を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_１０又はＣ_５－Ｃ_１０を有する環系を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６又はＣ_５－Ｃ_６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環式環系として、Ｃ_７－Ｃ_１２を含む。別の実施形態において、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ_５－Ｃ_１２を含む。単環式カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル及びシクロドデシルなどのシクロアルキル環が挙げられるが、これらに限定されない。７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルの例としては、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ナフタレニル及びビシクロ［３．２．２］ノナニルが挙げられる。スピロ－カルボシクリルの例としては、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル及びスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書の他の箇所で定義されるアリール（ヘテロアリールではない）環系を含む。

【0034】

脂環式環は、アリール又は芳香環ではない炭素環式環である。

【0035】

「アルコキシ」という用語は、Ｒがアルキルである式－ＯＲによって表される直鎖又は分岐鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

単独で、又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、縮合環を含む単環式、二環式又は三環式の炭素環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。一実施形態では、アリールは、６～１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態では、アリールは、６～１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルなどが挙げられ、これらは本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換又は独立して置換されていてもよい。具体的なアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールは、インダニル、フタルイミジル、ナフチイミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ以上の炭素環に縮合したアリール環を含み、ここで、ラジカル又は結合点は芳香環上にある。

【0037】

単独で、又はより大きな部分、例えば「ヘテロアリールアルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５～１４つの環原子を有する単環式、二環式又は三環式の環系を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、４～６員の単環式芳香族基を含み、１つ以上の環原子は、独立して場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員の単環式芳香族基を含み、１つ以上の環原子は、独立して場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８つ）が独立して場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素である二環式又は三環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアトリアゾリル、オキサトリアトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２－ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、及びピリド－２－イルＮ－オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロアリールが１つ以上のアリール環、カルボシクリル環、又はヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカル又は結合点がヘテロアリール環上にある基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式又は三環式であり得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている、本明細書で定義される「カルボシクリル」を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３から１２員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５～１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルは、本明細書で定義されるものから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つ以上の環原子が、独立して場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素（例えば、１、２、３又は４つ）である５～６員の単環式環式基を含む。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、１つ以上の環原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８つ）が独立して場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素である二環式又は三環式基を含む。

【0039】

一例では、ヘテロシクリルは、３～１２個の環原子を含み、単環系、二環系、三環系及びスピロ環系を含み、環原子は炭素であり、１～５つの環原子は、独立して１つ以上の基で場合により置換されていてもよい窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。一例において、ヘテロシクリルは１～４つのヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは４員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは５～６員の単環を含む。一例において、ヘテロシクリル基は０～３つの二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄へテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素へテロ原子は任意に四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ_４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ_４］＋ＯＨ－）。例示的なヘテロシクリルの例としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、１，１－ジオキソ－チオモルフォリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－ニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、及び、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄原子又は酸素原子及び１～３つの窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イル及びチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル及び１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾール－２－イルなどのオキサゾリル、並びに１，３，４－オキサジアゾール－５－イル及び１，２，４－オキサジアゾール－５－イルなどのオキサジアゾリルである。２～４つの窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール－２－イルなどのイミダゾリル；１，３，４トリアゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イルなどのトリアゾリル；並びに、１Ｈ－テトラゾール－５－イルなどのテトラゾリルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンズチアゾール－２－イル及びベンズイミダゾール－２－イルである。６員ヘテロシクリルの例としては、１～３つの窒素原子及び場合により硫黄又は酸素原子が挙げられ、例えば、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル及びピリド－４－イルなどのピリジル；ピリミド－２－イル及びピリミド－４－イルなどのピリミジル；１，３，４トリアジン－２－イル及び１，３，５トリアジン－４－イルなどのトリアジニル；ピリダジニル、特にピリダジン－３－イル及びピラジニルが挙げられる。ピリジンＮ－オキシド及びピリダジンＮ－オキシド並びにピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニル及び１，３，４－トリアジン－２－イル基は、他の例示的なヘテロシクリル基である。

【0040】

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。

【0041】

特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、明示的に同定された任意の同位体濃縮原子に加えて、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる１つ以上の水素、^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ炭素による炭素、^１５Ｎ窒素による窒素、^３３Ｓ、^３４Ｓ若しくは^３６Ｓ硫黄による硫黄、又は^１７Ｏ若しくは^１８Ｏ酸素による酸素の独立した置換又は富化が含まれる化合物が含まれる。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は治療薬として有用である。

【0042】

「重水素化」という用語は、水素原子が分子の１つ以上の位置でその天然存在量を超えるレベルで重水素原子によって置き換えられていることを意味する。特定の位置が重水素化されている場合、その位置における重水素の存在量は、０．０１５％である重水素の自然存在量よりも実質的に大きいことが理解される。重水素化位置は、典型的には、少なくとも３，０００（４５％重水素取り込み）の最小同位体富化係数を有する。本明細書で使用される「同位体富化係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。

【0043】

示されている化学名と構造との間に矛盾がある場合、構造が優先される。

【0044】

本明細書で使用する場合、別様において明確に示されないかぎり、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ以上を意味する。
合成方法の概要

【0045】

一般に、開示される方法は、Ｘが－ＯＲ_１、－ＳＲ_１、又は－ＮＲ_１Ｒ_２であり、Ｒ_１及びＲ_２が本明細書の他の箇所で定義される、式Ｘａ及びＸｂの化合物への効率的な合成経路を提供する。

【0046】

以下の実施例における特定の合成スキームによって記載されるように、本発明は、式（ＸＸａ）及び（ＸＸｂ）の化合物を合成する方法をさらに含む：

【0047】

好ましい実施形態では、アミノ－イミダゾールの選択的Ｎ－リン酸化は、β－エトキシアクリルアミド及びアミノイミダゾールの縮合における異性体選択性を制御してイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを得る重要な操作要素をもたらし、好ましい実施形態では、ベンゾ－アミノイミダゾールからベンゾ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンをもたらす。イミダゾール誘導体の環内窒素又は環外窒素において高度に選択的な（例えば、９９：１）リン酸化を提供する条件も記載される。

【0048】

例えば、差次的にＮ－リン酸化されたカップリングパートナー２ａ及び２ｂは、それぞれベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（３ａ）又はベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミン（３ｂ）異性体のいずれかへのアクセスを高度の選択性で提供する（図１）。イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン生成物の２－アミノ又は４－アミノ異性体は、６４から９５％の範囲の収率で単離することができる。質量分析及び計算分析は、この選択的変換のメカニズムに洞察を与えることができる。
アミノ－イミダゾピリミジンの合成

【0049】

式（ＸＸａ）及び（ＸＸｂ）のアミノ－イミダゾピリミジンを合成する方法が提供されることが、本明細書中に記載される方法の一態様である。

【0050】

式（ＸＸａ）又は（ＸＸｂ）のイミダゾピリミジン化合物を合成する方法は、式ＸＸ－Ｐ１ａ又はＸＸ－Ｐ１ｂの第１の化合物を式ＸＸ－Ｐ２の第２の化合物とカップリングさせることを含む。

ここで、

【0051】

式ＸＸ－Ｐ２（並びに本明細書のＸＸａ、ＸＸｂ、Ｘａ及びＸｂ）において、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、場合により、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～１２個の原子を有する環を形成し、この環は、その利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されていてもよい。Ｒ_１及びＲ_２を含む環がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールなどのさらなる置換を許容する基で置換されている場合、その基は、以下から選択されるさらなる基（単数又は複数）によって置換することもできる：アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、チオ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ニトロ又はスルホニル。

【0052】

式ＸＸ－Ｐ１ａ及びＸＸ－Ｐ１ｂにおいて、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、カルボキシレート、カルボシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択され、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、シアノ、ハロ、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって独立して置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ_３及びＲ_４は、それらがそれぞれ結合しているイミダゾール環の２つの炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、フェニル環は、その４つの利用可能な位置のいずれか１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、スルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される基によって、場合により且つ独立して置換されており、任意のそのような基は、その利用可能な位置の１つ以上において、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アミノアルキル、チオ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される基によって、独立してさらに置換されていてもよい。

【0053】

一実施形態では、式ＸＸ－Ｐ１ａの化合物は、２－アミノ－イミダゾールを（ＥｔＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌなどのリン酸化剤と反応させることによって形成することができる。一般に、適切なリン酸化剤は、（ＲＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌであり、式中、Ｒは、そのアルキル、シクロアルキル、アリール又はハロゲン化変異体である。例えば、Ｒは、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、プロピル又はブチルであり得る。

【0054】

いくつかの実施形態では、リン酸水素ジエチルなどのリン酸水素アルキルを、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンなどの塩素化剤と反応させることによって、ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２などのリン酸化剤をその場で形成する。

【0055】

１つの実施形態において、式ＸＸ－Ｐ２の化合物は、２つの工程で形成され得る。まず、（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸を塩化スルホニル（ＳＯＣｌ_２）などの塩素化剤と反応させることによって、次に、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドを、非プロトン性溶媒中、アミン、Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ（本明細書の他の箇所で定義されるＲ_１及びＲ_２を有する）と反応させる工程。このような実施形態では、他の適切な塩素化剤としては、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）_２及びクロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。他の実施形態では、ＸＸ－Ｐ２においてアミド結合を形成する方法は、アミドカップリング試薬、例えばＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）及びＨＡＴＵ（ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）を使用することによるものである。

【0056】

好ましい実施形態では、ＸＸ－Ｐ１ａ又はＸＸ－Ｐ１ｂとＸＸ－Ｐ２との間のカップリングは、ＰＯＣｌ_３又はＰＣｌ_５、Ｅｔ_３Ｎ、及びＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はそれらの混合物などの非水性溶媒の存在下で行われる。ＰＯＣｌ_３（又はＰＣｌ_５）は、（Ｃ（＝Ｏ）ＮをＣ（Ｃｌ）＝Ｎ^＋に変換することによって）アクリルアミド化合物の活性化を達成する。ＳＯＣｌ_２などの他の薬剤もこれを達成し得る。反応混合物を、例えば６０～１００℃、例えば８０℃に加熱することが必要な場合がある。Ｅｔ_３Ｎは、反応中に副生成物として生成される酸をモップアップする塩基として作用する。その役割は、^ｎＢｕ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＮＥｔ及びＮ－メチルモルホリンなどの他の塩基によって果たされ得る。

【実施例】

【0057】

一般的な情報
全ての新規化合物を、^１ＨＮＭＲ、^１３ＣＮＭＲ、ＩＲ、融点及びＨＲＭＳによって特徴付けた。

【0058】

^１Ｈ、^１３Ｃ、^１９Ｆ、及び^３１Ｐ核磁気共鳴スペクトルを室温でＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ装置で記録した。

【0059】

全ての^１ＨＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、重水素化溶媒中の残留クロロホルムシグナル（δ７．２６）、メタノール（δ３．３１）、ＤＭＳＯ（δ２．５０）又は酢酸（δ２．０４）に対して百万分率（ｐｐｍ）で測定した。^１ＨＮＭＲのデータを以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｍ＝多重項）、カップリング定数（ヘルツ）及び積分。

【0060】

すべての^１３ＣＮＭＲスペクトルは、重水素クロロホルム（δ７７．０６）メタノール－ｄ_４（δ４９．００）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（δ３９．５３）又は酢酸－ｄ_４（δ２０．０）に対してｐｐｍで報告され、特に明記しない限り、完全な^１Ｈデカップリングで得られた。

【0061】

すべての^１９ＦＮＭＲスペクトルは、完全な^１Ｈデカップリングで得られた。

【0062】

すべての^３１ＰＮＭＲスペクトルは、完全な^１Ｈデカップリングで得られた。

【0063】

ＨＰＬＣ分析は、ＡｃｅＳｕｐｅｒＣ１８カラムを使用して２５４ｎｍのＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＨＰＬＣシステムで行った。

【0064】

融点は、ＢｕｃｈｉＢ－５４０融点装置を使用して得られ、補正されていない。

【0065】

ＩＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｌｐｈａ白金－ニート分光計で記録し、吸収の周波数（ｃｍ^－１）で報告する。

【0066】

高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＯｒｂｉｔｒａｐＦｕｓｉｏｎ質量分析計で取得した。

【0067】

すべての試薬と溶媒は、商業的供給業者から購入し、追加の精製なしで使用した。無水溶媒（アセトニトリル及び２－メチルテトラヒドロフラン）を利用したが、他の市販の溶媒の純度をさらに高める努力は行われなかった。すべての反応は、窒素雰囲気下でテフロン隔壁を備えたスクリューキャップバイアル内で行った。報告された収率は、単離された材料のものである。

【0068】

フラッシュカラムクロマトグラフィは、予め充填されたＲｅｄｉＳｅｐＲｆＧｏｌｄシリカカートリッジを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置を使用して行った。
実施例１：２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４４－メチルベンゼンスルホネートの合成

【0069】

実施例１は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲート化する工程を使用する分子の代表的な合成を記載する。
工程１－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダートの形成

【0070】

窒素下の反応器に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（０．７８８２ｋｇ、６．００２ｍｏｌ、１．００当量）、続いてＭｅＣＮ（５．３３３Ｌ）を投入した。次いで、この混合物にＮ－メチルイミダゾール（０．６６９３ｋｇ、８．１０３ｍｏｌ、１．３５当量）を添加し、続いてＭｅＣＮ（０．４６０Ｌ）を添加して反応容器をすすぎ洗浄した。次いで、このスラリーを２０℃で最低１５分間撹拌した。次に、内部温度を３０℃未満に保ちながら、ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２（１．４０７０ｋｇ、８．１５４ｍｏｌ、１．３５当量）を１時間にわたって滴加した。ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２の添加が完了したら、ＭｅＣＮ（０．４５５Ｌ）を添加して反応容器をすすいだ。次いで、このスラリーを２０℃で最低１２時間撹拌した。反応が完了したら、容器を最低３０分間にわたって０℃に冷却し、次いで、この温度で最低２時間撹拌した。次いで、この混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを二回のＭｅＣＮ（３．２Ｌ）で洗浄した。固体を真空下４０℃で最低１２時間乾燥させて、ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダートをオフホワイトの固体として得た（１．２１４４ｋｇ、補正収率：７３％、９９．５％ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ２２９℃。

【0071】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ １２３．４，１１１．２，６３．４，６３．４，１６．６，１６．６；^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３１。
ステップ２－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ_２ベンゾエート

【0072】

窒素下の反応器に、ＭｅＣＮ（５．００Ｌ）を投入し、続いて（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ_２ベンゾアート（１．００ｋｇ、３．００ｍｏｌ、１．０当量）及びジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダート（８８８．５ｇ、３．３０ｍｏｌ、１．１当量）を投入した。（安息香酸化合物は、当技術分野で公知の方法によって、又は実施例２において若しくは本出願が優先権の利益を主張する出願において記載されるように、合成することができる。）ＭｅＴＨＦ（５．００Ｌ）を投入し、続いてＥｔ_３Ｎ（１５２．０ｇ、１．５０ｍｏｌ、０．５当量）を投入した。次に、反応器を－１０～１０℃に冷却し、内部温度を－１０～１０℃に維持しながらＰＯＣｌ_３（１．０１ｋｇ、６．６０ｍｏｌ、２．２当量）を最低３０分間にわたって添加した。添加が完了したら、次いで、内容物を最低２時間にわたって６５～９５℃に加熱し、反応物を最低１．５時間にわたって８０℃の内部温度で保持した。反応の完了を確認した後、反応器を１５～２５℃に冷却し、次いで、内部温度を３０℃未満に保ちながら、Ｋ_２ＣＯ_３（水（５．０Ｌ）をＫ_２ＣＯ_３（１．６７ｋｇ）と混合し、２０℃で最低１５分間撹拌することによって予め作製した）の２５ｗ／ｗ％溶液に最低１５分間にわたって添加した。次いで、これを最低１５分間撹拌した後、層を分離し、水を捨てて廃棄した。
実施例２：２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４４－メチルベンゼンスルホネートの合成
工程１－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダートの調製

【0073】

窒素下、１５～２５℃のフラスコに、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（５．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、０．３１当量）及びＭｅＣＮ（３５．０ｍＬ）を投入した。混合物を均質になるまで撹拌した。次いで、リン酸水素ジエチル（１０．３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、９．６９ｍＬ、１．００当量）及びＥｔ_３Ｎ（１５．２ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ、２０．９ｍＬ、２．００当量）を添加し、フラスコを８５℃に加熱し、３０分間撹拌し、その時点で沈殿が生じた。次いで、ジャケットを０℃に冷却し、ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）に溶解した１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をフラスコに投入した。次いで、反応混合物を１５～２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応の完了を確認したら、反応物を水（１００．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００．０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、次いで、減圧下で濃縮して、化合物ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダートを褐色固体として得た（１３．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率６４％）。

【0074】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０３，７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６７，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．００－４．１９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．０９，０．８６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２－（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドの調製

【0075】

（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸（４．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２０．０ｍＬ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（４．５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ、１．００当量）を２５℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応の完了を確認した後、混合物を蒸発乾固させ、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドを黄色の油状物として得た（５．１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、収率１００％）。これを、精製することなく次のステップで使用した。
工程３－（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート

【0076】

２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート塩酸塩（８．５２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ_３Ｎ（３．１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、１．００当量）を含むＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、０～１０℃で粗（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリド（５．０２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を０～１０℃で１時間攪拌した。反応の完了を確認した後、Ｈ_２Ｏ（５０．０ｍＬ）を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。次いで、残渣をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、フィルタにかけ、（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート（３．２０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色固体として得た。

【0077】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ８．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９３－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程４－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート

【0078】

ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミデート（２．３０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート（２．６０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む２－ＭｅＴＨＦ（１３．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１３．０ｍＬ）溶液に、２５℃でＥｔ_３Ｎ（３９２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、５３９μＬ、０．５０当量）を添加し、引き続いてＰＯＣｌ_３（２．６１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、２．２０当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応の完了を確認した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００．０ｍＬ）を投入し、得られた水層をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。次いで、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、フィルタにかけた。このスラリー法をさらに２回繰り返した。次いで、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ_４ベンゾエート（０．９００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。

【0079】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0080】

^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ１６６．２，１５８．３，１５２．５，１４４．６，１３４．８，１３３．７，１３０．３，１２９．５，１２９．２，１２８．２，１２４．５，１１９．４，１１７．５，１１０．６，９６．３，４４．９，３２．９，３２．０。

【0081】

実施例３．０～３．５は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲート化する基礎となる工程を使用した分子の代表的な合成を例示する。
実施例３．０：２－アミノ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｈ）の合成

【0082】

バイアルに、アクリルアミド（０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸化イミダゾール（０．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、２－ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を合わせた。次いで、ＰＯＣｌ_３（１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を得られた混合物に添加し、反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。次いで、粗反応混合物を２３℃に冷却し、１ｍＬのＥｔ_３Ｎでクエンチし、シリカゲルに乾式装填し、０～１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配移動相でフラッシュした。
実施例３．１：２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成

【0083】

２－ＭｅＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中、ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダート（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＯＣｌ_３（０．２０４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、２．２当量）を用いて一般手順に従った。２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを、フラッシュクロマトグラフィによる精製後にオフホワイトの固体として単離した（０．３１２ｍｇ、収率９５％、位置異性体比９８：２）。

【0084】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0085】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １５７．９，１５２．９，１４５．２，１４４．９，１３２．７，１２８．７，１２７．９，１２６．９，１２６．６，１２４．８，１１９．８，１１８．７，１０８．８，９５．５，４５．８，４３．０，３３．３。
実施例３．２：７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成

【0086】

２－ＭｅＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中、ジエチル（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ホスホルアミデート（０．２４１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＯＣｌ_３（０．１８６ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を用いて一般手順に従った。７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを、フラッシュクロマトグラフィによる精製後にオフホワイトの固体として単離した（０．２１５ｇ、収率７７％、位置異性体比１５：１）。

【0087】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0088】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １５６．２，１４９．９，１４５．５，１３３．７，１３２．５，１２８．６，１２６．８，１２６．５，１０８．８，９７．５，４５．８，４３．０，３３．１。
実施例３．３：エチル２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成

【0089】

２－ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中、エチル２－（（ジエトキシホスホリル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン０．１３０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＯＣｌ_３（０．１０２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を用いて一般的手順に従った。７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを、フラッシュクロマトグラフィによる精製後にオフホワイトの固体として単離した（０．１５２ｇ、収率８７％、位置異性体比１９：１）。

【0090】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，１２．４，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0091】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １６３．８，１５６．６，１４９．５，１４５．３，１３５．９，１３３．８，１２８．７，１２６．９，１２６．７，１１４．０，９９．４，６０．９，４５．９，４３．０，３３．１，１４．５。
実施例３．４：Ｎ－ベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの合成

【0092】

２－ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中、ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミダート（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－３－エトキシアクリルアミド（０．２０５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＯＣｌ_３（０．２０４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、２．１当量）を用いて一般手順に従った。Ｎ－ベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンを、フラッシュクロマトグラフィによる精製後にオフホワイトの固体（０．１７５ｇ、収率６４％、位置異性体比９８：２）として単離した。

【0093】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0094】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５８．８，１５２．４，１４３．８，１３８．９，１３３．３，１２８．４，１２８．０，１２７．５７，１２７．０，１２３．９，１１９．２，１１７．２，１０９．９，９９．２，４３．６。
実施例３．５：Ｎ，Ｎ－ジベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの合成

【0095】

２－ＭｅＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中、ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホルアミデート（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－エトキシアクリルアミド（０．１４８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＯＣｌ_３（０．１０２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、２．１当量）を用いて一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィによる精製後、Ｎ，Ｎ－ジベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンをオフホワイト色の固体（１６３ｍｇ、収率８９％、位置異性体比９６：４）として単離した。

【0096】

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，１１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．６９（ｂｓ，４Ｈ）。

【0097】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １５９．１，１４４．９，１３３．０，１２９．０，１２７．８，１２７．８，１２５．０，１２０．０，１１８．９，１１０．１，１０８．９，９６．０，５１．１。
実施例４：環化反応の最適化

【0098】

本発明者らは、熱条件下（７０℃）で２－アミノベンズイミダゾールとアクリルアミド（５）の環化を調べることから始めて、低い転化率が観察され、所望の生成物は観察されなかった（表１、エントリ１）。アミドを対応するイミドイルクロリドに活性化することで、必要な反応性を高めることができた。ＰＣｌ_５（表１、エントリ２）及びＰＯＣｌ_３（表１、エントリ３）の両方が有効な活性化試薬であることが判明し、ＰＯＣｌ_３は７１％の収率で生成物を提供するが、異性体６ａ：６ｂの比は７５：２５と優れていた。次いで、本発明者らは、両方の反応パートナーを独立してＰＯＣｌ_３による活性化に供し、次いで反応流を合わせると、異性体選択性が９０：１０に有意に増加することを見出した（表１、エントリ４）。しかしながら、このプロトコルは再現が困難であることが判明し、操作が煩雑であった。２－アミノベンズイミダゾールとＰＯＣｌ_３の反応混合物のＬＣＭＳによる分析は、複数のＮ－リン酸化生成物の形成を示唆した。

【0099】

本発明者らは、ホスホルアミデートが、一過性に生成されたＮ－リン酸化種に対する単離可能な類似体として作用し得ると仮定し、この目的のために基質２ａ及び２ｂ（図１）を合成した（例えば、Ｐ．；Ｓａｔｈｅ，Ｍ．；Ｔｉｋａｒ，Ｓ．Ｎ．；Ｙａｄａｖ，Ｒ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．；Ｋｕｍａｒ，Ａ．；Ｋａｕｓｈｉｋ，Ｍ．Ｐ．「ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｏｍｅｎｏｖｅｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄａｎｄｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓａｎｄｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｆｏｒｌａｒｖｉｃｉｄａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏＡｅｄｅｓａｌｂｏｐｉｃｔｕｓａｎｄＣｕｌｅｘｑｕｉｎｑｕｅｆａｓｃｉａｔｕｓ」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１４，２４，２９３４－２９３９を参照）。特に、ジエチルホスホルアミデート２ａは、きれいな反応プロフィール及び異性体６ａに関して９８：２の選択性を提供した（表１、エントリ５）。異性体ホスホルアミデート２ｂは、わずかに減少した収率及び選択性（表１、エントリ７）ではあるが、６ｂを優先するように生成物選択性を反転させ、さらなる最適化により両方が改善された（表１、エントリ８；実施例７も参照）。

^ａ反応は、０．２５ｍｍｏｌ規模、アクリルアミド（１．０当量）、アミノベンズイミダゾール（１．１当量）、活性化剤（２．２当量）、０．５Ｍで行った。
^ｂＡ％＝２５４ｎｍでのＨＰＬＣ面積パーセント。
^ｃ２５４ｎｍでの粗反応混合物のＨＰＬＣ分析によって決定された６ａ：６ｂの比。
^ｄ１と２ｂの両方を０℃で３０分間ＰＯＣｌ_３と反応させた後に合わせて、次いで７０℃に加熱した。
^ｅ５をＰＯＣｌ_３で前処理し、２０分間７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した後、３．０当量に添加した。２ｂ．次いで、反応混合物を５０℃に加熱した。

【0100】

本発明者らは、両方の異性体のホスホルアミデートが２－アミノベンズイミダゾール（１）から高い選択性でアクセスされ得ること、及びリン酸化反応における塩基の選択が生成物選択性を決定することに留意する。本発明者らは、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）の使用が、２ｂに対して＞９９：１の比で環外リン酸化生成物２ａを提供することを見出した。逆に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を塩基として使用すると、相補的な環内リン酸化生成物２ｂが９９：１の異性体選択性で得られた。この多様なリン酸化は、２－及び４－アミノベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの両方にアクセスするための基礎を提供する。ホスホラミデート２ａ及び２ｂの構造は、Ｘ線結晶解析により確認した（図２）。
実施例５：β－エトキシアクリルアミドのバリエーション

【0101】

２－又は４－アミノベンズイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを選択的に調製するための好適な条件が発見されたとき、本発明者らは反応の範囲を調査した。様々なβ－エトキシアクリルアミドを、標準反応条件下でホスホルアミデート２ａとの縮合において評価した（図３に示す）。６ａのＸ線結晶学的分析によって確認されるように、これらの対形成は実際に、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンを主な生成物として生成した（実施例４６参照）。

【0102】

本発明者らは、様々な二次アクリルアミドが円滑に反応して、良好な収率及び優れた選択性で環化生成物を与えることに注目した。アリール及び脂肪族Ｎ置換アクリルアミドの両方が良好に忍容され、転帰に対する識別可能な電子的効果はなかった。一次アクリルアミドを反応に使用した場合（図３の化合物１３ａ）、反応はいくつかの望ましくない副生成物を生成し、その結果、単離収率が低下した。

【0103】

図３において、反応は、０．５又は１．０ｍｍｏｌ規模、アクリルアミド（１．０当量）、２（１．１当量。）、ＰＯＣｌ_３（２．２当量）、０．５Ｍのいずれかで行った。引用された収率は、シリカゲルクロマトグラフィ後の単離収率である。報告されたａ：ｂ異性体の比は、２５４ｎｍでの粗反応混合物の補正されていないＡ％によってＨＰＬＣ分析によって決定した。
実施例６：アミノ（ベンツ）イミダゾールのバリエーション

【0104】

種々の他のＮ２－リン酸化アミノイミダゾールを環化反応に利用した（図４）。同様の反応条件下で、電子が豊富なアミノ－ベンズイミダゾール誘導体と電子が不足しているアミノ－ベンズイミダゾール誘導体の両方が７７－９５％の収率で反応し、２－アミノ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン異性体生成物に対する選択性は９４：６以上であった。

【0105】

図４では、０．５ｍｍｏｌ規模、アクリルアミド（１．０当量）、２ａ（１．１当量）、ＰＯＣｌ_３（２．２当量）、０．５Ｍで反応を行った。引用された収率は、シリカゲルクロマトグラフィ後の単離収率である。ａ：ａ’：ｂ：ｂ’の比は、２５４ｎｍでの粗反応混合物の補正されていないＡ％によってＨＰＬＣ分析によって決定した。Ｅｔ_３Ｎ（１．５当量）を、１６ａ（及びその異性体）を形成した反応物に添加した。

【0106】

図４においてａ対ａ’及びｂ対ｂ’で示されるように、反応における非対称に置換されたアミノ－イミダゾールの使用は、別の一組の構成異性体を生じさせることができ、それに基づいて、イミダゾール環の窒素がＣ－Ｎ結合形成に関与することがわかる。立体的に要求の厳しい置換基がホスホルアミデートの４位に位置する場合（図４、１６ａ：１６ａ’）、９０：１０の比の異性体生成物が得られた。２－アミノ－６－メトキシベンズイミダゾールから生じる基質は、これらの条件下では低い選択性を提供する（図４、１４ａ：１４ａ’＝５５：４５）。

【0107】

１．５当量のＥｔ_３Ｎを使用して反応条件を緩衝して、酸感受性官能基を有する基質（生成物１６ａなど）のカップリングを可能にすることができる。
実施例７：４－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの形成

【0108】

この実施例は、アクリルアミドとＮ１ホスホルアミデート２ｂとの縮合による４－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン生成物の形成に対処する。

【0109】

すべての試薬を合わせ、最後にＰＯＣｌ_３を添加した最初の実験では、８０：２０の比の６ｂ：６ａ（表１、エントリ７）が得られた。粗反応混合物のＬＣＭＳは、有意な量の２－アミノベンズイミダゾール１を示し、反応条件下での２ｂの分解を示した。

【0110】

５をＰＯＣｌ_３で前処理し、引き続いて３を添加することによる可能なイミドイルクロリド中間体Ａの予備形成は、分解経路を打ち負かすことができる可能性がある（図５）。このようなプロトコルは有益であることが証明され、生成物を８９％の収率及び９６：４の比の６ｂ：６ａ（表１、エントリ８）で単離した。

【0111】

次いで、本発明者らは、表１、エントリ８のプロトコルを使用して、様々な４－アミノ異性体（図５）にアクセスするために、ホスホルアミデート３による様々なアクリルアミドの環化を調査した。図５では、０．５ｍｍｏｌ規模、アクリルアミド（１．０当量）、３（３．０当量）、ＰＯＣｌ_３（１．２当量）、０．５Ｍで反応を行った。単離した収率は、シリカゲルクロマトグラフィ後に報告した。報告されたａ：ｂ異性体の比は、２５４ｎｍの粗反応混合物の補正されていないＡ％によってＨＰＬＣ分析によって決定した。

【0112】

脂肪族第二級β－エトキシアクリルアミド及び電子豊富なアリールアクリルアミドで良好な収率が観察された。しかしながら、電子不足アクリルアミドの使用は、他の出発物質よりも著しく低い生成物１０ｂの収率をもたらした。異性体選択性は、すべての基質にわたってｂ：ａの≧９０：１０であった。

【0113】

実施例８～１３は、様々なホスホラミデートの合成手順を例示する。図示された構造のすべてが実際のＸ線構造に対応するわけではなく、実施例４４に示すように、２ａのＸ線確認構造に基づいていた。
実施例８：ジエチル（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ホスホネート（２ｂ）

【0114】

撹拌棒を含有する４０ｍＬシンチレーションバイアルに、１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応物をセプタムキャップで蓋をした。アセトニトリル（１６ｍＬ）を添加した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．４０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。クロロリン酸ジエチル（２．７０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で一度に添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によってシリカゲル（１０．０ｇ）上に濃縮し、次いで、溶離液としてジクロロメタン（１００ｍＬ）を使用してシリカゲル（２０．０ｇ）でフィルタにかけた。得られた無色溶液を真空下で濃縮乾固した。ジエチル（２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ホスホネート（３）を白色固体として収率９６％で単離した（３．９０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）：融点７４－７９ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６８０，１４７７，１１９２，１０２７，９３１，７８９，７３８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５５．７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１４３．９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１３２．３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２３．９，１２０．５，１１６．２，１１１．５，６４．６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１６．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－４．７２。ＨＲＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値＝２７０．１００２、実測値＝２７０．０９９８。
実施例９：ジエチル（Ｚ）－（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミダート（１９）：

【0115】

撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、５－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イルアミン（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトニトリル（１．０Ｍ、５．８ｍＬ）を添加し、引き続いてＮ－メチルイミダゾール（０．６９３ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。バイアルにセプタムキャップを被せ、クロロリン酸ジエチル（１．２５ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で３０分間にわたってゆっくり（シリンジポンプを介して）添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、ＭＴＢＥ（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をフィルタにかけた。次いで、フィルタ・ケークを室温で窒素気流を用いて真空下で４時間乾燥させ、続いて真空オーブン内で４０℃で２４時間乾燥させた。所望の生成物、ジエチル（Ｚ）－（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（１９）を黄色固体として単離した（０．７５ｇ、４３％）：融点２０５～２０８ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６６４，１６１１，１２０６，１０５６，９５２，８０１，７００；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０９（ｂｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．０，１５２．３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３０．８，１２４．０，１１０．３，１０７．９，９６．０，６０．９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５５．５，１６．２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３５。ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３００．１１０８、実測値：３００．１１０５。
実施例１０：ジエチル（Ｚ）－（４－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミダート（２０）：

【0116】

撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１．９７ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトニトリル（１．０Ｍ、９．４ｍＬ）を添加し、引き続いてＮ－メチルイミダゾール（１．００ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。バイアルにセプタキャップをかぶせ、クロロリン酸ジエチル（１．８３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、１．３５当量）をシリンジポンプを介して室温で３０分間にわたって加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物をシリカゲルに乾式装填し、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＣＨ_３ＯＨを使用する自動シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物、ジエチル（Ｚ）－（４－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（２０）を白色固体として単離した（１．５０ｇ、４６％）：融点１５４～１５６℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４８，１５３５，１４３１，１２５３，１００９，７４１，６６５，５７１，５２６；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３，９．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３，８．９，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５５．７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１４２．８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１３２．６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１２６．０，１２０．９，１１０．６，１０７．８，６４．７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１５．７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－５．２２。ＨＲＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１６ＢｒＮ_３Ｏ_３Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３４８．０１０７、実測値：３４８．００８９．
実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－２－（（ジエトキシホスホリル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（２１）

【0117】

撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（０．７００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトニトリル（１．０Ｍ、５．２ｍＬ）、引き続いてＮ－メチルイミダゾール（０．５５０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。バイアルにセプタムキャップをかぶせ、クロロリン酸ジエチル（１．００ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、１．３５当量）をシリンジポンプを介して室温で３０分間にわたって加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物をシリカゲルに乾式装填し、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＣＨ_３ＯＨを使用する自動シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物、ジエチル（Ｚ）－（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（２１）を白色固体として単離した（０．７０ｇ、３７％）：融点１９２～１９９℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６９０，１６４４，１４５８，１３６６，１２８９，１１４５，１０４９，９２３，７４７；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６４．２，１５０．０，１２９．９，１２２．２，１２１．５，８２．０，６１．３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２７．９，１６．１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２０。ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３７０．１５２６、実測値：３７０．１５１３．
実施例１２：ジエチル（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミダート（２２）

【0118】

撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（０．６６２ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトニトリル（８ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、引き続いてＮ－メチルイミダゾール（０．８６０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。バイアルにセプタムキャップを被せ、クロロリン酸ジエチル（１．５６ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．３５当量）を室温で３０分間にわたってゆっくり（シリンジポンプを介して）添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。室温で１８時間撹拌した後、反応物をシリカゲルに乾式装填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＣＨ_３ＯＨの勾配を用いた自動シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。ジエチル（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミダート（２２）を白色固体として単離した（０．４１ｇ、２４％）：融点１５５～１６６ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６３８，１５７２，１１８２，１０２３，９０６，９６０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．１０（ｂｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｐｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５０．７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１１１．５，６１．９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１６．５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．０６。ＨＲＭＳ：Ｃ_７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋：に関する計算値２２０．０８４６、実測値：２２０．０８４４．
実施例１３：エチル（Ｚ）－２－（（ジエトキシホスホリル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２３）

【0119】

撹拌棒を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、エチル２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．７５９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアセトニトリル（４．９ｍＬ、１．０Ｍ）を添加し、引き続いてＮ－メチルイミダゾール（０．６００ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。バイアルにセプタムキャップを被せ、クロロリン酸ジエチル（１．１０ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ、１．３５当量）を室温で３０分間にわたってゆっくり（シリンジポンプを介して）添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。室温で１８時間撹拌した後、反応物をシリカゲルに乾式装填し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％ＣＨ_３ＯＨの勾配を用いた自動シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。エチル（Ｚ）－２－（（ジエトキシホスホリル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（Ｓ５）を白色固体として単離した（０．４４ｇ、３１％）：融点１１４～１１８℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１７０１，１６４２，１５９１，１４４１，１３２６，１１７９，１１５４，１０２８，９５５；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．７２（ｂｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｐｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｍ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６０．６，１４７．８，１２４．５，１２１．３，６３．３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６０．８，１６．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１４．５．^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．４３．ＨＲＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２９２．１０５７、実測値：２９２．１０４６．

【0120】

実施例１４～２１は、様々なアクリルアミドの合成手順を示す。
実施例１４：（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２４）

【0121】

室温で活性窒素ライン下でオーバーヘッド撹拌を装備した４００ｍＬ反応器に、（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（９．４２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、４－フェニルピペリジン（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（３４．６ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ、４．００当量）、次いで酢酸エチル（４４．６ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）中５０重量％のＴ３Ｐ（登録商標）をこの順序で合わせた（注意：発熱温度上昇）。反応物を４０℃に１時間加熱し、次いで、蒸留水（１５０ｍＬ、１５．０ｍＬ／ｇ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）で２回抽出し、次いで、有機層を合わせた。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、２５～５０％のＩＰＡｃ：ヘプタン勾配移動相で溶出し、次いで、濃縮すると、生成物が淡黄色油（８４％）として得られ、高真空下で濃縮すると、白色固体が形成された：

【0122】

融点１１２～１１４℃。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６４．９，１６０．６，１４５．７，１２８．７，１２６．７，１２６．１，９５．９，６６．７，４２．０，３３．２，１４．５．ＬＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２６０．２、実測値：２６０．２．
実施例１５：（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアクリルアミド（２５）

【0123】

１－メチルピペラジン（２．８１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ．１．００当量）（ＴＨＦ（３０ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）中）に、室温で、（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（２．９２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、０．９０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１１．７ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び酢酸エチル（２７．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）中５０ｗ％のＴ３Ｐ（登録商標）をこの順序で添加した。室温で２２時間後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ、１００．０ｍＬ／ｇ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ、１００．０Ｖ）を混合物に添加した。有機層を分離し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの混合物（３／１）で溶出して、生成物を淡黄色オイルとして得た（３．８５ｇ、６７％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：１６７．１，１６０．４，１４４．０，１２９．４，１２７．４，１２７．２，９７．５，６７．１，３６．９，１４．５．ＨＲＭＳＣ_１２Ｈ_１６Ｏ_２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２０６．１１８１、実測値：２０６．１１８１．
実施例１６：（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（２６）

【0124】

４－メトキシ－Ｎ－メチル－アニリン（４．５０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）の溶液に、室温で、Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（４．２０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１３．７ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び５０％のＴ３Ｐ（登録商標）を含む酢酸エチル（３１．３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）をこの順序で添加した。室温で２時間後、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ８８．９ｍＬ／ｇ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ、８８．９ｍＬ／ｇ）を混合物に添加した。有機層を分離し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの混合物（３／１）で溶出して、生成物を淡黄色オイルとして得た（３．１０ｇ、４０％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．０７（ｍ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１６７．４，１６０．３，１５８．６，１３６．９，１２８．６，１１４．６，９７．５，６７．１，５５．５，３７．２，１４．６。ＨＲＭＳＣ_１３Ｈ_１８Ｏ_３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２３６．１２８７、実測値：２３６．１２８８．
実施例１７：（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド（２７）

【0125】

室温でＤＣＭ（３５ｍＬ、１５．２ｍＬ／ｇ）中の（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（２．３３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次いで、塩化オキサリル（２．５７ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０．５時間にわたって滴加した。得られた溶液を室温で３時間熟成させ、次いで、減圧下で濃縮乾固した。次いで、粗残渣を乾燥ＤＣＭ（２１ｍＬ、９．０ｍＬ／ｇ）に溶解した。次いで、この粗溶液を室温でＮ－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（７．０ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＣＭ（２１ｍＬ、９．０ｍＬ／ｇ）の溶液に滴下した。室温で２時間後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ、８７．０ｍＬ／ｇ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ、８７．０ｍＬ／ｇ）を混合物に添加した。有機層を分離し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの混合物（６／１）で溶出し、次いで、分取ＴＬＣによってさらに精製して、生成物を淡黄色オイルとして得た（１．５０ｇ、２７％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１６１．４，１４７．３，１４７．３，１２９．３，１２９．０，１２６．６（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１２７．６，１２２．５，９７．２，６７．５，５３．４，３６．９，１４．６。ＨＲＭＳＣ_１３Ｈ_１５Ｏ_２ＮＦ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２７４．１０５５、実測値：２７４．１０５５．
実施例１８：（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－エトキシ－Ｎ－メチルアクリルアミド（２８）

【0126】

４－クロロ－Ｎ－メチル－アニリン（４．５０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）の溶液に、室温で、３－エトキシプロパ－２－エン酸（３．６９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ_３Ｎ（９．６５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び５０ｗ％のＴ３Ｐ（登録商標）を含む酢酸エチル（３０．４３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をこの順序で添加した。反応物を１５～２５℃で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（４５０ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４５０ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡの混合物（５／１）で溶出して、生成物を淡黄色オイルとして得た（２．６４ｇ、３４．７％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：１６１．２，１４２．９，１３３．３，１２９．９，１２９．０，９７．４，６７．６，３７．３，１４．８。ＨＲＭＳＣ_１２Ｈ_１５ＣｌＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２４０．０７９１、実測値：２４０．０７９４。
実施例１９：（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ｏ－トリル）アクリルアミド（２９）

【0127】

室温でＤＣＭ（５０ｍＬ、１０．４ｍＬ／ｇ）中の３－エトキシプロパ－２－エン酸（４．７９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（３．０２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、塩化オキサリル（７．８６ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０．５時間にわたって添加した。混合物を１５～２５℃で３時間熟成した。混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（３０ｍＬ、６．３ｍＬ／ｇ）に溶解し、次いで、Ｎ，メチル－ｏ－トルイジン（５．００ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１０．４４ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ、６．３ｍＬ／ｇ）の溶液に滴下した。反応物を１５～２５℃で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ、１０．４ｍＬ／ｇ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ、１０．４ｍＬ／ｇ）で３回抽出し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、２０．８ｍＬ／ｇ）で３回洗浄し、次いで最後にブライン（１００ｍＬ、１０．４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６／１）の混合物で溶出して、生成物を淡黄色オイルとして得た（５．７９ｇ、６４％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：１６７．３，１６０．７，１４２．５，１３６．０，１３１．３，１２８．４，１２８．２，１２７．３，９７．０，６７．３，３５．７，１７．５，１４．６。ＨＲＭＳＣ_１３Ｈ_１８Ｏ_２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２２０．１３３８、実測値：２２０．１３３７。
実施例２０：（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－エトキシアクリルアミド（３０）

【0128】

Ｎ－ベンジル－１－フェニル－メタンアミン（４．９９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）の溶液に、室温で（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（３．２４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＢＴＵ（９．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をこの順序で添加した。室温で２時間後、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ、８０．０ｍＬ／ｇ）及びＭＴＢＥ（４００ｍＬ、８０．０ｍＬ／ｇ）を混合物に添加した。次いで、有機層を分離し、濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィによって精製し、次いで、ＤＣＭで溶出して、生成物を淡黄色オイルとして得た（１．５８ｇ、２１％）：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－６．９８（ｍ，１０Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：１６７．８，１６２．１，１２８．５，１２８．３，１２８．２，１２７．９，１２７．１，１２６．９，１２６．２，１１９．６，９５．４，６７．２，４９．７，４８．１，１４．３。ＨＲＭＳＣ_１９Ｈ_２２Ｏ_２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２９６．１６５１、実測値：２９６．１６５２。
実施例２１：（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－３－エトキシアクリルアミド（３１）

【0129】

オーバーヘッド撹拌を装備した４００ｍＬ反応器に、活性窒素ライン下で室温で、（Ｅ）－３－エトキシプロパ－２－エン酸（３．４８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ベンジルアミン（２．４７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ＰｒＯＨ（１２．５ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ、４．００当量）、次いで酢酸エチル（１７．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）中５０ｗ％のＴ３Ｐ（登録商標）をこの順序で合わせた（注意：発熱温度上昇）。反応物を４０℃に１時間加熱し、次いで、蒸留水（３７．５ｍＬ、１５．０ｍＬ／ｇ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５．０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）で２回抽出し、次いで、有機層を合わせた。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、次いで、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィによって精製し、２５～５０％のＩＰＡｃ：ヘプタン勾配移動相で溶出し、次いで、濃縮すると、生成物が白色固体（６１％）として得られた：融点６７～６８℃。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）３２８４，２９８４，１６５５，１５９９，１５８４，１２０４，１１８５，８４９，８１１，６０２，５２１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １６５．８，１５８．１，１３９．８，１２８．２，１２７．３，１２６．７，９９．４，６６．１，４１．９，１４．５。ＬＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１６ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２０６．１、実測値：２０６．１。

【0130】

実施例２２～３６は、種々のベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの合成手順を例示する。
実施例２２：ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの合成のための一般的手順

【0131】

撹拌棒を含有するドラムバイアルに、アクリルアミド（１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、続いて２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ、１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩化ホスホリル（０．２０４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、２．２当量）を一度に添加し、次いで、反応物を７０℃加熱ブロックに入れた。反応物をこの温度で３時間撹拌した。７０℃で３時間後、反応物を室温に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をシリカゲルに乾式装填し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。
実施例２３：２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（６ａ）

【0132】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物６ａ（０．３１２ｇ、９５％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２４１～２４３ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４６，１６０６，１４７３，１４４９，１１９５，７３８，６６２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５７．９，１５２．９，１４５．２，１４４．９，１３２．７，１２８．７，１２７．９，１２６．９，１２６．９，１２４．８，１１９．８，１１８．７，１０８．８，９５．５，４５．８，４３．０，３３．３。ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３２９．１７６１、実測値：３２９．１７５９．
実施例２４：Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（７ａ）

【0133】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアクリルアミド（０．１０３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物７ａ（０．１３７ｇ、８７％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２７０～２７１ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４０，１５８８，１５０４，１４４９，１３６６，１２４７，１３６６，１２４７，１２２２，１１２１，７６２，７０２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．８，１４４．８，１４４．５，１３１．７，１３０．３，１２７．９，１２７．８，１２７．３，１２４．９，１２０．１，１１９．０，１０８．９，９７．９，３９．１。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２７５．１２９１、実測値：２７５．１２９２。
実施例２５：Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（８ａ）

【0134】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（０．１１８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物８ａ（０．１５２ｇ、９２％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２８７－２８９℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４４，１６０９，１５０７，１４３８，１３６９，１２６４，１０２３，７８９，７３６；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５９．２，１５９．０，１５２．８，１４４．８，１３７．２，１３１．６，１２８．６，１２７．９，１２４．８，１２０．０，１１８．９，１１５．５，１０８．８，９７．８，５５．７，３９．２。ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３０５．１３９７、実測値：３０５．１３９８．
実施例２６：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（９ａ）

【0135】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド（０．１３７ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物９ａ（０．１４２ｇ、８３％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２７１－２７３ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６５４，１６０８，１４５８，１３１９，１１２２，１１０３，１０５９，７６５，７３７；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．２，１４４．６，１３２．１，１２７．７，１２７．３，１２７．３，１２７．２，１２５．０，１２０．３，１１９．１，１０９．０，９７．５，３８．９。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ－６２．５０。ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３４３．１１６５、実測値：３４３．１１６６．
実施例２７：Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（１０ａ）

【0136】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－エトキシ－Ｎ－メチルアクリルアミド（０．１２０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物１０ａ（０．１３９ｇ、９０％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２４８～２５０ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４０，１４５０，１３６１，８１０，７６２，７３３，５５４，４３０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．６，１４４．８，１４３．１，１３３．４，１３２．０，１３０．５，１２８．７，１２７．９，１２５．０，１２０．３，１１９．１，１０９．０，９７．６，３９．１。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３０９．０９０２、実測値：３０９．０９０５。
実施例２８：Ｎ－メチル－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（１１ａ）

【0137】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ｏ－トリル）アクリルアミド（０．１１０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物１１ａ（０．１１２ｇ、７８％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２１８～２２０ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４０，１４４９，１３６７，１２５０，１１１０，７７６，７０７；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．８，１４４．８，１４２．７，１３６．４，１３２．０，１３１．９，１２８．７，１２８．５，１２８．１，１２７．９，１２４．８，１２０．０，１１８．９，１０８．８，９７．３，３７．８，１７．６。ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２８９．１４４８、実測値：２８９．１４４３。
実施例２９：Ｎ，Ｎ－ジベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（１２ａ）

【0138】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－エトキシアクリルアミド（０．１４８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．１４８ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物１２ａ（０．１６３ｇ、８９％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１８９－１９１ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４０，１５８３，１４７８，１４４３，１２１８，９２７，７３４，７２０，６９１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，１１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．６９（ｂｓ，４Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５９．１，１４４．９，１３３．０，１２９．０，１２７．８，１２７．８，１２５．０，１２０．０，１１８．９，１１０．１，１０８．９，９６．０，５１．１。ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３６５．１７６１、実測値：３６５．１７６６．
実施例３０：Ｎ－ベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン（１３ａ）

【0139】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－Ｎ－ベンジル－３－エトキシアクリルアミド（０．２０５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－ジエトキシホスホリル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（０．２９６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて実施して、化合物１３ａ（０．１７５ｇ、６４％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２７０－２７２ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４４，１５８５，１４９３，１４４４，１３４０，１３２０，１０３９，７９４，７２９；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５８．８，１５２．４，１４３．８，１３９．０，１３３．３，１２８．４，１２８．０，１２７．６，１２７．０，１２３．９，１１９．２，１１７．２，１０９．９，９９．２，４３．６。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２７５．１２９１、実測値：２７５．１２７７．
実施例３１：８－メトキシ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１４ａ）

【0140】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジエチル（Ｚ）－（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（０．３２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて行い、１４ａと１４ａ’との混合物を黄色固体として得た（０．３４２ｇ、９５％、５５：４５１４ａ：１４ａ’）。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。次いで、この異性体の混合物をＳＦＣ精製（セルロース３カラム、溶離液：２５％ＭｅＯＨ－定組成）に供して、１４ａの分析的に純粋な試料を得た。融点２４８～２５０ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^－１）１６６６，１５０３，１４７７，１２８１，１２１０，１１７２，７７５，７５３，６９９；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸－ｄ_４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝１１．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．６５（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，酢酸－ｄ_４）δ １６０．６，１５９．７，１４８．６，１４５．８，１３５．６，１３２．３，１２９．６，１２７．６，１２７．５，１２０．４，１１３．４，１１２．８，１００．７，９７．８，５６．５，４８．２，４６．１，４３．０，３４．２，３３．６。ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ^＋［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３５９．１８６６；実測値：３５９．１８６７。
実施例３２：７－メトキシ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１４ａ’）

【0141】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジエチル（Ｚ）－（５－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（０．３２９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、１４ａと１４ａ’との混合物を黄色固体として得た（０．３４２ｇ、９５％、５５：４５１４ａ：１４ａ’）。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。次いで、この異性体の混合物をＳＦＣ精製（セルロース３カラム、溶離液：２５％ＭｅＯＨ－定組成）に供して、１４ａ’の分析的に純粋な試料を得た。融点２０２－２０５ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^－１）１６３８，１４７７，１４４３，１２８１，１２１０，１１７２，７７５，７５３，６９９；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９８－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５７．４，１５３．７，１５１．５，１４５．６，１３８．２，１３４．１，１２８．４，１２８．０，１２６．７，１２６．２，１１７．７，１１２．９，１０９．５，９５．８，９４．９，５５．７，４４．９，４１．９，３２．８。ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ^＋［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３５９．１８６６、実測値：３５９．１８６７．
実施例３３：９－ブロモ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１５ａ）

【0142】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジエチル（Ｚ）－（４－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（０．３８３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物１５ａ（０．４０７ｇ、７７％）を黄色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１９６－１９８℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６３８，１４７６，１４２３，１２２１，７６５，７３５，６８４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５７．９，１５２．８，１４５．０，１４３．４，１３２．８，１２８．７，１２８．１，１２７．６，１２６．８，１２６．６，１２０．４，１１１．６，１０８．０，９６．２，４５．８，４２．８，３３．２。ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２０ＢｒＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：４０７．０８６６、実測値：４０７．０８４５．
実施例３４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－９－カルボキシレート（１６ａ）

【0143】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．０６５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－２－（（ジエトキシホスホリル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物１６ａ（０．０８９ｇ、８３％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１９７～１９９ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６８３，１６３３，１４５９，１２２２，１１３２，１００６，７０２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．２，６．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６５．０，１５８．２，１５３．８，１４５．１，１４４．１，１３２．９，１２９．１，１２８．７，１２７．１，１２６．９，１２６．７，１２１．４，１１８．７，１１２．５，９６．３，８０．９，４２．９，３３．３，２８．５。ＨＲＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：４２９．２２８５、実測値：４２９．２２８６。
実施例３５：７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１７ａ）

【0144】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジエチル（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）ホスホルアミデート（０．２４１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物１７ａ（０．２１５ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１９０－１９３ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４３，１５４２，１５１５，１４７７，１２１９，１００８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５６．２，１４９．９，１４５．４，１３３．７，１３２．５，１２８．６，１２６．８，１２６．５，１０８．８，９７．５，４５．８，４３．０，３３．１。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２７９．１６０４、実測値：２７９．１５９９．
実施例３６：エチル７－（４－フェニルピペリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１８ａ）

【0145】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１３０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル（Ｚ）－２－（（ジエトキシホスホリル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて行い、化合物１８ａ（０．１５２ｇ、８７％）を白色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２０５－２０７℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１７１５，１６５０，１５１９，１４９２，１２０８，１１８３，１１２０，７５２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，１２．４，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６３．８，１５６．６，１４９．５，１４５．３，１３５．９，１３３．８，１２８．７，１２６．９，１２６．７，１１４．０，９９．４，６０．９，４５．９，４３．０，３３．１，１４．５．ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３５１．１８１６、実測値：３５１．１８１５．

【0146】

実施例３７～４２は、種々のベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの合成手順を例示している。
実施例３７：ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの合成のための一般的手順

【0147】

撹拌棒を含有するドラムバイアルに、アクリルアミド（０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて２－メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ、１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩化ホスホリル（５６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。次いで、反応混合物を１５分間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。この時点で、ドラムバイアルからキャップを取り外し、１－ジエトキシホスホリルベンズイミダゾール－２－アミン（０．４０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に添加した。キャップを交換し、次いで、反応物を５０℃の加熱ブロックに入れ、３時間反応させた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をシリカゲルに乾式装填し、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。
実施例３８：４－（４－フェニルピペリジン－１－イル）ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（６ｂ）

【0148】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－１－（４－フェニルピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１３０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて行い、化合物６ｂ（０．１４６ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２０３－２０４℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１５８４，１５０５，１４２９，１１７７，７６１，７４０，７０３；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔｄ，Ｊ＝２８．１，１１．０，１０．６，５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，９．５，３．６Ｈｚ，４Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５７．３，１５５．９，１４４．７，１４４．６，１２８．９，１２７．１，１２７．０，１２６．８，１２６．０，１２１．２，１２０．１，１１５．２，１１０．１，９５．０，５０．９，４２．０，３２．６。ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３２９．１７６１、実測値：３２９．１７６２．
実施例３９：Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミン（７ｂ）

【0149】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアクリルアミド（０．１０３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて行い、化合物７ｂ（０．１２２ｇ、８９％）を黄色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１６５～１７５ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１５８９，１４７０，１４４３，１３６８，７５５，７２３，６９０；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５５．７，１５３．３，１４５．３，１４４．６，１２９．９，１２７．３，１２６．４，１２６．２，１２３．８，１２１．５，１１９．９，１１８．７，１１５．７，１００．７，４０．０。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：２７５．１２９１、実測値：２７５．１２８８．
実施例４０：Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミン（８ｂ）

【0150】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（０．１１８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて行い、化合物８ｂ（０．１２８ｇ、８４％）を黄緑色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１７６～１７７℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１５９３，１４９４，１４４５，１３７１，１２３８，１０３０，８２７，７２６，５３３；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５６．７，１５５．５，１５４．０，１５３．２，１４４．６，１３８．７，１２６．５，１２６．０，１２１．５，１２１．２，１１９．８，１１５．９，１１５．２，９９．３，５５．６，４０．９。ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３０５．１３９７、実測値：３０５．１３９５。
実施例４１：Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミン（１０ｂ）

【0151】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－エトキシ－Ｎ－メチルアクリルアミド（０．１２０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて行い、化合物１０ｂ（０．１０１ｇ、６５％）を黄緑色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点１９９～２０２℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１５９４，１４８７，１４４４，１３７２，１１１７，８１３，７３８；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５５．７，１５２．９，１５２．８，１４４．７，１４４．０，１２９．９，１２９．０，１２６．３，１２６．２，１２１．８，１２０．２，１１９．６，１１５．５，１０１．０，３９．９。ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３０９．０９０２、実測値：３０９．０８８８。
実施例４２：Ｎ，Ｎ－ジベンジルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミン（１２ｂ）

【0152】

ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成手順を、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－エトキシアクリルアミド（０．１４８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて行い、化合物１２ｂ（０．１４６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０～１０％ＣＨ_３ＯＨ。融点２４０－２４４ ℃；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔｃｍ^－１）１６４５，１６１０，１４７７，１１９２，１０２３，９４７，７４９；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５５．２，１５４．５，１５３．５，１４４．９，１３４．５，１２９．２，１２８．９，１２８．５，１２７．２，１２６．２，１２１．６，１２０．３，１１５．６，９８．８，５３．９。ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋に関する計算値：３６５．１７６１、実測値：３６５．１７６１．
実施例４３：計算

【0153】

全ての計算は、ガウス０９（改訂Ｅ．０１；ガウシアン社（コネチカット州ウォリングフォード）から入手可能）を使用して行った。この例で使用される用語は、Ｇａｕｓｓｉａｎ０９と共に配布される文書及びユーザマニュアルを参照することによってさらに理解することができる。

【0154】

ホスホロアミデート２ａ及び２ｂ並びに２－アミノベンズイミダゾール１中の窒素原子の電荷密度の密度汎関数理論（ＤＦＴ）計算分析（理論値レベル：Ｍ０６２Ｘ／Ｄｅｆ２ＴＺＶＰ，ＳＭＤ（アセトニトリル））は、関連する窒素原子にわたって同様の電荷密度及び電荷の大きさを示し（図６）、これは、本明細書に記載の反応における選択性が電子因子によってのみ支配されるわけではないことを示唆している。これは、反応が１，４付加機構を介して進行することを示唆しており、これは、２ａと１９との間の初期Ｃ－Ｎ結合形成事象中に立体的にあまり輻輳していない遷移状態を可能にするからである。

【0155】

最低エネルギー構造を確実に同定するために、立体配座異性体及び互変異性体を徹底的に研究した。すべての幾何学的最適化は、Ｂ３ＬＹＰ機能及びＧｒｉｍｍｅ分散補正Ｄ３ＢＪを６－３１１Ｇ（ｄ、ｐ）で用いて行った。同じレベルの理論で周波数計算を行い、２９８Ｋでの熱補正を得た。すべての最小値は、０個の負の周波数を有することによって確認された。単一点エネルギー計算を、Ｄｅｆ２－ＴＺＶＰを用いて理論のＭ０６２Ｘレベルで行った。潜在溶媒和を、ＳＭＤ＝アセトニトリルを使用して適用した。部分電荷は、キーワードｐｏｐ＝ｎｂｏを使用して計算した。すべての最終ギブス自由エネルギーは、１ａｔｍの標準状態に対応する。

【0156】

図６では、１、２ａ、２ｂの最低エネルギー構造のみを示している。これらは、それらの互変異性体と比較してエネルギーが実質的に低く（＞２．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ）、ほぼ同一の部分電荷を有すると計算された。

【0157】

実施例４４～４７は、本明細書の他の箇所に記載されている様々な分子の結晶学データを提供する。
実施例４４：２ａのＸ線分析

【0158】

Ｘ線品質の結晶はそのまま使用した。得られた結晶パラメータを表２に示す。０．２６０ｘ０．１９０ｘ０．１２０ｍｍのサイズの無色のブロックを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．０５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１２＜＝ｈ＜＝１２、－１７＜＝ｋ＜＝１７、－１１＜＝ｌ＜＝１１の指数を網羅する、合計２８３２７の反射を収集した。２６５４の反射は、０．０４０２のＲ_ｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、原始的な単斜晶格子を示した。空間群は、Ｐ２１／ｃ（Ｎｏ．１４）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ１．１７１．４０．１４ｅを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。

実施例４５：２ｂのＸ線分析

【0159】

Ｘ線品質の結晶はそのまま使用した。得られた結晶パラメータを表３に示す。０．１２０ｘ０．１００ｘ０．０６０ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．０５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１１＜＝ｈ＜＝１１、－１３＜＝ｋ＜＝１２、－１６＜＝ｌ＜＝１５の指数を網羅する、合計２６８３８の反射を収集した。２４８２の反射は、０．０３０９のＲ_ｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、原始的な単斜晶格子を示した。空間群はＰ２１／ｎ（第１４号）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ１．１７１．４０．４２ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。

実施例４６：６ａのＸ線分析

【0160】

Ｘ線品質の結晶はそのまま使用した。得られた結晶パラメータを表４に示す。０．０６０ｘ０．０４０ｘ０．０２０ｍｍのサイズの無色のブレードを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．０５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－７＜＝ｈ＜＝７、－９＜＝ｋ＜＝９、－２０＜＝ｌ＜＝２０の指数を網羅する、合計３５８４の反射を収集した。３５８４の反射は、０．０３９８のＲ_ｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純三斜格子を示した。空間群はＰ－１（Ｎｏ．２）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ１．１７１．４０．５７ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。

実施例４７：６ｂのＸ線分析

【0161】

Ｘ線品質の結晶はそのまま使用した。得られた結晶パラメータを表５に示す。０．１２０ｘ０．１００ｘ０．１００ｍｍのサイズの黄色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．０５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－９＜＝ｈ＜＝９、－１２＜＝ｋ＜＝１２、－１４＜＝ｌ＜＝１４の指数を網羅する、合計１７５０１の反射を収集した。３２０３の反射は、０．０２３９のＲ_ｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純三斜格子を示した。空間群はＰ－１（Ｎｏ．２）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ１．１７１．４０．５７ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。