特許7387710 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ 武田薬品工業株式会社の特許一覧

特許7387710ＣＤＣ７阻害剤を含む医薬組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-11-17

(45)【発行日】2023-11-28

(54)【発明の名称】ＣＤＣ７阻害剤を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 31/519 20060101AFI20231120BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20231120BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20231120BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20231120BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20231120BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20231120BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20231120BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20231120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K9/20

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/12

A61P43/00 111

A61P35/00

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2021502904

(86)(22)【出願日】2019-07-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-11-11

(86)【国際出願番号】 JP2019029113

(87)【国際公開番号】W WO2020017666

(87)【国際公開日】2020-01-23

【審査請求日】2022-07-06

(31)【優先権主張番号】62/700,384

(32)【優先日】2018-07-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島一

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎富哉

(72)【発明者】

【氏名】ガオ、イージェ

【審査官】愛清哲

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１１／１０２３９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／１７２５６５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／５１９

Ａ６１Ｋ９／２０

Ａ６１Ｋ４７／３８

Ａ６１Ｋ４７／２６

Ａ６１Ｋ４７／３２

Ａ６１Ｋ４７／１２

Ａ６１Ｐ４３／００

Ａ６１Ｐ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０重量％～３０重量％の化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、

【化1】

３重量％～１０重量％のケイ化微結晶性セルロース、
５重量％～２０重量％のマンニトール、
０．２５重量％～２重量％のポリビニルピロリドン、
４０重量％～７５重量％の無水ラクトース、
２重量％～３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
１重量％～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、
化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対前記ケイ化微結晶性セルロースの重量比が、３：１～６：１である、錠剤。

【請求項2】

顆粒内成分および顆粒外成分を含む錠剤であって、前記顆粒内成分が：
４０重量％～６０重量％の化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、

【化2】

１０重量％～２０重量％のケイ化微結晶性セルロース、
２０重量％～４０重量％のマンニトール、
１重量％～３重量％のポリビニルピロリドン、
１重量％～３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
０．５重量％～２重量％のステアリン酸マグネシウムを含み；
化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対前記ケイ化微結晶性セルロースの重量比が、３：１～６：１であり；
前記顆粒外成分が：
９０重量％～９７重量％の無水ラクトース、
２重量％～５重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
１重量％～３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、前記錠剤。

【請求項3】

前記顆粒内成分対前記顆粒外成分の重量比が、１：３～２：１である、請求項２に記載の錠剤。

【請求項4】

以下の表１に記載の組成物

【表1】

を含む、錠剤。

【請求項5】

以下の表２に記載の組成物

【表2】

を含む、錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。

【0002】

【化1】

【背景技術】

【0003】

Ｃｄｃ７は、進化的に十分に保存されたセリン／スレオニンキナーゼであり、ＤＮＡ複製の開始において重要な役割を果たす（ＥＭＢＯＪ．１９９９，１８（２０），ｐ．５７０３－５７１３）。Ｃｄｃ７のキナーゼ活性は、その活性化パートナーと結合することによって制御される。Ｇ１期の後期からＳ期にかけて、Ｃｄｃ７は、Ｄｂｆ４（ＡＳＫとしても公知である）と複合体を形成し、Ｃｄｃ７基質をリン酸化して、Ｇ１期からＳ期への移行を制御する（ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ．２００２，１９０（３），ｐ．２８７－２９６）。さらに、近年の研究では、Ｃｄｃ７が、ＤＮＡの複製およびＤＮＡ損傷シグナル伝達経路の両方において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８，２７（２４），ｐ．３４７５－３４８２）。

【0004】

Ｃｄｃ７キナーゼは、がん治療において魅力的な標的として注目されている。Ｃｄｃ７の過剰発現は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌などの臨床腫瘍、および多くのがん細胞株で観察される（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００８，１０（９），ｐ．９２０－９３１）。一部のがん細胞株では、活性化因子であるＤｂｆ４の染色体コピー数の増加が見られる。興味深いことに、がん細胞株および形質転換されていない線維芽細胞株は、ｓｉＲＮＡを使用したＣｄｃ７発現の抑制に対して異なる応答を示す。ｓｉＲＮＡを使用してＣｄｃ７発現を抑制することにより、がん細胞株においてＳ期の停止が引き起こされ、アポトーシスを誘導するが、正常細胞では、ｐ５３活性依存的にＧ１期停止を誘導する（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００４，６４（１９），ｐ．７１１０－７１１６）。さらに、Ｃｄｃ７キナーゼは、複製ストレス下において細胞内で活性化され、ヒドロキシ尿素およびエトポシドによって誘導されるアポトーシスが、Ｃｄｃ７のダウンレギュレートされた細胞内で増加する（ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００７，２８２（１），ｐ．２０８－２１５）。したがって、Ｃｄｃ７阻害剤は、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、選択的がん治療に有用である。

【発明の概要】

【0005】

一態様では、本開示は、化合物１

【0006】

【化2】

【0007】

および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、ならびに圧縮性充填剤を含む錠剤を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、錠剤の顆粒内成分として存在する顆粒内圧縮性充填剤である。

【0009】

いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対顆粒内圧縮性充填剤の重量比は、１：１より大きい。

【0010】

いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対顆粒内圧縮性充填剤の重量比は、約２：１～約１０：１である。

【0011】

いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対顆粒内圧縮性充填剤の重量比は、約３：１～約６：１である。

【0012】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、錠剤の重量を基準として、約２重量％～約１５重量％の量で存在する。

【0013】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、錠剤の重量を基準として、約３重量％～約１０重量％の量で存在する。

【0014】

いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。

【0015】

いくつかの実施形態では、ＭＣＣは、ケイ化ＭＣＣ（ＳＭＣＣ）である。

【0016】

いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒プロセスを含む方法によって製造される。

【0017】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約５重量％～約２０重量％の低圧縮性充填剤をさらに含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、マンニトールである。

【0019】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤をさらに含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。

【0021】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約２５重量％～約８０重量％の顆粒外圧縮性充填剤をさらに含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、顆粒外圧縮性充填剤は、無水ラクトースである。

【0023】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約２重量％～約３重量％の崩壊剤をさらに含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0025】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約１重量％～約２重量％の滑沢剤をさらに含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0027】

本開示の別の態様は、顆粒内成分および顆粒外成分を含む錠剤を提供することであって、顆粒内成分は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物および顆粒内圧縮性充填剤を含む。

【0028】

【0029】

【0030】

【0031】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、顆粒内成分の重量を基準として、約１０重量％～約２５重量％の量で存在する。

【0032】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、顆粒内成分の重量を基準として、約１０重量％～約２０重量％の量で存在する。

【0033】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、ＭＣＣである。

【0034】

いくつかの実施形態では、ＭＣＣは、ケイ化ＭＣＣである。

【0035】

いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒プロセスを含む方法によって製造される。

【0036】

いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、顆粒内成分の重量を基準として、約２０重量％～約４０重量％の低圧縮性充填剤をさらに含む。

【0037】

いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、マンニトールである。

【0038】

いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、顆粒内成分の重量を基準として、約１重量％～約３重量％の結合剤をさらに含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、結合剤はＰＶＰである。

【0040】

いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、顆粒外成分の重量を基準として、約９０重量％～１００重量％の顆粒外圧縮性充填剤をさらに含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、顆粒外圧縮性充填剤は、無水ラクトースである。

【0042】

いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の重量を基準として、約２重量％～約３重量％の崩壊剤をさらに含み、崩壊剤は、顆粒内成分および顆粒外成分の両方内に存在する。

【0043】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0044】

いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の重量を基準として、約１重量％～約２重量％の滑沢剤をさらに含み、滑沢剤は、顆粒内成分および顆粒外成分の両方内に存在する。

【0045】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0046】

いくつかの実施形態では、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：１０～約３：１である。

【0047】

いくつかの実施形態では、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：３～約２：１である。

【0048】

いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、以下を含む：
約１０重量％～約３０重量％の化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、
約５重量％～約２０重量％のマンニトール、
約０．２５重量％～約２重量％のＰＶＰ、
約２５重量％～約８０重量％の無水ラクトース、
約２重量％～約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
約１重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウム。

【0049】

いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒プロセスを含む方法によって製造される。

【0050】

いくつかの実施形態では、本開示の錠剤は、顆粒内成分および顆粒外成分を含み、
顆粒内成分は、
約４０重量％～約６０重量％の化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
約１０重量％～約２０重量％のＳＭＣＣ、
約２０重量％～約４０重量％のマンニトール、
約１重量％～約３重量％のＰＶＰ、
約１重量％～約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含み；
顆粒外成分は、
約９０重量％～約９８重量％の無水ラクトース、
約２重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
約１重量％～約３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：３～約２：１で
ある。

【0052】

いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒プロセスを含む方法によって製造される。

【0053】

本開示の別の態様は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む錠剤を作製する方法を提供し、本方法は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および顆粒内圧縮性充填剤を混合して、乾式ブレンドを形成すること、乾式ブレンドを造粒して乾燥造粒ブレンドを形成すること、及び乾燥造粒ブレンドを圧縮して錠剤を形成することを含む。

【0054】

【0055】

【0056】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、ケイ化ＭＣＣである。

【0057】

いくつかの実施形態では、この方法は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、顆粒内圧縮性充填剤、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、低圧縮性充填剤（例えば、マンニトール）、および結合剤（例えば、ＰＶＰ）から選択される１種以上の賦形剤を混合して、乾式ブレンドを形成することをさらに含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、造粒は、乾式造粒ブレンドを圧密して圧密乾式造粒ブレンドを形成すること、および圧密乾式造粒ブレンドを粉砕して粉砕乾式造粒ブレンドを形成することを含む（粉砕乾式造粒ブレンドは、顆粒内とも称され得る）。

【0059】

いくつかの実施形態では、粉砕により、平均粒子経が約１２０ミクロン～約１８０ミクロンである粉砕乾式造粒ブレンドが生成される。

【0060】

いくつかの実施形態では、この方法は、粉砕乾式造粒ブレンドに顆粒外充填剤を添加することをさらに含む。

【0061】

【表1】

【0062】

【表2】

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】原薬および充填剤候補の圧縮率のプロットを示す図である。

【図2】Ａ～Ｃは錠剤の引張強度、空隙率、および予備ブレンドおよび乾燥顆粒の流動係数(Ｆｌｏｗｆａｃｔｏｒ)のプロットを示す図である。Ｃでは、圧縮圧力が０ＭＰａの場合、点は、予備ブレンドの流動係数を意味する。また、圧縮圧力が０ＭＰａを超える場合、点は、その圧縮圧力の条件下で製造された乾燥顆粒の流動係数を意味する。

【発明を実施するための形態】

【0064】

本開示は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。

【0065】

【化3】

【0066】

定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することを意図する。

【0067】

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

【0068】

本明細書で使用される場合、「圧縮性充填剤」は、錠剤に圧縮されたときに高い引張強度を有する医薬充填剤を指す。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、２００ＭＰａの圧縮圧力で錠剤に圧縮されたときに３ＭＰａ以上の引張強度を有する。圧縮性充填剤の非限定的な例は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）および無水ラクトースである。高い圧縮性を有する他の形態の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびラクトース、ならびに特定の形態のデンプンもまた、圧縮性充填剤の適切な非限定的な例である。

【0069】

例えば、圧縮圧力２００ＭＰａで錠剤に圧縮された場合、ＳＭＣＣは、引張強度約９．５ＭＰａ、無水ラクトースは、引張強度約５ＭＰａを有する。良好な圧縮性を有し、錠剤圧縮時に高い引張強度をもたらす他の充填材料は、当業者に公知である。

【0070】

本明細書で使用される場合、「低圧縮性充填剤」は、錠剤に圧縮されたときに低い引張強度を有する医薬充填剤を指す。いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、圧縮圧力２００ＭＰａで錠剤に圧縮されたとき、３ＭＰａ未満の引張強度を有する。低圧縮性充填剤の非限定的な例は、マンニトールである。例えば、圧縮圧力２００ＭＰａで錠剤に圧縮された場合、マンニトールは、引張強度約２ＭＰａを有する。錠剤圧縮時に引張強度が低くなる、低圧縮性を有する他の充填材料は、当業者に公知である。例えば、低圧縮性形態のラクトースを使用してもよい。

【0071】

本明細書で使用される場合、錠剤用の「顆粒内」賦形剤は、顆粒の圧縮によって形成された錠剤の成分中に存在する賦形剤を指す。例えば、錠剤中の「顆粒内圧縮性充填剤」（「ＩＧＣＦ」）は、顆粒に（例えば、他の顆粒内賦形剤と一緒に）形成され、それらの顆粒が錠剤に圧縮された圧縮性充填剤を指す。

【0072】

本明細書で使用される場合、「顆粒外」賦形剤は、非顆粒化材料を圧縮することによって形成された錠剤の成分中に存在する賦形剤を指す。例えば、「顆粒外充填剤」とは、顆粒化されておらず、圧縮されて、錠剤となった充填剤を指す。例えば、顆粒外賦形剤は、顆粒（顆粒内賦形剤を含む）に添加され、それらは一緒になって圧縮されて、顆粒内および顆粒外領域を有する錠剤となる。

【0073】

本明細書で使用される場合、「乾式造粒」は、造粒を助けるために液体を使用することなく、顆粒、すなわち乾式顆粒を形成するプロセスを指す。典型的な乾式造粒プロセスでは、成分の乾式ブレンドがローラーコンパクターおよびミルを介して供給され、その後錠剤プレスで錠剤化される。

【0074】

組成物
本開示の一態様は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（本明細書では「原薬」または「ＤＳ」と呼ばれる）および圧縮性充填剤を含む錠剤である。任意の適切な圧縮性充填剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）またはラクトースまたはそれらの任意の組み合わせの圧縮性形態である。例えば、圧縮性充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）である。別の例では、圧縮性充填剤は、無水ラクトースである。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、錠剤の顆粒内成分として存在する顆粒内圧縮性充填剤である。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、顆粒外圧縮性充填剤、または非顆粒化錠剤中の圧縮性充填剤であり得る。顆粒内圧縮性充填剤は、造粒前に乾式ブレンドに添加する。いくつかの実施形態では、原薬対顆粒内圧縮性充填剤の重量比は、１：１よりも大きい。以下の例で論ずるように、原薬対顆粒内圧縮性充填剤（ＤＳ：ＩＧＣＦ）の重量比が１：１（例えば、３：１または６：１）より大きい錠剤は、重量比が１：１未満（例えば、１：２、１：３、または１：４）の錠剤と比較して、安定性の改善を示した。いくつかの実施形態では、ＤＳ：ＩＧＣＦの重量比は、約１．５：１より大きい。いくつかの実施形態では、ＤＳ：ＩＧＣＦの重量比は、約２０：１未満、例えば、約１０：１未満である。ＤＳ：ＩＧＣＦの範囲の例としては、約１．５：１～約２０：１、約２：１～約１０：１、および約３：１～約６：１が挙げられる。

【0075】

いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、錠剤の重量を基準として、約２重量％～約１５重量％、例えば、錠剤の重量を基準として、約３重量％～約１０重量％の量で錠剤中に存在する。いくつかの実施形態では、圧縮性形態のラクトース（例えば、無水ラ
クトース）、圧縮性形態のＭＣＣ（例えば、ＳＭＣＣ）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される顆粒内圧縮性充填剤は、錠剤の重量を基準として、約２重量％～約１５重量％、例えば、錠剤の重量を基準として、約３重量％～約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、ＳＭＣＣである。いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、顆粒内成分（すなわち、顆粒外成分を除く）の重量を基準として、約１０重量％～約２５重量％（例えば、約１０重量％～約２０重量％または約１３重量％～約１７重量％）の量で存在する。

【0076】

いくつかの実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬を含む。いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、顆粒内成分の重量を基準として、約４０重量％～約６０重量％の原薬を含む。

【0077】

特定の実施形態では、本開示の錠剤は、乾式造粒プロセスによって製造され得る。別の実施形態では、錠剤中の顆粒内成分は、直接圧縮プロセスによって製造され得る。この方法によって製造される顆粒内成分は、優れた流動性を有し得、および／または化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む錠剤配合物の大量生産（例えば、機械を使用する自動大量生産）に好適であり得る。

【0078】

プロセスについては、以下に詳細に記述する。

【0079】

本開示の錠剤は、低圧縮性充填剤、結合剤、顆粒外充填剤、崩壊剤、および滑沢剤などの追加の賦形剤を含み得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、錠剤は、低圧縮性充填剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約５重量％～約２０重量％（例えば、約６重量％～約１７重量％）の低圧縮性充填剤を含む。いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、マンニトール、低圧縮性形態のラクトース、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、低圧縮性充填剤は、錠剤の顆粒内成分として存在する。例えば、低圧縮性充填剤は、造粒（例えば、乾式造粒）前に乾式ブレンドに添加され得る。いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、顆粒内成分の重量を基準として、約２０重量％～約４０重量％（例えば、約２５～約３５重量％）の低圧縮性充填剤をさらに含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、錠剤は、結合剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤（例えば、約０．５重量％～約１．５重量％）を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。いくつかの実施形態では、結合剤は、錠剤の顆粒内成分として存在する。例えば、結合剤は、造粒（例えば、乾式造粒）前に乾式ブレンドに添加され得る。いくつかの実施形態では、顆粒内成分は、顆粒内成分の重量を基準として、約１重量％～約３重量％（例えば、約１．５～約２．５重量％）の結合剤をさらに含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、錠剤は、顆粒外充填剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約２５重量％～約８０重量％（例えば、約４０重量％～約７５重量％）の顆粒外充填剤を含む。いくつかの実施形態では、顆粒外充填剤は、圧縮性充填剤である。いくつかの実施形態では、顆粒外充填剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、顆粒外充填剤は、無水ラクトースである。顆粒外充填剤は、錠剤の顆粒外成分として存在する。例えば、顆粒外充填剤は、造粒後に乾式造粒ブレンドに添加する。いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、顆粒外成分の重量を基準として、約９０重量％～１００重量％（例えば、約９０重量％～約９９重量％）の顆粒外充填剤をさらに含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、錠剤は、崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約１重量％～約５重量％（例えば、約２重量％～約３重量％）の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、顆粒内成分、顆粒外成分、またはその両方として存在し得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、錠剤は、滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．５重量％～約４重量％（例えば、約１重量％～約２重量％）の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）である。滑沢剤は、顆粒内成分、顆粒外成分、またはその両方として存在し得る。

【0085】

錠剤が顆粒内成分および顆粒外成分を有するいくつかの実施形態では、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：１０～約３：１（例えば、約１：３～約２：１）である。

【0086】

一実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％の顆粒内圧縮性充填剤、および約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤を含む。

【0087】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％のＳＭＣＣ、および約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤を含む。

【0088】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、および約５重量％～約２０重量％のマンニトールを含む。

【0089】

一実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％の顆粒内圧縮性充填剤、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、および約２５重量％～約８０重量％の顆粒外充填剤を含む。

【0090】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、および約２５重量％～約８０重量％の顆粒外充填剤を含む。

【0091】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％のマンニトール、および約２５重量％～約８０重量％の無水ラクトースを含む。

【0092】

一実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％の顆粒内圧縮性充填剤、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、および約０．２５重量％～約２重量％の結合剤を含む。

【0093】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、および約０．２５重量％～約２重量％の結合剤を含む。

【0094】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％のマンニトール、および約０．２５重量％～約２重量％のＰＶＰを含む。

【0095】

一実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％の顆粒内圧縮性充填剤、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤、約２重量％～約３重量％の崩壊剤、および約１重量％
～約２重量％の滑沢剤を含む。

【0096】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤、約２重量％～約３重量％の崩壊剤、および約１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。

【0097】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％のマンニトール、約０．２５重量％～約２重量％のＰＶＰ、約２重量％～約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約１重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0098】

一実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％の顆粒内圧縮性充填剤、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤、約２５重量％～約８０重量％の顆粒外充填剤、約２重量％～約３重量％の崩壊剤、および約１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。

【0099】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約２重量％～約１５重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％の顆粒内低圧縮性充填剤、約０．２５重量％～約２重量％の結合剤、約２５重量％～約８０重量％の顆粒外充填剤、約２重量％～約３重量％の崩壊剤、および約１重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。

【0100】

別の実施形態では、錠剤は、約１０重量％～約３０重量％の原薬、約３重量％～約１０重量％のＳＭＣＣ、約５重量％～約２０重量％のマンニトール、約０．２５重量％～約２重量％のＰＶＰ、約２５重量％～約８０重量％の無水ラクトース、約２重量％～約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約１重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、錠剤は、顆粒内成分および顆粒外成分を含む。

【0102】

一実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、および約１０重量％～約２５重量％の圧縮性充填剤を含む。

【0103】

別の実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、および約１０重量％～約２５重量％のＳＭＣＣを含む。

【0104】

一実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、および約１０重量％～約２５重量％の圧縮性充填剤、約２０重量％～約４０重量％の低圧縮性充填剤を含む。

【0105】

別の実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、約１０重量％～約２５重量％のＳＭＣＣ、および約２０重量％～約４０重量％の低圧縮性充填剤を含む。

【0106】

別の実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、約１０重量％～約２０重量％のＳＭＣＣ、および約２０重量％～約４０重量％のマンニトールを含む。

【0107】

一実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、約１０重量％～約２５重量％の圧縮性充填剤、約２０重量％～約４０
重量％の低圧縮性充填剤、約１重量％～約３重量％の結合剤、約１重量％～約３重量％の崩壊剤、および約０．５重量％～約２重量％滑沢剤を含む。

【0108】

別の実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、約１０重量％～約２５重量％のＳＭＣＣ、約２０重量％～約４０重量％の低圧縮性充填剤、約１重量％～約３重量％の結合剤、約１重量％～約３重量％の崩壊剤、および約０．５重量％～約２重量％の滑沢剤を含む。

【0109】

別の実施形態では、顆粒内成分は、（顆粒内成分の重量を基準として）約４０重量％～約６０重量％の原薬、約１０重量％～約２０重量％のＳＭＣＣ、約２０重量％～約４０重量％のマンニトール、約１重量％～約３重量％のＰＶＰ、約１重量％～約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５重量％～約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、充填剤を含む。いくつかの実施形態では、顆粒外成分は、圧縮性充填剤を含む。

【0111】

一実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～１００重量％の充填剤を含む。

【0112】

別の実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～１００重量％の圧縮性充填剤を含む。

【0113】

別の実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～１００重量％の無水ラクトースを含む。

【0114】

一実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～約９７重量％の圧縮性充填剤、約２重量％～約５重量％の崩壊剤、および約１重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。

【0115】

一実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～約９７重量％の無水ラクトース、約２重量％～約５重量％の崩壊剤、および約１重量％～約３重量％の滑沢剤を含む。

【0116】

別の実施形態では、顆粒外成分は、（顆粒外成分の重量を基準として）約９０重量％～約９７重量％の無水ラクトース、約２重量％～約５重量％のクロスカルメロースナトリウム、および約１重量％～約３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0117】

場合によっては、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：３～約２：１である。例えば、顆粒内成分対顆粒外成分の重量比は、約１：２または約１：１である。

【0118】

別の実施形態では、錠剤は、顆粒内成分および顆粒外成分を含まない。例えば、錠剤は、直接圧縮プロセスを含む方法によって、すなわち、錠剤が造粒されることなく圧縮される方法によって製造される。一実施形態では、錠剤は、原薬および圧縮性充填剤を含む。一実施形態では、圧縮性充填剤は、ＳＭＣＣである。別の実施形態では、圧縮性充填剤は、無水ラクトースである。いくつかの実施形態では、錠剤は、結合剤（例えば、ＰＶＰ）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および／または崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）などの追加の賦形剤を含む。錠剤は、２つ以上の圧縮性充填剤、例えば、ＳＭＣＣおよび無水ラクトースを含み得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、低圧縮性充填剤、例えば、マンニトールをさらに含み得る。

【0119】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１に示す成分および量を有する錠剤である。

【0120】

【表3】

【0121】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、表２に示す成分および量を有する錠剤である。

【0122】

【表4】

【0123】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、表３に示す成分および量を有する錠剤である。

【0124】

【表5】

【0125】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、顆粒内成分として表４に示す成分および量を含む錠剤である。

【0126】

【表6】

【0127】

本開示の錠剤は、医薬製剤の分野で従来から使用されている１種以上の添加剤をさらに含み得る。従来の添加剤の例としては、これらに限定されないが、着色剤、香料、防腐剤、甘味料、流動促進剤、コーティング材料が挙げられる。特に記載がない限り、これらの添加剤は、医薬製剤の分野で従来から用いられている量で使用されている。
いくつかの実施形態では、着色剤としては、食用色素黄色第５号、食用色素赤色第２号、食用着色青色第２号などの食用色素、食用レーキ色、赤色酸化第二鉄（三酸化二鉄）、黄色酸化第二鉄、ＯＰＡＤＲＹＲｅｄ（商品名）、ＯＰＡＤＲＹＹｅｌｌｏｗ（商品名）、またはそれらの混合物が挙げられる。

【0128】

いくつかの実施形態では、香料は、ミント、バニラなど、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0129】

ある特定の実施形態では、防腐剤は、抗酸化剤であり得る。特定の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＡ、Ｃ、およびＥ、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0130】

いくつかの実施形態では、甘味料は、砂糖および人工甘味料から選択される。

【0131】

いくつかの実施形態では、流動促進剤は、タルク、炭酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0132】

いくつかの実施形態では、コーティング材料は、二酸化チタンなどの遮光剤から選択される。
特に記載がない限り、これらの添加剤は、医薬製剤の分野で従来から用いられている量で使用されている。

【0133】

本開示の原薬は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。化合物１は、以下の構造を有する：

【0134】

【化4】

【0135】

化合物１の化学名は、２－［（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－２－イル］－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである。化合物１は、Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤である。

【0136】

化合物１の互変異性体または化合物１の薬学的に許容される塩もしくは水和物もまた、本開示に含まれる。化合物１が互変異性体を有する場合、各異性体も本開示に含まれる。

【0137】

本明細書で使用される場合、「化合物１および／またはその互変異性体」などの句はすべて、化合物１およびその互変異性体形態のすべてを意味すると理解される。非限定的な例として、互変異性化は、化合物１のピラゾール基およびピリミジン基で起こり得る。化合物１で起こり得る互変異性化の特定の例は、以下が挙げられる：

【0138】

【化5】

【0139】

化合物１および／またはその互変異性体は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。薬学的に許容される塩の例としては、無機塩基を有する塩、有機塩基を有する塩、無機酸を有する塩、有機酸を有する塩、および塩基性または酸性アミノ酸を有する塩が挙げられる。

【0140】

化合物１および／またはその互変異性体は、水和物（例えば、半水和物）、非水和物、溶媒和物または非溶媒和物であり得、これらはすべて、本開示に含まれる。いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体は、半水和物である。

【0141】

化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物またはその結晶形は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／１０２３９９号、米国特許第８，７２２，６６０号、米国特許第８，９２１，３５４号、米国特許第８，９３３，０６９号、および米国特許公開第ＵＳ２０１５／１５８８８２号に記載の製造方法に従って得ることができる。これらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0142】

化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、結晶の形態（例えば、結晶状形態Ａ、結晶状形態Ｉなど）であってもよく、結晶の結晶形態は、単一または複数であり得、これらは両方とも化合物１に含まれる。結晶は、２０１７年１０月５日に公開のＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１７２５６５号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている形態であり得るか、その方法によって製造され得る。いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、ＷＯ２０１７／１７２５６５に記載の結晶形態Ｉの形態であり得る。いくつかの実施形態では、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、化合
物１半水和物の結晶形態（すなわち、２－［（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－２－イル］－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン半水和物）である。例えば、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、化合物１の半水和物の結晶形態Ｉであり得る。

【0143】

化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、安定であり、毒性が低く、安全に使用することができる。１日量は、患者の状態および体重によって異なるが、投与経路などは、例えば、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の場合、本明細書に記載の医薬品の形態で、治療のために患者に経口投与することができる。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、５～２００ｍｇの範囲の化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の有効成分量を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬品は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、または２００ｍｇの化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の有効成分量を含む。

【0145】

方法
本開示の別の態様は、化合物１および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む錠剤を作製する方法である。

【0146】

いくつかの実施形態では、この方法は、乾式造粒法を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、原薬と圧縮性充填剤とを混合して乾式ブレンドを形成し、乾式ブレンドを造粒して乾式造粒ブレンドを形成し、乾式造粒ブレンドを圧縮して錠剤を形成することを含む。本発明の方法によって形成される錠剤は、本明細書に記載されるとおり、すなわち、所望の成分を所望の量で提供することによって、成分、重量比、および量を含み得る。

【0147】

いくつかの実施形態では、この方法は、原薬および圧縮性充填剤を１種以上の追加の賦形剤と混合することをさらに含む。例えば、１種以上の顆粒内賦形剤を乾式ブレンドに添加して、原薬および圧縮性充填剤と共に乾式造粒することができる。あるいは、または組み合わせて、１種以上の顆粒外賦形剤を、原薬、圧縮性充填剤、および任意の賦形剤の乾式造粒後に添加することができる。上記のとおり、１種以上の賦形剤の非限定的な例としては、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、低圧縮性充填剤（例えば、マンニトール）、顆粒外充填剤（例えば、無水ラクトース）、結合剤（例えば、ＰＶＰ）、および崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。

【0148】

いくつかの実施形態では、造粒は、乾式ブレンドを圧密して圧密乾式造粒ブレンドを形成すること、および圧密ブレンドを粉砕して粉砕乾式造粒ブレンドを形成することを含む。粉砕ステップでは、約１２０ミクロン～約１８０ミクロンの平均粒子経を有する粉砕乾式造粒ブレンドを製造し得る。いくつかの実施形態では、この方法は、粉砕乾式造粒ブレンドを圧縮して錠剤を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、錠剤化の前に、乾式造粒ブレンド（例えば、粉砕乾式造粒ブレンド）に顆粒外成分を添加することをさらに含む。顆粒外成分は、ラクトース（例えば、無水ラクトース）を含み得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、滑沢剤および崩壊剤は、他の賦形剤と混合する前に予備混合させる。いくつかの実施形態では、次に、予備混合させた滑沢剤および崩壊剤を、原薬、圧縮性充填剤、低圧縮性充填剤、および結合剤と混合させる。次に、混合物をローラーコンパクターによって圧密して、リボン粗顆粒を形成し、その後粉砕ステップを行って粉砕顆粒を形成することができる。粉砕顆粒は、顆粒外成分（例えば、顆粒外充填剤、崩壊剤および滑沢剤）と混合させ得、その後、錠剤化させ得る。

【0150】

滑沢剤および崩壊剤の予備ブレンドは、拡散ミキサー内で約２０～４０ｒｐｍの速度で約１～１０分間実施することができる。顆粒内ブレンドは、拡散ミキサーにおいて、約２０～４０ｒｐｍで約１０～２０分間実施することができる。ローラー圧密は、ローラーコンパクターによって、油圧約４～８（例えば、５～６）ＭＰａ、最大ＣＰ約４０～８０（例えば、５０～６０）ＭＰａ、スクリュー速度約３０～５０ｒｐｍ、およびローラー速度約５～２０ｒｐｍで実施され得る。粉砕は、約１８００～２２００ｒｐｍの速度で、０．５～１（例えば、０．７～０．９）ｍｍのスクリーンを備えた共粉砕ユニットで実施され得る。顆粒外成分との造粒後のブレンドは、拡散ミキサー内で、速度約２０～４０ｒｐｍで約５～２０分間であり得る。錠剤化は、約１５０～約２５０（例えば、約２００）ＭＰａの目標圧縮圧力で錠剤プレスを用いて実施され得る。

【0151】

顆粒内粒子の粒子経としては、より高いブレンド適合性および／またはより高い含有量均一性の観点から、１００～２５０（例えば、１２０～１８０）ミクロンが好ましい。

【0152】

別の実施形態では、錠剤は、直接圧縮法によって製造される。例えば、この方法は、原薬と圧縮性充填剤とを混合して乾式ブレンドを形成すること、および乾式ブレンドを圧縮して錠剤を形成することを含む。場合によっては、この方法は、乾式ブレンドを粉砕して粉砕乾式ブレンドを形成すること、および粉砕乾式ブレンドを圧縮して錠剤を形成することをさらに含む。直接圧縮法では、ブレンドは造粒されない。例えば、ローラーコンパクターは、顆粒を形成するためには使用されない。

【0153】

従来の保護コーティング層はまた、パンコーティングまたは流動床コーティングなどの従来のコーティング技術によって錠剤に適用され得る。

【0154】

いくつかの実施形態では、コーティングは、着色剤を含む。

【0155】

いくつかの実施形態では、コーティングは、着色剤を含まない。いくつかの実施形態では、コーティングベースは、糖コーティングベース（例えば、スクロース）および水性フィルムコーティングベースである。いくつかの実施形態では、水性フィルムコーティングベースは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルヒドロキシエチルセルロースから選択されるセルロースポリマーである。いくつかの実施形態では、水性フィルムコーティングベースは、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、およびポリビニルピロリドン、およびプルランなどの多糖類から選択される合成ポリマーである。

【実施例】

【0156】

実施例１：賦形剤適合性試験
適切な安定性を提供する錠剤を決定するために、異なる配合複合材料を有する錠剤を製造した。この試験では、２種類の圧縮性充填剤（無水ラクトースおよびケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ））、ならびに原薬（ＤＳ）と圧縮性充填剤とのいくつかの異なる重量比を評価した。原薬と圧縮性充填剤との重量比が高い錠剤は、より優れた安定性を示し
た。２つの圧縮性充填剤は、ほぼ同じ安定性を示した。

【0157】

錠剤プロトタイプの配合物組成を表５に記載する。賦形剤および原薬を秤量し、バイブレーターを使用してガラスバイアルでブレンドし、Ｃａｒｖｅｒ油圧プレスを使用して３／８インチの標準丸型フラット工具を使用して、６～８ｋＮで圧縮した。錠剤は、加速条件６０℃／７５％ＲＨで保存した。

【0158】

【表7】

【0159】

この適合性試験の結果は、表６に示す。

【0160】

【表8】

【0161】

錠剤（プロトタイプＦ１～Ｆ６）内でＤＳ対圧縮性充填剤の重量比が１：１未満の場合、１週間の時点で、錠剤では、加速条件でエナンチオマーの０．７％超の増加が見られ、１ヶ月の時点では、さらなる試験は行わなかった。プロトタイプＦ７～Ｆ９で比率を３：１または６：１に変更した場合、圧縮性充填剤としてＳＭＣＣまたは無水ラクトースのいずれかを使用した錠剤では、１週間で、０．２％未満のエナンチオマーの増加を示した。さらなる試験では、１ヶ月での増加が０．４％未満であることを示した。これらの結果に基づいて、無水ラクトースおよびＳＭＣＣの両方を、ＤＳ：ＣＦの重量比約３：１でのさ
らなる開発のために選択した。

【0162】

実施例２：製造プロセスの開発
原薬の微粉化により凝集性の粘着性粉末となるのを防ぐために、プロトタイプ配合物の流動性および圧縮性を定量的に調べた。選択したプロトタイプでの直接圧縮プロセスと乾式造粒プロセスとの製造可能性を評価した。圧密シミュレーター（ＨｕｘｌｅｙＢｅｒｔｒａｍＥＳＨ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵＫ）を使用して、プロトタイプのブレンドを直接錠剤に圧縮するか、リボンに圧縮して共粉砕し、最終的に錠剤に圧縮した。乾式造粒プロセスとＳＭＣＣ配合物のブレンドの組み合わせにより、粉末の流動が改善され、粘着性の問題が消失し、錠剤重量の変動が減少し、したがって最良の製造可能性が提供されると判断された。この配合では、マンニトールを顆粒内低圧縮性充填剤として選択し、ＳＭＣＣを顆粒内圧縮性充填剤として選択し、ＰＶＰを顆粒内結合剤として選択した。無水ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ２４ＡＮ）を顆粒外充填剤として選択した。Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム）を崩壊剤として選択し、ＭｇＳｔ（ステアリン酸マグネシウム）を配合物の顆粒内画分および顆粒外画分の両方の滑沢剤として選択した。ローラー圧密ユニット操作および錠剤圧縮ユニット操作の圧密シミュレーション結果に基づいて、小規模製造の操作条件を決定した。表７にこの試験におけるプロトタイプ錠剤の組成を示す。

【0163】

【表9】

【0164】

錠剤医薬製品（ＤＰ）の製造には、直接圧縮（ＤＣ）、乾式造粒（ＤＧ）、または湿式造粒（ＷＧ）の３つの異なる手法を利用できる。高湿度または高温条件下でのエナンチオマー増加の潜在的な懸念のため、ＷＧは除外した。この試験では、ＨｕｘｌｅｙＢｅｒｔｒａｍＥＳＨ錠剤圧密シミュレーター（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵＫ）を適用して、ＤＣおよびＤＧの製造プロセスをシミュレートした。活性ブレンドは、直接圧縮されるか、シミュレーターを使用して錠剤を圧縮する前に最初に乾式造粒した。

【0165】

ＤＧプロセスのシミュレーションでは、圧縮圧力を調整して、異なる空隙率のリボンを製造した。予備ブレンドまたは粉砕リボンの流動性および圧縮性を測定して、ＤＣおよびＤＧプロセスでの各配合物の製造可能性を評価した。圧縮のピーク力値および工具の垂直投影面積を使用して、最大圧縮圧力（ＣＰ）を計算した。粉末の流動性（すなわち、流量係数（Ｆｌｏｗｆａｃｔｏｒ，ＦＦｃ）は、ＦＴ４粉末レオメーターを使用して、先行圧密３ｋＰａおよび充填量１０ｍｌ（ＦｒｅｅｍａｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＴｅｗｋｅｓｂｕｒｙＵＫ）の特性評価方法により測定した。この方法は、ほとんどの医薬品製造プロセスにおける粉末流動シナリオの代表的なものであったため、適用した。粉末の真
密度は、ＡｃｃｕＰｙｃ１３４０ピクノメーター（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ、ＮｏｒｃｒｏｓｓＧＡＵＳＡ）を使用して測定し、リボンの空隙率を計算した。

【0166】

配合物プロトタイプの直接圧縮を実施する前に、原薬（ＤＳ）および単一の充填剤の圧縮性の試験を行った。結果を図１に示す。結果は、ＳＭＣＣおよび無水ラクトースが、原薬およびマンニトールよりもはるかに高い圧密性を有することを示しており、ＳＭＣＣまたは無水ラクトースが、錠剤製造プロセスにおいて圧縮性充填剤として使用できることを示唆している。

【0167】

この試験の結果を表８にまとめている。ＭｇＳｔが工具ヘッドに広がるまで、様々な圧縮圧力において、Ｆ１０プロトタイプのＤＣ試験においてキャッピングが観察された。これは、ヒュームドシリカを流動助剤として使用した場合のＦ１０配合物の製造性が低いことを示している。したがって、プロトタイプＦ１０は、それ以上追求しなかった。

【0168】

【表10】

【0169】

Ｆ１１およびＦ１２のＤＣについて試験中、直接圧縮の連続シミュレーション中に錠剤の重量に大きい変動が観察された。比較すると、ＤＧプロセスにより製造された粉砕顆粒は、優れた流動性を示した。粉末の流動性および粘着の問題に関する観察に基づいて、錠剤製造に含まれるステップとして、乾式造粒プロセスがより好ましいことが見出された。

【0170】

実施例３：錠剤圧密性試験
ＤＣおよびＤＧ製造プロセスの両方における錠剤の圧密性情報を図２ａにまとめる。プロトタイプＦ１１およびＦ１２のリボンまたは錠剤の空隙率を図２ｂにまとめる。プロトタイプＦ１１およびＦ１２の予備ブレンドおよび粉砕顆粒の流動係数を図２ｃにまとめる。３つのすべてのプロトタイプの錠剤の引張強度は、圧縮圧力範囲１５０～３００ＭＰａで２．５～４．５ＭＰａであることがわかり、配合プロトタイプの良好な圧縮性を示している。Ｆ１１およびＦ１２の両方で、材料の空隙率は、圧縮圧力の範囲０～１００ＭＰａで、１００～３００ＭＰａの範囲よりも速く低下した。一方、乾式造粒圧縮圧力が２５ＭＰａを超えたとき、ＤＧではＦ１１流量係数が４超（易流性）に改善したが、Ｆ１２ＤＧ粉砕顆粒の流量係数結果は、常に４未満であった（化合物１の流量係数は、約２．３である）。その結果、ラクトースに比べて圧縮性充填剤としてＳＭＣＣの方が適していることが見出された。さらに、図２ｃのＦ１１の流量係数を、（ｉ）ＤＣによって製造された予備ブレンド（圧縮圧力の点で示される流量係数が０である）と（ｉｉ）ＤＧによって製造された乾式顆粒（圧縮圧力の点で示される流量係数が０より大きい）とで比較すると、流動性の観点からは、錠剤製造のステップとして乾式造粒プロセスがより好ましいことが見出された。

【0171】

実施例４：錠剤配合物
表９に示す以下の錠剤配合物を製造した。

【0172】

【表11】