特許 7398102 マイクロニードルデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2023-12-06

(45)【発行日】2023-12-14

(54)【発明の名称】マイクロニードルデバイス

(51)【国際特許分類】

   G02B 3/00 20060101AFI20231207BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20231207BHJP

   A61N 5/067 20060101ALN20231207BHJP

【ＦＩ】

G02B3/00 A

A61M37/00 505

A61M37/00 500

A61N5/067

【請求項の数】 2

(21)【出願番号】P 2020027382

(22)【出願日】2020-02-20

(65)【公開番号】P2021129839

(43)【公開日】2021-09-09

【審査請求日】2022-12-13

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 （１）発行日：平成３１年３月１日 刊行物名：２０１９年度精密工学会春季大会 学術講演会 講演論文集（ＣＤ－ＲＯＭ） 発行元：公益社団法人 精密工学会 （２）発行日：平成３１年３月１３日 刊行物名：２０１９年度精密工学会春季大会 アブストラクト集 発行元：公益社団法人 精密工学会 （３）開催日：平成３１年３月１４日 集会名：２０１９年度精密工学会春季大会 開催場所：東京電機大学 東京千住キャンパス

(73)【特許権者】

【識別番号】504137912

【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106909

【弁理士】

【氏名又は名称】棚井 澄雄

(74)【代理人】

【識別番号】100188558

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100140774

【弁理士】

【氏名又は名称】大浪 一徳

(72)【発明者】

【氏名】金 範ジュン

(72)【発明者】

【氏名】高間 信行

(72)【発明者】

【氏名】河野 淳一郎

【審査官】中村 説志

(56)【参考文献】

【文献】再公表特許第２０１５／０４０８２２（ＪＰ，Ａ１）

【文献】特開２００４－３５１８３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－０３３９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－１０５９９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特公昭５２－０１０１３９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】MOONSEOK KIM, et al.，Optical lens-microneedle array for percutaneous light delivery，Biomedical Optics EXPRESS，2016年09月21日，vol 7, No. 10，4220-4227

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０２Ｂ ３／００

Ａ６１Ｍ ３７／００

Ａ６１Ｎ ５／００

Ｂ２９Ｃ ４１／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

曲率半径が１ｍｍ未満、かつ焦点距離が前記曲率半径の３倍未満であるマイクロレンズが複数配列されたマイクロレンズアレイと、
生体分解性材料で形成された複数のマイクロニードルを有し、前記マイクロレンズアレイに接合されたマイクロニードル部と、
を備え、
前記マイクロレンズと前記マイクロニードルとがアライメントされた状態で接合されている、
マイクロニードルデバイス。

【請求項2】

前記マイクロニードルは、前記マイクロレンズと接合される円柱部と、前記円柱部に接続されて前記マイクロニードルの先端部を構成する刺入部とを有する、
請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロレンズアレイを用いたマイクロニードルデバイスに関する。

【背景技術】

【0002】

様々な目的で、皮膚に光線を照射する療法がおこなわれている。例えば、パルスレーザーを照射して皮膚中の色素を選択的に破壊することにより、色素沈着やタトゥー等を除去したり、毛根を焼灼して脱毛が行われたりしている。さらに、光感受性物質を皮膚に近い悪性腫瘍に集積させ、レーザー光を照射して悪性腫瘍を選択的に焼灼する治療法なども研究されている。

【0003】

皮膚に光線を照射する療法には、いくつかの問題がある。
まず、皮膚は短波長の光の透過性が低いため、例えば６００ｎｍ以下程度の波長の光を単に皮膚に照射しても、皮膚の深い領域まで十分到達せず、所望の効果が得られない。
また、波長の長い光であっても、真皮と表皮との界面にメラニン等の色素が多量に存在すると、この色素に光が吸収されてしまい、やはり目的部位まで十分に到達しない。吸収を見込んであらかじめ光を強くすることもできるが、その場合は、目的外の皮膚組織へのダメージが大きくなる可能性がある。例えば、近赤外光は皮膚への進達率が高いため深いターゲットへの選択的熱破壊治療によく用いられるが、皮膚の奥深くまで入り込み熱として吸収されてしまうため、痛みが大変大きいという問題点がある。

【0004】

この問題に関連して、特許文献１には、皮膚に刺入したマイクロニードルを経由して皮膚に光線を照射することが記載されている。マイクロニードル内を通る光は、皮膚の透過性の影響を受けないため、短波長の光であってもニードルの先に光が到達する。また、マイクロニードルに色素の層を貫通させることにより、光が色素に吸収されることも抑制できる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０３３８６２７号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

特許文献１に記載の技術では、マイクロニードルの軸線と平行に入射する光のみがマイクロニードルの先まで到達するため、ＬＥＤ等の指向性の低い光源では利用できる光が少なく、光源の種類が限定されるという問題がある。

【0007】

対策として、光源から照射される光をマイクロレンズアレイで集光した後にマイクロニードルに入射させることが考えられるが、現存するマイクロレンズアレイの焦点距離は長いため、マイクロレンズアレイが厚くなってデバイス全体の厚みが１２ｍｍ程度と大きくなり、皮膚の不規則な曲面形状に柔軟に対応できないため、実用が難しい。

【0008】

上記事情を踏まえ、本発明は、使用する光の波長に関わらず、皮下の深い部位にも効率よく光を到達できるマイクロニードルデバイスを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、マイクロニードルデバイスである。
このマイクロニードルデバイスは、曲率半径が１ｍｍ未満、かつ焦点距離が前記曲率半径の３倍未満であるマイクロレンズが複数配列されたマイクロレンズアレイと、生体分解性材料で形成された複数のマイクロニードルを有し、マイクロレンズアレイに接合されたマイクロニードル部とを備える。マイクロレンズとマイクロニードルとは、アライメントされた状態で接合されている。

【発明の効果】

【0012】

本発明によれば、皮膚の曲面に柔軟に対応できる厚さを有しつつ、入射した光を集光できる。
また、使用する光の波長に関わらず、皮下の深い部位にも効率よく光を到達できるマイクロニードルデバイスを提供できる。
本発明では、光がニードル内で反射するため、光をニードルのどの位置から放出するかを制御することが可能である。そのため、光がニードルの中腹から徐々に散乱し、針の先端に光が集中しすぎないようなニードルの作製も可能である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本発明の一実施形態に係るマイクロレンズアレイの模式断面図である。

【図2】同マイクロレンズアレイの製造に用いる基板および硬球を示す図である。

【図3】同マイクロレンズアレイの製造時の一過程を示す図である。

【図4】（ａ）および（ｂ）は、同マイクロレンズアレイの製造に用いる型の模式断面図である。

【図5】本発明の一実施形態に係るマイクロニードルデバイスの模式断面図である。

【図6】シミュレーションにおける実施例および比較例のマイクロレンズ形状を示す模式図である。

【図7】実施例および比較例のマイクロニードルデバイスにおけるシミュレーション結果を示すグラフである。

【図8】マイクロニードルの形状と光出射の挙動との関係に関するシミュレーション結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明の一実施形態について、図１から図８を参照して説明する。
図１は、本実施形態に係るマイクロレンズアレイ１の模式断面図である。マイクロレンズアレイ１は、複数のマイクロレンズ１０が二次元状に配列された構成を有する。

【0015】

各マイクロレンズ１０は、シート状の基部２上に設けられており、基部２を介して一体に接続されている。各マイクロレンズ１０は半径１ｍｍ未満の半球状であり、曲率半径は１ｍｍ未満である。マイクロレンズ１０の焦点距離は、曲率半径の３倍未満に設定されている。基部２の厚さは適宜設定できるが、皮膚の不規則な表面形状に追従する観点からは、マイクロレンズ１０の曲率半径の２倍未満とされるのが好ましい。
従来、光拡散板等の技術分野において、マイクロレンズアレイを備えた構成が広く知られているが、このようなマイクロレンズアレイの代表的な製造方法である熱リフロー法では、上述の曲率半径および焦点距離を有するマイクロレンズを作製することは不可能である。また、光拡散板等の技術分野において、上記のような焦点距離は好ましいものではないため、上記のようなパラメータのマイクロレンズは実用されておらず、存在もしない。

【0016】

マイクロレンズアレイ１の製造方法について説明する。
まず、マイクロレンズアレイ１を製造するための型を作製する。図２に示すような、複数の孔１０１ａが形成された基板１０１と、硬球１０２を準備する。孔１０１ａの直径は硬球１０２の直径未満とする。孔１０１ａの配置や間隔は、製造されるマイクロレンズアレイ１におけるマイクロレンズ１０のピッチや、配置密度等を規定する。したがって、孔１０１ａの配置や間隔が異なる複数の基板１０１を準備することにより、様々な態様のマイクロレンズアレイを簡便に作製できる。
孔１０１ａは、貫通してもしなくてもよいが、貫通孔とすることにより、配置した硬球１０２が安定するため、貫通孔とすることが好ましい。
硬球１０２の材質に特に制限はなく、金属やガラス等を使用できるが、ステンレス鋼や鉄等の金属製のものが入手および取り扱いが容易であり、好ましい。硬球１０２の直径は、製造されるマイクロレンズの曲率半径を規定するため、マイクロレンズの寸法に応じて硬球１０２の寸法を決定する。

【0017】

続いて、図３に示すように、所望の数の硬球１０２を孔１０１ａ上に配置し、型を形成する材料を塗布等により硬球１０２を覆うように配置し、形状を維持できる程度に硬化させる。その後、基板１０１および硬球１０２を取り外すと、図４の（ａ）に示すように、硬球１０２の形状が転写されたキャビティ１１１を有する型１１０が完成する。基板１０１を覆う程度に型を形成する材料を配置すると、図４の（ｂ）に示すように、基部を形成するための周壁１１２を有する型１１０Ａを形成できる。周壁１１２は、基部の厚さ調整を容易にし、マイクロレンズアレイの焦点距離調節に有用である。
型を形成する材料を配置する前に、硬球や基板にフッ素コーティング等を施してあらかじめ離型性を高めておいてもよい。

【0018】

最後に、型１１０にマイクロレンズアレイを形成する材料を流し込んで硬化させると、硬球１０２と同様の形状のマイクロレンズ１０を多数備えるマイクロレンズアレイ１が完成する。キャビティ１１１からあふれた材料は、基部２となってマイクロレンズ１０どうしを一体に接続するため、供給する材料の量により基部２の厚さを適宜変更できる。
マイクロレンズアレイ１の材質は、屈折率等の光学特性や、皮膚形状に追随できる柔軟性等を考慮して適宜設定できる。好適な材質として、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、屈折率１．４１）を例示できる。ＰＤＭＳは、適度な柔軟性を有し、厚さ数ｍｍ程度であれば、皮膚の不規則な表面形状にも好適に追従できる。
型１１０の材料も、材料の硬化態様等を考慮して適宜選択できる。マイクロレンズアレイ１が光硬化型の材料で形成される等の場合は、マイクロレンズアレイ１と同一の材料で型１１０が作製されてもよい。

【0019】

本実施形態のマイクロレンズアレイ１によれば、マイクロレンズ１０の曲率半径が１ｍｍ未満であるため、パッチ等の小さい面積内にも多数のマイクロレンズを集積して配置できる。さらにマイクロレンズ１０の焦点距離が２ｍｍ未満であるため、後述するマイクロニードルデバイスに使用する場合において、基部２が数ｍｍ程度と薄くても、マイクロレンズ１０に入射した光を、マイクロレンズアレイ１内で十分に集光して、マイクロレンズ１０の下方に接合されたマイクロニードルに十分に導くことができる。
その結果、不規則な皮膚表面形状に追従できる柔軟性を発揮できる薄さでありながら、広い角度範囲にわたる入射光を集光してマイクロニードル内に導入することができる。

【0020】

本実施形態のマイクロレンズアレイ１は、皮内へ光線を照射するためのマイクロニードルデバイスに好適に用いることができる。
図５は、本実施形態に係るマイクロニードルデバイス５０の模式断面図である。マイクロニードルデバイス５０は、マイクロレンズアレイ１と、マイクロニードル部６０と、マイクロレンズアレイ１とマイクロニードル部６０とを接合する接着層７０とを備えている。

【0021】

マイクロニードル部６０は、複数のマイクロニードル６１を有する。各マイクロニードル６１は、円柱部６２と、円柱部６２の先端部に設けられた刺入部６３とを有する。円柱部６２の基端は、接着層７０を介してマイクロレンズアレイ１に配置されたマイクロレンズ１０の一つと接合されている。本実施形態の刺入部６３は円錐形であるが、皮膚に刺入可能な鋭利なものであれば、その形状や構造に特に制限はない。

【0022】

詳細は後述するが、マイクロニードル６１は、皮膚に刺入され、刺入後の一定時間、ライトガイドとして使用されるため、生体分解性を有し、かつ皮内で一定時間形状を保持する程度の非溶解性を要する材料で形成される。このような条件を満たす生体分解性材料として、ポリ乳酸（ＰＬＡ）を例示できる。ＰＬＡは、生体内において時間が経過すると溶解して吸収されるため、折れる等により皮内に残留しても問題は生じない。
円柱部６２および刺入部６３を有するマイクロニードル６１は、円柱状に成形した材料の先端部を円錐形のキャビティを有するモールドに挿入して加熱する等の方法により作製できる。

【0023】

対応付けられたマイクロレンズ１０とマイクロニードル６１とは、互いの光軸が一致または略一致したアライメント状態で接合される。アライメントの方法に特に制限はないが、例えば、ＸＹθ軸ステージ、Ｚ軸ステージ、顕微鏡、および照明を備えた装置を使用して行うことができる。図５に示すように、各マイクロニードル６１がベース部６５を介して一体に接続された構成のマイクロニードル部６０を用いると、あらかじめマイクロニードル６１のピッチをマイクロレンズ１０と同一にしておく等により、簡便にアライメントを行える。

【0024】

接着層７０としては、光透過性を有するものであればよく、マイクロレンズアレイ１やマイクロニードル部６０との屈折率差が小さいものが好ましい。ＰＤＭＳやＰＬＡに対して好適な接着層材料としては、シリル化ウレタン系樹脂（屈折率１．４９）を例示できる。シリル化ウレタン系樹脂は、可視光領域において高い光透過性を有し、シリコーンゴムやプラスチック材料の接着が可能である。

【0025】

上記の構成を有する本実施形態のマイクロニードルデバイス５０においては、マイクロレンズ１０とマイクロニードル６１とがアライメント状態で接合されているため、マイクロレンズ１０で集光された光は、円柱部６２の基端から円柱部６２内に入射し、円柱部６２内で全反射しながら先端に向かって進む。すなわち、円柱部６２は、マイクロニードル６１に入射した光を刺入部６３まで導くライトガイドとして機能する。マイクロニードル６１に入射した光は最終的に刺入部６３に到達して、刺入部６３からマイクロニードル６１外に出射して皮内組織に照射される。

【0026】

本実施形態に係るマイクロニードルデバイス５０においては、マイクロレンズアレイ１の上方から光源等を用いて光を照射すると、各マイクロレンズ１０に入射した光が集光され、接合されたマイクロニードル６１に入射する。
したがって、マイクロニードル６１を皮膚に穿刺することにより、皮膚を透過しにくい短波長の光であっても効率よく皮内組織に照射することができる。また、マイクロニードル６１の長さを適宜設定することにより、メラニン等の色素を貫通させて、その下の皮膚組織に光を照射することができる。

【0027】

マイクロレンズ１０は２ｍｍ未満の焦点距離を有するため、広い角度範囲にわたり入射した光を集光できる。その結果、ＬＥＤのような指向性の低い光源であっても、光源から出射された光を効率よくマイクロニードルに導くことができる。したがって、光源は、一つのマイクロニードルデバイス５０に対して一つでよく、例えば各マイクロレンズ１０に対応付けられた複数の光源を用いる場合も、各光源がマイクロレンズ１０に対して高精度にアライメントされる必要はないため、光線照射療法を簡便に行うことができる。

【0028】

さらに、マイクロニードル６１は、円柱部６２および刺入部６３を備えるため、円柱部６２および刺入部６３の寸法や形状を適宜設定することにより、光が照射される深さや範囲等を高い自由度で高精度に設定することができる。

【0029】

本実施形態のマイクロニードルデバイスの効果について検討したシミュレーション結果を示す。
このシミュレーションでは、同じ材料を用いつつ異なる方法で作製した比較例のマイクロレンズを用いて比較を行った。

【0030】

（実施例）
上述した方法により、ＰＤＭＳを材料として曲率半径０．５ｍｍ（直径１ｍｍ）のマイクロレンズを作製した。このマイクロレンズの焦点距離は１．２ｍｍであったため、集光された光を接合されたマイクロニードルに十分に入射させるために基部２の厚さを０．５ｍｍとし、マイクロレンズアレイの厚みを１ｍｍとした。シミュレーションにおいて、ベース部６５はないものとした。

【0031】

（比較例）
フォトリソグラフィにより作製した直径１ｍｍの円盤状のレジストの上面を熱リフローで球面状にし、これを転写した型にＰＤＭＳを充填して比較例のマイクロレンズを作製した。このマイクロレンズの曲率半径は２．９ｍｍであり、焦点距離は計算により９ｍｍ程度と見積もられたため、集光された光を接合されたマイクロニードルに十分に入射させるためにマイクロレンズアレイの厚みを８．５ｍｍとした。
図６の左側に実施例のマイクロレンズ１０を、右側に比較例のマイクロレンズ４０をそれぞれ示す。

【0032】

実施例および比較例のマイクロレンズアレイに対してそれぞれＰＬＡを材質とするマイクロニードル（基端の直径２４０μｍ）をアライメント状態で配置した、マイクロレンズアレイおよびマイクロニードルを１つずつ有する単位マイクロニードルデバイスを用いてシミュレーションを行った。このシミュレーションにおいて、マイクロニードルの基端径は２４０μｍとし、マイクロレンズと光軸が一致するように配置した。接着層７０は存在しないものとした。

【0033】

図７および図８に、実施例および比較例における、マイクロレンズに入射した光の挙動のシミュレーション結果を示す。シミュレーションには、モンテカルロ法光散乱シミュレーションを用いた。光源から光子を一つ一つ入射し、その光子の動きをＦｒｅｓｎｅｌの法則およびＳｎｅｌｌの法則を用いて計算した。光子数は１０万とし、計算は二次元平面で行った。

【0034】

図７は、入射光がマイクロレンズの光軸となす角度と、マイクロニードルに入射する光の割合との関係を示すグラフである。図７に示すように、比較例のマイクロレンズアレイでは、入射光が光軸に対してわずかに傾くだけでマイクロニードルへの入射率が大きく低下し、光軸に対して３°以上の角度をなす光は全くマイクロニードルに入射しないという結果であった。これに対し、実施例のマイクロレンズアレイでは、光軸に対して６°以下の角度をなす光はほとんどすべてマイクロニードルに入射し、光軸に対して１０°前後の角度までは、半分以上の光がマイクロニードルに入射するという結果であった。
以上より、実施例のマイクロレンズアレイは、比較例の８分の１以下の厚さであるにもかかわらず、ＬＥＤなど指向性の低い光源の光でも、効率よくマイクロニードルに導くことができることが示された。

【0035】

次に、実施例の単位マイクロニードルデバイスを用いて、マイクロニードルの形状による光出射挙動の違いについてシミュレーションを行った。マイクロニードルの形状は、以下の２種類とした。
ニードルＡ：円柱部および刺入部を有する形状
基端径 １２０μｍ、円柱部長さ ０．７６ｍｍ、刺入部 円錐形、長さ（高さ）０．２４ｍｍ
ニードルＢ：円柱部を有さない形状
基端径 １２０μｍ、長さ（高さ）１ｍｍの円錐形

【0036】

シミュレーションの結果を図８に示す。図８に示すマイクロニードルからの出射率は、マイクロニードル先端からの累積値として示されている。
ニードルＡでは、先端から０．２４ｍｍまでの範囲でほぼすべての光が出射している。すなわち、ニードルＡにおいて、円柱部では光はマイクロニードル外に出射せず、刺入部からのみ光が出射していることがわかる。
ニードルＢでは、先端から０．６ｍｍの位置で、出射光の累積値がプラトーになっており、ニードルＡよりも広い範囲で光がマイクロニードル外に出射していることがわかる。
以上より、本実施形態のマイクロニードルデバイスにおいては、用途等に応じて、ニードルＡおよびニードルＢのいずれも用いることができ、マイクロニードルの形状を適宜設定することにより、光を照射する深さ方向の位置および範囲を高精度に設定できることが示された。

【0037】

以上、本発明の一実施形態について説明したが、本発明の技術的範囲は上記各実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において構成要素の組み合わせを変えたり、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したりすることが可能である。

【0038】

例えば、マイクロレンズアレイを製造するための型を作製するにあたり、基板１０１は必須ではない。他の方法として、粘着テープ等に硬球を配置して、その上に型を形成する材料を供給することにより型を作製してもよい。

【符号の説明】

【0039】

１ マイクロレンズアレイ
２ 基部
１０ マイクロレンズ
５０ マイクロニードルデバイス
６０ マイクロニードル部
６１ マイクロニードル
６２ 円柱部
６３ 刺入部
１０２ 硬球
１１０ 型
１１１ キャビティ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】