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特許7410586リン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材並びにリン酸カルシウム結晶の製造方法、ブロック材の製造方法及び多孔体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2023-12-26
(45)【発行日】2024-01-10
(54)【発明の名称】リン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材並びにリン酸カルシウム結晶の製造方法、ブロック材の製造方法及び多孔体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C01B 25/45 20060101AFI20231227BHJP
A61L 27/12 20060101ALI20231227BHJP
C04B 35/447 20060101ALI20231227BHJP
C04B 38/00 20060101ALI20231227BHJP
C04B 41/85 20060101ALI20231227BHJP
【ＦＩ】
C01B25/45 Z
A61L27/12
C04B35/447
C04B38/00 303Z
C04B41/85 A
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2021575863
(86)(22)【出願日】2021-02-04
(86)【国際出願番号】 JP2021004149
(87)【国際公開番号】W WO2021157662
(87)【国際公開日】2021-08-12
【審査請求日】2022-05-20
(31)【優先権主張番号】P 2020017459
(32)【優先日】2020-02-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】301021533
【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100161207
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 和純
(74)【代理人】
【識別番号】100147267
【弁理士】
【氏名又は名称】大槻 真紀子
(74)【代理人】
【識別番号】100140774
【弁理士】
【氏名又は名称】大浪 一徳
(72)【発明者】
【氏名】杉浦 悠紀
(72)【発明者】
【氏名】槇田 洋二
【審査官】宮脇 直也
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／０４６５１７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１８－０１６５２３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０８－２４５２０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３１５９１９７（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開２０１９－０７７７２０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０１Ｂ ２５／４５
Ａ６１Ｋ ６／８３８
Ａ６１Ｌ ２７／１２
Ａ６１Ｌ ２７／５４
Ａ６１Ｐ １／０２
Ａ６１Ｐ １９／０８
Ｃ０４Ｂ ３５／４４７
Ｃ０４Ｂ ３８／００
Ｃ０４Ｂ ４１／８５
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
リン酸カルシウムの結晶であって、前記リン酸カルシウムはリン酸八カルシウム又は炭酸アパタイトであり、
前記結晶の結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が、銀イオン又は銅イオンに置換されており、
前記リン酸カルシウムがリン酸八カルシウムである場合は、粉末Ｘ線回折法において得られるＸＲＤパターンは４．７°付近にピークを有し、
前記リン酸カルシウムが炭酸アパタイトである場合は、赤外分光法スペクトルは１４００～１５００ｃｍ －１ 付近に炭酸基由来の吸収バンドを有していることを特徴とするリン酸カルシウムの結晶。
【請求項2】
銀原子又は銅原子の含有率が０．０１原子％以上１３．００原子％以下である請求項１に記載のリン酸カルシウムの結晶。
【請求項3】
銀原子又は銅原子の含有率が０．１０原子％以上１０．００原子％以下である請求項１に記載のリン酸カルシウムの結晶。
【請求項4】
銀原子又は銅原子の含有率が１．００原子％以上７．００原子％以下である請求項１に記載のリン酸カルシウムの結晶。
【請求項5】
銀原子又は銅原子の含有率が２．００原子％以上５．００原子％以下である請求項１に記載のリン酸カルシウムの結晶。
【請求項6】
請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする粉末。
【請求項7】
請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とするブロック材。
【請求項8】
請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする多孔体。
【請求項9】
請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする骨補填材。
【請求項10】
請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする口腔用骨補填材。
【請求項11】
リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の製造方法であって、銀含有組成物又は銅含有組成物を水を含む溶媒に溶解し、銀イオン又は銅イオンの錯イオンを含む溶液を調製する工程と、
前記溶液にリン酸、水素及びカルシウムを含有する化合物を添加し、リン酸八カルシウムの結晶を形成させる工程と、を備え、
前記リン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とするリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項12】
前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムである請求項１１に記載のリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項13】
前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであり、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項１１に記載のリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項14】
前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであり、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項１１に記載のリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項15】
前記溶液を調製する工程における前記溶液中の銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項１１から１４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項16】
前記溶液を調製する工程における前記溶液中の銀イオン又は銅イオンの濃度が２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項１１から１４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウムの結晶の製造方法。
【請求項17】
リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶を含むブロック材の製造方法であって、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀の錯イオン又は銅の錯イオンを含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物の一部をリン酸八カルシウムの結晶に変換しブロック材を得る工程を備え、
前記リン酸八カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とするブロック材の製造方法。
【請求項18】
前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムである請求項１７に記載のブロック材の製造方法。
【請求項19】
前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであり、前記ブロック材を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項１７に記載のブロック材の製造方法。
【請求項20】
前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであり、前記ブロック材を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項１７に記載のブロック材の製造方法。
【請求項21】
前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項１７から２０のいずれか一項に記載のブロック材の製造方法。
【請求項22】
前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項１７から２０のいずれか一項に記載のブロック材の製造方法。
【請求項23】
リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶を含む多孔体の製造方法であって、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀の錯イオン又は銅の錯イオンを含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物の一部をリン酸八カルシウムの結晶に変換し多孔体を得る工程を備え、
前記リン酸八カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする多孔体の製造方法。
【請求項24】
前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムである請求項２３に記載の多孔体の製造方法。
【請求項25】
前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであり、前記多孔体を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項２３に記載の多孔体の製造方法。
【請求項26】
前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであり、前記多孔体を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備える請求項２３に記載の多孔体の製造方法。
【請求項27】
前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項２３から２６のいずれか一項に記載の多孔体の製造方法。
【請求項28】
前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内である請求項２３から２６のいずれか一項に記載の多孔体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医療用材料及びその製造方法に関する。より詳しくは、医療分野又は医療に関連する分野で、骨・歯などの組織再生に利用可能な、抗菌性等を付与したリン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材並びにリン酸カルシウム結晶の製造方法、ブロック材の製造方法及び多孔体の製造方法に関するものである。
本願は、２０２０年２月４日に、日本に出願された特願２０２０－０１７４５９号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
本願は、２０２０年２月４日に、日本に出願された特願２０２０－０１７４５９号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【0002】
リン酸カルシウムからなる材料は、口腔外科、整形外科等で使用される人工骨補填材の材料として使用されている。
リン酸カルシウムからなる材料の例としては、リン酸水素カルシウム無水和物（ＤＣＰＡ、ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ、Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）等が挙げられる。
これらリン酸カルシウムは、異なる性質（成形のしやすさ、骨置換性等）を備えており、用途に応じて適宜選択されて使用されている。
リン酸カルシウムからなる材料の例としては、リン酸水素カルシウム無水和物（ＤＣＰＡ、ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ、Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ、Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）等が挙げられる。
これらリン酸カルシウムは、異なる性質（成形のしやすさ、骨置換性等）を備えており、用途に応じて適宜選択されて使用されている。
【0003】
ＨＡｐは、最も広く利用されているリン酸カルシウムである。ＨＡｐは中性付近のｐＨにおいて溶解度が最も低く、生体内で最も溶けにくい性質を有する。
ＨＡｐに類似する材料としては、ＨＡｐの化学組成式に含まれる二つの水酸基が、フッ素原子に置換されたフッ素アパタイト（ＦＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２）及びこれらが塩素原子に置換された塩化アパタイト（ＣｌＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２）がある。
また、ＨＡｐのリン酸基等（リン酸基、水酸基、酸素、フッ素及び塩素）の一部が、炭酸基に置換された炭酸アパタイト（ＣＯ３Ａｐ、Ｃａ１０－ａ（ＰＯ４）６－ｂ（ＣＯ３）ｃ（ＯＨ）２－ｄ）がある。炭酸アパタイトに含まれる炭酸の含有量が増加すると、その溶解度が増大することが知られている。
ＨＡｐに類似する材料としては、ＨＡｐの化学組成式に含まれる二つの水酸基が、フッ素原子に置換されたフッ素アパタイト（ＦＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｆ２）及びこれらが塩素原子に置換された塩化アパタイト（ＣｌＡｐ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｃｌ２）がある。
また、ＨＡｐのリン酸基等（リン酸基、水酸基、酸素、フッ素及び塩素）の一部が、炭酸基に置換された炭酸アパタイト（ＣＯ３Ａｐ、Ｃａ１０－ａ（ＰＯ４）６－ｂ（ＣＯ３）ｃ（ＯＨ）２－ｄ）がある。炭酸アパタイトに含まれる炭酸の含有量が増加すると、その溶解度が増大することが知られている。
【0004】
ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐは後述するＯＣＰと比較して、その結晶構造が安定している。そのため、含有するカルシウムイオンの一部を、直接的に他の陽イオンに置換することは容易ではなかった。そのため、例えば、他の陽イオンをその結晶構造中に置換挿入することによって、抗菌性等の新たな機能をＨＡｐ、ＣＯ３Ａｐ等に付与することは困難であった。
【0005】
一方、ＯＣＰは、ＨＡｐ、α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰよりも高い骨置換性(材料が骨に置換される性質)、生体親和性を持つ優れた骨置換型の骨補填材の候補材料である。しかし、ＯＣＰには、ＯＣＰ粉末の焼結による成型が困難であるという問題点があった。
また、ＯＣＰにおいても、その結晶構造中のカルシウムイオンの一部を効率良く、他の陽イオン、特に溶解性の低い塩を形成する陽イオン、に置換する方法は確立していなかった。
また、ＯＣＰにおいても、その結晶構造中のカルシウムイオンの一部を効率良く、他の陽イオン、特に溶解性の低い塩を形成する陽イオン、に置換する方法は確立していなかった。
【0006】
ＯＣＰについてより詳しく述べると、非特許文献１は、焼結によらずに、解離沈殿反応によって、硫酸カルシウム１／２水和物（ＣＳＨ）からなる前駆体ブロックから、ＯＣＰブロックを調製する方法を開示している。
また、非特許文献２には、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＰＣＤ）からＯＣＰを形成する際に、ナトリウムイオンが適度に取り込まれるとＯＣＰ形成が促進され、過度に取り込まれるとＯＣＰの安定性が低下することを示唆する実験結果が開示されている。
また、非特許文献２には、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＰＣＤ）からＯＣＰを形成する際に、ナトリウムイオンが適度に取り込まれるとＯＣＰ形成が促進され、過度に取り込まれるとＯＣＰの安定性が低下することを示唆する実験結果が開示されている。
【0007】
骨補填材を主に用いる整形外科、口腔外科領域においては、術野の感染、すなわち術後感染が深刻な合併症として知られている。骨補填材自体は、感染に対して無力であるため、一度感染すると当該部位を除去する以外の方法は無く、予後不良となる。当該疾患は、全術式において凡そ数％の確率で発生する。
【0008】
術後の感染症発生の抑制の観点からは、骨補填材が抗菌性を長期間に亘り発揮することが望ましい。例えば、表面をＨＡｐでコーティングしたチタン製の人工関節において、このＨＡｐコーティングに抗菌物質を含ませることで、骨補填材に抗菌性を付与する技術が知られている（非特許文献３）。
しかし、骨補填材、特に骨置換型骨補填材に抗菌性を付与した例はない上、術後感染は術後数年後に発症する例もあることから、持続的な抗菌性を付与することが求められる。
しかし、骨補填材、特に骨置換型骨補填材に抗菌性を付与した例はない上、術後感染は術後数年後に発症する例もあることから、持続的な抗菌性を付与することが求められる。
【0009】
口腔外科分野においては、審美性の観点から、骨補填材が術後に変色することは望ましくない。
骨補填材への抗菌性の付与に使用される抗菌物質の一例として銀が挙げられる。銀塩が沈殿し骨補填材表面に付着した場合、その表面は徐々に黒系統の色彩を帯び、審美性を損なわれる問題が生じる。
骨補填材への抗菌性の付与に使用される抗菌物質の一例として銀が挙げられる。銀塩が沈殿し骨補填材表面に付着した場合、その表面は徐々に黒系統の色彩を帯び、審美性を損なわれる問題が生じる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【文献】Y. Sugiura et al. “Fabrication of octacalcium phosphate block through a dissolution-preparation reaction using a calcium sulphate hemihydrate block as a precursor” Journal of Materials Science: Materials in Medicine 2018, 29: 151
【文献】Y. Sugiura and Y. Makita “Sodium induces octacalcium phosphate formation and enhances its layer structure by affecting the hydrous layer phosphate” Crystal Growth & Design 2018, 18: 6165
【文献】Akiyama T et al. “Silver oxide-containing hydroxyapatite coating has in vivo antibacterial activity in the rat tibia” Journal of Orthopaedic Research 2013, 31: 1195
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、上述した実情に鑑み、リン酸カルシウム結晶構造中に担持される銀イオン及び／又は銅イオンを挿入し、抗菌性を発揮するリン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材並びにリン酸カルシウム結晶の製造方法、ブロック材の製造方法及び多孔体の製造方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者は、上記課題を解決するための手段について鋭意研究を重ね、以下に示す態様により、上記課題を解決することができることを見出した。
【0013】
（１）第１態様に係るリン酸カルシウムの結晶は、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶であって、前記結晶の結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が、銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0014】
（２）前記第１態様に係るリン酸カルシウムの結晶において、前記リン酸カルシウムがリン酸八カルシウムであってもよい。
【0015】
（３）前記第１態様に係るリン酸カルシウムの結晶において、前記リン酸カルシウムが水酸アパタイトであってもよい。
【0016】
（４）前記第１態様に係るリン酸カルシウムの結晶において、前記リン酸カルシウムが炭酸アパタイトであってもよい。
【0017】
（５）前記（１）から（４）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶において、銀原子又は銅原子の含有率が０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。
【0018】
（６）前記（１）から（４）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶において、銀原子又は銅原子の含有率が０．１０原子％以上１０．００原子％以下であってもよい。
【0019】
（７）前記（１）から（４）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶において、銀原子又は銅原子の含有率が１．００原子％以上７．００原子％以下であってもよい。
【0020】
（８）前記（１）から（４）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶において、銀原子又は銅原子の含有率が２．００原子％以上５．００原子％以下であってもよい。
【0021】
（９）第２態様に係る粉末は、前記（１）から（８）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする。
【0022】
（１０）第３態様に係るブロック材は、前記（１）から（８）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする。
【0023】
（１１）第４態様に係る多孔体は、前記（１）から（８）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする。
【0024】
（１２）第５態様に係る骨補填材は、前記（１）から（８）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする。
【0025】
（１３）第６態様に係る口腔用骨補填材は、前記（１）から（８）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶を含むことを特徴とする。
【0026】
（１４）第７態様に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法は、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の製造方法であって、銀含有組成物又は銅含有組成物を水を含む溶媒に溶解し、銀イオン又は銅イオンの錯イオンを含む溶液を調製する工程と、前記溶液にリン酸、水素及びカルシウムを含有する化合物を添加し、リン酸八カルシウムの結晶を形成させる工程と、を備え、前記リン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする
【0027】
（１５）前記（１４）に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムであってもよい。
【0028】
（１６）前記（１４）に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであってもよく、前記製造方法は、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0029】
（１７）前記（１４）に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであってもよく、前記製造方法は、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0030】
（１８）前記（１４）から（１７）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法において、前記溶液を調製する工程における前記溶液中の銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0031】
（１９）前記（１４）から（１７）のいずれかに係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法において、前記溶液を調製する工程における前記溶液中の銀イオン又は銅イオンの濃度が２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0032】
（２０）第８態様に係るブロック材の製造方法は、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶を含むブロック材の製造方法であって、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン若しくは銀の錯イオン又は銅イオン若しくは銅の錯イオンを含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物の一部をリン酸八カルシウムの結晶に変換しブロック材を得る工程を備え、前記リン酸八カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0033】
（２１）前記（２０）に係るブロック材の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムであってもよい。
【0034】
（２２）前記（２０）に係るブロック材の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであってもよく、前記製造方法は、前記ブロック材を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0035】
（２３）前記（２０）に係るブロック材の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであってもよく、前記ブロック材を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0036】
（２４）前記（２０）から（２３）のいずれかに係るブロック材の製造方法において、前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0037】
（２５）前記（２０）から（２３）のいずれかに係るブロック材の製造方法において、前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0038】
（２６）第９態様に係る多孔体の製造方法は、リン酸八カルシウム、水酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト及び炭酸アパタイトからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶を含む多孔体の製造方法であって、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン若しくは銀の錯イオン又は銅イオン若しくは銅の錯イオンを含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物の一部をリン酸八カルシウムの結晶に変換し多孔体を得る工程を備え、前記リン酸八カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0039】
（２７）前記（２６）に係る多孔体の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、リン酸八カルシウムであってもよい。
【0040】
（２８）前記（２６）に係る多孔体の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、水酸アパタイトであってもよく、前記製造方法は、前記多孔体を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま水酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0041】
（２９）前記（２６）に係る多孔体の製造方法において、前記リン酸カルシウムは、炭酸アパタイトであってもよく、前記製造法は、前記ブロック材を、相変換溶液に浸漬し、相変換溶液中での炭酸処理により、前記リン酸八カルシウムの結晶を、固相状態を維持したまま炭酸アパタイトの結晶に相変換する工程を更に備えてもよい。
【0042】
（３０）前記（２６）から（２９）のいずれかに係る多孔体の製造方法において、前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0043】
（３１）前記（２６）から（２９）のいずれかに係る多孔体の製造方法において、前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度が２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【発明の効果】
【0044】
本発明の態様に係るリン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材によれば、骨補填材に対して抗菌性を付与することができる。
また、本発明の態様に係るリン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材の製造方法によれば、抗菌性を備える骨補填材を製造することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰであった場合は、骨補填材に付与される抗菌性を長期に亘って保持することができる。
また、本発明の態様に係るリン酸カルシウムの結晶、粉末、ブロック材、多孔体、骨補填材及び口腔用骨補填材の製造方法によれば、抗菌性を備える骨補填材を製造することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰであった場合は、骨補填材に付与される抗菌性を長期に亘って保持することができる。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【図1】本発明の第１実施形態に係るＯＣＰの結晶の構造の一例の模式図である。
【図2】本発明の第１実施形態に係るＨＡｐの結晶の構造の一例の模式図である。
【図3】本発明の第７実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【図4】本発明の第８実施形態に係るリン酸カルシウムのブロック材の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【図5】本発明の第９実施形態に係るリン酸カルシウムの多孔体の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【図6】硝酸銀濃度とＡｇを担持するＯＣＰの粉末の色を数値化して示した表である。
【図7】Ａｇを担持するＯＣＰの粉末の低角部のＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図8】Ａｇを担持するＯＣＰの粉末のＦＴ－ＩＲスペクトルを示すグラフである。垂直方向に引かれた点線は比較のための補助線であり、９１６ｃｍ－１及び８６４ｃｍ－１に引かれた二本の補助線は、アルカリ金属を含まない試料でバンドが検出された波数を示し、８５７ｃｍ－１に引かれた一本の点線は、ＯＣＰの粉末を含有しない銀イオン含有溶液を試料とした場合に検出されたバンドの波数を示す。
【図9】Ａｇ担持ＯＣＰの粉末の処理時の硝酸銀溶液の濃度とＯＣＰの粉末中の銀濃度の関係を示すグラフである。
【図10】Ａｇを担持するＯＣＰ、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末のＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図11】Ａｇを担持するＯＣＰ、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末のＦＴ－ＩＲスペクトルを示すグラフである。
【図12】Ａｇ担持ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末の処理時の炭酸アンモニウム溶液の濃度とＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末中のＡｇ度の関係を示すグラフである。
【図13】Ａｇ担持ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末の処理時の硝酸銀溶液の濃度とＯＣＰの粉末中の銀濃度の関係を示すグラフである。
【図14】硝酸銀と硝酸ナトリウムの濃度の和とＯＣＰ層構造の発達との関係を表したグラフである。
【図15】Ｎａ濃度とＯＣＰの粉末中のＡｇ濃度の関係を表したグラフである。
【図16】Ａｇ担持ＯＣＰ系ブロック材の写真である。
【図17】Ａｇ担持のＯＣＰ系ブロック材のＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図18】Ａｇ担持ＯＣＰ系多孔体の写真である。
【図19】Ａｇ担持のＯＣＰ系多孔体のＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図20】Ａｇ担持のＯＳＰ系粉末を調製する際に使用した硝酸銀の濃度と、調製されたＯＳＰ系粉末の抗菌活性との関係を示すグラフである。
【図21】Ａｇ担持のＯＳＰ系粉末を作用させたＳ．ｍｕｔａｎｓ培養液を寒天培地上に塗抹後、コロニーを形成させた状態を示す写真である。
【図22】Ａｇ担持ＯＣＰ粉末上に付着したＳ．ｍｕｔａｎｓの所見を示す電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【0046】
以下、本発明を実施するための形態について、図を適宜参照しながら詳細に説明する。
【0047】
（第１実施形態）
「置換型リン酸カルシウムの結晶」
本発明の第１実施形態はリン酸カルシウムの結晶である。
本実施形態のリン酸カルシウムの結晶における、リン酸カルシウムは、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれか一つのリン酸カルシウムの結晶であり、前記結晶の結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が、銀イオン又は銅イオンに置換されている。
複数のカルシウムイオンの一部は、銀イオン及び銅イオンに置換されてもよい。
「置換型リン酸カルシウムの結晶」
本発明の第１実施形態はリン酸カルシウムの結晶である。
本実施形態のリン酸カルシウムの結晶における、リン酸カルシウムは、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれか一つのリン酸カルシウムの結晶であり、前記結晶の結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が、銀イオン又は銅イオンに置換されている。
複数のカルシウムイオンの一部は、銀イオン及び銅イオンに置換されてもよい。
【0048】
本実施形態の置換型リン酸カルシウムの結晶は、従来の共沈法又は加水分解法とは異なる方法によって製造される置換型ＯＣＰの結晶又はこれを出発物質とした方法により製造される置換型ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ又はＣＯ３Ａｐである。
【0049】
上述の置換型ＯＣＰの結晶を製造する方法では、銀イオン又は銅イオンを含む難溶性の金属塩を、アンモニウムイオン等の存在下で錯イオンを形成させることにより分散／可溶化している。そして、得られた液体とＤＣＰＤ等のリン酸及びカルシウムを含有する固体とを反応させることで、置換型ＯＣＰの結晶を製造する。本方法により製造される置換型ＯＣＰの結晶では、従来の共沈法又は加水分解法では達成することが不可能であった高いレベルで、カルシウムイオンが銀イオン又は銅イオンへ置換される。
【0050】
また、こうして得られる置換型ＯＣＰの結晶を出発物質として、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ又はＣＯ３Ａｐを製造することにより、これらＡｐの製造においても、従来の方法では不可能であった高いレベルでのカルシウムイオンの銀イオン又は銅イオンへの置換を可能にしている。
【0051】
リン酸カルシウムの結晶に含まれる銀原子又は銅原子の含有率は０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。上記含有率は、０．１０原子％以上１０．００原子％以下とされてもよく、１．００原子％以上７．００原子％以下とされてもよく、２．００原子％以上５．００原子％以下とされてもよい。
また、銀原子又は銅原子の下限値は、０．２５、０．５０、０．７５、１．２５、１．５０又は１．７５原子％であってもよい。
また、銀原子又は銅原子の下限値は、０．２５、０．５０、０．７５、１．２５、１．５０又は１．７５原子％であってもよい。
【0052】
【0053】
本明細書の記載において「リン酸カルシウムの結晶」とは、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ又はＣＯ３Ａｐの結晶構造を保っている結晶であって、これらの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン及び銅イオン等の異種イオンにより置換されているものを意味する。置換挿入される銀イオン又は銅イオン以外のイオン又は組成物が、さらにこれらの結晶構造に取り込まれたものも「リン酸カルシウムの結晶」の定義に含まれる。例えば、リン酸カルシウムの結晶は、置換挿入される異種イオン以外に、カルシウムと化学結合する官能基を備える組成物が取り込まれていてもよい。
また、リン酸カルシウムの結晶を構成するイオン、原子、分子及び官能基等（以下、「イオン等」と称する。）について「複数の」と表現する場合、「リン酸カルシウムの結晶」中に含まれるそのイオン等と同一種の複数個のイオン等を意味し、そのイオン等とは異なる類似種のイオン等を意味しない。
また、リン酸カルシウムの結晶を構成するイオン、原子、分子及び官能基等（以下、「イオン等」と称する。）について「複数の」と表現する場合、「リン酸カルシウムの結晶」中に含まれるそのイオン等と同一種の複数個のイオン等を意味し、そのイオン等とは異なる類似種のイオン等を意味しない。
【0054】
図１は、ＯＣＰの結晶の単位格子のうちＨＰＯ４－ＯＨ層（水和層）に相当する部分を、ｃ方向側から見たものである。ｃ方向は図中の矢印で示すａ方向及びｂ方向の両方に垂直な方向である。
不純物を含まないＯＣＰの化学組成式はＣａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏで表される。
図１において、リン酸イオン及びリン酸水素イオンは三角錐で示される。それぞれのリン酸に対しては、化学状態の違いに基づきＰ１からＰ６の符号が付されている。図１における最も大きな球は、ＯＣＰ結晶構造中に取り込まれた銀イオンを示し、二番目に大きな球はカルシウムイオンを示す。
不純物を含まないＯＣＰの化学組成式はＣａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏで表される。
図１において、リン酸イオン及びリン酸水素イオンは三角錐で示される。それぞれのリン酸に対しては、化学状態の違いに基づきＰ１からＰ６の符号が付されている。図１における最も大きな球は、ＯＣＰ結晶構造中に取り込まれた銀イオンを示し、二番目に大きな球はカルシウムイオンを示す。
【0055】
図１に示す本実施形態のリン酸カルシウム（ＯＣＰ）の結晶は、ＯＣＰ結晶構造を有するため、優れた生体親和性及び骨置換性を発揮することができる。
また、本実施形態に係るＯＣＰの結晶では、複数のカルシウムイオンの一部が少なくとも銀イオンに置換されている。そのため、ＯＣＰの結晶は銀イオンの持つ抗菌性により抗菌性を発揮することができる。
上述の銀イオンが銅イオンであっても、銀イオンによる置換の場合と同様に、ＯＣＰの結晶は抗菌性を発揮する。
また、本実施形態に係るＯＣＰの結晶では、複数のカルシウムイオンの一部が少なくとも銀イオンに置換されている。そのため、ＯＣＰの結晶は銀イオンの持つ抗菌性により抗菌性を発揮することができる。
上述の銀イオンが銅イオンであっても、銀イオンによる置換の場合と同様に、ＯＣＰの結晶は抗菌性を発揮する。
【0056】
図１に示した本実施形態のＯＣＰの結晶では、ＨＰＯ４－ＯＨ層に相当する部分に含まれる８個のカルシウムイオンのうちの１個が銀イオンに置換されている。カルシウムイオンのイオン半径と銀イオンのイオン半径は近いため、本来、カルシウムイオンが占めていた位置に銀イオンが挿入されている。図１に示すＯＣＰの結晶においては、Ｐ５ＰＯ４と共役関係にあるカルシウムイオンが銀イオンに置換されている。
銅イオンのイオン半径は、銀イオンほどカルシウムイオンに近くはないが、後述する方法により、銀イオンの場合と同様に、カルシウムイオンが占めていた位置に銅イオンを挿入することができる。
銅イオンのイオン半径は、銀イオンほどカルシウムイオンに近くはないが、後述する方法により、銀イオンの場合と同様に、カルシウムイオンが占めていた位置に銅イオンを挿入することができる。
【0057】
ＯＣＰは、単位格子中にヒドロキシアパタイト層、遷移層及び水和層とを備える。水和層を備えると、複数の単位格子が重なり合う層構造が発達しやすくなる。
層構造が発達しているＯＣＰの結晶中に取り込まれた異種イオンその他組成物は、層構造が発達していない他のリン酸カルシウムと比較して、強固に結晶構造中に担持される。
ここで、「異種イオンその他組成物」とは、対応するリン酸カルシウムの化学組成式の化学組成式に含まれないイオン又は化合物を意味し、上述の実施形態の場合、銀イオン又は銅イオンを意味する。
層構造が発達しているＯＣＰの結晶中に取り込まれた異種イオンその他組成物は、層構造が発達していない他のリン酸カルシウムと比較して、強固に結晶構造中に担持される。
ここで、「異種イオンその他組成物」とは、対応するリン酸カルシウムの化学組成式の化学組成式に含まれないイオン又は化合物を意味し、上述の実施形態の場合、銀イオン又は銅イオンを意味する。
【0058】
異種イオンその他組成物が強固に担持されたＯＣＰの結晶からなる骨補填材を使用した場合、異種イオンその他組成物は、体液環境下においては強固にＯＣＰの結晶内部に保持されるものの、破骨細胞などの溶解作用を受けることで初めて少しずつ結晶外へ放出、すなわち徐放される。また、ＯＣＰの結晶表面には、内部に担持した異種イオンが表面に出現し、抗菌性を発揮する。
異種イオンが銀イオン又は銅イオンである場合、これらイオンが同様の機構で担持される。そのため、本実施形態に係るＯＣＰの結晶を骨補填材の材料として使用すると、長期に亘って抗菌性が保たれ、術後の感染症発生を効果的に抑制することが期待できる。
異種イオンが銀イオン又は銅イオンである場合、これらイオンが同様の機構で担持される。そのため、本実施形態に係るＯＣＰの結晶を骨補填材の材料として使用すると、長期に亘って抗菌性が保たれ、術後の感染症発生を効果的に抑制することが期待できる。
【0059】
ＯＣＰ結晶構造の維持可能以上の異種イオンの添加などが起きると、ＯＣＰ結晶はその結晶構造を保つことが出来なくなる。試料中にＯＣＰが含有されているかを検出するためには、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＤ）において得られた試料のＸＲＤパターンにおいて、４．７°付近に明瞭なピークが得られている場合、測定試料には、ＯＣＰが含有されているとみなすことが出来る。仮に、測定試料に予め、４．７°付近に明瞭なピークを示すことが既知のＯＣＰとは異なる結晶性試料が含有されている場合、本ピークに加え、９．２°付近に４．７°にピークより明らかにピーク強度の弱いピークの存在を確認することにより、ＯＣＰを検出することが出来る。
【0060】
ＯＣＰに含まれるカルシウムイオンの一部が、異種イオンその他組成物に置換されていることも、例えばＸＲＤ分析における、そのイオンその他化合物に特徴的なピークの存在によって確認できる。ＯＣＰ結晶に挿入されるイオンが銀イオン又は銅イオンの場合、ＸＲＤ分析におけるピークの強度比から、層間の発達を確認することで検出できる。
また、銀イオン又は銅イオンの挿入は、例えば赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）によりＰ５ＰＯ４の振動状態の変化として確認することができる。さらに、誘導結合プラズマ発光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により銀イオン又は銅イオンを検出することにより確認できる。
ＯＣＰ試料のＸＲＤパターン中の、４．７°と９．２°のピーク強度を評価することにより、ＯＣＰ試料のＰ５ＰＯ４共役サイトへのカチオン担持量を評価することが可能である。
すなわち、４．７°のピークの積分強度をＩ４．７、９．２°のピークの積分強度をＩ９．２とし、以下の式（１）にそれぞれの値を代入することにより、相対強度Ｒを求める。
Ｒ ＝ Ｉ４．７／Ｉ９．２ （１）
Ｒの強度が大きい程、Ｐ５ＰＯ４共役サイトへのカチオン担持量が多いとみなすことが出来る。
また、銀イオン又は銅イオンの挿入は、例えば赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）によりＰ５ＰＯ４の振動状態の変化として確認することができる。さらに、誘導結合プラズマ発光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により銀イオン又は銅イオンを検出することにより確認できる。
ＯＣＰ試料のＸＲＤパターン中の、４．７°と９．２°のピーク強度を評価することにより、ＯＣＰ試料のＰ５ＰＯ４共役サイトへのカチオン担持量を評価することが可能である。
すなわち、４．７°のピークの積分強度をＩ４．７、９．２°のピークの積分強度をＩ９．２とし、以下の式（１）にそれぞれの値を代入することにより、相対強度Ｒを求める。
Ｒ ＝ Ｉ４．７／Ｉ９．２ （１）
Ｒの強度が大きい程、Ｐ５ＰＯ４共役サイトへのカチオン担持量が多いとみなすことが出来る。
【0061】
ＯＣＰの結晶は、後述するＯＣＰの結晶を含む粉末の製造方法、ＯＣＰの結晶を含む成型体の製造方法等により調製することができる。
【0062】
図２は、図１と同様の形式で示した第１実施形態に係る他のリン酸カルシウム（ＨＡｐ）の結晶構造の模式図である。図２は、ＨＡｐの結晶の単位格子を、ｃ方向側から見たものである。ｃ方向は図中の矢印で示すａ方向及びｂ方向の両方に垂直な方向である。
不純物を含まないＨＡｐの化学組成式はＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表される。
不純物を含まないＨＡｐの化学組成式はＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２で表される。
【0063】
図２に示した本実施形態のＨＡｐの結晶では、１０個のカルシウムイオンのうちの１個が異種イオンに置換されている。カルシウムイオンのイオン半径と異種イオンのイオン半径が近いと、本来、カルシウムイオンが占めていた位置に異種イオンが挿入されやすくなる。図２に示すＨＡｐの結晶においては、水酸基と共役するＰＯ４と共役関係にあるカルシウムイオンが異種イオンに置換されている。
【0064】
ＨＡｐのカルシウムイオンを置換する異種イオンとしては、銀イオン及び銅イオンが挙げられる。
【0065】
ＨＡｐの結晶中に取り込まれた異種イオンその他組成物は、結晶構造中に担持される。
【0066】
リン酸カルシウムの結晶構造については、ＯＣＰの場合と同様に、例えばＸＲＤ分析において、それぞれの結晶に特徴的な１０．５°付近のピークが存在することによって確認することができる。
【0067】
Ａｐに含まれるカルシウムイオンの一部が、異種イオンその他組成物に置換されていることも、例えばＸＲＤ分析における、そのイオンその他化合物に特徴的なピークの存在によって確認できる。
また、異種イオンの挿入は、例えば赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）により水酸基又はリン酸基の振動状態の変化として確認することができる。さらに、誘導結合プラズマ発光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により異種イオンを検出することもできる。
また、異種イオンの挿入は、例えば赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）により水酸基又はリン酸基の振動状態の変化として確認することができる。さらに、誘導結合プラズマ発光分析法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により異種イオンを検出することもできる。
【0068】
ＨＡｐ、ＣＯ３Ａｐ等の結晶は、後述するリン酸カルシウムの結晶を含む粉末の製造方法、リン酸カルシウムの結晶を含む成型体の製造方法等により調製することができる。
【0069】
以下に、第１実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶の幾つかのバリエーションを実施形態１－１から１－４として説明する。
【0070】
［実施形態１－１］
実施形態１－１に係るリン酸カルシウムの結晶においては、リン酸カルシウムの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されている。
実施形態１－１に係るリン酸カルシウムの結晶においては、リン酸カルシウムの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されている。
【0071】
本実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶の銀原子又は銅原子の含有率は、０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。
本実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶においては、リン酸カルシウムの結晶中に銀イオン又は銅イオンが担持され、骨補填材の材料として使用された場合、抗菌性を発揮する。
本実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶においては、リン酸カルシウムの結晶中に銀イオン又は銅イオンが担持され、骨補填材の材料として使用された場合、抗菌性を発揮する。
【0072】
リン酸カルシウムがＯＣＰであった場合においては、ＯＣＰの結晶中に銀イオン又は銅イオンが強固に担持されるため、骨補填材の材料として使用された場合、長期に亘って銀イオンが徐放される。その結果、長期に亘って抗菌性が保たれ、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
銀原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
銀原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
【0073】
リン酸カルシウムの結晶に含まれる銀元素及び銅元素の含有量は、誘導結合プラズマ原子発光吸光度法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）にて、試料を１％ＨＮＯ３に溶解させた溶液中のＣａ、ＰＯ４、Ａｇ、Ｃｕ濃度を測定し、その比率を取ることにより測定することができる。
また、固体核磁気共鳴法（固体ＮＭＲ法）によっても、リン酸カルシウムの結晶に含まれる銀元素及び銅元素の含有量を測定することができる。
また、固体核磁気共鳴法（固体ＮＭＲ法）によっても、リン酸カルシウムの結晶に含まれる銀元素及び銅元素の含有量を測定することができる。
【0074】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶は、化学組成式Ｃａ８－ａＡｇｂ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘ・５Ｈ２Ｏ又はＣａ８－ａＣｕｂ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘ・５Ｈ２Ｏによって表され、前記化学組成式中のａは０．００１２５≦ａ≦１．００を満たし、ｂは０．００１２５≦ｂ≦１．００を満たし、ｘは０．００１２５≦ｘ≦１．００を満たし、前記ａ、前記ｂ及び前記ｘは、前記化学組成式におけるカルシウムイオン、銀イオン又は銅イオン、リン酸イオン及びリン酸水素イオンの価数の総和が０となるように設定されていてもよい。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１、０．２≦ｂ≦１．００、０．２≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよく、より好ましくは０．３≦ａ≦１、０．６≦ｂ≦１．００、０．６≦ｘ≦１．００、さらにより好ましくは０．４≦ａ≦１、０．８≦ｂ≦１．００、０．８≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよい。
前記化学組成式における化学量論比は、例えば測定対象となる結晶を２％の硝酸に完全に溶解させた後、誘電結合プラズマ原子発光吸光度法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により溶液中のＣａ、ＰＯ４及びＡｇの濃度を測定した結果から取得することができる。
上述の方法は、後述する実施形態１－２～１－４についても同様である。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１、０．２≦ｂ≦１．００、０．２≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよく、より好ましくは０．３≦ａ≦１、０．６≦ｂ≦１．００、０．６≦ｘ≦１．００、さらにより好ましくは０．４≦ａ≦１、０．８≦ｂ≦１．００、０．８≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよい。
前記化学組成式における化学量論比は、例えば測定対象となる結晶を２％の硝酸に完全に溶解させた後、誘電結合プラズマ原子発光吸光度法（ＩＣＰ－ＡＥＳ）により溶液中のＣａ、ＰＯ４及びＡｇの濃度を測定した結果から取得することができる。
上述の方法は、後述する実施形態１－２～１－４についても同様である。
【0075】
［実施形態１－２］
実施形態１－２に係るＯＣＰの結晶においては、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換され、さらにＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの他の一部が銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンに置換されている。
実施形態１－２に係るＯＣＰの結晶においては、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換され、さらにＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの他の一部が銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンに置換されている。
【0076】
銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンとしては、銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除く一価、二価、三価又は四価以上のカチオンが挙げられ、例えば、ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、ベリリウムイオン、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、鉄イオン、マンガンイオン、チタンイオン、ジルコニウムイオン、スカンジウムイオン、金イオン、スズイオン、亜鉛イオンなどの遷移金属イオン、アンモニウムイオン、ホスホニウムイオン、スルホニウムイオンなどのオニウムイオン、ピリジニウムイオン、トリスアミノメタンイオンなどの分子イオンが挙げられる。
適量に取り込まれたナトリウムイオンは、ＯＣＰ結晶の層構造の発達を促進する効果を持つ。そのため、銀イオン、銅イオンを除くカチオンとしてナトリウムイオンが、ＯＣＰの結晶構造中に挿入されると、ＯＣＰの結晶中に挿入された銀イオン、銅イオンは、より強くＯＣＰ結晶中に担持される。
その結果、ＯＣＰの結晶を含む骨補填材からの銀イオン、銅イオンの徐放性がさらに向上し、より長期に亘り抗菌性を骨補填材に付与することができる。
適量に取り込まれたナトリウムイオンは、ＯＣＰ結晶の層構造の発達を促進する効果を持つ。そのため、銀イオン、銅イオンを除くカチオンとしてナトリウムイオンが、ＯＣＰの結晶構造中に挿入されると、ＯＣＰの結晶中に挿入された銀イオン、銅イオンは、より強くＯＣＰ結晶中に担持される。
その結果、ＯＣＰの結晶を含む骨補填材からの銀イオン、銅イオンの徐放性がさらに向上し、より長期に亘り抗菌性を骨補填材に付与することができる。
【0077】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶の銀原子又は銅原子の含有率は、０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは０．５原子％以上９原子％以下であり、さらにより好ましくは１原子％以上７原子％以下である。
実施形態１－１の場合と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは０．５原子％以上９原子％以下であり、さらにより好ましくは１原子％以上７原子％以下である。
実施形態１－１の場合と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
【0078】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶は、化学組成式Ｃａ８－ａＡｇｂＸｃ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘ・５Ｈ２Ｏ又はＣａ８－ａＣｕｂＸｃ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘ・５Ｈ２Ｏによって表され、Ｘは銀イオン、銅イオン及びカルシウムを除く前記カチオンを示し、一価、二価、三価又は四価のカチオンであり、前記化学組成式中のａは０．００１２５≦ａ≦１．００を満たし、ｂ＋ｃは０．００１２５≦ｂ＋ｃ≦１．００、ｂは０．００１２５≦ｂ≦１．００を満たし、ｃは０＜ｃを満たし、ｘは０．００１２５≦ｘ≦１．００を満たし、前記ａ、前記ｂ及び前記ｘは、前記化学組成式におけるカルシウムイオン、銀イオン又は銅イオン、リン酸イオン及びリン酸水素イオンの価数の総和が０となるように設定されていてもよい。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ、ａ＋ｂ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１、０．２≦ｂ≦１．００、０．２≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．２≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよく、より好ましくは０．３≦ａ≦１．００、０．６≦ｂ≦１．００、０．６≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．６≦ｘ≦１．００を、さらにより好ましくは０．４≦ａ≦１．００、０．８≦ｂ≦１．００、０．８≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．８≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよい。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ、ａ＋ｂ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１、０．２≦ｂ≦１．００、０．２≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．２≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよく、より好ましくは０．３≦ａ≦１．００、０．６≦ｂ≦１．００、０．６≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．６≦ｘ≦１．００を、さらにより好ましくは０．４≦ａ≦１．００、０．８≦ｂ≦１．００、０．８≦ｂ＋ｃ≦１．００、０．８≦ｘ≦１．００をそれぞれ満たしてもよい。
【0079】
［実施形態１－３］
本実施形態に係るＯＣＰの結晶においては、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換され、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの他の一部が銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンに置換され、さらに前記ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のリン酸イオン又は複数のリン酸水素イオンがリン酸イオンを除くアニオン及びリン酸水素イオンを除くアニオンに置換されている。
本実施形態に係るＯＣＰの結晶においては、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換され、ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のカルシウムイオンの他の一部が銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンに置換され、さらに前記ＯＣＰの結晶構造に含まれる複数のリン酸イオン又は複数のリン酸水素イオンがリン酸イオンを除くアニオン及びリン酸水素イオンを除くアニオンに置換されている。
【0080】
リン酸イオンを除くアニオン及びリン酸水素イオンを除くアニオンとしては、リン酸イオン及びリン酸水素イオンを除く一価、二価又は三価のアニオンが挙げられ、例えば、炭酸イオン、ホウ酸イオン、硫酸イオン、ケイ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、チオリンゴ酸イオン、セバシン酸イオン、アスパラギン酸イオンなどのジカルボン酸イオン、エチドロン酸イオンなどビスホスホネートに分類される分子イオンが挙げられる。
【0081】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶の銀原子又は銅原子の含有率は、０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
実施形態１－１と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
実施形態１－１と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
【0082】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶は、化学組成式Ｃａ８－ａＡｇｂＸｃ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘＺｍ・５Ｈ２Ｏ又はＣａ８－ａＣｕｂＸｃ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｘＺｍ・５Ｈ２Ｏによって表され、Ｘは銀イオン、銅イオン及びカルシウムを除く前記カチオンを示し、一価、二価、三価或いは四価のカチオンであり、Ｚはリン酸イオンを除く前記アニオン又はリン酸水素イオンを除くアニオンを示し、一価、二価或いは三価のアニオンであり、ｍ＜６＋ｘを満足し、前記化学組成式中のａは０．００１２５≦ａ≦１．００を満たし、ｂ＋ｃは０．００１２５≦ｂ＋ｃ≦１．００を満たし、ｘは０．００１２５≦ｘ≦１．００を満たし、前記ａ、前記ｂ、前記ｃ、前記ｘ及び前記ｍは、前記化学組成式におけるカルシウムイオン、銀イオン、銅イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、前記Ｘ及び前記Ｚの価数の総和が０となるように設定されていてもよい。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ＋ｃ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１．００を満たし、０．２≦ｂ＋ｃ≦１．００を満たし、０．２≦ｘ≦１．００を満たしてもよく、より好ましくは０．４≦ａ≦１．００を満たし、０．８≦ｂ＋ｃ≦１．００を満たし、０．８≦ｘ≦１．００を満たしてもよい。
特に限定されないが、この場合のａ、ｂ＋ｃ及びｘは、好ましくは０．１≦ａ≦１．００を満たし、０．２≦ｂ＋ｃ≦１．００を満たし、０．２≦ｘ≦１．００を満たしてもよく、より好ましくは０．４≦ａ≦１．００を満たし、０．８≦ｂ＋ｃ≦１．００を満たし、０．８≦ｘ≦１．００を満たしてもよい。
【0083】
［実施形態１－４］
本実施形態に係るＯＣＰの結晶は、実施形態１－１から実施形態１－３のいずれか一つに係るＯＣＰの結晶であって、その化学組成式におけるＨＰＯ４、ＰＯ４及びＨ２Ｏのうち一つ以上が、カルシウムと化学結合する官能基を備える第１組成物により置換され、前記第１組成物がＯＣＰの結晶中に担持されている。
カルシウムと化学結合する官能基とは、水酸基、カルボキシル基、リン酸基、アミノ基、シラノール基、スルホ基、ヒドロキシル基、チオール基等が挙げられる。
第１組成物の例としては、カルボキシル基を持つ分子としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、カルボン酸チオール、ハロゲン化カルボン酸、アミノ酸、芳香族酸、ヒドロキシ酸、糖酸、ニトロカルボン酸、ポリカルボン酸などに分類される物質、これらの誘導体、及びこれらを重合させた物質が用いられる。すなわち、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、吉草酸、コハク酸、クエン酸、メルカプトウンデカン酸、チオグリコール酸、アスパラガス酸、α－リボ酸、β－リボ酸、ジヒドロリボ酸、クロロ酢酸、マロン酸、アコニット酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、α-ケトグルタル酸、オキサロコハク酸、ピルビン酸、イソクエン酸、α－アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、システイン、ヒドロキシプロリン、o-ホスホセリン、デスモシン、ノバリン、オクトビン、マンノビン、サッカロピン、N-メチルグリシン、ジメチルグリシン、トリメチルグリシン、シトルリン、グルタチオン、クレアチン、γ-アミノ酪酸、テアニン、乳酸、フォリン酸、葉酸、パントテン酸、安息香酸、サリチル酸、o-フタル酸、m-フタル酸、p-フタル酸、ニコチン酸、ピコリン酸、没食子酸、メリト酸、ケイ皮酸、ジャスモン酸、ウンデシレン酸、レブリン酸、イズロン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリセリン酸、グルコン酸、ムラミン酸、シアル酸、マンヌロン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトロ酢酸、ニトロヒドロケイ皮酸、ニトロ安息香酸、ポリアクリル酸、ポリクエン酸、ポリイタコン酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。
シラノール基を持つ分子としては、γ－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（γ－ＭＰＴＳ）、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）、ケイ酸ナトリウム、オルトケイ酸、メタケイ酸、メタ二ケイ酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。
リン酸基を持つ分子としては、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、ヌクレオチド、グルコース－６－リン酸、フラビンモノヌクレオチド、ポリリン酸、１０－メタクリロイルオキシデシル二水素リン酸（ＭＤＰ）、フィチン酸、エチドロン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
スルホ基を持つ分子としては、ベンゼンスルホン酸、タウリン、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、キシレンシラノール、ブロモフェノールブルー、メチルオレンジ、４，４‘－ジイソチオシアノ－２，２’－スチルベンジスルホン酸（ＤＩＤＳ）、アゾルビン、アマランス、インジゴカルミン、ウォーターブルー、クレゾールレッド、クマシーブリリアントブルー、コンゴーレッド、スルファニル酸、タートラジン、チモールブルー、トシルアジド、ニューコクシン、ピラニン、メチレンブルー、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリン、タウコロール酸、イセチオン酸、システイン酸、１０－カンファースルホン酸、４－ヒドロキシ－５－アミノナフタレン－２，７－ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
ヒドロキシル基を持つ分子としては、アルコールに分類される化合物、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、フェノール、アルドールに分類される化合物、糖に分類される化合物、グリコールに分類される化合物、イノシトール、糖アルコールに分類される化合物、パンテテイン、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
チオール基を持つ分子としては、カプトプリル、メタンチオール、エタンチオール、システイン、グルタチオン、チオフェノール、アセチルシステイン、１，２－エタンジチオール、システアミン、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、ジメルカプロール、チオグリコール酸、チオプロニン、２－ナフタレンチオール、ブシラミン、フラン－２－イルメタンチオール、Ｄ－ペニシラミン、マイコチオール、メスナ、３－メチル－２－ブテン－１－チオール、３－メルカプトピルビン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
本実施形態に係るＯＣＰの結晶は、実施形態１－１から実施形態１－３のいずれか一つに係るＯＣＰの結晶であって、その化学組成式におけるＨＰＯ４、ＰＯ４及びＨ２Ｏのうち一つ以上が、カルシウムと化学結合する官能基を備える第１組成物により置換され、前記第１組成物がＯＣＰの結晶中に担持されている。
カルシウムと化学結合する官能基とは、水酸基、カルボキシル基、リン酸基、アミノ基、シラノール基、スルホ基、ヒドロキシル基、チオール基等が挙げられる。
第１組成物の例としては、カルボキシル基を持つ分子としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、カルボン酸チオール、ハロゲン化カルボン酸、アミノ酸、芳香族酸、ヒドロキシ酸、糖酸、ニトロカルボン酸、ポリカルボン酸などに分類される物質、これらの誘導体、及びこれらを重合させた物質が用いられる。すなわち、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、吉草酸、コハク酸、クエン酸、メルカプトウンデカン酸、チオグリコール酸、アスパラガス酸、α－リボ酸、β－リボ酸、ジヒドロリボ酸、クロロ酢酸、マロン酸、アコニット酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、α-ケトグルタル酸、オキサロコハク酸、ピルビン酸、イソクエン酸、α－アラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、システイン、ヒドロキシプロリン、o-ホスホセリン、デスモシン、ノバリン、オクトビン、マンノビン、サッカロピン、N-メチルグリシン、ジメチルグリシン、トリメチルグリシン、シトルリン、グルタチオン、クレアチン、γ-アミノ酪酸、テアニン、乳酸、フォリン酸、葉酸、パントテン酸、安息香酸、サリチル酸、o-フタル酸、m-フタル酸、p-フタル酸、ニコチン酸、ピコリン酸、没食子酸、メリト酸、ケイ皮酸、ジャスモン酸、ウンデシレン酸、レブリン酸、イズロン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリセリン酸、グルコン酸、ムラミン酸、シアル酸、マンヌロン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトロ酢酸、ニトロヒドロケイ皮酸、ニトロ安息香酸、ポリアクリル酸、ポリクエン酸、ポリイタコン酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。
シラノール基を持つ分子としては、γ－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（γ－ＭＰＴＳ）、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）、ケイ酸ナトリウム、オルトケイ酸、メタケイ酸、メタ二ケイ酸並びにこれらの塩などを挙げることができる。
リン酸基を持つ分子としては、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、ヌクレオチド、グルコース－６－リン酸、フラビンモノヌクレオチド、ポリリン酸、１０－メタクリロイルオキシデシル二水素リン酸（ＭＤＰ）、フィチン酸、エチドロン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
スルホ基を持つ分子としては、ベンゼンスルホン酸、タウリン、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、キシレンシラノール、ブロモフェノールブルー、メチルオレンジ、４，４‘－ジイソチオシアノ－２，２’－スチルベンジスルホン酸（ＤＩＤＳ）、アゾルビン、アマランス、インジゴカルミン、ウォーターブルー、クレゾールレッド、クマシーブリリアントブルー、コンゴーレッド、スルファニル酸、タートラジン、チモールブルー、トシルアジド、ニューコクシン、ピラニン、メチレンブルー、ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリン、タウコロール酸、イセチオン酸、システイン酸、１０－カンファースルホン酸、４－ヒドロキシ－５－アミノナフタレン－２，７－ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
ヒドロキシル基を持つ分子としては、アルコールに分類される化合物、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、フェノール、アルドールに分類される化合物、糖に分類される化合物、グリコールに分類される化合物、イノシトール、糖アルコールに分類される化合物、パンテテイン、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
チオール基を持つ分子としては、カプトプリル、メタンチオール、エタンチオール、システイン、グルタチオン、チオフェノール、アセチルシステイン、１，２－エタンジチオール、システアミン、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、ジメルカプロール、チオグリコール酸、チオプロニン、２－ナフタレンチオール、ブシラミン、フラン－２－イルメタンチオール、Ｄ－ペニシラミン、マイコチオール、メスナ、３－メチル－２－ブテン－１－チオール、３－メルカプトピルビン酸、並びにこれらの塩などを挙げることができる。
【0084】
本実施形態に係るＯＣＰの結晶の銀原子又は銅原子の含有率は、０．０１原子％以上１３．００原子％以下であってもよい。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
実施形態１－１と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅原子の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
本実施形態における化学組成式中の化学量論に関する数値範囲及びその好ましい範囲は、実施形態１－１～１－３のそれぞれの記載を適用することができる。
特に限定はされないが、好ましい銀原子又は銅原子の含有率は、０．１原子％以上１０原子％以下であり、より好ましくは１原子％以上７原子％以下であり、さらにより好ましくは２原子％以上５原子％以下である。
実施形態１－１と同様に、銀原子又は銅原子の含有率が０．００１原子％以上６．５原子％以下であれば、銀塩又は銅原子の沈着等による、補填材表面の色調が黒み又は青みを帯びることを抑制することができ、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
本実施形態における化学組成式中の化学量論に関する数値範囲及びその好ましい範囲は、実施形態１－１～１－３のそれぞれの記載を適用することができる。
【0085】
リン酸カルシウムがＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐである場合も、リン酸カルシウムがＯＣＰである場合と同様に、実施形態１－１～１－４で説明した通り、結晶を構成する各種イオンの一部が、銀イオン及び銅イオン以外のイオンで一部置換されてもよい。
【0086】
（第２実施形態）
「置換型リン酸カルシウムの結晶を含む粉末」
本発明の第２実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含む粉末（以下、「リン酸カルシウムの粉末」と称する）である。本実施形態のＯＣＰの粉末は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む粉末である。
「置換型リン酸カルシウムの結晶を含む粉末」
本発明の第２実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含む粉末（以下、「リン酸カルシウムの粉末」と称する）である。本実施形態のＯＣＰの粉末は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む粉末である。
【0087】
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末の好ましい粒径は、０．０５μｍ～１００μｍであり、より好ましくは０．５μｍ～２０μｍであり、さらにより好ましくは１μｍ～１０μｍである。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末の全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率は、好ましくは１０質量％～１００質量％であり、より好ましくは５０質量％～１００質量％であり、さらにより好ましくは７５質量％～１００質量％である。
上記範囲の下限値は、６０、７０、８０又は９０質量％であってもよい。
リン酸カルシウムの粉末の全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率は、ＸＲＤ法、ＦＴ－ＩＲ法により測定できる。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末には、リン酸カルシウムの結晶以外の含有物として、例えばＨＡｐ（当該リン酸カルシウムがＨＡｐの結晶である場合を除く）、β－ＴＣＰ、α－ＴＣＰ、ウィットロカイト、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、炭酸カルシウム（当該リン酸カルシウムがＣＯ３Ａｐの結晶である場合を除く）、硫酸カルシウム、リン酸ガリウム、リン酸マグネシウムその他不可避不純物が含まれる。
これらリン酸カルシウムの結晶以外の含有物は、主にリン酸カルシウムの結晶の安定性及び取り扱い易さの向上のためＯＣＰの粉末に添加されている。不可避不純物は、リン酸カルシウムの粉末を製造する際に不可避的に混入する成分である。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末の全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率は、好ましくは１０質量％～１００質量％であり、より好ましくは５０質量％～１００質量％であり、さらにより好ましくは７５質量％～１００質量％である。
上記範囲の下限値は、６０、７０、８０又は９０質量％であってもよい。
リン酸カルシウムの粉末の全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率は、ＸＲＤ法、ＦＴ－ＩＲ法により測定できる。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末には、リン酸カルシウムの結晶以外の含有物として、例えばＨＡｐ（当該リン酸カルシウムがＨＡｐの結晶である場合を除く）、β－ＴＣＰ、α－ＴＣＰ、ウィットロカイト、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、炭酸カルシウム（当該リン酸カルシウムがＣＯ３Ａｐの結晶である場合を除く）、硫酸カルシウム、リン酸ガリウム、リン酸マグネシウムその他不可避不純物が含まれる。
これらリン酸カルシウムの結晶以外の含有物は、主にリン酸カルシウムの結晶の安定性及び取り扱い易さの向上のためＯＣＰの粉末に添加されている。不可避不純物は、リン酸カルシウムの粉末を製造する際に不可避的に混入する成分である。
【0088】
リン酸カルシウムの結晶以外の含有物の一種である炭酸カルシウム、ＤＣＰＤには、Ｃａイオン徐放による新生骨形成向上の効果がある。α－ＴＣＰ、ＤＣＰＤ、硫酸カルシウムには硬化性付与の効果がある。ＨＡｐには生体内での賦形性、溶解速度遅延の効果がある。不可避不純物としてはリン酸銀、銀、酸化銀等が挙げられ、不可避不純物の含有量の上限値は、リン酸カルシウムの粉末中のＯＣＰ結晶の含有量によって異なる。例えばリン酸カルシウムの結晶の含有率が１００％の場合、不可避不純物の含有量の上限値は０．１質量％である。リン酸カルシウムの結晶の含有率が９０％、７０％及び５０％の場合は、それぞれ０．９質量％、０．７質量％、及び０．５質量％である。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末は、例えば液体と混合してペースト状にした後、患部に注入する形態で使用することができる。
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末は、例えば液体と混合してペースト状にした後、患部に注入する形態で使用することができる。
【0089】
本実施形態のリン酸カルシウムの粉末を骨補填材の材料として使用した場合、その骨補填材は優れた生体親和性を発揮することができる。リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、その骨補填材は優れた骨置換性を発揮することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
【0090】
（第３実施形態）
「置換型リン酸カルシウムの結晶を含むブロック材」
本発明の第３実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含むブロック材（以下、「リン酸カルシウムのブロック材」と称する）である。本実施形態のブロック材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含むブロック材であり、そのまま又は必要とされる加工を施した後、例えば、骨補填材として使用することができる。なお、ここでブロック材とは、角柱や円柱等の柱状その他のブロック状あるいは塊状であることを意味するものとする。
「置換型リン酸カルシウムの結晶を含むブロック材」
本発明の第３実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含むブロック材（以下、「リン酸カルシウムのブロック材」と称する）である。本実施形態のブロック材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含むブロック材であり、そのまま又は必要とされる加工を施した後、例えば、骨補填材として使用することができる。なお、ここでブロック材とは、角柱や円柱等の柱状その他のブロック状あるいは塊状であることを意味するものとする。
【0091】
本実施形態のリン酸カルシウムのブロック材においては、リン酸カルシウムのブロック材に含まれる無機成分の化学的な結合又は前記無機成分の結晶同士の絡み合い若しくは融合により硬化されている。そのため、本実施形態のリン酸カルシウムのブロック材は、骨補填材として十分な物理的な強度を備える。
特に限定されないが、本実施形態のリン酸カルシウムのブロック材の好ましい圧縮強度は２ＭＰａ以上であり、より好ましくは５ＭＰａ以上である。上限値は特に限定されないが、実質的に５００ＭＰａ以下となる。
特に限定されないが、本実施形態のリン酸カルシウムのブロック材の好ましい圧縮強度は２ＭＰａ以上であり、より好ましくは５ＭＰａ以上である。上限値は特に限定されないが、実質的に５００ＭＰａ以下となる。
【0092】
本実施形態のリン酸カルシウムのブロック材を骨補填材として使用した場合、リン酸カルシウムのブロック材はリン酸カルシウムの結晶を含むため、優れた生体親和性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、その骨補填材は優れた骨置換性を発揮することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
リン酸カルシウムのブロック材における、全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率及び結晶以外の含有物について、上記第２実施形態と同様である。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、その骨補填材は優れた骨置換性を発揮することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
リン酸カルシウムのブロック材における、全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率及び結晶以外の含有物について、上記第２実施形態と同様である。
【0093】
（第４実施形態）
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む多孔体」
本発明の第４実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含む多孔体（以下、「リン酸カルシウムの多孔体」と称する）である。本実施形態の多孔体は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む多孔体であり、例えば、骨補填材の材料として使用することができる。
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む多孔体」
本発明の第４実施形態は置換型リン酸カルシウムの結晶を含む多孔体（以下、「リン酸カルシウムの多孔体」と称する）である。本実施形態の多孔体は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む多孔体であり、例えば、骨補填材の材料として使用することができる。
【0094】
本実施形態のリン酸カルシウムの多孔体はリン酸カルシウムの結晶を含む多孔質材料からなる。多孔質材料には、非常に多くの細孔が形成されている。細孔は三次元的に連通した気孔構造をとるため、リン酸カルシウム多孔体を骨補填材として使用した場合、その内部への生体組織の侵入を容易にする。その結果、本実施形態のリン酸カルシウムの多孔体は、多孔体構造をとらないものと比較して、より優れた生体親和性及び骨置換性を備える。
特に限定されないが、本実施形態のリン酸カルシウムの多孔体における好ましい気孔率は、１０％以上９５％であり、より好ましくは５０％以上９０％以下である。
特に限定されないが、本実施形態のリン酸カルシウムの多孔体における好ましい気孔率は、１０％以上９５％であり、より好ましくは５０％以上９０％以下である。
【0095】
本実施形態のリン酸カルシウムの多孔体を骨補填材の材料として使用した場合、その骨補填材はより優れた生体親和性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、その骨補填材は優れた骨置換性を発揮することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
リン酸カルシウムの多孔体における、全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率及び結晶以外の含有物について、上記第２実施形態と同様である。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、その骨補填材は優れた骨置換性を発揮することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶構造内の複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンにより置換されているため、抗菌性を発揮することができる。
リン酸カルシウムがＯＣＰである場合は、ＯＣＰの結晶構造は層構造を発達させ銀イオン又は銅イオンを強固に担持するため、骨補填材は長期に亘って抗菌性を発揮し、術後の感染症の発生を効果的に抑制することができる。
また、リン酸カルシウムの結晶中に挿入される銀イオンの含有量を適切な範囲内とすることで、銀塩の沈着等による、補填材表面の色調が黒みを帯びることを抑制することができる。その結果、口腔外科分野での使用時に求められる審美性が損なわれることを抑制することができる。
リン酸カルシウムの多孔体における、全質量に対するリン酸カルシウムの結晶の含有率及び結晶以外の含有物について、上記第２実施形態と同様である。
【0096】
（第５実施形態）
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む骨補填材」
本発明の第５実施形態は骨補填材である。
本実施形態の骨補填材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む第２実施形態のＯＣＰの粉末、第３実施形態のブロック材又は第４実施形態の多孔体からなる。
本実施形態の骨補填材を使用すると、上述したそれぞれの実施形態で得ることができる技術的な効果を得ることができる。
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む骨補填材」
本発明の第５実施形態は骨補填材である。
本実施形態の骨補填材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む第２実施形態のＯＣＰの粉末、第３実施形態のブロック材又は第４実施形態の多孔体からなる。
本実施形態の骨補填材を使用すると、上述したそれぞれの実施形態で得ることができる技術的な効果を得ることができる。
【0097】
（第６実施形態）
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む口腔用骨補填材」
本発明の第６実施形態は口腔用骨補填材である。
本実施形態の口腔用骨補填材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む第２実施形態のＯＣＰの粉末、第３実施形態のブロック材又は第４実施形態の多孔体からなる。
本実施形態の口腔用骨補填材を使用すると、上述したそれぞれの実施形態で得ることができる技術的な効果を得ることができる。
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む口腔用骨補填材」
本発明の第６実施形態は口腔用骨補填材である。
本実施形態の口腔用骨補填材は、第１実施形態のリン酸カルシウムの結晶を含む第２実施形態のＯＣＰの粉末、第３実施形態のブロック材又は第４実施形態の多孔体からなる。
本実施形態の口腔用骨補填材を使用すると、上述したそれぞれの実施形態で得ることができる技術的な効果を得ることができる。
【0098】
（第７実施形態）
「置換型リン酸カルシウムの結晶の製造方法」
本発明の第７実施形態は、置換型リン酸カルシウムの結晶の製造方法（以下、「リン酸カルシウムの結晶の製造方法」と称する）である。
図３は本発明の第７実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法の一例であり、置換型ＯＣＰの結晶及び置換型Ａｐの結晶の製造方法の工程を示すフローチャートである。
「置換型リン酸カルシウムの結晶の製造方法」
本発明の第７実施形態は、置換型リン酸カルシウムの結晶の製造方法（以下、「リン酸カルシウムの結晶の製造方法」と称する）である。
図３は本発明の第７実施形態に係るリン酸カルシウムの結晶の製造方法の一例であり、置換型ＯＣＰの結晶及び置換型Ａｐの結晶の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【0099】
ＯＣＰ結晶の製造方法は、銀含有組成物又は銅含有組成物を水を含む溶媒に溶解し、銀イオン又は銅イオンの錯イオンを含む溶液を調製する工程（溶液調製工程Ｓ１）と、前記溶液にリン酸、水素及びカルシウムを含有する化合物を添加し、リン酸八カルシウム系結晶を含むリン酸八カルシウム系結晶を形成させる工程（ＯＣＰの結晶形成工程Ｓ２）と、を備え、前記ＯＣＰの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0100】
［溶液調製工程Ｓ１］
溶液調製工程Ｓ１では、錯イオン形成反応により、銀イオン又は銅イオンに配位子が配位結合した錯イオンを含む溶液を調製する。
溶液の溶媒は、水又は水と有機溶媒の混合液であってもよい。例えば、０．０１％から９９．９９％のアルコールを含む水であってもよい。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、ブタン－１－オール、ペンタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、ヘプタン－１－オール、オクタン－１－オール、ノナン－１－オール、デカン－１－オールなどの第一級アルコール、２－プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタン－２－オール、ペンタン－２－オール、ヘキサン－2－オール、シクロヘキサノールなどの第二級アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルヘキサン－２－オール、３－メチルペンタン－３－オール、３－メチルオクタン－３－オールなどの第三級アルコールをはじめとする一価アルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの二価アルコール、グリセリンなどの三価アルコール、フェノールなどの芳香環アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）などのポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリカルバリン酸などのポリカルボン酸、酢酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸、パルチミン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸、ペンタン、ブタン、ヘキサン、セプタン、オクタンなどのアルカン、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、ピクリン酸、ＴＮＴといった芳香族化合物、ナフタレン、アズレン、アントラセンなどの多環芳香族炭化水素、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物、酢酸エチル、酪酸メチル、サリチル酸メチル、ギ酸エチル、酪酸エチル、カプロン酸エチル、酢酸オクチル、フタル酸ジブチル、炭酸エチレン、エチレンスルフィドのようなエステル類、シクロペンタン、シクロヘキサン、デカリンなどのシクロアルカン、ビシクロアルカン、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、バニリンなどのアルデヒド、アミノメタン、アミノエタン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、アニリンなどのアミン化合物、グルコース、フルクトース、トレイトールなどの糖類、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、チオフェノールなどのチオール類、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、アスパラガス酸、シスタミン、シスチンなどのジスルフィド化合物、などを挙げることができる。これらは、単独で用いてもよいし、複数を混合して使用してもよい。
上記溶媒に、銀イオン源又は銅イオン源となる化合物を添加する。銀イオン源としては、易溶性銀化合物である硝酸銀、硫酸銀及びフッ化銀等を使用することができる。銅イオン源としては、易溶性銅化合物である硝酸銅三水和物、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ素酸銅及びフッ化銅等を使用することができる。
溶液調製工程Ｓ１では、錯イオン形成反応により、銀イオン又は銅イオンに配位子が配位結合した錯イオンを含む溶液を調製する。
溶液の溶媒は、水又は水と有機溶媒の混合液であってもよい。例えば、０．０１％から９９．９９％のアルコールを含む水であってもよい。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパン－１－オール、ブタン－１－オール、ペンタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、ヘプタン－１－オール、オクタン－１－オール、ノナン－１－オール、デカン－１－オールなどの第一級アルコール、２－プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタン－２－オール、ペンタン－２－オール、ヘキサン－2－オール、シクロヘキサノールなどの第二級アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルヘキサン－２－オール、３－メチルペンタン－３－オール、３－メチルオクタン－３－オールなどの第三級アルコールをはじめとする一価アルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの二価アルコール、グリセリンなどの三価アルコール、フェノールなどの芳香環アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）などのポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリカルバリン酸などのポリカルボン酸、酢酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸、パルチミン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸、ペンタン、ブタン、ヘキサン、セプタン、オクタンなどのアルカン、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、ピクリン酸、ＴＮＴといった芳香族化合物、ナフタレン、アズレン、アントラセンなどの多環芳香族炭化水素、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物、酢酸エチル、酪酸メチル、サリチル酸メチル、ギ酸エチル、酪酸エチル、カプロン酸エチル、酢酸オクチル、フタル酸ジブチル、炭酸エチレン、エチレンスルフィドのようなエステル類、シクロペンタン、シクロヘキサン、デカリンなどのシクロアルカン、ビシクロアルカン、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、バニリンなどのアルデヒド、アミノメタン、アミノエタン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、アニリンなどのアミン化合物、グルコース、フルクトース、トレイトールなどの糖類、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、チオフェノールなどのチオール類、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、アスパラガス酸、シスタミン、シスチンなどのジスルフィド化合物、などを挙げることができる。これらは、単独で用いてもよいし、複数を混合して使用してもよい。
上記溶媒に、銀イオン源又は銅イオン源となる化合物を添加する。銀イオン源としては、易溶性銀化合物である硝酸銀、硫酸銀及びフッ化銀等を使用することができる。銅イオン源としては、易溶性銅化合物である硝酸銅三水和物、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ素酸銅及びフッ化銅等を使用することができる。
【0101】
さらに上記溶媒に、銀イオン又は銅イオンに配位結合する配位子源となる化合物を添加する。配位子源としては、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、サッカリン塩等を使用することができる。
溶媒に銀イオン源又は銅イオン源及び配位子源を添加した後、所定の条件下で撹拌し、これらを溶解させる。
一般的に銀塩及び銅塩は難溶性であり、弱塩基性条件下で、高濃度の溶液中では不溶性の塩として沈殿する場合が多い。しかし、溶液中で銀イオン又は銅イオンと、銀イオン又は銅イオンに配位する配位子とが共存することで、錯イオンが形成され、高濃度の銀イオン又は銅イオンを含む溶液中における銀塩又は銅塩の沈殿を抑制することができる。
銀イオン又は銅イオンの錯イオン形成されると、高い銀イオン濃度又は高い銅イオン濃度であっても、無色透明な溶液を得ることができる。
溶媒に銀イオン源又は銅イオン源及び配位子源を添加した後、所定の条件下で撹拌し、これらを溶解させる。
一般的に銀塩及び銅塩は難溶性であり、弱塩基性条件下で、高濃度の溶液中では不溶性の塩として沈殿する場合が多い。しかし、溶液中で銀イオン又は銅イオンと、銀イオン又は銅イオンに配位する配位子とが共存することで、錯イオンが形成され、高濃度の銀イオン又は銅イオンを含む溶液中における銀塩又は銅塩の沈殿を抑制することができる。
銀イオン又は銅イオンの錯イオン形成されると、高い銀イオン濃度又は高い銅イオン濃度であっても、無色透明な溶液を得ることができる。
【0102】
例えば、銀イオン源として硝酸銀を、銅イオン源として硝酸銅三水和物を使用してもよい。配位子源としてリン酸水素アンモニウムを、溶媒として純水を使用して、溶液を調製してもよい。
この場合、硝酸銀及び硝酸銅の濃度は０．０００１ｍｏｌ／Ｌ～０．２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．００１ｍｏｌ／Ｌ～０．０５ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
また、リン酸水素アンモニウムの濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
透明な溶液を得るために、溶媒に硝酸銀又は硝酸銅三水和物及びリン酸水素アンモニウムを添加した後、密閉容器中で０℃～９９℃の範囲内で撹拌してもよい。
この場合、硝酸銀及び硝酸銅の濃度は０．０００１ｍｏｌ／Ｌ～０．２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．００１ｍｏｌ／Ｌ～０．０５ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
また、リン酸水素アンモニウムの濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
透明な溶液を得るために、溶媒に硝酸銀又は硝酸銅三水和物及びリン酸水素アンモニウムを添加した後、密閉容器中で０℃～９９℃の範囲内で撹拌してもよい。
【0103】
溶液調製工程Ｓ１は、銀イオン又は銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンを含む第２組成物を前記溶媒に溶解する工程Ｓ１ａを備えてもよい。
第２組成物としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン等の水溶性のカチオンとなる物質を使用することができる。
第２組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
第２組成物としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン等の水溶性のカチオンとなる物質を使用することができる。
第２組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、より好ましくは０．５ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
【0104】
溶液調製工程Ｓ１は、前記第２組成物を前記溶媒に溶解する工程Ｓ１ａと、リン酸イオンの除くアニオン又はリン酸水素イオンを除くアニオンを含む第３組成物を前記溶媒に溶解する工程Ｓ１ｂと、を備えてもよい。
第３組成物としては、炭酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、ケイ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン等を使用することができる。
第３組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
第３組成物としては、炭酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、ケイ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン等を使用することができる。
第３組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
【0105】
溶液調製工程Ｓ１は、カルシウムと化学結合する官能基を備える第４組成物を前記溶媒に溶解する工程Ｓ１ｃを備えてもよい。
第４組成物としては、ポリアクリル酸、イノシトール６リン酸及び核酸等を使用することができる。
第４組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
第４組成物としては、ポリアクリル酸、イノシトール６リン酸及び核酸等を使用することができる。
第４組成物の濃度は０ｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌの範囲内、好ましくは０．０１ｍｏｌ／Ｌ～０．１ｍｏｌ／Ｌの範囲内に設定してもよい。
【0106】
溶液調製工程Ｓ１における前記溶液中の銀イオンの濃度、銅イオンの濃度又は銀イオンと銅イオンの合計濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよく、好ましくは２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【0107】
［ＯＣＰの結晶形成工程Ｓ２］
ＯＣＰの結晶形成工程Ｓ２では、前記溶液にリン酸、水素及びカルシウムを含む化合物を添加し、ＯＳＰの結晶構造に含まれるカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されているＯＣＰの結晶を形成させる。
リン酸、水素及びカルシウムは一種の化合物として添加してもよいし、複数種の化合物として添加してもよい。一種の化合物として添加する場合、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸一水素カルシウム（無水）（ＤＣＰＡ）等を使用することができる。
リン酸、水素及びカルシウムとしては、粉末状の化合物を使用することができる。
ＯＣＰの結晶形成工程Ｓ２では、前記溶液にリン酸、水素及びカルシウムを含む化合物を添加し、ＯＳＰの結晶構造に含まれるカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されているＯＣＰの結晶を形成させる。
リン酸、水素及びカルシウムは一種の化合物として添加してもよいし、複数種の化合物として添加してもよい。一種の化合物として添加する場合、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸一水素カルシウム（無水）（ＤＣＰＡ）等を使用することができる。
リン酸、水素及びカルシウムとしては、粉末状の化合物を使用することができる。
【0108】
リン酸、水素及びカルシウムを含む化合物は、総量として、溶液１００ｍＬに対して０．１ｇ～８５ｇの範囲内で、より好ましくは０．５ｇ～１５ｇの範囲内で添加してもよい。
リン酸、水素及びカルシウムを含む化合物を添加し、撹拌した後、ＯＣＰ結晶構造の形成を促進させるために、所定の温度で所定の時間、反応させる。
例えば、ＤＣＰＤを使用した場合、０℃～９９℃の範囲内で、０．１時間～１６８時間の範囲内で反応させる。
リン酸、水素及びカルシウムを含む化合物を添加し、撹拌した後、ＯＣＰ結晶構造の形成を促進させるために、所定の温度で所定の時間、反応させる。
例えば、ＤＣＰＤを使用した場合、０℃～９９℃の範囲内で、０．１時間～１６８時間の範囲内で反応させる。
【0109】
この反応中に、ＯＳＰの結晶構造に含まれるカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されているＯＣＰ系結晶が形成される。
反応後、得られた沈殿物を回収し、純粋で洗浄し、乾燥させることで、ＯＳＰの結晶構造に含まれるカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されているＯＣＰの結晶を得ることができる。
反応後、得られた沈殿物を回収し、純粋で洗浄し、乾燥させることで、ＯＳＰの結晶構造に含まれるカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されているＯＣＰの結晶を得ることができる。
【0110】
図３のフローチャートに示す通り、得られた置換型ＯＣＰの結晶を、更に以下に説明する相変換工程Ｓ３Ａ、Ｓ３Ｂに供することで、置換型Ａｐの結晶を得ることができる。
【0111】
［相変換工程Ｓ３Ａ］
相変換工程Ｓ３Ａでは、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記ＯＣＰの結晶を、固相状態を維持したまま、ＨＡｐの結晶に相変換する。
ここで、相変換時に行う加水分解とは、ＯＣＰをはじめとする、熱力学的準安定相であるリン酸カルシウムを、水或いは溶液に含浸させ、これらとリン酸カルシウムが接触させることにより、リン酸カルシウムに含有されている分子の一部を溶液中に放出、或いは、溶液に含有されている分子の一部を取り込むこと、或いはその両方の反応を同時に引き起こさせることにより、リン酸カルシウムの組成及び、結晶構造を変化させ、より熱力学的に安定な化合物へと変化させる反応のことを意味する。
ここで、相変換時に行う水熱反応とは、開放系においては沸騰する温度条件下において、溶液及び、リン酸カルシウム試料を耐圧密閉容器中に封入することで、溶液を気化させることなく、溶液状態でリン酸カルシウムと反応させる処理を意味する。この場合の熱水中の組成に応じて、反応温度は自在に設定される。
水熱反応における温度条件については、特に限定されない。通常は－８０℃以上３５０℃以下、好ましくは０℃以上、更に好ましくは２５℃以上、特に好ましくは１００℃以上である。
相変換工程Ｓ３Ａでは、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記ＯＣＰの結晶を、固相状態を維持したまま、ＨＡｐの結晶に相変換する。
ここで、相変換時に行う加水分解とは、ＯＣＰをはじめとする、熱力学的準安定相であるリン酸カルシウムを、水或いは溶液に含浸させ、これらとリン酸カルシウムが接触させることにより、リン酸カルシウムに含有されている分子の一部を溶液中に放出、或いは、溶液に含有されている分子の一部を取り込むこと、或いはその両方の反応を同時に引き起こさせることにより、リン酸カルシウムの組成及び、結晶構造を変化させ、より熱力学的に安定な化合物へと変化させる反応のことを意味する。
ここで、相変換時に行う水熱反応とは、開放系においては沸騰する温度条件下において、溶液及び、リン酸カルシウム試料を耐圧密閉容器中に封入することで、溶液を気化させることなく、溶液状態でリン酸カルシウムと反応させる処理を意味する。この場合の熱水中の組成に応じて、反応温度は自在に設定される。
水熱反応における温度条件については、特に限定されない。通常は－８０℃以上３５０℃以下、好ましくは０℃以上、更に好ましくは２５℃以上、特に好ましくは１００℃以上である。
【0112】
加水分解反応に使用する相変換溶液としては、特に限定されない。通常は、水及び、水溶液である。これに加えて、メタノール、エタノール、プロパン－1－オール、ブタン－１－オール、ペンタン－１－オール、ヘキサン－１－オール、ヘプタン－１－オール、オクタン－１－オール、ノナン－１－オール、デカン－１－オールなどの第一級アルコール、２－プロパノール（イソプロピルアルコール）、ブタン－２－オール、ペンタン－２－オール、ヘキサン－2－オール、シクロヘキサノールなどの第二級アルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メチルブタン－２－オール、２－メチルペンタン－２－オール、２－メチルヘキサン－２－オール、３－メチルペンタン－３－オール、３－メチルオクタン－３－オールなどの第三級アルコールをはじめとする一価アルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの二価アルコール、グリセリンなどの三価アルコール、フェノールなどの芳香環アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）などのポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリカルバリン酸などのポリカルボン酸、酢酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸、パルチミン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸、ペンタン、ブタン、ヘキサン、セプタン、オクタンなどのアルカン、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、ピクリン酸、ＴＮＴといった芳香族化合物、ナフタレン、アズレン、アントラセンなどの多環芳香族炭化水素、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの有機ハロゲン化合物、酢酸エチル、酪酸メチル、サリチル酸メチル、ギ酸エチル、酪酸エチル、カプロン酸エチル、酢酸オクチル、フタル酸ジブチル、炭酸エチレン、エチレンスルフィドのようなエステル類、シクロペンタン、シクロヘキサン、デカリンなどのシクロアルカン、ビシクロアルカン、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、バニリンなどのアルデヒド、アミノメタン、アミノエタン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、アニリンなどのアミン化合物、グルコース、フルクトース、トレイトールなどの糖類、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、チオフェノールなどのチオール類、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、アスパラガス酸、シスタミン、シスチンなどのジスルフィド化合物、などを挙げることができる。これらは、単独で用いてもよいし、複数を混合して使用してもよい。
ＯＣＰの結晶は、上記加水分解反応用の相変換溶液中で、－８０℃から３００℃の範囲内で、通常、１０分～３０日であり、好ましくは、２時間～１４日であり、さらに好ましくは、２時間～７日加水分解反応させて調製される。
相変換工程Ｓ３Ａにより得られるＨＡｐの結晶を含有するＨＡｐの粉末は、例えば、蒸留水で数回洗浄された後、８０℃で１日加熱して乾燥される。
ＯＣＰの結晶は、上記加水分解反応用の相変換溶液中で、－８０℃から３００℃の範囲内で、通常、１０分～３０日であり、好ましくは、２時間～１４日であり、さらに好ましくは、２時間～７日加水分解反応させて調製される。
相変換工程Ｓ３Ａにより得られるＨＡｐの結晶を含有するＨＡｐの粉末は、例えば、蒸留水で数回洗浄された後、８０℃で１日加熱して乾燥される。
【0113】
加水分解反応により、ＯＣＰ系結晶の水分子が除かれ、水和層（含水層）が消失する。そして、ＯＣＰ系結晶構造中で、結晶格子の一部がｂ軸方向にシフトする結果、ＯＣＰ結晶構造のＨｐ結晶構造への相変換が起きると考えられている。
【0114】
水熱反応に使用する相変換溶液としては、通常は水及び、水溶液であるが、必要に応じて上記の加水分解反応に使用する相変換溶液が使用できる。
ＯＣＰの結晶は、上記水熱反応用の相変換溶液中で、１００℃から３００℃の範囲内で１０分から３０日間、水熱反応に供される。
その他の条件は、加水分解反応の場合と同様である。
ＯＣＰの結晶は、上記水熱反応用の相変換溶液中で、１００℃から３００℃の範囲内で１０分から３０日間、水熱反応に供される。
その他の条件は、加水分解反応の場合と同様である。
【0115】
相変換工程Ｓ３Ａが、加水分解反応及び水熱反応のどちらであっても、ＯＣＰの結晶の水分子が除かれ、水和層（含水層）が消失する。そして、ＯＣＰの結晶構造中で、結晶格子の一部がｂ軸方向にシフトする結果、ＯＣＰ結晶構造からＨＡｐ結晶構造への相変換が起きていると考えられている。
相変換工程Ｓ３Ａの出発物質として使用された置換型ＯＣＰの結晶に挿入されていた銀イオン又は銅イオンのほとんどは、相変換工程Ｓ３Ａ後も、置換型ＨＡｐの結晶中に保持される。
相変換工程Ｓ３Ａの出発物質として使用された置換型ＯＣＰの結晶に挿入されていた銀イオン又は銅イオンのほとんどは、相変換工程Ｓ３Ａ後も、置換型ＨＡｐの結晶中に保持される。
【0116】
［相変換工程Ｓ３Ｂ］
相変換工程Ｓ３Ｂでは、相変換溶液中での炭酸処理により、前記ＯＣＰの結晶を、固相状態を維持したまま、ＣＯ３Ａｐの結晶に相変換する。
ここで、相変換時に行う炭酸処理とは、炭酸を含む溶液、或いは反応環境において分解するなどして炭酸イオンを放出する物質を含有する溶液或いは、懸濁液とリン酸カルシウムを接触させ、リン酸カルシウム中に炭酸イオンを取り込ませる処理を意味する。
相変換工程Ｓ３Ｂでは、相変換溶液中での炭酸処理により、前記ＯＣＰの結晶を、固相状態を維持したまま、ＣＯ３Ａｐの結晶に相変換する。
ここで、相変換時に行う炭酸処理とは、炭酸を含む溶液、或いは反応環境において分解するなどして炭酸イオンを放出する物質を含有する溶液或いは、懸濁液とリン酸カルシウムを接触させ、リン酸カルシウム中に炭酸イオンを取り込ませる処理を意味する。
【0117】
炭酸処理に使用する相変換溶液としては、（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、炭酸水素カリウム溶液、炭酸カリウム溶液、炭酸ルビジウム溶液、炭酸リチウム溶液などの炭酸塩の溶液、クエン酸溶液、クエン酸ナトリウム溶液などの加熱環境下で分解し、炭酸イオンを放出する有機塩溶液、液化炭酸ガスなどが使用できる。
ＯＣＰの結晶は、上記炭酸処理用の相変換溶液中で、－８０℃から３５０℃の範囲内で１０分から、３０日間、加水分解反応に供される。
相変換工程Ｓ３Ｂにより得られるＣＯ３Ａｐの結晶を含有するＣＯ３Ａｐの粉末は、例えば、蒸留水で数回洗浄された後、８０℃で１日加熱して乾燥される。
ＯＣＰの結晶は、上記炭酸処理用の相変換溶液中で、－８０℃から３５０℃の範囲内で１０分から、３０日間、加水分解反応に供される。
相変換工程Ｓ３Ｂにより得られるＣＯ３Ａｐの結晶を含有するＣＯ３Ａｐの粉末は、例えば、蒸留水で数回洗浄された後、８０℃で１日加熱して乾燥される。
【0118】
相変換工程Ｓ３Ｂの場合も相変換工程Ｓ３Ａの場合と同様の機構で、ＯＣＰ結晶構造からＣＯ３Ａｐ結晶構造への相変換が起きていると考えられる。
相変換工程Ｓ３Ｂの出発物質として使用された置換型ＯＣＰの結晶に挿入されていた銀イオン又は銅イオンのほとんどは、相変換工程Ｓ３Ｂ後も、置換型ＨＡｐの結晶中に保持される。
相変換工程Ｓ３Ｂの出発物質として使用された置換型ＯＣＰの結晶に挿入されていた銀イオン又は銅イオンのほとんどは、相変換工程Ｓ３Ｂ後も、置換型ＨＡｐの結晶中に保持される。
【0119】
（第８実施形態）
「置換型リン酸カルシウム結晶を含むブロック材の製造方法」
本発明の第８実施形態は、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とするブロック材の製造方法である。
図４は本発明の第８実施形態に係るリン酸カルシウムのブロック材の製造方法の工程を示すフローチャートである。
「置換型リン酸カルシウム結晶を含むブロック材の製造方法」
本発明の第８実施形態は、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とするブロック材の製造方法である。
図４は本発明の第８実施形態に係るリン酸カルシウムのブロック材の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【0120】
本実施形態のブロック材の製造方法は、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物（ブロック材）を準備するセラミックス固体組成物準備工程Ｓ１１と、前記固体組成物を前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をリン酸八カルシウム系結晶に変換しブロック材を得る工程Ｓ１２とを備え、前記ブロック材は、前記ブロック材に含まれる無機成分の化学的な結合又は前記無機成分の結晶同士の絡み合い若しくは融合により硬化されており、前記リン酸八カルシウム系結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0121】
本実施形態のブロック材の製造方法では、例えばカルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物（前駆体セラミックスブロック）を、カルシウム及びリンの他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をＯＣＰの結晶に変換する。
【0122】
［浸漬・変換工程Ｓ１２］
浸漬・変換工程Ｓ１２では、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をリン酸八カルシウム系結晶に変換しブロック材を得る。
浸漬・変換工程Ｓ１２では、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物を、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をリン酸八カルシウム系結晶に変換しブロック材を得る。
【0123】
上記固体組成物としては、ＤＣＰＡの硬化体を使用することができる。ＤＣＰＡ硬化体は例えば以下の手順で作成することができる。
β－ＴＣＰと、リン酸二水素カルシウム（ＭＣＰＭ：Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏとを、乾燥状態を保った状態で混和し、ブルッシャイトセメント粉末を得る。吸湿による劣化を防止するために、得られたブルッシャイトセメント粉末は例えば６０℃にて保管する。
β－ＴＣＰと、リン酸二水素カルシウム（ＭＣＰＭ：Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏとを、乾燥状態を保った状態で混和し、ブルッシャイトセメント粉末を得る。吸湿による劣化を防止するために、得られたブルッシャイトセメント粉末は例えば６０℃にて保管する。
【0124】
ブルッシャイトセメント粉末を型に填入し、７０％エタノールを滴下した後、外部から圧縮圧をかけ、一次硬化を行う。一次硬化は、圧縮状態を保持したまま、例えば湿度１００％、４０℃の条件下で２４時間以上養生（ｃｕｒｉｎｇ）することで完了する。
こうして得られた一次硬化後の硬化体を、圧縮圧から解放した後、再び例えば湿度１００％、４０℃の条件下に２４時間以上晒すことで前駆体のセラミックスブロックとなるセラミックス固体組成物（ＤＣＰＡ硬化体）を得ることができる。
こうして得られた一次硬化後の硬化体を、圧縮圧から解放した後、再び例えば湿度１００％、４０℃の条件下に２４時間以上晒すことで前駆体のセラミックスブロックとなるセラミックス固体組成物（ＤＣＰＡ硬化体）を得ることができる。
【0125】
上述の方法で得ることができるカルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物は、浸漬・変換工程Ｓ１２において、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬される。
【0126】
例えば、ＤＣＰＡ硬化体をセラミックス固体組成物として使用する場合は、ＤＣＰＡ硬化体を、０．１ｍｏｌ／Ｌ～２ｍｏｌ／Ｌリン酸水素アンモニウム、０．１ｍｏｌ／Ｌ～２００ｍｏｌ／Ｌ硝酸銀及び０ｍｏｌ／Ｌ～５ｍｏｌ／Ｌ硝酸ナトリウムを含む混合溶液に、所定の温度で所定の時間浸漬する。
上記混合液は、銀イオン又は銅イオンにアンモンが配位した錯イオンを含む。
温度条件としては０℃～９９℃が好ましく、３５℃～８５℃がより好ましい。
浸漬時間としては、０．５日～１４日間が好ましく、１日～７日間がより好ましい。
上記混合液は、銀イオン又は銅イオンにアンモンが配位した錯イオンを含む。
温度条件としては０℃～９９℃が好ましく、３５℃～８５℃がより好ましい。
浸漬時間としては、０．５日～１４日間が好ましく、１日～７日間がより好ましい。
【0127】
調製した溶液中に銀塩の沈殿が見られる場合は、銀又は銅の錯イオン形成のためのアンモニウムイオン源として硝酸アンモニウムを０ｍｏｌ／Ｌ～５ｍоｌ／Ｌの範囲でさらに添加してもよい。
【0128】
セラミックス固体組成物が溶液に浸漬されている間に、ＤＣＰＡはＯＣＰへ変換される。さらに、錯イオン状態で浸漬溶液中に存在する銀イオンは、ＯＣＰ結晶構造内に取り込まれ、ＯＣＰの複数のカルシウムイオンの一部を置換する形で挿入される。
その結果、複数のカルシウムイオンの一部が銀イオンに置換されていることを特徴とするＯＣＰの結晶を含むブロック材が得られる。
浸漬後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
その結果、複数のカルシウムイオンの一部が銀イオンに置換されていることを特徴とするＯＣＰの結晶を含むブロック材が得られる。
浸漬後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
【0129】
上記溶液に浸漬することで、前駆体セラミックスブロックをＯＣＰからなる成型体に組成変化させたＯＣＰのブロック材は、使用された前駆体セラミックスブロックの外形をほぼ維持する。
再現性良く前駆体セラミックスブロックの寸法が、ＯＣＰへ組成変換させたＯＣＰ系ブロック材の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＯＣＰのブロック材を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる。
再現性良く前駆体セラミックスブロックの寸法が、ＯＣＰへ組成変換させたＯＣＰ系ブロック材の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＯＣＰのブロック材を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる。
【0130】
得られたＯＣＰのブロック材を、更に相変換処理Ｓ１３Ａ（加熱分解又は水熱反応）、Ｓ２３Ａ（炭酸処理）に供することにより、ＨＡｐのブロック材、ＣＯ３Ａｐのブロック材等を製造することができる。
安定なリン酸カルシウムであるＡｐの状態で、直接イオン置換を行うよりも、Ａｐより不安定なリン酸カルシウムであるＯＣＰの状態でイオン置換を行い、得られたＯＣＰ系ブロック体からＡｐのブロック体に相変換させることで、複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されたＡｐの結晶を含むブロック体を効率良く製造することができる。
安定なリン酸カルシウムであるＡｐの状態で、直接イオン置換を行うよりも、Ａｐより不安定なリン酸カルシウムであるＯＣＰの状態でイオン置換を行い、得られたＯＣＰ系ブロック体からＡｐのブロック体に相変換させることで、複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されたＡｐの結晶を含むブロック体を効率良く製造することができる。
【0131】
［相変換工程Ｓ１３Ａ］
相変換工程１３Ａでは、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記ＯＣＰ系ブロック体を、固相状態を維持したまま、ＨＡｐのブロック体に相変換する。
相変換工程Ｓ１３Ａは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰのブロック体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ａと同様に行うことができる。
相変換後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
相変換工程１３Ａでは、相変換溶液中での加水分解又は水熱反応により、前記ＯＣＰ系ブロック体を、固相状態を維持したまま、ＨＡｐのブロック体に相変換する。
相変換工程Ｓ１３Ａは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰのブロック体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ａと同様に行うことができる。
相変換後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
【0132】
［相変換工程Ｓ１３Ｂ］
相変換工程１３Ｂでは、相変換溶液中での炭酸処理により、前記ＯＣＰのブロック体を、固相状態を維持したまま、ＣＯ３Ａｐのブロック体に相変換する。
相変換工程Ｓ１３Ｂは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰのブロック体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ｂと同様に行うことができる。
相変換後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
相変換工程１３Ｂでは、相変換溶液中での炭酸処理により、前記ＯＣＰのブロック体を、固相状態を維持したまま、ＣＯ３Ａｐのブロック体に相変換する。
相変換工程Ｓ１３Ｂは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰのブロック体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ｂと同様に行うことができる。
相変換後、例えば蒸留水にて余剰な反応溶液を除去し、例えば４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させる。
【0133】
得られる置換型のＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐのブロック材は、使用された前駆体セラミックスブロックの外形をほぼ維持する。
再現性良く前駆体セラミックスブロックの寸法が、Ａｐのブロック材の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＡｐのブロック材を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる。
再現性良く前駆体セラミックスブロックの寸法が、Ａｐのブロック材の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＡｐのブロック材を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる。
【0134】
（第９実施形態）
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む多孔体の製造方法」
本発明の第９実施形態は、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする多孔体の製造方法である。
図５は本発明の第９実施形態に係るリン酸カルシウムの多孔体の製造方法の工程を示すフローチャートである。
「置換型リン酸カルシウム結晶を含む多孔体の製造方法」
本発明の第９実施形態は、ＯＣＰ、ＨＡｐ、ＦＡｐ、ＣｌＡｐ及びＣＯ３Ａｐからなる群より選ばれるいずれかひとつのリン酸カルシウムの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする多孔体の製造方法である。
図５は本発明の第９実施形態に係るリン酸カルシウムの多孔体の製造方法の工程を示すフローチャートである。
【0135】
本実施形態の多孔体の製造方法は、カルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物（多孔材）を準備するセラミックス固体組成物準備工程Ｓ２１と、前記カルシウム及びリン酸の他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をリン酸八カルシウム系結晶に変換し多孔体を得る工程Ｓ２２を備え、前記リン酸八カルシウム系結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されていることを特徴とする。
【0136】
本実施形態の多孔体の製造方法では、例えばカルシウム及びリン酸の少なくとも一方を含有するセラミックスからなる固体組成物（多孔性前駆体セラミックスブロック）を、カルシウム及びリンの他方並びに銀イオン又は銀の錯イオン及び銅イオン又は銅の錯イオンの一方又は両方を含有する溶液に浸漬し、前記固体組成物をＯＣＰの結晶に変換する。
【0137】
本実施形態における浸漬・変換工程Ｓ２２は、第８実施形態における浸漬・変換工程Ｓ１２と同一の工程であるため詳細な記載は省略する。第８実施形態と第９実施形態との相違点は、浸漬・変換工程に供させるセラミックス固体組成物の違いであり、本実施形態では多孔材が用いられ、第８実施形態ではブロック材が用いられる。
以下、本実施形態で使用される多孔材の調製方法について説明する。
以下、本実施形態で使用される多孔材の調製方法について説明する。
【0138】
［多孔材（多孔性前駆体セラミックスブロック）の調製方法］
まず、第８実施形態で説明したブルッシャイトセメント粉末を材料として、造粒を行う。次に、造粒された粒子に、霧吹きで純水を吹き付け、球状のブルッシャイトセメント粉末硬化球を得る。次に、得られたブルッシャイトセメント粉末硬化球から水分を除去し、例えば０．１０～０．２５ｍｍ、０．２５～０．５０ｍｍ、０．５０～１．００ｍｍ、１．００～２．００ｍｍとなるように分級する。
まず、第８実施形態で説明したブルッシャイトセメント粉末を材料として、造粒を行う。次に、造粒された粒子に、霧吹きで純水を吹き付け、球状のブルッシャイトセメント粉末硬化球を得る。次に、得られたブルッシャイトセメント粉末硬化球から水分を除去し、例えば０．１０～０．２５ｍｍ、０．２５～０．５０ｍｍ、０．５０～１．００ｍｍ、１．００～２．００ｍｍとなるように分級する。
【0139】
次に、分級したブルッシャイトセメント粉末硬化球を型に填入し、０．１ｍｏｌ／Ｌ～１．０ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カルシウム飽和Ｈ３ＰＯ４溶液を、適量滴下する。これにより、硬化球表面にＤＣＰＤ結晶を析出させる硬化反応が惹起される。そのまま、クリップで固定させたまま硬化させることで、多孔材（多孔性前駆体セラミックスブロック）が得られる。
【0140】
得られた多孔材を、上述の通り浸漬・変換工程Ｓ２２に供することでＯＣＰの多孔体が得られる。
得られたＯＣＰの多孔体を相変換工程Ｓ２３Ａに供することで、置換型ＨＡｐの多孔体を得ることができる。相変換工程Ｓ２３Ａは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰの多孔体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ａと同様に行うことができる。
得られたＯＣＰの多孔体を相変換工程Ｓ２３Ｂに供することで、置換型ＣＯ３Ａｐの多孔体を得ることができる。相変換工程Ｓ２３Ｂは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰの多孔体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ｂと同様に行うことができる。
得られたＯＣＰの多孔体を相変換工程Ｓ２３Ａに供することで、置換型ＨＡｐの多孔体を得ることができる。相変換工程Ｓ２３Ａは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰの多孔体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ａと同様に行うことができる。
得られたＯＣＰの多孔体を相変換工程Ｓ２３Ｂに供することで、置換型ＣＯ３Ａｐの多孔体を得ることができる。相変換工程Ｓ２３Ｂは、ＯＣＰの粉末の代わりにＯＣＰの多孔体を使用する点以外は、相変換工程Ｓ３Ｂと同様に行うことができる。
【0141】
ブロック材の場合と同様に、安定なリン酸カルシウムであるＡｐの状態で、直接イオン置換を行うよりも、Ａｐより不安定なリン酸カルシウムであるＯＣＰの状態でイオン置換を行い、得られたＯＣＰの多孔体からＡｐ系多孔体に相変換させることで、複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン又は銅イオンに置換されたＡｐの結晶を含む多孔体を効率良く製造することができる。
【0142】
第８実施形態の場合と同様に、多孔性前駆体セラミックスブロックをＯＣＰからなる成型体に組成変化させたＯＣＰの多孔体は、使用された多孔性前駆体セラミックスブロックの外形をほぼ維持する。
再現性良く前駆体の寸法が、ＯＣＰへ組成変換させたＯＣＰの多孔体の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＯＣＰの多孔体を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる
再現性良く前駆体の寸法が、ＯＣＰへ組成変換させたＯＣＰの多孔体の寸法にほぼ引き継がれるため、所定の寸法を有するＯＣＰの多孔体を、前駆体からの寸法の変化を考慮せずに容易に得ることができる
【0143】
第８及び第９実施形態において、前記溶液は銀イオン、銅イオン及びカルシウムイオンを除くカチオンを含む第２組成物を含有してもよく、前記ＯＣＰの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン、銅イオン及びこれらを除くカチオンに置換されていてもよい。
第８及び第９実施形態における第２組成物は、上記第７実施形態における第２組成物と同一である。
第８及び第９実施形態における第２組成物は、上記第７実施形態における第２組成物と同一である。
【0144】
第８及び第９実施形態において、前記溶液は銀イオン及び銅イオンを除くカチオンを含む第２組成物及びリン酸イオンを除くアニオン及びリン酸水素イオンを除くアニオンを含む第３組成物を含有してもよく、前記ＯＣＰの結晶の構造に含まれる複数のカルシウムイオンの一部が銀イオン、銅イオン及びこれらを除くカチオンに置換され、前記ＯＣＰの結晶の構造に含まれる複数のリン酸イオン又は複数のリン酸水素イオンがリン酸イオンを除くアニオン及びリン酸水素イオンを除くアニオンに置換されていてもよい。
第８及び第９実施形態における第３組成物は、上記第７実施形態における第３組成物と同一である。
第８及び第９実施形態における第３組成物は、上記第７実施形態における第３組成物と同一である。
【0145】
また、浸漬・変換工程Ｓ１２、Ｓ２２における前記溶液に含まれる銀イオン又は銅イオンの濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよく、好ましくは２．５ｍｍｏｌ／Ｌから３０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内であってもよい。
【実施例】
【0146】
以下、本発明の実施形態について具体例を示すが、本発明はこれらに限定されない。
【0147】
（実施例１）
［Ａｇ含有ＯＣＰの粉末の調製］
ＯＣＰの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＯＣＰの粉末（以下、「Ａｇ含有ＯＣＰの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。
純水２０ｍｌに、リン酸水素二アンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌ、硝酸銀０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ、０．０３０ｍｏｌ／Ｌ、０．０５０ｍｏｌ／Ｌ及び０．１００ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにそれぞれ入れ、密閉容器中で６０℃にて完全に溶解させた。溶解反応直後は、硝酸銀塩の生成に起因すると思われる黄色の沈殿が生じたが、６０℃にて攪拌を継続することにより、硝酸銀濃度が０．０３０ｍｏｌ／Ｌ以下の試料である、硝酸銀濃度が０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ及び０．０３０ｍｏｌ／Ｌの試料では、無色澄明な溶液を得ることが出来た。
本来であれば、Ａｇイオンは、本実施例において選択した弱塩基性条件下では酸化銀、あるいはリン酸銀などの不溶性の塩として沈殿する。しかし、共存イオンとしてＮＨ４イオンを作用させることにより、ＡｇとＮＨ４の錯イオンが形成され、沈殿の発生を抑制しつつ比較的高濃度のＡｇ溶液を得ることが出来たと考えらえる。
３０ｍｍｏｌ／Ｌ超の硝酸銀を含む試料をＡｇを含有するＯＣＰの粉末の調製に使用する場合は、この溶液にさらに硝酸アンモニウムを２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度で添加した。これにより、硝酸銀０．０５０ｍｏｌ／Ｌ及び０．１ｍｏｌ／Ｌという非常に高濃度においても、無色澄明な溶液を得ることができた。
［Ａｇ含有ＯＣＰの粉末の調製］
ＯＣＰの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＯＣＰの粉末（以下、「Ａｇ含有ＯＣＰの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。
純水２０ｍｌに、リン酸水素二アンモニウム１．０ｍｏｌ／Ｌ、硝酸銀０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ、０．０３０ｍｏｌ／Ｌ、０．０５０ｍｏｌ／Ｌ及び０．１００ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにそれぞれ入れ、密閉容器中で６０℃にて完全に溶解させた。溶解反応直後は、硝酸銀塩の生成に起因すると思われる黄色の沈殿が生じたが、６０℃にて攪拌を継続することにより、硝酸銀濃度が０．０３０ｍｏｌ／Ｌ以下の試料である、硝酸銀濃度が０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ及び０．０３０ｍｏｌ／Ｌの試料では、無色澄明な溶液を得ることが出来た。
本来であれば、Ａｇイオンは、本実施例において選択した弱塩基性条件下では酸化銀、あるいはリン酸銀などの不溶性の塩として沈殿する。しかし、共存イオンとしてＮＨ４イオンを作用させることにより、ＡｇとＮＨ４の錯イオンが形成され、沈殿の発生を抑制しつつ比較的高濃度のＡｇ溶液を得ることが出来たと考えらえる。
３０ｍｍｏｌ／Ｌ超の硝酸銀を含む試料をＡｇを含有するＯＣＰの粉末の調製に使用する場合は、この溶液にさらに硝酸アンモニウムを２．０ｍｏｌ／Ｌの濃度で添加した。これにより、硝酸銀０．０５０ｍｏｌ／Ｌ及び０．１ｍｏｌ／Ｌという非常に高濃度においても、無色澄明な溶液を得ることができた。
【0148】
次に、得られた錯イオンを含有する溶液に、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）を、２．３９ｇ入れ、１０分間攪拌したのち６０℃にて静置し、２４時間反応させた。得られた沈殿物をデカンテーション法により液相と分離後、よく純水で洗浄し、４０℃に設定した乾燥機中で完全に乾燥させた。得られた沈殿物は、反応に用いた硝酸銀の濃度が０．０３ｍｏｌ／Ｌ以下の試料である、０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ及び０．０３０ｍｏｌ／Ｌの試料では白色であり、それを超える濃度である、硝酸銀濃度が５０ｍｍｏｌ／Ｌ、１００ｍｍｏｌ／Ｌの試料ではやや黄色であった。
沈殿物の色は、乾燥後の沈殿物を対象として色差計（日本電色工業株式会社製、ＺＥ－２０００）を用いて、色差計に添付された使用方法に従い反射法にて測定した。また、生体環境中での変色性を評価するため、沈殿物を３７℃にてリン酸緩衝生理食塩水中にて振蕩し、沈殿物の色合いの変化についても同様の方法で評価した。
沈殿物の色は、乾燥後の沈殿物を対象として色差計（日本電色工業株式会社製、ＺＥ－２０００）を用いて、色差計に添付された使用方法に従い反射法にて測定した。また、生体環境中での変色性を評価するため、沈殿物を３７℃にてリン酸緩衝生理食塩水中にて振蕩し、沈殿物の色合いの変化についても同様の方法で評価した。
【0149】
これらの結果を図６に示す。図６では色差計による測定で得られたＲＧＢ値及びこの値をＨＳＢ値に変換した値を併記している。
ＲＧＢは色の表現方法の一つであり、赤、緑及び青の三原色を基本要素とし、それぞれの明度を０－２５５段階で指定することで特定の色を表現している。ＲＧＢ値の三つの値の一番目が赤、二番目が緑、三番目が青の明度に相当する。
ＨＳＢはＲＧＢとは異なる色の表現方法であり、色相（Ｈｕｅ）、彩度（Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）及び明度（Ｂｒｉｇｈｔｎｅｓｓ）の三つの成分からなる。ＲＧＢで表現された色は一定の計算式からＨＳＢ値に一義的に変換することができる。ＨＳＢ値の三つの値の最初の値（色相）は０－３６０の数値で色の種類を示し、６０近辺で黄色、１８０近辺でシアン、３００近辺でマゼンタを表現する。ＨＳＢ値二番目の値は１－１００の段階で彩度）を指定し、無彩色で低く、鮮やかな色味で高くなる。ＨＳＢ値の三番目の値は明度を示し、白に近くなると高くなり、黒に近づくと低くなる。
硝酸銀濃度が０．０３ｍｏｌ／Ｌ以下の試料である、０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ及び０．０３０ｍｏｌ／Ｌの試料では、沈殿物の着色の程度は低く、ＰＢＳ振盪後の目立った色調の変化は観察されなかった。硝酸銀の濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌであった試料では、ＰＢＳ振盪前に黄色を示す沈殿物が確認され、ＰＢＳ振盪後に顕著に変色し紫系統の着色が観察された。
ＲＧＢは色の表現方法の一つであり、赤、緑及び青の三原色を基本要素とし、それぞれの明度を０－２５５段階で指定することで特定の色を表現している。ＲＧＢ値の三つの値の一番目が赤、二番目が緑、三番目が青の明度に相当する。
ＨＳＢはＲＧＢとは異なる色の表現方法であり、色相（Ｈｕｅ）、彩度（Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）及び明度（Ｂｒｉｇｈｔｎｅｓｓ）の三つの成分からなる。ＲＧＢで表現された色は一定の計算式からＨＳＢ値に一義的に変換することができる。ＨＳＢ値の三つの値の最初の値（色相）は０－３６０の数値で色の種類を示し、６０近辺で黄色、１８０近辺でシアン、３００近辺でマゼンタを表現する。ＨＳＢ値二番目の値は１－１００の段階で彩度）を指定し、無彩色で低く、鮮やかな色味で高くなる。ＨＳＢ値の三番目の値は明度を示し、白に近くなると高くなり、黒に近づくと低くなる。
硝酸銀濃度が０．０３ｍｏｌ／Ｌ以下の試料である、０．０００ｍｏｌ／Ｌ、０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．００５ｍｏｌ／Ｌ、０．０１０ｍｏｌ／Ｌ及び０．０３０ｍｏｌ／Ｌの試料では、沈殿物の着色の程度は低く、ＰＢＳ振盪後の目立った色調の変化は観察されなかった。硝酸銀の濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌ～０．５ｍｏｌ／Ｌであった試料では、ＰＢＳ振盪前に黄色を示す沈殿物が確認され、ＰＢＳ振盪後に顕著に変色し紫系統の着色が観察された。
【0150】
次に、得られた沈殿物をＸ線粉末構造解析法にて同定した。図７は、Ａｇを担持するＯＣＰの粉末の低角部のＸＲＤパターンを示すグラフである。硝酸銀濃度の増大に伴い、ＯＣＰに特徴的な４．７°付近のピークの相対強度が増大していく様子が確認され、ＯＣＰ結晶構造の形成が誘導されていることが分かった。硝酸銀濃度が０．０５ｍｏｌ／Ｌ以上では、ＯＣＰに加えリン酸銀（Ａｇ３ＰＯ４）に相当するピークが観察された。
【0151】
ＸＲＤにてＯＣＰと同定された沈殿物結晶へのＡｇの担持状態を評価するため、赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ：サーモフィッシャーサイエンティフィック社製、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＥＸＵＳ ６７０ ＦＴＩＲ）にて、沈殿物の官能基の状態を評価した。
ＯＣＰの単位格子には１２個のＰＯ４基があり、６種類の異なる化学状態で存在している。これらのＰＯ４基は、いずれも異なるＣａイオン、あるいはＯＨ基と共役関係にあり、共役関係にあるイオンの状態や種類が変化すると、これに応じてＰＯ４基の化学状態も変化する。
このため、ＰＯ４基の化学状態の変化を検出することで、ＰＯ４基と共役しているカチオンの種類を推定できる。
ＯＣＰの単位格子には１２個のＰＯ４基があり、６種類の異なる化学状態で存在している。これらのＰＯ４基は、いずれも異なるＣａイオン、あるいはＯＨ基と共役関係にあり、共役関係にあるイオンの状態や種類が変化すると、これに応じてＰＯ４基の化学状態も変化する。
このため、ＰＯ４基の化学状態の変化を検出することで、ＰＯ４基と共役しているカチオンの種類を推定できる。
【0152】
図８は、Ａｇを担持するＯＣＰの粉末のＦＴ－ＩＲスペクトルを示すグラフである。
硝酸銀濃度が増大するに従い、Ｐ５ＰＯ４と呼称されるＨＰＯ４－ＯＨ層構造の根元に位置するＰＯ４基の化学状態が変化していった（図８）。このことから、ＡｇはＨＰＯ４－ＯＨ層構造の根元にあるＰ５ＰＯ４と共役関係にあるＣａイオンを部分的に置換する形にてＯＣＰの結晶構造中に担持されることが分かった。
硝酸銀濃度が増大するに従い、Ｐ５ＰＯ４と呼称されるＨＰＯ４－ＯＨ層構造の根元に位置するＰＯ４基の化学状態が変化していった（図８）。このことから、ＡｇはＨＰＯ４－ＯＨ層構造の根元にあるＰ５ＰＯ４と共役関係にあるＣａイオンを部分的に置換する形にてＯＣＰの結晶構造中に担持されることが分かった。
【0153】
さらに、ＡｇがどれくらいＯＣＰの結晶構造中に担持されるかを評価した。得られた沈殿物を２％硝酸に完全に溶解させた後、誘導結合プラズマ原子発光吸光度法（ＩＣＰ－ＡＥＳ：アジレントテクノロジー社製、５１１０ＶＤＶ）にて、溶液中のＣａ、ＰＯ４、Ａｇ濃度を測定し、その比率を取ることにより測定した。
【0154】
図９は、Ａｇ担持ＯＣＰの粉末の処理時の硝酸銀溶液の濃度とＯＣＰの粉末中の銀濃度の関係を示すグラフである。図９に示すように、リン酸銀のような銀化合物が検出されない硝酸銀濃度において合成した沈殿物においてもＡｇが沈殿物中に含有されていることが分かった。Ａｇは最大６．４ａｔ％程度ＯＣＰ中に担持されることが分かった。
ＩＣＰ－ＡＥＳにより測定した結果から、Ａｇを担持するＯＣＰ（以下、「Ａｇ担持ＯＣＰ」と称する）の化学組成を見積もることが出来る。本実施例にて調製したＡｇ担持ＯＣＰの化学組成は、Ｃａ８－ａＡｇｂ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｃ・５Ｈ２Ｏ（ａ≦２、ｂ≦２）を満足することが確認された。
ＩＣＰ－ＡＥＳにより測定した結果から、Ａｇを担持するＯＣＰ（以下、「Ａｇ担持ＯＣＰ」と称する）の化学組成を見積もることが出来る。本実施例にて調製したＡｇ担持ＯＣＰの化学組成は、Ｃａ８－ａＡｇｂ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｃ・５Ｈ２Ｏ（ａ≦２、ｂ≦２）を満足することが確認された。
【0155】
（実施例２）
［Ｃｕ含有ＯＣＰの粉末の調製］
錯イオン溶解液調製に使用した硝酸銀の代わりに硝酸銅三水和物を使用して、実施例1と同様の方法で、Ｃｕ含有ＯＣＰの粉末を調製した。
硝酸銅三水和物の濃度が０～０．２ｍｏｌ／Ｌの範囲内の複数の試料を調製した。０．２ｍｏｌ／Ｌの硝酸銅を含有する溶液においては、青色のゲル状の沈殿物が観察された。それより低い濃度では、群青色の溶液となっていた。
錯体イオン溶解液２０ｍｌに２．３９ｇのＤＣＰＤを添加後、６０℃で２４時間反応させた後、得られた固相粉末（沈殿物）をデカンテーション法で分離し、蒸留水で複数洗浄した。
洗浄後の固相粉末を４０℃で完全に乾燥させ、粉末試料とした。
［Ｃｕ含有ＯＣＰの粉末の調製］
錯イオン溶解液調製に使用した硝酸銀の代わりに硝酸銅三水和物を使用して、実施例1と同様の方法で、Ｃｕ含有ＯＣＰの粉末を調製した。
硝酸銅三水和物の濃度が０～０．２ｍｏｌ／Ｌの範囲内の複数の試料を調製した。０．２ｍｏｌ／Ｌの硝酸銅を含有する溶液においては、青色のゲル状の沈殿物が観察された。それより低い濃度では、群青色の溶液となっていた。
錯体イオン溶解液２０ｍｌに２．３９ｇのＤＣＰＤを添加後、６０℃で２４時間反応させた後、得られた固相粉末（沈殿物）をデカンテーション法で分離し、蒸留水で複数洗浄した。
洗浄後の固相粉末を４０℃で完全に乾燥させ、粉末試料とした。
【0156】
得られた粉末試料を、実施例１と同様に、ＸＲＤ、ＩＣＰ－ＡＥＳ及びＦＴ－ＩＲにより分析評価した。
【0157】
いずれも銅イオン濃度を含む溶液においても、ＯＣＰの（１００）回折ピークに対応する４．７°のピークが観察された。また、４．７°のピーク強度と、倍数回折である９．２°のピーク強度比を取ったところ、銅イオンを含有していない系にくらべ、ピーク強度比が増大していた。このことから、Ｃｕは、ＯＣＰのＰ５ＰＯ４共役サイトに担持されていることが示唆された。
【0158】
ＩＣＰ－ＡＥＳによる分析では、反応溶液中の硝酸銅濃度の増大に伴い、線形に試料中のＣｕ濃度が増大することが示された。
【0159】
ＦＴ－ＩＲスペクトラから、溶液中のＣｕイオン濃度の増大に伴い、Ｐ５ＰＯ４の化学状態が変動している様子が観察され、Ｃｕがこの位置に担持されていることが示唆された。
【0160】
以上から、銅イオンも、銀イオンと同様に、ＯＣＰ結晶の複数のカルシウムの一部を置換する形で、ＯＣＰ結晶に担持させることができることが示された。
【0161】
（実施例３）
「Ａｇ含有ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末の調製」
ＨＡｐの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＨＡｐの粉末（以下、「Ａｇ含有ＨＡｐの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。同時に、ＣＯ３Ａｐの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＣＯ３Ａｐの粉末（以下、「Ａｇ含有ＣＯ３Ａｐの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。
実施例１に記載の方法で調整したＡｇ含有ＯＣＰの粉末（硝酸銀の濃度：０．０２ｍｏｌ／Ｌ）０．４ｇを、２０ｍｌの蒸留水及び濃度の異なる（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）中にそれぞれ８０℃で３日間浸漬した。
浸漬後、固相成分を、蒸留水にて数回洗浄し、ドライオーブンにて８０℃で１日間乾燥させ、Ａｇ含有ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末を得た。
「Ａｇ含有ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末の調製」
ＨＡｐの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＨＡｐの粉末（以下、「Ａｇ含有ＨＡｐの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。同時に、ＣＯ３Ａｐの結晶を含む粉末として、Ａｇを含有するＣＯ３Ａｐの粉末（以下、「Ａｇ含有ＣＯ３Ａｐの粉末」と称する）を、以下に示す方法で調製した。
実施例１に記載の方法で調整したＡｇ含有ＯＣＰの粉末（硝酸銀の濃度：０．０２ｍｏｌ／Ｌ）０．４ｇを、２０ｍｌの蒸留水及び濃度の異なる（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）中にそれぞれ８０℃で３日間浸漬した。
浸漬後、固相成分を、蒸留水にて数回洗浄し、ドライオーブンにて８０℃で１日間乾燥させ、Ａｇ含有ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末を得た。
【0162】
得られたＡｇ含有ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの粉末を、実施例１及び２と同様の方法で分析した。
図１０はＸＲＤパターンを示すグラフである。全ての試料において、ＯＣＰに特徴的な４．７°付近のピークは消え、参照用のＨＡｐ標品と類似したＸＲＤパターンを示した。
また、得られた試料をＳＥＭで観察した結果、粉末の微視的形態に顕著な変化は認められなかった（観察写真は示さず）。
図１０はＸＲＤパターンを示すグラフである。全ての試料において、ＯＣＰに特徴的な４．７°付近のピークは消え、参照用のＨＡｐ標品と類似したＸＲＤパターンを示した。
また、得られた試料をＳＥＭで観察した結果、粉末の微視的形態に顕著な変化は認められなかった（観察写真は示さず）。
【0163】
得られた試料について、ＣＯ３イオンの結晶格子への導入をｄ－ｓｐａｃｉｎｇの変化及びＩＲ分析により分析した結果、浸漬に（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を用いた試料において、結晶格子へのＣＯ３イオンの導入が認められた（ｄ－ｓｐａｃｉｎｇの変化の結果は示さず）。
図１１は、Ａｇを担持するＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐ粉末のＦＴ－ＩＲスペクトルを示すグラフである。
浸漬に（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を用いた試料において、ＣＯ３の吸収バンドが、１４００～１５００ｃｍ－１付近に認められた。一方、蒸留水に浸漬され相変換処理を行った試料（ＣＯ３－０．０ｍｏｌ／Ｌ）では、ＣＯ３の吸収バンドは認められなかった。
図１１は、Ａｇを担持するＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐ粉末のＦＴ－ＩＲスペクトルを示すグラフである。
浸漬に（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を用いた試料において、ＣＯ３の吸収バンドが、１４００～１５００ｃｍ－１付近に認められた。一方、蒸留水に浸漬され相変換処理を行った試料（ＣＯ３－０．０ｍｏｌ／Ｌ）では、ＣＯ３の吸収バンドは認められなかった。
【0164】
図１２は、熱分析により粉末試料に含まれるＣＯ３の含有量を測定した結果を表すグラフである。得られた試料を熱分析により分析した結果、（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液の濃度が高くなるに従い、高い含有量のＣＯ３が含まれることが示された。
【0165】
次に、Ａｇ含有ＯＣＰから相変換されたＨＡｐ又はＣＯ３Ａｐにどの程度のＡｇが保持されているかを調べた。
図１３は、得られた試料に含まれるＡｇ含有量と浸漬時の（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液濃度との関係を示すグラフである。
蒸留水に浸漬された状態で相変換を行った試料は、出発材料であるＡｇ含有ＯＣＰと同レベル（２．０原子％）のＡｇを含有していた。低濃度の（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を使用した試料も、Ａｇ含有ＯＣＰと同レベルのＡｇを含有していた。０．１ｍｏｌ／Ｌ～２．０ｍｏｌ／Ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を使用した試料においては、Ａｇ含有量が若干減少したが（１．６原子％）、０．２ｍｏｌ／Ｌ以上の範囲では濃度依存的なＡｇ含有率の減少は見られず、そのままほぼ一定の値が保たれた。
図１３は、得られた試料に含まれるＡｇ含有量と浸漬時の（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液濃度との関係を示すグラフである。
蒸留水に浸漬された状態で相変換を行った試料は、出発材料であるＡｇ含有ＯＣＰと同レベル（２．０原子％）のＡｇを含有していた。低濃度の（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を使用した試料も、Ａｇ含有ＯＣＰと同レベルのＡｇを含有していた。０．１ｍｏｌ／Ｌ～２．０ｍｏｌ／Ｌの（ＮＨ４）２ＣＯ３溶液を使用した試料においては、Ａｇ含有量が若干減少したが（１．６原子％）、０．２ｍｏｌ／Ｌ以上の範囲では濃度依存的なＡｇ含有率の減少は見られず、そのままほぼ一定の値が保たれた。
【0166】
（実施例４）
［ＯＣＰ構造をより発達させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末の調製］
実施例１にて調製したＡｇ担持ＯＣＰの粉末（以下、「Ａｇ担持ＯＣＰの粉末」と称する）は、部分的にＡｇがＯＣＰ結晶構造中のＰ５ＰＯ４基と共役関係にあったため、ＯＣＰ固有の構造であるＨＰＯ４－ＯＨ層構造の発達が部分的であった。そこでＮａイオンをさらに担持させ、ＯＣＰ構造をより発達させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末の調製を試みた。
［ＯＣＰ構造をより発達させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末の調製］
実施例１にて調製したＡｇ担持ＯＣＰの粉末（以下、「Ａｇ担持ＯＣＰの粉末」と称する）は、部分的にＡｇがＯＣＰ結晶構造中のＰ５ＰＯ４基と共役関係にあったため、ＯＣＰ固有の構造であるＨＰＯ４－ＯＨ層構造の発達が部分的であった。そこでＮａイオンをさらに担持させ、ＯＣＰ構造をより発達させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末の調製を試みた。
【0167】
１．０ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素二アンモニウム及び０．０～０．１ｍｏｌ／Ｌ硝酸銀を含む溶液にさらに、硝酸ナトリウムを０．０～１．０ｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、ＯＣＰ結晶の層間構造の発達とＡｇ及び、ＮａのＯＣＰへの担持性について評価した。
【0168】
図１４は、硝酸銀と硝酸ナトリウムの濃度の和とＯＣＰ層構造の発達との関係を表したグラフを示す。
硝酸銀と硝酸ナトリウムの濃度の和が０．１ｍｏｌ／Ｌ以上においては、ＸＲＤによる分析により、これらのカチオンがＰ５ＰＯ４基と共役関係を良くなすことにより、ＯＣＰ層構造が非常によく発達していることが分かった（図１４）。
次に、Ｎａ含有によるＯＣＰの結晶粉末中のＡｇ担持量について評価した。ＮａとＡｇはＯＣＰの結晶構造中に２つ同位で存在するサイトに担持されるため、競合、或いは共役などの機構により、Ａｇ担持量が変動することが示唆される。このため、得られたＯＣＰ試料についてＩＣＰ－ＡＥＳを用いて元素分析することにより、Ａｇ担持量に対するＮａの影響について検討した。
硝酸銀と硝酸ナトリウムの濃度の和が０．１ｍｏｌ／Ｌ以上においては、ＸＲＤによる分析により、これらのカチオンがＰ５ＰＯ４基と共役関係を良くなすことにより、ＯＣＰ層構造が非常によく発達していることが分かった（図１４）。
次に、Ｎａ含有によるＯＣＰの結晶粉末中のＡｇ担持量について評価した。ＮａとＡｇはＯＣＰの結晶構造中に２つ同位で存在するサイトに担持されるため、競合、或いは共役などの機構により、Ａｇ担持量が変動することが示唆される。このため、得られたＯＣＰ試料についてＩＣＰ－ＡＥＳを用いて元素分析することにより、Ａｇ担持量に対するＮａの影響について検討した。
【0169】
図１５は、Ｎａ濃度とＯＣＰの粉末中のＡｇ濃度の関係を表したグラフである。合成時に用いた硝酸銀溶液の濃度にもよるが、硝酸ナトリウムの濃度増大に伴い、ＯＣＰ中のＡｇ濃度は漸減した。硝酸ナトリウムを入れていない系に比べ、０．５ｍｏｌ／Ｌ硝酸ナトリウムの系においては、ＯＣＰ中のＡｇ担持量は凡そ３０－８０％程度まで減少した（図１５）。しかし、後述する実施例５に示すように、漸減後のＡｇ担持量であっても十分な抗菌性が発揮される。試料の化学組成は、Ｃａ８－ａＮａｂＡｇｃ（ＰＯ４）４（ＨＰＯ４）２＋ｄ・５Ｈ２Ｏ（ｂ＋ｃ≦２）を満足することが確認された。
【0170】
（実施例５）
［Ａｇ担持ＯＣＰ系ブロック材の調製］
炭酸カルシウム５０ｇと、リン酸水素カルシウム二水和物１７２ｇと、１％ポリビニルアルコール‐１％ポリエチレングリコール溶液を３０ｍＬを遊星ボールミルのジルコニアジャーにジルコニアボールと共に入れ、フリッチュ社製遊星ボールミル（Ｐ－５）にて２００ｒｐｍにて１時間粉砕し完全にこれらを混合させた。
［Ａｇ担持ＯＣＰ系ブロック材の調製］
炭酸カルシウム５０ｇと、リン酸水素カルシウム二水和物１７２ｇと、１％ポリビニルアルコール‐１％ポリエチレングリコール溶液を３０ｍＬを遊星ボールミルのジルコニアジャーにジルコニアボールと共に入れ、フリッチュ社製遊星ボールミル（Ｐ－５）にて２００ｒｐｍにて１時間粉砕し完全にこれらを混合させた。
【0171】
その後、アルミナ深皿に混合物を入れ、電気炉中で９００℃にて１２時間焼成し、β型リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ：Ｃａ３（ＰＯ４）２）を得た。得られた試料は、ＸＲＤにて同定した。得られたβ‐ＴＣＰを５ｇと、リン酸二水素カルシウム水和物（ＭＣＰＭ：Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）を３ｇとを、よく乾燥させた自動乳鉢にて３０分混合し、ブルッシャイトセメント粉末を得た。得られたブルッシャイトセメント粉末は吸湿による劣化を防止するため、６０℃にて保管した。
【0172】
ブルッシャイトセメント粉末約０．１ｇをシリコンゴムシートモールド（φ６×３ｍｍ）に填入後、７０％エタノール０．０２ｍＬを滴下し、クリップで圧縮することにより混合粉末を一次硬化させた。一次硬化後、圧縮したまま湿度１００％、４０℃下にて２４時間以上養生し、一次硬化を完了させた。その後、クリップを除去し、再び湿度１００％、４０℃にて水蒸気に２４時間以上晒すことにより、前駆体セラミックスブロックとなるＤＣＰＡ硬化体を得た。
【0173】
得られたＤＣＰＡ硬化体１０個を、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素アンモニウム、０．０２ｍｏｌ／Ｌの硝酸銀及び２ｍｏｌ／Ｌの硝酸ナトリウムを含む溶液２０ｍＬに７０℃にて３日間浸漬した。浸漬後、蒸留水にて余剰な反応溶液を除去後、４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させた。
図１６は、Ａｇ担持ＯＣＰのブロック材の写真を示す。浸漬後の成型体は、前駆体セラミックスブロックであるＤＣＰＡ硬化体の外形をほぼ維持していた（図１６）。島津製作所製万能試験機（ＡＧＳ－Ｘ）にて、クロスヘッドスピード１ｍｍ／ｍにてダイアメトラル引張強さを測定したところ、２．５±０．８ＭＰａであった。
Ａｇ担持のＯＣＰのブロック材のＸＲＤパターンを示す。試験片についてＸＲＤ測定をしたところ、ほぼＯＣＰからなる成型体に組成変換していることが分かった（図１７）。
得られたＯＣＰのブロック材を固相のまま相変換することにより、ＯＣＰの場合と同様に、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐのブロック材を製造することができた（データは示さず）。
図１６は、Ａｇ担持ＯＣＰのブロック材の写真を示す。浸漬後の成型体は、前駆体セラミックスブロックであるＤＣＰＡ硬化体の外形をほぼ維持していた（図１６）。島津製作所製万能試験機（ＡＧＳ－Ｘ）にて、クロスヘッドスピード１ｍｍ／ｍにてダイアメトラル引張強さを測定したところ、２．５±０．８ＭＰａであった。
Ａｇ担持のＯＣＰのブロック材のＸＲＤパターンを示す。試験片についてＸＲＤ測定をしたところ、ほぼＯＣＰからなる成型体に組成変換していることが分かった（図１７）。
得られたＯＣＰのブロック材を固相のまま相変換することにより、ＯＣＰの場合と同様に、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐのブロック材を製造することができた（データは示さず）。
【0174】
（実施例６）
［Ａｇ担持ＯＣＰの多孔体の調製］
実施例３にて調製したブルッシャイトセメント粉末を、パン型造粒機に約１ｇ入れ、パンを４０°傾斜させ、２０ｒｐｍの回転速度にて回転させ、ブルッシャイトセメント粉末がパン型造粒機内を滑り落ちるように調節した。
ここに霧吹き機を用いて純水を吹き付け、粉末を固めて球状とすることで球状のブルッシャイトセメント粉末硬化体を得た。３０分以上造粒機を回転させたままの状態に保ち、余剰水を除去したのち、ポリスチレントレーに得られたブルッシャイトセメント粉末硬化体からなる反応物を取り、４０℃にて乾燥させた。その後、ふるい振盪器を用いてブルッシャイトセメント粉末硬化球を０．１０－０．２５ｍｍ、０．２５－０．５０ｍｍ、０．５０－１．００ｍｍ、１．００－２．００ｍｍとなるように分級した。分級したブルッシャイトセメント粉末硬化球は、６０℃にて保管した。
［Ａｇ担持ＯＣＰの多孔体の調製］
実施例３にて調製したブルッシャイトセメント粉末を、パン型造粒機に約１ｇ入れ、パンを４０°傾斜させ、２０ｒｐｍの回転速度にて回転させ、ブルッシャイトセメント粉末がパン型造粒機内を滑り落ちるように調節した。
ここに霧吹き機を用いて純水を吹き付け、粉末を固めて球状とすることで球状のブルッシャイトセメント粉末硬化体を得た。３０分以上造粒機を回転させたままの状態に保ち、余剰水を除去したのち、ポリスチレントレーに得られたブルッシャイトセメント粉末硬化体からなる反応物を取り、４０℃にて乾燥させた。その後、ふるい振盪器を用いてブルッシャイトセメント粉末硬化球を０．１０－０．２５ｍｍ、０．２５－０．５０ｍｍ、０．５０－１．００ｍｍ、１．００－２．００ｍｍとなるように分級した。分級したブルッシャイトセメント粉末硬化球は、６０℃にて保管した。
【0175】
分級したブルッシャイトセメント粉末硬化球を、シリコンゴムシートモールド（φ６×３ｍｍ）に填入後、０．４～０．９ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カルシウム飽和Ｈ３ＰＯ４溶液を０．０２ｍＬ滴下した後クリップで固定された状態で、硬化球表面にＤＣＰＤ結晶を析出させる硬化反応を惹起させることで内部に多孔構造を持つペレット状成型体を得た。
【0176】
得られたペレット状成型体１０個を、１ｍｏｌ／Ｌリン酸水素アンモニウム‐０．０２ｍｏｌ／Ｌ硝酸銀‐２ｍｏｌ／Ｌ硝酸ナトリウム混合溶液２０ｍＬに７０℃にて３日間浸漬した。浸漬後、蒸留水にて余剰な反応溶液を除去後、４０℃の乾燥機中で完全に乾燥させた。
浸漬後のペレット状成型体は、前駆体セラミックスブロックであるＤＣＰＡ硬化体の外形をほぼ維持していた（図１８）。
浸漬後のペレット状成型体は、前駆体セラミックスブロックであるＤＣＰＡ硬化体の外形をほぼ維持していた（図１８）。
【0177】
島津製作所製万能試験機（ＡＧＳ－Ｘ）にて、クロスヘッドスピード１ｍｍ／ｍにてダイアメトラル引張強さを測定したところ、０．３６ＭＰａであった。また、試験片についてＸＲＤ測定をしたところ、ほぼＯＣＰからなる成型体に組成変換していることが分かった（図１９）。
得られたＯＣＰの多孔体を固相のまま相変換することにより、ＯＣＰの場合と同様に、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの多孔体を製造することができた（データは示さず）。
得られたＯＣＰの多孔体を固相のまま相変換することにより、ＯＣＰの場合と同様に、ＨＡｐ及びＣＯ３Ａｐの多孔体を製造することができた（データは示さず）。
【0178】
（実施例７）
［Ａｇ担持ＯＣＰの粉末のＳ．ｍｕｔａｎｓに対する抗菌性評価］
Ａｇ担持ＯＣＰの粉末のＳ．ｍｕｔａｎｓ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）に対する最小発育阻止濃度を評価した。ハートインフュジョンブイヨン培地（栄研化学株式会社、製品番号：Ｅ－ＭＣ０４ １１０９２９）中にてタイプカルチャー株（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ Ｃｌａｒｋ １９２４、ＡＴＣＣ ２５１７５）のＳ．ｍｕｔａｎｓを接種した。Ｌ字管に５ｍＬ入れたブイヨン培地中で３７℃、２４時間、１００ｒｐｍの振盪速度で振盪し培養した。
吸光度計を用いて６３０ｎｍの吸光度を測定することにより、Ｓ．ｍｕｔａｎｓが対数増殖期となっていることを確認後、菌液を０．１ｍＬ取り、これを新たに５ｍＬのブイヨン培地に接種した。
［Ａｇ担持ＯＣＰの粉末のＳ．ｍｕｔａｎｓに対する抗菌性評価］
Ａｇ担持ＯＣＰの粉末のＳ．ｍｕｔａｎｓ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）に対する最小発育阻止濃度を評価した。ハートインフュジョンブイヨン培地（栄研化学株式会社、製品番号：Ｅ－ＭＣ０４ １１０９２９）中にてタイプカルチャー株（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ Ｃｌａｒｋ １９２４、ＡＴＣＣ ２５１７５）のＳ．ｍｕｔａｎｓを接種した。Ｌ字管に５ｍＬ入れたブイヨン培地中で３７℃、２４時間、１００ｒｐｍの振盪速度で振盪し培養した。
吸光度計を用いて６３０ｎｍの吸光度を測定することにより、Ｓ．ｍｕｔａｎｓが対数増殖期となっていることを確認後、菌液を０．１ｍＬ取り、これを新たに５ｍＬのブイヨン培地に接種した。
【0179】
ここに０．０１ｇ／ｍＬの濃度になるように、実施例１で調製したＡｇ担持ＯＣＰの粉末を懸濁させた。これを３７℃、１００ｒｐｍの振盪速度で２４時間作用させ、Ａｇ担持ＯＣＰの粉末の抗菌性を評価した。
２４時間作用後、室温環境下で５分間静置し、ブイヨン培地中に懸濁させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末を沈殿させた後、上澄みをＰＢＳ溶液で適宜希釈後、寒天培地（φ１００）上に０．１ｍＬ接種した。３日間、３７℃で培養後、寒天培地上に形成したコロニー数をカウントし、抗菌性を評価した。
２４時間作用後、室温環境下で５分間静置し、ブイヨン培地中に懸濁させたＡｇ担持ＯＣＰの粉末を沈殿させた後、上澄みをＰＢＳ溶液で適宜希釈後、寒天培地（φ１００）上に０．１ｍＬ接種した。３日間、３７℃で培養後、寒天培地上に形成したコロニー数をカウントし、抗菌性を評価した。
【0180】
また、作用後のＡｇ担持ＯＣＰの粉末上でのＳ．ｍｕｔａｎｓの発育性を評価するため、作用後のＡｇ担持ＯＣＰ粉末をＰＢＳで複数回洗浄後、中性緩衝ホルマリンにて固定後、脱水し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察を行った。
さらに、培地中に溶出したＡｇ濃度を測定するため、培地を２００ｎｍシリンジフィルターにて濾過後、２％硝酸で２０倍に希釈し、溶液中のＡｇイオン濃度をＩＣＰ－ＡＥＳで測定した。
さらに、培地中に溶出したＡｇ濃度を測定するため、培地を２００ｎｍシリンジフィルターにて濾過後、２％硝酸で２０倍に希釈し、溶液中のＡｇイオン濃度をＩＣＰ－ＡＥＳで測定した。
【0181】
Ａｇ担持ＯＣＰの粉末中のＡｇ濃度が１．５ａｔ％以上のＯＣＰの粉末においては、形成したコロニー数は顕著に減少した（図２０）。Ａｇ濃度が２．７ａｔ％以上では、Ａｇを担持していないＯＣＰに比べ、コロニー数は１００分の１程度になっており、顕著な抗菌効果があることが分かった（図２１）。
また、粉末上における菌を実視観察したところ、Ａｇ濃度が１．５ａｔ％以下では、球状の菌が連なった構造が観察されたものの、Ａｇ濃度が２．７ａｔ％の試料では、ごく少ない菌のみ観察され、さらに一部の菌実体が崩壊している所見が観察された（図２２）。
また、これ以上の濃度では菌実体を観察することが出来なかった。
また、作用後の培地中からはＡｇはほぼ検出限界以下のＡｇイオンのみしか測定されなかった。このため、Ａｇは培地中に溶解して抗菌性を作用するのではなく、接触することにより抗菌性を発揮しているものと考えられる。
また、粉末上における菌を実視観察したところ、Ａｇ濃度が１．５ａｔ％以下では、球状の菌が連なった構造が観察されたものの、Ａｇ濃度が２．７ａｔ％の試料では、ごく少ない菌のみ観察され、さらに一部の菌実体が崩壊している所見が観察された（図２２）。
また、これ以上の濃度では菌実体を観察することが出来なかった。
また、作用後の培地中からはＡｇはほぼ検出限界以下のＡｇイオンのみしか測定されなかった。このため、Ａｇは培地中に溶解して抗菌性を作用するのではなく、接触することにより抗菌性を発揮しているものと考えられる。
【0182】
（比較例１）
［ＮＨ４を含有しない溶液中におけるＡｇ担持ＯＣＰ粉末の調製］
ＮＨ４イオンのＡｇイオンの塩基性溶液中での分散能を評価するため、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液の替わりに、Ｎａ２ＨＰＯ４を塩基性リン酸溶液として用いた。
純水２０ｍｌにリン酸水素二ナトリウムを１．０ｍｏｌ／Ｌ、硝酸銀を０．０－０．１ｍｏｌ／Ｌとなるように入れ、密閉容器中で６０℃にて攪拌した。その結果、硝酸銀溶液が０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上の濃度においては、溶液中に生じた黄色沈殿物が溶解せずに懸濁している様子が観察された。
この黄色沈殿物が生じている懸濁液中でＤＣＰＤを加水分解しＯＣＰを調製することを試みたところ、顕著に黄色に着色した沈殿物が得られた。得られた沈殿物は、いずれもリン酸銀を含有していた。
［ＮＨ４を含有しない溶液中におけるＡｇ担持ＯＣＰ粉末の調製］
ＮＨ４イオンのＡｇイオンの塩基性溶液中での分散能を評価するため、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液の替わりに、Ｎａ２ＨＰＯ４を塩基性リン酸溶液として用いた。
純水２０ｍｌにリン酸水素二ナトリウムを１．０ｍｏｌ／Ｌ、硝酸銀を０．０－０．１ｍｏｌ／Ｌとなるように入れ、密閉容器中で６０℃にて攪拌した。その結果、硝酸銀溶液が０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上の濃度においては、溶液中に生じた黄色沈殿物が溶解せずに懸濁している様子が観察された。
この黄色沈殿物が生じている懸濁液中でＤＣＰＤを加水分解しＯＣＰを調製することを試みたところ、顕著に黄色に着色した沈殿物が得られた。得られた沈殿物は、いずれもリン酸銀を含有していた。
【産業上の利用可能性】
【0183】
従来よりも有用な骨補填材等を提供することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
