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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-01-09
(45)【発行日】2024-01-17
(54)【発明の名称】細胞評価装置、プログラム、及び細胞評価方法
(51)【国際特許分類】
C12M 1/34 20060101AFI20240110BHJP
【ＦＩ】
C12M1/34 D
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021553750
(86)(22)【出願日】2020-11-02
(86)【国際出願番号】 JP2020041058
(87)【国際公開番号】W WO2021085648
(87)【国際公開日】2021-05-06
【審査請求日】2022-04-25
(31)【優先権主張番号】P 2019198412
(32)【優先日】2019-10-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000004112
【氏名又は名称】株式会社ニコン
(74)【代理人】
【識別番号】100161207
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 和純
(74)【代理人】
【識別番号】100140774
【弁理士】
【氏名又は名称】大浪 一徳
(74)【代理人】
【識別番号】100175824
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 淳一
(72)【発明者】
【氏名】石川 桃太郎
(72)【発明者】
【氏名】山下 真史
(72)【発明者】
【氏名】清田 泰次郎
【審査官】斉藤 貴子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１５１２２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２０１６－１２３３６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１１－２２９４１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／２０３５６８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ１２Ｍ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
時系列に撮像された細胞を含む画像を取得する画像取得部と、ユーザーが選択した、前記細胞の評価条件を取得する評価条件取得部と、
前記評価条件取得部によって取得された前記評価条件に基づいて、前記細胞を含む画像から得られる評価指標であって、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値が所定の値以上となる評価指標を選択し、且つ、前記評価指標の評価に用いる画像を取得するのに好適な時間を特定する評価指標選択部と、
前記特定された時間に取得された画像における、前記評価指標の指標値を算出する指標値算出部と、
前記指標値算出部によって算出された前記評価指標の指標値に基づいて、前記細胞を前記評価条件について評価する評価部と、
を備え、
前記評価指標選択部は、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値を前記評価条件の正例群と負例群の指標値から導出する
細胞評価装置。
【請求項2】
前記評価指標選択部は、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値に基づいて、前記時間を特定する、請求項１に記載の細胞評価装置。
【請求項3】
前記評価指標選択部は、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値である受信者動作特性曲線のＡＵＣの値を前記評価条件の正例群と負例群の指標値から導出する、請求項２に記載の細胞評価装置。
【請求項4】
前記評価指標選択部は、有意確率からｚ検定により算出した値をサンプルサイズの平方根によって除した値を、前記評価条件の正例群と負例群の指標値に基づいて算出し、前記有意確率からｚ検定により算出した値をサンプルサイズの平方根によって除した値を前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値とする、請求項２に記載の細胞評価装置。
【請求項5】
前記評価条件には、細胞の歩留りの良否を評価することが含まれ、前記評価部は、前記評価条件の正例と負例である前記細胞の歩留りの良否を評価する、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の細胞評価装置。
【請求項6】
前記評価条件には、全細胞数に対する、目的の細胞まで培養された細胞の数が増加する早さの良否を評価することが含まれ、前記評価部は、前記評価条件の正例と負例である、前記全細胞数に対する、前記目的の細胞まで培養される細胞の数が増加する早さの良否を評価する、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の細胞評価装置。
【請求項7】
前記評価条件には、前記細胞が、培養対象の細胞か否かを評価することが含まれ、前記評価部は、前記評価条件の正例と負例である、前記細胞が培養対象の細胞か否かを評価する、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の細胞評価装置。
【請求項8】
前記評価条件には、前記細胞に対して行われる手技が均一か否かを評価することが含まれ、前記評価部は、前記評価条件の正例と負例である、前記手技が均一か否かを評価する、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の細胞評価装置。
【請求項9】
前記評価部は、前記細胞を評価した結果、負例が成立すると評価した場合、前記評価指標とは異なる評価指標を用いて、再度、前記細胞を評価する、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の細胞評価装置。
【請求項10】
コンピュータに、時系列に撮像された細胞を含む画像を取得させ、
前記細胞の評価条件を取得させ、
取得された前記評価条件に基づいて、前記細胞を含む画像から得られる評価指標であって、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値が所定の値以上となる評価指標を選択させるとともに、前記評価指標の評価に用いる画像を取得するのに好適な時間を特定させ、
前記特定された時間に取得された前記画像における、前記評価指標の指標値を算出させ、
前記算出された前記評価指標の指標値に基づいて、前記細胞を前記評価条件について評価させ、
前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値を前記評価条件の正例群と負例群の指標値から導出させる
プログラム。
【請求項11】
時系列に撮像された細胞を含む画像を取得することと、前記細胞の評価条件を取得することと、
取得された前記評価条件に基づいて、前記細胞を含む画像から得られる評価指標であって、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値が所定の値以上となる評価指標を選択し、且つ、前記評価指標の評価に用いる画像を取得するのに好適な時間を特定することと、
前記特定された時間に取得された前記画像における、前記評価指標の指標値を算出することと、
前記算出された前記評価指標の指標値に基づいて、前記細胞を前記評価条件について評価することと、
前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値を前記評価条件の正例群と負例群の指標値から導出することと、
を含む細胞評価方法。
【請求項12】
前記時間を特定することは、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値に基づいて特定することを含む、請求項１１に記載の細胞評価方法。
【請求項13】
前記評価指標を選択することは、受信者動作特性曲線のＡＵＣの値を前記評価条件の正例群と負例群の指標値から、前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値を導出することを含む、請求項１１又は請求項１２に記載の細胞評価方法。
【請求項14】
前記評価指標を選択することは、有意確率からｚ検定により算出した値をサンプルサイズの平方根によって除した値を、前記評価条件の正例群と負例群の指標値に基づいて算出し、前記有意確率からｚ検定により算出した値をサンプルサイズの平方根によって除した値を前記評価条件の正例と負例とを分離する精度を表す値とする、請求項１１又は請求項１２に記載の細胞評価方法。
【請求項15】
前記評価条件には、細胞の歩留りの良否の評価することが含まれ、前記評価することは、前記評価条件の正例と負例である、前記細胞の歩留りの良否を評価することを含む、
請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載の細胞評価方法。
【請求項16】
前記評価条件には、全細胞数に対する、目的の細胞まで培養された細胞の数が増加する早さの良否を評価することが含まれ、前記評価することは、前記評価条件の正例と負例である、全細胞数に対する、前記目的の細胞まで培養された細胞の数が増加する早さの良否を評価することを含む、
請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載の細胞評価方法。
【請求項17】
前記評価条件には、前記細胞が、培養対象の細胞か否かを評価することが含まれ、前記評価することは、前記評価条件の正例と負例である、前記細胞が、培養対象の細胞か否かを評価することを含む、
請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載の細胞評価方法。
【請求項18】
前記評価条件には、前記細胞に対して行われる手技が均一か否かを評価することが含まれ、前記評価することは、前記評価条件の正例と負例である、前記手技が均一か否かを評価することを含む、
請求項１１から請求項１４のいずれか一項に記載の細胞評価方法。
【請求項19】
前記評価することは、前記細胞を評価した結果、負例が成立すると評価した場合、前記評価指標とは異なる評価指標を用いて、再度、前記細胞を評価することを含む、請求項１１から請求項１８のいずれか一項に記載の細胞評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞評価装置、プログラム、及び細胞評価方法に関するものである。
本願は、２０１９年１０月３１日に、日本に出願された特願２０１９－１９８４１２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
本願は、２０１９年１０月３１日に、日本に出願された特願２０１９－１９８４１２号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【0002】
近年、幹細胞から分化細胞への分化誘導法を確立し、細胞の安定した培養に関する技術が知られている。特許文献１には、組織再構築に基づくヒト機能細胞の終末分化誘導法による細胞の培養に関する技術が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】国際公開第２０１３／０４７６３９号
【発明の概要】
【0004】
ここで、細胞は、さまざまな評価条件によって評価される場合がある。この評価条件とは、例えば、品質、歩留まりや培養の早さ等である。この場合、細胞は、評価条件に応じた評価指標に基づいて評価されることが好ましい。
【0005】
そこで、本発明は、さまざまな評価条件によって細胞の状態を評価する細胞評価装置、プログラム、及び細胞評価方法を提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】第１実施形態に係る細胞評価システムの一例を示す図である。
【図2】第１実施形態に係る評価情報の内容の一例を示す図である。
【図3】第１実施形態に係る細胞評価装置の構成の一例を示す図である。
【図4】ユーザに評価条件を選択させる際に表示装置に表示させる画像の一例を示す図である。
【図5】第１実施形態に係る接着細胞領域指標の効果量の一例を示す図である。
【図6】第１実施形態に係る指標値の符号変換の一例を示す図である。
【図7】第１実施形態に係る評価指標群の一例を示す図である。
【図8】第１実施形態に係る細胞評価装置の動作の一例を示す流れ図である。
【図10】ＡＵＣのしきい値及び評価完了時間のしきい値を取得する際に表示される画像の一例を示す図である。
【図11】評価指標の評価に用いる好適な時間を特定する他の例を示す図である。
【図12】対象細胞の種類を取得する際に表示される画像の一例を示す図である。
【図13】同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合の評価情報の内容の一例を示す図である。
【図14】他の評価指標群を使用し、対象細胞を評価する処理の一例を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【0007】
［第１実施形態］
以下、図面を参照して細胞評価装置及びプログラムに係る第１実施形態について説明する。
以下、図面を参照して細胞評価装置及びプログラムに係る第１実施形態について説明する。
【0008】
＜細胞評価システム１の概要＞
図１は、第１実施形態に係る細胞評価システム１の一例を示す図である。図１に示される通り、細胞評価システム１は、細胞評価装置１０と、記憶部２０と、撮像部３０と、表示装置４０と、入力装置５０と、を備える。細胞評価装置１０には、記憶部２０と、撮像部３０と、表示装置４０と、入力装置５０とが接続される。なお、細胞評価システム１には、細胞を培養するためのインキュベータが設けられていてもよい。この場合、インキュベータの中には、培地と共に培養する細胞が含まれた培養容器が入っており細胞が培養されている。なお、細胞評価システム１にインキュベータが設けられていなくてもよく、細胞評価システム１の外にあるインキュベータから不図示の搬送装置で評価する細胞（培養容器）を細胞評価システム１に搬送し、評価してもよい。
図１は、第１実施形態に係る細胞評価システム１の一例を示す図である。図１に示される通り、細胞評価システム１は、細胞評価装置１０と、記憶部２０と、撮像部３０と、表示装置４０と、入力装置５０と、を備える。細胞評価装置１０には、記憶部２０と、撮像部３０と、表示装置４０と、入力装置５０とが接続される。なお、細胞評価システム１には、細胞を培養するためのインキュベータが設けられていてもよい。この場合、インキュベータの中には、培地と共に培養する細胞が含まれた培養容器が入っており細胞が培養されている。なお、細胞評価システム１にインキュベータが設けられていなくてもよく、細胞評価システム１の外にあるインキュベータから不図示の搬送装置で評価する細胞（培養容器）を細胞評価システム１に搬送し、評価してもよい。
【0009】
撮像部３０は、培地（図示する培地）中において培養される細胞（以下、対象細胞ＴＣ）を時系列に撮像（タイムラプス撮像）する。撮像部３０は、対象細胞ＴＣを撮像し、生成した画像（以下、対象画像ＴＰ）を細胞評価装置１０に供給する。以下、撮像部３０が備える撮像素子の各画素における信号強度を表す画像データについても、単に「画像」と記載する。記憶部２０は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｋ Ｄｒｉｖｅ）、フラッシュメモリ、またはこれらのうち複数が組み合わされたハイブリッド型記憶装置などにより実現される。記憶部２０には、評価情報２１が記憶される。評価情報２１の詳細については後述する。
【0010】
細胞評価装置１０は、対象画像ＴＰと、評価情報２１とに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣをさまざまな評価条件によって評価する。細胞評価装置１０は、対象細胞ＴＣを評価した評価結果を示す評価結果画像を表示装置４０に出力する。表示装置４０は、細胞評価装置１０から出力された評価結果画像を表示する。表示装置４０は、例えば、液晶ディスプレイパネルや、有機ＥＬ（Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）ディスプレイパネル等である。入力装置５０は、細胞評価装置１０の使用者（以下、単に「ユーザ」と記載する。）による情報の入力を受け付ける。入力装置５０は、例えば、キーボード、マウス及びタッチパッド等である。
【0011】
図２は、第１実施形態に係る評価情報２１の内容の一例を示す図である。評価情報２１は、対象細胞ＴＣとの種類と、培地中において対象細胞ＴＣを培養した期間と、当該期間においてタイムラプス撮像された複数の教師画像ＰＰ（図示する、教師画像ＰＰ１１～ＰＰ１ｎ）と、教師画像ＰＰが取得された日時と、対象細胞ＴＣを評価する評価指標ＭＫと、対応付けられた教師画像ＰＰに基づいて算出された各評価指標ＭＫの値（以下、指標値ＭＫＶ）と、培養の手順（以下、プロトコール）と、各評価条件ＣＤ１～ＣＤ３の評価結果とが、複数の教師画像ＰＰのセットを識別可能な識別情報（図示するセットＩＤ）毎に対応付けられた情報である。教師画像ＰＰは、例えば、対象画像ＴＰが撮像されるよりも以前に撮像された画像である。以降の説明において、評価情報２１には、ある特定の種類の細胞（図示する「〇〇細胞」）について取得されたデータが含まれる場合について説明する。特定の種類の細胞は、例えば、体細胞（神経細胞、血液細胞、膵臓細胞、腎臓細胞、心臓細胞など）、生殖細胞、幹細胞（ｉＰＳ細胞、ＥＳ細胞、Ｍｕｓｅ細胞など）、がん細胞等、既存の細胞である。
【0012】
評価情報２１には、例えば、接着細胞領域指標ＭＫ１と、浮遊細胞領域指標ＭＫ２と、凝集細胞領域指標ＭＫ３と、非細胞領域指標ＭＫ４とのうち、少なくともいずれか１つの評価指標ＭＫが含まれる。接着細胞領域指標ＭＫ１は、教師画像ＰＰのうち、培養容器に接着している単層の細胞の領域の面積を示す指標である。浮遊細胞領域指標ＭＫ２は、教師画像ＰＰのうち、細胞が培養容器に接着せず、培地中を浮遊している細胞の領域の面積を示す指標である。凝集細胞領域指標ＭＫ３は、教師画像ＰＰのうち、培養容器に接着している、複数の細胞が凝集した多層の細胞の領域の面積を示す指標である。非細胞領域指標ＭＫ４は、教師画像ＰＰのうち、細胞が存在していない領域の面積を示す指標である。
【0013】
プロトコールは、例えば、培養に用いられる培地の種類、培地に添加される溶液の種類、培地に添加される試薬の種類、細胞の状態の検出に用いられる色素の種類及び培養の各工程の順序（例えば、培地の交換タイミング）等である。
【0014】
評価結果は、対象細胞ＴＣの培養が完了したタイミングで、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３によって最終的にユーザの目視によって評価した結果（例えば、品質が良い／悪い、歩留まりが良い／悪い、培養の早さが早い／遅い）である。
【0015】
評価条件ＣＤ１（細胞の品質の良否を評価すること）によってユーザが教師画像ＰＰを目視によって評価する場合は、同様の培養した細胞の形態や色などに基づいて、複数の一連の培養で取得した画像を細胞の品質が良い教師画像と細胞の品質が悪い教師画像とに選別する。この場合、目視によって評価する教師画像ＰＰは、培養の終了時刻の近傍で撮影された画像が好ましい。例えば、培養終了時刻の近傍で撮影された教師画像について細胞の品質が良いと評価した場合、その教師画像を含む一連の培養で取得した画像について同じ評価をしてもよい（細胞の品質が悪いと評価した場合も同様）。なお、一連の培養で目視によって評価する教師画像ＰＰは１枚でもよいし、複数枚でもよい。また、培養の終了時刻の近傍で撮影された画像でなくてもよい。また、細胞の品質を目視で評価する方法は他の既存の方法を用いてもよい。
【0016】
また、評価条件ＣＤ２（細胞の歩留りの良否を評価すること）によってユーザが教師画像ＰＰを目視によって評価する場合は、培養した細胞が存在する領域の面積などに基づいて、複数の一連の培養で取得した画像を細胞の歩留りが良い教師画像と細胞の歩留りが悪い教師画像とに選別する。この場合、目視によって評価する教師画像ＰＰは、培養の終了時刻の近傍で撮影された画像が好ましい。例えば、培養終了時刻の近傍で撮影された教師画像について細胞の歩留りが良いと評価した場合、その教師画像を含む一連の培養で取得した画像について同じ評価をしてもよい（細胞の歩留りが悪いと評価した場合も同様）。なお、一連の培養で目視によって評価する教師画像ＰＰは１枚でもよいし、複数枚でもよい。また、培養の終了時刻の近傍で撮影された画像でなくてもよい。なお、細胞の歩留りを目視で評価する方法は他の既存の方法を用いてもよい。
【0017】
また、評価条件ＣＤ３（目的の細胞まで培養される早さの良否を評価すること）によってユーザが教師画像ＰＰを目視によって評価する場合は、目的とする細胞の数や全細胞数に対する割合などに基づいて、複数の一連の培養で取得した画像を目的の細胞まで培養される早さが早い（つまり、早さが良の）教師画像と目的の細胞まで培養される早さが遅い（つまり、早さが否の）教師画像を選別する。そして、任意の教師画像について、目的の細胞まで培養される早さが早いと評価した場合、その教師画像を含む一連の培養で取得した画像について同じ評価をしてもよい（目的の細胞まで培養される早さが遅い場合も同様）。なお、一連の培養で目視によって評価する教師画像ＰＰは１枚でも複数枚でもよい。また、目的とする細胞まで培養される早さを目視で評価する方法は他の既存の方法を用いてもよい。
【0018】
評価情報２１は、細胞評価装置１０によって生成されてもよく、他の装置によって生成された評価情報２１が予め記憶部２０に記憶されてもよい。以下、細胞評価装置１０が評価情報２１を生成する場合の処理について説明する。
【0019】
細胞評価装置１０が評価情報２１を生成する場合、細胞評価装置１０は、タイムラプス撮像された複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰに係る情報とを他の装置から取得する。教師画像ＰＰに係る情報とは、教師画像ＰＰを撮像した日時と、教師画像ＰＰが取得されたタイミングにおいて適用されていたプロトコールとを教師画像ＰＰ毎に示す情報である。細胞評価装置１０は、取得した教師画像ＰＰ毎に、接着細胞領域指標ＭＫ１、浮遊細胞領域指標ＭＫ２、凝集細胞領域指標ＭＫ３、及び非細胞領域指標ＭＫ４の各指標値ＭＫＶを算出する。また、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰのうち、教師画像ＰＰに示される細胞の培養が完了したタイミングに取得された教師画像ＰＰ（つまり、最新の日時に取得された教師画像ＰＰ）を表示装置４０に表示させる。ユーザは、表示装置４０に表示された教師画像ＰＰを、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３によって評価し、評価結果を入力装置５０に入力する。細胞評価装置１０は、入力装置５０によって入力された評価結果を取得する。そして、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰが取得された日時と、各評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶと、プロトコールと、培養が完了したタイミングにおける評価条件ＣＤの評価結果とを互いに対応付けて、評価情報２１を生成し、記憶部２０に記憶させる。
【0020】
なお、上述では、評価情報２１に含まれる評価結果が、対象細胞ＴＣの培養が完了したタイミングで、最終的にユーザの目視によって評価した評価結果である場合について説明したが、これに限られない。評価情報２１には、例えば、教師画像ＰＰ毎の評価結果が対応付けられていてもよい。この場合、細胞評価装置１０は、取得した教師画像ＰＰをそれぞれ表示装置４０に表示させる。ユーザは、表示装置４０に表示された教師画像ＰＰを、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３によって評価し、評価結果を入力装置５０に入力する。細胞評価装置１０は、入力装置５０によって入力された評価結果を取得する。そして、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰが取得された日時と、対象細胞ＴＣを評価する各評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶと、プロトコールと、評価条件ＣＤと評価結果とを互いに対応付けて、評価情報２１を生成し、記憶部２０に記憶させる。
【0021】
また、上述では、評価情報２１の各教師画像ＰＰには、細胞評価装置１０が評価する全ての評価条件ＣＤと、各評価条件ＣＤの評価結果とが対応付けられる場合について説明したが、これに限られない。評価情報２１の各教師画像ＰＰには、例えば、細胞評価装置１０が評価する評価条件ＣＤのうち、一部の評価条件ＣＤと、当該評価条件ＣＤの評価結果とが対応付けられる構成であってもよい。
【0022】
また、評価情報２１には、教師画像ＰＰが取得された日時に代えて（或いは、加えて）、細胞の培養が開始されてから経過した時間が対応付けられてもよい。また、評価情報２１には、必ずしも、プロトコールと、評価結果とが含まれていなくてもよい。
【0023】
＜細胞評価装置１０の概要について＞
図３は、第１実施形態に係る細胞評価装置１０の構成の一例を示す図である。図３に示される通り、細胞評価装置１０は、制御部１００を備える。制御部１００は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）などのハードウェアプロセッサがプログラム（ソフトウェア）を実行することにより実現される。制御部１００は、例えば、対象画像取得部１１０と、評価条件取得部１２０と、評価指標抽出部１３０と、指標値算出部１４０と、評価部１５０と、表示制御部１６０と、をその機能部として備える。また、これらの構成要素のうち一部または全部（内包する記憶部を除く）は、ＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）やＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ－Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）などのハードウェア（回路部；ｃｉｒｃｕｉｔｒｙを含む）によって実現されてもよいし、ソフトウェアとハードウェアの協働によって実現されてもよい。
図３は、第１実施形態に係る細胞評価装置１０の構成の一例を示す図である。図３に示される通り、細胞評価装置１０は、制御部１００を備える。制御部１００は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）などのハードウェアプロセッサがプログラム（ソフトウェア）を実行することにより実現される。制御部１００は、例えば、対象画像取得部１１０と、評価条件取得部１２０と、評価指標抽出部１３０と、指標値算出部１４０と、評価部１５０と、表示制御部１６０と、をその機能部として備える。また、これらの構成要素のうち一部または全部（内包する記憶部を除く）は、ＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）やＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ－Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）などのハードウェア（回路部；ｃｉｒｃｕｉｔｒｙを含む）によって実現されてもよいし、ソフトウェアとハードウェアの協働によって実現されてもよい。
【0024】
対象画像取得部１１０は、撮像部３０から対象画像ＴＰを取得する。対象画像取得部１１０は、取得した対象画像ＴＰを指標値算出部１４０に供給する。評価条件取得部１２０は、入力装置５０に対する入力された情報であり、ユーザによって選択された評価条件ＣＤ１～ＣＤ３のうち、少なくともいずれか一つを示す情報を取得する。図４は、ユーザに評価条件ＣＤを選択させる際に表示装置４０に表示させる画像ＩＭ１の一例を示す図である。例えば、表示装置４０には、細胞評価装置１０の制御に基づいて、評価条件ＣＤの入力を促す画像ＩＭ１が表示される。この画像ＩＭ１は、例えば、対象細胞ＴＣの評価条件ＣＤとして、対象細胞ＴＣの品質の良否を評価すること（以下、評価条件ＣＤ１）、対象細胞ＴＣの歩留りの良否を評価すること（評価条件ＣＤ２）、及び対象細胞ＴＣが目的の細胞まで培養される早さの良否を評価すること（以下、評価条件ＣＤ３）のうち、どの評価条件ＣＤによって対象細胞ＴＣを評価するかをユーザに選択させる画像である。ユーザは、画像ＩＭ１に示される評価条件ＣＤのうち、いずれか一つの評価条件ＣＤを選択する操作を入力装置５０に入力する。
【0025】
図３に戻り、評価条件取得部１２０は、ユーザによって選択された評価条件ＣＤを入力装置５０から取得し、評価指標抽出部１３０に供給する。評価指標抽出部１３０は、評価条件取得部１２０から取得した評価条件ＣＤと、評価情報２１とに基づいて、当該評価条件ＣＤを評価する際に用いられる評価指標ＭＫを評価情報２１から抽出する。評価指標抽出部１３０は、評価情報２１から抽出した評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶに基づいて、評価部１５０の評価に用いられる評価指標ＭＫ同士の組合せ（以下、評価指標群ＭＫＳ）を導出する。なお、評価指標抽出部１３０は、数ある評価指標ＭＫの中から、特定の評価指標ＭＫを選択するため、評価指標選択部とも言い換えられる。
【0026】
指標値算出部１４０は、対象画像取得部１１０から取得した対象画像ＴＰと、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳとに基づいて、評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶを、対象画像ＴＰに基づいて算出する。評価部１５０は、指標値算出部１４０によって算出された指標値ＭＫＶに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣを、評価条件ＣＤによって評価する。表示制御部１６０は、評価部１５０の評価結果を示す評価結果画像を表示装置４０に表示させる。
【0027】
以下、制御部１００の各部のうち、評価指標抽出部１３０、指標値算出部１４０及び評価部１５０の詳細について説明する。
【0028】
＜評価指標抽出部１３０について＞
以下、評価指標抽出部１３０の処理の詳細について説明する。まず、評価指標抽出部１３０は、評価情報２１の中で、評価条件取得部１２０から取得した評価条件ＣＤが対応付けられた評価指標ＭＫであり、評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫのみ、評価条件ＣＤの負例が対応付けられた評価指標ＭＫのみ、又は評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫと負例が対応付けられた評価指標ＭＫの両方を取得する。以下、評価指標抽出部１３０が評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫと負例が対応付けられた評価指標ＭＫの両方を取得するものとする。評価条件ＣＤの正例は、例えば、評価条件ＣＤ１の場合「品質が良い」ことであり、評価条件ＣＤ２の場合「歩留まりが良い」ことであり、評価条件ＣＤ３の場合「培養の早さが早い」ことである。評価条件ＣＤの負例は、例えば、評価条件ＣＤ１の場合「品質が悪い」ことであり、評価条件ＣＤ２の場合「歩留まりが悪い」ことであり、評価条件ＣＤ３の場合「培養の早さが遅い」ことである。
以下、評価指標抽出部１３０の処理の詳細について説明する。まず、評価指標抽出部１３０は、評価情報２１の中で、評価条件取得部１２０から取得した評価条件ＣＤが対応付けられた評価指標ＭＫであり、評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫのみ、評価条件ＣＤの負例が対応付けられた評価指標ＭＫのみ、又は評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫと負例が対応付けられた評価指標ＭＫの両方を取得する。以下、評価指標抽出部１３０が評価条件ＣＤの正例が対応付けられた評価指標ＭＫと負例が対応付けられた評価指標ＭＫの両方を取得するものとする。評価条件ＣＤの正例は、例えば、評価条件ＣＤ１の場合「品質が良い」ことであり、評価条件ＣＤ２の場合「歩留まりが良い」ことであり、評価条件ＣＤ３の場合「培養の早さが早い」ことである。評価条件ＣＤの負例は、例えば、評価条件ＣＤ１の場合「品質が悪い」ことであり、評価条件ＣＤ２の場合「歩留まりが悪い」ことであり、評価条件ＣＤ３の場合「培養の早さが遅い」ことである。
【0029】
次に、評価指標抽出部１３０は、評価情報２１から抽出した指標値ＭＫＶの中で、正例が対応付けられた一以上の指標値ＭＫＶと、負例が対応付けられた一以上の評価指標ＭＫとについて、それぞれ評価に用いる好適な時間を特定する。以下、正例が対応付けられた一以上の評価指標ＭＫのグループを正例群と記載し、負例が対応付けられた一以上の評価指標ＭＫのグループを負例群と記載する。評価指標抽出部１３０は、抽出された正例群と、負例群との有意差検定を評価指標ＭＫ毎に行う。以下、評価指標抽出部１３０が評価指標ＭＫのうち、接着細胞領域指標ＭＫ１の有意差検定を行う場合について説明する。評価指標抽出部１３０は、正例群の接着細胞領域指標ＭＫ１の指標値ＭＫＶと、負例群の接着細胞領域指標ＭＫ１の指標値ＭＫＶとに基づいて、マン・ホイットニーのＵ検定より、有意確率（ｐ値）を算出する。ここで、ｐ値は、正例群の数と、負例群の数と総和（サンプル数）によって変化する。このため、評価指標抽出部１３０は、算出したｐ値からｚ検定によりｚ値を算出し、効果量ｒを算出する。効果量ｒは、ｚ値をサンプル数の平方根によって除した値であり、式（１）によって定められる。一般に、効果量ｒが０．５以上であれば、有意差があるといえる。
【0030】
【数1】
【0031】
図５は、第１実施形態に係る接着細胞領域指標ＭＫ１の効果量ｒの一例を示す図である。評価指標抽出部１３０は、対象細胞ＴＣの培養を開始してから経過した時間であって、効果量ｒが０．５以上である値（例えば、最大値）を示す時間を、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定する。図５に示される一例では、接着細胞領域指標ＭＫ１の効果量ｒは、対象細胞ＴＣの培養を開始してから２４６時間が経過したタイミングにおいて、最も大きい値を示す。したがって、評価指標抽出部１３０は、対象細胞ＴＣの培養を開始してから２４６時間後を、接着細胞領域指標ＭＫ１を評価に用いる好適な時間として特定する。評価指標抽出部１３０は、上述した処理を、各評価指標ＭＫに対して行い、各評価指標ＭＫを評価に用いる好適な時間を特定する。なお、評価指標抽出部１３０は、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として、効果量ｒが０．５以上である値を示す時間を特定したがこれに限られない。例えば、効果量ｒが０．５より大きい値以上を示す時間を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよいし、効果量ｒが０．５以下の値となる時間を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。
【0032】
次に、評価指標抽出部１３０は、評価条件ＣＤの正例と、負例とを精度高く分離できる評価指標群ＭＫＳを特定する。図６は、第１実施形態に係る指標値ＭＫＶの符号変換の一例を示す図である。ここで、指標値ＭＫＶは、いずれの評価指標ＭＫにおいても変化の方向が一致することが好ましい。具体的には、指標値ＭＫＶは、負例群の指標値ＭＫＶから正例群の指標値ＭＫＶに昇順に変化することが好ましい。これに伴い、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの正例群の指標値ＭＫＶの平均値が、負例群の指標値ＭＫＶの平均値より小さい場合、指標値ＭＫＶの符号を反転し、負例群の指標値ＭＫＶから正例群の指標値ＭＫＶに昇順に変化するように値を変換する変換処理を行う。なお、評価指標抽出部１３０は、予め、正例群の指標値ＭＫＶの平均値が負例群の指標値ＭＫＶの平均値よりも大きい場合は、値を変換しなくてもよい。
【0033】
なお、評価指標抽出部１３０は、指標値ＭＫＶの変化の方向が一致すればよいため、例えば、負例群の平均値が正例群の平均値より小さい評価指標ＭＫについて、その指標値ＭＫＶの符号を反転し、正例群の指標値ＭＫＶから負例群の指標値ＭＫＶに昇順に変化するように値を変換してもよい。また、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの正例群の平均値が、負例群の平均値より小さい場合、指標値ＭＫＶの符号を反転したが、平均値の比較でなくてもよい。例えば、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの正例群の最大値が、負例群の最大値より小さい場合、指標値ＭＫＶの符号を反転するようにしてもよい。
【0034】
また、本実施形態において、接着細胞領域指標ＭＫ１、浮遊細胞領域指標ＭＫ２、凝集細胞領域指標ＭＫ３、及び非細胞領域指標ＭＫ４は、いずれも面積に係る評価指標ＭＫであるが、対象細胞ＴＣの評価には、面積ではない評価指標ＭＫが用いられる場合がある。
この場合、指標値ＭＫＶは、それぞれスケールが異なる可能性がある。これに伴い、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶのスケールをそろえる標準化処理を行う。具体的には、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶの平均が「０」であって、分散が「１」となる標準化処理を行う。具体的には、各指標値ＭＫＶを式（２）によって変換する。
この場合、指標値ＭＫＶは、それぞれスケールが異なる可能性がある。これに伴い、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶのスケールをそろえる標準化処理を行う。具体的には、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶの平均が「０」であって、分散が「１」となる標準化処理を行う。具体的には、各指標値ＭＫＶを式（２）によって変換する。
【0035】
【数2】
【0036】
評価指標抽出部１３０は、上述した符号変換処理が行われた指標値ＭＫＶと、効果量ｒとに基づいて、指標値ＭＫＶに重み付けを行う。ここで、効果量ｒは、「０」から「１」までのいずれかの値をとり、値が「１」に近いほど、有意差がある。評価指標抽出部１３０は、式（３）によって指標値ＭＫＶに重み付けを行う。
【0037】
【数3】
【0038】
評価指標抽出部１３０は、重み付けが行われた後の指標値ＭＫＶに基づいて、評価条件ＣＤの正例と、負例とを精度高く分離できる評価指標群ＭＫＳを特定する。評価指標抽出部１３０は、指標値ＭＫＶについて、正例群と、負例群とからＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）曲線を導出し、全ての評価指標ＭＫの組み合わせのうち、評価条件ＣＤの正例と負例とを分離する精度を表す値であるＡＵＣ（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）が「１」に近い（つまり、正例と、負例との分離精度の高い）評価指標群ＭＫＳを特定する。なお、評価指標ＭＫの組み合わせに対するＡＵＣの値によっては評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫは１つになるが、評価指標ＭＫが１つであっても評価指標群ＭＫＳと称する。なお、ＲＯＣ曲線の導出方法やＡＵＣの算出方法は既知であるため、その方法の説明は省略する。なお、評価指標抽出部１３０は、ＡＵＣの値が最も「１」に近い評価指標群ＭＫＳを特定しなくてもよい。
【0039】
図７は、第１実施形態に係る評価指標群ＭＫＳの一例を示す図である。図７は、対象細胞ＴＣを評価条件ＣＤ１によって評価する際に用いられる評価指標群ＭＫＳの一例を示す図である。図７に示される一例において、最も分離精度が高い（つまり、ＡＵＣの値が高い（図示では、ＡＵＣ＝０．９５７））評価指標群ＭＫＳには、対象細胞ＴＣの培養を開始してから１６２時間後の浮遊細胞領域指標ＭＫ２と、対象細胞ＴＣの培養を開始してから１６２時間後の凝集細胞領域指標ＭＫ３と、対象細胞ＴＣの培養を開始してから１４７時間後の接着細胞領域指標ＭＫ１とが含まれる。
【0040】
ここで、評価条件ＣＤの正例と負例とを分離する精度を表す値は、評価条件ＣＤの良否を分離する精度を表す値と言い換えることができる。このため、評価条件ＣＤの良否を分離する精度を表す値はＡＵＣに限られない。例えば、上述の効果量ｒも評価条件ＣＤの良否を分離する精度を表す値であるし、正例と負例を分離する精度を求める他の公知の方法を用いてもよい。なお、正例と負例を分離する精度とは、評価する対象（評価条件ＣＤ１の場合は細胞の品質）が正例と負例とを正確に分離できる程度であり、当該精度が高ければ高いほど、より正確に評価する対象を正例と負例とに分離できる。
【0041】
なお、評価指標抽出部１３０は、評価情報２１に基づいて、予め分離精度の値と、評価指標群ＭＫＳと、評価条件ＣＤとを対応付ける処理を行い、当該処理によって生成された評価情報２１を記憶部２０に記憶させてもよい。また、効果量ｒによる評価指標ＭＫの重み付けは必ずしも行われなくてもよい。
【0042】
＜指標値算出部１４０について＞
以下、指標値算出部１４０の処理の詳細について説明する。まず、指標値算出部１４０は、例えば、評価指標抽出部１３０が対応付けた評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳを用いて、指標値ＭＫＶを算出する。例えば、図７に示される評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳに基づいて指標値ＭＫＶを算出する場合、指標値算出部１４０は、対象細胞ＴＣの培養開始から１６２時間後の対象画像ＴＰに基づく浮遊細胞領域指標ＭＫ２の指標値ＭＫＶと、対象細胞ＴＣの培養開始から１６２時間後の対象画像ＴＰに基づく凝集細胞領域指標ＭＫ３の指標値ＭＫＶと、対象細胞ＴＣの培養開始から１４７時間後の対象画像ＴＰに基づく接着細胞領域指標ＭＫ１を算出する。指標値算出部１４０が算出する指標値ＭＫＶには、上述した符号変換処理や重み付けが行われる。なお、指標値ＭＫＶのスケールが異なる場合には、指標値算出部１４０は、上述した標準化処理を行ってもよい。
以下、指標値算出部１４０の処理の詳細について説明する。まず、指標値算出部１４０は、例えば、評価指標抽出部１３０が対応付けた評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳを用いて、指標値ＭＫＶを算出する。例えば、図７に示される評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳに基づいて指標値ＭＫＶを算出する場合、指標値算出部１４０は、対象細胞ＴＣの培養開始から１６２時間後の対象画像ＴＰに基づく浮遊細胞領域指標ＭＫ２の指標値ＭＫＶと、対象細胞ＴＣの培養開始から１６２時間後の対象画像ＴＰに基づく凝集細胞領域指標ＭＫ３の指標値ＭＫＶと、対象細胞ＴＣの培養開始から１４７時間後の対象画像ＴＰに基づく接着細胞領域指標ＭＫ１を算出する。指標値算出部１４０が算出する指標値ＭＫＶには、上述した符号変換処理や重み付けが行われる。なお、指標値ＭＫＶのスケールが異なる場合には、指標値算出部１４０は、上述した標準化処理を行ってもよい。
【0043】
指標値算出部１４０が指標値ＭＫＶを算出するタイミングは、例えば、対象画像取得部１１０から対象画像ＴＰを取得するタイミングと同じタイミングである。なお、指標値算出部１４０が指標値ＭＫＶを算出するタイミングは、対象画像ＴＰを取得するタイミングと異なるタイミングであってもよい。一例として、指標値算出部１４０が、対象画像ＴＰを取得してから所定の時間毎に指標値ＭＫＶを算出してもよい。この所定の時間とは、例えば、細胞の変化を検出可能な時間間隔（例えば、数時間毎）であってもよい。また、指標値算出部１４０は、評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫが複数である場合、各指標値ＭＫＶの総和を（以下、総指標値ＭＫＶＴ）算出する。評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫが１つである場合、指標値算出部１４０は、当該評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶを総指標値ＭＫＶＴとして算出する。なお、評価指標抽出部１３０は、各総指標値ＭＫＶＴに代えて、複数の指標値ＭＫＶの平均値や中央値等の統計値を評価部１５０に供給してもよい。
【0044】
＜評価部１５０について＞
以下、評価部１５０の処理の詳細について説明する。評価部１５０は、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣを、ユーザによって入力された評価条件ＣＤによって評価する。評価部１５０は、例えば、指標値算出部１４０が算出した総指標値ＭＫＶＴに所定の値を乗じた値をしきい値として、対象細胞ＴＣを評価する。なお、評価指標ＭＫ毎に評価するしきい値が異なる場合、総指標値ＭＫＶＴに所定の値を乗じた値は、評価指標ＭＫ毎のしきい値の総和であってもよいし、評価指標ＭＫ毎のしきい値の平均値に評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫの数を乗じた値であってもよい。例えば、図７に示される評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳには、評価指標ＭＫが三つ含まれる。この場合、評価部１５０は、所定の値に「３」を乗じた値であるしきい値と、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴとを比較し、対象細胞ＴＣを評価する。評価部１５０は、例えば、総指標値ＭＫＶＴの総和がしきい値以上である場合、評価条件ＣＤの正例が成立する状態であると対象細胞ＴＣを評価する。また、評価部１５０は、総指標値ＭＫＶＴがしきい値未満である場合、評価条件ＣＤの負例が成立する状態であると対象細胞ＴＣを評価する。評価部１５０は、評価結果を示す情報を表示制御部１６０に供給する。なお、評価部１５０は、評価指標抽出部１３０から取得した総指標値ＭＫＶＴが指標値ＭＫＶの統計値（例えば、平均値や中央値）である場合、当該統計値のしきい値を用いて対象細胞ＴＣを評価するものとする。
以下、評価部１５０の処理の詳細について説明する。評価部１５０は、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣを、ユーザによって入力された評価条件ＣＤによって評価する。評価部１５０は、例えば、指標値算出部１４０が算出した総指標値ＭＫＶＴに所定の値を乗じた値をしきい値として、対象細胞ＴＣを評価する。なお、評価指標ＭＫ毎に評価するしきい値が異なる場合、総指標値ＭＫＶＴに所定の値を乗じた値は、評価指標ＭＫ毎のしきい値の総和であってもよいし、評価指標ＭＫ毎のしきい値の平均値に評価指標群ＭＫＳに含まれる評価指標ＭＫの数を乗じた値であってもよい。例えば、図７に示される評価指標群ＭＫＳのうち、最も分離精度が高い評価指標群ＭＫＳには、評価指標ＭＫが三つ含まれる。この場合、評価部１５０は、所定の値に「３」を乗じた値であるしきい値と、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴとを比較し、対象細胞ＴＣを評価する。評価部１５０は、例えば、総指標値ＭＫＶＴの総和がしきい値以上である場合、評価条件ＣＤの正例が成立する状態であると対象細胞ＴＣを評価する。また、評価部１５０は、総指標値ＭＫＶＴがしきい値未満である場合、評価条件ＣＤの負例が成立する状態であると対象細胞ＴＣを評価する。評価部１５０は、評価結果を示す情報を表示制御部１６０に供給する。なお、評価部１５０は、評価指標抽出部１３０から取得した総指標値ＭＫＶＴが指標値ＭＫＶの統計値（例えば、平均値や中央値）である場合、当該統計値のしきい値を用いて対象細胞ＴＣを評価するものとする。
【0045】
＜細胞評価装置１０の動作について＞
図８は、第１実施形態に係る細胞評価装置１０の動作の一例を示す流れ図である。対象画像取得部１１０は、撮像部３０によって撮像された対象画像ＴＰを取得する。（ステップＳ１１０）。次に、評価条件取得部１２０は、入力装置５０に入力された評価条件ＣＤを取得する（ステップＳ１２０）。次に、評価指標抽出部１３０は、取得された評価条件ＣＤと、評価情報２１とに基づいて、評価指標群ＭＫＳを導出する（ステップＳ１３０）。ステップＳ１３０の処理の詳細については、後述する。次に、指標値算出部１４０は、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣの総指標値ＭＫＶＴを算出する（ステップＳ１４０）。指標値算出部１４０は、例えば、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳに対して効果量ｒに係る重み付けを行い、総指標値ＭＫＶＴを算出する。次に、評価部１５０は、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣを、評価条件ＣＤによって評価する（ステップＳ１５０）。評価部１５０は、総指標値ＭＫＶＴがしきい値以上である場合（ステップＳ１５０；ＹＥＳ）、対象細胞ＴＣが評価条件ＣＤの正例が成立する状態であると評価（判定）する（ステップＳ１６０）。また、評価部１５０は、指標値ＭＫＶ又は各総指標値ＭＫＶＴがしきい値未満である場合（ステップＳ１５０；ＮＯ）、対象細胞ＴＣが評価条件ＣＤの負例が成立する状態であると評価（判定）する（ステップＳ１７０）。表示制御部１６０は、評価部１５０によって評価された評価結果を示す評価結果画像を表示装置４０に表示する（ステップＳ１８０）。
図８は、第１実施形態に係る細胞評価装置１０の動作の一例を示す流れ図である。対象画像取得部１１０は、撮像部３０によって撮像された対象画像ＴＰを取得する。（ステップＳ１１０）。次に、評価条件取得部１２０は、入力装置５０に入力された評価条件ＣＤを取得する（ステップＳ１２０）。次に、評価指標抽出部１３０は、取得された評価条件ＣＤと、評価情報２１とに基づいて、評価指標群ＭＫＳを導出する（ステップＳ１３０）。ステップＳ１３０の処理の詳細については、後述する。次に、指標値算出部１４０は、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣの総指標値ＭＫＶＴを算出する（ステップＳ１４０）。指標値算出部１４０は、例えば、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳに対して効果量ｒに係る重み付けを行い、総指標値ＭＫＶＴを算出する。次に、評価部１５０は、指標値算出部１４０によって算出された総指標値ＭＫＶＴに基づいて、対象画像ＴＰに示される対象細胞ＴＣを、評価条件ＣＤによって評価する（ステップＳ１５０）。評価部１５０は、総指標値ＭＫＶＴがしきい値以上である場合（ステップＳ１５０；ＹＥＳ）、対象細胞ＴＣが評価条件ＣＤの正例が成立する状態であると評価（判定）する（ステップＳ１６０）。また、評価部１５０は、指標値ＭＫＶ又は各総指標値ＭＫＶＴがしきい値未満である場合（ステップＳ１５０；ＮＯ）、対象細胞ＴＣが評価条件ＣＤの負例が成立する状態であると評価（判定）する（ステップＳ１７０）。表示制御部１６０は、評価部１５０によって評価された評価結果を示す評価結果画像を表示装置４０に表示する（ステップＳ１８０）。
【0046】
図９は、図８に示すステップＳ１３０の処理の詳細を示す流れ図である。まず、評価指標抽出部１３０は、評価条件取得部１２０によって取得された評価条件ＣＤに基づいて、当該評価条件ＣＤに係る、正例群の指標値ＭＫＶを評価情報２１から抽出する（ステップＳ２００）。次に、評価指標抽出部１３０は、当該評価条件ＣＤに係る負例群の指標値ＭＫＶを評価情報２１から抽出する（ステップＳ２０２）。評価指標抽出部１３０は、正例群の指標値ＭＫＶと、負例群の指標値ＭＫＶとに基づいて、効果量ｒを算出する（ステップＳ２０４）。次に、評価指標抽出部１３０は、負例群の指標値ＭＫＶから正例群の指標値ＭＫＶに昇順に変化するように、指標値ＭＫＶに符号変化処理を行う（ステップＳ２０６）。次に、評価指標抽出部１３０は、符号変換処理を行った後の指標値ＭＫＶに効果量ｒに基づく重み付けを行う（ステップＳ２０８）。次に、評価指標抽出部１３０は、重み付けが行われた後の指標値ＭＫＶに基づいて、評価条件ＣＤの正例と負例とを分離する精度を表す値であるＡＵＣが「１」に近い（つまり、正例と、負例との分離精度の高い）評価指標群ＭＫＳを特定する（ステップＳ２１０）。
【0047】
なお、ステップＳ２００～Ｓ２０２において取得された指標値ＭＫＶが、すでに負例群の指標値ＭＫＶから正例群の指標値ＭＫＶまで昇順である場合には、ステップＳ２０６の処理を行わなくてもよい。また、指標値ＭＫＶのスケールがそれぞれ異なる場合、ステップＳ２０６の処理に代えて（或いは、加えて）、指標値ＭＫＶを標準化する標準化処理を行ってもよい。
【0048】
また、上述では、評価条件取得部１２０が、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３のうち、いずれか一つを取得する場合について説明したが、これに限られない。例えば、評価条件取得部１２０は、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３のうち、複数の評価条件ＣＤを取得してもよい。この場合、ユーザは、表示装置４０に表示される画像ＩＭ１（図４参照）を参照し、複数の評価条件ＣＤを選択する操作を入力装置５０に入力する。
なお、上述では、評価条件取得部１２０が評価条件ＣＤを取得（ステップＳ１２０）した後に、評価指標抽出部１３０が評価指標群ＭＫＳを導出（ステップＳ１３０）したが、評価指標抽出部１３０は、予め評価指標群ＭＫＳを導出してもよい。この場合、例えば、評価指標抽出部１３０は、予め撮像部３０で取得された一連の対象画像ＴＰ（教師画像ＰＰ）を用いて評価条件ＣＤ毎の評価指標群ＭＫＳを導出し、記憶部２０に記憶させておく。そして、評価条件取得部１２０が評価条件ＣＤを取得（ステップＳ１２０）した後、ステップＳ１４０において、指標値算出部１４０は取得された評価条件に対応する評価指標群ＭＫＳを記憶部２０から読み出し、その評価指標群ＭＫＳの総指標値ＭＫＶＴを算出するようにしてもよい。言い換えると、細胞評価装置１０の動作としては、図８のステップＳ１３０（図９のサブルーチン）が予め実行され、その後、ステップＳ１１０からＳ１８０の内、ステップＳ１３０を抜いた動作が上述のように実行される。
なお、上述では、評価条件取得部１２０が評価条件ＣＤを取得（ステップＳ１２０）した後に、評価指標抽出部１３０が評価指標群ＭＫＳを導出（ステップＳ１３０）したが、評価指標抽出部１３０は、予め評価指標群ＭＫＳを導出してもよい。この場合、例えば、評価指標抽出部１３０は、予め撮像部３０で取得された一連の対象画像ＴＰ（教師画像ＰＰ）を用いて評価条件ＣＤ毎の評価指標群ＭＫＳを導出し、記憶部２０に記憶させておく。そして、評価条件取得部１２０が評価条件ＣＤを取得（ステップＳ１２０）した後、ステップＳ１４０において、指標値算出部１４０は取得された評価条件に対応する評価指標群ＭＫＳを記憶部２０から読み出し、その評価指標群ＭＫＳの総指標値ＭＫＶＴを算出するようにしてもよい。言い換えると、細胞評価装置１０の動作としては、図８のステップＳ１３０（図９のサブルーチン）が予め実行され、その後、ステップＳ１１０からＳ１８０の内、ステップＳ１３０を抜いた動作が上述のように実行される。
【0049】
また、上述では、細胞評価装置１０が、評価指標群ＭＫＳと指標値ＭＫＶの好適な時刻との両方を取得する場合について説明したが、これに限られない。評価指標抽出部１３０は、例えば、評価指標群ＭＫＳのみを導出するものであってもよく、指標値ＭＫＶの好適な時間のみを算出するものであってもよい。評価指標群ＭＫＳのみを用いる場合、評価指標抽出部１３０は、評価指標ＭＫ毎に各時刻におけるＡＵＣの値の平均値を算出する。そして、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶの平均値としきい値とを比較し、しきい値以上となる評価指標群ＭＫＳを導出する。指標値ＭＫＶの好適な時間のみを算出する場合、評価指標抽出部１３０は、評価指標ＭＫ毎に各時刻における効果量ｒの平均値を算出する。そして、評価指標抽出部１３０は、各指標値ＭＫＶの平均値としきい値とを比較し、しきい値以上となる評価指標群ＭＫＳを導出する。なお、評価指標抽出部１３０は、平均値に代えて、他の統計値が用いて評価指標群ＭＫＳを導出してもよい。
【0050】
＜ＡＣＵの値や評価完了時間を指定する場合について＞
なお、上述では、入力装置５０によって評価条件ＣＤのみを受け付ける場合について説明したが、これに限られない。入力装置５０は、例えば、評価に係る情報であれば、評価条件ＣＤ以外の情報を受け付ける構成であってもよい。図１０は、ＡＵＣのしきい値及び評価完了時間のしきい値を取得する際に表示される画像ＩＭ２の一例を示す図である。図１０に示される通り、表示制御部１６０は、表示装置４０にＡＵＣのしきい値及び対象細胞ＴＣの培養が開始されてから評価条件ＣＤによる評価を完了するまでの時間（以下、評価完了時間）のしきい値を受け付ける画像ＩＭ２を表示させる。入力装置５０には、ＡＵＣのしきい値がユーザによって入力される。この場合、評価指標抽出部１３０は、入力装置５０によって受け付けられたＡＵＣのしきい値以上である評価指標群ＭＫＳを特定する。これにより、細胞評価装置１０は、ユーザの所望の分離精度が保たれた評価指標群ＭＫＳによって、対象細胞ＴＣを評価することができる。また、入力装置５０には、評価完了時間のしきい値がユーザによって入力される。この場合、評価指標抽出部１３０は、効果量ｒが０．５以上となる時間が、入力装置５０が受け付けた評価完了時間までの時間である評価指標群ＭＫＳを特定する。これにより、細胞評価装置１０は、ユーザの所望の評価完了時間までに対象細胞ＴＣを評価することができる。なお、ＡＵＣの値を表示装置４０に表示しなくてもよい。例えば、ＡＵＣの値の大きさに応じて高、中、及び低の３つに分けて表示装置４０に表示し、いずれかの選択を受け付けるようにしてもよい。また、画像ＩＭ２は、ＡＵＣのしきい値と、評価完了時間とのうち、いずれか一方を受け付ける画像であってもよい。また、画像ＩＭ２の縦軸は、ＡＵＣに代えて効果量ｒであってもよい。
なお、上述では、入力装置５０によって評価条件ＣＤのみを受け付ける場合について説明したが、これに限られない。入力装置５０は、例えば、評価に係る情報であれば、評価条件ＣＤ以外の情報を受け付ける構成であってもよい。図１０は、ＡＵＣのしきい値及び評価完了時間のしきい値を取得する際に表示される画像ＩＭ２の一例を示す図である。図１０に示される通り、表示制御部１６０は、表示装置４０にＡＵＣのしきい値及び対象細胞ＴＣの培養が開始されてから評価条件ＣＤによる評価を完了するまでの時間（以下、評価完了時間）のしきい値を受け付ける画像ＩＭ２を表示させる。入力装置５０には、ＡＵＣのしきい値がユーザによって入力される。この場合、評価指標抽出部１３０は、入力装置５０によって受け付けられたＡＵＣのしきい値以上である評価指標群ＭＫＳを特定する。これにより、細胞評価装置１０は、ユーザの所望の分離精度が保たれた評価指標群ＭＫＳによって、対象細胞ＴＣを評価することができる。また、入力装置５０には、評価完了時間のしきい値がユーザによって入力される。この場合、評価指標抽出部１３０は、効果量ｒが０．５以上となる時間が、入力装置５０が受け付けた評価完了時間までの時間である評価指標群ＭＫＳを特定する。これにより、細胞評価装置１０は、ユーザの所望の評価完了時間までに対象細胞ＴＣを評価することができる。なお、ＡＵＣの値を表示装置４０に表示しなくてもよい。例えば、ＡＵＣの値の大きさに応じて高、中、及び低の３つに分けて表示装置４０に表示し、いずれかの選択を受け付けるようにしてもよい。また、画像ＩＭ２は、ＡＵＣのしきい値と、評価完了時間とのうち、いずれか一方を受け付ける画像であってもよい。また、画像ＩＭ２の縦軸は、ＡＵＣに代えて効果量ｒであってもよい。
【0051】
＜評価指標ＭＫを評価に用いる好適な時間の特定方法の他の例＞
また、上述では、評価指標抽出部１３０は、対象細胞ＴＣの培養を開始してから効果量ｒが０．５以上である値（例えば、最大値）を示す時間を、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定する場合について説明したが、これに限られない。評価指標抽出部１３０は、例えば、効果量ｒ以外の値に基づいて、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定する構成であってもよい。
また、上述では、評価指標抽出部１３０は、対象細胞ＴＣの培養を開始してから効果量ｒが０．５以上である値（例えば、最大値）を示す時間を、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定する場合について説明したが、これに限られない。評価指標抽出部１３０は、例えば、効果量ｒ以外の値に基づいて、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定する構成であってもよい。
【0052】
図１１は、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定する他の例を示す図である。具体的には、図１１は、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との差及びある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との比の時間変化を示す図である。評価指標抽出部１３０は、例えば、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との差が最も大きい時間（つまり、有意差がある時間）を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。また、評価指標抽出部１３０は、例えば、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との比が最も大きい時間（つまり、有意差がある時間）を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。
【0053】
なお、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との差だけで評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定してもよいし、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との比だけで評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定してもよいし、差と比の両方の値に基づいて評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間を特定してもよい。なお、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との差が所定の値よりも大きい時間を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよいし、ある評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶの正例群の平均値と、負例群の平均値との比が所定の値よりも大きい時間を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。また、評価指標抽出部１３０は、ある評価指標ＭＫの正例群の指標値ＭＫＶに基づく正例群の効果量ｒと、負例群の指標値ＭＫＶに基づく負例群の効果量ｒとを時間毎に算出し、正例群の効果量ｒと、負例群の効果量ｒとの差が最も大きい時間を、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。なお、評価指標抽出部１３０は、正例群の効果量ｒと、負例群の効果量ｒとの差が所定の値よりも大きい時間を、評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよいし、正例群の効果量ｒと、負例群の効果量ｒとの比が所定の値よりも大きい時間を評価指標ＭＫの評価に用いる好適な時間として特定してもよい。
【0054】
［第２実施形態］
以下、図面を参照して本発明の第２実施形態について説明する。第２実施形態では、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３以外の評価条件ＣＤによって細胞を評価する場合について説明する。なお、上述した第１実施形態と同様の構成については、同一の符号を付して説明を省略する。
以下、図面を参照して本発明の第２実施形態について説明する。第２実施形態では、評価条件ＣＤ１～ＣＤ３以外の評価条件ＣＤによって細胞を評価する場合について説明する。なお、上述した第１実施形態と同様の構成については、同一の符号を付して説明を省略する。
【0055】
＜細胞の取り違え評価について＞
以下、図面を参照して、細胞評価装置１０が対象細胞ＴＣの取り違えを評価する場合について説明する。以降の説明において、対象細胞ＴＣの取り違えを評価することを、「評価条件ＣＤ４」と記載する。図１２は、対象細胞ＴＣの種類を取得する際に表示される画像ＩＭ３の一例を示す図である。ここで、検体から誤った細胞を対象細胞ＴＣとして採取することや、ヒューマンエラーによる培地の取り違えること等が原因となり、培養する対象とは異なる細胞（以下、異細胞）が対象細胞ＴＣとして培養される場合がある。この場合、細胞評価装置１０は、対象細胞ＴＣを評価し、異細胞が対象細胞ＴＣとして培養されていることを、ユーザに提示することが好ましい。この評価を行う場合の細胞評価装置１０の詳細について説明する。細胞評価装置１０が評価条件ＣＤ４によって対象細胞ＴＣを評価する場合、評価情報２１には、複数の種類の細胞（例えば、「□□細胞」、「△△細胞」）について取得されたデータ（教師画像ＰＰ、評価指標ＭＫ、指標値ＭＫＶ、プロトコール、評価条件ＣＤ４の評価結果等）が含まれる。「〇〇細胞」以外の複数の種類の細胞について評価情報２１を生成する構成については、上述した第１実施形態と同様であるため、説明を省略する。
以下、図面を参照して、細胞評価装置１０が対象細胞ＴＣの取り違えを評価する場合について説明する。以降の説明において、対象細胞ＴＣの取り違えを評価することを、「評価条件ＣＤ４」と記載する。図１２は、対象細胞ＴＣの種類を取得する際に表示される画像ＩＭ３の一例を示す図である。ここで、検体から誤った細胞を対象細胞ＴＣとして採取することや、ヒューマンエラーによる培地の取り違えること等が原因となり、培養する対象とは異なる細胞（以下、異細胞）が対象細胞ＴＣとして培養される場合がある。この場合、細胞評価装置１０は、対象細胞ＴＣを評価し、異細胞が対象細胞ＴＣとして培養されていることを、ユーザに提示することが好ましい。この評価を行う場合の細胞評価装置１０の詳細について説明する。細胞評価装置１０が評価条件ＣＤ４によって対象細胞ＴＣを評価する場合、評価情報２１には、複数の種類の細胞（例えば、「□□細胞」、「△△細胞」）について取得されたデータ（教師画像ＰＰ、評価指標ＭＫ、指標値ＭＫＶ、プロトコール、評価条件ＣＤ４の評価結果等）が含まれる。「〇〇細胞」以外の複数の種類の細胞について評価情報２１を生成する構成については、上述した第１実施形態と同様であるため、説明を省略する。
【0056】
ユーザは、表示装置４０に表示された画像ＩＭ３を参照し、入力装置５０にユーザが培養を所望する対象細胞ＴＣ（つまり、異細胞ではない細胞）の種類を入力する。図示する例では、ユーザは、入力装置５０を介して対象細胞ＴＣの種類として「〇〇細胞」を入力する。評価指標抽出部１３０は、評価情報２１に基づいて、評価条件ＣＤ４の正例群の評価指標ＭＫと、評価条件ＣＤ４の負例群の評価指標ＭＫとを抽出し、評価指標群ＭＫＳを導出する。この時、評価指標抽出部１３０は、正例と負例との分離精度が高い評価指標群ＭＫＳであり、且つ評価指標群ＭＫＳに含まれる指標値ＭＫＶを、評価に用いる好適な時間が、対象細胞ＴＣの培養を開始してからより早い時間である評価指標群ＭＫＳを導出する。以降、指標値算出部１４０が、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳと、対象画像ＴＰとに基づいて、総指標値ＭＫＶＴを算出する処理と、評価部１５０が、指標値算出部１４０によって算出された指標値ＭＫＶに基づいて、対象細胞ＴＣを評価条件ＣＤ４によって評価する処理とは、上述と同様であるため、説明を省略する。
【0057】
表示制御部１６０は、評価部１５０の評価結果を示す画像を表示装置４０に表示させる。例えば、評価結果が、異細胞が対象細胞ＴＣとして培養されていることを示す場合、表示制御部１６０は、例えば、「意図する細胞とは異なる細胞が培養されています」等の提示がされた画像を表示装置４０に表示させる。例えば、対象画像ＴＰが培養途中の対象細胞ＴＣに係る対象画像ＴＰである場合、ユーザは、当該表示に基づいて、培養中の細胞が、ユーザが培養を所望する対象細胞ＴＣ（つまり、異細胞ではない細胞）であるか否かがわかるため、不要な培養を即座に中止することができる。
【0058】
なお、ユーザは、例えば、評価完了時間のしきい値を設定する構成であってもよい。この場合、表示制御部１６０は、評価完了時間のしきい値を受け付ける画像ＩＭを表示装置４０に表示させ、入力装置５０によって当該しきい値を取得する。評価指標抽出部１３０は、評価に用いる好適な時刻が当該しきい値以下の指標値ＭＫＶを含む評価指標群ＭＫＳを導出する。これにより、ユーザが所望する時刻までに、培養中の細胞が、ユーザが培養を所望する対象細胞ＴＣであるか否かを提示することができる。なお、評価完了時間のしきい値は、細胞評価装置１０によって自動に設定されてもよい。この場合、細胞評価装置１０は、過去のログから対象細胞ＴＣの評価完了時間のしきい値として高頻度によって用いられる値を取得し、設定するものであってもよく、対象細胞ＴＣの評価完了時間のしきい値として適応的可能な最小値を設定するものであってもよい。
【0059】
なお、評価指標抽出部１３０は、ユーザが意図する細胞の指標値ＭＫＶを正例群とし、他の細胞の指標値ＭＫＶを負例群とする評価指標群ＭＫＳを、評価情報２１に含まれる細胞の種類毎に導出するものであってもよい。評価部１５０は、例えば、細胞毎の評価指標群ＭＫＳに基づいて算出された各総指標値ＭＫＶＴに基づいて、異細胞がどの細胞であるかを特定することができる。この場合、表示制御部１６０は、「意図する細胞とは異なる▲▲細胞が培養されています」等の異細胞の種類を提示する画像を表示装置４０に表示させ、より詳細な評価結果をユーザに提示させることができる。
【0060】
＜培養の状態の不均一性の評価について＞
以下、細胞評価装置１０が対象細胞ＴＣの培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。ここで、あるプロトコールにおいて、作業者による手技が行われる場合、当該手技のばらつきが起因となり、対象細胞ＴＣの培養の状態に不均一が生じる場合がある。対象細胞ＴＣの培養の状態の不均一とは、例えば、複数の細胞間において分化の早さにばらつきが生じたり、複数の細胞間において成熟の早さにばらつきが生じたり、培養容器（培地）に発生するコンタミの量にばらつきが生じるなどである。この場合、細胞評価装置１０は、対象細胞ＴＣの培養において行われた手技に対して、対象細胞ＴＣの不均一性の評価を行うことが好ましい。以下、この評価を行う場合の、細胞評価装置１０の詳細について説明する。以下、細胞評価装置１０は、同種の細胞のみが培養されているものとして説明する。
以下、細胞評価装置１０が対象細胞ＴＣの培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。ここで、あるプロトコールにおいて、作業者による手技が行われる場合、当該手技のばらつきが起因となり、対象細胞ＴＣの培養の状態に不均一が生じる場合がある。対象細胞ＴＣの培養の状態の不均一とは、例えば、複数の細胞間において分化の早さにばらつきが生じたり、複数の細胞間において成熟の早さにばらつきが生じたり、培養容器（培地）に発生するコンタミの量にばらつきが生じるなどである。この場合、細胞評価装置１０は、対象細胞ＴＣの培養において行われた手技に対して、対象細胞ＴＣの不均一性の評価を行うことが好ましい。以下、この評価を行う場合の、細胞評価装置１０の詳細について説明する。以下、細胞評価装置１０は、同種の細胞のみが培養されているものとして説明する。
【0061】
＜同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性の評価について＞
以下、細胞評価装置１０が同一作業者の手技の不均一性を評価する場合について説明する。図１３は、同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合の評価情報２１の内容の一例を示す図である。以降の説明において、同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ８」と記載する。図１３に示される通り、細胞評価装置１０が評価条件ＣＤ８によって対象細胞ＴＣを評価する場合、評価情報２１には、プロトコールを行った作業者を識別可能な情報（以下、作業者ＩＤ）が、プロトコール毎に対応付けられる。作業者ＩＤは、例えば、教師画像ＰＰセットに対して、作業者の作業履歴情報（不図示）に基づいて、細胞評価装置１０が既知の方法によって対応付けるものであってもよく、手技を行っている最中の作業者が自身の作業者ＩＤを示すオブジェクトを撮像部３０に撮像されるように培地の近傍に配置し、細胞評価装置１０が教師画像ＰＰを画像認識することによって作業者ＩＤを取得するものであってもよい。また、評価情報２１には、評価条件ＣＤ８（同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性の有無を評価すること）によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
以下、細胞評価装置１０が同一作業者の手技の不均一性を評価する場合について説明する。図１３は、同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合の評価情報２１の内容の一例を示す図である。以降の説明において、同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ８」と記載する。図１３に示される通り、細胞評価装置１０が評価条件ＣＤ８によって対象細胞ＴＣを評価する場合、評価情報２１には、プロトコールを行った作業者を識別可能な情報（以下、作業者ＩＤ）が、プロトコール毎に対応付けられる。作業者ＩＤは、例えば、教師画像ＰＰセットに対して、作業者の作業履歴情報（不図示）に基づいて、細胞評価装置１０が既知の方法によって対応付けるものであってもよく、手技を行っている最中の作業者が自身の作業者ＩＤを示すオブジェクトを撮像部３０に撮像されるように培地の近傍に配置し、細胞評価装置１０が教師画像ＰＰを画像認識することによって作業者ＩＤを取得するものであってもよい。また、評価情報２１には、評価条件ＣＤ８（同一作業者の手技起因による培養の状態の不均一性の有無を評価すること）によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
【0062】
細胞評価装置１０は、同一の作業者ＩＤが対応付けられた教師画像ＰＰセットであり、同一のウェル、且つ異なる培地中で培養された、第１細胞と、第２細胞に係る教師画像ＰＰセットをそれぞれ取得する。細胞評価装置１０は、取得した第１細胞、及び第２細胞に係る複数の教師画像ＰＰのうち、最新、且つ同一の日時に取得された２つの教師画像ＰＰを並べて表示装置４０に表示させる。ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰを、評価条件ＣＤ８によって評価し、評価結果を入力装置５０に入力する。具体的には、ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰに、不均一性が生じている場合（例えば、第１細胞は培養状態が良く、第２細胞は培養状態が悪い等）、第１細胞に係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ８の評価結果として不均一性が無いことを入力装置５０に入力し、第２細胞に係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ８の評価結果として不均一性が有ることを入力装置５０に入力する。細胞評価装置１０は、入力装置５０によって入力された評価結果を取得する。そして、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰが取得された日時と、各評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶと、プロトコールと、作業者ＩＤと、評価条件ＣＤ８の評価結果とを互いに対応付けて、評価情報２１を生成し、記憶部２０に記憶させる。
【0063】
評価指標抽出部１３０は、評価情報２１に基づいて、対象細胞ＴＣのプロトコールを行った作業者と同一の作業者ＩＤが対応付けられた評価指標ＭＫであり、評価条件ＣＤ８の正例群の評価指標ＭＫと、評価条件ＣＤ８の負例群の評価指標ＭＫとを取得する。以降、評価指標抽出部１３０が、正例群の評価指標ＭＫと、負例群の評価指標ＭＫとに基づいて、評価指標群ＭＫＳを導出する処理と、指標値算出部１４０が、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳと、対象画像ＴＰとに基づいて、総指標値ＭＫＶＴを算出する処理と、評価部１５０が、指標値算出部１４０によって算出された指標値ＭＫＶに基づいて、対象細胞ＴＣを評価条件ＣＤ８によって評価する処理とは、上述と同様であるため、説明を省略する。
【0064】
表示制御部１６０は、評価部１５０の評価結果が同一作業者による手技が起因となる対象細胞ＴＣの不均一が生じていることを示す場合、不均一が生じていることを示す画像を表示装置４０に表示させる。例えば、対象画像ＴＰが培養途中の対象細胞ＴＣに係る対象画像ＴＰである場合、ユーザは、当該表示に基づいて、培養中に不均一が発生していることがわかるため、必要に応じて対処（添加物の付与、培地の交換など）することでリアルタイムに不均一を解消することができる。また、対象画像ＴＰが培養途中の対象細胞ＴＣに係る対象画像ＴＰである場合、ユーザは、当該表示に基づいて、不均一が発生した時間帯（つまり、不均一が発生する原因となる手技）を把握することができるので、作業者に対して手技のばらつきを解消させるためのフィードバック（例えば、作業者の手技のトレーニングや作業者への注意喚起など）を行うことができる。また、これらの処理によって、不均一を解消することで、対象細胞ＴＣの品質や歩留りを向上させることができる。
【0065】
＜異なる作業者の手技起因による培養の状態の不均一性の評価について＞
以下、異なる作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。以降の説明において、異なる作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ９」と記載する。また、この場合、評価情報２１には、評価条件ＣＤ９によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
以下、異なる作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。以降の説明において、異なる作業者の手技起因による培養の状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ９」と記載する。また、この場合、評価情報２１には、評価条件ＣＤ９によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
【0066】
細胞評価装置１０は、同一のプロトコールが対応付けられた教師画像ＰＰセットであり、ある作業者ＩＤ（以下、作業者ＩＤ１）が対応付けられた教師画像ＰＰセットと、作業者ＩＤ１以外の作業者ＩＤ（以下、作業者ＩＤ２）が対応付けられた教師画像ＰＰセットとをそれぞれ取得する。細胞評価装置１０は、取得した作業者ＩＤ１、及び作業者ＩＤ２に係る複数の教師画像ＰＰのうち、最新、且つ同一の日時に取得された２つの教師画像ＰＰを並べて表示装置４０に表示させる。ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰを、評価条件ＣＤ９によって評価し、評価結果を入力装置５０に入力する。具体的には、ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰに、不均一性が生じている場合（例えば、作業者ＩＤ１の細胞は培養状態が良く、作業者ＩＤ２の細胞は培養状態が悪い等）、作業者ＩＤ１に係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ９の評価結果として不均一性が無いことを入力装置５０に入力し、作業者ＩＤ２に係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ９の評価結果として不均一性が有ることを入力装置５０に入力する。細胞評価装置１０は、入力装置５０によって入力された評価結果を取得する。そして、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰが取得された日時と、各評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶと、プロトコールと、作業者ＩＤと、評価条件ＣＤ９の評価結果とを互いに対応付けて、評価情報２１を生成し、記憶部２０に記憶させる。
【0067】
評価指標抽出部１３０は、評価情報２１に基づいて、対象細胞ＴＣのプロトコールを行った作業者と同一の作業者ＩＤが対応付けられた評価指標ＭＫであり、評価条件ＣＤ９の正例群の評価指標ＭＫと、評価条件ＣＤ９の負例群の評価指標ＭＫとを取得する。以降、評価指標抽出部１３０が、正例群の評価指標ＭＫと、負例群の評価指標ＭＫとに基づいて、評価指標群ＭＫＳを導出する処理と、指標値算出部１４０が、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳと、対象画像ＴＰとに基づいて、総指標値ＭＫＶＴを算出する処理と、評価部１５０が、指標値算出部１４０によって算出された指標値ＭＫＶに基づいて、対象細胞ＴＣを評価条件ＣＤ９によって評価する処理とは、上述と同様であるため、説明を省略する。
【0068】
表示制御部１６０は、評価部１５０の評価結果が異なる作業者による手技が起因となる対象細胞ＴＣの不均一が生じていることを示す場合、不均一が生じていることを示す画像を表示装置４０に表示させる。例えば、対象画像ＴＰが培養途中の対象細胞ＴＣに係る対象画像ＴＰである場合、ユーザは、当該表示に基づいて、培養中に不均一が発生していることがわかるため、必要に応じて対処することでリアルタイムに不均一を解消することができる。また、ユーザは、当該表示に基づいて、ある作業者について不均一が発生していることを把握することができるので、作業者に対して手技のばらつきを解消させるためのフィードバック（例えば、作業者の手技のトレーニングや作業者への注意喚起など）を行うことができる。また、これらの処理によって、不均一を解消することで、対象細胞ＴＣの品質や歩留りを向上させることができる。
【0069】
＜異なる実験間の手技起因による培養の状態の不均一性の評価について＞
以下、異なる実験間の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。以降の説明において、異なる実験間の手技起因による培養状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ１０」と記載する。また、この場合、評価情報２１には、評価条件ＣＤ１０によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
以下、異なる実験間の手技起因による培養の状態の不均一性を評価する場合について説明する。以降の説明において、異なる実験間の手技起因による培養状態の不均一性を評価することを、「評価条件ＣＤ１０」と記載する。また、この場合、評価情報２１には、評価条件ＣＤ１０によって教師画像ＰＰを評価した評価結果が、複数の教師画像ＰＰのセット毎に対応付けられる。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。
【0070】
細胞評価装置１０は、同一の作業者ＩＤが対応付けられた教師画像ＰＰセットであり、異なるプロトコールが対応付けられた教師画像ＰＰセットを取得する。以下、異なるプロコールが、プロトコールＡ、及びプロトコールＢであるものとする。細胞評価装置１０は、取得したプロトコールＡ、及びプロトコールＢの教師画像ＰＰのうち、最新、且つ同一の日時に取得された２つの教師画像ＰＰを並べて表示装置４０に表示させる。ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰを、評価条件ＣＤ１０によって評価し、評価結果を入力装置５０に入力する。具体的には、ユーザは、表示装置４０に表示された２つの教師画像ＰＰに、不均一性が生じている場合（例えば、プロトコールＡの細胞は培養状態が良く、プロトコールＢの細胞は培養状態が悪い等）、プロトコールＡに係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ１０の評価結果として不均一性が無いことを入力装置５０に入力し、プロトコールＢに係る教師画像ＰＰセットに対しては、評価条件ＣＤ１０の評価結果として不均一性が有ることを入力装置５０に入力する。細胞評価装置１０は、入力装置５０によって入力された評価結果を取得する。そして、細胞評価装置１０は、取得した複数の教師画像ＰＰと、教師画像ＰＰが取得された日時と、各評価指標ＭＫの指標値ＭＫＶと、プロトコールと、作業者ＩＤと、評価条件ＣＤ１０の評価結果とを互いに対応付けて、評価情報２１を生成し、記憶部２０に記憶させる。
【0071】
評価指標抽出部１３０は、評価情報２１に基づいて、対象細胞ＴＣのプロトコールを行った作業者と同一の作業者ＩＤが対応付けられ、且つ対象細胞ＴＣと異なるプロトコールが対応付けられた評価指標ＭＫであり、評価条件ＣＤ１０の正例群の評価指標ＭＫと、評価条件ＣＤ１０の負例群の評価指標ＭＫとを取得する。以降、評価指標抽出部１３０が、正例群の評価指標ＭＫと、負例群の評価指標ＭＫとに基づいて、評価指標群ＭＫＳを導出する処理と、指標値算出部１４０が、評価指標抽出部１３０によって導出された評価指標群ＭＫＳと、対象画像ＴＰとに基づいて、総指標値ＭＫＶＴを算出する処理と、評価部１５０が、指標値算出部１４０によって算出された指標値ＭＫＶに基づいて、対象細胞ＴＣを評価条件ＣＤ１０によって評価する処理とは、上述と同様であるため、説明を省略する。
【0072】
表示制御部１６０は、評価部１５０の評価結果が、異なる実験間の手技起因による対象細胞ＴＣの不均一性が生じていることを示す場合、不均一が生じていることを示す画像を表示装置４０に表示させる。例えば、対象画像ＴＰが培養途中の対象細胞ＴＣに係る対象画像ＴＰである場合、ユーザは、当該表示に基づいて、培養中に不均一が発生していることがわかるため、必要に応じて対処することでリアルタイムに不均一を解消することができる。また、ユーザは、当該表示に基づいて、あるプロトコールについて不均一が発生していることを把握することができるので、作業者に対して手技のばらつきを解消させるためのフィードバック（例えば、作業者の手技のトレーニングや作業者への注意喚起など）を行うことができる。また、これらの処理によって、不均一を解消することで、対象細胞ＴＣの品質や歩留りを向上させることができる。
【0073】
＜評価結果について＞
なお、上述では、評価情報２１に含まれる評価結果が２値（例えば、良い／悪い、早い／遅い、有／無等）で示される場合について説明したが、評価結果は、２値以上（例えば、段階的、又は線形的）で示されていてもよい。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。細胞評価装置１０は、教師画像ＰＰセットに含まれる教師画像ＰＰをそれぞれ表示装置４０に表示させる。ユーザは、各評価条件ＣＤによって、表示装置４０に表示された教師画像ＰＰを目視によって評価する場合、教師画像ＰＰに含まれる対象細胞ＴＣの中で、評価条件ＣＤを満たす（つまり、正例の）対象細胞ＴＣの割合と、評価条件ＣＤを満たさない（つまり、負例の）対象細胞ＴＣの割合とを、評価結果として入力装置５０に入力する。そして、細胞評価装置１０は、評価結果として入力された割合がそれぞれ教師画像ＰＰ等に対応付けられた評価情報２１を生成する。この評価情報２１を用いて評価することにより、細胞評価装置１０は、各評価条件ＣＤによって評価された評価結果をより詳細にユーザに提示することができる。ユーザは、評価結果を確認することにより、対象細胞ＴＣの評価結果の正例率が低すぎる（或いは、負例率が高すぎる）場合、不要な培養を即座に中止することができる。また、ユーザは、評価結果を確認することにより、対象細胞ＴＣの評価結果の負例率が低い（或いは、正例率が高い）場合、評価結果が２値である場合と比して、添加物の付与や培地の交換などの対処を行うことを検討可能となり、対象細胞ＴＣの培養の指針を決定することができる。
なお、上述では、評価情報２１に含まれる評価結果が２値（例えば、良い／悪い、早い／遅い、有／無等）で示される場合について説明したが、評価結果は、２値以上（例えば、段階的、又は線形的）で示されていてもよい。以下、この場合の評価情報２１を生成する細胞評価装置１０の具体的な構成について説明する。細胞評価装置１０は、教師画像ＰＰセットに含まれる教師画像ＰＰをそれぞれ表示装置４０に表示させる。ユーザは、各評価条件ＣＤによって、表示装置４０に表示された教師画像ＰＰを目視によって評価する場合、教師画像ＰＰに含まれる対象細胞ＴＣの中で、評価条件ＣＤを満たす（つまり、正例の）対象細胞ＴＣの割合と、評価条件ＣＤを満たさない（つまり、負例の）対象細胞ＴＣの割合とを、評価結果として入力装置５０に入力する。そして、細胞評価装置１０は、評価結果として入力された割合がそれぞれ教師画像ＰＰ等に対応付けられた評価情報２１を生成する。この評価情報２１を用いて評価することにより、細胞評価装置１０は、各評価条件ＣＤによって評価された評価結果をより詳細にユーザに提示することができる。ユーザは、評価結果を確認することにより、対象細胞ＴＣの評価結果の正例率が低すぎる（或いは、負例率が高すぎる）場合、不要な培養を即座に中止することができる。また、ユーザは、評価結果を確認することにより、対象細胞ＴＣの評価結果の負例率が低い（或いは、正例率が高い）場合、評価結果が２値である場合と比して、添加物の付与や培地の交換などの対処を行うことを検討可能となり、対象細胞ＴＣの培養の指針を決定することができる。
【0074】
＜評価指標群ＭＫＳの変更について＞
また、上述では、タイムラプス撮像されたいずれの対象画像ＴＰに対して、同様の評価指標群ＭＫＳを使用する場合について説明したが、これに限られない。例えば、細胞評価装置１０は、ある評価指標群ＭＫＳに基づいて対象細胞ＴＣを評価した結果、所望の評価結果が得られなかった場合、他の評価指標群ＭＫＳを使用し、対象細胞ＴＣを評価するものであってもよい。図１４は、他の評価指標群ＭＫＳを使用し、対象細胞ＴＣを評価する処理の一例を示す流れ図である。図１４に示すステップＳ１１０からステップＳ１８０までの処理は、図８に示す同一の符号が付されたステップＳの処理と同様であるため、説明を省略する。この一例では、ステップＳ１８０において表示装置４０に表示される評価結果画像に、「この評価に用いられた評価指標群ＭＫＳ以外の評価指標群ＭＫＳを用いて、更に評価を行うか否か」をユーザに問い合わせる画像が含まれるものとする。
また、上述では、タイムラプス撮像されたいずれの対象画像ＴＰに対して、同様の評価指標群ＭＫＳを使用する場合について説明したが、これに限られない。例えば、細胞評価装置１０は、ある評価指標群ＭＫＳに基づいて対象細胞ＴＣを評価した結果、所望の評価結果が得られなかった場合、他の評価指標群ＭＫＳを使用し、対象細胞ＴＣを評価するものであってもよい。図１４は、他の評価指標群ＭＫＳを使用し、対象細胞ＴＣを評価する処理の一例を示す流れ図である。図１４に示すステップＳ１１０からステップＳ１８０までの処理は、図８に示す同一の符号が付されたステップＳの処理と同様であるため、説明を省略する。この一例では、ステップＳ１８０において表示装置４０に表示される評価結果画像に、「この評価に用いられた評価指標群ＭＫＳ以外の評価指標群ＭＫＳを用いて、更に評価を行うか否か」をユーザに問い合わせる画像が含まれるものとする。
【0075】
細胞評価装置１０は、ステップＳ１８０において評価結果画像が表示装置４０に表示された後、この評価に用いられた評価指標群ＭＫＳ以外の評価指標群ＭＫＳを用いて、更に評価を行うことを示す入力が、入力装置５０に対して行われたか否かを判定する（ステップＳ１９０）。細胞評価装置１０は、入力装置５０に対して、更に評価を行うことを示す入力が行われなかった場合、処理を終了する。評価指標抽出部１３０は、入力装置５０に対して、更に評価を行うことを示す入力が行われた場合、先の評価に用いられた評価指標群ＭＫＳの次に分離精度が高い評価指標群ＭＫＳを導出し（ステップＳ１９２）、処理をステップＳ１４０に進める。なお、評価指標抽出部１３０は、ステップＳ１３０において、複数の評価指標群ＭＫＳを導出するものであってもよい。この場合、指標値算出部１４０は、評価指標抽出部１３０によって導出された複数の評価指標群ＭＫＳの中で、分離精度が高い評価指標群ＭＫＳから順に用いて総指標値ＭＫＶＴを算出する。また、分離精度が高い評価指標群ＭＫＳが複数存在する場合、指標値算出部１４０は、先の評価に用いられた評価指標群ＭＫＳと同様の分離精度の評価指標群ＭＫＳを用いて総指標値ＭＫＶＴを算出してもよい。
【0076】
ここで、評価指標群ＭＫＳは、それぞれ評価に用いる評価指標ＭＫが異なるため、ある評価指標群ＭＫＳによる評価結果が負例であっても、異なる評価指標群ＭＫＳによる評価結果が正例となる場合があり、その逆で、ある評価指標群ＭＫＳによる評価結果が正例であっても、異なる評価指標群ＭＫＳによる評価結果が負例となる場合がある。したがって、上述した処理により、複数の評価指標群ＭＫＳを用いて対象細胞ＴＣを評価することにより、細胞評価装置１０は、多様な対象細胞ＴＣの評価を行うことができる。
【0077】
なお、上述では、ユーザの入力装置５０に対する入力に基づいて、他の評価指標群ＭＫＳを用いた再評価を行う場合について説明したが、これに限られない。細胞評価装置１０は、例えば、評価部１５０によって負例が成立すると評価された場合に、他の評価指標群ＭＫＳを用いた再評価を行うものであってもよく、評価部１５０によって正例が成立すると評価された場合であっても、他の評価指標群ＭＫＳを用いた再評価を行うものであってもよい。
【0078】
以上、本発明の実施形態を、図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更を加えることができる。上述した各実施形態に記載の構成を組み合わせてもよい。
【符号の説明】
【0079】
１０…細胞評価装置、１１０…対象画像取得部、１２０…評価条件取得部、１３０…評価指標抽出部、１４０…指標値算出部、１５０…評価部、１６０…表示制御部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】