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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-02-21
(45)【発行日】2024-03-01
(54)【発明の名称】がんの予後
(51)【国際特許分類】
G16H 10/60 20180101AFI20240222BHJP
【ＦＩ】
G16H10/60
【請求項の数】
21
(21)【出願番号】P 2021557745
(86)(22)【出願日】2020-02-25
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-05-24
(86)【国際出願番号】 EP2020054935
(87)【国際公開番号】W WO2020193045
(87)【国際公開日】2020-10-01
【審査請求日】2021-11-29
【審判番号】
【審判請求日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】19166011.7
(32)【優先日】2019-03-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】リュッティンガー， ドミニク
(72)【発明者】
【氏名】バウアー メレン， アンナ
(72)【発明者】
【氏名】ベッカー， ティム
【合議体】
【審判長】渡邊 聡
【審判官】梶尾 誠哉
【審判官】木方 庸輔
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１７－２１７２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５１７６５３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
G06Q50/22
G16H10/00-80/00
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
コンピューターが行う、がん患者の死亡リスクを評定する方法であって、がん患者情報をモデルに入力して、前記がん患者の死亡リスクを示すスコアを生成することを含み、前記患者情報が、以下のパラメータ、（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類；
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル；
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル；
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、の各々に対応するデータを含む、方法。
【請求項2】
前記患者情報が、以下：（ｘｉｖ）収縮期又は拡張期血圧；
（ｘｖ）血清又は血漿中の乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性レベル；
（ｘｖｉ）肥満度指数、
（ｘｖｉｉ）血清又は血漿中のタンパク質レベル、
（ｘｖｉｉｉ）血液中の血小板レベル、
（ｘｉｘ）転移部位の数、
（ｘｘ）血液中の好酸球対白血球の比、
（ｘｘｉ）血清又は血漿中のカルシウムレベル、
（ｘｘｉｉ）動脈血中の酸素飽和度、
（ｘｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアルカリホスファターゼ酵素活性レベル、
（ｘｘｉｖ）血液中の好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）、
（ｘｘｖ）血清又は血漿中の総ビリルビンレベル、及び
（ｘｘｖｉ）血液中の白血球レベル、から選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記患者情報が、以下：（ｘｘｖｉｉ）血液中のリンパ球レベル、
（ｘｘｖｉｉｉ）血液中の二酸化炭素レベル、及び
（ｘｘｉｘ）血液中の単球レベル、から選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
死亡リスクを評定するため、生成された前記スコアを１つ以上の所定の閾値と比較すること、又は生成された前記スコアを同じ群の他のがん患者について生成されたスコアと比較することを更に含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
コンピューターが行う、抗がん療法に対するがん患者の処置応答を予測する方法であって、がん患者情報をモデルに入力して、前記がん患者の前記処置応答を示すスコアを生成することを含み、前記患者情報が、請求項１に列挙されるパラメータのそれぞれに対応するデータを含む、方法。
【請求項6】
前記患者情報が、請求項２及び／又は請求項３に列挙されるパラメータから選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記処置応答が、無増悪生存、部分奏効、完全奏効、又はがん進行である、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記処置応答の前記予測を得るため、生成された前記スコアを１つ以上の所定の閾値と比較すること、又は生成された前記スコアを同じ群の他のがん患者について生成されたスコアと比較することを更に含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記方法が、訓練データに対して多変量ｃｏｘ回帰分析を実施することによって前記モデルを形成することを更に含み、前記訓練データが、複数の被験体、好ましくは少なくとも１００００人の被験体についてのリストから選択された前記パラメータを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記モデルを形成することが、前記リストから選択されたそれぞれの前記パラメータの各々にそれぞれの重み付けｗを割り当てること、及び
前記複数の被験体についての前記リストから選択されたそれぞれの前記パラメータの各々にそれぞれの平均ｍを割り当てること、を含み、
前記モデルの出力が、式：
出力＝Σｗ（入力－ｍ）、
に従って、前記選択されたパラメータにわたる和によって与えられる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
患者情報が、請求項１に列挙される前記パラメータの各々に対応するデータと、請求項２及び／又は３に列挙される前記パラメータから選択される少なくとも２つの更なるパラメータとを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記患者情報が、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）の全てに対応するデータを含む、請求項２から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記患者情報が、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の全てに対応するデータを含む、請求項３から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記方法が、前記死亡リスクが高リスクであるか低リスクであるかを評定することを更に含む、請求項１から４、又は９から１３のいずれか一項に記載のがん患者の死亡リスクを評定する方法。
【請求項15】
コンピューターが行う、臨床試験に含めるがん患者を選択する方法であって、請求項１４に記載の方法を使用して、前記がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定すること、及び死亡リスクが低いと評定された患者を前記臨床試験に含めるために選択することを含む、方法。
【請求項16】
コンピューターが行う、抗がん療法による処置のためにがん患者を選択する方法であって、請求項１４に記載の方法を使用して前記がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定すること、及び前記抗がん療法による処置のために死亡リスクが低いと評定されたがん患者を選択することを含む、方法。
【請求項17】
死亡リスクが低いと評定されたがん患者を前記抗がん療法で処置することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
コンピューターが行う、抗がん療法による処置中にがん患者をモニタリングする方法であって、請求項１４に記載の方法を使用して、前記がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することを含み、死亡リスクが低いと評定されたがん患者を前記抗がん療法による継続処置のために選択し、死亡リスクが高いと評定されたがん患者を前記抗がん療法による処置を中止するために選択する、方法。
【請求項19】
コンピューターが行う、がん患者に対して行われた抗がん療法の臨床試験の結果を評価する方法であって、請求項１４に記載の方法を使用して、前記臨床試験に参加している前記がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することを含む、方法。
【請求項20】
コンピューターが行う、臨床試験に含めるがん患者を選択する方法であって、請求項１４に記載の方法を使用して、死亡リスクが同じである第１及び第２のがん患者を同定すること、及び前記患者を前記臨床試験に含めること、を含む、方法。
【請求項21】
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、転移性乳がん、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、濾胞性リンパ腫、膵臓がん、及び頭頸部がんからなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定する方法、及びがん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測する方法に関する。本発明の方法は、例えば、臨床試験のための患者の選択、抗がん療法による処置のための患者の選択、抗がん療法による処置中のがん患者のモニタリング、及び抗がん療法に対する臨床試験の結果を評価することに用途を見出す。
【背景技術】
【0002】
平均余命に影響を及ぼす要因は、公衆衛生において非常に重要である（Ｇａｎｎａ＆Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ，２０１５）。腫瘍学では、患者の生存の予測が最適な患者管理に役立つ（Ｈａｌａｂｉ＆Ｏｗｚａｒ，２０１０）。どの変数が転帰の予後であるかを理解することによって、疾患生物学への洞察を得ることが可能であり、患者の処置を個別化することができ、臨床試験の設計、実施、及びデータ分析を改善することができる。
【0003】
現在、腫瘍学における予後因子及び予測因子に関する研究は、主に小さなサンプルサイズに基づいている。したがって、死亡率との関連性は、主に一度に１つのリスク因子について研究されている（Ｂａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｈｕ ｅｔ ａ．，２００４；ＭｃＧｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｔｈｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｔｏｔａ－Ｍａｈａｒａｊ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ロイヤルマースデン病院スコア（ＲＭＨＳ）（Ｎｉｅｄｅｒ＆Ｄａｌｈａｕｇ，２０１０）、国際予後指標（ＩＰＩ）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２９：９８７-９４，１９９３）、グラスゴー予後スコア（ＧＰＳ）又は修正グラスゴー予後スコア（ｍＧＰＳ）（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎｏｚｏｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｇｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）等の既存の予後スコアでさえ、少数のリスク因子、典型的には５未満のリスク因子から構築される。これらの小さいサンプルサイズでは、複数の因子（Ａｌｔｍａｎ＆Ｓｉｍｏｎ，１９９４；Ｇｒａｆ ｅｔ ａｌ．，１９９９）の同時評定を行うことができない。多数のバイオマーカが、文献及び知見においてがん患者における死の過程の予後指標として提案されており、報告された研究の弱点（特に評定されるパラメータの数に対するサンプルサイズが小さいこと、並びに多変量解析ではなく単変量解析が行われること等）がＲｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７に要約されている。いくつかのバイオマーカについて高グレードの証拠が報告されているが、Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７は、かかるバイオマーカに基づいて死亡率を正確に予測することができたという証拠を提供せず、かかる予測を行うために使用することができるモデルを記載していない。
【0004】
したがって、臨床的意思決定の信頼性を高めるより正確な予測を可能にするために、より大きなサンプルサイズに対する満たされていない必要性がある。最近の英国バイオバンクイニシアチブ（ＵＫ ｂｉｏｂａｎｋ ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）（Ｓｕｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１５）は、利用可能なデータへの重要な追加を構成し、約５００，０００人の参加者の集団ベースサンプルの平均余命を調査し、チャールソン併存疾患指数（Ｃｈａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７）を上回る死亡リスクスコアを構築するために、Ｇａｎｎａ ａｎｄ Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ（２０１５）によって使用された。それにもかかわらず、がんが公衆衛生に及ぼす影響が大きい（Ｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１８）ことを考慮すると、がん患者の死亡率及び処置応答を予測して、とりわけ患者の処置並びに臨床試験の設計、実施及びデータ分析を改善するためのより正確な試験が当技術分野で依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
本発明者らは、複数のパラメータに基づいて、がん患者の死亡リスクを評定する、又はがん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測する新しい方法を開発した。該方法は、多数の被験体について日常的に測定されたパラメータを含む訓練データを利用して、現在知られているスコアよりも信頼性の高い死亡リスク及び処置応答の指標を生成するモデルを形成することができるという発見から生じる。
【0006】
具体的には、本発明者らは、１２の異なるコホート（ＲｏＰｒｏ１）からの９９，２４９人及び１５の異なるコホート（ＲｏＰｒｏ２）からの１１０，５３８人についてＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースからのデータを使用して生存分析を実施し、コホートを腫瘍タイプによって定義し、２つの独立した臨床研究で結果を検証した。エンドポイントとしての現実世界の死亡率（Ｃｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）と共に、人口統計学的及び臨床的変数（日常的に収集された臨床データ及び検査データに焦点を合わせた）、診断、及び処置を調べ、一次処置からの生存時間を評定した。上述したように、臨床診療において日常的に収集されるフォーカスレイパラメータ（ｆｏｃｕｓ ｌａｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）は、特に分析のために患者パラメータデータを収集する必要なしに該方法を様々な状況で適用することを可能にする。これは、診療所で日常的に測定されないパラメータの測定に依存するスコアを超える利点である。
【0007】
選択された局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する患者におけるエマクトズマブ及びアテゾリズマブの安全性、薬物動態及び予備的抗腫瘍活性を調査する第Ｉ相試験（ＢＰ２９４２８）において患者が留まった時間の長さの予測のより高い精度によって実証されるように、がん患者について日常的に測定され、ロイヤルマースデン病院スコア（ＲＭＨＳ）よりも実質的に高い精度で多種多様ながんを有する患者の死亡リスクを予測することができることが示された合計２６個のパラメータ（ＲｏＰｒｏ１）及び２９個のパラメータ（ＲｏＰｒｏ２）が同定された。本発明者らは更に、ＲｏＰｒｏ１の２６個のパラメータのうちの１３個を使用することにより、死亡リスクを２６個全てのパラメータを使用して達成される精度に近い精度で予測することが可能になり、わずか４個又は２６個のパラメータを使用するだけで、ＲＭＨＳよりも有意に高い精度で患者の死亡リスクを予測するのに十分であることを示した。本発明者らは同様に、ＲｏＰｒｏ２の２９個のパラメータのうちの１３個を使用することにより、死亡リスクを２９個全てのパラメータを使用して達成される精度に近い精度で予測することが可能になり、わずか２９個のうち４個のパラメータを使用するだけで、ＲＭＨＳよりも有意に高い精度で患者の死亡リスクを予測するのに十分であることを示した。
【0008】
具体的には、本発明者らは、下記の（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）にそれぞれ列挙されるパラメータから選択されるわずか４個のパラメータに対応するデータを含む患者情報を用いてＲｏＰｒｏ１（上位４個のパラメータ：ｒ２＝０．１５；上位５個のパラメータ：ｒ２＝０．１６；上位１０個のパラメータ：ｒ２＝０．１７；上位１３個のパラメータ：ｒ２＝０．１９；上位４個、上位５個、上位１０個、及び上位１３個は、ＲｏＰｒｏ１について表１５にそれぞれ列挙されるランク番号１～４、１～５、１～１０、及び１～１３のパラメータを指す）又はＲｏＰｒｏ２（上位４個のパラメータ：ｒ２＝０．１７４；上位５個のパラメータ：ｒ２＝０．１８４；上位１０個のパラメータ：ｒ２＝０．２８８；上位１３個のパラメータ：ｒ２＝０．２９９；上位４個、上位５個、上位１０個、及び上位１３個は、ＲｏＰｒｏ２について表１５にそれぞれ列挙されるランク番号１～４、１～５、１～１０、及び１～１３を有するパラメータを指す）を算出した場合、ＲｏＰｒｏ１及びＲｏＰｒｏ２が死亡までの時間（死亡リスク）と相関してＲＭＨＳよりも大幅に優れていることを示した。
【0009】
したがって、以下のパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも４個のパラメータの任意の組合せに対応するデータは、有用なスコアを形成するのに適している。例えば、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個のパラメータ、又は２９個のパラメータを用いてもよい。
【0010】
好ましい実施形態では、以下の１３個全てのパラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）に対応するデータが選択される。
【0011】
本発明の第１の態様は、がん患者の死亡リスクを評定する方法であって、がん患者情報をモデルに入力して、がん患者の死亡リスクを示すスコアを生成すること含む、方法を提供する。患者情報は、以下のパラメータの各々に対応するデータを含み得る：
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル。
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル。
【0012】
本発明者らは更に、２６個のパラメータ若しくは２９個のパラメータ又はそれらのサブセットの使用が、抗がん療法に対するがん患者の処置応答を予測するのに適していることを示した。
【0013】
したがって、本発明の第２の態様は、抗がん療法に対するがん患者の処置応答を予測する方法であって、がん患者情報をモデルに入力して、がん患者の処置応答を示すスコアを生成することを含む、方法を提供する。患者情報は、以下のパラメータの各々に対応するデータを含み得る：
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル。
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル。
【0014】
該方法は、抗がん療法による処置から利益を受けると予測される患者を、抗がん療法による処置のために選択すること、又は抗がん療法による処置から利益を受けると予測される患者を抗がん療法で処置することを更に含み得る。
【0015】
抗がん療法でがん患者を処置する方法であって、
（ｉ）がん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測すること；又は（ｉｉ）がん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測するための方法の試験結果を指示すること、を含み、
該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、がん患者の処置応答を示すスコアを生成することを含む、方法も提供される。患者情報は、以下のパラメータ：
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、のそれぞれに対応するデータを含み得、
抗がん療法に応答すると予測される患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与することを含む。
（ｉ）がん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測すること；又は（ｉｉ）がん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測するための方法の試験結果を指示すること、を含み、
該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、がん患者の処置応答を示すスコアを生成することを含む、方法も提供される。患者情報は、以下のパラメータ：
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、のそれぞれに対応するデータを含み得、
抗がん療法に応答すると予測される患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与することを含む。
【0016】
患者のがんを処置する方法で使用するための抗がん療法が更に提供され、該方法は、がん患者の抗がん療法に対する処置応答を予測することを含み、該方法は、がん患者情報をモデルに入力して、がん患者の処置応答を示すスコアを生成することを含む。患者情報は、以下のパラメータ：
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、のそれぞれに対応するデータを含み得、
抗がん療法に応答すると予測される患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与することを含む。
（ｉ）血清又は血漿中のアルブミンのレベル、
（ｉｉ）米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
（ｉｉｉ）血液中のリンパ球対白血球の比、
（ｉｖ）喫煙状態、
（ｖ）年齢、
（ｖｉ）悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類、
（ｖｉｉ）心拍数、
（ｖｉｉｉ）血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベル、
（ｉｘ）血清又は血漿中の尿素窒素レベル、
（ｘ）性別、
（ｘｉ）血液中のヘモグロビン又はヘマトクリットレベル、血液中の好ましいヘモグロビンレベル、
（ｘｉｉ）血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、及び
（ｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベル、のそれぞれに対応するデータを含み得、
抗がん療法に応答すると予測される患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与することを含む。
【0017】
本開示のいくつかの実施形態では、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される４個を超えるが、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）の全てよりも少ないパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。例えば、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。あるいは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択された１３個全てのパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。好ましくは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、又は１３個全てのパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなる。より好ましくは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、又は少なくとも９個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなる。例えば、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも５個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。あるいは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも６個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。更なる代替として、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも７個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。また更なる代替として、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも８個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。別の代替として、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも９個のパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。
【0018】
例えば、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｖ）の全てに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。本発明者らは、これらのパラメータを選択することにより、死亡リスクの評定の精度を向上させることができることを見出した。
【0019】
あるいは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉ）と、（ｘｉｉ）及び（ｘｉｉｉ）の一方又は両方との全てに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。
【0020】
がん患者における抗がん療法に対する処置応答は、完全奏効、無増悪生存、部分奏効、又はがん進行であり得る。完全奏効（完全寛解）は、患者において検出可能な疾患（がん）が存在しないことを指し得る。無増悪生存期間は、疾患（がん）の悪化がない期間にわたる患者の生存を指し得る。部分奏効は、腫瘍（複数可）のサイズの減少又は患者の体内のがんの広がりの減少を指し得る。完全奏効（完全寛解とも称される）は、患者に検出可能な疾患がないことを指し得る。がんの進行は、腫瘍サイズの増加及び／又は患者の体内の腫瘍数の増加等の疾患（がん）の悪化を指し得る。抗がん療法に応答するがん患者において完全奏効、部分奏効、無増悪生存及びがん進行を検出する方法は、当技術分野で周知である。
【0021】
文脈上他に要求されない限り、本明細書で言及される抗がん療法は、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、及び／又は外科手術等の問題となっているがんの既知の抗がん療法であり得る。例えば、抗がん療法は、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、転移性乳がん、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）に対する公知の抗がん療法であり得る。あるいは、抗がん療法は、濾胞性リンパ腫、膵臓がん、又は頭頸部がんのための公知の抗がん療法であり得る。
【0022】
本明細書で言及される患者は、好ましくはヒト患者である。方法が抗がん療法に対する処置応答を予測することを含む場合、患者は、文脈上他に要求されない限り、当該抗がん療法で以前に処置されたことがない患者であり得る。
【0023】
患者情報は、以下から選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含み得る：
（ｘｉｖ）収縮期又は拡張期血圧、好ましくは収縮期血圧、
（ｘｖ）血清又は血漿中の乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性レベル、
（ｘｖｉ）肥満度指数、
（ｘｖｉｉ）血清又は血漿中のタンパク質レベル、
（ｘｖｉｉｉ）血液中の血小板レベル、
（ｘｉｘ）転移部位の数、
（ｘｘ）血液中の好酸球対白血球の比、
（ｘｘｉ）血清又は血漿中のカルシウムレベル、
（ｘｘｉｉ）動脈血中の酸素飽和度、
（ｘｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアルカリホスファターゼ酵素活性レベル、
（ｘｘｉｖ）血液中の好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）、
（ｘｘｖ）血清又は血漿中の総ビリルビンレベル、及び
（ｘｘｖｉ）血液中の白血球レベル。
（ｘｉｖ）収縮期又は拡張期血圧、好ましくは収縮期血圧、
（ｘｖ）血清又は血漿中の乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性レベル、
（ｘｖｉ）肥満度指数、
（ｘｖｉｉ）血清又は血漿中のタンパク質レベル、
（ｘｖｉｉｉ）血液中の血小板レベル、
（ｘｉｘ）転移部位の数、
（ｘｘ）血液中の好酸球対白血球の比、
（ｘｘｉ）血清又は血漿中のカルシウムレベル、
（ｘｘｉｉ）動脈血中の酸素飽和度、
（ｘｘｉｉｉ）血清又は血漿中のアルカリホスファターゼ酵素活性レベル、
（ｘｘｉｖ）血液中の好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）、
（ｘｘｖ）血清又は血漿中の総ビリルビンレベル、及び
（ｘｘｖｉ）血液中の白血球レベル。
【0024】
それに加えて又はその代わりに、患者情報は、以下から選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含み得る：
（ｘｘｖｉｉ）血液中のリンパ球レベル、
（ｘｘｖｉｉｉ）血液中の二酸化炭素レベル、及び
（ｘｘｉｘ）血液中の単球レベル。
（ｘｘｖｉｉ）血液中のリンパ球レベル、
（ｘｘｖｉｉｉ）血液中の二酸化炭素レベル、及び
（ｘｘｉｘ）血液中の単球レベル。
【0025】
いくつかの実施形態では、患者情報は、パラメータ（ｘｉｖ）～（ｘｘｖｉ）及び／又は（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される２個以上のパラメータに対応するデータを含み得る。例えば、患者情報は、追加的又は代替的に、パラメータ（ｘｉｖ）～（ｘｘｖｉ）から選択されるパラメータの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個若しくは１３個全て、及び／又はパラメータ（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも１個、少なくとも２個若しくは３個全てのパラメータに対応するデータを含み得る。いくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）以外のパラメータも患者情報及び訓練データに含まれてもよい。
【0026】
例えば、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）から選択される少なくとも４個のパラメータ、及びパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも２個の更なるパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。
【0027】
あるいは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも７個のパラメータに対応するデータを含み得、少なくとも１個のパラメータはパラメータ（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される。
【0028】
例えば、がん患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、又は少なくとも２８個のパラメータに対応するデータを含み得、少なくとも１個のパラメータはパラメータ（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される。
【0029】
パラメータ（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択されるパラメータ（複数可）は、好ましくはパラメータ（ｘｘｖｉｉ）（血液中のリンパ球レベル）であるか又はそれを含む。
【0030】
更に代替的には、患者情報は、パラメータ（ｘｘｖｉｉ）と、パラメータ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘｉ）、（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｘｉｉｉ）から選択される５個以上のパラメータとに対応するデータを含み得る。
【0031】
例えば、がん患者情報は、パラメータ（ｘｘｖｉｉ）と、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、又は２９個全てのパラメータに対応するデータを含み得、少なくとも１個のパラメータはパラメータ（ｘｘｖｉｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択される。
【0032】
患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）の全てに対応するデータを含むか、又はそれからなり得る。本発明者らは、これらのパラメータの全てがモデルに独立した寄与を有することを示した。かかるスコアは、死亡までの時間（例示的なデータセットではｒ２＝０．２４）とよく相関し、ＲＭＨＳ（同じ例示的なデータセットでは２＝０．０２）よりも大幅に優れている。好ましくは、患者情報は、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の全てに対応するデータを含むか、又はそれからなる。本発明者らは、これらのパラメータの全てがモデルに独立した寄与を有することを示した。かかるスコアは、死亡までの時間との改善された相関を示し（例示的なデータセットではｒ２＝０．３０）、ここでもＲＭＨＳよりも大幅に優れている（同じ例示的なデータセットではｒ２＝０．０４）。
【0033】
一般に、パラメータ（ｉ）～（ｘｉｉｉ）、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）、又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）のうちのより多くを使用することにより、より正確なモデル及びスコアが得られるが、実際には、１つ以上のパラメータについて患者情報及び／又は訓練データを得ることが困難な場合があるので、モデル及びスコアの精度は、実際の制約に対してバランスをとることができる。
【0034】
モデルは、複数の被験体について選択されたパラメータを含む訓練データに対して統計学的有意性分析を実施することによって形成され得る。統計学的有意性分析は、多変量ｃｏｘ回帰分析を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の統計学的分析手法を使用し得る。
【0035】
訓練データはまた、被験体の死亡リスクを示す情報を含み得る。例えば、訓練データは、全生存、生存期間、被験体の一次処置と最後に記録された接触との間の時間の表示、又は各被験体の死亡リスクの別の表示を含み得る。訓練データは、一次処置から患者の診療所との最後の記録された接触日までの経過時間を示す打ち切られたフォローアップ時間を含み得る。最後の接触は、最後の訪問、薬剤投与、検体収集、又は別の接触であってもよい。
【0036】
パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の選択の使用は、これらのパラメータが日常的に測定され、及び／又は診療所で利用可能であるので有利である。したがって、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）に関するデータが大部分のがん患者に利用可能であると同時に、高精度の予測も提供するので、スコアを使用しやすい。
【0037】
全てのパラメータが患者にとって利用可能ではない場合でも、有用なスコアを得ることができる。そのため、患者情報に対して選択されるパラメータの数は、訓練データに含まれるパラメータの数よりも少なくてもよい。例えば、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の全てを含む訓練データを使用してモデルが形成される場合、患者情報はこれらのパラメータの全てよりも少ないパラメータを含むことができ、それでも同様の精度のスコアを生成することができる。例えば、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）、（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の中から１３個、１４個、１５個又は１６個のパラメータを、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）、（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の全てのパラメータを含むモデルに入力してもよい。これは、本方法が患者情報を欠く患者を依然として評定することができるため、本方法の使いやすさを向上させる。
【0038】
訓練データは、電子健康記録データから導出され得るデータベースから取得することができる。例えば、Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベース。データベース及び／又は訓練データは、構造化データ及び／又は非構造化データを含み得る。訓練データの被験体はがん患者であり得る。被験体は、がんタイプに基づいて訓練データに含められてもよく、又は訓練データから除外されてもよい。例えば、本方法を第１のがんタイプを有する患者に合わせるために、訓練データは、第１のがんタイプを有さない被験体を除外することができる。
【0039】
パラメータは、訓練データ及び／又は患者データにおけるそれらの利用可能性に基づいて、モデルで使用するために選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、データベース内の患者の少なくとも７５％に利用可能なパラメータのみをモデルに対して選択することができ、又はデータベース内の患者の２５％超に利用可能なパラメータのみをモデルに対して選択することができる。訓練データを改善するために、処置情報を欠く患者を訓練データから除外することができる。欠落データは、訓練データを改善するために入力され得る。これは、適切なアルゴリズム、例えば、ｍｉｓｓＦｏｒｅｓｔ Ｒパッケージを使用して実施することができる。
【0040】
訓練データを改善するために、検出範囲外データを除外することができる。例えば、連続パラメータの場合、平均から４標準偏差を超える観測値は除外され得る。
【0041】
重要でないパラメータがモデルから除外されるように、データをスクリーニングすることができる。本発明者らは、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）及び（ｉ）～（ｘｘｉｘ）が、死亡リスクの評定及び抗がん療法に対する処置応答の予測において有意であり、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）を用いるモデルがパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）を用いるモデルよりも優れていることを見出した。スクリーニングは、ボンフェローニ補正を使用して各パラメータを分析し、閾値よりも大きいｐ値を有するパラメータを除外することを含み得る。例えば、検討されるパラメータの数又はそれよりも多いパラメータで割ったｐ値が０．０５のパラメータを、訓練データから除外してもよい。パラメータは、スクリーニング中の有意性（予測値）の順にモデルに含めることができる。
【0042】
ＲｏＰｒｏ１におけるパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）の予測値を表１５に詳述し、このモデルにおけるパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）のうち、ランク（１）が最も予測力の高いパラメータ（アルブミン）であり、ランク（２６）が最も予測力の低いパラメータ（白血球レベル）である。ＲｏＰｒｏ２におけるパラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の予測値を表１５に詳述し、このモデルにおけるパラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）のうち、ここでも、ランク（１）が最も予測力の高いパラメータ（アルブミン）であり、ランク（２９）が最も予測力の低いパラメータ（二酸化炭素レベル）である。したがって、表１５のパラメータのランク番号が低いほど、患者情報が当該パラメータに対応するデータを含むことがより好ましい。
【0043】
本発明者らは、ＲｏＰｒｏ１において、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）は、上記（ｉ）～（ｘｘｖｉ）に列挙したパラメータの数値順（表１５に示すランク順に対応する）に重要であることを見出したので、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）の中から選択したパラメータをそれらの順に包含してモデルを形成することができる。
【0044】
したがって、好ましい実施形態では、患者情報は、表１５に示すように、ＲｏＰｒｏ１の１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２１、１～２２、１～２３、１～２４、１～２５、又は１～２６のランクを有するパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得、ＲｏＰｒｏ１の１～４のランクを有するパラメータは、血清又は血漿中のアルブミンのレベル、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、血液中のリンパ球対白血球の比、及び喫煙状態に対応する。
【0045】
本発明者らは、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）がＲｏＰｒｏ２について表１５に示されるランク順に重要であり、かかるモデルがパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）に基づくモデルよりも正確にＯＳを予測することを見出したので、好ましい実施形態では、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）から選択されるパラメータを表１５に示されるランク順に含めることによってモデルを形成することができる。
【0046】
したがって、より好ましい実施形態では、患者情報は、表１５に示すように、ＲｏＰｒｏ２の１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、１～１６、１～１７、１～１８、１～１９、１～２０、１～２１、１～２２、１～２３、１～２４、１～２５、１～２６、１～２７、１～２８、又は１～２９のランクを有するパラメータに対応するデータを含むか、又はそれからなり得、ＲｏＰｒｏ２の１～４のランクを有するパラメータは、血清又は血漿中のアルブミンのレベル、血液中のリンパ球レベル、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及び血液中の白血球レベルに対応する。
【0047】
したがって、本開示は、以下を提供する：
［１］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が４個以上のパラメータに対応するデータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
［１］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が４個以上のパラメータに対応するデータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0048】
［２］パラメータが、患者の血清又は血漿中のアルブミンのレベルを含む、［１］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0049】
［３］パラメータが、患者のＥＣＯＧパフォーマンスステータスを含む、［１］又は［２］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0050】
［４］パラメータが、患者の血液中のリンパ球対白血球の比を含む、［１］又は［３］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0051】
［５］パラメータが、患者の喫煙状態を含む、［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0052】
［６］パラメータが、患者の年齢を含む、［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0053】
［７］パラメータが、患者の悪性腫瘍ステージのＴＮＭ分類を含む、［１］～［６］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0054】
［８］パラメータが、患者の心拍数を含む、［１］～［７］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0055】
［９］パラメータが、患者の血清又は血漿中の塩化物又はナトリウムレベル、好ましくは血清又は血漿中の塩化物レベルを含む、［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0056】
［１０］パラメータが、患者の血清又は血漿中の尿素窒素レベルを含む、［１］～［９］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0057】
［１１］パラメータが患者の性を含む、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0058】
［１２］パラメータが、患者の血液中のヘモグロビンレベル又はヘマトクリットレベル、好ましくは血液中のヘモグロビンレベルを含む、［１］～［１１］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0059】
［１３］パラメータが、患者の血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活性レベルを含む、［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0060】
［１４］パラメータが、患者の血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ酵素活性レベルを含む、［１］～［１３］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0061】
［１５］パラメータが、患者の収縮期又は拡張期血圧、好ましくは収縮期血圧を含む、［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0062】
［１６］パラメータが、患者の血清又は血漿中の乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性レベルを含む、［１］～［１５］のいずれか一項に記載の方法又は使用のための抗がん療法。
【0063】
［１７］パラメータが、患者の肥満度指数を含む、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0064】
［１８］パラメータが、患者の血清又は血漿中のタンパク質レベルを含む、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0065】
［１９ パラメータが、患者の血液中の血小板レベルを含む、［１］～［１８］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0066】
［２０］パラメータが、患者の転移部位の数を含む、［１］～［１９］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0067】
［２１］パラメータが、患者の血液中の好酸球対白血球の比を含む、［１］～［２０］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0068】
［２２］パラメータが、患者の血清又は血漿中のカルシウムレベルを含む、［１］～［２１］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0069】
［２３］パラメータが、患者の動脈血中の酸素飽和度を含む、［１］～［２２］のいずれか一項に記載の方法に使用するための方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0070】
［２４］パラメータが、患者の血清又は血漿中のアルカリホスファターゼ酵素活性レベルを含む、［１］～［２３］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0071】
［２５］パラメータが、患者の血液中のＮＬＲを含む、［１］～［２４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0072】
［２６］パラメータが、患者の血清又は血漿中の総ビリルビンレベルを含む、［１］～［２５］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0073】
［２７］パラメータが、患者の血液中の白血球レベルを含む、［１］～［２６］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0074】
［２８］パラメータが、患者の血液中のリンパ球レベルを含む、［１］～［２７］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0075】
［２９］パラメータが、患者の血液中の二酸化炭素レベルを含む、［１］～［２８］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0076】
［３０］パラメータが、患者の血液中の単球レベルを含む、［１］～［２９］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0077】
［３１］患者情報が、［２］～［３０］に記載のパラメータから選択される４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、２６個以上、２７個以上、２８個以上、又は２９個以上のパラメータに対応するデータを含む、［１］～［３０］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0078】
上記（ｉ）～（ｘｘｉｘ）に列挙されたうちの１個以上のパラメータは、関連するパラメータと相関する適切な代替パラメータで置換されてもよい。適切な代替パラメータを表１５に列挙する。例えば、血清又は血漿中の塩化物レベルは、血清又は血漿中のナトリウムレベルで置換されてもよく、血液中のヘモグロビンレベルは、血液中のヘマトクリットレベルで置換されてもよく、血清又は血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）酵素活性レベルは、血清又は血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）酵素活性レベルで置換されてもよく、及び／又は収縮期血圧は拡張期血圧で置換されてもよい。
【0079】
上記のパラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）、並びに本明細書で言及される代替パラメータを測定又は評定する方法は、当技術分野で公知であり、臨床現場で日常的に測定される。したがって、これらのパラメータを測定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。所与のパラメータの測定方法は、好ましくは、分析されるがん患者と任意の訓練又は検証データセットとの間で一致する。必要に応じて、異なる測定方法から得られた結果を正規化して、当該方法から得られたデータ間の比較を可能にすることができる。
【0080】
上記のパラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）、並びに本明細書で参照される代替パラメータを測定するための例示的な方法を表１５に詳述する。利用可能な場合、表１５はまた、本明細書で参照されるパラメータのＬＯＩＮＣコード（バージョン２．６５；２０１８年１２月１４日公開）を示す。そのＬＯＩＮＣコードの下で所与のパラメータについて格納された情報は、適用可能な場合には測定方法を含み、以下から取得することができる。ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅａｒｃｈ．ｌｏｉｎｃ．ｏｒｇ／ｓｅａｒｃｈＬＯＩＮＣ／．
【0081】
腫瘍のＴＮＭステージを、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｉｃｃ．ｏｒｇ／８ｔｈ－ｅｄｉｔｉｏｎ－ｕｉｃｃ－ｔｎｍ－ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｍａｌｉｇｎａｎｔ－ｔｕｍｏｒｓ－ｐｕｂｌｉｓｈｅｄのＵＩＣＣ ＴＮＭ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｕｍｏｒｓ［２０１９年３月２７日検索］の第８版に従って決定することができる。本明細書で言及されるパラメータの測定は、表１５に記載のこれらのパラメータの測定単位等の任意の適切な測定単位であってもよい。所与のパラメータの測定単位は、好ましくは、分析されるがん患者と任意の訓練又は検証データセットとの間で一致する。必要に応じて、様々な測定単位を共通の測定単位に変換することができる。
【0082】
上記のパラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）、並びに本明細書で参照される代替パラメータを、任意の適切な時点で測定することができる。
【0083】
例えば、臨床試験に含めるため、又は抗がん療法による処置のためにがん患者を選択する方法等、がん患者の死亡リスクを評定することを含む方法の文脈では、パラメータは、それぞれ臨床試験の開始前又は患者への抗がん療法の初回用量の投与前に測定され得る。臨床試験の開始又は患者への抗がん療法の最初の用量の投与の直前、例えば６ヶ月若しくはそれ未満、３ヶ月若しくはそれ未満、又は１ヶ月若しくはそれ未満の測定。
【0084】
方法が、がん患者における抗がん療法に対する処置応答を予測する方法である場合、パラメータは、抗がん療法の第１の用量を患者に投与する前に測定することができる。あるいは、パラメータは、処置中の抗がん療法に対する処置応答を予測するために、患者への抗がん療法の投与後に測定され得る。一実施形態では、パラメータは、第１の時点及び第２の時点で測定することができ、第１の時点は、患者への抗がん療法の第１の用量の投与前であり得、第２の時点は、患者への抗がん療法の投与後であり得、第１の時点と比較した第２の時点での予測される処置応答の改善は、患者が抗がん療法に応答していることを示し、第１の時点と比較した第２の時点での予測される処置応答の低下は、患者が抗がん療法に応答していないか、又は抵抗性になったことを示す。
【0085】
方法が、訓練データに対して多変量ｃｏｘ回帰分析を実行することによってモデルを形成することを含む場合、訓練データは、複数の被験体のパラメータデータを含む患者情報を含むことができる。複数の被験体は、少なくとも１００００人の被験体を含み得る。多数の被験体を使用すると、モデルの精度が向上する。例えば、複数の被験体は、少なくとも１５０００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００又は９００００人の被験体を含み得る。
【0086】
モデルを形成することは、リストから選択されたそれぞれのパラメータの各々にそれぞれの重みｗを割り当てること、及び複数の被験体のリストから選択されたそれぞれのパラメータの各々にそれぞれの平均ｍを割り当てることを含み得、モデルの出力は、式：出力＝Σｗ（入力－ｍ）に従って選択されたパラメータにわたる合計によって与えられ得る。したがって、スコアは０を中心とすることができる。
【0087】
開示される実施形態のいずれかによるがん患者の死亡リスクを評定する方法は、モデルによって生成されたスコアを１つ以上の所定の閾値と比較して、又は生成されたスコアを同じ群の他のがん患者について生成されたスコアと比較して、死亡リスクを評定することを含み得る。該方法は、例えば、生成されたスコアが所定の閾値を上回るか下回るか、又は２つの異なる所定の閾値の間の値の範囲内にあるかを判定することを含み得る。
【0088】
開示される実施形態のいずれかによる抗がん療法に対するがん患者の処置応答を予測する方法は、モデルによって生成されたスコアを１つ以上の所定の閾値と比較して、又は生成されたスコアを同じ群の他のがん患者について生成されたスコアと比較して、処置応答の予測を得ることを含み得る。この方法は、例えば、生成されたスコアが所定の閾値を上回るか下回るか、又は２つの異なる所定の閾値の間の値の範囲内にあるかを判定することを含み得る。
【0089】
死亡リスクは、高リスク又は低リスクとして評定され得る。例えば、患者は、そのスコアが０超、又は１超、又は１．０５超である場合、死亡リスクが高いと評定され得る。患者のスコアが０未満又は－１未満又は－１．１９未満である場合、患者は死亡リスクが低いと評定され得る。ＲｏＰｒｏスコアが１．１３を超える場合、死亡リスクは非常に高いリスクとして評定され得る。ＲｏＰｒｏスコアが１．１３未満である場合、死亡リスクはより低いと評定され得る。進行性ＮＳＣＬＣ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．８１を超えると、死亡リスクが非常に高いと評定され得る。進行性黒色腫特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．０６を上回ると、死亡リスクが非常に高いと評定され得る。膀胱がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．９９を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。ＣＬＬ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．１６を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。ＤＬＢＣＬ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．１７を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。ＨＣＣ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．１１を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。転移性乳がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．００を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。転移性ＣＲＣ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．９４を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。転移性ＲＣＣ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．２２を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。多発性骨髄腫特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．０２を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。卵巣がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．０４を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。ＳＣＬＣ特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．８９を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。頭頸部がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．７５を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。濾胞性がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが１．６０を超える場合、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。膵臓がん特異的ＲｏＰｒｏスコアの場合、ＲｏＰｒｏスコアが０．８７を超えると、死亡リスクは非常に高いと評定され得る。
【0090】
あるいは、患者は患者群のうちの一人であってもよく、スコアは群内の各々の患者について生成されてもよい。次いで、患者は、そのスコアが群のスコアの最高５０％又は最高１０％又は最高５％にある場合、死亡リスクが高いと評定され得る。患者のスコアが群のスコアの最低５０％又は最低１０％又は最低５％にある場合、患者は死亡リスクが低いと評定され得る。患者の死亡リスクは、患者のスコアと訓練データ内の被験体のスコアとの比較に基づいて、高い又は低いと評定することができる。訓練データ内の複数の被験体についてスコアを生成することができ、患者のスコアを訓練データ内のスコアの分布と比較することができる。患者のスコアが複数の被験体のスコアの最高５０％又は最高１０％又は最高５％の範囲内にある場合、患者は死亡リスクが高いと評定され得る。患者のスコアが複数の被験体のスコアの最低５０％又は最低１０％又は最低５％の範囲内にある場合、患者は死亡リスクが低いと評定され得る。
【0091】
本明細書で使用される場合、比という用語は、スケーリングされた比を指すことができる。例えば、血液中のリンパ球対白血球の比は、白血球１００個当たりのリンパ球の数であり得る。同様に、血液中の好酸球対白血球の比は、白血球１００個当たりの好酸球の数であり得る。
【0092】
がん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定する方法は、いくつかの異なる状況で使用され得る。
【0093】
例えば、臨床試験、例えば抗がん療法を行う場合、試験の全期間にわたって生存する可能性が高い臨床試験に含める患者のみを選択することが有利である。死亡の結果として試験から脱落した患者からのデータは、多くの場合、抗がん療法を例えば安全性又は有効性について評価するために使用することができず、臨床試験の費用及び試験を結論に至らせるのに必要な時間が増加するので、これは臨床試験を実施する観点からも有益である。さらに、死亡リスクが高い患者の健康状態が損なわれて処置から利益を得ることができないため、死亡リスクが高い患者を臨床試験に含めることは、死亡リスクが低い又はより低い患者の治療効果をマスクする可能性がある。さらに、臨床試験から死亡リスクの高い患者を除外することは、試験されている抗がん療法から利益を得る可能性が低い個体が不必要な処置並びに付随する副作用に曝されないので、患者に利益をもたらす。
【0094】
したがって、一実施形態では、本発明は、例えば抗がん療法に関する臨床試験に含めるためにがん患者を選択する方法であって、本明細書に記載の方法を使用してがん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定すること、及び臨床試験に含めるために死亡リスクが低いと評定された患者を選択すること、を含む方法を提供する。
【0095】
臨床試験結果の評価のため、試験される抗がん療法を受けている群（複数可）の患者と、プラセボを受けているか又は処置を受けておらず、処置群の対照として作用する群の患者とがよく一致すること、すなわち、本明細書に記載の方法を用いて評定されるのと同じ死亡リスクを有することが重要であり、処置群に見られる任意の効果が試験される抗がん療法の結果であり、異なる患者群間の差から生じないことを確実にする。例えば、プラセボ群が処置群よりも死亡リスクが有意に高い場合、これは、処置が患者の生存にプラスの効果を有することを誤って示唆する可能性があり、逆もまた同様である。
【0096】
したがって、別の実施形態では、本発明は、がん患者に対して行われた、例えば抗がん療法に関する臨床試験の結果を評価する方法であって、臨床試験に参加しているがん患者が死亡リスクが高いか低いかを、本明細書に記載の方法を用いて評定することを含む方法を提供する。
【0097】
更なる実施形態では、本発明は、例えば抗がん療法に関する臨床試験に含めるがん患者を選択する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して死亡リスクが同じ第１及び第２のがん患者を同定すること、及び当該患者を臨床試験に含めること、を含む方法に関する。第１のがん患者は抗がん療法を受けてもよく、第２のがん患者は抗がん療法を受けなくてもよい。この場合、第２のがん患者は、第１のがん患者の対照として作用し、それによって、例えば、抗がん療法の安全性又は有効性を評価することを可能にする。好ましくは、第１及び第２の患者の両方が、死亡リスクが低い。
【0098】
患者が両方とも低リスクと評定されるか、又は両方とも高リスクと評定される場合、患者は同じ死亡リスクを有すると判断され得る。あるいは、患者のスコアが互いに同じクオンタイル内にある場合、患者は同じリスクを有すると判断され得る。例えば、患者のセットは、そのスコアに基づいて１０％又は５％のクオンタイルにグループ化され得る。セットのスコアの上位５％内の２人の患者は、同じリスクを有すると判定され得る。第２（５～１０％）のクオンタイルの２人の患者は、同じリスクを有すると判断され得る。
【0099】
本発明はまた、第１のがん患者又はがん患者コホートを、第２のがん患者又はがん患者コホートとそれぞれ比較する方法であって、本明細書に記載の方法を使用して、患者又は第１及び第２のコホートの患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することを含む方法を提供する。
【0100】
上述のように、死亡リスクが高い患者は、抗がん療法から利益を得る可能性は低い。処置前にかかる患者を特定することは、最終的に効果がないことが判明する治療法、並びにそれに関連する副作用に患者を曝すことを回避するので有利である。多くの抗がん療法も高コストに関連することを考えると、処置前にそのような患者を識別する能力はまた、医療システムのコスト負担を軽減する。
【0101】
したがって、別の実施形態では、本発明は、抗がん療法による処置のためにがん患者を選択する方法であって、本明細書に記載の方法を使用してがん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定すること、及び抗がん療法による処置のために死亡リスクが低いと評定されたがん患者を選択すること、を含む方法に関する。この方法は、死亡リスクが低いと評定されたがん患者を抗がん療法で処置することを更に含み得る。
【0102】
抗がん療法でがん患者を処置する方法であって、本明細書に記載の方法を使用してがん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することと、及び死亡リスクが低いと評定された患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与すること、を含む方法も提供される。
【0103】
さらに、抗がん療法でがん患者を処置する方法において使用するための抗がん療法であって、本明細書に記載の方法を使用してがん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することと、及び死亡リスクが低いと評定された患者に薬学的有効量の抗がん療法を投与すること、を含む抗がん療法が提供される。
【0104】
同様に、がん治療中の患者の死亡リスクは、患者が治療から利益を得ているか、又は治療から利益を得るかを示すと予想される。
【0105】
したがって、抗がん療法による処置中にがん患者をモニタリングする方法であって、患者が任意に疾患の進行を示し得、該方法が、本明細書に記載の方法を用いてがん患者が死亡リスクが高いか低いかを評定することを含み、死亡リスクが低いと評定されたがん患者が抗がん療法による継続処置のために選択され、死亡リスクが高いと評定されたがん患者が抗がん療法による処置を中止するために選択される、方法も提供される。
【0106】
特定のがんタイプにおける予後を予測するためのパラメータは、かかるパラメータを測定また評定するための方法と同様に、当技術分野で公知である。本発明者らは、例えばがん患者の死亡リスクを評定する場合、又はがん患者の抗がん療法に対する処置応答を予測する場合に、１つ以上のがんタイプ特異的パラメータ（例えば、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、転移性乳がん、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、頭頸部がん、又は膵臓がんにおける予後を予測するために特異的なパラメータ）のデータを患者情報に更に含めることにより、そのがんタイプについての死亡リスクスコアが、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）単独で使用するよりも正確になることを示した。したがって、がん患者の死亡リスクを評定する方法における患者情報は、表１５に列挙されるもの等の、進行性ＮＳＣＬＣ、膀胱がん、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＨＣＣ、転移性乳がん、転移性ＣＲＣ、転移性ＲＣＣ、多発性骨髄腫、卵巣がん、ＳＣＬＣ、頭頸部がん及び膵臓がんにおける予後を示すことが知られているパラメータから選択される１つ以上のパラメータに対応するデータを更に含み得る。これらのがん特異的パラメータ（複数可）は、本方法で使用される他のパラメータと同じ時点又は異なる時点で測定されてもよい。
【0107】
したがって、本発明は、以下を更に提供する：
［３２］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が進行性ＮＳＣＬＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の進行性ＮＳＣＬＣ特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
［３２］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が進行性ＮＳＣＬＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の進行性ＮＳＣＬＣ特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0108】
［３３］ＮＳＣＬＣ特異的パラメータが、患者における扁平上皮がんの有無である、［３２］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0109】
［３４］ＮＳＣＬＣ特異的パラメータが、患者の原発腫瘍の陽性又は陰性ＰＤ－Ｌ１発現状態である、［３２］又は［３３］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0110】
［３５］ＮＳＣＬＣ特異的パラメータが、患者の腫瘍におけるＡＬＫ再編成の有無である、［３２］～［３４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0111】
［３６］ＮＳＣＬＣ特異的パラメータが、患者の腫瘍におけるＥＧＦＲ変異の有無である、［３２］～［３５］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0112】
［３７］ＮＳＣＬＣ特異的パラメータが、患者の腫瘍におけるＫＲＡＳ変異の有無である、［３２］～［３６］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0113】
［３８］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が膀胱がんを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の膀胱がん特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0114】
［３９］膀胱がん特異的パラメータが、患者における膀胱摘除歴の有無である、［３８］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0115】
［４０］膀胱がん特異的パラメータが、初期診断時の患者の腫瘍のＮステージである、［３８］又は［３９］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0116】
［４１膀胱がん特異的パラメータが、初期診断時の患者の腫瘍のＴステージである、［３８］～［４０］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0117】
［４２］ 本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者がＣＬＬを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上のＣＬＬ特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0118】
［４３］ＣＬＬ特異的パラメータが、患者の血液体積当たりのヘマトクリットのパーセンテージである、［４２］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0119】
［４４］ＣＬＬ特異的パラメータが、血液中の単球対白血球の比、好ましくは患者の血液中の単球対１００白血球の比である、［４２］又は［４３］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0120】
［４５］ＣＬＬ特異的パラメータが、患者の腫瘍における１７ｐ欠失の有無である、［４２］～［４４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0121】
［４６］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者がＤＬＢＬＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が、上記の［２］～［３０］に記載される４個以上のパラメータに対応するデータ、及び患者の骨髄における陽性又は陰性ＣＤ５発現状態を含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0122】
［４７］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者がＨＣＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が、上記［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ、及び患者の腹水の有無、好ましくは患者への抗がん療法（例えば、全身抗がん療法）の投与前６０日以内の腹水の有無である、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0123】
［４８］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が転移性乳がんを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の転移性乳がん特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0124】
［４９］転移性乳がん特異的パラメータが、患者の腫瘍の陽性又は陰性ＥＲ状態である、［４８］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0125】
［５０］転移性乳がん特異的パラメータが、患者の腫瘍の陽性又は陰性ＰＲ状態である、［４８］又は［４９］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0126】
［５１］転移性乳がん特異的パラメータが患者の腫瘍の陽性又は陰性ＨＥＲ２状態である、［４８］～［５０］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0127】
［５２］転移性乳がん特異的パラメータが、患者の血液中の顆粒球対白血球の比、好ましくは患者の血液中の顆粒球対１００白血球の比である、［４８］～［５１］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0128】
［５３］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が転移性ＣＲＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の転移性ＣＲＣ特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0129】
［５４］ 転移性ＣＲＣ特異的パラメータが、患者の腫瘍におけるＢＲＡＦ変異の有無である、［５３］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0130】
［５５］転移性ＣＲＣ特異的パラメータが、患者の腫瘍におけるＫＲＡＳ変異又は再編成の有無である、［５３］又は［５４］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0131】
［５６］転移性ＣＲＣ特異的パラメータが、患者の原発腫瘍におけるマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）の有無、及びＭＭＲタンパク質発現の喪失又は正常なＭＭＲタンパク質発現である、［５３］～［５５］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0132】
［５７］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が転移性ＲＣＣを有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の転移性ＲＣＣ特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0133】
［５８］転移性ＲＣＣ特異的パラメータが、患者の腎摘除歴の有無である、［５７］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0134】
［５９］転移性ＲＣＣ特異的パラメータが、患者における明細胞ＲＣＣの有無、又は患者における主に明細胞ＲＣＣの有無であり、患者における明細胞ＲＣＣの有無が、任意に組織学によって決定される、［５７］又は［５８］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0135】
［６０］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が多発性骨髄腫を有する患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び１個以上の多発性骨髄腫特異的パラメータを含む、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0136】
［６１］多発性骨髄腫特異的パラメータが、患者の腫瘍における異常の有無であり、異常の有無が、ＦＩＳＨ又は核型分析を使用して任意に決定される、［６０］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0137】
［６２］多発性骨髄腫特異的パラメータが、免疫グロブリンクラスＩｇＡの骨髄腫（Ｍ）タンパク質の有無である、［６０］又は［６１］に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0138】
［６３］多発性骨髄腫特異的パラメータが、免疫グロブリンクラスＩｇＧのＭタンパク質の有無である、［６０］～［６２］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0139】
［６４］多発性骨髄腫特異的パラメータが、カッパ軽鎖骨髄腫の有無である、［６０］～［６３］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0140】
［６５］多発性骨髄腫特異的パラメータが、ラムダ軽鎖骨髄腫の有無である、［６０］～［６４］のいずれか一項に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0141】
［６６］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が卵巣がん患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ及び卵巣がん特異的パラメータを含み、卵巣がん特異的パラメータが明細胞卵巣がんの有無である、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0142】
［６７］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者がＳＣＬＣ患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が、上記の［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ、及びＳＣＬＣ特異的パラメータを含み、ＳＣＬＣ特異的パラメータが、初期診断時の広範囲疾患又は限局性疾患の有無である、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0143】
［６８］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が頭頸部がんの患者であり、該方法が、スコアを生成するためにモデルにがん患者情報を入力することを含み、患者情報が、上記［２］～［３０］に記載されている４個以上のパラメータに対応するデータ、及び頭頸部がん固有のパラメータを含み、頭頸部がん固有のパラメータがヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の状態である、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0144】
［６９］本明細書に記載の方法又は方法で使用するための抗がん療法であって、がん患者が膵臓がん患者であり、該方法が、がん患者情報をモデルに入力して、スコアを生成することを含み、患者情報が、上記［２］～［３０］に記載の４個以上のパラメータに対応するデータ、及び膵臓がん特異的パラメータを含み、膵臓がん特異的パラメータが外科手術による原発性膵腫瘍の除去である、方法又は方法で使用するための抗がん療法。
【0145】
上記で言及したがんタイプ特異的パラメータは、これらのパラメータを測定する方法と同様に、当技術分野で周知である。例示的な方法を表１５に示す。したがって、これらのパラメータを測定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、がん種特異的パラメータがバイオマーカ（例えば、ＡＬＫ再編成の有無、ＥＧＦＲ変異の有無等）である場合、バイオマーカの有無に関する情報は、患者の電子健康記録（ＥＨＲ）に含まれる。バイオマーカの有無を判定する方法としては、配列決定、例えば次世代配列決定、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）及び免疫組織化学（ＩＨＣ）が挙げられる。
【0146】
上記のＲｏＰｒｏ１の２６個のパラメータがそれに基づいて特定されたＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースからのデータセットは、以下のがんタイプのうちの１つを有する９９，２４９人の患者からなった：進行性黒色腫、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、転移性乳がん、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、多発性骨髄腫、卵巣がん、又は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）。さらに、本発明者らは、上記（ｉ）～（ｘｘｖｉ）に記載のパラメータに対応するデータを含む患者情報を使用して、これらのがんタイプにおける死亡リスクを予測することができることを示した。したがって、本明細書で言及されるがんは、黒色腫（進行性黒色腫等）、ＮＳＣＬＣ（進行性ＮＳＣＬＣ等）、膀胱がん、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＨＣＣ、転移性乳がん、転移性ＣＲＣ、転移性ＲＣＣ、多発性骨髄腫、卵巣がん、及びＳＣＬＣからなる群から選択されるがんであり得る。
【0147】
上記のＲｏＰｒｏ２の２９個のパラメータが同定された基礎となるＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースからのデータセットは、以下のがんタイプのうちの１つを有する１１１，５３８人の患者からなっていた：進行性黒色腫、進行性ＮＳＣＬＣ、膀胱がん、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＨＣＣ、転移性乳がん、転移性ＣＲＣ、転移性ＲＣＣ、多発性骨髄腫、卵巣がん、ＳＣＬＣ、濾胞性リンパ腫、膵臓がん又は頭頸部がん。さらに、本発明者らは、上記（ｉ）～（ｘｘｉｘ）に記載のパラメータに対応するデータを含む患者情報を使用して、これらのがんタイプにおける死亡リスクを予測することができることを示した。したがって、本明細書で言及されるがんは、黒色腫（進行性黒色腫等）、ＮＳＣＬＣ（進行性ＮＳＣＬＣ等）、膀胱がん、ＣＬＬ、ＤＬＢＣＬ、ＨＣＣ、転移性乳がん、転移性ＣＲＣ、転移性ＲＣＣ、多発性骨髄腫、卵巣がん、ＳＣＬＣ、濾胞性リンパ腫、膵臓がん及び頭頸部がんからなる群から選択されるがんであり得る。
【図面の簡単な説明】
【0148】
【図1】図１Ａ及びＣは、ＲｏＰｒｏ１及びＲｏＰｒｏ２それぞれのハザード比（ＨＲ）推定値及び対応する信頼区間（ＣＩ）（標準的な通常のパラメータスケールで）を示す。２Ｂ及びＤは、それぞれＲｏＰｒｏ１及び２のパラメータの「ワードル（ｗｏｒｄｌｅ）」プロットを示し、フォントサイズが大きいことは、パラメータの関連性が高いことに対応する。パラメータは、生活習慣、宿主及び腫瘍のパラメータカテゴリによって示される。保護パラメータ及びリスクパラメータが示される。保護パラメータのＨＲは１未満であり、より高いレベルのパラメータが有益であることを示している。有害パラメータは、１を超えるＨＲを有し、パラメータ値が高いほどリスクが高いことを意味する。パラメータの略語については、表２０を参照されたい。
【図2】図２Ａは、固形腫瘍患者におけるエマクトズマブ及びアテゾリズマブを調査する臨床第１相試験ＢＰ２９４２８に参加した患者と比較した、Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースの患者のＲｏＰｒｏ１の確率密度関数プロットを示す。結果は、ＢＰ２９４２８の患者集団の右側へのわずかなシフトを示しており、予後不良患者の割合がより高いことを示している。図２Ｂは、両方とも原発性膀胱がんに限定される臨床第１相試験ＢＰ２９４２８と比較した、Ｆｌａｔｉｒｏｎ ＨｅａｌｔｈデータベースにおけるＲｏＰｒｏ１の確率密度関数プロットを示す。結果は、ＢＰ２９４２８の患者集団の右側への顕著なシフトを示しており、予後不良患者の割合がより高いことを示しており、この場合、以前の処置ラインの数の違いを反映している可能性がある。
【図3】図３Ａ及びＢは、ＯＡＫ第３相臨床試験における応答群によるＲｏＰｒｏ１の長期モニタリングを示す。ｘ軸は異なる時点に対応する。一次処置（ＬｏＴ）の開始が最も左のポイントであり、転帰事象の発生日が最も右のポイントである。その間に、事象前の時点を１１日の段階で示す。ｙ軸は、ＲｏＰｒｏ１（群平均）に対応する。各曲線は、５つの結果群のうちの１つを表す。Ａ：曲線は、最も上の曲線から順に、死亡患者、進行患者、安定疾患患者、及び部分奏効患者、完全奏効患者を表す。Ｂ：曲線は、図面右の最も上の曲線から順に、死亡患者、進行患者、安定疾患患者、部分奏効患者、及び完全奏効患者を表す。信頼区間は、各曲線の周りに網掛けバンドとして示されている。図３は、ＲｏＰｒｏ１が処置応答と相関することを示す。
【図4】図４Ａ及びＤは、高ＲＭＨＳ及び低ＲＭＨＳを有する患者についてプロットされたＫＭ生存曲線を示す。上のグラフは、一次処置の開始後の日数（上の曲線及び下の曲線は、それぞれ高ＲＭＨＳ及び低ＲＭＨＳを有する患者を表す）に対する生存確率を示す。下のグラフは、一次処置の開始後の時間に対するＲＭＨＳスコアが高い及び低い患者の数を日数で示している。図４Ｂ及びＥは、それぞれ高ＲｏＰｒｏ１及び低ＲｏＰｒｏ２を有する患者についてプロットされたＫＭ生存曲線を示す。上のグラフは、日数での一次処置の開始後の時間に対する生存確率を示す（下の曲線はＲｏＰｒｏ１又は２の上位５％の患者を表し、下の曲線はＲｏＰｒｏ１又は２の残り９５％の患者を表す）。下のグラフは、一次処置の開始後の時間に対するＲｏＰｒｏ１又は２が高い及び低い患者の数を日数で示している。図４Ｃ及びＦは、それぞれＲｏＰｒｏ１及び２デシルによって患者についてプロットされたＫＭ生存曲線を示す。上のグラフは、一次処置の開始後の日数に対する生存確率を示す。曲線は、上から順に、デシル１～１０を表す。下のグラフは、一次処置の開始後の時間に対する各デシルの患者数を日数で示している（Ｙ軸；上から：デシル１～１０）。
【図5】図５Ａ～Ｄは、ＲｏＰｒｏ２が長期モニタリングにおいて事象発生を識別する能力を示す。Ａ：死亡患者（上の曲線）、進行患者（中の曲線）、又は部分奏効患者若しくは完全奏効患者（下の曲線）についてのＲｏＰｒｏ２スコアが、それぞれの事象の数日前（死、進行、応答）に示される。死亡患者については、ＲｏＰｒｏ２スコアは事象（Ｐ＝６．５０×１０－１４、図５Ｂ）に向かって有意に悪化し、ベースラインでの平均スコア０．０９（ＳＤ ０．５０）、死亡前の最後の測定では０．３０（ＳＤ ０．５４）であった。進行中の患者はまた、ＲｏＰｒｏ２スコアの有意であるがそれほど顕著ではない悪化を示した（図５Ｃ）（Ｐ＝３．９０×１０－１１、図５ｃ）。部分（ｎ＝１９１）及び完全奏効者（ｎ＝１１）のＲｏＰｒｏ２スコアは、応答事象に向かって有意に変化しなかった（図５Ｄ）。
【発明を実施するための形態】
【0149】
ここでは、モデル及びスコアを形成する方法の一例について説明する。モデルを形成するために、死亡リスクに対するパラメータの寄与を分析するための代替の統計技術を利用することができることが理解されよう。例として、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の全てが挙げられるが、上で検討したように、上記方法は、これらのパラメータの選択のみを使用するように、及び／又はそれぞれ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）又は（ｉ）～（ｘｘｉｘ）以外のパラメータを含むように適合されてもよい。
【0150】
ここで、モデル及びスコアの２つの例を、Ｒｏｃｈｅ予後スコア（ＲｏＰｒｏ）１及び２として説明する。ＲｏＰｒｏ１は、（ｉ）～（ｘｘｖｉ）の２６個のパラメータにわたる加重和であるのに対して、ＲｏＰｒｏ２は、患者のデータとそれぞれの基準パラメータ手段との間の差の（ｉ）～（ｘｘｉｘ）の２９個のパラメータにわたる加重和である。より高いＲｏＰｒｏは、より高い死亡ハザード及びより高い死亡リスクを示し、より低いＲｏＰｒｏは、より低い死亡ハザード及びより低い死亡リスクを示す。
【0151】
ＲｏＰｒｏの一般式はΣｉｌｎ（ＨＲ（ｘｉ））（ｍｉｊ－ｍｉ）であり、式中、ＨＲ（ｘｉ）はパラメータｉについて推定されたＨＲであり、ｍｉはＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースデータセットにおけるパラメータ平均であり、ｍｉｊはパラメータｉにおける患者ｊの値、
である。ＨＲは、スコアに対するパラメータの寄与及びパラメータの減算に重み付けし、スコアを約０にする。
この方法を使用して生成された全ての適応症に対する一般的なＲｏＰｒｏ１式の例は以下の通りであった：
この方法を使用して生成された全ての適応症に対する一般的なＲｏＰｒｏ１式の例は以下の通りであった：
【0152】
－０．０３６４（アルブミン－３８．７９）＋０．２７８（ＥＣＯＧ－０．７８）＋０．０００３５（ＬＤＨ－２７３．９９）－０．００９２１（リンパ球／１００白血球－２５．８３）－０．０４２７（ヘモグロビン－１２．２８）＋０．０００３４（ＡＬＰ－１０８．９３）＋０．０５４９（ＮＬＲ－０．５７）－０．０２６５（塩化物－１０１．５８）＋０．００６０３（心拍数－８３．３７）＋０．００３７３（ＡＳＴ－２５．９８）＋０．０１０３（年齢－６６．３６）＋０．０１１２（尿素窒素－１７．３３）－０．０１６２（酸素－９６．４２）＋０．１０９（ＴＮＭステージ－２．９８）－０．００６７（タンパク質－６９．７）－０．００２９６（収縮期ＲＲ－１２９．５８）－０．０３０２（好酸球／１００白血球－２．３２）＋０．０６２１（ビリルビン－０．５１）＋０．０７２２８（カルシウム－９．３７）＋０．１６４８２（性別－０．４８）－０．００７５（ＢＭＩ－２８．２５）＋０．２５６（喫煙－０．３６）－０．０００４８（血小板－２７２．０１）＋０．０５３１（転移部位の数－０．４４）－０．００３３４（ＡＬＴ－２４．６３）＋０．０００８２（白血球－１２．７８）．
【0153】
この方法を使用して生成された全ての適応症に対する一般的なＲｏＰｒｏ２式の例は以下の通りであった：
０．０１０１２（年齢－６６．６９５）＋０．１２２６４（性別－０．５０２）＋０．２００４４（喫煙－０．５８１）＋０．０６４７６（転移部位の数－０．１６３）＋０．２３３９９（ＥＣＯＧ－０．８３４）＋０．０９７８６（ＮＬＲ－０．５８３）－０．００８０１（ＢＭＩ－２７．８３８）－０．０４０９５（酸素－９６．６０７）－０．００３０３（ｓｙｓｔｏｌｉｃＲＲ－１２８．７０７）＋０．００５２１（心拍数－８３．２４６）－０．０４６３７（Ｈｇｂ＿Ｔ０－１２．０９２）＋０．００９２７（白血球－１１．０７７）＋０．０１１０８（尿素窒素－１７．５３）＋０．１１５６４（カルシウム－９．３１４）－０．０００７８（血小板－２７２．１６８）－０．００６２３（リンパ球－白血球比－２３．７８６）＋０．００２８５（ＡＳＴ－２６．７２９）＋０．００１１７（ＡＬＰ－１１１．２３３）－０．００９７８（タンパク質－６９．０３４）－０．００２５２（ＡＬＴ－２５．１５２）－０．０４０８５（アルブミン－３７．７９８）＋０．１７３６５（ビリルビン－０．５２３）－０．０１７１３（リンパ球－３．６８３）－０．００４６７（二酸化炭素－２５．７６８）－０．０２９５１（塩化物－１０１．３６９）＋０．１１７６（単球－０．７２９）－０．０３１７１（好酸球－白血球比－２．２２５）＋０．０００２２（ＬＤＨ－２８６．６２４）＋０．０８１３６（腫瘍ステージ－３．１０１）．
０．０１０１２（年齢－６６．６９５）＋０．１２２６４（性別－０．５０２）＋０．２００４４（喫煙－０．５８１）＋０．０６４７６（転移部位の数－０．１６３）＋０．２３３９９（ＥＣＯＧ－０．８３４）＋０．０９７８６（ＮＬＲ－０．５８３）－０．００８０１（ＢＭＩ－２７．８３８）－０．０４０９５（酸素－９６．６０７）－０．００３０３（ｓｙｓｔｏｌｉｃＲＲ－１２８．７０７）＋０．００５２１（心拍数－８３．２４６）－０．０４６３７（Ｈｇｂ＿Ｔ０－１２．０９２）＋０．００９２７（白血球－１１．０７７）＋０．０１１０８（尿素窒素－１７．５３）＋０．１１５６４（カルシウム－９．３１４）－０．０００７８（血小板－２７２．１６８）－０．００６２３（リンパ球－白血球比－２３．７８６）＋０．００２８５（ＡＳＴ－２６．７２９）＋０．００１１７（ＡＬＰ－１１１．２３３）－０．００９７８（タンパク質－６９．０３４）－０．００２５２（ＡＬＴ－２５．１５２）－０．０４０８５（アルブミン－３７．７９８）＋０．１７３６５（ビリルビン－０．５２３）－０．０１７１３（リンパ球－３．６８３）－０．００４６７（二酸化炭素－２５．７６８）－０．０２９５１（塩化物－１０１．３６９）＋０．１１７６（単球－０．７２９）－０．０３１７１（好酸球－白血球比－２．２２５）＋０．０００２２（ＬＤＨ－２８６．６２４）＋０．０８１３６（腫瘍ステージ－３．１０１）．
【0154】
上記の式におけるパラメータの説明及びＲｏＰｒｏモデルにおけるそれらの測定及び評定のしかたの例を表１５に示す。他の実施形態では、パラメータは任意の他の適切な方法で測定されてもよく、異なる単位が使用されてもよいことが理解されよう。性及び喫煙歴等の非数値パラメータに割り当てられた値は、それらが訓練データ及び患者のスコアへのデータ入力において一貫して使用される限り、自由に選択することができる。上記の式に示す例では、女性には０の値が与えられ、男性には１の値が与えられる。しかしながら、訓練データ及び患者データの全体を通して、生成された重み値（ｌｎ（ＨＲ（ｘｉ））は反対の符号を有するため、女性に１の値が与えられ、男性に０の値が与えられる場合、患者に対して同等のスコアが生成され、スコアに対するこのパラメータの寄与は同じままである。性及び性別という用語は、本明細書では互換的に使用される。この原理は、かかるスケーリングが訓練データ及び患者入力データにわたって一貫している限り、生成されたスコアに影響を与えることなく数値的にスケーリングされ得る全てのパラメータにも適用される。
【0155】
上記の式では、ＥＣＯＧレベルがモデルに直接入力される。０、１、２、３及び４のＥＣＯＧレベルを使用した。ＥＣＯＧ値が５の被験体は訓練データに含めなかった。式に示されるように、ＥＣＯＧレベルについての訓練データにおける平均値は０．７８であった。
【0156】
さらに、特定のコホートにおける重みｌｎ（ＨＲ（ｘｉ））の再推定によって、各がん適応症に対する特定のＲｏＰｒｏ式を、特定のがん適応症を有する被験体からのデータを使用して生成することができる。以下に説明する検証目的のために、独立した臨床研究において、パラメータの重みを再推定することなく、一般スコアを適用した。
【0157】
患者のスコアを計算するために、２６個又は２９個のパラメータ（アルブミン、ＥＣＯＧ、ＬＤＨ等）の患者の測定値を式に入力する。患者の各パラメータの測定値は、それぞれのパラメータラベルの代わりに式に挿入される。スコアの作成に使用されたＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースの患者の患者ＲｏＰｒｏ１は－４．０６～３．７２の範囲であり、９９％が（－２．１２；２．００）にある。Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースについては、後でより詳細に説明する。各パラメータに使用される値は、表１５に記載されている。例えば、パラメータ「性」については、患者が男性の場合には値１が与えられ、患者が女性の場合には値０が与えられる。
【0158】
２６個の因子（ｉ）～（ｘｘｖｉ）及び同様に２９個の因子（ｉ）～（ｘｘｉｘ）は、定量的予後リスクスコア「ＲｏＰｒｏ」に独立して寄与する。
【0159】
ＲｏＰｒｏ１及び２を、２つの独立した臨床研究、第１相及び第３相で検証した。ここでは、患者の初期研究の脱落（３日未満以内）、無増悪及び全生存との強い関連が見出された。経時的なＲｏＰｒｏの変化は、その後の進行及び死亡を示した。
【0160】
ＲｏＰｒｏ１の開発において、本発明者らは、全生存期間（ＯＳ）と有意に関連する３９個のパラメータを見出し、そのうちのパラメータ（ｉ）～（ｘｘｖｉ）は、多変量モデリングにおいて独立して寄与した（表１Ａ、図１Ａ及びＢ）。得られたモデルは死亡までの時間（ｒ2＝０．２４）と相関し、ＲＭＨＳ（同じデータでｒ2＝０．０２）を大幅に上回った。
【0161】
ＲｏＰｒｏ２の開発において、本発明者らは、パラメータ（ｉ）～（ｘｘｉｘ）が多変数モデリングにおいて独立して寄与することを同様に見出した（表１Ｂ、図１Ｃ及びＤ）。得られたモデルは、死亡までの時間（ｒ2＝０．３０）と相関し、ＲＭＨＳ（同じデータでｒ2＝０．０２）をＲｏＰｒｏ１よりも更に大幅に優れていた。
【0162】
【表1A】
＊＊テールＨＲ：特定の低い値（９７．５％クオンタイルに等しい）を有する人と比較して、特定の高いパラメータ値（２．５％クオンタイルに等しい）を有する患者のＨＲ。他のモデルパラメータについて調整。
＋平均値
＋＋患者の４８．３％が男性
＋＋＋患者の３６．０％に喫煙歴が確認されている
【0163】
【表1B】
２平均－２ＳＤの値を有する患者と比較した、平均＋２ＳＤのパラメータ値を有する患者のハザード比
３Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈのデータの平均値
４Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈのデータの標準偏差
５１＝男性、０＝女性と符号化
６１＝喫煙歴、０＝履歴なし又は不明と符号化
７ＮＬＲ＞３の場合は１、ＮＬＲ＜＝３の場合は０として符号化
８符号化の詳細は、オンライン補足表１に見出すことができる。
【0164】
ＲｏＰｒｏ１及び２、並びにＲＭＨＳを、それぞれ、ＲｏＰｒｏ１及び２モデルを形成するために使用されたデータにおいて各被験体について計算した。図４Ａ及び４Ｂは、ＲｏＰｒｏ１及びＲＭＨＳについてプロットされた生存曲線を示す。図４Ａ、ＨＲ２．２２（２．１５；２．２８）の低／高ＲＭＨＳによる生存曲線の明確な分離がある。図４ＢのＲｏＰｒｏ１のプロットは、生存曲線のより良好な分離を示し（ＨＲ ４．７２（４．５７；４．８７）、高いＲｏＰｒｏ１が高いＲＭＨＳよりも死亡までの時間と強く相関することを示す。さらに、生存曲線を精細粒度で示すことができ、サンプルを等しいサイズであるがＲｏＰｒｏ１が増加している１０個のサブグループに分けることができる（１０％クオンタイル）。それぞれのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｙｅｒ曲線の明確な分離があり、すなわち、ＲｏＰｒｏ１では、高リスク及び低リスク患者を精査することが可能であるだけでなく、十分に区別可能な死亡リスクのグレードを特定することが可能である。生存期間中央値はクオンタイルに沿って明確に分離され、最も低いクオンタイルでは生存期間中央値２２８６日であったのに対して、最も高いクオンタイルでは生存期間中央値１４７日であった。最高リスク群（ＲｏＰｒｏ＞１．０５）の患者は、最低リスク群（ＲｏＰｒｏ＜－１．１９）と比較して、２０．４８（１９．４７～２１．５５）のＨＲ、Ｐ＜２．２３×１０－３０８を有していた。
【0165】
ＲｏＰｒｏ１及びＲＭＨＳを、Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースのデータの各コホートに別々に適用した。全てのコホートにおいて、一般的なＲｏＰｒｏ１は、死亡までの時間の予後に関してＲＭＨＳを大幅に上回った。コホート特異的なＲｏＰｒｏ１による最も強力な性能改善が、ＣＬＬについて見られた（一般的なＲｏＰｒｏ１についてはｒ2＝０．１１、ＣＬＬ特異的なＲｏＰｒｏ１についてはｒ2＝０．１７。転移性乳がんについて、本発明者らは、ホルモン受容体状態、ＨＥＲ２ｎｅｕ状態及び顆粒球／白血球比を含めることによって、死亡までの時間（ｒ2＝０．１０からｒ2＝０．１７）との相関の特に強い改善を得た。
【0166】
ＲｏＰｒｏ１スコアは、独立したデータセット（Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースに由来しないセット）に適用した場合に良好に機能した。ＲｏＰｒｏ１が上昇した進行非小細胞肺がん患者（上位１０％）は、ＲｏＰｒｏ１が低い患者（下位１０％）と比較して、６．３２倍（９５％ＣＩ ５．９５～６．７３）の死亡ハザードの増加を有していた（Ｐ＜２．２３×１０－３０８）。
【0167】
ＲｏＰｒｏ１は、死亡までの時間との強い相関（ｒ2＝０．１５５～０．２３９、コホート依存性）を示し、この相関は、ロイヤルマースデン病院スコア（ＲＭＨＳ）等の確立された予後スコアと比較して大きな改善である（ｒ2＝０．００１～０．０３３、コホート依存性）。
【0168】
個々の患者のＲｏＰｒｏ２スコア（２９個の変数の各々についての測定値を式に入力することによって導出された）は－３．２２～３．６１の範囲であり、９９％は－２．３３～２．２２の範囲であった。スコアが高いほど、ＯＳの予後が悪いことを示す。
【0169】
図４Ｄ、Ｅ及びＦは、ＲＭＨＳ又はＲｏＰｒｏ２に基づく予後リスクスコアの比較を示す。図４Ｄは、高／低ＲＭＨＳ（ＨＲ ２．３７；９５％ＣＩ ２．３２～２．４３）による生存曲線の明確な分離を示す。図４Ｅは、最も高い１０％のＲｏＰｒｏ２スコア対残りの９０％の患者を示す。ＲｏＰｒｏ２によるこの分析は、ＲＭＨＳよりも良好な生存曲線の分離（ＨＲ ４．６６；９５％ＣＩ ４．５６～４．７７）を示し、高いＲｏＰｒｏ２スコアが高いＲＭＨＳよりも死亡までの時間と強く相関していることを示した。さらに、サンプルを等しいサイズであるがＲｏＰｒｏ２スコアが増加している１０個のサブグループに細分すると（デシル）、それぞれのＫａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ生存曲線の明確な分離が示され、高リスクサブグループにおけるより不良なＯＳが反映された（図４Ｆ）。生存期間中央値は、デシルに沿って明確に分離されており、生存期間中央値は、最も低いデシルでは２，９７５日であったのに対して、最も高いデシルでは１１８日であった。最高リスク患者（ＲｏＰｒｏ２スコア＞１．１３）は、最低リスク群（スコア＜－１．２６）と比較して、２５．７９（９５％ＣＩ ２４．５８～２７．０６）のＨＲ、Ｐ＜２．２３×１０－３０８を有していた。
【0170】
ＲｏＰｒｏ２及びＲＭＨＳを別々にコホートに適用すると、一般的なＲｏＰｒｏ２式は、全てのコホートにおける全ての性能測定に関してＲＭＨＳよりも大幅に優れている。
【0171】
臨床試験からのデータに対するＲｏＰｒｏ１及び２の検証の結果の更なる例を以下に説明する。これらの２つの独立した臨床研究における検証分析では、スコアは、初期研究の脱落（３日以内）、ＰＦＳ及びＯＳとの強い相関を示した。
第１相試験への適用
第１相試験への適用
【0172】
初期の腫瘍学臨床試験における患者集団の完全な理解は、決定的なデータ解釈及び開発の決定にとって重要である。ＲｏＰｒｏ１及び２は、標準的な処置に適していない選択された局所進行性又は転移性固形腫瘍を有する参加者において組み合わせて投与されたエマクトズマブ及びアテゾリズマブの安全性、薬物動態及び予備抗腫瘍活性を調査した第１相ヒト初回投与試験ＢＰ２９４２８（ＮＣＴ０２３２３１９１）の患者に遡及的に適用された。
【0173】
ＲｏＰｒｏ１及び２を使用してＢＰ２９４２８研究の患者にそれぞれＲｏＰｒｏ１及びＲｏＰｒｏ２値を与え、各患者のＲｏＰｒｏ１及びＲｏＰｒｏ２値を研究中の患者の転帰と比較して、患者の予後を決定するためのＲｏＰｒｏ１及びＲｏＰｒｏ２の精度を判断した。
【0174】
Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータセット中の患者及びＢＰ２９４２８に参加した患者のＲｏＰｒｏ１は、平均約０でほぼ正規分布していた（図２Ａ）。ＢＰ２９４２８に参加した患者のＲｏＰｒｏ１の分布は、より右に延びる傾向があり、ＢＰ２９４２８の特定の高リスク患者の割合が増加したことを示している（図２Ａ）。
【0175】
高いＲｏＰｒｏ１を有する患者は、より高い死亡リスクを有し、ＨＲ＝４．９９（２．５９；９．６３）、Ｐ＝１．５×１０－６、ＲＭＨＳ、ＨＲ＝３．３８（１．７９；６．３８）、Ｐ＝１．７２×１０－４）と比較して改善された識別性を提供する。さらに、ＲｏＰｒｏ１は、初期研究の脱落を特定するために使用することができる。最も高い５％のＲｏＰｒｏ１を有する患者（ｎ＝１１）は、研究において平均して３日間しか留まらなかったが（表１６）、ＲＭＨＳではそのような識別は不可能であった。表４Ａ及びＢに示すように、ＲｏＰｒｏ１クオンタイルは、ＲＭＨＳよりも効果的に研究の時間の長さを示す。
【0176】
ＢＰ２９４２８では、原発性膀胱がん診断が最大のサブグループを構成する（ｎ＝６２）。サブグループは、ＲｏＰｒｏ１（全ステージの混合）を構築するために使用されたＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースの膀胱コホートとは対照的に、平均して１．７６（＋／－１．００）の以前の処置ラインを有する進行患者の増加部分（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｏｒｔｉｏｎ）を有する。したがって、ＢＰ２９４２８のＲｏＰｒｏ１分布は右にシフトしており（図２Ｂ）、すなわち、ＢＰ２９４２８膀胱サブグループにおいて高いＲｏＰｒｏを有する患者がより多く存在する。それにもかかわらず、ＲｏＰｒｏ１は、このサブグループにおいてもＯＳと強く関連していた（Ｐ＝４．８６×１０－７）。さらに、最も高いＲｏＰｒｏ１の１０％クオンタイル（ｎ＝６）からの全ての患者は、研究において１日しか留まっておらず（表１７）、処置の前のラインの数の分布がＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ発見データから逸脱していても、ＲｏＰｒｏ１が有用であることを実証している。
【0177】
ＲｏＰｒｏ２とＯＳとの相関は、第Ｉ相試験ＢＰ２９４２８（ｎ＝２１７、Ｐ＝４．５６×１０－１４、ｒ2＝０．２２、Ｃ指標＝０．８０）で再現された。
【0178】
ＲｏＰｒｏ２＞１．１３（Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈにおける９０％クオンタイルに等しいカットオフ、ｎ＝１１）を有する患者は、より不良なＯＳ予後（ＨＲ １６．３６；９５％ＣＩ ７．９５～３３．６６）を有し、ＲＭＨＳ（ＨＲ ３．３８；９５％ＣＩ １．７９～６．３８）に対する改善された識別を提供した。
【0179】
ＲｏＰｒｏ２の適用可能性の一例は、初期研究の脱落を示すその能力である。ＲｏＰｒｏ２＞１．１３（ｎ＝１１、上記のカットオフ定義を参照）を有する患者は全て、進行性疾患又は死亡のいずれかのために研究を早期に離れた（研究２９日間の平均時間）。１名の患者のみが第２の処置サイクルまで研究を継続した。注目すべきことに、試験プロトコルを遵守して、全ての患者がＥＣＯＧ １を有した。ＲＭＨＳを使用して同等のレベルの識別は不可能である（表１８参照）。
第３相試験への適用
第３相試験への適用
【0180】
ＲｏＰｒｏ１及び２を除外基準として使用する影響を評定し、経時的なＲｏＰｒｏ１及び２の変化がその後の事象を示すかどうかを調査するために、第３相試験の結果に対して遡及的分析を行った。
【0181】
ＯＡＫ第ＩＩＩ相試験（Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．，２０１７）（ＮＣＴ０２００８２２７）は、白金含有化学療法の失敗後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する参加者（ｎ＝１１８７）において、ドセタキセルと比較したアテゾリズマブの有効性及び安全性を評価した。
【0182】
ＲｏＰｒｏ１及び２を使用してＮＣＴ０２００８２２７研究の患者にそれぞれＲｏＰｒｏ１又は２の値を与え、各患者のＲｏＰｒｏ１及び２の値を研究中の患者の転帰と比較して、患者の予後を決定するためのＲｏＰｒｏ１及び２の精度を判断した。
【0183】
ここでも、ＲｏＰｒｏ１（ｒ2＝０．２０、ｐ＝１．０９×１０－５９）は、死亡までの時間の予後においてＲＭＨＳ（ｒ2＝０．０６、ｐ＝２．８０×１０－１８）を大幅に上回った（表２）。さらに、ＲｏＰｒｏ１は無増悪生存とも関連していた（ｒ2＝０．０６、ｐ＝１．０６×１０－１７）。
【0184】
本発明者らは、処置アーム間のＯＳの比較に対する予後スコアの使用の潜在的影響を評定した（表２）。未調整の分析では、公表された結果（Ｇｒａｆ Ｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９）に従い、本発明者らは対照と比較してアテゾリズマブについて０．７９４のＨＲ（０．６９０；０．９１３）を観察した。共変数としてＲｏＰｒｏ１を使用すると、効果の推定値は０．７８０（０．６７８；０．８９８）まで改善され、一方、ＲＭＨＳによる調整はシグナルをわずかに弱めた（０．８０１［０．６９２］；０．９２２］）。ＨＲの改善は、最も高い１０％のＲｏＰｒｏ１（０．７６６［０．６５９］；０．８９１］）から患者を除外することによっても観察された。サンプルサイズの喪失にもかかわらず、本発明者らは、全データの分析（Ｐ＝０．００１２）と比較して改善された有意性（Ｐ＝０．０００６）を得た。
１死亡までの時間（ｃｏｘ回帰からのｒＳｑ（ｒ二乗；ｒ2））との相関。
２９９９個の複製データセットの中央値
【表2】
２９９９個の複製データセットの中央値
【0185】
ＲｏＰｒｏ２とＯＳ生存との相関は、第ＩＩＩ相試験ＯＡＫで再現された（ｎ＝１，１８７、Ｐ＝３．６５×１０－５６、ｒ2＝０．１９、Ｃ指標＝０．６８）。ＲｏＰｒｏ２＞０．８１（専用の進行性ＮＳＣＬＣ ＲｏＰｒｏ２に対するＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈにおける９０％クオンタイルに等しいカットオフ、ｎ＝７６）を有する患者は、より不良なＯＳ予後を有し（ＨＲ ３．６２；９５％ＣＩ ２．８２～４．６５）、ＲＭＨＳと比較して改善された識別を再び提供した（ＨＲ １．９７；９５％ＣＩ １．７９～２．３１）。曲線下面積の値もＲＭＨＳを上回った。高ＲｏＰｒｏ２クラスの患者は、平均してわずか４．８ヶ月（中央値２．４ヶ月）しか研究に留まらなかった（表１９を参照）。
【0186】
処置アーム間のＯＳの比較における予後スコアの使用の潜在的影響も評定した。未調整の分析では、公表された結果に従って、ドセタキセルに対するアテゾリズマブについて０．７９４（９５％ＣＩ ０．６９０～０．９１３、Ｐ＝０．００１２）のＨＲが観察された。２０ ＲｏＰｒｏ２＞０．８１の患者を除外することによって、より低いＨＲ（０．７８５；９５％ＣＩ ０．６７８～０．９０９）が観察された。結果として生じるサンプルサイズの喪失にもかかわらず、有意水準（Ｐ＝０．００１２）は、全データセットの分析と比較した場合、ほぼ同一であった（Ｐ＝０．００１２）。
【0187】
ＲｏＰｒｏ１はまた、図３に示されるように、長期モニタリングにおいてイベント群を識別することができることが示された。死亡した患者は、死亡の９９日前に上昇したＲｏＰｒｏ１を有し（平均ＲｏＰｒｏ１ ０．３２（ＳＤ ０．４５））、スコアは事象に向かって有意に（Ｐ＝８．７８×１０－１５）増加した（死亡前の最後の測定について平均ＲｏＰｒｏ１ ０．７７（ＳＤ ０．４８））。進行中の患者（黒色）は、進行の６６日前から開始して、平均ＲｏＰｒｏ１ ０．０２（ＳＤ ０．４５）から事象時の平均ＲｏＰｒｏ１ ０．１５（ＳＤ ０．４６）への有意な増加（Ｐ＝４．６２×１０－６）を示した。部分奏効者（ｎ＝１９１人の患者）及び完全奏効者（ｎ＝１１人の患者）は、応答事象に向かって有意に変化しなかった（Ｐ＝０．４６）低いＲｏＰｒｏ１（平均－０．１０、ＳＤ ０．４０）で開始した。
【0188】
最後に、長期モニタリングにおける事象発生を識別するＲｏＰｒｏ２の能力を評定した（図５）。死亡患者（上の曲線）については、スコアは事象（Ｐ＝６．５０×１０－１４、図５Ａ、Ｂ）に向かって有意に悪化し、ベースラインでの平均スコア０．０９（ＳＤ ０．５０）、死亡前の最後の測定では０．３０（ＳＤ ０．５４）であった。進行中の患者（中央の曲線）もまた、有意であるがあまり顕著ではない増加を示した（図５Ａ）（Ｐ＝３．９０×１０－１１、図５Ｃ）。部分（ｎ＝１９１）及び完全（ｎ＝１１）奏効者（下の曲線）は、応答事象に向かって有意に変化しなかった（図５Ａ、Ｄ）。
【0189】
上で検討したように、ＲｏＰｒｏ１及び２は、両方とも免疫療法処置を調査する２つの独立した臨床研究（第１相及び第３相）において検証された。試験ＢＰ２９４２８（エマクトズマブとアテゾリズマブとの併用処置、ＮＣＴ０２３２３１９１）における本発明者らの分析は、ＲｏＰｒｏ１について表１６に示すように、スコアがＯＳと相関するだけでなく、特定の初期試験の脱落（３日未満以内）とも相関することを示した。したがって、非常に高リスクの患者を除外するためにＲｏＰｒｏ１又は２を使用することは、試験の手順上の負担及び潜在的な有害事象への不必要な曝露から患者を保護するのに役立ち得る。それはまた、迅速な研究実施及びより低い治験費用を支援し得るが、少数の患者のみを除外する必要があり得るので、採用を著しく妨げるものではない。同様に、ＮＳＣＬＣにおける単剤アテゾリズマブのＯＡＫ第３相試験における最も高いＲｏＰｒｏ１又は２を有する１０％の患者の除外は、化学療法の対照群と比較した場合、処置の効果を増加させ、これらの高リスク患者は介入からの利益が少ないことを示した。本発明者らのデータは、ＲｏＰｒｏ１及び２が、身体的健康状態が悪いことを考慮して脱落リスクの高い患者と、研究処置から依然として利益を得ることができる患者とをより正確に区別することができることを示唆している。事前に指定された患者の一部（例えば５％）が除外されるように、患者の除外／包含基準の事前カットオフを定義することも可能である。ＲｏＰｒｏ１を経時的に調査すると、本発明者らは、その後に進行又は死亡した患者において着実に増加する傾向を認めたが、ＲｏＰｒｏ１の経過と応答との明確な相関を特定することはできなかった。しかしながら、より大きな患者数は、それぞれの所見を可能にし得る。
【0190】
ＲｏＰｒｏ１及び２は、それらが多数のパラメータを使用するとしても、ほとんどのパラメータが日常的に測定され、及び／又は臨床ルーチンにおいて利用可能であるので、使用が容易である。パラメータは、使いやすい１つの単純なスコアに組み合わされる。さらに、患者のＲｏＰｒｏを計算するために欠落パラメータが許容され、患者情報が完全ではない場合でもスコアを生成できることを意味する。例えば、患者データがモデルに含まれる５～１０個のパラメータを欠いている場合でも、有用なスコアを生成することができる。
【0191】
さらに、ＲｏＰｒｏ１及び２は、患者の４０％がスコアを構築するために使用された１２種以外のがんタイプに罹患しているＢＰ２９４２８におけるＲｏＰｒｏ１及び２の良好な性能によって実証されたがん適応症にわたって適用することができる。がん特異的モデルは、特定のがんタイプを有する被験体からのデータのみを使用して生成することができ、これらの例を以下に詳細に記載する。がん特異的モデルは、例えば、ＣＬＬ及び転移性乳がんの一般的なモデルよりも優れている可能性があるが、一般的なモデルは依然として有用な結果をもたらすことができる。
【0192】
使用の容易さ、がん適応症にわたる適用性及び増大した予後力は、例えばＦＩＨ研究における用量漸増の間のコホート比較のための、又はＲｏＰｒｏ１及び２の分布がＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈコホートとは異なるＢＰ２９４２８について示されるような現実の状況と比較した研究結果の解釈のためのＲｏＰｒｏ１及び２の使用を更に促進する。特定の高リスク患者の存在を、研究結果全体の解釈を助けるために特定した。さらに、ＲｏＰｒｏ１を経時的に継続的にモニタリングすることにより、処置下で発現した有害事象又は腫瘍進行を超えた有害事象による処置決定に対する信頼性を高めることができる。ＯＡＫでの本発明者らの分析は、スコアが経時的に悪化する高リスク患者は治療の恩恵を受けないことを示した。安定したスコア又はわずかに改善するスコアを観察することは、処置の利益を示す可能性があり、他の考慮事項に隣接して、処置を継続する決定を下すために使用することができる。
【0193】
スコアのための更なるパラメータは、ＲｏＰｒｏ１又は２を第２又はそれ以降のラインコホートに適用する場合、以前の処置レジメンの数及びタイプを含み得る。ＲｏＰｒｏ１及び２は、臨床研究の本発明者らの分析が示すように、以前の処置ラインの数が群間で異なる場合でも非常に有用である。モデル及びスコアに含める更なる任意のパラメータとしては、尿、血液、（エピ）ジェネティックバイオマーカ、並びに主観的健康観（ｓｅｌｆ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｈｅａｌｔｈ）（Ｓｕｄｌｏｗ Ｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５）及び精密分析（例えば無増悪生存（ＰＦＳ）との関連）が挙げられる。
【0194】
ＲｏＰｒｏ１及び２は、大きな患者データセットを分析することの価値を実証し、その結果、これまで不可能であった粒度がもたらされる。遡及的実世界データ分析（Ｋａｈｎ ＭＧ ｅｔ ａｌ．，２０１６）で典型的に遭遇する残りの不確実性及び不正確さにもかかわらず、本発明者らの知見は、バイアスが克服されることを示している。これは、文献の知見、スコアのコホート間適用性、及びＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータセットに匹敵するモデルフィット品質をもたらした独立した臨床研究データへの適用の成功との高い一貫性によって裏付けられる。
【0195】
ＲｏＰｒｏ１を、Ｃｏｘ比例ハザードフレームワーク内で１３１個の人口統計学的、臨床的、及び日常的な血液パラメータを評定することによって得た。腫瘍タイプ（非小細胞肺、小細胞肺、黒色腫、膀胱、乳房、結腸直腸、腎細胞、卵巣、肝細胞、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）によって定義された１２の異なるコホートから９９，２４９人の患者を含めた。全ての処置レジメンを含めた。
【0196】
訓練データは、２１０万人を超える活動性の米国がん患者を含む２８０を超えるがん診療所からの電子健康記録（ＥＨＲ）データから導出されたＦｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースから得た（ｈｔｔｐｓ：／／ｆｌａｔｉｒｏｎ．ｃｏｍ／ｒｅａｌ－ｗｏｒｌｄ－ｅｖｉｄｅｎｃｅ／），［１２－２０１８］。Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースは、長期的で、人口統計学的及び地理的に多様であり、広く適用可能なモデルを形成するのに有利であり得る。パラメータは、数値（例えば年齢）であってもよく、又は非数値（例えば、性は女性又は男性である）であってもよい。非数値パラメータには、モデリングのための数値が割り当てられる。上述したように、ＲｏＰｒｏ１及び２モデルの各パラメータに使用される値は、表１５に記載されている。例えば、「性」のパラメータについては、患者が男性の場合には値１が与えられ、患者が女性の場合には値０が与えられる。性及び喫煙歴等の非数値パラメータに割り当てられた値は、それらが訓練データ及び患者のスコアへのデータ入力において一貫して使用される限り、自由に選択することができる。さらに、かかるスケーリングがスコアに入力される訓練データ及び患者データの全てにわたって一貫している限り、生成されたスコアに影響を与えることなく数値をスケーリングすることができる。
【0197】
データベースは、例えば、医師のノート及び他の非構造化文書（例えば、バイオマーカレポート）から技術対応チャート抽出（ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－ｅｎａｂｌｅｄ ｃｈａｒｔ ａｂｓｔｒａｃｔｉｏｎ）を介して収集された、構造化データ（例えば、検査値及び処方薬）及び非構造化データを含む。
【0198】
データベースは、がんタイプ：肝細胞がん（ＨＣＣ）、進行黒色腫、進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、膀胱がん、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、卵巣がん、転移性乳がん、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び任意に更に濾胞性リンパ腫、膵臓がん及び頭頸部がんによって定義されるコホートに従って編成され得る。Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースでは、患者は、２０１４年のＳｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、及びＥｎｄ Ｒｅｓｕｌｔのデータにおける疾患有病率の推定値に従って、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、及びＲＣＣを有する患者の米国集団と年齢、性別、及び人種／民族が類似している［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ。ＳＥＥＲ＊Ｓｔａｔソフトウェア、バージョン８．３．４．ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｅｅｒｓｔａｔ．２０１８年２月９日にアクセス］が、本発明の他の実施形態では、代替の特徴を有する患者を含むデータベースを使用することができる。これは、モデルを特定の集団に合わせるのに有利であり得る。Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈデータベースでは、全てのコホートのデータセットは、人口統計学的データ、がんタイプ、疾患の病期及び併存症等の臨床データ、投薬処方データ、及び日常的な血液バイオマーカデータを含んでいた。
【0199】
Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈから２０１８年１２月に公開されたデータ（人口統計、臨床データ（がんタイプ、病期、及び併存症等）、薬剤処方データ、及び日常的な血液バイオマーカデータを含む）を使用して、実施例ＲｏＰｒｏ１を作成した。合計で、１２のコホートからの９９，２４９人の患者が分析に利用可能であった：進行性黒色腫（ｎ＝３，５４３）、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ｎ＝３３，５７５）、膀胱がん（ｎ＝４，５７０）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（ｎ＝８，９０４）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（ｎ＝３，３９６）、肝細胞がん（ＨＣＣ）（ｎ＝１，０２８）、転移性乳がん（ｎ＝１２，４２５）、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）（ｎ＝１４，４８７）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）（ｎ＝４，０５７）、多発性骨髄腫（ｎ＝５，３４５）、卵巣がん（ｎ＝３，７１３）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（ｎ＝４，２０６）。最終分析のために、４２個の一般測定値及び８９個の更なるコホート特異的バイオマーカが利用可能であった。それぞれの患者特性の説明は、表１Ａに含まれる。追跡調査期間の中央値は２３．３ヶ月（＋／－２１．４ ＳＤ）であり、生存期間の中央値は２０．４ヶ月（９５％ＣＩ ２０．１３～２０．７０）であった。
【0200】
Ｆｌａｔｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈから２０１９年５月に公開されたデータ（人口統計、臨床データ（がんタイプ、病期、及び併存症等）、薬剤処方データ、及び日常的な血液バイオマーカデータを含む）を使用して、実施例ＲｏＰｒｏ２を作成した。合計で、１５のコホートからの１１０，５３８人の患者が分析に利用可能であった：進行性黒色腫、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、転移性乳がん、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）、転移性腎細胞がん（ＲＣＣ）、多発性骨髄腫、卵巣がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、濾胞性リンパ腫、膵臓がん及び頭頸部がん。最終分析のために、４５個の一般測定値及び９９個の更なるコホート特異的バイオマーカが利用可能であった。それぞれの患者特性の説明は、表１Ｂに含まれる。生存期間中央値は１８．７ヶ月（９５％信頼区間［ＣＩ］１８．５～１８．９）であった。
【0201】
患者の２５％超について利用可能なパラメータのみを使用し、一次処置の情報を欠く患者を除外した。
【0202】
モデルを形成するために、訓練データ中の患者の全生存期間（ＯＳ）を、Ｃｏｘ比例ハザードモデル（Ｃｏｘ ＤＲ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂ（Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ）Ｖｏｌ．３４）を使用して調べた。生存時間は、現実世界の死亡率表（Ｃｕｒｔｉｓ ＭＤ ｅｔ ａｌ．，２０１８）にコード化されているように、患者の一次処置の開始（Ｔ０として定義）から事象「死亡」まで計算した。進行／転移患者のみを含むコホートの場合、一次処置は進行／転移の一次処置であった。監視した追跡時間を、Ｔ０から患者の診療所との最後に記録された接触（来院、投薬投与、検体採取等）の日付までの経過日数として計算した。モデリングに使用するための訓練データについては、本発明者らは、Ｔ０の前の患者の最後に利用可能な測定値を使用した。
【0203】
全ての連続パラメータについて、平均から４標準偏差を超える観察を除外した。ｍｉｓｓＦｏｒｅｓｔ Ｒパッケージを使用して、各コホートについて欠落データを別々に帰属させた。（Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，２０１３）。感度分析のために欠落患者データをコホートのパラメータ平均で置き換えて分析を繰り返した。
【0204】
有意なパラメータのみがモデルに含まれるように、データをスクリーニングすることができる。実施例モデルを形成する際、初期スクリーニングとして、各パラメータをそれ自体で分析した。α１α＝０．０５／４５＝０．００１１（ボンフェローニ補正）よりも小さいＰ値を有するパラメータをモデリングに適格であるとみなし、訓練データに保持した。パラメータは、スクリーニング分析におけるそれらの重要性によって与えられる順序に従ってモデルに含めた。パラメータがモデルに保持されるためには、パラメータを含めることが有意なモデル改善をもたらすことが必要であった（Ｐ≦α１）。別のパラメータを含めることによって有意性を失ったパラメータをモデルから除去した。構築により、この手順は、α＝０．０５でのファミリーワイズエラー率を制御する、すなわち、全てのパラメータは、複数の試験の調整後に有意である。
【0205】
連続変数の場合、ｃｏｘモデルは、調査されたパラメータの単位当たりに与えられるハザード比（ＨＲ）をもたらし、年齢の場合、例えば、ＨＲは１年の年齢差当たりのＨＲである。したがって、絶対値が高いパラメータでは、圧倒的な統計学的証拠にもかかわらず、ＨＲ推定値は無視できる程度の関連性があるようである。したがって、「テールＨＲ」も用いた。テールＨＲは、特定の低い値（９７．５％クオンタイル）を有する患者と比較して、特定の高いパラメータ値（２．５％クオンタイルに等しい）を有する患者のＨＲである。しかしながら、統計学的検定は、完全な定量的モデリングに基づいていた。
【0206】
修正ＲｏＰｒｏｓ
上述したように、ＲｏＰｒｏ１及び２のモデル及びスコアは、他のパラメータを含めることによって、又は例えば特定のがんタイプを有する患者のみを含むように訓練データを修正することによって修正することができる。特定のモデル及びスコアは、問題のがんタイプについて上述した一般的なＲｏＰｒｏ１及び２よりも改善された精度を有することができる。
上述したように、ＲｏＰｒｏ１及び２のモデル及びスコアは、他のパラメータを含めることによって、又は例えば特定のがんタイプを有する患者のみを含むように訓練データを修正することによって修正することができる。特定のモデル及びスコアは、問題のがんタイプについて上述した一般的なＲｏＰｒｏ１及び２よりも改善された精度を有することができる。
【0207】
コホート共変数を用いた一般的なＲｏＰｒｏ１スコア
このスコアは、以下の式によって与えられる：
－０．０３６４４（アルブミン－３８．７９）＋０．２７８３４（ＥＣＯＧ－０．７８）＋０．０００３５（ＬＤＨ－２７３．９９）－０．００９２１（リンパ球／１００白血球－２５．８３）－０．０４２７１（ヘモグロビン－１２．２８）＋０．０００３４（ＡＬＰ－１０８．９３）＋０．０５４９４（ＮＬＲ－０．５７）－０．０２６５３（塩化物－１０１．５８）＋０．００６０３（心拍数－８３．３７）＋０．００３７３（ＡＳＴ－２５．９８）＋０．０１０３２（年齢－６６．３６）＋０．０１１２３（尿素窒素－１７．３３）－０．０１６２２（酸素－９６．４２）＋０．１０９２（ＴＮＭステージ－２．９８）－０．００６７２（タンパク質－６９．７）－０．００２９６（収縮期ＲＲ－１２９．５８）－０．０３０１９（好酸球／１００白血球－２．３２）＋０．０６２０７（ビリルビン－０．５１）＋０．０７２２８（カルシウム－９．３７）＋０．１６４８２（性別－０．４８）－０．００７５（ＢＭＩ－２８．２５）＋０．２５５６９（喫煙－０．３６）－０．０００４８（血小板－２７２．０１）＋０．０５３０８（転移部位の数－０．４４）－０．００３３４（ＡＬＴ－２４．６３）＋０．０００８２（白血球－１２．７８）＋０．１６９５４（進行性ＮＳＣＬＣ－０．３４）＋０．２０８６６（進行性黒色腫－０．０４）＋０．３３７１９（膀胱－０．０５）－０．６９２４１（ＣＬＬ－０．０９）－１．２８５８７（ＤＬＢＣＬ－０．０３）＋０．５８２４８（ＨＣＣ－０．０１）－０．０４８０１（転移性乳がん－０．１３）－０．０７２６（転移性ＲＣＣ－０．０４）－０．７６４７２（多発性骨髄腫－０．０５）－０．４７６８３（卵巣－０．０４）＋０．２０７８５（ＳＣＬＣ－０．０４）
このスコアは、以下の式によって与えられる：
－０．０３６４４（アルブミン－３８．７９）＋０．２７８３４（ＥＣＯＧ－０．７８）＋０．０００３５（ＬＤＨ－２７３．９９）－０．００９２１（リンパ球／１００白血球－２５．８３）－０．０４２７１（ヘモグロビン－１２．２８）＋０．０００３４（ＡＬＰ－１０８．９３）＋０．０５４９４（ＮＬＲ－０．５７）－０．０２６５３（塩化物－１０１．５８）＋０．００６０３（心拍数－８３．３７）＋０．００３７３（ＡＳＴ－２５．９８）＋０．０１０３２（年齢－６６．３６）＋０．０１１２３（尿素窒素－１７．３３）－０．０１６２２（酸素－９６．４２）＋０．１０９２（ＴＮＭステージ－２．９８）－０．００６７２（タンパク質－６９．７）－０．００２９６（収縮期ＲＲ－１２９．５８）－０．０３０１９（好酸球／１００白血球－２．３２）＋０．０６２０７（ビリルビン－０．５１）＋０．０７２２８（カルシウム－９．３７）＋０．１６４８２（性別－０．４８）－０．００７５（ＢＭＩ－２８．２５）＋０．２５５６９（喫煙－０．３６）－０．０００４８（血小板－２７２．０１）＋０．０５３０８（転移部位の数－０．４４）－０．００３３４（ＡＬＴ－２４．６３）＋０．０００８２（白血球－１２．７８）＋０．１６９５４（進行性ＮＳＣＬＣ－０．３４）＋０．２０８６６（進行性黒色腫－０．０４）＋０．３３７１９（膀胱－０．０５）－０．６９２４１（ＣＬＬ－０．０９）－１．２８５８７（ＤＬＢＣＬ－０．０３）＋０．５８２４８（ＨＣＣ－０．０１）－０．０４８０１（転移性乳がん－０．１３）－０．０７２６（転移性ＲＣＣ－０．０４）－０．７６４７２（多発性骨髄腫－０．０５）－０．４７６８３（卵巣－０．０４）＋０．２０７８５（ＳＣＬＣ－０．０４）
【0208】
このスコアは、スコアにがんタイプの追加パラメータを含めることによってがんのタイプを考慮に入れる。
【0209】
コホート共変数を用いた一般的なＲｏＰｒｏ２スコア
このスコアは、以下の式によって与えられる：０．００９４２（年齢－６６．６９５）＋０．１３９７６（性－０．５０２）＋０．２００６（喫煙－０．５８１）＋０．０７０３７（転移部位の数－０．１６３）＋０．２２７９８（ＥＣＯＧ－０．８３４）＋０．０９２０４（ＮＬＲ－０．５８３）－０．００７３４（ＢＭＩ－２７．８３８）－０．０３９３（酸素－９６．６０７）－０．００２８３（ＳＢＰ－１２８．７０７）＋０．００５２６（心拍数－８３．２４６）－０．０４５１２（Ｈｇｂ－１２．０９２）＋０．００８６４（白血球－１１．０７７）＋０．０１１７１（尿素窒素－１７．５３）＋０．１０８６１（カルシウム－９．３１４）－０．０００６６（血小板－２７２．１６８）－０．００６１４（リンパ球－白血球比－２３．７８６）＋０．００３４２（ＡＳＴ－２６．７２９）＋０．０００９５（ＡＬＰ－１１１．２３３）－０．００８８５（タンパク質－６９．０３４）－０．００４３２（ＡＬＴ－２５．１５２）－０．０４０８５（アルブミン－３７．７９８）＋０．０９９８４（ビリルビン－０．５２３）－０．０１６２３（リンパ球－３．６８３）－０．００４６７（二酸化炭素－２５．７６８）－０．０２８４８（塩化物－１０１．３６９）＋０．１０９７３（単球－０．７２９）－０．０２９５２（好酸球－白血球比－２．２２５）＋０．０００５５（ＬＤＨ－２８６．６２４）＋０．０８０６（腫瘍ステージ－３．１０１）＋０．２４０７９（進行性ＮＳＣＬＣ－０．３０９）＋０．１７５５５（進行性黒色腫－０．０３２）＋０．２３１５６（膀胱－０．０４３）－０．８２３７９（ＣＬＬ－０．０７９）－１．３２３６２（ＤＬＢＣＬ－０．０３３）＋０．６８８５２（ＨＣＣ－０．０１１）－０．０９８６５（転移性乳がん－０．１０７）＋０．０６３７１（転移性ＲＣＣ－０．０３６）－０．７８９３７（多発性骨髄腫－０．０５７）－０．５０３４５（卵巣－０．０３５）＋０．２８４９３（ＳＣＬＣ－０．０４）＋０．３３０５９（頭＿頸－０．０３９）－１．７９０８５（濾胞性－０．００４）＋０．９１２８２（膵臓－０．０４５）．このスコアは、スコアにがんタイプの追加パラメータを含めることによってがんのタイプを考慮に入れる。
このスコアは、以下の式によって与えられる：０．００９４２（年齢－６６．６９５）＋０．１３９７６（性－０．５０２）＋０．２００６（喫煙－０．５８１）＋０．０７０３７（転移部位の数－０．１６３）＋０．２２７９８（ＥＣＯＧ－０．８３４）＋０．０９２０４（ＮＬＲ－０．５８３）－０．００７３４（ＢＭＩ－２７．８３８）－０．０３９３（酸素－９６．６０７）－０．００２８３（ＳＢＰ－１２８．７０７）＋０．００５２６（心拍数－８３．２４６）－０．０４５１２（Ｈｇｂ－１２．０９２）＋０．００８６４（白血球－１１．０７７）＋０．０１１７１（尿素窒素－１７．５３）＋０．１０８６１（カルシウム－９．３１４）－０．０００６６（血小板－２７２．１６８）－０．００６１４（リンパ球－白血球比－２３．７８６）＋０．００３４２（ＡＳＴ－２６．７２９）＋０．０００９５（ＡＬＰ－１１１．２３３）－０．００８８５（タンパク質－６９．０３４）－０．００４３２（ＡＬＴ－２５．１５２）－０．０４０８５（アルブミン－３７．７９８）＋０．０９９８４（ビリルビン－０．５２３）－０．０１６２３（リンパ球－３．６８３）－０．００４６７（二酸化炭素－２５．７６８）－０．０２８４８（塩化物－１０１．３６９）＋０．１０９７３（単球－０．７２９）－０．０２９５２（好酸球－白血球比－２．２２５）＋０．０００５５（ＬＤＨ－２８６．６２４）＋０．０８０６（腫瘍ステージ－３．１０１）＋０．２４０７９（進行性ＮＳＣＬＣ－０．３０９）＋０．１７５５５（進行性黒色腫－０．０３２）＋０．２３１５６（膀胱－０．０４３）－０．８２３７９（ＣＬＬ－０．０７９）－１．３２３６２（ＤＬＢＣＬ－０．０３３）＋０．６８８５２（ＨＣＣ－０．０１１）－０．０９８６５（転移性乳がん－０．１０７）＋０．０６３７１（転移性ＲＣＣ－０．０３６）－０．７８９３７（多発性骨髄腫－０．０５７）－０．５０３４５（卵巣－０．０３５）＋０．２８４９３（ＳＣＬＣ－０．０４）＋０．３３０５９（頭＿頸－０．０３９）－１．７９０８５（濾胞性－０．００４）＋０．９１２８２（膵臓－０．０４５）．このスコアは、スコアにがんタイプの追加パラメータを含めることによってがんのタイプを考慮に入れる。
【0210】
独立したコホートに適用される場合、そのコホートに利用可能であり得る特定の変数によってＲｏＰｒｏを拡張することが関心事であり得る。かかる場合、元のＲｏＰｒｏと新たな変数Ｘをパラメータとして、ｃｏｘモデルをコホートデータにフィッティングすることで、拡張ＲｏＰｒｏを構築することができる。ＲｏＰｒｏ式自体の構築に使用されるのと同じ原理により、これは、ｌｎ（ＨＲ（ＲｏＰｒｏ））＊（ＲｏＰｒｏｊ-平均（ＲｏＰｒｏ））＋ｌｎ（ＨＲ（Ｘ））＊（Ｘｊ－平均（Ｘ））の形式の式をもたらす。この式では、ＲｏＰｒｏ及びＸの平均は、研究で観察されたものである。ＲｏＰｒｏ項の場合、一般式が使用され、すなわち、基礎となる２９個の変数の重みは再推定されない。このデータから、ＲｏＰｒｏ自体の重みｌｎ（ＨＲ（ＲｏＰｒｏ））のみを推定し、ＲｏＰｒｏと追加変数Ｘの正しいバランスを求める。次いで、拡張されたＲｏＰｒｏ式を、新しいサンプルに事後的に、又は更に別のサンプルに事前に適用することができる。
【0211】
ＲｏＰｒｏ分布は、特定の組み入れ基準を有するサンプルにおいてシフトされ得る。典型的な状況は、全ての患者がＲｏＰｒｏ変数ｘｉに対して特定の値ｚをとる必要がある研究計画であり得る。この場合、ＲｏＰｒｏ分布はｗｉ（ｚ－ｍｉ）だけシフトすることができ、ｍｉは訓練データにおけるｘｉの平均値であり、ｗｉはｃｏｘモデルにおける可変重みｌｎ（ＨＲ）である。ＲｏＰｒｏカットオフ値は、ＲｏＰｒｏ患者除外基準を使用するためにｗｉ（ｚ－ｍｉ）だけシフトすることができる。例えば、研究が全ての患者が１のＥＣＯＧを有することを必要とする場合、平均ＲｏＰｒｏ２は、訓練データ（０．８３の平均ＥＣＯＧを有する）と比較して、１．２６４＊（１－０．８２）～０．１２だけシフトし得る。したがって、１．１３のＲｏＰｒｏ２カットオフは、１．２５に置き換えられるべきである。更なる例として、ＨＥＲ２過剰発現が乳がん発症のリスク因子であることが知られているという事実にもかかわらず、ＨＥＲ２陽性転移性乳がん患者のサブコホートは、他の転移性乳がん患者よりもはるかに良好な予後を有する。このパラドックスは周知であり、専用の標的療法の利用可能性及び体系的な適用によって説明される。ＲｏＰｒｏ２の適用では、陽性ＨＥＲ＿状態を有する患者について、ＲｏＰｒｏ式（表７の補足）のそれぞれの項－０．７０８＊（ＨＥＲ２＿状態－０．２０６）は値－０．５６を与える。したがって、この場合、ＲｏＰｒｏカットオフを－０．５６シフトすることが適切であり得る。ＨＥＲ２変数は、処置の決定に直接影響するため、一般的なＲｏＰｒｏ変数とは異なることに留意されたい。ＲｏＰｒｏ訓練データでは、ＨＥＲ２＋患者の大部分が標的療法を受ける（トラスツズマブ、ペルツズマブ等）。標的療法を受けていないＨＥＲ２＋患者の場合、それぞれのＲｏＰｒｏ項は誤って指定される。一般に、ＨＥＲ２の状態と処置との間の相互作用のために、有効性比較において、ＲｏＰｒｏにＨＥＲ２の用語を含めることが適切であれば、実際の研究設計に従って決定することができる。
【0212】
がん特異的モデル
以下で論じられるがん特異的モデル及びスコアは、適切ながんタイプからの訓練データのみが含まれたことを除いて、上記の一般的なＲｏＰｒｏ１及び２モデルと同じ方法で作成される。
以下で論じられるがん特異的モデル及びスコアは、適切ながんタイプからの訓練データのみが含まれたことを除いて、上記の一般的なＲｏＰｒｏ１及び２モデルと同じ方法で作成される。
【0213】
進行性黒色腫に特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0214】
－０．０３２５５（アルブミン－３９．８３）＋０．２８８３８（ＥＣＯＧ－０．７）＋０．０００４６（ＬＤＨ－２８６．８２）－０．００９３１（リンパ球／１００白血球－２１．７）－０．０３６８１（ヘモグロビン－１３．２６）＋０．００１１９（ＡＬＰ－９０．４６）＋０．１３１４４（ＮＬＲ－０．６１）－０．０２７８８（塩化物－１０２．０７）＋０．００５６４（心拍数－８０．０６）＋０．００４１２（ＡＳＴ－２４．４５）＋０．００５９５（年齢－６５．１５）＋０．００８６（尿素窒素－１７．６８）－０．０４４９３（酸素－９６．８９）＋０．１２９６８（ＴＮＭステージ－３．０３）－０．０１７（タンパク質－６９．０４）－０．００２７１（収縮期ＲＲ－１３１．２）－０．０４０８６（好酸球／１００白血球－２．５３）＋０．００５６４（ビリルビン－０．５６）＋０．０６１５３（カルシウム－９．３４）＋０．１４８２３（性別－０．６７）－０．００５８１（ＢＭＩ－２９．０７）－０．０００２１（血小板－２５５．３６）－０．０２６２９（転移部位の数－０．９９）－０．０００９（ＡＬＴ－２５．６）＋０．００５１９（白血球－８．２）
【0215】
【表3】
【0216】
進行性ＮＳＣＬＣに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0217】
－０．０２８（アルブミン－３７．９２）＋０．２４０６３（ＥＣＯＧ－０．８９）＋０．０００６５（ＬＤＨ－２６５．８２）－０．０１１４３（リンパ球／１００白血球－１８．８９）－０．０３８５４（ヘモグロビン－１２．５１）＋０．０００５９（ＡＬＰ－１０５．９５）＋０．０６２４１（ＮＬＲ－０．７８）－０．０２７１９（塩化物－１００．８１）＋０．００５６（心拍数－８５．６１）＋０．００３１５（ＡＳＴ－２２．２９）＋０．００７４６（年齢－６７．６４）＋０．０１０３（尿素窒素－１６．６４）－０．０２６６９（酸素－９５．７４）＋０．１２４４５（ＴＮＭステージ－３．３１）－０．００８１１（タンパク質－６８．８３）－０．００２８５（収縮期ＲＲ－１２７．４３）－０．０２４９４（好酸球／１００白血球－２．３５）＋０．０８８６６（ビリルビン－０．４７）＋０．０８１３（カルシウム－９．３６）＋０．１９２７４（性別－０．５３）－０．００７２６（ＢＭＩ－２７．１）＋０．１７４９５（喫煙－０．８７）－０．０００３３（血小板－２９４．５９）＋０．０８１６９（転移部位の数－０．４４）－０．００３９９（ＡＬＴ－２３．１７）＋０．０１１６６（白血球－９．２９）＋０．０５７３６（扁平細胞－０．２６）－０．２３３８４（原発部位腫瘍＿ＰＤＬ１－０．２８）－０．４７０３５（ＡＬＫ－０．０３）－０．３８７５８（ＥＧＦＲ－０．１４）＋０．０８９７３（ＫＲＡＳ－０．３）
【0218】
【表4】
２扁平上皮がん対非扁平上皮がん
３原発腫瘍におけるＰＤＬ１の状態
４ＡＬＫ再構成の存在、血液、腫瘍部位及び転移部位における評定のコンセンサス；
５ＥＧＦＲ変異の有無、血液、腫瘍部位及び転移部位における評定のコンセンサス；
６ＫＲＡＳ変異の有無、血液、腫瘍部位及び転移部位の評定のコンセンサス
【0219】
膀胱がんに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0220】
－０．０３７７６（アルブミン－３８．２４）＋０．３１１１３（ＥＣＯＧ－０．８６）－０．００００００６（ＬＤＨ－２０７．５１）－０．０１６４８（リンパ球／１００白血球－１９．９８）－０．０５８６５（ヘモグロビン－１１．７９）＋０．００１９９（ＡＬＰ－１０２．１９）－０．０２４７６（ＮＬＲ－０．７５）－０．０２６８９（塩化物－１０１．８４）＋０．００６７（心拍数－８１．９９）＋０．０１４７７（ＡＳＴ－２０．８９）＋０．００５８２（年齢－７０．６６）＋０．００８８３（尿素窒素－２１．９５）－０．０１５４８（酸素－９６．７７）－０．０５９０３（ＴＮＭステージ－３．１２）－０．０１３２４（タンパク質－６９．３）－０．０００９７（収縮期ＲＲ－１２９．７）－０．０３０３（好酸球／１００白血球－２．６６）＋０．１６３１３（ビリルビン－０．４５）＋０．２０２６８（カルシウム－９．３５）＋０．１４７９１（性別－０．７４）－０．００５５（ＢＭＩ－２７．５６）＋０．０３８０７（喫煙－０）－０．０００４６（血小板－２９１．９５）＋０．０８３３２（転移部位の数－０．３８）－０．００９４３（ＡＬＴ－１９．７）＋０．００３７２（白血球－８．５７）－０．２９６３５（外科手術－０．５）－０．０９２９２（Ｎステージ－０．８７）＋０．０８８２（Ｔステージ－２．５）
【0221】
【表5】
２患者が膀胱摘除術又は他の関連する外科手術を受けたかどうかを示す
３初期診断時のＮステージ
４初期診断のＴステージ
【0222】
ＣＬＬに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0223】
－０．０３８６７（アルブミン－４１．２７）＋０．４１１１２（ＥＣＯＧ－０．６１）＋０．０００３５（ＬＤＨ－２５７．５３）－０．０００４８（リンパ球／１００白血球－６７．４９）＋０．００８５８（ヘモグロビン－１１．９）＋０．００３２２（ＡＬＰ－８６．２９）＋０．００３（ＮＬＲ－０．１６）－０．０２７８（塩化物－１０３．４５）＋０．００７２８（心拍数－７７．６１）＋０．００３４８（ＡＳＴ－２４．３５）＋０．０５５７２（年齢－６９．７１）＋０．００９４２（尿素窒素－２０．１９）－０．０７４２８（酸素－９６．７２）＋０．０１０３３（ＴＮＭステージ－１．３８）－０．００６０４（タンパク質－６５．５１）－０．００３５２（収縮期ＲＲ－１２９．８２）＋０．０１９２４（好酸球／１００白血球－１．１８）＋０．０２４３（ビリルビン－０．６４）＋０．０４４７４（カルシウム－９．２６）＋０．２８００７（性別－０．６２）－０．０１２３８（ＢＭＩ－２９．１１）＋１．２８６８１（喫煙－０．０１）－０．００１０８（血小板－１６５．６３）＋０．６５９１（転移部位の数－０．０１）－０．００７５２（ＡＬＴ－２２．１１）－０．００１０８（白血球－５７．７２）－０．０２７７９（ヘマトクリット－３６．５５）＋０．０１５２６（単球＿白血球－６．８１）＋０．４０４７（状態１７ｐＤｅｌ－０．０９）
【0224】
【表6】
２１７ｐ欠失に関する患者の状態
【0225】
ＤＬＢＣＬに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0226】
－０．０１３２４（アルブミン－３８．７６）＋０．４１０８４（ＥＣＯＧ－０．７８）＋０．０００５１（ＬＤＨ－３３０）－０．００２５９（リンパ球／１００白血球－２１．５７）－０．０２６２９（ヘモグロビン－１２．３３）＋０．００２４６（ＡＬＰ－９４．９４）－０．１４７１８（ＮＬＲ－０．６７）－０．０１６１１（塩化物－１０１．６２）＋０．００１８６（心拍数－８３．７１）＋０．００３２４（ＡＳＴ－２７．７４）＋０．０３８９７（年齢－６５．４１）＋０．０１１５（尿素窒素－１８．０２）－０．０８４２２（酸素－９７．０３）＋０．１１１７８（ＴＮＭステージ－２．８）－０．０１９９６（タンパク質－６７．６５）＋０．００２４７（収縮期ＲＲ－１２９．３５）＋０．０３５０３（好酸球／１００白血球－２．４２）－０．００６７（ビリルビン－０．６）－０．０８８３７（カルシウム－９．４５）＋０．２１２７７（性別－０．５４）－０．０１１９７（ＢＭＩ－２９．２１）－０．３２１１１（喫煙－０）－０．００１１６（血小板－２６４．９１）＋０．０１６５９（転移部位の数－０．６４）－０．００４２７（ＡＬＴ－２５．７１）＋０．０１０１４（白血球－８．０６）＋０．４８８１６（ＢＭ＿ＣＤ５－０．１９）
【0227】
【表7】
２ＩＨＣ又はフローサイトメトリーによって報告される骨髄におけるＣＤ５発現状態
【0228】
ＨＣＣに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0229】
－０．０４６３６（アルブミン－３４．７７）＋０．０９００９（ＥＣＯＧ－０．８５）－０．０００２４（ＬＤＨ－２４２．９７）－０．００７４７（リンパ球／１００白血球－２１．８５）－０．０３１３５（ヘモグロビン－１２．５６）＋０．０００９（ＡＬＰ－１９０．８３）＋０．０１６５５（ＮＬＲ－０．６６）－０．０１７４９（塩化物－１０１．５３）＋０．００７９７（心拍数－７９．５９）＋０．００３７５（ＡＳＴ－８１．０６）＋０．００４７２（年齢－６６．３５）＋０．０１４８２（尿素窒素－１６．９８）－０．０５１４１（酸素－９７．０４）＋０．２４３３１（ＴＮＭステージ－３．３３）＋０．０００４５（タンパク質－７１．８６）＋０．０００７５（収縮期ＲＲ－１２８．８１）－０．０４３６２（好酸球／１００白血球－２．５５）＋０．１０３６３（ビリルビン－１．２３）＋０．０７８３２（カルシウム－９．１３）＋０．１３７５１（性別－０．８）＋０．００４０５（ＢＭＩ－２７．５２）－０．８７０９８（喫煙－０．０１）＋０．０００４４（血小板－１９４．０３）＋０．０２４９７（転移部位の数－０．２）－０．００２７３（ＡＬＴ－５６．１３）＋０．０２３４（白血球－６．５３）＋０．３４３５７（腹水あり－０．２５）
【0230】
【表8】
２患者が全身療法を開始する前の６０日以内に腹水の証拠が実証されたかどうかを示す
【0231】
転移性乳がんに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0232】
－０．０３５０５（アルブミン－４０．２６）＋０．２７６７７（ＥＣＯＧ－０．６５）＋０．０００３６（ＬＤＨ－２７９．９）－０．０２２０１（リンパ球／１００白血球－２５．１９）－０．０５０６４（ヘモグロビン－１２．５７）＋０．０００５（ＡＬＰ－１１６．５５）＋０．０２２４（ＮＬＲ－０．３９）－０．００５７３（塩化物－１０２．１１）＋０．００４２６（心拍数－８４．５４）＋０．００４５３（ＡＳＴ－３０．７３）＋０．００３４７（Ａｇｅ－６２．４８）＋０．００５６（尿素窒素－１５．７４）－０．００５９２（酸素－９６．５２）－０．０５３１４（ＴＮＭステージ－２．７９）－０．００４８２（タンパク質－６９．９２）－０．００２２８（収縮期ＲＲ－１３２．４２）－０．０４４６５（好酸球／１００白血球－２．１８）＋０．００２６３（ビリルビン－０．４８）＋０．０７９６１（カルシウム－９．４７）－０．０６０８８（性別－０．０１）－０．００５０５（ＢＭＩ－２９．６６）＋０．３０５０４（喫煙－０）－０．０００４１（血小板－２５９．７７）＋０．０１４３３（転移部位の数－０．６５）－０．００２８５（ＡＬＴ－２６．７６）－０．０１３２１（白血球－７．１１）－０．００９１２（顆粒球＿白血球－６５．１９）－０．６６３７６（状態＿ＥＲ－０．７５）－０．３２２５３（状態＿ＰＲ－０．２１）－０．６４６８４（状態＿ＨＥＲ２－０．５８）
【0233】
【表9】
２エストロゲン受容体の状態
３プロゲステロン受容体の状態
４ＩＨＣ又はフローサイトメトリーによって報告されるヒト上皮成長因子受容体２
【0234】
転移性ＣＲＣに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0235】
－０．０４１１４（アルブミン－３８．６５）＋０．３１５２１（ＥＣＯＧ－０．７）＋０．０００２７（ＬＤＨ－３２１．８４）－０．０１５２２（リンパ球／１００白血球－２２．６３）－０．０１９９６（ヘモグロビン－１２．０３）＋０．０００１９（ＡＬＰ－１４１．９６）＋０．０２８９４（ＮＬＲ－０．４９）－０．０２１２９（塩化物－１０１．７５）＋０．００５８９（心拍数８２．９）＋０．００５４５（ＡＳＴ－３０．６４）＋０．０１０６６（Ａｇｅ－６３．５９）＋０．０１００４（尿素窒素－１５．０１）－０．０２７６４（酸素－９７．１５）＋０．１１８２８（ＴＮＭステージ－３．４８）－０．０００１９（タンパク質－７０．３２）－０．００２６（収縮期ＲＲ－１３０．１７）－０．００３４２（好酸球／１００白血球－２．８１）＋０．１１７６９（ビリルビン－０．５５）＋０．０５６０７（カルシウム－９．３１）＋０．０８２７７（性別－０．５６）－０．００７５２（ＢＭＩ－２８．１３）＋０．０１６８（喫煙－０）－０．０００６７（血小板－２９８．３３）＋０．０５１６４（転移部位の数－０．５１）－０．００５２３（ＡＬＴ－２７．１４）－０．００１５４（白血球－８．０４）＋０．５０７７９（状態＿ＢＲＡＦ－０．１１）＋０．１７３４６（状態＿ＫＲＡＳ－０．４５）＋０．２０７７（ＭＳＩｍｏｄ＿原発性－０．０６）
【0236】
【表10】
２ＢＲＡＦ変異の有無
３ＫＲＡＳ変異の有無
４原発組織で評定し、ＭＳＩ－Ｈ及びＭＭＲタンパク質発現の喪失を１つのクラスに包含する。
【0237】
転移性ＲＣＣに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
【0238】
－０．０４１０７（アルブミン－３８．７１）＋０．２２８０７（ＥＣＯＧ－０．８１）＋０．０００６６（ＬＤＨ－２３９．９）－０．０１６６（リンパ球／１００白血球－２１．８１）－０．０３５９１（ヘモグロビン－１２．３４）＋０．０００４２（ＡＬＰ－１０２．７９）－０．０７１５１（ＮＬＲ－０．５９）－０．０４０３４（塩化物－１０１．６７）＋０．００６７５（心拍数－８０．９９）＋０．０１１６７（ＡＳＴ－２１．９８）＋０．００４７８（Ａｇｅ－６５．５）＋０．０１２６４（尿素窒素－２０．７１）－０．００２３６（酸素－９６．６５）＋０．１０５９１（ＴＮＭステージ－３．１１）－０．０１２５８（タンパク質－７０．５９）－０．００１５２（収縮期ＲＲ－１３０．６８）－０．０３６５６（好酸球／１００白血球－２．５４）－０．０８２４９（ビリルビン－０．５）＋０．０５２４６（カルシウム－９．４６）－０．０１３７７（性別－０．７）－０．００６６５（ＢＭＩ－３０．１７）－０．０４４３９（喫煙－０．５７）－０．０００５２（血小板－２８６．２）＋０．０３１１５（転移部位の数－０．７１）－０．０１０８２（ＡＬＴ－２３．４１）＋０．０３３０７（白血球－８．０２）－０．４０１６６（腎摘除術－０．６８）－０．３７３５３（明細胞－０．７）
【0239】
【表11】
２患者が腎摘除術を受けたかどうか
３明細胞がんあり／なし
【0240】
多発性骨髄腫に特異的なスコアは、以下の式によって与えられる：
－０．０３１３２（アルブミン－３７．７）＋０．４０６４５（ＥＣＯＧ－０．８３）＋０．０００９３（ＬＤＨ－２０３．０６）－０．００７８１（リンパ球／１００白血球－２９．７９）－０．０４８３５（ヘモグロビン－１０．９８）＋０．００２１９（ＡＬＰ－８２．５５）－０．０７４７３（ＮＬＲ－０．３）－０．０１９５６（塩化物－１０２．０６）＋０．００４３６（心拍数－８０．６５）＋０．００１９１（ＡＳＴ－２４．０６）＋０．０３６１３（Ａｇｅ－６８．６）＋０．０１２７２（尿素窒素－２２．０３）－０．０１１２３（酸素－９７．０７）＋０．２３４６１（ＴＮＭステージ－１．９７）－０．００３７２（タンパク質－８２．１３）－０．００３９８（収縮期ＲＲ－１３４．６９）－０．０４２６９（好酸球／１００白血球－２．４２）＋０．３０５６５（ビリルビン－０．５）＋０．０１９３６（カルシウム－９．４４）＋０．１３９２９（性別－０．５４）－０．００４５２（ＢＭＩ－２９．２６）＋０．９６１６（喫煙－０）－０．００１３２（血小板－２２３．０１）＋０．０５０５３（転移部位の数－０．０９）－０．００３０９（ＡＬＴ－２３．５３）＋０．００５２２（白血球－６．９５）＋０．３４０３（特定された異常－０．２６）－０．２３２６７（Ｍタンパク質ＩｇＡ－０．１９）－０．２３７７６（Ｍタンパク質ＩｇＧ－０．５４）－０．４５８７５（軽鎖カッパ－０．５６）－０．３２８８２（軽鎖ラムダ－０．３４）
－０．０３１３２（アルブミン－３７．７）＋０．４０６４５（ＥＣＯＧ－０．８３）＋０．０００９３（ＬＤＨ－２０３．０６）－０．００７８１（リンパ球／１００白血球－２９．７９）－０．０４８３５（ヘモグロビン－１０．９８）＋０．００２１９（ＡＬＰ－８２．５５）－０．０７４７３（ＮＬＲ－０．３）－０．０１９５６（塩化物－１０２．０６）＋０．００４３６（心拍数－８０．６５）＋０．００１９１（ＡＳＴ－２４．０６）＋０．０３６１３（Ａｇｅ－６８．６）＋０．０１２７２（尿素窒素－２２．０３）－０．０１１２３（酸素－９７．０７）＋０．２３４６１（ＴＮＭステージ－１．９７）－０．００３７２（タンパク質－８２．１３）－０．００３９８（収縮期ＲＲ－１３４．６９）－０．０４２６９（好酸球／１００白血球－２．４２）＋０．３０５６５（ビリルビン－０．５）＋０．０１９３６（カルシウム－９．４４）＋０．１３９２９（性別－０．５４）－０．００４５２（ＢＭＩ－２９．２６）＋０．９６１６（喫煙－０）－０．００１３２（血小板－２２３．０１）＋０．０５０５３（転移部位の数－０．０９）－０．００３０９（ＡＬＴ－２３．５３）＋０．００５２２（白血球－６．９５）＋０．３４０３（特定された異常－０．２６）－０．２３２６７（Ｍタンパク質ＩｇＡ－０．１９）－０．２３７７６（Ｍタンパク質ＩｇＧ－０．５４）－０．４５８７５（軽鎖カッパ－０．５６）－０．３２８８２（軽鎖ラムダ－０．３４）
【0241】
【表12】
２検査で遺伝子異常が特定されたかどうか
３患者のＭタンパク質の免疫グロブリンクラスがＩｇＡであるかどうか
４患者のＭタンパク質の免疫グロブリンクラスがＩｇＧであるかどうか
５患者の関与する軽鎖がカッパであるかどうか
６患者の関与する軽鎖がラムダであるかどうか
【0242】
卵巣がんに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
－０．０３３３７（アルブミン－３８．７４）＋０．３５０５２（ＥＣＯＧ－０．７７）＋０．０００２２（ＬＤＨ－２６１．６５）－０．００１０４（リンパ球／１００白血球－２３．５９）－０．０１６４９（ヘモグロビン－１１．８４）＋０．００１７（ＡＬＰ－９２．９２）＋０．０６８４（ＮＬＲ－０．４９）＋０．００５０１（塩化物－１０１．９２）＋０．００３９６（心拍数－８４．２７）＋０．００７２５（ＡＳＴ－２３．７４）＋０．０１４７１（Ａｇｅ－６４．５４）＋０．０２２１８（尿素窒素－１５．４７）－０．００５７８（酸素－９６．６８）＋０．４６１４６（ＴＮＭステージ－３．１３）－０．００４０１（タンパク質－６９．４２）－０．００３０７（収縮期ＲＲ－１２８．２４）－０．０６１１２（好酸球／１００白血球－２．５３）－０．１１５０１（ビリルビン－０．４）＋０．０７３２４（カルシウム－９．３８）＋０．０００１５（性別－０）＋０．５８２２４（ＢＭＩ－２８．６３）－０．０００９８（喫煙－０）＋０．０６１３９（血小板－３３３．２９）－０．００８３７（転移部位の数－０．２１）＋０．０１７１３（ＡＬＴ－２１．４６）－０．３７４２（白血球－０．８２）＋０．４１３６６（明細胞－０．０７）
－０．０３３３７（アルブミン－３８．７４）＋０．３５０５２（ＥＣＯＧ－０．７７）＋０．０００２２（ＬＤＨ－２６１．６５）－０．００１０４（リンパ球／１００白血球－２３．５９）－０．０１６４９（ヘモグロビン－１１．８４）＋０．００１７（ＡＬＰ－９２．９２）＋０．０６８４（ＮＬＲ－０．４９）＋０．００５０１（塩化物－１０１．９２）＋０．００３９６（心拍数－８４．２７）＋０．００７２５（ＡＳＴ－２３．７４）＋０．０１４７１（Ａｇｅ－６４．５４）＋０．０２２１８（尿素窒素－１５．４７）－０．００５７８（酸素－９６．６８）＋０．４６１４６（ＴＮＭステージ－３．１３）－０．００４０１（タンパク質－６９．４２）－０．００３０７（収縮期ＲＲ－１２８．２４）－０．０６１１２（好酸球／１００白血球－２．５３）－０．１１５０１（ビリルビン－０．４）＋０．０７３２４（カルシウム－９．３８）＋０．０００１５（性別－０）＋０．５８２２４（ＢＭＩ－２８．６３）－０．０００９８（喫煙－０）＋０．０６１３９（血小板－３３３．２９）－０．００８３７（転移部位の数－０．２１）＋０．０１７１３（ＡＬＴ－２１．４６）－０．３７４２（白血球－０．８２）＋０．４１３６６（明細胞－０．０７）
【0243】
【表13】
２患者の卵巣がんの初期診断のための外科的処置後の減量の程度
３明細胞がんあり／なし
【0244】
ＳＣＬＣに特異的なＲｏＰｒｏ１スコアは、以下の式によって与えられる。
－０．０１８７５（アルブミン－３８．７）＋０．１４９９２（ＥＣＯＧ－０．９４）＋０．０００１８（ＬＤＨ－３４９．５）－０．００９１９（リンパ球／１００白血球－２１．１）－０．０１３９９（ヘモグロビン－１２．８８）－０．０００１４（ＡＬＰ－１１２．１７）＋０．００１４５（ＮＬＲ－０．７）－０．０１３４５（塩化物－９９．９７）＋０．００３７２（心拍数－８５．７）＋０．００４８６（ＡＳＴ－２９．１）＋０．０１０４８（年齢－６６．８）＋０．０１０９６（尿素窒素－１６．０２）－０．００７１２（酸素－９５．６５）＋０．２８７４７（ＴＮＭステージ－３．５５）－０．００５９７（タンパク質－６８．５５）－０．００４５（収縮期ＲＲ－１２８．２）－０．０２１０５（好酸球／１００白血球－１．９９）－０．０７５１８（ビリルビン－０．５）＋０．００３１８（カルシウム－９．３６）＋０．１６４４８（性別－０．４８）－０．０１０７３（ＢＭＩ－２７．９４）＋０．１１７２１（喫煙－０．９８）－０．００１２７（血小板－２７４．１４）＋０．０２４６３（転移部位の数－０．３８）－０．００１７２（ＡＬＴ－２７．８９）－０．０００２６（白血球－９）＋０．５８７５５（ＳＣＬＣステージ－０．６５）
－０．０１８７５（アルブミン－３８．７）＋０．１４９９２（ＥＣＯＧ－０．９４）＋０．０００１８（ＬＤＨ－３４９．５）－０．００９１９（リンパ球／１００白血球－２１．１）－０．０１３９９（ヘモグロビン－１２．８８）－０．０００１４（ＡＬＰ－１１２．１７）＋０．００１４５（ＮＬＲ－０．７）－０．０１３４５（塩化物－９９．９７）＋０．００３７２（心拍数－８５．７）＋０．００４８６（ＡＳＴ－２９．１）＋０．０１０４８（年齢－６６．８）＋０．０１０９６（尿素窒素－１６．０２）－０．００７１２（酸素－９５．６５）＋０．２８７４７（ＴＮＭステージ－３．５５）－０．００５９７（タンパク質－６８．５５）－０．００４５（収縮期ＲＲ－１２８．２）－０．０２１０５（好酸球／１００白血球－１．９９）－０．０７５１８（ビリルビン－０．５）＋０．００３１８（カルシウム－９．３６）＋０．１６４４８（性別－０．４８）－０．０１０７３（ＢＭＩ－２７．９４）＋０．１１７２１（喫煙－０．９８）－０．００１２７（血小板－２７４．１４）＋０．０２４６３（転移部位の数－０．３８）－０．００１７２（ＡＬＴ－２７．８９）－０．０００２６（白血球－９）＋０．５８７５５（ＳＣＬＣステージ－０．６５）
【0245】
【表14】
２臨床評定によって得られる広範疾患対限局性疾患
【0246】
コホート特異的ＲｏＰｒｏ２モデルは、様々な関連性の一貫性がコホート間で一般に高いことを示す。コホート特異的な再推定された可変重量による最も強いパフォーマンス改善が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）について認められた（一般的なＲｏＰｒｏ２の場合、ｒ2＝０．１２、Ｃ指数＝０．７０、３カ月ＡＵＣ＝０．８１；ＣＬＬ特異的ＲｏＰｒｏ２については、ｒ2＝０．１７、Ｃ指標＝０．７４、３カ月ＡＵＣ＝０．８３）。転移性乳がんモデルは、がん特異的バイオマーカ（ホルモン受容体状態及びヒト上皮成長因子受容体－２［ＨＥＲ２］－ｎｅｕ状態）を含めることによって最大の改善（一般的なＲｏＰｒｏ２の場合、ｒ2＝０．１２、Ｃ指数＝０．６６、３カ月ＡＵＣ＝０．８３；ｒ2＝０．２１、Ｃ指標＝０．７２、特定のＲｏＰｒｏ２について３ヶ月ＡＵＣ＝０．８３）を示した。
【0247】
進行性ＮＳＣＬＣに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００６５３（年齢－６７．９８１）＋０．１６５４４（性－０．５３７）＋０．２９９９１（喫煙－０．８７７）＋０．１２２３７（転移部位の数－０．１７４）＋０．１９４５３（ＥＣＯＧ－０．９２２）＋０．０２５７２（ＮＬＲ－０．７６６）－０．００７２５（ＢＭＩ－２６．８９９）－０．０３６５８（酸素－９５．９９６）－０．００２５９（ＳＢＰ－１２６．９８３）＋０．００５１８（心拍数－８５．７１６）－０．０４５２４（Ｈｇｂ－１２．３２７）＋０．００５２９（白血球－９．８０７）＋０．０１２２２（尿素窒素－１７．１２９）＋０．１４３３６（カルシウム－９．３２３）－０．０００５１（血小板－２９８．１７７）－０．０１３８１（血液中のリンパ球／１００白血球－１６．７２７）＋０．００２５１（ＡＳＴ－２２．４１４）＋０．００１４４（ＡＬＰ－１０２．８２４）－０．０１３２６（タンパク質－６８．６９６）－０．００４１６（ＡＬＴ－２３．１１７）－０．０３６９２（アルブミン－３７．０６２）＋０．１８２８６（ビリルビン－０．４６７）＋０．０１６８３（リンパ球－１．４６５）－０．００５４２（二酸化炭素－２６．０４７）－０．０３０６４（塩化物－１００．５４５）＋０．１１３５４（単球－０．６７２）－０．０３２３５（血液中の好酸球／１００白血球－２．０７）＋０．０００５５（ＬＤＨ－２８０．８８８）＋０．１０３０７（腫瘍ステージ－３．４６５）＋０．０５５０８（扁平細胞－０．２６９）－０．１８０４９（原発部位腫瘍＿ＰＤＬ１－０．２７８）．
【0248】
進行性黒色腫に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００６２（年齢－６５．５３９）＋０．１０５９（性－０．６８）－０．１３４９６（喫煙－０．３５２）－０．０１１０６（転移部位の数－０．３６８）＋０．２７２５（ＥＣＯＧ－０．７５８）＋０．１０２０７（ＮＬＲ－０．５９４）－０．００１６１（ＢＭＩ－２８．８９６）－０．０３３０３（酸素－９７．００９）－０．００２９（ＳＢＰ－１３０．３４５）＋０．００６９９（心拍数－７９．３９２）－０．０２０２９（Ｈｇｂ－１３．０９９）－０．００２０６（白血球－８．３０８）＋０．０１６３３（尿素窒素－１８．０３１）＋０．０８３７３（カルシウム－９．２９７）－０．０００２５（血小板－２５８．７５８）－０．０１０６５（血液中のリンパ球／１００白血球－２１．２５８）＋７ｅ－０４（ＡＳＴ－２４．４３９）＋０．０００５８（ＡＬＰ－９４．７０２）－０．０１９８９（タンパク質－６８．１０２）＋０．００１５５（ＡＬＴ－２５．６２）－０．０４０５９（アルブミン－３８．９１６）＋０．０３９６８（ビリルビン－０．５６４）＋０．０４３３（リンパ球－１．６７４）＋１ｅ－０４（二酸化炭素－２５．８５９）－０．０２９３９（塩化物－１０２．０２７）＋０．０９７６６（単球－０．６２４）－０．０５１５（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．６９２）＋０．０００６８（ＬＤＨ－３１３．０７６）＋０．１３０５５（腫瘍ステージ－３．０１７）．
【0249】
膀胱がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００３４７（年齢－７１．１０９）＋０．０７９３７（性－０．７４８）＋０．０５８６５（喫煙－０．７３）＋０．１４５０５（転移部位の数－０．１４４）＋０．２３０６８（ＥＣＯＧ－０．８９５）＋０．０２３（ＮＬＲ－０．６９２）－０．００６５１（ＢＭＩ－２７．６２４）－０．００６６６（酸素－９６．８１）－７ｅ－０４（ＳＢＰ－１２８．９４９）＋０．００５１１（心拍数－８１．４４９）－０．０４１３１（Ｈｇｂ－１１．６３７）＋０．０１９２（白血球－８．９１８）＋０．０１１８８（尿素窒素－２２．１９２）＋０．１６７６６（カルシウム－９．２９２）－０．０００９５（血小板－２８６．０４３）－０．０１６５７（血液中のリンパ球／１００白血球－１８．９５３）＋０．０１４６７（ＡＳＴ－２２．２７６）＋０．００２４７（ＡＬＰ－１０６．８９９）－０．０１４９３（タンパク質－６８．５８）－０．００９３９（ＡＬＴ－２０．７３２）－０．０４４６６（アルブミン－３７．２３５）＋０．００３９２（ビリルビン－０．４６４）＋０．００８９５（リンパ球－１．５２４）－０．０１２０９（二酸化炭素－２４．８１９）－０．０２８１３（塩化物－１０１．９５７）＋０．０６３９５（単球－０．６６１）－０．０２００２（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．５６７）－３ｅ－０５（ＬＤＨ－２３３．１４４）－０．０７３９３（腫瘍ステージ－３．５３２）－０．２６８１９（外科手術－０．５０４）＋０．１１０５６（Ｔステージ－２．４６５）．
【0250】
ＣＬＬ（慢性リンパ性白血病）に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．０５７７９（年齢－６９．９５１）＋０．２６０６７（性－０．６２６）＋０．７１５２５（喫煙－０．３５）＋０．７０９２３（転移部位の数－０．００８）＋０．３９３１４（ＥＣＯＧ－０．６２２）－０．２２３７１（ＮＬＲ－０．０７７）－０．００９１５（ＢＭＩ－２８．７６９）－０．０１２０３（酸素－９６．８１１）－０．００２３２（ＳＢＰ－１２９．６４２）＋０．００８２６（心拍数－７７．４６５）－０．０７８２７（Ｈｇｂ－１１．７６７）＋０．０００９６（白血球－４０．１２３）＋０．００８７８（尿素窒素－２０．１９５）＋０．０１９１１（カルシウム－９．２１６）－０．００１３７（血小板－１６０．１５５）－０．００２０１（血液中のリンパ球／１００白血球－６７．０２１）＋０．００３１３（ＡＳＴ－２４．０８）＋０．００３５２（ＡＬＰ－８７．０４８）－０．００６２２（タンパク質－６５．１２６）－０．００７９２（ＡＬＴ－２１．７５２）－０．０３８８３（アルブミン－４０．７４）＋０．０８７９（ビリルビン－０．６２１）－０．００７１３（リンパ球－２８．５２３）－０．０１２１３（二酸化炭素－２５．８９８）－０．０３２０９（塩化物－１０３．７６６）＋０．０５８６８（単球－１．８８５）＋０．０３５０５（血液中の好酸球／１００リンパ球－１．１６）＋０．０００３７（ＬＤＨ－２７３．３０７）－０．００７０８（腫瘍ステージ－１．３９２）．
【0251】
ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞がん）に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．０３８（年齢－６６．０７９）＋０．２２１９２（性－０．５４７）－０．２２６４９（喫煙－０．３５１）＋０．１１９７９（転移部位の数－０．０１２）＋０．３１２０１（ＥＣＯＧ－０．７８４）＋０．００７１９（ＮＬＲ－０．６３１）－０．０１５３８（ＢＭＩ－２８．５８１）－０．０２７３９（酸素－９６．９１５）＋０．００３７３（ＳＢＰ－１２８．５０１）＋０．０００４７（心拍数－８３．４９２）－０．０２２０１（Ｈｇｂ－１２．０３８）－０．０１５８８（白血球－７．９４３）＋０．０２１１６（尿素窒素－１８．１４４）－０．００７（カルシウム－９．３４４）－０．０００９８（血小板－２６０．６２１）－０．０１１３１（血液中のリンパ球／１００白血球－２１．００８）＋０．００３３５（ＡＳＴ－２６．７７１）＋０．００２９８（ＡＬＰ－９５．８２９）－０．０１１６３（タンパク質－６６．３６４）－０．０１０８５（ＡＬＴ－２４．４７３）－０．０２２９３（アルブミン－３７．６５６）＋０．１７５８２（ビリルビン－０．５６３）＋０．１０３８８（リンパ球－１．５８９）＋０．００５０２（二酸化炭素－２５．８３３）－０．０１４２８（塩化物－１０１．５２４）＋０．２２３８８（単球－０．６３８）＋０．００２７５（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．２９３）＋６ｅ－０４（ＬＤＨ－３２９．９３３）＋０．０６８３９（腫瘍ステージ－２．７９１）＋０．４４２５２（ＢＭ＿ＣＤ５－０．１６８）．
【0252】
ＨＣＣ（肝細胞がん）に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００５９２（年齢－６６．２７７）＋０．１２２２６（性－０．８０７）－１９．４３７７７（喫煙－０．３５２）－０．００３２３（転移部位の数－０．０９４）＋０．１０７８９（ＥＣＯＧ－０．９２２）＋０．１５６４３（ＮＬＲ－０．５９２）＋０．００３８８（ＢＭＩ－２７．７８３）－０．０１９２４（酸素－９７．２）－０．００１３２（ＳＢＰ－１２８．５６８）＋０．００８０１（心拍数－８０．１２５）－０．０１４７９（Ｈｇｂ－１２．４８９）＋０．０６６１６（白血球－６．７）＋０．０２２７７（尿素窒素－１６．８８６）＋０．１０９２８（カルシウム－９．０９２）＋０．０００１９（血小板－１９５．９６１）－０．００５３２（血液中のリンパ球／１００白血球－２１．０８２）＋０．００５１７（ＡＳＴ－６８．９８４）＋０．０００９３（ＡＬＰ－１８９．２２９）－０．００５１４（タンパク質－７１．９６２）－０．００３９６（ＡＬＴ－５０．６９１）－０．０４５７４（アルブミン－３４．１０９）＋０．３６５１７（ビリルビン－１．１５４）－０．００５９（リンパ球－１．３３９）－０．０３００１（二酸化炭素－２４．９５５）－０．０２２７８（塩化物－１０１．５２）－０．２８３３４（単球－０．５９１）－０．０５０３９（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．７２９）＋０．００１３４（ＬＤＨ－３０６．１３５）＋０．１５３３２（腫瘍ステージ－３．１１１）．
【0253】
転移性乳がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００２６９（年齢－６２．９８９）＋０．０１４５３（性－０．０１１）＋０．１９３８（喫煙－０．３５１）＋０．００１１６（転移部位の数－０．３３９）＋０．２１４４（ＥＣＯＧ－０．７６）＋０．１３９９６（ＮＬＲ－０．４４９）－０．００６８２（ＢＭＩ－２９．５６７）－０．０３７２８（酸素－９６．７２２）－０．００４０４（ＳＢＰ－１３１．３８）＋０．００３８（心拍数－８５．０４９）－０．０５２９７（Ｈｇｂ－１２．３６４）－０．０２０５２（白血球－７．４２７）＋０．００９３９（尿素窒素－１５．９９９）＋０．１０２１６（カルシウム－９．４３４）－０．０００７１（血小板－２６６．７８）－０．００１９２（血液中のリンパ球／１００白血球－２３．８６３）＋０．００７１９（ＡＳＴ－３１．７７４）＋０．０００６５（ＡＬＰ－１２０．４６９）－０．００８０２（タンパク質－６９．８３９）－０．００３０３（ＡＬＴ－２８．２９４）－０．０４０３（アルブミン－３９．３８７）－０．０３２７８（ビリルビン－０．４９）－０．０１４６（リンパ球－１．６８６）－０．０００９１（二酸化炭素－２５．７４５）－０．０１６５５（塩化物－１０１．８３１）＋０．３４６１５（単球－０．５３２）－０．０３４９７（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．１５）＋０．０００５１（ＬＤＨ－３０２．７２１）－０．０５２０９（腫瘍ステージ－２．８５３）＋０．００３５３（Ｎ２４＿Ｔ０－６６．３２２）－０．６７３６２（状態＿ＥＲ－０．７５２）－０．３１４５５（状態＿ＰＲ－０．５７６）－０．７０８１７（状態＿ＨＥＲ２－０．２０６）．
【0254】
転移性ＣＲＣ（結腸直腸がん）がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．０１００２（年齢－６３．７６５）＋０．０５２８８（性－０．５５８）＋０．０１４６７（喫煙－０．３５１）＋０．０４８６７（転移部位の数－０．１８４）＋０．２９９５（ＥＣＯＧ－０．７２４）＋０．１２３４１（ＮＬＲ－０．５６１）－０．００４５２（ＢＭＩ－２８．０２５）－０．０４６２８（Ｎ２８＿Ｔ０－９７．３０１）－０．００２１６（ＳＢＰ－１２９．３７３）＋０．００３８７（心拍数－８２．５０７）－０．００９２５（Ｈｇｂ－１１．８０１）－０．００８０７（白血球－８．１５７）＋０．０１２５４（尿素窒素－１５．１７７）＋０．０７２４２（カルシウム－９．２４２）－０．０００４５（血小板－２９４．４７１）－０．００８６１（血液中のリンパ球／１００白血球－２１．６５１）＋０．００３３２（ＡＳＴ－３１．８５３）＋０．０００７４（ＡＬＰ－１３９．８９）－０．００２１２（タンパク質－６９．１５２）－０．００４８５（ＡＬＴ－２６．６７３）－０．０４４７６（アルブミン－３７．６１７）＋０．２２８０７（ビリルビン－０．５３９）－０．０２５７５（リンパ球－１．６３５）－０．０１５７３（二酸化炭素－２５．４４９）－０．０３２０５（塩化物－１０１．８０７）＋０．１３３４（単球－０．６４７）－０．００４（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．８６８）＋０．０００４４（ＬＤＨ－３３９．７１１）＋０．０９７３５（腫瘍ステージ－３．４９６）＋０．５３１２９（状態＿ＢＲＡＦ－０．１０７）＋０．１８９１４（状態＿ＫＲＡＳ－０．４５１）．
【0255】
転移性ＲＣＣ（腎細胞がん）に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００６３８（年齢－６６．１１８）－０．０１４７６（性－０．６９９）＋０．００１７９（喫煙－０．５７２）＋０．０６３８７（転移部位の数－０．２７２）＋０．１６００２（ＥＣＯＧ－０．８６）＋０．０５４３３（ＮＬＲ－０．５７５）－０．０１００４（ＢＭＩ－２９．８０５）－０．０４２５（Ｎ２８＿Ｔ０－９６．７０７）－０．００２６６（ＳＢＰ－１３０．３６８）＋０．００７９５（心拍数－８１．０６１）－０．００３４６（Ｈｇｂ－１２．１６１）＋０．０４４６４（白血球－８．０７２）＋０．０１０６（尿素窒素－２１．１８６）＋０．０４７３９（カルシウム－９．４１６）－０．０００３３（血小板－２８６．６７６）－０．００９８４（血液中のリンパ球／１００白血球－２１．１５４）＋０．００７３９（ＡＳＴ－２２．９８３）＋０．０００４９（ＡＬＰ－１０９．２５）－０．０１１７１（タンパク質－６９．９９７）－０．０１１２１（ＡＬＴ－２４．２６３）－０．０５３４９（アルブミン－３７．７４９）－０．０２０２（ビリルビン－０．４９９）－０．０４４４７（リンパ球－１．５７８）－０．００３１９（二酸化炭素－２５．５５８）－０．０３６３６（塩化物－１０１．４８８）－０．０９３７（単球－０．６２６）－０．０３９１８（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．５７９）＋０．００１２１（ＬＤＨ－２６１．０９３）＋０．０８５１（腫瘍ステージ－３．１４５）－０．３１２７５（腎摘除術－０．６６）－０．３７３４１（明細胞＿ＲＣＣ－０．６９５）．
【0256】
多発性骨髄腫に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．０３９４３（年齢－６８．４３４）＋０．１４７４１（性－０．５４２）－０．０９１４１（喫煙－０．３５１）＋０．１０１１２（転移部位の数－０．０３７）＋０．３２６４１（ＥＣＯＧ－０．９０１）－０．０５０７４（ＮＬＲ－０．２６７）－０．００１９５（ＢＭＩ－２９．０１７）－０．０２５２２（酸素－９７．０４１）－０．００４２７（ＳＢＰ－１３３．７３）＋０．００４４９（心拍数－８０．９１９）－０．０５５９（Ｈｇｂ－１０．８２４）－０．００５７６（白血球－６．３６４）＋０．０１１９５（尿素窒素－２１．８６４）＋０．００９１４（カルシウム－９．３３）－０．００１３５（血小板－２２０．５１９）－０．００９２５（血液中のリンパ球／１００白血球－２８．３７）＋０．００７０６（ＡＳＴ－２３．７５４）＋０．００１９６（ＡＬＰ－８４．２２１）－０．００４７２（タンパク質－７８．１６６）－０．００７６６（ＡＬＴ－２３．４３１）－０．０３２４２（アルブミン－３６．５１５）＋０．２６５３３（ビリルビン－０．４９３）＋０．０２６３７（リンパ球－１．７５）－０．００３（二酸化炭素－２４．９２７）－０．０１６１（塩化物－１０１．９５５）＋０．１９５１８（単球－０．５０７）－０．０２９４５（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．３）＋０．０００７１（ＬＤＨ－２１６．９３８）＋０．１７１４２（腫瘍ステージ－１．９８７）－０．１２０７５（Ｍタンパク質ＩｇＧ－０．５４２）－０．４６１６８（軽鎖カッパ－０．５７２）－０．３８１４４（軽鎖ラムダ－０．３３７）．
【0257】
卵巣がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００９９８（年齢－６５．１７６）＋１．０２３０３（喫煙－０．３５）＋０．１１８６６（転移部位の数－０．０８２）＋０．２５５０２（ＥＣＯＧ－０．７７８）＋０．２１７６３（ＮＬＲ－０．５５５）－０．００３４８（ＢＭＩ－２８．２６４）－０．０５２１２（酸素－９６．９６９）－０．００２７４（ＳＢＰ－１２８．３９７）＋０．０００６２（心拍数－８４．８８８）－０．０２７２８（Ｈｇｂ－１１．７４６）＋０．０１８３２（白血球－７．８２８）＋０．０２４２４（尿素窒素－１５．９３２）＋０．００５９９（カルシウム－９．３２３）－０．００１０１（血小板－３３２．４３７）＋０．０１０９３（血中リンパ球／１００白血球２１．５４４）＋０．００８３７（ＡＳＴ－２３．９７１）＋０．００３５３（ＡＬＰ－９１．６９１）－０．０１２１９（タンパク質－６８．９２２）－０．０１３７６（ＡＬＴ－２１．５８７）－０．０３４８７（アルブミン－３７．７８）＋０．３２３７７（ビリルビン－０．４１２）－０．０３３０５（リンパ球－１．５２６）＋０．０１３５１（二酸化炭素－２５．３４１）－０．０１２５６（塩化物－１０２．００４）＋０．０５７１４（単球－０．５３９）－０．０３７２２（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．１１７）＋０．００１０９（ＬＤＨ－２８８．６０９）＋０．４００６６（腫瘍ステージ－３．１０８）．
【0258】
ＳＣＬＣ（小細胞肺がん）に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００８９１（年齢－６７．２５２）＋０．２２４３５（性－０．４８１）＋０．１０５１１（喫煙－０．９８５）＋０．０１２１６（転移部位の数－０．１３）＋０．１３９３２（ＥＣＯＧ－０．９８３）＋０．００４７３（ＮＬＲ－０．６４５）－０．００９４２（ＢＭＩ－２７．７２２）－０．０３７７９（酸素－９５．６８）－０．００５０９（ＳＢＰ－１２７．４３６）＋０．００１８４（心拍数－８５．４１１）－０．０２３６８（Ｈｇｂ－１２．６７４）＋０．０１８７（白血球－９．２５）＋０．００６１９（尿素窒素－１６．４４６）＋０．０４４２６（カルシウム－９．３）－０．００１０７（血小板－２８２．２０４）－０．００２７８（血液中のリンパ球／１００白血球－１９．７０９）＋０．００５９（ＡＳＴ－３１．４２）＋０．０００４７（ＡＬＰ－１１４．１６６）－０．００９１２（タンパク質－６７．９５６）－０．００５５１（ＡＬＴ－２９．１９５）－０．０２２２９（アルブミン－３７．４５４）－０．０６２４８（ビリルビン－０．５２）－０．０２０９２（リンパ球－１．７０７）－０．０００８９（二酸化炭素－２６．３０３）－０．０１９３５（塩化物－９９．６６６）－０．０３１４９（単球－０．７０４）－０．０１９９（血液中の好酸球／１００リンパ球－１．９６１）＋０．０００６９（ＬＤＨ－３６５．２２３）＋０．２３３１４（腫瘍ステージ－３．５４９）＋０．４７８７６（ＳＣＬＣステージ－０．６４８）．
【0259】
頭頸部がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００５１８（年齢－６４．６７４）＋０．１２６９７（性－０．７７２）－０．０２１１２（喫煙－０．８０５）＋０．０９３２８（転移部位の数－０．１１１）＋０．１６００８（ＥＣＯＧ－０．８９４）－０．０４０２４（ＮＬＲ－０．７７５）－０．００７６４（ＢＭＩ－２４．６７１）－０．０３５２１（酸素－９６．７５３）－０．００１９８（ＳＢＰ－１２５．１７）＋０．００６７２（心拍数－８１．４４３）－０．０５９１８（Ｈｇｂ－１２．３４５）＋０．０１４２４（白血球－８．３４４）＋０．００５０２（尿素窒素－１７．０８５）＋０．１７４５１（カルシウム－９．４４１）－８ｅ－０５（血小板－２７６．７６４）－０．０１３６３（血液中のリンパ球／１００白血球－１６．９８２）＋０．００４６７（ＡＳＴ－２３．１６４）＋０．００２７１（ＡＬＰ－８７．９６６）－０．００３４９（タンパク質－６９．５９２）－０．００５６５（ＡＬＴ－２０．５０５）－０．０３８８６（アルブミン－３８．５６８）－０．００１０６（ビリルビン－０．４８３）－０．０１５７１（リンパ球－１．２６９）＋０．００８９（二酸化炭素－２６．８８９）－０．０２２７３（塩化物－９９．９７８）＋０．１０１６３（単球－０．６１３）－０．０２５０２（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．２５２）＋０．０００８４（ＬＤＨ－２０９．６２５）－０．０８８０５（腫瘍ステージ－３．５）－０．２２４５３（ＨＰＶ状態－０．４７２）．
【0260】
濾胞性に特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．０４６８（年齢－６６．４１６）＋０．７０２６６（性－０．５１６）＋１．０６０６１（転移部位の数－０．０１２）＋０．０６０２４（ＥＣＯＧ－０．５５６）＋０．２６９７８（ＮＬＲ－０．４９３）－０．０２４３７（ＢＭＩ－２９．５１）－０．１７１４２（酸素－９６．８２１）＋０．００５８４（ＳＢＰ－１２９．７５４）＋０．０１０８６（心拍数－７８．５７８）－０．０５７９６（Ｈｇｂ－１２．８５８）－０．０１２２２（白血球－７．６３）＋０．０２５３７（尿素窒素－１７．５３２）＋０．０１７８５（カルシウム－９．３３４）－０．０００８３（血小板－２２７．０１）－０．００５２２（血液中のリンパ球／１００白血球－２４．４６３）＋０．０１１１２（ＡＳＴ－２２．１１）＋０．００４０６（ＡＬＰ－８３．６７３）＋０．０１７１５（タンパク質－６７．４５５）－０．０３４２９（ＡＬＴ－２０．３７７）－０．０７８２３（アルブミン－３９．９３８）－０．５８０４７（ビリルビン－０．５６６）－０．０４８０３（リンパ球－２．２５３）＋０．１１６７７（二酸化炭素－２６．３３４）＋０．１１４９５（塩化物－１０２．３４９）＋０．４２２３９（単球－０．６０２）＋０．２０８３９（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．８２２）＋０．００１４１（ＬＤＨ－２４０．００５）－０．１４４１１（腫瘍ステージ－３．０３４）．
【0261】
膵臓がんに特異的なＲｏＰｒｏ２スコアは、以下の式によって与えられる。０．００６３８（年齢－６７．３７８）＋０．０５６８７（性－０．５４１）－０．６２７６３（喫煙－０．３５）＋０．００５４１（転移部位の数－０．０９３）＋０．２２０６３（ＥＣＯＧ－０．８９４）＋０．０３６２９（ＮＬＲ－０．６６７）－０．００４６９（ＢＭＩ－２６．２３８）－０．０２８２６（酸素－９７．０９）－０．００１４１（ＳＢＰ－１２６．０９９）＋０．００７７６（心拍数－８２．７１４）－０．０１７５（Ｈｇｂ－１１．９０３）＋０．００４８５（白血球－８．７１７）＋０．０１４０８（尿素窒素－１５．２０５）＋０．１０７５６（カルシウム－９．２０３）－０．０００５４（血小板－２５７．９４７）－０．００７３３（血液中のリンパ球／１００白血球－１９．３１８）＋０．００３８６（ＡＳＴ－３７．７０１）＋０．００１１４（ＡＬＰ－１８５．１９９）－０．００５４８（タンパク質－６６．６７３）－０．００６５４（ＡＬＴ－３７．７８４）－０．０４７６３（アルブミン－３６．３３４）＋０．０３４５１（ビリルビン－０．７７７）－０．１０４２１（リンパ球－１．５３９）＋０．００８２２（二酸化炭素－２５．６７９）－０．０２１５７（塩化物－１００．５８７）＋０．２６００８（単球－０．６９６）－０．００１９３（血液中の好酸球／１００リンパ球－２．４９９）＋０．０００４８（ＬＤＨ－２５９．２９４）＋０．００５４４（腫瘍ステージ－３．５２２）－０．２９９５１（外科手術あり－０．２）．
【0262】
全ての分析を、統計分析パッケージＲ（Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，２０１３）を用いて行った。追加的又は代替的に、他のパッケージを分析に使用してもよいことが理解されよう。
【0263】
上記の実施形態のシステム及び方法は、コンピュータシステム（特に、コンピュータハードウェア又はコンピュータソフトウェア）に実装されてもよい。
【0264】
「コンピュータシステム」という用語は、システムを具現化するための、又は上述の実施形態による方法を実行するためのハードウェア、ソフトウェア、及びデータ記憶装置を含む。例えば、コンピュータシステムは、中央処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段、及びデータ記憶装置を備えることができる。好ましくは、コンピュータシステムは、（例えば、ビジネスプロセスの設計において）視覚的出力表示を提供するためのモニタを有する。データ記憶装置は、ＲＡＭ、ディスクドライブ、又は他のコンピュータ可読媒体を含むことができる。コンピュータシステムは、ネットワークによって接続され、そのネットワークを介して互いに通信することができる複数のコンピューティングデバイスを含むことができる。
【0265】
上述の実施形態の方法は、コンピュータプログラムとして、又はコンピュータ上で実行されると上述の方法（複数可）を実行するように構成されたコンピュータプログラムを搬送するコンピュータプログラム製品若しくはコンピュータ可読媒体として提供されてもよい。
【0266】
「コンピュータ可読媒体」という用語は、限定はしないが、コンピュータ又はコンピュータシステムによって直接読み取られアクセスされ得る任意の非一時的媒体を含む。媒体としては、フロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体、及び磁気テープ等の磁気記憶媒体；光ディスク又はＣＤ－ＲＯＭ等の光記憶媒体；ＲＡＭ、ＲＯＭ、及びフラッシュメモリを含むメモリ等の電気的記憶媒体；並びに磁気／光記憶媒体等の上記のハイブリッド及び組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。
【0267】
文脈上別段の指示がない限り、上記の特徴の説明及び定義は、本発明の特定の態様又は実施形態に限定されず、記載されている全ての態様及び実施形態に等しく適用される。
【0268】
本明細書で使用される場合、「及び／又は」は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢの各々の具体的な開示として、あたかも各々が本明細書に個別に記載されているかのように解釈されるべきである。
【0269】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）及び「その」（「ｔｈｅ」）は、文脈から判断して明らかにそうでないと分かる以外は、複数の指示物を含むことに留意されたい。範囲は、本明細書では、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表現され得る。かかる範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。数値に関する「約」という用語は任意であり、例えば＋／－１０％を意味する。
【0270】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上他に要求されない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の変形は、記載された整数若しくは工程、又は整数のグループ若しくは工程の包含を意味するが、いかなる他の整数若しくは工程、又は整数若しくは工程のグループの除外をも意味しないことが理解されるであろう。
【0271】
本発明の他の態様及び実施形態は、文脈が特に指示しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に置き換えられた上記の態様及び実施形態を提供する。
【0272】
前述の明細書、又は以下の特許請求の範囲、又は添付の図面に、具体的な形態で、又は開示した機能、若しくは開示した結果を得るための方法若しくはプロセスを適宜実施するための手段の観点から表現した特徴は、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、様々な形態において、本発明を実現するために利用することができる。
【0273】
本発明を上記の例示的な実施形態と併せて説明してきたが、本開示が与えられると、多くの同等の修正及び変形が当業者には明らかであろう。したがって、上記の本発明の例示的な実施形態は例示的であり、限定的ではないとみなされる。記載された実施形態に対する様々な変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。
【0274】
誤解を避けるために、本明細書で提供されるあらゆる理論的説明は、読者の理解を改善する目的で提供される。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれにも拘束されることを望まない。
【0275】
本明細書で使用される項目の見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【0276】
表１５は、Ｒｏｃｈｅ予後スコア１（ＲｏＰｒｏ１）に含まれる２６個のパラメータ及びＲｏＰｒｏ２に含まれる２９個のパラメータ、ＲｏＰｒｏ１又は２に含まれるパラメータの代わりに使用され得るパラメータ、及び特定のがんタイプの既知のパラメータの詳細を提供する。本明細書に記載の方法で使用されるがん患者情報は、本明細書の他の箇所に開示される表１５に列挙された１つ以上のパラメータに対応するデータを含み得る。
【表15】
【0277】
表１６は、ＲＭＨＳ及びＲｏＰｒｏ１ ５％クオンタイルによる試験ＢＰ２９４２８の平均患者時間を示す。低ＲＭＨＳ、高ＲＭＨＳ及び各ＲｏＰｒｏ１クオンタイルの各群の患者数（Ｎ）も示す。表のセルは、ＲＭＨＳ（群平均）及びＲｏＰｒｏ１ ５％クオンタイルクラス（ランニング群平均）による試験ＢＰ２９４２８の患者時間（日）を示す。ＲｏＰｒｏ１については、５％クオンタイルの数値境界が明示的に与えられている。
【表16】
【0278】
表１７は、ＲＭＨＳ及びＲｏＰｒｏ１ １０％クオンタイルによる膀胱がんの一次診断を有する患者についての試験ＢＰ２９４２８での平均患者時間を示す。低ＲＭＨＳ、高ＲＭＨＳ及び各ＲｏＰｒｏ１クオンタイルの各群の患者数（Ｎ）も示す。表のセルは、ＲＭＨＳ（群平均）及びＲｏＰｒｏ１ １０％クオンタイルクラス（ランニング群平均）による試験ＢＰ２９４２８の患者時間（日）を示す。ＲｏＰｒｏ１については、１０％クオンタイルの数値境界が明示的に与えられている。サンプルサイズが小さいため、この表では５％クオンタイルの代わりに１０％クオンタイルを使用する。
【表17】
【0279】
表１８は、ＲＭＨＳ及びＲｏＰｒｏ２の１０％クオンタイルによる患者の試験ＢＰ２９４２８の平均患者時間を示す。低ＲＭＨＳ、高ＲＭＨＳ及び各ＲｏＰｒｏ２デシルの各群の患者数（Ｎ）も示す。表のセルは、ＲＭＨＳ（群平均）及びＲｏＰｒｏ２ １０％クオンタイルクラス（ランニング群平均）による試験ＢＰ２９４２８の患者時間（日）を示す。ＲｏＰｒｏ２については、１０％クオンタイルの数値境界が明示的に与えられている。
【表18】
【0280】
表１９は、ＲＭＨＳ及びＲｏＰｒｏ２ １０％クオンタイルによる患者の第ＩＩＩ相試験ＯＡＫの平均患者時間を示す。低ＲＭＨＳ、高ＲＭＨＳ及び各ＲｏＰｒｏ２デシルの各群の患者数（Ｎ）も示す。表のセルは、ＲＭＨＳ（群平均）及びＲｏＰｒｏ２ １０％クオンタイルクラス（ランニング群平均）による試験の患者時間（日）を示す。ＲｏＰｒｏ２については、１０％クオンタイルの数値境界が明示的に与えられている。
【表19】
【0281】
【表20】
【0282】
参考文献：
本明細書で言及される全ての文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D-1】
【図1D-2】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図4F】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
