特許 7471873 液体処理装置、培養装置、及び培養物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-12

(45)【発行日】2024-04-22

(54)【発明の名称】液体処理装置、培養装置、及び培養物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/02 20060101AFI20240415BHJP

   G01F 23/00 20220101ALI20240415BHJP

【ＦＩ】

C12M1/02 Z

G01F23/00 Z

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2020045685

(22)【出願日】2020-03-16

(65)【公開番号】P2021145566

(43)【公開日】2021-09-27

【審査請求日】2023-01-24

(73)【特許権者】

【識別番号】000224101

【氏名又は名称】藤森工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100165179

【弁理士】

【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡

(74)【代理人】

【識別番号】100140774

【弁理士】

【氏名又は名称】大浪 一徳

(74)【代理人】

【識別番号】100155066

【弁理士】

【氏名又は名称】貞廣 知行

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 将太

(72)【発明者】

【氏名】松田 博行

(72)【発明者】

【氏名】都倉 知浩

【審査官】小金井 悟

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１６－１３６９２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－２０２０８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０２－１０９９７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１７－０７９６３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－２２３６２３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｍ １／００－ ３／１０

Ｇｏｏｇｌｅ／Ｇｏｏｇｌｅ Ｓｃｈｏｌａｒ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

液体を収容する液体容器と、
前記液体容器を揺動させる揺動装置と、
前記液体容器に収容された前記液体が構成する液面の高さを、前記液体容器の外から検出する液面レベルセンサと、
を備え、
前記液面レベルセンサが、前記液体容器に固定され、前記揺動装置は、前記液面レベルセンサを固定した前記液体容器を揺動することを特徴とする液体処理装置。

【請求項2】

前記液体容器がフィルム状容器からなり、
前記液体容器が外装容器に収容され、
前記揺動装置が、前記外装容器を介して前記液体容器を揺動させることを特徴とする請求項１に記載の液体処理装置。

【請求項3】

前記液面レベルセンサが、前記液体容器と前記外装容器との間において、前記液面の高さに相当する前記液体容器の側部に配置されていることを特徴とする請求項２に記載の液体処理装置。

【請求項4】

前記液面レベルセンサが、フレキシブルな絶縁シートと、前記絶縁シートの少なくとも片面に形成された電極とを有する静電容量式の液面レベルセンサであることを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の液体処理装置。

【請求項5】

前記外装容器に前記液体容器が２つ以上収容されていることを特徴とする請求項２又は３に記載の液体処理装置。

【請求項6】

前記液面レベルセンサが、時間平均により前記液面の高さを検出することを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載の液体処理装置。

【請求項7】

前記液体容器に対して前記液面レベルセンサが複数配置され、これらの前記液面レベルセンサの出力値の平均により前記液面の高さを検出することを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の液体処理装置。

【請求項8】

前記液体処理装置が、前記液体容器に前記液体を供給する量を制御する制御装置を備え、前記制御装置は、前記液面レベルセンサにより検出された前記液面の高さに基づいて、前記液体を供給する量を変更することを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の液体処理装置。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか１項に記載の液体処理装置と、前記液体容器に液体培地を供給する液体培地供給部とを備えていることを特徴とする培養装置。

【請求項10】

請求項１～８のいずれか１項に記載の液体処理装置を用いて、前記液体容器に液体培地を供給し、培養物を培養することを特徴とする培養物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、液体処理装置、培養装置、及び培養物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

医薬品、食品、化粧品、化学物質の製造等においては、液状の原料、培地等を容器に収容して、撹拌する操作が多用されている。例えば、微生物、細胞等の培養物を培養する場合、又は、培養された微生物、細胞等が産生する物質等の培養産生物を得る場合には、培養物と液体培地を含む培養液を容器に収容して、培養液を撹拌しながら培養を進行させる。例えば、特許文献１、２には、流加培養（フェドバッチ方式）、潅流培養（パーフュージョン方式）に応用することが可能な培養装置が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特開２０１６－１３６９２８号公報

【文献】特開２０１６－２０２０８９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

培養、化学反応等の操作工程では、容器の内容量が常に変動している。しかし、操作工程を長期間にわたり継続するには、容器の内容量を一定に保つことが重要である。しかし、撹拌等により、内容物の液面が変動したり、撹拌周期に対する位相変化に伴い液体を収容した容器の重心位置が変化したりして、重量計測が安定しないという問題がある。重量計測を安定化するには、液体を収容した容器だけでなく、容器を撹拌させる撹拌装置を含めた操作系全体の重量を計測することも考えられる。しかし、操作系全体の寸法に応じて重量計も大型になり、重量変化に対する分解能も低下するため、液体の内容量の変動を精度よく計測することが難しいという問題がある。

【0005】

液体タンク等の内容量を計測するため、超音波式、静電容量式、圧力式、光吸収式、光屈折式、フロート式、液面接触式等、各種の液面レベルセンサも市販されている。しかし、培養、化学反応等の操作工程においては、上述した液面の変動や重心位置の変化に加えて、液面レベルセンサの使用によって内容物の液体が汚染、変質等しないこと、また、内容物の液体に含まれる成分によって液面レベルセンサが劣化、故障等しないことが課題となる。

【0006】

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、液体の操作工程を長期間にわたり継続することが可能な液体処理装置、培養装置、及び培養物の製造方法を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の一態様は、液体を収容する液体容器と、前記液体容器を揺動させる揺動装置と、前記液体容器に収容された前記液体が構成する液面の高さを、前記液体容器の外から検出する液面レベルセンサと、を備え、前記液面レベルセンサが、前記液体容器と同期して前記揺動装置により揺動されていることを特徴とする液体処理装置である。

【0008】

前記液体容器がフィルム状容器からなり、前記液体容器が外装容器に収容され、前記揺動装置が、前記外装容器を介して前記液体容器を揺動させ、前記液面レベルセンサが、前記液体容器又は前記外装容器に固定されていてもよい。
前記液面レベルセンサが、フレキシブルな絶縁シートと、前記絶縁シートの少なくとも片面に形成された電極とを有する静電容量式の液面レベルセンサであってもよい。
前記外装容器に前記液体容器が２つ以上収容されていてもよい。

【0009】

前記液面レベルセンサが、時間平均により前記液面の高さを検出してもよい。
前記液体容器に対して前記液面レベルセンサが複数配置され、これらの前記液面レベルセンサの出力値の平均により前記液面の高さを検出してもよい。
前記液体処理装置が、前記液体容器に前記液体を供給する量を制御する制御装置を備え、前記制御装置は、前記液面レベルセンサにより検出された前記液面の高さに基づいて、前記液体を供給する量を変更してもよい。

【0010】

また、本発明の一態様は、前記液体処理装置と、前記液体容器に液体培地を供給する液体培地供給部とを備えていることを特徴とする培養装置である。
また、本発明の一態様は、前記液体処理装置を用いて、前記液体容器に液体培地を供給し、培養物を培養することを特徴とする培養物の製造方法である。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、液体の操作工程を長期間にわたり容易に継続することが可能な液体処理装置、培養装置、及び培養物の製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】液体処理装置の第１実施形態を示す断面図である。

【図2】液体処理装置の第２実施形態を示す断面図である。

【図3】培養装置の一例を示す斜視図である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、好適な実施形態に基づき、図面を参照して本発明を説明する。

【0014】

図１に、液体処理装置の第１実施形態を示す。この液体処理装置１０は、液体１１を収容する液体容器１２と、液体容器１２を揺動させる揺動装置１３と、液体容器１２に収容された液体１１が構成する液面１４の高さを検出する液面レベルセンサ１５とを備えている。液体容器１２は、培養、化学反応等の操作工程において、液体１１の操作容器として用いることができる。

【0015】

液体１１としては、水性液体、油性液体、溶液、電解液、分散液、乳濁液など各種の液体が挙げられる。液体１１中には、気泡、粒子、粉末、粒状物、細胞、微生物などが含まれていてもよい。液面１４上には気体１６が存在している。液体容器１２は、外気に開放された構造であってもよいが、外気から密閉されていることが好ましい。液体容器１２が外気に開放されている場合は、気体１６は外気から構成される。液体容器１２が外気から密閉されている場合は、液体容器１２内の液面１４上に気体１６が充填されている。

【0016】

液体容器１２内で、液体１１が気体１６と接して液面１４を構成することにより、液体１１が揺動したとき、液面１４を介して液体１１と気体１６とが混合して、液体１１を撹拌する効果、又は気体１６に含まれる特定の成分を液体１１に溶解させる効果を向上させることができる。液体１１と気体１６との容量比（気液容量比）は特に限定されず、液体１１が気体１６より多くても、液体１１より気体１６が多くてもよく、液体１１及び気体１６が半々程度でもよい。気液容量比は、例えば１：９～９：１の範囲が好ましい。

【0017】

気体１６としては、Ｎ_２，Ｏ_２，ＣＯ_２，ＮＨ_３，Ｈ_２Ｏ（水蒸気），Ｈ_２Ｓ等、又はこれらの２種類以上の混合気体が挙げられる。気体１６がＨｅ，Ａｒ等の不活性ガスを含んでもよい。また、気体１６の組成が空気又は乾燥空気を主体として調整されてもよい。気体１６を液体容器１２に供給するときは、液面１４より下側から気体１６が供給されてもよく、液面１４より上側に気体１６が供給されてもよい。

【0018】

液体容器１２は、液体１１を収容する容器であれば特に限定されず、箱、瓶、袋、缶、タンク等が挙げられる。液体容器１２の材質は、液面レベルセンサ１５が液体容器１２の外から液面１４の高さを検出することができる限り、特に限定されず、樹脂、ゴム、ガラス、金属等から構成することができる。液体容器１２の内面は液体１１に接触することから、液体１１に含まれる成分の吸収、液体１１の汚染等を低減することが好ましい。液体容器１２の容量（大きさ）は特に限定されないが、例えば０．１Ｌ～５０００Ｌの大きさとすることができる。液体容器１２は、シングルユース（使い捨て）であってもよい。

【0019】

揺動装置１３は、液体容器１２の外から液体容器１２を介して液体１１を揺動させる。これにより、揺動装置１３の部分を液体１１に接触させることなく、液体１１を撹拌することができる。撹拌翼、撹拌棒、磁気撹拌子等の撹拌部材を液体１１中に配置する場合と比べて、撹拌部材の損傷、劣化等による液体１１の汚染、撹拌部材の交換の手間等を回避することができる。

【0020】

揺動装置１３は、液体容器１２を往復運動させることにより液体１１を揺動させてもよい。揺動装置１３は、液体容器１２を回転運動させることにより液体１１を揺動させてもよい。往復運動又は回転運動の方向は、水平方向（左右方向）、鉛直方向（上下方向）、又はこれらの間の傾斜方向であってもよい。回転運動においては、回転軸が液体１１の重心を通る自転運動であってもよく、回転軸が液体１１の重心から離れた位置を通る公転運動であってもよい。揺動装置１３は、運動の種類又は方向が異なる２種類以上の運動を同時に重ね合わせて液体容器１２に作用させてもよい。また、揺動装置１３は、時間軸に対して周期的又は不定期に、運動の種類又は方向を変更してもよい。

【0021】

液面レベルセンサ１５は、液体容器１２の外から液面１４の高さを検出する。これにより、液面レベルセンサ１５の使用による液体１１の汚染、変質等、また、液体１１に含まれる成分による液面レベルセンサの劣化、故障等を抑制することができる。この場合、液面レベルセンサ１５は液体１１に対して非接触で液面１４の高さを検出する必要がある。また、液面レベルセンサ１５は、液面１４との間に液体容器１２の壁面が介在する条件でも液面１４を検出する必要がある。

【0022】

上述の観点からは、液面レベルセンサ１５が、液体１１と気体１６との光吸収性の差を利用して液面１４を検出する光吸収式、液体１１と気体１６との屈折率の差を利用して液面１４を検出する光屈折式、液体１１と気体１６との誘電率の差を利用して液面１４を検出する静電容量式などであることが好ましい。光吸収式又は光屈折式の液面レベルセンサ１５を用いる場合は、液体容器１２の材質は透明性の高い材質が好ましい。静電容量式の液面レベルセンサ１５を用いる場合は、液体容器１２の材質が非金属、電気絶縁体であれば、透明でも不透明でもよい。液面レベルセンサ１５が、液体容器１２と同期して揺動装置１３により揺動されているので、揺動が液面１４の高さ検出に与える影響を抑制することができる。

【0023】

液面レベルセンサ１５を液体容器１２に設置する場合、液面１４の高さに相当する液体容器１２の側部に配置することが好ましい。従来、液面レベルセンサ１５の設置方法としては、液体容器１２の側部に液面１４から上下に離れた２箇所を接続するゲージ管に形成し、ゲージ管に液面レベルセンサ１５を配置して、ゲージ管の内部の液面の高さを検出する場合がある。液体容器１２内の液体１１が静止している場合には、サイフォンの原理により、ゲージ管の液面と液体容器１２の本体部の液面との差が生じにくい。しかし、液体容器１２内の液体１１が揺動している場合は、液体容器１２の液面１４が上下に激しく変化するため、ゲージ管を設けても、液体容器１２の平均的な液面１４の高さを検出することが困難である。このため、液体容器１２の液面１４の高さを検出するには、液体容器１２の内部を分割することなく、液面１４が全体的に連続する構造の液体容器１２とすることが好ましい。

【0024】

液面１４の高さから液体１１の量を換算する際の誤差を抑制するため、液体容器１２の液面１４付近における液体容器１２の水平断面積が高さに関する特定の関数であること、特に、液体容器１２の水平断面積が高さ方向に略一定であることが好ましい。前記特定の関数としては、例えば液体容器１２の内面が直立筒状の場合における略定数関数、液体容器１２の内面がテーパ状（台形状、錐状等）の場合における一次関数又は二次関数が挙げられる。

【0025】

揺動装置１３により液体１１が揺動されると、静止した状態の水平な液面１４に対して、上下に傾斜した液面１４Ａ，１４Ｂが異なる位置に形成される。時間軸に対して液面１４，１４Ａ，１４Ｂの位置が連続的に変化する場合がある。このため、液面レベルセンサ１５が、時間平均により液面１４の高さを検出することが好ましい。また、液面レベルセンサ１５が液面１４，１４Ａ，１４Ｂの時間的変化に応じて異なる出力値を出力する場合は、液面レベルセンサ１５の出力値を受信する制御装置２１において、液面レベルセンサ１５の出力値の時間平均値を取り、制御装置２１が、時間平均値に応じた液面１４の高さを、液面１４の高さの推定値とみなすことが好ましい。なお、図面では、液面１４の変化を模式的に表現するため、少数の位置で液面１４，１４Ａ，１４Ｂを示し、液体１１の存在確率に応じて下側ほど網点を濃く表現したが、実際の揺動中は液面１４の位置が連続的に変化し得る。

【0026】

また、液体容器１２の周囲に複数の液面レベルセンサ１５を配置してもよい。この場合は、複数の液面レベルセンサ１５が液面１４，１４Ａ，１４Ｂの時間的変化に応じて異なる出力値を出力する。そこで、液面レベルセンサ１５の出力値を受信する制御装置２１において、複数の液面レベルセンサ１５の出力値の平均値を取り、制御装置２１が、この平均値に応じた液面１４の高さを、液面１４の高さの推定値とみなすことが好ましい。

【0027】

液面レベルセンサ１５から制御装置２１に出力値を伝送する伝送線路２２は、有線でも無線でもよい。液面レベルセンサ１５から制御装置２１に送信される液面レベルセンサ１５の出力値は、伝送線路２２が有線である場合、例えば電流値、電圧値、空気圧、油圧等により伝送することができる。伝送線路２２が無線である場合、液面レベルセンサ１５の出力値は、数値がデジタル的に符号化された信号であってもよい。

【0028】

図１に示す液体処理装置１０は、液体容器１２に液体１１を供給する供給管路２４と、供給管路２４を流れる液体１１の流量を変更する流量変更手段２５を備えている。制御装置２１は、伝送線路２３を介して制御信号を流量変更手段２５に送信し、液体１１の流量を変更する。流量変更手段２５としては、例えばポンプ、バルブ等が挙げられる。ポンプの動作を変更することにより、液体１１の流量を変更してもよい。バルブの開閉又は流路断面積の変更等により、液体１１の流量を変更してもよい。伝送線路２３の構成は特に限定されないが、上述した伝送線路２２の構成と同様に選択してもよい。伝送線路２３の構成が伝送線路２２の構成と同一でもよく、互いに異なってもよい。

【0029】

制御装置２１は、液面レベルセンサ１５により検出された液面１４の高さに基づいて、供給管路２４から液体１１を供給する量を変更することができる。上述したように、変動する液面１４の高さを平均値により推定する場合、液面１４の高さの推定値に基づいて、液体１１を供給する量を変更することが好ましい。供給管路２４から供給する液体１１としては、例えば溶媒や溶液等であり、具体例としては、化学反応に用いる水や有機溶媒等、あるいは生理食塩水、培養に用いる液体培地等が挙げられる。

【0030】

供給管路２４は、フレキシブルなチューブ、ホース等でもよく、硬質のパイプ等でもよい。供給管路２４の材質としては、樹脂、ゴム、エラストマー、金属等が挙げられる。供給管路２４には、フィルター、フローモニター、流量計等を設けてもよい。特に図示しないが、液体容器１２に液体１１、気体１６、固形物、混合物等を供給する目的に限らず、液体容器１２から液体１１、気体１６、固形物、混合物等を取り出す目的でも、液体容器１２にチューブ、ホース、パイプ等の管路を接続することができる。

【0031】

液体容器１２に液体１１、気体１６、固形物、混合物等を供給する量が、例えば１回あたり所定の量又は適宜の量等である場合は、管路を介した流量制御によらず、シリンジ、計量器等を用いて注入口から供給してもよい。また、液体容器１２から液体１１、気体１６、固形物、混合物等を取り出す量が、例えば１回あたり所定の量又は適宜の量等である場合は、管路を介した流量制御によらず、シリンジ、計量器等を用いて注出口から取り出してもよい。注入口又は注出口は、栓、蓋、コック等を用いて開閉可能に構成してもよく、シリンジ針を挿抜可能なゴム栓等を用いて常時閉鎖した状態を維持してもよい。

【0032】

培養、化学反応等の操作工程を継続する間に、液体容器１２に収容されている液体１１の量が変動する場合がある。供給管路２４から液体１１を供給する場合には、液体容器１２内の液体１１の量が増加する。また、液体容器１２内に薬剤、原材料、添加剤等を供給する場合も、これらを含む溶液、分散液等の液体として供給されることから、液体容器１２内の液体１１の量が増加する。操作工程が培養である場合には、液体容器１２内にｐＨ調整剤、消泡剤等を添加する場合や、細胞等を播種する場合などにおいて、液体を含む状態で液体容器１２に供給される。

【0033】

液体容器１２から液体１１の一部を取り出す場合や、液体１１が蒸発して気体１６の循環経路を通じて液体容器１２から排気される場合は、液体容器１２内の液体１１の量が減少する。液体容器１２から液体１１の一部を取り出す目的としては、液体１１に含まれる製品を回収する場合や、液体容器１２に収容されている液体１１を検査するためにサンプリングする場合等が挙げられる。

【0034】

また、培養中における細胞等の培養物の代謝や、化学反応等により、気体１６中の成分が液体１１中の成分となり、あるいは液体１１中の成分が気体１６中の成分となることがある。このようにして液体１１の量が変動すると、揺動装置１３による揺動状態も変化する等、操作工程を継続するのに好適な条件から外れるおそれがある。そこで、液体処理装置１０では、制御装置２１を用いたフィードバック制御により、液体容器１２中の液体１１の量を推測し、必要に応じて供給管路２４から液体１１の不足分を補充する。これにより、操作工程を長期間にわたり継続することが容易になる。

【0035】

図２に、液体処理装置の第２実施形態を示す。この液体処理装置２０は、液体１１を収容する液体容器１２と、液体容器１２を収容する外装容器１７と、外装容器１７を揺動させる揺動装置１３と、液体容器１２に収容された液体１１が構成する液面１４の高さを検出する液面レベルセンサ１５とを備えている。第２実施形態において、第１実施形態の構成と対応する構成には、同一の符号を付し、重複する説明を省略する場合がある。

【0036】

第２実施形態で用いられる液体容器１２は、フィルム状容器から構成することができる。フィルム状容器としては、平坦なフィルムを２枚重ね合わせて周囲を封止した平袋、平坦なフィルム２枚の間に２つ折り状のガゼット部を接合して封止したガゼット袋、両端が開口した筒状フィルムの少なくとも一方の開口部に平坦なフィルムを接合して封止した筒状フィルム容器などが挙げられる。

【0037】

筒状フィルム容器は、ドラム缶ライナーのように、円筒状フィルムの両端に円形の平坦なフィルムを接合した構造であってもよい。筒状フィルムの一方の開口部のみに平坦なフィルムを接合する場合は、反対側の開口部において筒状フィルムを径方向に潰して、筒状フィルムの内面同士を直接接合してもよい。筒状フィルム容器は、円筒状に限らず、水平面上の断面形状が四角形等の多角形である角筒状に構成してもよい。液体容器１２を二重袋や三重袋など多重の袋で構成すると、液体１１が漏れにくくなるので好ましい。

【0038】

前記フィルム状容器を構成するフィルムの材質は特に限定されないが、ポリアミド、ポリエステル、ポリオレフィン、アクリル等の熱可塑性樹脂や、これらの積層体が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、高分子構造が脂肪族構造でも芳香族構造でもよく、あるいは環状構造でも非環状構造でもよい。前記フィルム状容器は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等の汎用性の高い熱可塑性樹脂を主体とする場合、大型容器でも比較的安価に製造でき、シングルユースの需要にも応じやすくなるので好ましい。

【0039】

前記フィルム状容器に各種の管路等として、チューブ、ホース、注出口、注入口等の付属部品を接続する場合は、付属部品の材質が前記フィルム状容器にヒートシール可能な樹脂、ゴム、エラストマー等の有機材料であることが好ましい。これにより、付属部品をヒートシールにより容易にフィルム状容器に接続することができる。また、付属部品を含めたフィルム状容器をシングルユースに構成することも容易になる。

【0040】

外装容器１７は、液体容器１２を収容できる容器であれば特に限定されず、箱、瓶、袋、缶、タンク等が挙げられる。外装容器１７の材質は特に限定されず、樹脂、ゴム、ガラス、金属、木材、繊維強化プラスチック等から構成することができる。外装容器１７の内面は、液体容器１２に接触することから、液体容器１２を損傷しにくいように平滑にしてもよく、液体容器１２を保持しやすいように、凹凸等を形成してもよい。外装容器１７に、液体容器１２を収容する個数は特に限定されず、外装容器１７に１つの液体容器１２を収容してもよく、外装容器１７に２つ以上の液体容器１２を収容してもよい。

【0041】

外装容器１７は、液体容器１２を機械的に保護することが可能な硬さ（剛性）を有することが好ましい。液体容器１２の周囲を外装容器１７で保護することにより、柔軟（フレキシブル）な液体容器１２であっても、液体容器１２の形状を容易に維持することができる。液体容器１２の側面が外装容器１７の内面に密着して、液体容器１２の重量が外装容器１７に支持されてもよい。外装容器１７は、液体容器１２に収容された液体１１の温度を調整するため、加熱器、冷却器、放熱器、熱媒体を流通させる熱交換器、温度計等を備えてもよい。

【0042】

揺動装置１３が、外装容器１７を介して液体容器１２を揺動させる。外装容器１７により液体容器１２を支持する構成が、局所的な接着、係合等による固定であると、揺動に際し液体容器１２の重量が固定箇所に集中するおそれがある。液体容器１２の損傷、劣化等を抑制するには、局所的な固定を避けて、広範囲な接触、摩擦力等を利用した支持により、外装容器１７に対する液体容器１２の位置ズレを許容することが好ましい。

【0043】

液面レベルセンサ１５が、フレキシブルな絶縁シート１５Ａと、絶縁シート１５Ａの少なくとも片面に形成された電極１５Ｂとを有する静電容量式の液面レベルセンサ１５Ｃであることが好ましい。この場合、液面レベルセンサ１５Ｃを液体容器１２と外装容器１７との間に配置することにより、外装容器１７が不透明な金属製容器であっても、液面１４の高さを検出することが可能になる。また、液面レベルセンサ１５Ｃが薄型、軽量、かつ柔軟になり、外装容器１７及び液体容器１２が揺動される間の耐久性を確保しやすい。

【0044】

電極１５Ｂは、液面１４の高さを検出するために必要な形状及び個数が設定される。例えば、絶縁シート１５Ａ上に間隔を介して少なくとも２つの電極１５Ｂを形成し、これらの電極１５Ｂ間の静電容量の変化に基づいて液面１４の高さを検出してもよい。絶縁シート１５Ａの液体容器１２側の面に電極１５Ｂが配置されてもよく、絶縁シート１５Ａの液体容器１２側とは反対側の面に電極１５Ｂが配置されてもよい。

【0045】

液面レベルセンサ１５Ｃの位置を液面１４付近で安定させるため、液面レベルセンサ１５Ｃを、液体容器１２又は外装容器１７の少なくとも一方に固定することが好ましい。上述した外装容器１７に対する液体容器１２の位置ズレを許容する観点からは、液面レベルセンサ１５Ｃを液体容器１２に固定する場合には、液面レベルセンサ１５Ｃと外装容器１７との間で位置ズレを許容し、また、液面レベルセンサ１５Ｃを外装容器１７に固定する場合には、液面レベルセンサ１５Ｃと液体容器１２との間で位置ズレを許容することが好ましい。液面レベルセンサ１５Ｃを液体容器１２の外面に密着させてもよく、液面レベルセンサ１５Ｃと液体容器１２との間に隙間を開けてもよい。

【0046】

図３に、培養装置の一例を示す。この培養装置３０は、上述の液体処理装置１０と、液体処理装置１０の液体容器１２に液体培地３１を供給する液体培地供給部３２とを備えている。この培養装置３０の説明において、液体処理装置１０の構成と対応する構成には、同一の符号を付し、重複する説明を省略する場合がある。また、液体処理装置１０として、第２実施形態の外装容器１７を備える液体処理装置２０を用いてもよい。

【0047】

液体培地供給部３２は、液体培地３１を収容する液体培地容器３３と、液体培地容器３３の量を測定する液体培地計量器３４を含む。液体培地計量器３４が液体培地容器３３の重量、体積等を測定することで、液体培地容器３３の量を管理することができる。液体培地容器３３と液体容器１２との間は供給管路２４により接続されている。供給管路２４には、流量変更手段２５とともに、流量計、圧力計等の流路計測器２６を有してもよい。

【0048】

培養装置３０は、液体培地供給部３２から液体培地３１を液体容器１２に供給し、液体処理装置１０を用いて、培養物を培養する。制御装置２１は、揺動装置１３に接続された伝送線路２７を介して、揺動装置１３の回転数等を制御してもよい。また、液体容器１２に液体培地３１を供給し、微生物、細胞等の培養物の培養を行うと、液体容器１２に収容された液体１１が培養液３５となる。培養液３５の一部を、サンプリング管路２８を介して接続されたサンプリング装置２９により採取してもよい。サンプリングした培養液３５の検査、分析等により培養液３５の状態を確認することができる。

【0049】

培養される微生物、細胞等の培養物としては、特に限定されないが、菌類、細菌類、ウイルス、酵母、藻類、昆虫細胞、植物細胞、動物細胞、バイオ医薬製造用のＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ）細胞や、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、再生医療用途のｉＰＳ細胞、間葉系幹細胞を始めとした幹細胞、分化させた組織細胞などの動物細胞、などが挙げられる。

【0050】

液体容器１２内で培養された微生物、細胞等の培養物を培養液３５から回収するため、培養装置３０は、培養物回収装置４０を含むことができる。培養物回収装置４０は、液体容器１２から送出された培養液３５を流通させる培養物回収管路４１と、培養物回収管路４１において培養液３５から特定の培養物を分離する細胞分離膜４２と、細胞分離膜４２を通過して培養液３５から分離された培養物を含む細胞分離液４３を収容する培養物回収容器４４を有する。

【0051】

培養物回収管路４１には、培養液３５及び細胞分離液４３を培養物回収管路４１内で輸送するポンプ等の送液装置４５、流量計、圧力計等の流路計測器４６などを設けることができる。培養物回収管路４１を介して回収された細胞分離液４３の流量を計測する場合、流路計測器４６の測定値を、伝送線路４７を介して制御装置２１に送信し、制御装置２１による培養条件の制御に利用してもよい。例えば、細胞分離液４３の流量に応じて液体容器１２内の培養液３５の量が減少することから、培養液３５の量を一定にするように、液体培地３１を液体容器１２に供給してもよい。

【0052】

また、培養物回収装置４０は、培養物回収容器４４に収容された細胞分離液４３の重量、体積等を測定する培養物計量器４８を有してもよい。培養物計量器４８の測定値は、伝送線路４９を介して制御装置２１に送信し、制御装置２１による培養条件の制御に利用してもよい。例えば、細胞分離液４３の回収量に応じて液体容器１２内の培養液３５の量が減少することから、培養液３５の量を一定にするように、液体培地３１を液体容器１２に供給してもよい。

【0053】

また、微生物、細胞等の培養物が産生した酵素、抗体、化学物質等の産生物を培養液３５から回収するため、培養装置３０は、培養液循環装置５０と産生物回収装置６０とを含むことができる。なお、培養の目的等に応じて、培養装置３０が培養物回収装置４０を有する場合は、培養液循環装置５０及び産生物回収装置６０を省略してもよく、培養装置３０が培養液循環装置５０及び産生物回収装置６０を有する場合は、培養物回収装置４０を省略してもよい。

【0054】

培養液循環装置５０は、液体容器１２から培養液３５の一部を細胞分離装置５２に向けて流通させ、さらに細胞分離装置５２から液体容器１２に戻す培養液循環管路５１を有する。細胞分離装置５２は、産生物を培養液３５から分離する細胞分離膜５３を有する。培養液３５に含まれる細胞等は、細胞分離膜５３を透過することなく、培養液循環管路５１を介して液体容器１２に戻される。

【0055】

培養液循環管路５１には、培養液３５を培養液循環管路５１内で輸送するポンプ等の送液装置５４、流量計、圧力計等の流路計測器５５，５６などを設けることができる。流路計測器５５，５６は、培養液３５が液体容器１２から細胞分離装置５２に送出される経路と、細胞分離装置５２を経た培養液３５が液体容器１２に戻される経路との少なくとも一方に設けてもよい。

【0056】

産生物回収装置６０は、細胞分離装置５２において細胞分離膜５３を透過した産生物含有液６１を回収する装置である。産生物含有液６１は、産生物回収管路６２を介して産生物回収容器６３に回収される。産生物含有液６１は、微生物、細胞等の培養物から分離された状態の産生物を含有する。また、産生物含有液６１には、培養液３５に含まれていた水、液体培地３１等の成分が含まれる。

【0057】

産生物回収管路６２には、産生物含有液６１を産生物回収管路６２内で輸送するポンプ等の送液装置６４、流量計、圧力計等の流路計測器６５などを設けることができる。産生物回収管路６２を介して回収された産生物含有液６１の流量を計測する場合、流路計測器６５の測定値を、伝送線路６６を介して制御装置２１に送信し、制御装置２１による培養条件の制御に利用してもよい。例えば、産生物含有液６１の流量に応じて液体容器１２内の培養液３５の量が減少することから、培養液３５の量を一定にするように、液体培地３１を液体容器１２に供給してもよい。

【0058】

また、産生物回収装置６０は、産生物回収容器６３に収容された産生物含有液６１の重量、体積等を測定する産生物計量器６７を有してもよい。産生物計量器６７の測定値は、伝送線路６８を介して制御装置２１に送信し、制御装置２１による培養条件の制御に利用してもよい。例えば、産生物含有液６１の回収量に応じて液体容器１２内の培養液３５の量が減少することから、培養液３５の量を一定にするように、液体培地３１を液体容器１２に供給してもよい。

【0059】

以上、本発明を好適な実施形態に基づいて説明してきたが、本発明は上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で種々の改変が可能である。
図３において、サンプリング管路２８、培養物回収管路４１、培養液循環管路５１、産生物回収管路６２としては、液体培地３１の供給管路２４と同様に、各種のチューブ、ホース、パイプ等を採用することができる。また、各種の伝送線路２２，２３，２７，４７，４９，６６，６８は、上述したように、有線でも無線でもよい。

【符号の説明】

【0060】

１０，２０…液体処理装置、１１…液体、１２…液体容器、１３…揺動装置、１４，１４Ａ，１４Ｂ…液面、１５，１５Ｃ…液面レベルセンサ、１５Ａ…絶縁シート、１５Ｂ…電極、１６…気体、１７…外装容器、２１…制御装置、２４…供給管路、２５…流量変更手段、３０…培養装置、３１…液体培地、３２…液体培地供給部、３３…液体培地容器、３４…液体培地計量器、３５…培養液。

【図1】

【図2】

【図3】