▶ 独立行政法人産業技術総合研究所の特許一覧 ▶ 学校法人京都薬科大学の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-26
(45)【発行日】2024-05-09
(54)【発明の名称】放射性組成物の製造方法
(51)【国際特許分類】
G21G 4/08 20060101AFI20240430BHJP
G21F 9/00 20060101ALI20240430BHJP
G21H 5/02 20060101ALI20240430BHJP
【ＦＩ】
G21G4/08 G
G21F9/00 A
G21G4/08 T
G21H5/02 C
【請求項の数】
4
(21)【出願番号】P 2020087511
(22)【出願日】2020-05-19
(65)【公開番号】P2021181932
(43)【公開日】2021-11-25
【審査請求日】2023-05-11
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 ［刊行物］ 「Ｅｌｅｃｔｒｏｗｅｔｔｉｎｇ ｏｎ Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ（ＥＷＯＤ）Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｄｉｍｐｌｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ（高精度な液滴操作のためのディンプル構造を有するＥＷＯＤ装置）」，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第９巻，第１２号，第２４０６番（全９頁） ［発行日］ 令和１年６月１３日
(73)【特許権者】
【識別番号】301021533
【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所
(73)【特許権者】
【識別番号】508319602
【氏名又は名称】学校法人京都薬科大学
(74)【代理人】
【識別番号】100099623
【弁理士】
【氏名又は名称】奥山 尚一
(74)【代理人】
【氏名又は名称】松島 鉄男
(74)【代理人】
【識別番号】100125380
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 綾子
(74)【代理人】
【識別番号】100142996
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 聡二
(74)【代理人】
【識別番号】100166268
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 祐
(74)【代理人】
【識別番号】100170379
【弁理士】
【氏名又は名称】徳本 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100180231
【弁理士】
【氏名又は名称】水島 亜希子
(74)【代理人】
【氏名又は名称】有原 幸一
(72)【発明者】
【氏名】茂木 克雄
(72)【発明者】
【氏名】夏目 徹
(72)【発明者】
【氏名】足達 俊吾
(72)【発明者】
【氏名】井上 朋也
(72)【発明者】
【氏名】木村 寛之
【審査官】藤本 加代子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１８１１９５（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５２８５０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００８－０１２４９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０５７４７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５１８４７８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ２１Ｇ ４／０８
Ｇ２１Ｆ ９／００
Ｇ２１Ｈ ５／０２
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
基板と、前記基板の表面上に配置される複数の電極と、前記複数の電極を覆うように前記基板の表面上に配置される絶縁膜とを備え、前記絶縁膜が、前記基板の表面を向く裏面と、前記絶縁膜の裏面に対して前記絶縁膜の厚さ方向の反対側に位置する表面とを有し、前記絶縁膜が、前記複数の電極にそれぞれ対応して位置し、かつ前記絶縁膜の表面から前記絶縁膜の裏面に向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプルを有し、各電極が、それに対応して位置する前記ディンプルと一緒になって前記凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部を有する、液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法であって、前記絶縁膜の表面上にて、前記複数のディンプルのうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴とをそれぞれ配置する工程と、
前記複数の電極に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、前記少なくとも１つの第１の液滴と、前記少なくとも１つの第２の液滴とを前記複数のディンプルのうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液を得る工程と
を含み、前記静電気力の変化を用いて前記混合液を前記複数のディンプルのうち隣り合う２つの間にて移動させることを少なくとも１回行うことによって、前記混合液を撹拌する工程をさらに含む、放射性組成物の製造方法。
【請求項2】
基板と、前記基板の表面上に配置される複数の電極と、前記複数の電極を覆うように前記基板の表面上に配置される絶縁膜とを備え、前記絶縁膜が、前記基板の表面を向く裏面と、前記絶縁膜の裏面に対して前記絶縁膜の厚さ方向の反対側に位置する表面とを有し、前記絶縁膜が、前記複数の電極にそれぞれ対応して位置し、かつ前記絶縁膜の表面から前記絶縁膜の裏面に向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプルを有し、各電極が、それに対応して位置する前記ディンプルと一緒になって前記凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部を有する、液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法であって、前記絶縁膜の表面上にて、前記複数のディンプルのうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴とをそれぞれ配置する工程と、
前記複数の電極に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、前記少なくとも１つの第１の液滴と、前記少なくとも１つの第２の液滴とを前記複数のディンプルのうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液を得る工程と
を含み、
前記配置する工程にて、前記少なくとも１つの第１の液滴及び前記少なくとも１つの第２の液滴をそれぞれ配置した前記少なくとも２つのディンプルとは異なる前記複数のディンプルのうち少なくとも１つに、ｐＨ調整剤を含む少なくとも１つの第３の液滴をさらに配置し、
前記混合液を得る工程にて、前記静電気力の変化を用いて、前記少なくとも１つの第１の液滴と、前記少なくとも１つの第２の液滴と、前記少なくとも１つの第３の液滴とを前記複数のディンプルのうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させる、放射性組成物の製造方法。
【請求項3】
可撓性基板と、前記可撓性基板の表面上に配置される複数の電極と、前記複数の電極を覆うように前記可撓性基板の表面上に配置される絶縁膜とを備え、前記絶縁膜が、前記可撓性基板の表面を向く裏面と、前記絶縁膜の裏面に対して前記絶縁膜の厚さ方向の反対側に位置する表面とを有し、前記絶縁膜が、前記複数の電極にそれぞれ対応して位置し、かつ前記絶縁膜の表面から前記絶縁膜の裏面に向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプルを有し、各電極が、それに対応して位置する前記ディンプルと一緒になって前記凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部を有する、液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法であって、前記絶縁膜の表面上にて、前記複数のディンプルのうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴とをそれぞれ配置する工程と、
前記複数の電極に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、前記少なくとも１つの第１の液滴と、前記少なくとも１つの第２の液滴とを前記複数のディンプルのうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液を得る工程と
を含む、放射性組成物の製造方法。
【請求項4】
前記第１の液滴に含まれる放射性核種が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃ、１２４Ｉ、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９Ｓｒから選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の放射性組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
バイオ、医療、創薬等の技術分野においては、個別医療の発展に伴って、薬剤の多品種少量生産が行われることが多くなってきている。薬剤の多品種少量生産においては、希少な試薬、危険な薬品等を扱うことがあり、かつ様々な薬剤を調製することが欠かせないため、調製の自動化が求められている。
【0003】
例えば、調製においては、ＰＣＲラベリング等を目的として、放射性同位体を含む２種類の液体試薬を混合することがある。このような混合を自動化するための技術の一例としては、非特許文献１に開示された装置が挙げられる。かかる装置は、２つの注入口と、１つの出口と、２つの注入口からＹ字形状を成すように合流した後に１つの出口まで蛇行しながら延びる閉鎖空間から成る経路とを有するマイクロリアクターチップと、シリンジポンプと、このシリンジポンプによって駆動され、かつ２つの注入口にそれぞれ接続される２つのマイクロシリンジとを含み、２つのマイクロシリンジによって２種類の液体試薬が２つの注入口からそれぞれ投入され、これら２種類の液体試薬が上記経路を通過するときに混合され、これによって、反応混合液が得られて、さらに、反応混合液が１つの出口から収集されるようになっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Hidekazu Kawashima, 他８名, "Application of Microreactor to the Preparation of C-11-Labeled Compounds via O-[11C]Methylation with [11C]CH3I: Rapid Synthesis of [11C]Raclopride", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Volume 63, No. 9, p. 737 - 740, accepted June 18, 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、上記技術の一例のように、マイクロリアクターチップ、シリンジポンプ、及び２つのマイクロシリンジを有する装置は、大型かつ煩雑であり、このような技術を用いた場合、希少な試薬、危険な薬品等が扱い難くなり、その結果、液滴の操作精度が低くなる。また、各装置に残存し得る放射性同位体の適切な処理のための費用が膨大となる問題がある。さらに、上記技術を用いた場合、効能劣化が早いＲＩ試薬等を速やかに扱うことが難しくなる。
【0006】
このような実情を鑑みれば、放射性同位体を含む反応混合液、特に、放射性組成物の製造方法においては、放射性物質による装置の汚染を最小限とし、液滴の混合を高速化かつ高精度化することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【0007】
上記課題を解決するために、本発明者らは、「Katsuo Mogi，他４名，"Electrowetting on Dielectric (EWOD) Device with Dimple Structures for Highly Accurate Droplet Manipulation", Applied Sciences. 2019, Volume 9, Issue 12, 2406, 9 pages, published June 13, 2019」の文献に開示されるような開放空間型の液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法を発明した。かかる液体操作装置は、ＥＷＯＤ（Electro Wetting On Dielectric）を利用して液滴を操作するように構成されている。より具体的には、当該液体操作装置は、紙等から構成される基板と、この基板の表面上に配置される複数の電極と、これら複数の電極を覆うように基板の表面上に配置される絶縁膜とを有し、絶縁膜が、基板の表面を向く裏面と、絶縁膜の裏面に対して絶縁膜の厚さ方向の反対側に位置する表面とを有し、絶縁膜が、複数の電極にそれぞれ対応して位置し、かつ絶縁膜の表面から絶縁膜の裏面に向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプルを有し、各電極が、それに対応して位置するディンプルと一緒になって凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部を有し、複数の電極への電圧印加に基づいて得られる静電気力を変化させることによって、液滴をディンプルにて停止させることができ、かつ液滴を複数のディンプル間で移動させることができるようになっている。
【0008】
このような本発明の一態様に係る放射性組成物の製造方法は、基板と、前記基板の表面上に配置される複数の電極と、前記複数の電極を覆うように前記基板の表面上に配置される絶縁膜とを備え、前記絶縁膜が、前記基板の表面を向く裏面と、前記絶縁膜の裏面に対して前記絶縁膜の厚さ方向の反対側に位置する表面とを有し、前記絶縁膜が、前記複数の電極にそれぞれ対応して位置し、かつ前記絶縁膜の表面から前記絶縁膜の裏面に向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプルを有し、各電極が、それに対応して位置する前記ディンプルと一緒になって前記凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部を有する、液体操作装置を用いた放射性組成物の製造方法であって、前記絶縁膜の表面上にて、前記複数のディンプルのうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴とを配置する工程と、前記複数の電極に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、前記少なくとも１つの第１の液滴と、前記少なくとも１つの第２の液滴とを前記複数のディンプルのうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液を得る工程とを含む。
【発明の効果】
【0009】
一態様に係る放射性組成物の製造方法においては、第１の液滴と、第２の液滴との混合を高速化でき、かつ高精度化し、第１の液滴に含まれる化合物と、第２の液滴に含まれる化合物との反応を促進することができる。また、当該製造方法においては、ごく微量の放射性組成物を、最小限の汚染で製造可能であるため、経済性及び安全性の観点からも極めて有利である。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
一実施形態に係る放射性組成物の製造方法について以下に説明する。
【0012】
「放射性組成物の製造方法の概略」
図１～７を参照して、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法の概略について説明する。すなわち、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法は概略的には次のようなものになっている。
図１～７を参照して、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法の概略について説明する。すなわち、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法は概略的には次のようなものになっている。
【0013】
かかる製造方法においては、液体操作装置１を用いて放射性組成物を製造する。ここで、図１及び２を参照して液体操作装置１を概略的に説明しておく。液体操作装置１は基板２を有する。基板２は、裏面２ａと、この裏面２ａに対して基板２の厚さ方向の反対側に位置する表面２ｂとを有する。液体操作装置１は、基板２の表面２ｂ上に配置される複数の電極３を有する。液体操作装置１は、複数の電極３を覆うように基板２の表面２ｂ上に配置される絶縁膜４を有する。
【0014】
絶縁膜４は、基板２の表面２ｂを向く裏面４ａと、この裏面４ａに対して絶縁膜４の厚さ方向の反対側に位置する表面４ｂとを有する。絶縁膜４はまた、絶縁膜４の表面４ｂから絶縁膜４の裏面４ａに向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプル５を有する。複数のディンプル５は、それぞれ複数の電極３に対応して配置される。各電極３は、それに対応して位置するディンプル５と一緒になって上記凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部６を有する。
【0015】
図１及び３（ａ）～（ｃ）に示すように、このような液体操作装置１においては、複数の電極３への電圧印加に基づいて得られる静電気力を変化させることによって、液滴Ｌ及び後述する混合液Ｍのそれぞれを各ディンプル５にて停止させることができ、かつ上記静電気力を変化させることによって、液滴Ｌ及び混合液Ｍのそれぞれを複数のディンプル５のうち隣り合う２つの間で移動させることを少なくとも１回行うことができる。
【0016】
なお、本明細書において、単に「液滴」という場合、この「液滴」は、後述する第１～第３の液滴及びその他の液滴を総称するものとする。また、図１と、後述する図４～７とにおいては、移動前の液滴Ｌは実線によって示され、かつ移動後の液滴Ｌは仮想線、すなわち、二点鎖線によって示されている。
【0017】
図４に示すように、このような液体操作装置１を用いた放射性組成物の製造方法は、絶縁膜４の表面４ｂ上にて、複数のディンプル５のうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２とをそれぞれ配置する工程（配置工程）を含む。図４及び５に示すように、かかる製造方法はまた、複数の電極３に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２とを複数のディンプル５のうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液Ｍを得る工程（混合工程）を含む。
【0018】
ここで、本明細書において、「混合液」は、２種類以上の液滴を混合した溶液を指し、かつ必要に応じて、このような「混合液」に符号Ｍを付す。そのため、「混合液Ｍ」は、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２を混合した溶液と、後述する第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合した溶液と、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３及びこれら以外の液滴を混合した溶液とを総称するものとする。本発明の製造方法においては、例えば、第１の液滴Ｌ１中の出発物質と、第２の液滴Ｌ２中の出発物質とが反応し、反応生成物である放射性医薬物質を含む組成物を生成する場合に、混合液Ｍ中の組成は、反応の経過により経時的に変化し得るが、本明細書において、混合液Ｍは、このような組成の変化に関わらず、上記混合後の溶液をいうものとする。
【0019】
さらに、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法は概略的には次のようなものとすることができる。図５及び６に示すように、放射性組成物の製造方法は、静電気力の変化を用いて混合液Ｍを複数のディンプル５のうち隣り合う２つの間にて移動させることを少なくとも１回行うことによって、混合液Ｍを撹拌する工程（撹拌工程）をさらに含む。
【0020】
放射性組成物は、放射性医薬物質を含む溶液である。第１の液滴Ｌ１は、放射性核種を含む溶液から構成される。第１の液滴Ｌ１は、放射性組成物の製造に用いられる出発物質の１つを含むか又は出発物質の１つそのものとすることができる。第２の液滴Ｌ２は、ラベリング物質を含む溶液から構成される。第２の液滴Ｌ２は、放射性組成物の調製に用いられる別の出発物質を含むか又は出発物質の１つそのものとすることができる。第１の液滴Ｌ１中に含まれる放射性核種を含む化合物と、第２の液滴Ｌ２中に含まれるラベリング物質とが反応し、目的物質（反応生成物）である放射性医薬物質を生成する。放射性組成物は、放射性医薬物質を含み、添加剤や溶媒等の成分を含み得る。
【0021】
図７に示すように、配置工程では、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１及び少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２をそれぞれ配置した少なくとも２つのディンプル５とは異なる複数のディンプル５のうち少なくとも１つに、ｐＨ調整剤を含む少なくとも１つの第３の液滴Ｌ３をさらに配置する。さらに、図５及び７に示すように、混合工程では、静電気力の変化を用いて、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２と、少なくとも１つの第３の液滴Ｌ３とを複数のディンプル５のうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させる。
【0022】
「液体操作装置の詳細」
図１～３を参照すると、液体操作装置１は詳細には次のように構成することができる。図１及び２に示すように、液体操作装置１の基板２は、可撓性を有するようにシート状又はフィルム状に形成されている。ここで、「フィルム」は、約２００μｍ（マイクロメートル）以下の厚さを有する膜状物体を指し、かつ「シート」は、約２００μｍを超える厚さを有する膜状物体を指す。例えば、基板２は、インクジェットプリンタ等の印刷機を用いて、かかる基板２上に電極３を載せることができるように構成することができる。
図１～３を参照すると、液体操作装置１は詳細には次のように構成することができる。図１及び２に示すように、液体操作装置１の基板２は、可撓性を有するようにシート状又はフィルム状に形成されている。ここで、「フィルム」は、約２００μｍ（マイクロメートル）以下の厚さを有する膜状物体を指し、かつ「シート」は、約２００μｍを超える厚さを有する膜状物体を指す。例えば、基板２は、インクジェットプリンタ等の印刷機を用いて、かかる基板２上に電極３を載せることができるように構成することができる。
【0023】
基板２は、紙、樹脂等を用いて構成されるとよい。ここで、「紙」は、植物繊維、その他の繊維等を膠着（こうちゃく）させることによって製造したものをいい、多孔質体などの無機物や、合成分子等の有機分子を添加したものであってもよい。「樹脂」は、天然及び／又は合成高分子化合物材料を主成分とするものであって、繊維や無機物等をさらに含む複合材料であってもよく、特には、熱による加工が容易な熱可塑性樹脂であるとよい。特に、基板２は、折り曲げ可能であるとよく、基板２はまた、はさみ、カッター等の刃物を用いて容易に切断可能であるとよい。基板２は、樹脂から成る射出成形品とすることもできる。
【0024】
さらに、基板２の厚さは、基板２が可撓性を有するように設定される。例えば、基板２が、紙を用いて構成されるか、又は紙である場合において、基板２の厚さは、約１００μｍ～約２００μｍとすることができる。基板２が、樹脂を用いて構成されるか、又は樹脂である場合において、基板２は、その厚さを約２００μｍ以下とするフィルムであってもよく、又はその厚さを約２００μｍよりも大きくしたシートであってもよい。基板２は、ガラスやシリコンを用いて構成されないことが好ましい。しかしながら、本発明の基板の材料及び厚さの関係は、これに限定されない。
【0025】
液体操作装置１の電極３は、導電材料から構成される。導電材料は、金属、カーボン、金属酸化物、これらの材料のうち少なくとも１つを含有する材料等であるとよい。電極３はまた膜状に形成されている。一例として、導電インクにより電極３を形成することができる。かかる電極３の厚さは、ディンプル形成加工等によって、電極３が絶縁膜４と一緒に塑性変形可能となるように設定される。
【0026】
各電極３は、それに対応するディンプル５よりも大きく形成されている。複数の電極３は、基板２の表面２ｂ上で互いに間隔を空けて配置されている。さらに、複数の電極３は、基板２の表面２ｂ上でｍ行かつｎ列の行列状に配置されている。なお、ｍは１以上の整数であると共にｎは２以上の整数であるか、又はｍは２以上の整数であると共にｎは１以上の整数である。図１においては、一例として、１８個の電極３が２行かつ５列の行列状に配置されている。しかしながら、複数の電極の配置は、行列状に限定されず、複数の電極は、液体を移動させることを意図した所望の移動経路をもたらすことができるように配置されていればよい。例えば、複数の電極は、これらの形状を略六角形状に限定しないハニカム行列状に配置することができる。
【0027】
図３（ａ）～（ｃ）に示すように、このような複数の電極３は回路Ｃに接続されており、回路Ｃは、複数の電極３に対して各別に電圧を印加できるようになっている。図１においては、回路Ｃは基板２の外部に配置されている。しかしながら、本発明はこれに限定されず、回路の少なくとも一部が基板に配置されてもよい。例えば、回路の一部である配線等が基板に配置されてもよい。
【0028】
なお、図３（ａ）～（ｃ）においては、複数の電極３に対して各別に電圧を印加する状態を説明するために、一例として、スイッチ、電源、接地等を含む回路Ｃを模式的に示している。しかしながら、複数の電極に接続される回路は、図３～７の回路Ｃに限定されず、第１～第３の液滴等の液滴及び混合液のそれぞれを停止及び移動させるための静電気力を発生可能とするように複数の電極に対して各別に電圧を印加できれば、あらゆる構成とすることができる。
【0029】
図１及び２に示すように、液体操作装置１の絶縁膜４の表面４ｂは外部に開放されている。そのため、液体操作装置１は開放型となっている。また、絶縁膜４は電気絶縁性を有するとよく、かつ絶縁膜４、特に、絶縁膜４の表面４ｂは疎水性を有するとよい。そのため、絶縁膜４は、電気絶縁性及び疎水性を有する材料を用いて構成されるとよい。かかる材料は、電気絶縁性及び疎水性を有する樹脂等、例えば、フッ素系樹脂等であるとよい。なお、絶縁膜の表面を、疎水性を有する材料又は電気絶縁性及び疎水性を有する材料を用いて構成し、かつ絶縁膜の表面以外の部分を、電気絶縁性を有する材料を用いて構成することもできる。
【0030】
絶縁膜４のディンプル５は、絶縁膜４の表面４ｂで開口する開口部５ａと、この開口部５ａを囲むように開口部５ａの周縁に位置する開口縁部５ｂとを有する。開口縁部５ｂは、略円形形状に形成されている。しかしながら、開口縁部の形状は、略円形形状に限定されない。例えば、開口縁部は、略四角形状、略六角形状等の略多角形状、略楕円形形状等に形成することができる。なお、開口縁部は湾曲した角を有するように形成することもできる。
【0031】
ディンプル５はまた、開口部５ａと絶縁膜４の厚さ方向に対向すると共に開口部５ａに対して絶縁膜４の裏面４ａ側に位置する底部５ｃを有する。ディンプル５は、開口縁部５ｂと底部５ｃとの間で延びる周壁部５ｄを有する。底部５ｃは、凹方向に凹む略円弧形状に形成されている。しかしながら、底部の形状は、略円弧形状に限定されない。例えば、底部は、略平坦形状に形成することができる。底部は、凹方向に凹む略錐体形状に形成することもできる。
【0032】
周壁部５ｄは、開口縁部５ｂから底部５ｃに向かうに従って狭まるように形成されている。周壁部５ｄは、凹方向に凹む略円弧形状形成されている。しかしながら、周縁部の形状は、このような略円弧形状に限定されない。例えば、周壁部は、開口縁部と底部との間で略直線状に延びるように形成することができる。
【0033】
ディンプル５において、凹方向に凹む略円弧形状の底部５ｃ及び周壁部５ｄの曲率は実質的に等しくなっている。しかしながら、略円弧形状の底部及び周壁部の曲率は互いに異ならせることもできる。さらに、ディンプル５の最大深さ、ディンプル５の開口縁部５ｂの大きさ、ディンプル５の形状等は、液体、特に、液滴Ｌを、ディンプル５を配置した位置に一定かつ安定的に保持できる一方で、ディンプル５に嵌合した液体、特に、液滴Ｌをスムーズに移動させることができるように定められる。
【0034】
「液体の移動操作」
図３（ａ）～（ｃ）を参照して、液体操作装置１における液滴Ｌの移動操作について説明する。最初に、図３（ａ）に示すように、液体操作装置１は、１つの電極３に電圧を印加し、かつ残りの電極３又は当該１つの電極３の周囲における電極３に、当該１つの電極３の電圧よりも低い電圧を印加するか又は電圧を印加しない電圧印加状態となっている。この電圧印加状態で生じる静電気力と、上記１つの電極３に対応する１つのディンプル５への液滴Ｌの嵌合とによって、液滴Ｌが、かかる１つのディンプル５を配置した１つの停止位置で一定かつ安定的に保持されている。
図３（ａ）～（ｃ）を参照して、液体操作装置１における液滴Ｌの移動操作について説明する。最初に、図３（ａ）に示すように、液体操作装置１は、１つの電極３に電圧を印加し、かつ残りの電極３又は当該１つの電極３の周囲における電極３に、当該１つの電極３の電圧よりも低い電圧を印加するか又は電圧を印加しない電圧印加状態となっている。この電圧印加状態で生じる静電気力と、上記１つの電極３に対応する１つのディンプル５への液滴Ｌの嵌合とによって、液滴Ｌが、かかる１つのディンプル５を配置した１つの停止位置で一定かつ安定的に保持されている。
【0035】
次に、図３（ｂ）に示すように、液体操作装置１を、上記１つの電極３に隣接する別の１つの電極３に電圧を印加し、かつ残りの電極３又は当該別の１つの電極３の周囲における電極３に、当該別の１つの電極３の電圧よりも低い電圧を印加するか又は電圧を印加しない別の電圧印加状態とする。このとき、上記１つの停止位置にある液滴Ｌが、別の電圧印加状態で生じる静電気力によって、片側矢印Ｒ（図１に示す）に示すように、上記別の１つの電極３に対応する別の１つのディンプル５を配置した別の１つの停止位置に引き寄せられ、かつ１つの停止位置から別の１つの停止位置に移動する。
【0036】
その後、図３（ｃ）に示すように、別の電圧印加状態で生じる静電気力と、上記別の１つのディンプル５への液滴Ｌの嵌合とによって、液滴Ｌが、別の１つの停止位置で確実に停止し、かつ別の１つの停止位置で一定かつ安定的に保持される。特に、１つの停止位置から別の１つの停止位置に向かう液滴Ｌは、上記別の１つのディンプル５によって、この液滴Ｌの慣性力に抗するように確実に別の１つの停止位置に停止させることができる。なお、混合液Ｍもまた液滴Ｌと同様に移動操作することができる。
【0037】
「放射性組成物の詳細」
本発明の製造方法により得られる放射性組成物について説明する。放射性組成物は、先に説明した第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種と、第２の液滴Ｌ２に含まれるラベリング物質との反応物生成物である放射性医薬物質を含み、任意選択的に、溶媒、反応停止剤、添加剤、及び／又は第３の液滴Ｌ３に含まれるｐＨ調整剤をも含む組成物であってよい。具体的な放射性医薬物質としては、ヒドロキシメチレンジホスホン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、メチレンジボスホン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、テトロホスミンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、［Ｎ，Ｎ’－エチレンジ－Ｌ－システイネート（３－）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル注射液、テクネチウム大凝集人血清アルブミン（９９ｍＴｃ）注射液、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ガラクトシル人血清アルブミンジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、フィチン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、過テクネチウム酸ナトリウム（９９ｍＴｃ）注射液、エキサメタジムテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ジメルカプトコハク酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、テクネチウムスズコロイド（９９ｍＴｃ）注射液、テクネチウム人血清アルブミン（９９ｍＴｃ）注射液、人血清アルブミンジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、Ｎ－ピリドキシル－５－メチルトリプトファンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ピロリン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ヘキサキス（２－メトキシイソブチルイソニトリル）テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、クエン酸ガリウム（６７Ｇａ）注射液、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）注射液、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用、ペンテトレオチド用）、ジエチレントリアミン五酢酸インジウム（１１１Ｉｎ）注射液、インジウム（１１１Ｉｎ）オキシキノリン液、塩化イットリウム（９０Ｙ）溶液、イットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタンが挙げられるが、これらには限定されない。本発明の方法により製造された放射性組成物は、そのままで、或いは適宜希釈して、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ診断用医薬やＲＩ内用療法用医薬として、注射液や溶液等の形態で用いることができる。
本発明の製造方法により得られる放射性組成物について説明する。放射性組成物は、先に説明した第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種と、第２の液滴Ｌ２に含まれるラベリング物質との反応物生成物である放射性医薬物質を含み、任意選択的に、溶媒、反応停止剤、添加剤、及び／又は第３の液滴Ｌ３に含まれるｐＨ調整剤をも含む組成物であってよい。具体的な放射性医薬物質としては、ヒドロキシメチレンジホスホン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、メチレンジボスホン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、テトロホスミンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、［Ｎ，Ｎ’－エチレンジ－Ｌ－システイネート（３－）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル注射液、テクネチウム大凝集人血清アルブミン（９９ｍＴｃ）注射液、メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ガラクトシル人血清アルブミンジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、フィチン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、過テクネチウム酸ナトリウム（９９ｍＴｃ）注射液、エキサメタジムテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ジメルカプトコハク酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、テクネチウムスズコロイド（９９ｍＴｃ）注射液、テクネチウム人血清アルブミン（９９ｍＴｃ）注射液、人血清アルブミンジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、Ｎ－ピリドキシル－５－メチルトリプトファンテクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ピロリン酸テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、ヘキサキス（２－メトキシイソブチルイソニトリル）テクネチウム（９９ｍＴｃ）注射液、クエン酸ガリウム（６７Ｇａ）注射液、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）注射液、塩化インジウム（１１１Ｉｎ）溶液（イブリツモマブチウキセタン用、ペンテトレオチド用）、ジエチレントリアミン五酢酸インジウム（１１１Ｉｎ）注射液、インジウム（１１１Ｉｎ）オキシキノリン液、塩化イットリウム（９０Ｙ）溶液、イットリウム（９０Ｙ）イブリツモマブチウキセタンが挙げられるが、これらには限定されない。本発明の方法により製造された放射性組成物は、そのままで、或いは適宜希釈して、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ診断用医薬やＲＩ内用療法用医薬として、注射液や溶液等の形態で用いることができる。
【0038】
「第１～第３の液滴及び混合液の詳細」
第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３及び混合液Ｍの詳細について説明する。第１の液滴Ｌ１は、放射性核種を含む溶液である。第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種は、その使用目的により決定され、特に限定されるものではない。例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、４４Ｓｃ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６３Ｚｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８１ｍＫｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１３７Ｃｓ、１９２Ｉｒ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ、２２３Ｒａ、２２６Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ等が挙げられる。これらのうち、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉは、ＳＰＥＣＴ核種として、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１１Ｃ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃは、ＰＥＴ核種として、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９ＳｒはＲＩ内用療法用核種として、３Ｈ、１４Ｃは半減期の長い核種として有用である。これらの中でも、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃ、１２４Ｉ、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９Ｓｒが好適に用いられる。常温で混合することで容易に反応させることができるためである。
第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３及び混合液Ｍの詳細について説明する。第１の液滴Ｌ１は、放射性核種を含む溶液である。第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種は、その使用目的により決定され、特に限定されるものではない。例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、４４Ｓｃ、５１Ｃｒ、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６３Ｚｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８１ｍＫｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１３７Ｃｓ、１９２Ｉｒ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ、２２３Ｒａ、２２６Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ等が挙げられる。これらのうち、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉは、ＳＰＥＣＴ核種として、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１１Ｃ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃは、ＰＥＴ核種として、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９ＳｒはＲＩ内用療法用核種として、３Ｈ、１４Ｃは半減期の長い核種として有用である。これらの中でも、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃ、１２４Ｉ、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９Ｓｒが好適に用いられる。常温で混合することで容易に反応させることができるためである。
【0039】
第１の液滴Ｌ１は、反応の出発物質となる放射性核種を含む化合物（塩）を、適当な溶媒に溶解することにより調製することができる。溶媒は、純水、注射用水、生理食塩水、各種バッファー、エタノール、ジメチルスルホキシド、その他の有機溶媒等が挙げられるが、それらには限定されない。有機溶媒を用いる場合には、反応終了後に必要に応じて除去することができる。第１の液滴Ｌ１には、さらに任意選択的な添加物を含めることができる。添加物としては界面活性剤が挙げられ、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、同液、ポリオキシエチレン（４０）モノステアレート（ステアリン酸ポリオキシル４０）、ソルビタンセスキオレエート（セスキオレイン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、グリセリルモノステアレート（モノステアリン酸グリセリン）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）等を含むものが挙げられるが、それらには限定されない。第１の液滴Ｌ１における放射性核種の濃度は、目的に応じて適宜設定することができる。本発明の方法によれば、従来、人体の被爆の危険性から不可能であった高濃度の出発物質であっても用いることが可能となる。
【0040】
第２の液滴Ｌ２は、ラベリング物質を含む液体からなる。ラベリング物質としては、キレート剤、例えば、１，４，７，１０－Ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＤＯＴＡ）、１，４，７－Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－１，４，７－ｔｒｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＮＯＴＡ）、Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｒｉａｍｉｎｅ ｐｅｎｔａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＤＴＰＡ）、Ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ（ＴＡＣＮ）、Ｄｉａｍｉｎｅｄｉｔｈｉｏｌｓ （ＤＡＤＴ）、Ｄｉａｍｉｄｅｄｉｔｈｉｏｌｓ （ＤＡＤＳ）、Ｍｏｎｏａｍｉｎｏｍｏｎｏａｍｉｄｏ－ｄｉｔｈｉｏｌｓ（ＭＡＭＡ）、Ｍｅｒｃａｐｔｏａｃｅｔｙｌｔｒｉｇｌｙｃｉｎｅ （ＭＡＧ３）、Ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ａｍｉｎｅ ｏｘｉｍｅ（ＨＭＰＡＯ）、Ｎ，Ｎ’－ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｓａｌｉｃｙｌａｌｄｉｍｉｎｅ）（ｓａｌ２ｅｎ）、Ｎ，Ｎ’－ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎｅ ｉｍｉｎｅ）（ａｃａｃ２ｅｎ）、Ｎ，Ｎ’－ｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｂｉｓ（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎｅ ｔｈｉｏｉｍｉｎｅ）（ｓａｃａｃ２ｅｎ）、Ｎ， Ｎ’－ｂｉｓ（２－ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈｙｌ）－２－（ｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）－ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ、４－Ｍｅｔｈｏｘｙｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ、ｌ－［（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ－２－ｔｈｉｏｌ ａｎｄ ２－（ｍｅｒｃａｐｔｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ、Ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｔｅ、Ｄｉｍｅｒｃａｐｔｏｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａ－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）－６－（ｃａｒｂｏｘｙ）－１，４，８，１１－ｔｅｔｒａａｚａｕｎｄｅｃａｎｅ、（４，４－Ｂｉｓ ［－ｂｉｓ－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌ－ｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｒｍｏｙｌ］－ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ Ｓ－ｍｅｔｈｙｌ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｚａｔｅ Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ－２－ｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＨＹＰＹ）、６‐Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ‐４‐ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（ＨＹＮＩＣ）、Ｔｒｉｓ（２－ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ、Ｈｅｘａｋｉｓ（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ）、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ、Ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、２－Ｐｉｃｏｌｙｌａｍｉｎｅ－Ｎ－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、２－Ｐｉｃｏｌｙｌａｍｉｎｅ－Ｎ，Ｎ－ｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ、２－Ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ、２，４－Ｄｉｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｔｈｉｅｌｅ’ｓ ａｃｉｄ、Ｄｉｃａｒｂａ－ｃｌｏｓｏｄｏｄｅｃａｂｏｒａｎｅ、Ａｒｅｎｅｓ （ｂｅｎｚｅｎｅ ａｎｄ ｔｏｌｕｅｎｅ）などが挙げられるが、これらには限定されない。ラベリング物質は、上記以外にも、放射性組成物、特には診断用や治療用の放射性組成物の分野で用いられる任意の試薬であってよい。
【0041】
第２の液滴Ｌ２は、ラベリング物質を適当な溶媒に溶解することにより調製することができる。溶媒は、第１の液滴Ｌ１を構成する溶媒と同様の選択肢から選択することができる。また、第２の液滴Ｌ２にも、さらに任意選択的な添加物を含めてもよく、第１の液滴と同様の界面活性剤を含んでもよいが、それらには限定されない。
【0042】
第２の液滴Ｌ２に含まれるラベリング物質は、第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種との関係で決定される。放射性核種とラベリング物質との組み合わせとしては、上記に例示した放射性組成物を構成する組み合わせの他、放射性組成物を構成する放射性核種とラベリング物質の公知の組み合わせであってよく、特には限定されない。
【0043】
このような第１の液滴Ｌ１や、第２の液滴Ｌ２としては、ポジトロン断層法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）や単一光子放射断層撮影（Ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）診断用試薬の注射液のキットとして市販されているものを利用して調製することもできる。
【0044】
また、第１の液滴Ｌ１の液量と、第２の液滴Ｌ２の液量は同一であっても同じであってもよく、混合後の混合液Ｍの液量が、ディンプル５に収容可能な量であればよい。一例として、直径が２ｍｍ程度のディンプル５には、５μＬ～３０μＬ程度の液滴Ｌを収容し、かつ、移動させることができる。
【0045】
本明細書において、１つの液滴Ｌとは、１つのディンプル５上に配置される液滴Ｌをいうものとする。そのため、１つのディンプル５上に少なくとも１つの液滴Ｌを配置することができる。また、２つ以上のディンプル５上に２つ以上の液滴Ｌを配置することができる。例えば、１つの第１の液滴Ｌ１とは、１つのディンプル５上に配置される液滴をいうものとする。本発明においては、１つのディンプル５上に少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１を配置することができる。また、２つ以上のディンプル５上に２つ以上の第１の液滴Ｌ１を配置することができる。２つ以上の第１の液滴Ｌ１は、一般的に同じ種類の物質を含むことができ、かつ同じ組成とすることができる。
【0046】
さらに、１つの第２の液滴Ｌ２、１つの第３の液滴Ｌ３、及び第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３以外である１つの液滴についても同様に定義することができる。例えば、２つ以上のディンプル５上に２つ以上の第２の液滴Ｌ２を配置することができる。しかしながら、例えば、１つ又は２つ以上の第１の液滴Ｌ１、及び１つ又は２つ以上の第２の液滴Ｌ２の総液量は、これらを混合後の混合液Ｍが１つのディンプル５上に収容可能で、かつ移動可能な液量によって制限され得る。２つ以上の液滴を配置し、混合することで、大容量化を図るといったなどの利点が得られる。
【0047】
第３の液滴Ｌ３は、ｐＨ調整剤を含む液体からなる。第３の液滴Ｌ３は、目的とする放射性組成物の種類により、使用しない場合もあり、使用する場合もある。第３の液滴Ｌ３は、一般的には、第１の液滴Ｌ１と第２の液滴Ｌ２とを混合した後にこれらの混合物にさらに追加する混合される。ｐＨ調整剤として用いられる物質には、例えば、塩酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸等が挙げられるが、これらには限定されない。また、本発明の製造方法は、必要に応じて、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３とは種類の異なる化合物を含む第４の液滴、第５の液滴、或いはそれ以上の液滴を配置し、混合する工程を含んでもよい。混合される液滴の数及び種類は、混合液Ｍが、１つのディンプル５上に収容可能で、かつ移動可能である限り、限定されるものではない。
【0048】
「放射性組成物の製造方法の詳細」
図４～７を参照して、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法における一例及び別の一例について詳細に説明する。すなわち、放射性組成物の製造方法は、その一例及び別の一例として詳細には次のようなものとすることができる。
図４～７を参照して、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法における一例及び別の一例について詳細に説明する。すなわち、放射性組成物の製造方法は、その一例及び別の一例として詳細には次のようなものとすることができる。
【0049】
放射性組成物の製造方法における一例では、図４に示すように、配置工程において、絶縁膜４の表面４ｂ上にて異なる２つのディンプル５に、放射性核種を含む１つの第１の液滴Ｌ１と、ラベリング物質を含む１つの第２の液滴Ｌ２とをそれぞれ配置する。第１の液滴Ｌ１及び第２の液滴Ｌ２の配置は、シリンジ等を用いて実施することができる。またこの操作は機械により自動化することもできる。図４及び５に示すように、混合工程において、上述のような静電気力の変化を用いて、１つの第１の液滴Ｌ１と、１つの第２の液滴Ｌ２とを１つのディンプル５にて混合するように相対的に移動させることによって、１つの混合液Ｍを得る。
【0050】
図５及び６に示すように、撹拌工程において、静電気力の変化を用いて１つの混合液Ｍを移動させることによって、１つの混合液Ｍを撹拌する。図６に示すように、放射性組成物の製造方法は、撹拌工程の後において１つのディンプル５にて、任意選択的に撹拌後の溶液を静置する工程を含むことができる。さらに、ディンプル５から１つの反応生成物を回収する工程（回収工程）を含むことができる。回収工程は、配置工程と同様にシリンジ等を用いて実施することができ、この操作は機械により自動化することもできる。
【0051】
図４においては、混合工程にて第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２を混合する１つのディンプル５は、配置工程にて第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２をそれぞれ配置した２つのディンプル５とは異なっている。しかしながら、混合工程にて第１及び第２の液滴を混合する１つのディンプルは、配置工程にて第１及び第２の液滴をそれぞれ配置した２つのディンプルの一方と同じものにすることができる。この場合、混合工程においては、同２つのディンプルの一方に配置される第１又は第２の液滴を移動させないことができる。
【0052】
図４及び５においては、混合工程にて、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２のそれぞれが、隣り合う２つのディンプル５間における移動を２回行うことによって、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。この混合工程において、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２は、それぞれ片側矢印Ｒ１，Ｒ２に示すように略Ｌ字状に移動している。しかしながら、混合工程にて、上述のように第１及び第２の液滴の一方を移動させないこともできる。混合工程にて、第１及び第２の液滴のそれぞれは、略直線状、略Ｌ字状、略コ字状、略ジグザグ状等に移動させることができる。
【0053】
図５及び６においては、撹拌工程にて、混合液Ｍが、隣り合う２つのディンプル５間における移動を９回行うことによって、混合液Ｍを回収工程にて回収するための１つのディンプル５に向かって移動している。この撹拌工程において、混合液Ｍは、片側矢印Ｎに示すように略渦巻状に移動している。しかしながら、撹拌工程において、混合液は、隣り合う２つのディンプル間の往復移動を少なくとも１回行うことができる。撹拌工程において、混合液を、略直線状、略Ｌ字状、略コ字状、略ジグザグ状等に移動させることもできる。
【0054】
放射性組成物の製造方法における別の一例では、図７に示すように、配置工程において、絶縁膜４の表面４ｂ上にて異なる６つのディンプル５に、放射性核種を含む２つの第１の液滴Ｌ１と、ラベリング物質を含む２つの第２の液滴Ｌ２と、ｐＨ調整剤を含む２つの第３の液滴Ｌ３とをそれぞれ配置する。図５及び７に示すように、混合工程において、上述のような静電気力の変化を用いて、２つの第１の液滴Ｌ１と、２つの第２の液滴Ｌ２と、２つの第３の液滴Ｌ３とを１つのディンプル５にて混合するように相対的に移動させることによって、１つの混合液Ｍを得る。上記放射性組成物の製造方法における一例と同様に、撹拌工程及び回収工程を実施する。
【0055】
図７においては、混合工程にて第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５は、配置工程にて計６つの第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３をそれぞれ配置した６つのディンプル５とは異なっている。しかしながら、混合工程にて第１～第３の液滴を混合する１つのディンプルは、配置工程にて計６つの第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３をそれぞれ配置した６つのディンプルのうち１つと同じものにすることができる。この場合、混合工程においては、同６つのディンプルのうち１つに配置される第１～第３の液滴の１つを移動させないことができる。
【0056】
図５及び７においては、混合工程にて、２つの第１の液滴Ｌ１のうち一方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を２回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。２つの第１の液滴Ｌ１のうち他方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を１回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。
【0057】
２つの第２の液滴Ｌ２のうち一方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を２回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。２つの第２の液滴Ｌ２のうち他方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を１回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。
【0058】
２つの第３の液滴Ｌ３のうち一方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を２回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。２つの第３の液滴Ｌ３のうち他方が、隣り合う２つのディンプル５間における移動を２回行うことによって、第１～第３の液滴Ｌ１～Ｌ３を混合する１つのディンプル５に向かって移動している。なお、第３の液滴Ｌ３は、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２の混合が完了した後に、これらを混合した溶液にさらに添加する態様にて移動させることが好ましい。
【0059】
この混合工程において、２つの第１の液滴Ｌ１は、それぞれ片側矢印Ｒ１１，Ｒ１２に示すように略Ｌ字状に移動している。２つの第２の液滴Ｌ２は、それぞれ片側矢印Ｒ２１，Ｒ２２に示すように略直線状に移動している。２つの第３の液滴Ｌ３は、それぞれ片側矢印Ｒ３１，Ｒ３２に示すように略Ｌ字状に移動している。しかしながら、混合工程にて、上述のように計６つの第１～第３の液滴のうち１つを移動させないこともできる。混合工程にて、計６つの第１～第３の液滴のそれぞれは、略直線状、略Ｌ字状、略コ字状、略ジグザグ状等に移動させることができる。
【0060】
以上、本実施形態に係る放射性組成物の製造方法においては、上述のような液体操作装置１を用い、かかる液体操作装置１は、基板２と、この基板２の表面２ｂ上に配置される複数の電極３と、これら複数の電極３を覆うように基板２の表面２ｂ上に配置される絶縁膜４とを有し、絶縁膜４が、基板２の表面２ｂを向く裏面４ａと、絶縁膜４の裏面４ａに対して絶縁膜４の厚さ方向の反対側に位置する表面４ｂとを有し、絶縁膜４が、複数の電極３にそれぞれ対応して位置し、かつ絶縁膜４の表面４ｂから絶縁膜４の裏面４ａに向かう凹方向に凹むように曲がる複数のディンプル５を有し、各電極３が、それに対応して位置するディンプル５と一緒になって凹方向に凹むように曲がるディンプル対応部６を有する。
【0061】
かかる製造方法は、絶縁膜４の表面４ｂ上にて、複数のディンプル５のうち少なくとも２つに、放射性核種を含む少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、ラベリング物質を含む少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２とを配置する工程を含む。さらに、当該製造方法は、複数の電極３に印加する電圧を変化させることによって生じる静電気力の変化を用いて、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２とを複数のディンプル５のうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させることによって、混合液Ｍを得る工程を含む。そのため、静電気力の変化を用いて液体操作装置１の絶縁膜４の表面４ｂ上で、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２をディンプル５にて停止させることと、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２の少なくとも一方を複数のディンプル５間で移動させることとによって、第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２等の液滴Ｌの混合を高精度化することができ、かつ高速化することができる。
【0062】
本実施形態に係る放射性組成物の製造方法は、静電気力の変化を用いて混合液Ｍを複数のディンプル５のうち隣り合う２つの間にて移動させることを少なくとも１回行うことによって、混合液Ｍを撹拌する工程をさらに含む。
【0063】
このような製造方法においては、混合液Ｍを複数のディンプル５間で移動させることによって、混合液Ｍを効率的に撹拌することができる。そのため、第１の液滴Ｌ１と、第２の液滴Ｌ２との混合を高精度化し、第１の液滴Ｌ１に含まれる化合物と、第２の液滴Ｌ２に含まれる化合物との反応を促進することができる。
【0064】
本実施形態に係る放射性組成物の製造方法においては、第１の液滴Ｌ１に含まれる放射性核種が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、１２３Ｉ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１８Ｆ、６３Ｚｎ、４４Ｓｃ、１２４Ｉ、９０Ｙ、２２３Ｒａ、２１１Ａｔ、２２５Ａｃ、１７７Ｌｕ、１３１Ｉ、８９Ｓｒから選択される。そのため、常温における反応による合成に適した放射性組成物のオンサイト製造において有利である。
【0065】
本実施形態に係る放射性組成物の製造方法においては、配置する工程にて、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１及び少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２をそれぞれ配置した少なくとも２つのディンプル５とは異なる複数のディンプル５のうち少なくとも１つに、ｐＨ調整剤を含む少なくとも１つの第３の液滴Ｌ３をさらに配置し、混合液Ｍを得る工程にて、静電気力の変化を用いて、少なくとも１つの第１の液滴Ｌ１と、少なくとも１つの第２の液滴Ｌ２と、少なくとも１つの第３の液滴Ｌ３とを複数のディンプル５のうちいずれか１つにて混合するように相対的に移動させる。そのため、放射性核種とラベリング物質に加えて、ｐＨ調整のための物質が必要な反応を経て最終目的物を生成する場合であっても、液体操作装置１上にてｐＨの調製を実施することが可能である。
【0066】
本発明の製造方法によれば、放射性組成物の完全な自動化による製造が可能となり、従来、人体の被爆の危険性があって使用不可能であった高濃度の出発物質を用いて、微量かつ高濃度の放射性医薬物質を含有する放射性組成物を調製することができる。特には、半減期が短い核種や高価なラベリング物質を出発物質として用いる、医療現場でのオンサイトの製造に有利である。また、本発明の製造方法は、従来法と比較して、バルブやチューブ等の使用機器を使用することなく、デッドボリュームをなくすことができる。使用する液体操作装置は使い捨てとすることができ、かつ捨てるごみの量も少ないため、機器の放射能による汚染を最小限とし、従来法では必須であった機器の管理や廃棄の手間を大幅に減らすことができる。より具体的には、従来の放射性組成物の合成は被ばくの防護のためにホットセル内で行われてきたが、ホットセル内のサイズに制限があり大きな装置を設置することはできなかった。また、臨床では一つの薬剤で一つの合成装置を用い、複数合成する場合はそれだけ装置が必要になるという問題があった。本発明の製造方法によれば、放射性物質が接触した部分だけを使い捨てとすることができる小型の装置を用いるため、ホットセル内で、異なる複数の組成物を並行して合成することも可能であり、従来の問題を解決することができる。さらには、本発明の製造方法によれば、少量の放射性組成物の合成が可能であるため、一人の個体に投与する量を簡単に合成することができ、個別医療に対応することができる。また、ヒトと比較して投与量が大幅に少ない、マウス等の実験用動物への投与のための放射性組成物の製造にも対応可能である。
【0067】
ここまで本発明の実施形態について説明したが、本発明は上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明は、その技術的思想に基づいて変形及び変更可能である。
【実施例】
【0068】
実施例として、図１～６に概要を示した液体操作装置１を用いて放射性組成物の製造を行った。放射性組成物としては、ジエチレントリアミン五酢酸テクネチウム（テクネチウム［９９ｍＴｃ］－ＤＴＰＡ）を放射性医薬物質として含む注射液を調製した。この注射液は、腎臓疾患の診断において、シンチグラフィー試薬として一般的に用いられており、ラベリング物質としてのジエチレントリアミン五酢酸溶液と、放薬基としての過テクネチウム酸ナトリウム溶液とを混合することにより調製することが知られている。
【0069】
第１の液滴Ｌ１として、１０μＬの過テクネチウム酸ナトリウム溶液（４．８９ＭＢｑ／ｍＬ）を用いた。また、第２の液滴Ｌ２として、１０μＬのジエチレントリアミン五酢酸溶液（０．０５ｍｇ／μＬ、テクネ（登録商標）ＤＴＰＡキット、富士フイルム富山化学製）を用いた。放射線量は、ＩＧＣ－８ ＡＬＯＫＡ キュリーメーター（日立アロカメディカル株式会社製）を用いて測定した。
【0070】
液体操作装置１は、図１～６に示す構成のものを用いた。３００μｍの紙製の基板２の上に、電極３パターンは１０個の凹凸のあるタイルから構成し、導電インクによる配線をインクジェットプリンタによって形成した。本実施例では、５μＬ及び３０μＬの液滴を操作するために、タイルの寸法は２×２ｍｍとし、タイルの間隔は３００μｍとした。絶縁膜４は１０μｍの厚さのフッ素系絶縁フィルムにより形成した。ディンプル５は、紙製の基板２、導電インクから成る電極３、及びフッ素系絶縁フィルムにより形成される絶縁膜４の積層体にエンボス加工することにより形成した。ディンプル５の直径は２ｍｍ、最大深さは４７μｍとした。
【0071】
実施例における第１の液滴Ｌ１及び第２の液滴Ｌ２の配置工程及び混合工程は、図４に示した装置を用いた実施形態と同様に行った。第１及び第２の液滴Ｌ１，Ｌ２の移動は、３００Ｖにて１秒間隔で電圧を印可することによって実施した。最初に１０μＬの第１の液滴Ｌ１を１つのディンプル５に配置し、１０μＬの第２の液滴Ｌ２を別の１つのディンプル５に配置した。そして、第１の液滴Ｌ１を、図４において片側矢印Ｒ１によって示すように移動させた。次いで、第２の液滴Ｌ２を図４において片側矢印Ｒ２によって示すように移動させ、２つの液滴Ｌ１，Ｌ２を混合した。次に、混合液Ｍを、図５において片側矢印Ｎによって示すように９つのディンプル５の間で移動させることによって撹拌した。すなわち、撹拌工程を行った。図６に示すように撹拌工程が終了してから５分後に、１つのディンプル５上の混合液Ｍを回収した。
【0072】
テクネチウム［９９ｍＴｃ］－ＤＴＰＡの合成の効率は、薄層クロマトグラフィー（Ｔｈｉｎ－ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）により評価した。生成物のオートラジオグラフは、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｔｙｐｈｏｏｎ ｓｃａｎｎｅｒ（ＧＥヘルスケア製）によりスキャンすることにより得た。ＴＬＣによる測定の結果、テクネチウム［９９ｍＴｃ］－ＤＴＰＡの合成効率は薬９９．３％であった（図示せず）。また、使用済の液体操作装置１のオートラジオグラフを得た結果、液滴を移動させたディンプル５上にも放射性物質の付着はほとんどみられなかった。よって、本発明に係る製造方法によれば、このような高い合成率が達成可能となり、従来法で必要であった未反応の薬剤を取り除く作業が将来的に不要になることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【0073】
本発明に係る放射性組成物の製造方法は、臨床上使用可能な診断用医薬及び実験用診断医薬の合成において有利である。特には少量の診断用医薬の合成に有利である。
【符号の説明】
【0074】
１…液体操作装置
２…基板、２ｂ…表面
３…電極
４…絶縁膜、４ａ…裏面、４ｂ…表面
５…ディンプル
６…ディンプル対応部
Ｌ１…第１の液滴、Ｌ２…第２の液滴、Ｌ３…第３の液滴
Ｍ…混合液
２…基板、２ｂ…表面
３…電極
４…絶縁膜、４ａ…裏面、４ｂ…表面
５…ディンプル
６…ディンプル対応部
Ｌ１…第１の液滴、Ｌ２…第２の液滴、Ｌ３…第３の液滴
Ｍ…混合液
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
