特許 7495345 進行型多発性硬化症の処置における使用のためのクラドリビン処方計画

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-27

(45)【発行日】2024-06-04

(54)【発明の名称】進行型多発性硬化症の処置における使用のためのクラドリビン処方計画

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7076 20060101AFI20240528BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 47/69 20170101ALI20240528BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7076

A61K38/21

A61P25/00

A61P37/06

A61K47/69

【請求項の数】 83

(21)【出願番号】P 2020528327

(86)(22)【出願日】2018-11-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-15

(86)【国際出願番号】 EP2018082434

(87)【国際公開番号】W WO2019101960

(87)【国際公開日】2019-05-31

【審査請求日】2021-11-22

(31)【優先権主張番号】62/590,442

(32)【優先日】2017-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ－６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ドッツァウアー，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ダンゴン，フェルナンド

【審査官】金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５３７６０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５２４３１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】Archivum immunologiae et therapiae experimentalis，1995年，43(5-6):323-327

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／７０７６

Ａ６１Ｋ ３８／２１

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｋ ４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

進行型多発性硬化症を罹患している患者の経口処置のための、クラドリビンを含む医薬製剤であって、
進行型多発性硬化症が、２次進行型多発性硬化症であり、
患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、
前記医薬製剤。

【請求項2】

固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。

【請求項3】

患者当たりの固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１または２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

クラドリビンが、１８～６５歳の年齢を有する患者に経口投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項5】

クラドリビンが、１８～５１歳の年齢を有する患者に経口投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項6】

クラドリビンが、１２～５１歳の年齢を有する患者に経口投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項7】

クラドリビンが、女性の患者および／または男性の患者に経口投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項8】

患者が、高疾患活動性（ＨＤＡ）を有するおよび／または高疾患活動性と診断されたことがある、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である患者に、クラドリビンが経口投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項10】

クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者に、クラドリビンが経口投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項11】

１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬もまた与えられている患者に、クラドリビンが経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項12】

請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ、
ペグインターフェロンベータ１ａ、
アレムツズマブ、
ダクリズマブ、
フマル酸ジメチル、
フィンゴリモド、
グラチラマー酢酸塩、
ナタリズマブ、および
テリフルノミド
からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項13】

請求項９～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標）、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標）、テクフィデラ（登録商標）、ジレニア（登録商標）、コパキソン（登録商標）、タイサブリ（登録商標）、およびＡｕｂａｇｉｏ（登録商標）からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、ならびに、固定用量が、前記処置年以内の隣接する２月以内に患者に経口投与される、前記医薬製剤。

【請求項15】

固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、請求項１４に記載の医薬製剤。

【請求項16】

固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の医薬製剤。

【請求項17】

固定用量が、処置年の最初に始まる隣接する２月以内に、患者に経口投与される、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項18】

固定用量が、処置年の隣接する２月における各月において、１週間または２週間以内に、あるいは、隣接する２週間以内に、患者に経口投与される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項19】

固定用量が、処置年の隣接する２月における各月において、最初に位置する１週間以内または隣接する２週間以内に、患者に経口投与される、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項20】

固定用量が、１週間の間の２～７日以内に、または２週間のうちの各週の２～７日以内に、患者に経口投与される、請求項１８または１９に記載の医薬製剤。

【請求項21】

固定用量が、１週間の間の４～５日以内に、または２週間のうちの各週の４～５日以内に、患者に経口投与される、請求項１８または１９に記載の医薬製剤。

【請求項22】

固定用量が、１日用量の各量に分割されている、請求項２０または２１に記載の医薬製剤。

【請求項23】

患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、ならびに、処置が、１年以上の追加処置年を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項24】

患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、ならびに、処置が、２年の処置年を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項25】

２年の処置年が、実質的に同一である、請求項２４に記載の医薬製剤。

【請求項26】

処置年が、いずれも互いに直接的に隣接しているか、または１～１０か月の間隔により隔てられている、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項27】

請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、
ａ）処置年当たりの固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、
ｂ）処置年が、
（ｉ）処置年の始めの２か月の処置期間、ここで、クラドリビンの固定用量が、各月毎に約１～約７日、または各月の始めにおいて各月毎に約１～約７日、経口投与され、固定用量が、クラドリビン５～２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間、
（ｉｉ）その間にクラドリビンが投与されない、１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記医薬製剤。

【請求項28】

処置年当たりの固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、請求項２７に記載の医薬製剤。

【請求項29】

処置年当たりの固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項２８に記載の医薬製剤。

【請求項30】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、
ａ）処置年当たりの固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、
ｂ）処置年が、
（ｉｉｉ）処置年の始めの２か月の処置期間、ここで、クラドリビンの固定用量が、各月の始めにおいて各月毎に約３～約５日、経口投与され、固定用量が、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間、
（ｉｖ）その間にクラドリビンが投与されない、１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記医薬製剤。

【請求項31】

処置年当たりの固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、請求項３０に記載の医薬製剤。

【請求項32】

処置年当たりの固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項３２に記載の医薬製剤。

【請求項33】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、２次進行型多発性硬化症を罹患している患者の経口処置であり、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、クラドリビンが各患者に経口投与され、患者当たりの固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇであり、ならびに、処置が少なくとも２年の処置年を含む、または処置が２年の処置年を含む、前記医薬製剤。

【請求項34】

処置が、いずれも互いに実質的に隣接しているか、または、１～１０か月の間隔により隔てられている、もしくは１～６か月の間隔により隔てられている、２年の処置年を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項35】

請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、処置が、次に続く処置年を追加的に含み、
ａ）処置年当たりの固定用量が、０．７５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、
ｂ）次に続く処置年が、
（ｖ）処置年の始めの１か月または２か月の処置期間、ここで、クラドリビンの固定用量が、各月の始めにおいて各月毎に３～５日、経口投与され、固定用量が、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間、
（ｖｉ）その間にクラドリビンが投与されない、１１または１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記医薬製剤。

【請求項36】

処置年当たりの固定用量が、１．０ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、請求項３５に記載の医薬製剤。

【請求項37】

処置年当たりの固定用量が、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり０．８ｍｇ／ｋｇである、請求項３６に記載の医薬製剤。

【請求項38】

処置が、１または２処置年を含み、
任意に、クラドリビンが患者に投与されない少なくとも１年もしくは少なくとも２年が後に続く、請求項３５に記載の追加の次に続く処置年を加える、
請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項39】

クラドリビンが、液体、錠剤、またはカプセルとして経口投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項40】

クラドリビンが、錠剤として、経口投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項41】

錠剤が、クラドリビン約１０ｍｇを含む、請求項４０に記載の医薬製剤。

【請求項42】

クラドリビンが、クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤として経口投与され、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、約１：１０～約１：１６の間である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項43】

クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、１：１３～１：１５の間である、請求項４２に記載の医薬製剤。

【請求項44】

進行型多発性硬化症を罹患すると診断された患者を処置する方法における使用のための、クラドリビンを含む医薬製剤であって、
進行型多発性硬化症が、２次進行型多発性硬化症であり、
方法が、１年当たり約１．７５ｍｇ／ｋｇ＋／－０．２ｍｇ／ｋｇの１つの処置コースとして、２年にわたり、最大偏差＋／－０．４ｍｇ／ｋｇを伴って約３．５ｍｇ／ｋｇ体重のクラドリビンの累積用量を患者に経口投与することを含み、ここで、各処置コースは、２週の処置週からなり、
各処置週は、各処置年の最初に始まる隣接する２月の、各月の始めである、
前記医薬製剤。

【請求項45】

医薬製剤が、各処置週において、４または５日にわたって経口投与され、ここで患者は、各患者の体重に依存して、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、請求項４４に記載の医薬製剤。

【請求項46】

医薬製剤が、各処置週において、４または５日にわたって経口投与され、ここで患者は、各患者の体重に依存して、単一１日用量として、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、請求項４５に記載の医薬製剤。

【請求項47】

患者が、錠剤またはカプセルとして、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、請求項４５または４６に記載の医薬製剤。

【請求項48】

錠剤またはカプセルが、クラドリビン１０ｍｇを含有する、請求項４７に記載の医薬製剤。

【請求項49】

患者が、クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤またはカプセルとして、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられ、ここで、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、約１：１０～約１：１６の間である、請求項４８に記載の医薬製剤。

【請求項50】

クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、１：１３～１：１５の間である、請求項４９に記載の医薬製剤。

【請求項51】

請求項４４～５０のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、方法が、約１．７５ｍｇ／ｋｇの１回の処置コースとして、２年にわたり、約３．５ｍｇ／ｋｇ体重のクラドリビンの累積用量を患者に経口投与することを含み、
ここで、各処置コースは、２週の処置週からなり、
各処置週は、各処置年の最初に始まる隣接する２月の、各月の始めである、
前記医薬製剤。

【請求項52】

医薬製剤は、各処置週において、４または５日にわたって経口投与され、ここで患者は、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、請求項５１に記載の医薬製剤。

【請求項53】

医薬製剤は、各処置週において、４または５日にわたって経口投与され、ここで患者は、各患者の体重に依存して、単一１日用量として、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、請求項５２に記載の医薬製剤。

【請求項54】

処置される患者が、１８～６５歳の間である、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項55】

処置される患者が、１８～５１歳の間である、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項56】

処置される患者が、１２～５１歳の間である、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項57】

処置される患者が、女性の患者および／または男性の患者である、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項58】

処置される患者が、クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項59】

患者が、クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者である、請求項４４～５８のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項60】

処置される患者が、１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬を追加的に与えられている、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項61】

請求項５８～６０のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ、
ペグインターフェロンベータ１ａ、
アレムツズマブ、
ダクリズマブ、
フマル酸ジメチル、
フィンゴリモド、
グラチラマー酢酸塩、
ナタリズマブ、および
テリフルノミド
からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項62】

請求項５８～６１のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標）、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標）、テクフィデラ（登録商標）、ジレニア（登録商標）、コパキソン（登録商標）、タイサブリ（登録商標）、およびＡｕｂａｇｉｏ（登録商標）からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項63】

各１年の２回の処置コースが完了した患者に対し、次に続く１および２年の間に患者に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、請求項４４～６２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項64】

各１年の２回の処置コースが完了した患者に対し、次に続く３および４年の間に患者に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項65】

進行型多発性硬化症に罹患している患者を処置する方法における使用のための、クラドリビンを含む医薬製剤であって、
進行型多発性硬化症が、２次進行型多発性硬化症であり、ならびに医薬製剤が、それぞれクラドリビン約１０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルであり、
方法が、前記錠剤またはカプセルを患者に経口投与することを含み、ここで、錠剤またはカプセルは、下記処方計画：
（ｉ）２か月続く処置コースであって、
ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、各処置週において、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、あるいは、
クラドリビン錠剤またはカプセルは、各月の第１週において（各処置週において）、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、
前記処置コース；
（ｉｉ）後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、１０か月続くクラドリビンフリー期間、または
後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、第１の処置年の終わりまで１０か月続くクラドリビンフリー期間；
を含む処置年と呼ばれる期間、投与され、
ここで、
－４０～５０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
が投与され、
－５０～６０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）それぞれ、処置コースの第１の処置週において５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
が投与され、
－６０～７０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
が投与され、
－７０～８０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、
－８０～９０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、
－９０～１００ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
が投与され、
－１００～１１０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
が投与され、
－１１０ｋｇ以上の範囲の体重を有する患者には
１）処置コースの第１の処置週において１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）処置コースの第２の処置週において１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
が投与される、
前記医薬製剤。

【請求項66】

追加の処置年と呼ばれる少なくとも１年の次に続く期間をさらに含み、ここで、追加の処置年は、処置年と呼ばれる処方計画と実質的に同一である、または同一である、請求項６５に記載の医薬製剤。

【請求項67】

追加の処置年が、処置年と呼ばれる処方計画と直接的に隣接しているか、または２年の処置年の間には１～１０か月の間隔がある、請求項６６に記載の医薬製剤。

【請求項68】

方法が、追加の処置年と呼ばれる２年以上の次に続く期間をさらに含み、ここで、全ての追加の処置年は、実質的に同一であるか、または同一であり、および、追加の処置年は、互いに直接的に隣接しているか、または少なくとも２年の追加の処置年の間には１～１０か月の間隔がある、請求項６５または６６に記載の医薬製剤。

【請求項69】

方法が、２年の追加の処置年をさらに含み、ここで、全ての追加の処置年は、実質的に同一であるか、または同一であり、および、追加の処置年は、互いに直接的に隣接しているか、または少なくとも２年の追加の処置年の間には１～１０か月の間隔がある、請求項６５または６６に記載の医薬製剤。

【請求項70】

進行型多発性硬化症に罹患している患者を処置する方法における使用のための、クラドリビンを含む医薬製剤であって、
進行型多発性硬化症が、２次進行型多発性硬化症であり、ならびに医薬製剤が、それぞれクラドリビン約１０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルであり、
方法が、前記錠剤またはカプセルを患者に経口投与することを含み、ここで、錠剤またはカプセルは、下記処方計画：
（ｉ）２か月続く第１の処置コースであって、
ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、処置週において、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、あるいは、
クラドリビン錠剤またはカプセルは、各月の第１週において（処置週において）、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、
前記処置コース；
（ｉｉ）後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、１０か月続く第１のクラドリビンフリー期間、または
後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、第１の処置年の終わりまで１０か月続く第１のクラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）後に続く、２か月続く第２の処置コースであって、
ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、処置週において、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、あるいは、クラドリビン錠剤またはカプセルは、各月の第１週において（処置週において）、各月に３～６日間、もしくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、
前記処置コース；および
（ｉｖ）後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、１０か月続く第２のクラドリビンフリー期間、または
後に続く、クラドリビンが患者に投与されない、第２の処置年の終わりまで１０か月続く第２のクラドリビンフリー期間；
を含む処置年と呼ばれる期間、投与され、ならびに
ここで、
－４０～５０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
が投与され、
－５０～６０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
が投与され、
－６０～７０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
が投与され、
－７０～８０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、
－８０～９０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、
－９０～１００ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
が投与され、
－１００～１１０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
が投与され、
－１１０ｋｇ以上の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
が投与される、
前記医薬製剤。

【請求項71】

クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤またはカプセルとして、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇが患者に投与され、ここで、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、約１：１０～約１：１６の間である、請求項６５～７０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項72】

クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、１：１３～１：１５の間である、請求項７１に記載の医薬製剤。

【請求項73】

処置される患者が、１８～５１歳または１２～５１歳の間である、請求項６５～７２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項74】

処置される患者が、女性の患者および／または男性の患者である、請求項６５～７３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項75】

処置される患者が、クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である、請求項６５～７４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項76】

患者が、クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者である、請求項６５～７５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項77】

処置される患者が、１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬を追加的に与えられている、請求項６５～７６のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項78】

請求項７５～７７のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ、
ペグインターフェロンベータ１ａ、
アレムツズマブ、
ダクリズマブ、
フマル酸ジメチル、
フィンゴリモド、
グラチラマー酢酸塩、
ナタリズマブ、および
テリフルノミド
からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項79】

請求項７５～７８のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、クラドリビン以外の疾患修飾性薬が、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標）、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標）、テクフィデラ（登録商標）、ジレニア（登録商標）、コパキソン（登録商標）、タイサブリ（登録商標）、およびＡｕｂａｇｉｏ（登録商標）からなる群から選択される、前記医薬製剤。

【請求項80】

各１年の２回の処置コースが完了した患者に対し、次に続く１および２年の間に患者に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、請求項６５～７９のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項81】

各１年の２回の処置コースが完了した患者に、次に続く３および４年の間に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、請求項６５～８０のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項82】

処置される患者が、方法による処置の開始前に、２次進行型多発性硬化症と診断されたことがある、請求項６５～８１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項83】

患者が、高疾患活動性（ＨＤＡ）を有するおよび／または高疾患活動性と診断されたことがある、請求項６５～８２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、進行型多発性硬化症、特に１次進行型多発性硬化症および／または２次進行型多発性硬化症の処置のための、クラドリビンを含む特定の経口投薬、特定の経口投薬形態および／または特定の経口用量処方計画に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、よく知られているヒトの中枢神経系の慢性炎症性脱髄性疾患である。疾患の発症は、典型的には２０～４０歳の間に起こる。女性は、男性のおよそ２倍の頻度で罹患する。
経時的に、ＭＳは、様々な神経学的な障害の蓄積をもたらし得る。ＭＳにおける臨床的な障害は、組織委縮をもたらす、続発のミエリンおよび軸索の喪失を伴った反復性の炎症性傷害の結果であると推測されている。

【0003】

ＭＳはしばしば、身体症状（再発および障害の進行）、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症、脳委縮および認知的障害を呈する。主症状には、局所性感覚の欠損、局所脱力、視覚問題、平衡失調および倦怠感が含まれる。性的障害および括約筋機能不全が生じる場合もある。ＭＳ患者のおよそ半数は、認知的障害または鬱症状を経験し得る。

【0004】

ＭＳは、しばしば多相性疾患と考えられ、臨床的静止（寛解）が増悪の間に生じる。寛解は、長さが変化して数年続くことがあるが、まれに永続性である。
一般的に、４つの疾患過程に区別される：再発寛解型（ＲＲ）、２次進行型（ＳＰ）、１次進行型（ＰＰ）および進行再発型（ＰＲ）多発性硬化症。

【0005】

８０％を超えるＭＳ患者は、初期には、神経学的症状の臨床的増悪を伴うＲＲ過程を示し、次いで完全である場合もあるまたは完全ではない場合もある回復が続く（Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911）。

【0006】

ＲＲＭＳの間、障害の蓄積は、再発からの不完全な回復に起因する。およそ、ＲＲＭＳ患者の半数が、疾患発症の１０年後には、ＳＰＭＳと呼ばれる進行型過程に切り替わる。ＳＰ相の間、障害の悪化は、増悪後の残存症状の蓄積およびまた増悪と増悪との間の潜行性の進行に起因する（上記Lublin and Reingold）。ＭＳ患者の１０％は、疾患の発症からの症状の潜行性の進行により特徴づけられるＰＰＭＳを有する。５％未満の患者は、ＰＲＭＳを有し、ＰＰＭＳと同じ予後を有するとしばしば考えられている。明確に区別できる病態メカニズムが、異なる患者サブグループに関与し、疾患分類に幅広い範囲の意義を有する可能性があることが示唆されている（Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269）。

【0007】

ＭＳの発症は、ＣＮＳ機能不全の最初の神経学的症状の発現により定義される。脳脊髄液（ＣＳＦ）解析および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）における進展は、診断プロセスを簡素化し、早期診断を促進してきた（Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952）。ＭＳ診断の国際パネルは、ＭＳの診断を容易にし、臨床的および準臨床的診断方法を伴うＭＲＩを含む、改訂基準を発行した（Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127）。

【0008】

ＭＳに対する現行の薬物療法は、疾患修飾処置、すなわち、ＭＳの過程を修飾するものであり、免疫系を調節または抑制する。過去には、下記：３種のベータインターフェロン（Betaseron（登録商標）、Berlex；アボネックス（登録商標）、バイオジェン；レビフ（登録商標）、セローノ）およびグラチラマー酢酸塩（コパキソン（登録商標）、アムジェン）を含む、ＲＲＭＳに対してＦＤＡにより承認された免疫調節剤がいくつか存在している。また、悪化するＭＳに対してＦＤＡにより承認された免疫抑制剤１種、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、アムジェン）も存在する。他のいくつかの免疫抑制剤が使用されるが、これらはＦＤＡにより承認されていない。しかしながら、一方で、いわゆる疾患修飾薬（ＤＭＤ）または疾患修飾治療剤／療法（ＤＭＴ）には、下記：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ（例えば、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））、
ペグインターフェロンベータ１ａ（例えば、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標））、
アレムツズマブ（例えば、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、
ダクリズマブ（例えば、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標））、
フマル酸ジメチル（例えば、テクフィデラ（登録商標））
フィンゴリモド（例えば、ジレニア（登録商標））
グラチラマー酢酸塩（例えば、コパキソン（登録商標））
ナタリズマブ（例えば、タイサブリ（登録商標））、および
テリフルノミド（例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））
が含まれる。

【0009】

この分類の治療剤に追加された最新のものは、クラドリビン錠剤（Mavenclad（登録商標））であり、これは、高疾患活動性を有する患者における再発寛解型多発性硬化症の処置に対し、２０１７年８月にＥＭＡにより承認されている。
しかしながら、これら全ての治療剤は、（ＦＤＡ、ＥＭＡなどの）保健機関により、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の処置に対して承認されているに過ぎない一方で、これらのうち、１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）および２次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を含むがこれらに限定されない進行型多発性硬化症に対して承認されているものはない。

【0010】

事実、現在まで、ＰＰＭＳの処置に対して承認されている唯一の治療剤、オクレリズマブ（オクレバス（登録商標））があるが、これまで、この適応においては、良くても中程度の興味と成功を得ただけである。ＰＰＭＳにおける他の臨床試験、例えば、（試験薬としてグラチラマー酢酸塩を採用する）ＰＲＯＭＩＳＥ試験、（試験薬としてリツキシマブを採用する）ＯＬＹＭＰＵＳ試験、および（試験薬としてフィンゴリモドを採用する）ＩＮＦＯＲＭＳ試験は、有意な臨床的評価項目に達しなかった。しかしながら、早期の２次進行型多発性硬化症患者として同定された患者のサブセット（subset）においては、軽微な臨床活性がみられた。

【0011】

興味深いことに、このいわゆる早期の２次進行型多発性硬化症患者（ＥＳＰＭＳ）は、再発寛解型ＭＳと進行型ＭＳとの間のある種の遷移状態を示す、ある型の多発性硬化症である。この型は、ＭＳの純粋な再発寛解型および進行型両方の非常に異なる側面とまた非常に異なるメカニズムとを兼ね備える。

【0012】

結果として、理論により拘束されることを望むものではないが、オクレリズマブ以外のＤＭＤ、すなわち、元はＲＲＭＳに対して承認されたＤＭＤを用いた上述の全てのＰＰＭＳ試験においてみられた軽微な有効性または軽微な臨床効果は、簡単なメカニズムに基づくに過ぎないと考えられる：ＲＲＭＳに対して承認されたＤＭＤの前記の軽微なまたは中程度の有効性を経験した全ての患者は、実際には、再発寛解型ＭＳと、ＥＳＰＭＳを含む進行型ＭＳとの間の遷移状態にあり、そこで排他的に（部分的に）処置されたＲＲＭＳの側面およびメカニズムは、ＳＰＭＳまたはＰＰＭＳの進行型の側面およびメカニズムに対しては全く効果または有効性を有さず、患者の全体的な状態には寄与しないということである。したがって、ＲＲＭＳに承認されたＤＭＤを採用した上述の試験の非常に満足のいかない結果は、一方において再発寛解型および他方で進行型の根底にあるメカニズムは非常に異なっており、ＲＲＭＳに承認されたＤＭＤによっては対処できないことを明確に示している。

【0013】

上記に基づけば、進行型ＭＳの分野においては、有効な治療剤に対する未だ満たされていない高度な医療的必要性が明らかに存在している。
本明細書において詳細に議論される新しく驚くべき有利な臨床結果に基づけば、理論に拘束されることを望むものではないが、高疾患活動性を有する患者におけるＲＲＭＳの処置に対して新たに承認された活性成分クラドリビンを含む本明細書において記載される特定の経口投薬、特定の投薬形態および／または特定の経口用量処方計画はまた、ＥＳＰＭＳの処置を明らかに超えて、進行型ＭＳの処置において有効であり、特に、単剤としてクラドリビンを用いた、および他のＤＭＤと組み合わせてクラドリビンを用いた、ＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置に有効であると考えられる。

【0014】

さらに詳しく述べると、ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳ患者の両方が含まれていたＯＮＷＡＲＤ試験の結果は、驚くべきことに、クラドリビン処置されたＲＲＭＳ患者（すなわち、クラドリビンについて現在承認されているＲＲＭＳ表示に従って、経口クラドリビンを与えられた患者）は、プラセボで処置された患者よりも、適格である再発（qualifying relapse）を有する可能性が５０％減少したのに対し、クラドリビン処置されたＳＰＭＳ患者（すなわち、同様にクラドリビンについて現在承認されているＲＲＭＳ表示に従って、経口クラドリビンを与えられたＳＰＭＳ患者）は、プラセボで処置された患者よりも、適格である再発を有する可能性が８９％減少したことを示している。本臨床データにより示された有効性におけるこの有意な差は、クラドリビンで処置されたＳＰＭＳ患者にとって、これまでに予期しなかった利点であり、ＳＰＭＳおよびＰＰＭＳの両方を含む進行型ＭＳの処置におけるクラドリビンの臨床的有効性および可能性を明確に示しており、このことは、クラドリビンの代わりにプラセボを与えられた患者を含む全ての患者に投与された併用薬とは明らかに無関係のようである。

【0015】

驚くべきことに、経口クラドリビンは、好ましくはＳＰＭＳおよびＰＰＭＳの両方を含む進行型ＭＳに特徴的な、重度の異なる炎症性プロセスの標的およびメカニズムを強力に下方制御することができるようである。延長された薬力学的（ＰＤ）効果および様々な特定の免疫細胞に対する固有の特異的効果と組み合わさった短い半減期、最も注目すべき、これまでに知られていない選択性によるＴ細胞およびＢ細胞数の可逆的な減少を含むがこれらに限定されない、経口クラドリビンの固有の特性により、本発明に従った使用のための経口クラドリビンは、ＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳ、好ましくはＰＰＭＳを含むがこれらに限定されない、１種以上の進行型ＭＳの処置における画期的な治療剤になると考えられる。

【0016】

クラドリビン、すなわち塩素化プリンアナログである２－クロロ－２’デオキシアデノシンアナログ（２－ＣｄＡ）は、ＭＳの処置において有用であることが示唆されている（欧州特許６２６８５３号明細書、米国特許５，５０６，２１４号）。
多発性硬化症患者におけるクラドリビンを用いたいくつかの臨床試験では、ＭＳにおけるｉ．ｖ．およびｓ．ｃ．クラドリビンの使用が調査された。

【0017】

慢性進行型ＭＳ（Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299）および再発寛解型ＭＳ（Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44）のそれぞれについて、二重盲検プラセボ対照第ＩＩ相試験が行われた。

【0018】

最初の試験では、用いられたクラドリビン用量は、７日間にわたり、連続ｉ．ｖ．注入による０．１ｍｇ／ｋｇ／日であった。この処置は４か月間連続で反復された。
２回目の臨床試験では、用いられたクラドリビン用量は、５日間にわたり、皮下注射による０．０７ｍｇ／ｋｇ／日であった。この処置は６か月間連続で反復された。
加えて、１次進行型（ＰＰ）または２次進行型（ＳＰ）多発性硬化症患者において、プラセボ対照第ＩＩＩ相試験が行われた（Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155）。この試験では、両患者群ともに、クラドリビンを０．０７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で皮下注射により与えられた。処置は、２か月間または６か月間のいずれかにわたって反復された。

【0019】

第ＩＩ相臨床試験では、Ｋｕｔｚｋｅ総合障害度尺度（Kutzke Extended Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）、スクリプス神経学的症状評価尺度（Scripps Neurologic rating Scale）（ＳＮＲＳ）スコアおよび磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）所見の観点から、クラドリビンのＭＳ患者における肯定的な効果についての証拠が提供された（Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 1716-1720; 上記Romineら、1999年）。第ＩＩＩ相試験の結果は、ＭＲＩで測定される脳病変の有意な減少について肯定的であった（上記Riceら、2000年）。

【0020】

免疫機能の減弱または骨髄抑制に関連した感染症発生率の増加などのいくつかの副作用（ＡＥ）は、高用量で観察された（上記Selbyら、1998年; Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91:10-15）。有効用量とＡＥ発現用量との間の安全域が狭いため、多発性硬化症におけるクラドリビンの臨床試験は全て、これまでi.vまたはｓ．ｃ．投与のいずれかを用いて行われてきた。その結果、Beutlerら（Beutler et al. 1996, Seminars in Hematology, 33, 1(S1), 45-52）は、クラドリビンを用いた多発性硬化症の処置に対しては、経口経路を除外している。

【0021】

Griebらは、１１人の寛解再発型多発性硬化症患者における小規模試験を報告しており（Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327）、ここでは、クラドリビンは、毎月５日間の６回コースで、約４～５．７ｍｇ／ｋｇ（それぞれ約５２キロおよび約７５キロの患者）の総用量で、すなわち、総有効用量２～２．８５ｍｇ／ｋｇで経口投与された。一部の患者では、３または６か月のクラドリビンフリー期間（Cladribine free-period）後に、単回再処置を５日、累積用量０．４～０．６６ｍｇ／ｋｇで行った。上記の処方計画で観察された副作用は、クラドリビンのｉ．ｖ．注入で処置された慢性進行型多発性硬化症を罹患している患者における研究で観察された副作用に比べて、重症度がより低いと言われたが（Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13）、依然として存在していた。加えて、ｉ．ｖ．注入療法に対して上記の経口処方計画の治療的有効性は疑問視され（上記Grieb et al., 1995）、「非反応者」群が同定された（Stelmasiak et al., 1998, Laboratory Investigations, 4(1), 4-8）。

【0022】

Giovannoniら（N Engl J Med 2010）は、再発型多発性硬化症に対する経口クラドリビンのプラセボ対照第III相試験について報告している（ClinicalTrials.gov、ＮＣＴ００２１３１３５）。それによれば、クラドリビンはリンパ球サブタイプを選択的に標的化することにより免疫調節をもたらす。Giovannoniらは、再発寛解型多発性硬化症患者における９６週間の短期経口錠剤療法の第３相試験の結果を記載している。この試験では、１３２６人の患者がおよそ１：１：１の割合で無作為に割り当てられ、クラドリビン錠剤（体重キログラム当たり３．５ｍｇまたは５．２５ｍｇのいずれか）の２つの累積用量のうちの１つ、またはそれに相当するプラセボを、最初の４８週間には２回または４回の短期コースで、次いで４８週目および５２週目に始まる２回の短期コースで（１年当たり合計８～２０日間）与えられた。主要評価項目は、９６週目での再発率であった。

【0023】

クラドリビン錠剤（キログラム当たり３．５ｍｇまたは５．２５ｍｇのいずれか）を与えられた患者では、プラセボ群よりも、年換算再発率が有意に低く（それぞれ０．３３に対して０．１４および０．１５；両比較ともＰ＜０．００１）、無再発率が高く（それぞれ６０．９％に対して７９．７％および７８．９％；両比較ともにＰ＜０．００１）、３か月持続する障害進行のリスクが低く（３．５ｍｇ群のハザード比、０．６７；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．４８～０．９３；Ｐ＝０．０２；および５．２５ｍｇ群のハザード比、０．６９；９５％ＣＩ、０．４９～０．９６；Ｐ＝０．０３）、ならびに磁気共鳴画像（ＭＲＩ）上の脳病変数が有意に減少した（全比較についてＰ＜０．００１）。

【0024】

クラドリビン群において頻度が高かった有害事象は、リンパ球減少症（１．８％に対し、３．５ｍｇ群で２１．６％および５．２５ｍｇ群で３１．５％）および帯状疱疹（無例に対し、それぞれ８例および１２例）であった。このように、クラドリビン錠剤による処置は、９６週目での再発率、障害進行リスク、および疾患活動性のＭＲＩ測定値を有意に低下させた。しかしながら、その有益性はリスクに照らして検討する必要があると言われている。

【0025】

したがって、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳからなる群から選択される進行型ＭＳを罹患している患者に対しても、有害事象の発現、有害事象の重症度、および／または疾患の一般的な進行を減少させながら、ＭＳ病変に対して同等または改善された効果をもたらすような、クラドリビンの経口投与を含む多発性硬化症を処置するための方法を有することが望ましい。加えて、ＭＳは慢性疾患であるため、再処置が可能であるような方法で、有害事象の発現および／または重症度を減少させることが望ましい。また、処置期間と処置期間の間および／または処置期間を超えてのクラドリビン処置の持続的有益性も望ましい。

【発明の概要】

【0026】

発明の概要
本発明は、とりわけ、１次進行型多発性硬化症および／または２次進行型多発性硬化症を含むがこれらに限定されない、進行型多発性硬化症の処置のための経口医薬製剤の調製のためのクラドリビンの新規使用に向けられており、ここで、前記医薬製剤は、特定の処方計画に従って経口投与される。加えて、本発明は、特定の処方計画に従ってクラドリビンを経口投与することを含む、１次進行型多発性硬化症および／または２次進行型多発性硬化症を含むがこれらに限定されない、進行型多発性硬化症に罹患している患者を処置する特定の方法に向けられている。

【0027】

さらに、本発明は、進行型多発性硬化症の処置におけるクラドリビンの経口的使用のための改善された投薬処方計画を提供する。
本発明の追加的な側面は、患者に対する有効性が提供され、および／または副作用が低減され、それにより、好ましくは進行型多発性硬化症に罹患している患者のための新たな治療選択肢を提供する、進行型多発性硬化症の処置のための医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、ＯＮＷＡＲＤ試験デザインを示す。

【図2】図２は、ＯＮＷＡＲＤにおいてクラドリビン錠剤3.5mg／kg＋IFN-βまたはプラセボ＋IFN-βにより処置されたＳＰＭＳ患者における適格再発率（年換算調整）を示す。

【図3】図３は、ＯＮＷＡＲＤにおいてクラドリビン錠剤3.5mg／kg＋IFN-βまたはプラセボ＋IFN-βにより処置されたＲＲＭＳ患者における適格再発率（年換算調整）を示す。

【図4】図４は、試験デザイン概略図を示す。 さらに、本発明は、好ましくは、製剤が本明細書に記載される通りに経口投与される、医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用を提供する。 ＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳを含む進行型ＭＳの処置におけるクラドリビンの有効性は、好ましくは、総合障害度尺度（ＥＤＳＳ）、疾患活動性の証拠なし（No Evidence of Disease Activity）（ＮＥＤＡ）、進行または活動性疾患の証拠無し（No Evidence Of Progression Or Active Disease）（ＮＥＰＡＤ）、および／または生活の質（ＱｏＬ）から選択される１項目以上に関する改善によって、好ましくは、当該技術分野において既知でありかつ記載されている通りに、および／または本明細書に記載されている通りに、示され得る。追加的にまたは代替的に、病変のＭＲＩ測定値は、好ましくは、当該技術分野において既知でありかつ記載されている通りに、および／または本明細書に記載されている通りに、有効性を追跡するために同様に好ましく使用することができる。

【0029】

発明の詳細な説明
本発明は、下記セクションにおいてより詳細に記載される：
１．進行型多発性硬化症に罹患している患者の経口処置における使用のためのクラドリビンであって、ここで、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たり、および処置年当たりに計算された一定の用量で各患者に経口投与され、ここで、前記用量または前記一定の用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、前記クラドリビン。好ましくは、患者当たり、患者の体重当たり、および処置年当たりに計算されるこの用量は、「固定用量」と呼ばれる。したがって、好ましいのは、進行型多発性硬化症に罹患している患者の経口処置における使用のためのクラドリビンであって、ここで、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たり、および処置年当たりの固定用量で各患者に経口投与され、ここで、前記固定用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、前記クラドリビンである。典型的には、処置年は約１２か月続く。

【0030】

２．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１に記載されている通りであり、ここで、前記固定用量は、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、好ましくは、年当たり１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、前記クラドリビン。特に好ましいのは、本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１に記載されている通りであり、ここで、前記固定用量は、２年の連続する処置年の間、１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、より好ましくは、年当たり１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される、前記クラドリビンである。したがって、前記固定用量は、好ましくは、連続する２年にわたって３．０ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され（または連続する２年にわたって投与され）、ここで、前記固定用量は、前記２年のそれぞれにおいて、年当たり１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。

【0031】

３．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション番号１および／または２に記載されている通りであり、ここで、患者当たりの前記固定用量は、好ましくは各患者について、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇである、前記クラドリビン。特に好ましいのは、本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション番号１および／または２に記載されている通りであり、ここで、前記患者１人当たりの前記固定用量は、好ましくは各患者について、２年の連続する処置年の間、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年あたり１．７５ｍｇ／ｋｇである、前記クラドリビンである。したがって、好ましくは各患者について、患者あたりの前記固定用量は、好ましくは最大偏差＋／－０．４ｍｇ／ｋｇを伴って、２年の連続する処置年にわたって３．５ｍｇ／ｋｇである。

【0032】

４．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１、２および／または３に記載されている通りであり、ここで、前記進行型多発性硬化症は、１次進行型多発性硬化症および／または２次進行型多発性硬化症を含み、特に、１次進行型多発性硬化症および／または２次進行型多発性硬化症からなる、前記クラドリビン。

【0033】

５．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１、２、３および／または４に記載されている通りであり、ここで、前記進行型多発性硬化症は、１次進行型多発性硬化症である、前記クラドリビン。好ましくは、クラドリビンは、処置の開始前に既に１次進行型多発性硬化症と診断されている患者のために、本発明に従って使用される。より好ましくは、クラドリビンは、本明細書に記載されている通りに、特に、処置の開始前に既に１次進行型多発性硬化症と診断されている患者のために上記および／または下記に記載されている通りに、使用される。

【0034】

６．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１、２、３および／または４に記載されている通りであり、ここで、前記進行型多発性硬化症は、２次進行型多発性硬化症である、前記クラドリビン。好ましくは、クラドリビンは、処置の開始前に既に２次進行型多発性硬化症と診断されている患者のために、本発明に従って使用される。好ましくは、２次進行型多発性硬化症は、早期２次進行型多発性硬化症を含まない。

【0035】

７．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、好ましくは１８歳の年齢を有する患者および６５歳の年齢を有する患者を含む、１８歳～６５歳の間の年齢を有する患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0036】

８．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、好ましくは１８歳の年齢を有する患者および５１歳の年齢を有する患者を含む、１８歳～５１歳の間の年齢を有する患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0037】

９．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、好ましくは１８歳の年齢を有する患者および５１歳の年齢を有する患者を含む、１２歳～５１歳の間の年齢を有する患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0038】

１０．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前番号セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、クラドリビンは、女性の患者および／または男性の患者に経口投与される、前記クラドリビン。女性患者のほうが、進行型多発性硬化症に罹患する頻度が高いおよび／またはより重度の進行型多発性硬化症に罹患することが多いため、女性患者を処置することは、この点から本発明の好ましい側面である。

【0039】

１１．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前番号セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記患者は、高疾患活動性（ＨＤＡ）を有するおよび／または高疾患活動性と診断されたことがある、前記クラドリビン。好ましくは、クラドリビンは、処置の開始前に既に高疾患活動性と診断されている患者のために、本発明に従って使用される。より好ましくは、クラドリビンは、本明細書に記載されている通りに、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りに、より好ましくは、前番号セクションの１つ以上に従った使用のために、処置の開始前に既に高疾患活動性と診断されている患者のために、使用される。

【0040】

１２．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前番号セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である患者に、経口投与される、前記クラドリビン。

【0041】

１３．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１～１１の１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者に、経口投与される、前記クラドリビン。好ましくは、この点において、クラドリビン以外の疾患修飾性薬は、インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））を含む。

【0042】

１４．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬もまた与えられている患者に、経口投与される、前記クラドリビン。好ましくは、この点において、クラドリビン以外の疾患修飾性薬は、インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））を含む。

【0043】

１５．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１２～１４の１つ以上に従った使用のためであり、ここで、クラドリビン以外の前記疾患修飾性薬が：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ（例えば、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））、
ペグインターフェロンベータ１ａ（例えば、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標））、
アレムツズマブ（例えば、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、
ダクリズマブ（例えば、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標））、
フマル酸ジメチル（例えば、テクフィデラ（登録商標））
フィンゴリモド（例えば、ジレニア（登録商標））
グラチラマー酢酸塩（例えば、コパキソン（登録商標））
ナタリズマブ（例えば、タイサブリ（登録商標））、および
テリフルノミド（例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））
からなる群から選択される、前記クラドリビン。

【0044】

１６．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、各患者に経口投与され、前記固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、および特に、好ましくは各患者に、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇであり、ならびに、前記固定用量が、前記処置年以内の隣接する２月以内に、好ましくは前記処置年の始めの隣接する２月以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0045】

１７．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、処置年の最初に始まる隣接する２月以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。より好ましいのは、本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、各前記処置年の最初に始まる隣接する２月以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビンである。

【0046】

１８．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６および／または１７に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、前記隣接する２月の各月において、１週間または２週間以内に、好ましくは隣接する２週間以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0047】

１９．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６、１７および／または１８に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、前記隣接する２月の各月の最初に位置する１週間以内または隣接する２週間以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0048】

２０．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６、１７、１８および／または１９に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、好ましくは、１日用量の各量の数に分割されて、前記患者に経口投与され、より好ましくは約等用量で、前記週の間の２～７日以内に、または各前記週の２～７日以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0049】

２１．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション１６、１７、１８、１９および／または２０に従った使用のためであり、ここで、前記固定用量は、好ましくは、１日用量の各量の数に分割されて、より好ましくは約等用量で、前記週の間の２～７日以内に、または各前記週の２～７日以内に、前記患者に経口投与される、前記クラドリビン。

【0050】

したがって、処置年は、典型的には、積極的処置（active treatment）の２か月、すなわちクラドリビンが患者に投与される２か月と、積極的処置を伴わない１０か月、すなわちクラドリビンが前記患者に投与されない１０か月とからなる。好ましくは、積極的処置の２か月は、処置年の最初を示すものとなる。好ましくは、クラドリビンは、前記積極的処置の２か月各々の各第１週の間に患者に投与される。

【0051】

２２．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、好ましくは、上記および／または下記セクションに記載されている通り、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの前記固定用量としてもしくは前記固定用量で、各患者に経口投与され、ならびに、処置が、１年以上の追加処置年を含む、前記クラドリビン。好ましくは、本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンは、２年以上の処置年の間、より好ましくは、好ましくは基本的に同一であり好ましくは隣接する処置年である、２年の処置年の間、投与される。

【0052】

しかしながら、患者の血液学的状態に応じて、２年の処置年は、間隔、すなわち前の処置年が終わり、予測される次の処置年を開始することができないかまたは開始すべきではない一定の時間により、隔てることが必要であるかまたは有利になり得る。好ましくはおよび意図的に、クラドリビンは、かかる間隔の間には投与されない。典型的には、この点において間隔は、１～８か月の間、好ましくは１～６か月の間、より好ましくは１～３か月の間、続く。しばしば、かかる間隔の間、患者の血液学的状態は、次の処置年がいつ開始され得るかを決定するためにモニターされる。

【0053】

２３．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、好ましくは、上記および／または下記セクションに記載されている通り、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの前記固定用量としてもしくは前記固定用量で、各患者に経口投与され、ならびに、処置は、２年の処置年、好ましくは実質的に同一である２年の処置年を含む、前記クラドリビン。

【0054】

２４．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション２０および／または２１に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、２年の前記処置年は、いずれも互いに直接的に隣接しているか、または１～１０か月の間隔により隔てられている、前記クラドリビン。典型的には、かかる間隔は、もしある場合には、各処置年の終わりにおける患者の血液学的状態により、新たな処置年または次に続く処置年の開始前に導入される。場合によっては、２年の処置年を、間隔、すなわち前の処置年が終了し、予測される次の処置年を開始することができないかまたは開始すべきではない一定の時間により、隔てることが必要であるかまたは有利になり得る。好ましくはおよび意図的に、クラドリビンは、かかる間隔の間には投与されない。

【0055】

２５．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、各患者に経口投与され、
ａ）処置年当たりの前記固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、および特に、各患者に対し、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇであり、
ｂ）前記処置年が、
（ｉ）前記処置年の始めの２か月の処置期間であって、ここで、クラドリビンの前記固定用量が、各月毎に約１～約７日、好ましくは各月の始めにおいて各月毎に約１～約７日、経口投与され、前記固定用量が、クラドリビン５～２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間、および
（ｉｉ）その間にクラドリビンが投与されない、少なくとも１０か月続くまたは１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記クラドリビン。

【0056】

２６．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、各患者に経口投与され、
ａ）処置年当たりの前記固定用量が、１．５ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、好ましくは１．５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、および特に、各患者に対し、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇであり、
ｂ）前記処置年が、
（ｉ）前記処置年の始めの２か月の処置期間であって、ここで、クラドリビンの前記固定用量が、各月の始めにおいて各月毎に３～５日、経口投与され、前記固定用量が、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間
（ｉｉ）その間にクラドリビンが投与されない、少なくとも１０か月続くまたは１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記クラドリビン。

【0057】

２７．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、１次進行型多発性硬化症を罹患している患者および／または２次進行型多発性硬化症を罹患している患者の前記経口処置であり、前記クラドリビンは、患者当たり、体重当たりおよび処置年当たりの固定用量で、各患者に経口投与され、患者当たりの前記固定用量が、好ましくは各患者について、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇであり、ならびに、処置が、少なくとも２年の処置年、好ましくは２または３年の処置年を含む、前記クラドリビン。

【0058】

２８．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、処置は、いずれも互いに実質的に隣接しているか、または、１～１０か月、好ましくは１～６か月、および特に１～３か月の間隔により隔てられている、２年の処置年を含む、前記クラドリビン。

【0059】

２９．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、処置は、追加的に次に続く処置年をさらに含み、
ａ）処置年当たりの前記固定用量が、０．７５ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、好ましくは１．０ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択され、および特に、好ましくは各患者について、最大偏差＋／－０．２ｍｇ／ｋｇを伴って、処置年当たり０．８ｍｇ／ｋｇであり、
ｂ）前記次に続く処置年が、
（ｉ）前記処置年の始めの１か月または２か月の処置期間であって、ここで、クラドリビンの前記固定用量が、各月の始めにおいて各月毎に３～５日、経口投与され、前記固定用量が、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量に分割されている、前記期間、
（ｉｉ）その間にクラドリビンが投与されない、それぞれ１１または１０か月続くクラドリビンフリー期間、
を含む、
前記クラドリビン。

【0060】

３０．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、処置は、上記および／または下記セクションに記載されている通りの１または２年の処置年、好ましくは上記および／または下記セクションに記載されている通りの２年の処置年を含み、任意に、クラドリビンが前記患者に投与されない少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年が後に続く、セクション２６または２９に記載されている通りの追加の次に続く処置年を加える、前記クラドリビン。

【0061】

３１．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、液体、錠剤、またはカプセルとして経口投与される、前記クラドリビン。

【0062】

３２．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、錠剤、好ましくはクラドリビン約１０ｍｇを含む錠剤として、経口投与される、前記クラドリビン。

【0063】

３３．本明細書に記載されている通りの使用のためのクラドリビンであって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、前セクションの１つ以上に従った使用のためであり、ここで、前記クラドリビンは、クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤として経口投与され、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比は、約１：１０～約１：１６の間、好ましくは１：１３～１：１５の間である、前記クラドリビン。

【0064】

３４．進行型多発性硬化症を罹患すると診断された患者を処置する方法であって、前記方法は、
好ましくは各前記患者に、１年当たり（すなわち、処置年当たり）約１．７５ｍｇ／ｋｇ＋／－０．２ｍｇ／ｋｇの１回の処置コースとして、２年（すなわち、２年の処置年）にわたり、最大偏差＋／－０．４ｍｇ／ｋｇを伴って約３．５ｍｇ／ｋｇ体重のクラドリビンの累積用量を経口投与することを含み、ここで、各処置コースは、２週の処置週からなり、１つが各処置年の第１の月の始めであり、および１つが各処置年の第２の月の始めである、前記方法。

【0065】

３５．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション３４に記載されている通りであり、ここで、各処置週は、４または５日からなり、ここで前記患者は、各患者の体重に依存して、好ましくは単一１日用量として、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、前記方法。

【0066】

３６．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは、セクション３５に従っており、ここで、前記患者は、錠剤またはカプセルとして、好ましくはクラドリビン１０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルとして、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、前記方法。

【0067】

３７．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション３６に従っており、ここで、前記患者は、クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤またはカプセルとして、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられ、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、約１：１０～約１：１６の間、好ましくは１：１３～１：１５の間である、前記方法。

【0068】

３８．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション３４～３７の１つ以上に従っており、ここで、進行型多発性硬化症は、１次進行型多発性硬化症である、前記方法。

【0069】

３９．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション３４～３７の１つ以上に従っており、ここで、進行型多発性硬化症は、２次進行型多発性硬化症である、前記方法。

【0070】

４０．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション３４～３７の１つ以上に従っており、ここで、進行型多発性硬化症は、１次進行型多発性硬化症および２次進行型多発性硬化症からなる群から選択され、前記方法は、
約１．７５ｍｇ／ｋｇの１回の処置コースとして、２年にわたり、約３．５ｍｇ／ｋｇ体重のクラドリビンの累積用量を前記患者に経口投与することを含み、ここで、各処置コースは、２週の処置週からなり、１つが各処置年の第１の月の始めであり、および１つが各処置年の第２の月の始めである、前記方法。

【0071】

４１．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション４０に従っており、ここで、各処置週は、４または５日からなり、ここで前記患者は、好ましくは単一１日用量として、および好ましくは各患者の体重に依存して、経口投与のためのクラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇを与えられる、前記方法。

【0072】

４２．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１８～６５歳の間であり、好ましくはこれを含む、前記方法。

【0073】

４３．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１８～５１歳の間であり好ましくはこれを含む、前記方法。

【0074】

４４．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１２～５１歳の間であり好ましくはこれを含む、前記方法。

【0075】

４５．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、女性の患者および／または男性の患者である、前記方法。女性患者のほうが、進行型多発性硬化症に罹患する頻度が高いおよび／またはより重度の進行型多発性硬化症に罹患することが多いため、女性患者を処置することは、この点から本発明の好ましい側面である。

【0076】

４６．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である、前記方法。

【0077】

４７．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、前記患者は、クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者である、前記方法。好ましくは、この点において、クラドリビン以外の疾患修飾性薬は、インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））を含む。

【0078】

４８．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬を追加的に与えられている、前記方法。好ましくは、この点において、クラドリビン以外の疾患修飾性薬は、インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））を含む。

【0079】

４９．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、クラドリビン以外の前記疾患修飾性薬は：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ（例えば、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））、
ペグインターフェロンベータ１ａ（例えば、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標））、
アレムツズマブ（例えば、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、
ダクリズマブ（例えば、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標））、
フマル酸ジメチル（例えば、テクフィデラ（登録商標））
フィンゴリモド（例えば、ジレニア（登録商標））
グラチラマー酢酸塩（例えば、コパキソン（登録商標））
ナタリズマブ（例えば、タイサブリ（登録商標））、および
テリフルノミド（例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））
からなる群から選択される、前記方法。

【0080】

５０．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、前記２回の処置コースを伴った前記２年の完了後、前記２回の処置コースを伴った前記２年の完了後の次に続く１または２年の間に、患者にクラドリビンが投与されない、前記方法。

【0081】

５１．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、各１年の２回の処置コースが完了した患者に対し、次に続く３および４年の間に前記患者に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、前記方法。

【0082】

５２．進行型多発性硬化症に罹患している患者を処置する方法であって、それぞれクラドリビン約１０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルを前記患者に経口投与することを含み、ここで、前記錠剤またはカプセルは、下記処方計画：
（ｉ）２か月続く処置コース、ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、好ましくは各月の第１週において（各処置週において）、各月に３～６日間、好ましくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される；
（ｉｉ）後に続く、好ましくは第１の処置年の終わりまで、クラドリビンが患者に投与されない、１０か月続くクラドリビンフリー期間；
を含む処置年と呼ばれる期間、投与され、
ここで、
－４０～５０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－５０～６０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）それぞれ、前記処置コースの第１の月または処置週において、５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－６０～７０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－７０～８０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－８０～９０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－９０～１００ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－１００～１１０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－１１０ｋｇ以上の範囲の体重を有する患者には
１）前記処置コースの第１の月または処置週において、１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）前記処置コースの第２の月または処置週において、１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきである、
前記方法。

【0083】

５３．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション５２に従っており、ここで、方法は、追加の処置年と呼ばれる少なくとも１年の次に続く期間をさらに含み、ここで、前記追加の処置年は、処置年と呼ばれる前記処方計画と実質的に同一である、または好ましくは同一である、前記方法。好ましくは、クラドリビンは、２年以上の処置年の間、より好ましくは、好ましくは基本的に同一であり好ましくは隣接する処置年である、２年の処置年の間、投与される。

【0084】

しかしながら、患者の血液学的状態に応じて、２年の処置年は、間隔、すなわち前の処置年が終わり、予測される次の処置年を開始することができないかまたは開始すべきではない一定の時間により、隔てることが必要であるかまたは有利になり得る。好ましくはおよび意図的に、クラドリビンは、かかる間隔の間には投与されない。典型的には、この点において間隔は、１～８か月の間、好ましくは１～６か月の間、より好ましくは１～３か月の間、続く。しばしば、かかる間隔の間、患者の血液学的状態は、次の処置年がいつ開始され得るかを決定するためにモニターされる。

【0085】

５４．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション５３に従っており、ここで、前記追加の処置年は、処置年と呼ばれる前記処方計画と直接的に隣接しているか、または２年の処置年の間には１～１０か月の間隔がある、前記方法。典型的には、かかる間隔は、もしある場合には、各処置年の終わりにおける患者の血液学的状態により、新たな処置年または次に続く処置年の開始前にもたらされる。場合によっては、２年の処置年を、間隔、すなわち前の処置年が終了し、予測される次の処置年を開始することができないかまたは開始すべきではない一定の時間により、隔てることが必要であるかまたは有利になり得る。好ましくはおよび意図的に、クラドリビンは、かかる間隔の間には投与されない。

【0086】

５５．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくはセクション５２または５３に従っており、ここで、方法は、追加の処置年と呼ばれる２年以上の次に続く期間、好ましくは２年の追加の処置年をさらに含み、全ての前記追加の処置年は、実質的に同一であるか、または好ましくは同一であり、および、前記追加の処置年は、互いに直接的に隣接しているか、または少なくとも２年の前記追加の処置年の間には１～１０か月の間隔がある、前記方法。

【0087】

５６．進行型多発性硬化症に罹患している患者を処置する方法であって、それぞれクラドリビン約１０ｍｇを含有する錠剤またはカプセルを前記患者に経口投与することを含み、ここで、前記錠剤またはカプセルは、下記処方計画：
（ｉ）２か月続く第１の処置コースであって、ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、好ましくは各月の第１週において（各処置週において）、各月に３～６日、好ましくは各月に４または５日、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、前記処置コース；
（ｉｉ）後に続く、好ましくは第１の処置年の終わりまで、クラドリビンが前記患者に投与されない、１０か月続く第１のクラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）後に続く、２か月続く第２の処置コースであって、ここで、クラドリビン錠剤またはカプセルは、好ましくは各月の第１週において（処置週において）、各月に３～６日間、好ましくは各月に４または５日間、クラドリビン１０または２０ｍｇの１日用量で毎日経口投与される、前記処置コース；および
（ｉｖ）後に続く、好ましくは第２の処置年の終わりまで、クラドリビンが前記患者に投与されない、１０か月続く第２のクラドリビンフリー期間；
を含む処置年と呼ばれる期間、投与され、ならびに

【0088】

ここで、
－４０～５０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ４個の錠剤またはカプセル（クラドリビン４０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－５０～６０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ５個の錠剤またはカプセル（クラドリビン５０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－６０～７０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ６個の錠剤またはカプセル（クラドリビン６０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－７０～８０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－８０～９０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ７個の錠剤またはカプセル（クラドリビン７０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－９０～１００ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ８個の錠剤またはカプセル（クラドリビン８０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－１００～１１０ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ９個の錠剤またはカプセル（クラドリビン９０ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきであり、
－１１０ｋｇ以上の範囲の体重を有する患者には
１）第１および第２の処置コース両方の第１の月または処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
２）第１および第２の処置コース両方の第２の月または処置週において、それぞれ１０個の錠剤またはカプセル（クラドリビン１００ｍｇ）、
が投与され、または投与されるべきである、
前記方法。

【0089】

５７．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、経口投与のための前記クラドリビン１０ｍｇまたは２０ｍｇは、クラドリビン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンおよびクラドリビン－２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン－複合体の混合物の形態で、クラドリビン１０ｍｇを含む錠剤またはカプセルとして、患者に投与され、クラドリビンの２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する重量比が、約１：１０～約１：１６の間、好ましくは１：１３～１：１５の間である、前記方法。

【0090】

５８．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、進行型多発性硬化症は、１次進行型多発性硬化症である、前記方法。

【0091】

５９．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、進行型多発性硬化症は、２次進行型多発性硬化症である、前記方法。

【0092】

６０．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１８～５１歳または１２～５１歳の間である、前記方法。

【0093】

６１．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、女性の患者および／または男性の患者である、前記方法。女性患者のほうが、進行型多発性硬化症に罹患する頻度が高いおよび／またはより重度の進行型多発性硬化症に罹患することが多いため、女性患者を処置することは、この点から本発明の好ましい側面である。

【0094】

６２．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、クラドリビン処置未経験および／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬処置未経験である、前記方法。

【0095】

６３．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、前記患者は、クラドリビンおよび／またはクラドリビン以外の疾患修飾性薬を以前に与えられた患者である、前記方法。

【0096】

６４．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される前記患者は、１種以上のクラドリビン以外の疾患修飾性薬を追加的に与えられている、前記方法。

【0097】

６５．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、クラドリビン以外の前記疾患修飾性薬が：
インターフェロンベータ－１ａ、ベータインターフェロン－１ａ（例えば、アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、
インターフェロンベータ－１ｂ、ベータインターフェロン－１ｂ（例えば、ベタフェロン（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ（登録商標））、
ペグインターフェロンベータ１ａ（例えば、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標））、
アレムツズマブ（例えば、Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標））、
ダクリズマブ（例えば、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標））、
フマル酸ジメチル（例えば、テクフィデラ（登録商標））
フィンゴリモド（例えば、ジレニア（登録商標））
グラチラマー酢酸塩（例えば、コパキソン（登録商標））
ナタリズマブ（例えば、タイサブリ（登録商標））、および
テリフルノミド（例えば、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））
からなる群から選択される、前記方法。

【0098】

６６．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、前記２回の処置コースを伴った前記２年の完了後、前記２回の処置コースを伴った前記２年完了後の次に続く１または２年の間に、患者にクラドリビンが投与されない、前記方法。

【0099】

６７．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、各１年の前記２回の処置コースが完了した患者に対し、次に続く３および４年の間に前記患者に、さらなるクラドリビン処置が必要とされないおよび／または投与されない、前記方法。

【0100】

６８．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される患者は、好ましくは本方法による処置の開始前に、好ましくは１次進行型多発性硬化症および２次進行型多発性硬化症からなる群から選択される、多発性硬化症を罹患すると診断されたことがある、前記方法。

【0101】

６９．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される患者は、好ましくは本方法による処置の開始前に、１次進行型多発性硬化症と診断されたことがある、前記方法。

【0102】

７０．本明細書に記載されている通りの方法であって、好ましくは、上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りであり、より好ましくは前セクションの１つ以上に従っており、ここで、処置される患者は、好ましくは本方法による処置の開始前に、２次進行型多発性硬化症と診断されたことがある、前記方法。

【0103】

７１．上記および／または下記番号セクションの１つ以上に記載されている通りの方法であって、好ましくは、前セクションの１つ以上に従っており、ここで、前記患者は、高疾患活動性（ＨＤＡ）を有するおよび／または高疾患活動性と診断されたことがある、前記方法。好ましくは、クラドリビンは、処置の開始前に既に高疾患活動性と診断されている患者のために、本発明に従って使用される。

【0104】

代替的に好ましいのは、本明細書に記載された通りの、特に上記番号セクション１～７１に記載されている通りの処置の方法であって、ここでは、下記の所定の好ましい特徴のうちの１つ以上が実現される：
・ 導入期間が、約２か月まで続く；
・ クラドリビンフリー期間（ｉｉ）が、約１０か月、約１２か月、約１４か月または約１６か月、好ましくは約１０か月続く；
・ クラドリビンフリー期間（ｉｖ）が、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１４か月、少なくとも２２か月または少なくとも３２か月続くか、あるいは、クラドリビンフリー期間（ｉｖ）が、少なくとも約１０か月、少なくとも約１４か月、少なくとも約２２か月または約３２か月続く；
・ 導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇであり、または、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、これは約１．７５ｍｇ／ｋｇである；
・ 維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇであり、または、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、これは約１．７５ｍｇ／ｋｇである；

【0105】

・ 導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は、約１．７５ｍｇ／ｋｇであり、および、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量は約１．７５ｍｇ／ｋｇである；
・ 導入期間および維持期間両方の終了後に達するクラドリビンの累積総用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである；
・ クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで続くか、または、クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は少なくとも約１０か月続く；
・ ラドリビンなしの期間（ｉｉ）は、少なくとも約１０か月、典型的には１０～１３か月、特に約１０か月続く；

【0106】

・ クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、少なくとも約８か月、より好ましくは少なくとも約１０か月、さらにより好ましくは少なくとも１８か月、特に好ましくは少なくとも２４か月続く；
・ クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、少なくとも約１０か月、または少なくとも約１０か月続く；
・ クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、少なくとも約８か月、より好ましくは少なくとも約１０か月、さらにより好ましくは少なくとも１８か月、特に好ましくは少なくとも２４か月続く。
・ クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、約３４か月まで、２０か月まで、１３か月まで、または約１０か月まで続く；

【0107】

・ クラドリビンフリー期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）は、ＭＳ治療に関して、いかなる投与も行われず、より好ましくは、いかなる投与も行われない。
・ 維持期間は、約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで、より好ましくは約２か月まで続く；
・ 維持療法が約２か月間続く；
・ ステップ（ｉｉｉ）～（ｉｖ）は、少なくとも１回または２回反復される。
上記の所定の特徴は、互いに矛盾しない場合には、その２つ以上のみを組み合わせることが理解される。

【0108】

定義
「総用量」または「累積用量」は、好ましくは、処置の間に投与されたクラドリビンの総用量、すなわち、１日用量を加算することにより計算される処置の終わりに達する用量を言う。例えば、５日間の、１日当たりクラドリビン０．７ｍｇ／ｋｇの処置に対応するクラドリビンの総用量は、３．５ｍｇ／ｋｇであり、または、５日間の、１日当たりクラドリビン０．３５ｍｇ／ｋｇの処置に対応するクラドリビンの総用量は、１．７ｍｇ／ｋｇである。

【0109】

「総有効用量」または「累積有効用量」は、好ましくは、所定の投与期間後のクラドリビンの生物学的利用可能用量、すなわち、生物学的利用能係数によって減少した１日用量を加算することにより計算される処置の終わりに達する生物学的利用可能用量を言う。例えば、クラドリビンの生物学的利用能が約４０％である場合、５日間の、１日当たりクラドリビン０．７ｍｇ／ｋｇの処置に対応するクラドリビンの総有効用量は１．４ｍｇ／ｋｇであり、または、クラドリビンの生物学的利用能が約４０％である場合、５日間の、１日当たりクラドリビン０．３５ｍｇ／ｋｇの処置に対応するクラドリビンの総有効用量は０．７ｍｇ／ｋｇである。
典型的には、本発明の文脈において使用されるクラドリビンまたはクラドリビン製剤の生物学的利用能は、約３０％～約９０％、好ましくは約４０％～約６０％、例えば約５０％である。

【0110】

「１週」は、好ましくは、約５日、約６日、または約７日の期間を言う。
「１か月」は、好ましくは、約２８日、約２９日、約３０日、または約３１日の期間を言う。
本明細書において使用される「処置」は、好ましくは、「導入処置」および少なくとも「維持処置」の順次連続したものを含む。典型的には、本発明による処置は、「導入処置」および約１回または約２回または約３回の維持処置、好ましくは約１回または約２回の維持処置、より好ましくは約１回の維持処置を含む。

【0111】

典型的には、本発明による処置は、約２年（約２４か月）、または約３年（約３６か月）、または約４年（約４８か月）である。好ましくは
「導入処置」は、好ましくは、（ｉ）本発明のクラドリビンまたはクラドリビン医薬製剤が経口投与される導入期間および（ｉｉ）クラドリビンフリー期間の順次連続したものである。導入期間は、好ましくは、約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続く。例えば、導入期間は、約２～約４か月間続く。導入期間は、好ましくは、各月に約１～約７日間の、クラドリビンまたはその医薬製剤の経口投与にある。

【0112】

「クラドリビンフリー期間」は、好ましくは、患者にクラドリビンが投与されない期間である。クラドリビンフリー期間中は、患者にいかなる投与も行われないか、またはプラセボ丸剤（placebo-pill）もしくはクラドリビンを除く別の薬剤が投薬され得る。クラドリビンフリー期間は、好ましくは、約１０か月まで、または９か月まで、または約８か月まで続く。例えば、クラドリビンフリー期間は、約８～約１０月、典型的には少なくとも約８か月続く。より好ましくは、クラドリビンフリー期間は、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、または少なくとも約１０か月続く。特に好ましくは、クラドリビンフリー期間は約１０か月続く。しかしながら、医師によって推奨される場合には、クラドリビンフリー期間もまた延長することができ、好ましくは約１～３か月延長することができる。本セクションにおけるクラドリビンフリー期間についての所定の期間は、導入処置と維持処置との間のクラドリビンフリー期間が特に好ましい。維持処置後のクラドリビンフリー期間に関しては、少なくとも約１０か月、少なくとも約２２か月、または少なくとも約３４か月の期間が好ましい。典型的には、維持処置後のクラドリビンフリー期間は、約１０か月から約２２か月の間である。

【0113】

「維持処置」は、好ましくは、（ｉ）本発明のクラドリビンまたはクラドリビン医薬製剤が、導入処置の間に経口投与されたクラドリビン用量よりも低い用量またはそれと等用量で経口投与される維持期間および（ｉｉ）クラドリビンフリー期間の順次連続したもので構成される。維持期間は、好ましくは、約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで、好ましくは約２か月まで続く。例えば、維持期間は、約２～約４ヶ月間、好ましくは約２か月間続く。維持期間は、各月に約１～約７日間の、クラドリビンまたはその医薬製剤の経口投与で構成される。

【0114】

本発明の文脈内では、好ましくは疾患発症後の病態進行の減衰、減少、低減または軽減から選択される１つ以上を含むがこれらに限定されない有益な効果は、１つ以上の「処置」の後、「導入処置」の後、「維持処置」の後、またはクラドリビンフリー期間中に、みられ得る。

【0115】

「一日投与量」は、好ましくは、各投与日に患者に経口投与されるクラドリビンの総用量を言う。１日用量は、例えば１日１回、１日２回、または１日３回などの１日当たり単回または複数回の投与によって達せられる。好ましくは、これは、１日当たり単回の投与によって達せられまたは達成され、好ましくは１個以上の錠剤またはカプセル、好ましくは本明細書に記載されている通りの錠剤またはカプセルからなる。

【0116】

好ましくは、単回または複数回の用量として個体に投与される投薬量は、薬物動態学的特性、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、大きさ）、症状の程度、併用処置、処置の頻度、ならびに所望の効果を含む様々な要因に応じて変化する。好ましくは、投与される投薬量または用量は、１つの因子、すなわち、それぞれの個体、患者またはヒトの体重のみに依存して変化する。各導入期間および各維持期間に対し、それぞれの個体、患者またはヒトの体重のｋｇ当たり約１．７５ｍｇの用量が好ましい。好ましくは、体重ｋｇ当たり約１．７５ｍｇの前記用量は、プラスまたはマイナス１０％、好ましくはプラスまたはマイナス５％の偏差を含む。典型的には、この偏差は、それぞれの個体、患者もしくはヒトに投与される、それぞれのクラドリビン含有投薬形態、例えば１０ｍｇ錠剤もしくはカプセルの投薬強度、および／または、それぞれの個体、患者もしくはヒトが、好ましくは分割される体重範囲、例えば約５ｋｇもしくは約１０ｋｇの体重範囲によって生じるが、これはそのそれぞれの個体、患者またはヒトの体重当たりのかかる固定された投薬量を投与するための十分な指導および実行可能性を提供するためである。

【0117】

ＭＳに罹患している患者は、例えば、SchumacherまたはPoser基準に従って、臨床的に確定したまたは検査的に確定したＭＳを有すると定義され得る（Schumacherら、1965年、ANN. NY Acad. Sci. 1965; 122:552-568; Poserら, 1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31)。

【0118】

「再発」は、好ましくは、短期間、典型的には数日、場合によっては数時間または実に数分という短い期間に起こる神経学的問題を伴う。これらの発作は、疾患の初期には、運動、感覚、視覚、または協調の問題を伴うことが多い。その後、膀胱、腸、性、および認知の問題を示すことがある。場合によっては、発作の発症は、数週間にわたって発生じる。典型的なＭＳの再発は、神経学的欠損の進行とともに、悪化の期間を伴い、次いで、患者がより良くもならないがより悪くもならない安定期、続いて回復期間を伴う。回復は、通常、数週間以内に始まる。

【0119】

本発明に従った処置の「有効性」は、好ましくは、本発明に従った使用に反応した疾患過程における変化に基づいて測定することができる。例えば、ＭＳ処置の有効性は、ＲＲＭＳにおける再発の頻度、および、ＭＲＩ技術などの方法を用いて検出される通りのＣＮＳにおける新たな病変の有無によって測定することができる（Millerら、1996, Neurology, 47(Suppl4):S217; Evansら、1997, Ann. Neurology, 41:125-132）。)

【0120】

好ましくは、（炎症が活発な領域を表すと考えられる）ＭＲＩ Ｔ_１ガドリニウム増強病変の減少および／または抑制の観察は、１次有効性変数を与える。２次有効性変数には、好ましくは、ＭＲＩ Ｔ_１増強脳病変の体積、ＭＲＩ Ｔ_１増強病変数、（疾患の総負荷、すなわち脱髄、グリオーシス、炎症および軸索損失を表すと考えられる）ＭＲＩ Ｔ_２病変の体積、（脱髄および軸索損失を主に表すと考えられる）ＭＲＩ Ｔ_１増強低強度（hypointense）病変の体積、ＭＳ進行までの期間、増悪の頻度および重症度、ならびに増悪までの期間、総合障害度尺度スコアおよびスクリプス神経学的症状評価尺度（ＳＮＲＳ）スコアが含まれる（Sipeら、1984, Neurology, 34, 1368-1372）。多発性硬化症の早期かつ正確な診断の方法および疾患進行を追跡する方法は、Mattson, 2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328に記載されている。

【0121】

ＭＳ患者の障害の程度は、例えば、Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度尺度（ＥＤＳＳ）スコア（Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452）によって測定することができる。典型的には、ＥＤＳＳスコアの減少は疾患の改善に対応し、逆に、ＥＤＳＳスコアの増加は疾患の悪化に対応する。

【0122】

クラドリビン（２－ＣｄＡ）
２－ＣｄＡおよびその薬理学的に許容し得る塩は、本発明の実施に用いることができる。
クラドリビンは、経口投与に適した任意の医薬製剤に製剤化することができる。２－ＣｄＡの代表的な経口製剤は、（国際公開第９６／１９２３０号；国際公開第９６／１９２２９号；米国特許第６，１９４，３９５号；米国特許第ＵＳ５，５０６，２１４号；国際公開第２００４／０８７１００号；国際公開第２００４／０８７１０１号）に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。経口製剤のための成分の例は下記に示されている。

【0123】

２－ＣｄＡを調製するためのプロセスは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、２－ＣｄＡの調製は、（欧州特許出願公開第１７３，０５９号明細書；国際公開第０４／０２８４６２号；米国特許第５，２０８，３２７号；国際公開第００／６４９１８号）およびＲｏｂｉｎｓら、Ｊ．Chem. Soc. 1984, 106: 6379に記載されている。代替的には、２－ＣｄＡの医薬製剤は、オハイオ州ベッドフォードのBedford Laboratoriesから購入することができる。

【0124】

クラドリビンの経口投与は、カプセル、錠剤、経口懸濁液、またはシロップの形態であってもよい。錠剤またはカプセルは、クラドリビン約３～５００ｍｇを含有していてもよい。好ましくは、これらは、クラドリビン約３～約１０ｍｇを含有していてもよく、より好ましくは約３、約５または約１０ｍｇのクラドリビンを含有していてもよい。カプセルは、ゼラチンカプセルであってもよく、上記に示された量のクラドリビンに加えて、少量、例えば５重量％未満のステアリン酸マグネシウムまたは他の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、典型的な糖衣を伴って、前記量の化合物（クラドリビン）、および、ゼラチン溶液、水中のデンプンペースト、水中のポリビニルアルコールなどであってもよいバインダー（binder）を含有していてもよい。代替的に、錠剤は、前記量の化合物（クラドリビン）、および、１種以上のシクロデキストリンを含むかまたは１種以上のシクロデキストリンからなるバインダーを含有していてもよい。

【0125】

好ましくは、前記バインダーは、錠剤の総重量に基づいて、５０％以上の量で、６０％以上の量で、７０％以上の量で、８０％以上の量で、または９０％以上の量で、例えば、約６０％の量で、約７０％の量で、約８０％の量で、約９０％の量で、または約９５％の量で、前記錠剤中に含有される。さらに、錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０％未満の量、好ましくは４０％未満の量で、例えば、約４０％の量で、約３０％の量で、約２０％の量で、または約１０％の量で、１種以上の他の賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、前記１種以上のシクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むか、または本質的に２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる。

【0126】

組成物
組成物は、ミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝剤、着色剤、香料、アジュバントなどの、１種以上の薬学的に許容し得る追加成分をさらに含んでいてもよい。

【0127】

組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。例えば、経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤（binding agent）、充填剤、滑沢剤、崩壊剤および湿潤剤を含むがこれらに限定されない、従来の賦形剤を含有していてもよい。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。充填剤としては、乳糖、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、バレイショデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない）。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。

【0128】

組成物はまた、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、およびエリキシルを含むがこれらに限定されない、液体製剤であってもよい。組成物はまた、使用前に水または他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として製剤化されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性媒体および防腐剤を含むがこれらに限定されない、添加剤を含有していてもよい。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用油脂が含まれるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、およびアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性媒体としては、食用油、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。

【0129】

組み合わせ
好ましくは、クラドリビンは、単独でまたはＩＦＮ－ベータと組み合わせて、予防的または治療的に、他の治療的処方計画または薬剤（例えば、複数の薬剤処方計画）、特に多発性硬化症の処置のための治療剤に先立って、これと同時にあるいは連続的に、治療的に有効な量で個体に投与され得る。他の治療剤と同時に投与される活性剤は、同じまたは異なる組成物中において、および同じまたは異なる投与経路で、投与され得る。

【0130】

例えば、クラドリビンがＩＦＮ－ベータと組み合わせて投与される場合、ＩＦＮ－ベータは好ましくは、クラドリビンフリー期間に投与される。
代替的に、クラドリビンがＩＦＮ－ベータと組み合わせて投与される場合、ＩＦＮ－ベータは好ましくは、本発明に従った「処置」の後に投与される。

【0131】

本明細書で使用される通り、用語「インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）」は、好ましくは、体液からの単離により得られる通り、または原核生物もしくは真核生物宿主細胞からのＤＮＡ組換え技術により得られる通りの、特にヒト由来の線維芽細胞インターフェロン、ならびにその塩、機能性誘導体、変異体、アナログ、および活性断片を含むことが意図される。
本発明に従って使用するのに好ましく適したＩＦＮ－βは、例えば、レビフ（登録商標）（セローノ）、アボネックス（登録商標）（バイオジェン）またはベタフェロン（登録商標）（シェーリング）として、市販されている。ヒト由来のインターフェロンの使用もまた、本発明に従って好ましい。本明細書で使用される通り、用語インターフェロンは、その塩、機能性誘導体、変異体、アナログおよび活性断片を包含することが意図される。

【0132】

レビフ（登録商標）（組換えヒトインターフェロン－β）は、多発性硬化症（ＭＳ）に対するインターフェロン治療における最新の開発品の一つであり、ＭＳ治療における有意義な進歩を表すと考えられている。レビフ（登録商標）は、哺乳類細胞株から産生されるインターフェロン（ＩＦＮ）－ベータ１ａである。インターフェロンベータ－１ａの週３回の皮下投与は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の処置に有効であることが証明された。インターフェロンベータ－１ａは、再発の数および重症度を減少させ、ならびにＭＲＩにより測定される疾患の負荷および疾患活動性を減少させることにより、ＭＳの長期過程に対して肯定的な効果を有し得る。

【0133】

適用可能である場合には、本発明に従った進行型ＭＳの処置におけるＩＦＮ－βの投薬は、好ましくは使用されるＩＦＮ－βの種類に依存する。
本発明に従って適用される場合、ＩＦＮが、商標Betaseron（登録商標）で市販されている、大腸菌で生成された組換えＩＦＮ－β１ｂである場合には、これは好ましくは、１人当たり約２５０～３００μｇ、または８ＭＩＵ～９．６ＭＩＵの投薬量で、２日ごとに皮下投与され得る。

【0134】

本発明に従って適用される場合、ＩＦＮが、商標アボネックス（登録商標）で市販されている、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）で生成された組換えＩＦＮ－β１ａである場合には、これは好ましくは、１人当たり約３０μｇ～３３μｇ、または６ＭＩＵ～６．６ＭＩＵの投薬量で、１週間に１回、筋肉内投与され得る。
本発明に従って、ＩＦＮが、商標レビフ（登録商標）で市販されているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）で生成される組換えＩＦＮ－β１ａである場合、これは好ましくは、１人当たり約２２～４４μｇまたは６ＭＩＵ～１２ＭＩＵの投薬量で、週３回（ＴＩＷ）、皮下投与され得る。

【0135】

患者
好ましくは、本発明に従った患者は、１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、２次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および早期２次進行型多発性硬化症（ＥＳＰＭＳ）、好ましくは、１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）および２次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）に罹患している患者である。

【0136】

特に好ましくは、本発明に従った患者は、１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、２次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および早期２次進行型多発性硬化症（ＥＳＰＭＳ）、好ましくは、１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）および２次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）と診断された患者である。診断のための基準は、当業者に知られており、本明細書の様々なセクションにおいてさらに記載されている。

【0137】

したがって、好ましくは本発明に従った患者は、ＲＲＭＳおよび／またはＥＳＰＭＳに罹患していないか、あるいはＲＲＭＳおよび／またはＥＳＰＭＳと診断されていない。より好ましくは、本発明に従って処置される患者は、ＲＲＭＳおよび／またはＥＳＰＭＳとは異なる型のＭＳと診断されるか、あるいは再発型ＭＳとは異なる型のＭＳに罹患していると診断される。

【0138】

好ましくは、本発明に従って、患者は、１０～７０歳の間、より好ましくは１８～６５歳の間、さらにより好ましくは１８～５５歳、および特に１８～５１歳の間のヒト男性または女性から選択される。女性患者が大多数を占め、疾患負荷が大きいことが多いため、女性患者の処置は好ましい。

【0139】

本発明に従った代替的使用
１つの態様においては、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用を提供し、ここで、製剤は、下記の順次ステップに従って経口投与される：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量よりも低いかまたはこれと同等である、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間。
さらなる態様では、本発明は、導入期間が約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続く本発明に従った使用を提供する。

【0140】

さらなる態様においては、本発明は、導入期間が約２か月まで続く本発明に従った使用を提供する。
さらなる態様においては、本発明は、導入期間が約４か月まで続く本発明に従った使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー期間（ｉｉ）が約１０か月、約１２か月、約１４か月または約１６か月続く、本発明に従った使用を提供する。

【0141】

さらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー期間（ｉｖ）が約１０か月、約１４か月、約２２か月または約３２か月続く、本発明に従った使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。

【0142】

さらなる態様においては、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約３．５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約３．５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。

【0143】

別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンフリー期間が、約３４か月まで、または２０か月まで、または１０か月まで続く本発明に従った使用を提供する。これは、クラドリビンフリー期間（ｉｖ）に関して特に好ましい。
別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー（ｉｉ）の期間が約８か月まで続く本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンフリー（ｉｉ）の期間が少なくとも約８か月続く、本発明に従った使用を提供する。

【0144】

別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー期間（ｉｉ）が少なくとも約１０か月、典型的には１０～１８か月、および特に約１０か月続く、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンフリー（ｉｖ）の期間が少なくとも約１０か月続く、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー（ｉｖ）の期間が少なくとも約８か月、より好ましくは少なくとも約１０か月、さらにより好ましくは少なくとも１８か月、および特に少なくとも２４か月続く、本発明に従った使用を提供する。

【0145】

別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンフリー期間（ｉｉ）および／または（ｉｖ）が、少なくとも約８か月、より好ましくは少なくとも約１０か月、ならびに典型的には約１０か月または約１０～１８か月のいずれか続く、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様において、本発明は、プラセボ丸剤がクラドリビンフリー期間中に投与される、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンフリー期間にいかなる投与も行われない、本発明に従った使用を提供する。

【0146】

別のさらなる態様において、本発明は、維持期間が約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで、好ましくは約２か月まで続く、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、維持期間（ｉｉｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。

【0147】

別のさらなる態様において、本発明は、ステップ（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が少なくとも１回または２回反復される、本発明に従った使用を提供する。
この点において、クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、好ましくは少なくとも約２４か月、または少なくとも約１８か月、または少なくとも１２か月、または少なくとも約１０か月、または少なくとも約９ヶ月、または少なくとも約８か月続く。

【0148】

好ましい態様においては、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用を提供し、ここで、製剤は、下記の順次ステップに従って経口投与される：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量よりも低いか、またはほぼ等しく、好ましくはほぼ等しい、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
ここで、導入期間は約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで、または約９か月まで、または約８か月まで続き；維持期間（ｉｉｉ）は約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は約１０か月まで続き；維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７ｍｇ／ｋｇであり、およびステップ（ｉｉｉ）～（ｉｖ）が、１回、２回または３回反復して行われる。

【0149】

別の態様においては、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用を提供し、ここで、製剤は、下記の順次ステップに従って経口投与される：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間（ｉｉｉ）の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総有効用量よりも低いか、またはほぼ等しく、好ましくはほぼ等しい、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間。

【0150】

さらなる態様において、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための医薬製剤の調製のためのクラドリビンの使用を提供し、ここで、製剤は、下記の順次ステップに従って経口投与される：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総有効用量よりも低いか、または等しく、好ましくは等しい、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
ここで、導入期間は約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで、または約９か月まで、または約８か月まで続き；維持期間（ｉｉｉ）は約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで続き；維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇであり、およびステップ（ｉｉｉ）～（ｉｖ）が、１回、２回または３回反復して行われる。

【0151】

好ましい態様において、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための医薬としての使用のためのクラドリビンを提供し、ここで、医薬は、下記の順次ステップに従って経口投与される：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約３．５ｍｇ／ｋｇのいずれか、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量よりも低いか、または等しい、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
ここで、導入期間は約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで、または約９か月まで、または約８か月まで続き；維持期間（ｉｉｉ）は約２か月まで続き；クラドリビンフリー期間（ｉｉ）は約１０か月まで続き；維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇであり、およびステップ（ｉｉｉ）～（ｉｖ）が、１回、２回または３回反復して行われる。

【0152】

別の態様においては、本発明は、医薬製剤は、クラドリビン約３～３０ｍｇ、好ましくはクラドリビン５～２０ｍｇ、最も好ましくはクラドリビン１０ｍｇのクラドリビン１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約３．５ｍｇ／ｋｇであり、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。

【0153】

さらなる態様において、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇであり、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約１．４ｍｇ／ｋｇであり、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った使用を提供する。

【0154】

別の態様においては、本発明は、医薬製剤が、導入期間中に１日１回経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供しする。
別の態様においては、本発明は、医薬製剤が、導入期間中に、１日１回、好ましくは１日２回または３回、より好ましくは１日２回投与される、１日複数回経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0155】

別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、月当たり約１～約７日、好ましくは月当たり約５～約７日、経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、月当たり約０．０２日／ｋｇ～約０．０８日／ｋｇ経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0156】

別の態様においては、本発明は、医薬製剤が、維持期間中、月当たり約０．０２日／ｋｇ～約０．０８日／ｋｇ経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約２日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0157】

別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約３日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。
別の態様においては、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約４日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0158】

別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約５日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。
別の態様においては、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約６日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0159】

別の態様において、本発明は、医薬製剤が、導入期間中、毎月１日～約４日まで、クラドリビン約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従ったクラドリビンの使用であって、ここで、医薬製剤は、国際公開第２００４／０８７１０１号または国際公開第２００４／０８７１００号に記載されている医薬製剤である、前記使用を提供する。
別の態様においては、本発明は、医薬製剤がインターフェロン－ベータと組み合わせて投与される、前セクションのいずれかに従ったクラドリビンの使用を提供する。

【0160】

好ましい態様において、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための方法であって、その必要がある患者におけるクラドリビンまたはその医薬製剤の経口投与を含み、下記ステップ：
（ｉ）導入期間、好ましくは約２か月の導入期間であって、ここで、クラドリビンまたはその医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約３．５ｍｇ／ｋｇのいずれか、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間、好ましくは少なくとも１０か月のクラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間、好ましくは約２か月の維持期間であって、ここで、クラドリビンまたはその医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量よりも低いか、またはこれと等しく、好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約３．５ｍｇ／ｋｇのいずれか、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇである、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間、好ましくは少なくとも１０か月のクラドリビンフリー期間
を含む、前記方法を提供する。

【0161】

好ましい態様においては、本発明は、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳの処置のための方法であって、その必要がある患者におけるクラドリビンまたはその医薬製剤の経口投与を含み、下記ステップ：
（ｉ）導入期間であって、ここで、クラドリビンまたはその医薬製剤が投与され、および導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇ～約１．４ｍｇ／ｋｇである、前記導入期間；
（ｉｉ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間；
（ｉｉｉ）維持期間であって、ここで、クラドリビン医薬製剤が投与され、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総有効用量よりも低いか、またはこれと等しい、前記維持期間；
（ｉｖ）クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間
を含む、前記方法を提供する。

【0162】

別のさらなる態様においては、本発明は、ステップ（ｉｉｉ）～（ｉｖ）が、少なくとも１回または２回反復される、本発明に従った方法を提供する。
この点において、クラドリビンフリー期間（ｉｖ）は、好ましくは少なくとも約２４か月、または少なくとも約１８か月、または少なくとも１２か月、または少なくとも約１０か月、または少なくとも約９ヶ月、または少なくとも約８か月続く。

【0163】

好ましい態様において、本発明は、クラドリビンを用いて、進行型多発性硬化症、好ましくはＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳを処置する方法であって、ここで、クラドリビンは、下記の順次ステップ：
（ｉ）導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約３．５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇであるように、クラドリビンを投与するステップ；
（ｉｉ）クラドリビンフリー期間中、クラドリビンを投与しないステップ；
（ｉｉｉ）維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が、導入期間（ｉ）の終わりに達するクラドリビンの総用量よりも低いか、またはこれと等しく、好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇまたは約３．５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１．７５ｍｇ／ｋｇであるように、クラドリビンを投与するステップ；
（ｉｖ）および任意に、クラドリビンが投与されない、クラドリビンフリー期間
に従って経口投与される、前記方法を提供する。

【0164】

さらなる好ましい態様において、本発明は、導入期間が約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続く方法を提供する。
さらなる好ましい態様において、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである方法を提供する。

【0165】

さらなる好ましい態様において、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約３．５ｍｇ／ｋｇである方法を提供する。
さらなる好ましい態様においては、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約１．４ｍｇ／ｋｇである方法を提供する。

【0166】

さらなる好ましい態様において、本発明は、クラドリビンフリー期間が約１８か月まで、または１２か月まで、または１０か月まで、または約９か月まで、または約８か月まで続く方法を提供する。
さらなる好ましい態様においては、本発明は、クラドリビンフリー期間（ｉｉ）が約１８か月まで、または１２か月まで、または１０か月まで、または約９か月まで、または約８か月まで続く方法を提供する。

【0167】

さらなる好ましい態様においては、本発明は、維持期間が約４か月まで、または約３か月まで、または約２か月まで続く方法を提供する。
さらなる好ましい態様において、本発明は、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである方法を提供する。
さらなる好ましい態様においては、本発明は、維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇである方法を提供する。

【0168】

別の好ましい態様においては、本発明は、維持期間の後にクラドリビンフリー期間が続く方法を提供する。
別のさらなる態様において、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約３．５ｍｇ／ｋｇであり、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総用量が約１．７５ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った方法を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、導入期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約１．４ｍｇ／ｋｇであり、および維持期間の終わりに達するクラドリビンの総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇである、本発明に従った方法を提供する。

【0169】

別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンが約３～約３０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従った方法を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンが約１０ｍｇの１日用量で経口投与される、本発明に従った方法を提供する。
別のさらなる態様において、本発明は、クラドリビンが導入期間中、月当たり約１～約７日経口投与される、本発明に従った方法を提供する。

【0170】

別のさらなる態様において、本発明は、ステップ（ｉｉｉ）が少なくとも１回または２回反復される、本発明に従った方法を提供する。
別のさらなる態様においては、本発明は、クラドリビンがインターフェロン－ベータと組み合わせて投与される、本発明に従った方法を提供する。

【0171】

本明細書に記載されているおよび／または特許請求されている通りの使用のためのクラドリビンのさらなる特に好ましい側面、好ましくは、本明細書に記載されているおよび／または特許請求されている通りの使用のためのクラドリビン錠剤、その特性および／または使用は、下記に記載される：
好ましい医薬製品
クラドリビン１０ｍｇ錠（Mavenclad（登録商標））
質的および量的組成：
各錠剤は、クラドリビン１０ｍｇを含有する
既知の効果を有する賦形剤：
各錠剤は、ソルビトール６４ｍｇを含有する
好ましい剤形：
錠剤；直径８．５ｍｍの白色円形両凸の錠剤

【0172】

好ましい臨床項目：
用法用量（posology）および投与方法
用法用量
クラドリビン錠剤の推奨累積用量は、２年にわたり３．５ｍｇ／ｋｇ体重であって、１年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇを１回の処置コースとして投与される。各処置コースは、２週の処置週からなり、これは、各処置年の第１の月の始めの１週および第２の月の始めの１週である。各処置週は、４または５日からなり、ここで患者は体重に応じて単一の１日用量として１０ｍｇまたは２０ｍｇ（１または２錠）を与えられる。詳細については、下記の表１および２を参照。

【0173】

治療開始および継続の基準
リンパ球数が
・１年目にMAVENCLADを開始する前に、正常、
・２年目にMAVENCLADを開始する前に、少なくとも８００細胞／ｍｍ^３
であることが推奨される。

【0174】

必要に応じて、リンパ球の回復のために、２年目の処置コースを、好ましくは６か月まで遅らせることができる。
用量配分
２年にわたる処置の総用量の好ましい配分が下記の表1に提供されている。体重範囲によっては、錠剤の数が処置週ごとに異なる場合がある。

【0175】

【表1】

【0176】

下記表２は、処置週当たりの総錠剤数が、個々の日にわたってどのように配分されるかを示す。各処置週におけるクラドリビンの１日用量は、毎日ほぼ同じ時間に２４時間間隔で服用することが推奨される。１日用量が２錠からなる場合は、両方の錠剤を単一用量として一緒に服用する。

【0177】

【表2】

【0178】

服用し忘れた用量は、処置スケジュールに従って、思い出し次第、同日中に服用しなければならない。
服用し忘れた用量は、翌日、次に予定された用量と一緒に服用してはならない。用量を服用し忘れた場合、患者は、服用し忘れた用量を翌日に服用し、その処置週の日数を延長しなければならない。２回連続して服用し忘れた場合も同様で、その処置週の日数が２日延長される。

【0179】

投与方法
MAVENCLADは、経口使用される。錠剤は、水と一緒に服用し、噛まずに飲み込まなければならない。錠剤は、食物の摂取とは無関係に服用することができる。

【0180】

血液学的モニタリング
クラドリビンの作用形式は、リンパ球数の減少と密接に関連している。リンパ球数に対する効果は用量依存的である。基準値と比較した好中球数、赤血球数、ヘマトクリット、ヘモグロビンまたは血小板数の減少も臨床試験において観察されているが、これらのパラメータは通常、正常範囲内にとどまる。

【0181】

血液学的プロフィールに影響を与える他の物質（セクション４．５参照）に先行して、またはこれらと併用して、クラドリビンが投与される場合、追加的な血液学的副作用が予想され得る。
リンパ球数を
・１年目にMAVENCLADを開始する前に、
・２年目にMAVENCLADを開始する前に、
・各処置年の処置開始から２か月後および６か月後に、
測定しなければならない。リンパ球数が５００細胞／ｍｍ^３未満である場合は、再び値が増加するまで積極的にモニタリングが行われるべきである。

【0182】

作用メカニズム
クラドリビンは、デオキシアデノシンのヌクレオシドアナログである。プリン環における塩素置換は、アデノシンデアミナーゼによる分解からクラドリビンを保護し、クラドリビンプロドラッグの細胞内滞留時間を増加させる。クラドリビンの活性な三リン酸型である２－クロロデオキシアデノシン三リン酸（Ｃｄ－ＡＴＰ）への、後に続くリン酸化は、その構成的に高いデオキシシチジンキナーゼ（ＤＣＫ）レベルおよび比較的低い５’－ヌクレオチダーゼ（５’－ＮＴａｓｅ）レベルのために、リンパ球において特に効率的に達成される。５’－ＮＴａｓｅに対するＤＣＫの比が高いことにより、Ｃｄ－ＡＴＰの蓄積が起こりやすく、リンパ球は細胞死に対して特に感受性になる。ＤＣＫ／５’－ＮＴａｓｅの比がより低い結果として、他の骨髄由来の細胞は、リンパ球よりも影響を受けにくい。ＤＣＫは、クラドリビンプロドラッグをその活性な三リン酸型に変換するための律速酵素であり、分裂および非分裂Ｔ細胞およびＢ細胞の選択的な枯渇をもたらす。

【0183】

Ｃｄ－ＡＴＰの作用の主要なアポトーシス誘導メカニズムは、ＤＮＡ合成およびミトコンドリア機能に対する直接的および間接的作用である。分裂細胞では、Ｃｄ－ＡＴＰは、リボヌクレオチド還元酵素の阻害を介してＤＮＡ合成を阻害し、ＤＮＡポリメラーゼによるＤＮＡへの取り込みにおいてデオキシアデノシン三リン酸と競合する。休止細胞では、クラドリビンは、ＤＮＡ一本鎖の切断、急速なニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの消費、ＡＴＰ枯渇、および細胞死を引き起こす。クラドリビンはまた、非分裂細胞の細胞質へのチトクロームｃおよびアポトーシス誘導因子の放出を介して、直接的なカスパーゼ依存性および非依存性アポトーシスを引き起こし得るという証拠がある。

【0184】

薬力学的効果
クラドリビンは、ＭＳの病態生理に関与するリンパ球および自己免疫プロセスを優先的に標的とすることにより、長期にわたる効果を発揮することが示されている。
いくつもの研究において、グレード３または４のリンパ球減少症（＜５００～２００細胞／ｍｍ^３または＜２００細胞／ｍｍ^３）の患者の割合が最も多くみられたのは、各年の最初のクラドリビン用量から２カ月後であり、クラドリビンの血漿中濃度と最大の血液学的効果との間に時間差があることを示している。

【0185】

いくつもの臨床試験において、提案された累積用量３．５ｍｇ／ｋｇ体重によるデータは、クラドリビンの初回用量から８４週目（クラドリビンの最終用量から約３０週後）にリンパ球数の中央値が正常範囲にまで徐々に改善することを示している。クラドリビンの初回用量から１４４週目（クラドリビン最終用量から約９０週後）までには、７５％を超える患者のリンパ球数が正常範囲に戻った。
クラドリビンの経口処置は、循環ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の急速な減少をもたらす。ＣＤ８＋Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞よりも顕著な減少が少なくかつ回復が早く、ＣＤ８に対するＣＤ４の比の一時的減少をもたらす。クラドリビンは、ＣＤ１９＋Ｂ細胞およびＣＤ１６＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラー細胞を減少させるが、これらもまたＣＤ４＋Ｔ細胞よりも早く回復する。

【0186】

臨床的有効性および安全性
再発寛解型ＭＳ
経口クラドリビンの有効性および安全性は、再発寛解型ＭＳ患者１，３２６人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験（ＣＬＡＲＩＴＹ）において評価された。試験の目的は、年率再発率（ＡＲＲ）の低下（主要評価項目）、障害進行の遅化、およびＭＲＩにより測定される活動性病変の減少における、プラセボに対するクラドリビンの有効性を評価することである。

【0187】

患者は、プラセボ（ｎ＝４３７）、あるいはクラドリビンの累積用量３．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４３３）または５．２５ｍｇ／ｋｇ体重（ｎ＝４５６）のいずれかを、９６週（２年）の試験期間にわたり２回の処置コースで与えられた。累積用量３．５ｍｇ／ｋｇに無作為化された患者は、第１年目の１週および５週に第１回の処置コースを、ならびに第２年目の１週および５週に第２回の処置コースを与えられた。累積用量５．２５ｍｇ／ｋｇに無作為化された患者は、第１年目の９週および１３週に追加の処置を受けた。プラセボ処置群（８７．０％）ならびにクラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ処置群（９１．９％）および５．２５ｍｇ／ｋｇ処置群（８９．０％）の患者の大多数は、全９６週の試験を完了した。

【0188】

患者は、過去１２か月間に少なくとも１回の再発があることが条件とされた。試験集団全体では、年齢中央値は３９歳（範囲１８～６５歳）であり、および男性に対する女性の比は約２：１であった。試験登録前のＭＳの平均罹患期間は８．７年であり、すべての処置群にわたってＫｕｒｔｚｋｅ総合障害度尺度（ＥＤＳＳ）スコアに基づく神経学的障害の中央基準値は３．０（範囲０～６．０）であった。３分の２を超える試験患者は、ＭＳ疾患修飾性薬（ＤＭＤ）処置未経験であった。残りの患者は、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、グラチラマー酢酸塩、またはナタリズマブのいずれかにより前処置されていた。

【0189】

クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇを与えられた再発寛解型ＭＳ患者は、プラセボ患者と比較して、年換算再発率、９６週にわたり無再発である患者の割合、９６週にわたり持続的障害のない患者の割合、および３か月のＥＤＳＳ進行までの時間において、統計学的に有意な改善が示された（下記表３参照）。

【0190】

【表3】

【0191】

加えて、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ処置群は、試験の全９６週にわたって、脳ＭＲＩで示されたＴ１ Ｇｄ＋病変、活動性Ｔ２病変、および複合型固有病変（combined unique lesion）の数および相対的減少に関して、プラセボよりも統計学的に有意に優れていた。プラセボ処置群と比較して、クラドリビン服用患者では、Ｔ１ Ｇｄ＋病変の平均数（クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群の調整平均数、およびプラセボ群は、それぞれ０．１２および０．９１）が８６％、活動性Ｔ２病変の平均数（クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群の調整平均数、およびプラセボ群は、それぞれ０．３８および１．４３）が７３％、ならびにスキャン当たりの患者当たり複合型固有病変の平均数（クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群の調整平均数、およびプラセボ群は、それぞれ０．４３および１．７２）は７４％、相対的に減少した（３回のＭＲＩ転帰すべてにわたってｐ＜０．００１）。

【0192】

６か月確認されるＥＤＳＳ進行までの時間の事後分析により、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇは、プラセボと比較して障害進行リスクの４７％減少という結果となった（ハザード比＝０．５３、９５％ＣＩ［０．３６、０．７９］、ｐ＜０．０５）；プラセボ群では、２４５日目に１０パーセンタイルに達し、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群では試験期間中、全くこれに達しなかった。
上記表３に示されている通り、より高い累積用量では、臨床的に有意な有益性はなかったが、グレード３以上のリンパ球減少症についてはより高い発生率と関連していた（３．５ｍｇ／ｋｇ群における２５．６％に対し、５．２５ｍｇ／ｋｇ群における４４．９％）。

【0193】

ＣＬＡＲＩＴＹを完了した患者は、ＣＬＡＲＩＴＹ延長（CLARITY Extension）に登録することができた。この延長試験おいて、患者８０６人は、プラセボまたは（ＣＬＡＲＩＴＹにおいて用いられたのと同様の処方計画での）クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇの累積用量のいずれかを９６週の試験期間にわたって与えられた。この試験の主要目的は安全性であり、有効性の評価項目は予備的なものであった。
３．５ｍｇ／ｋｇ用量を２年にわたって与えられた患者における再発頻度の低下および障害進行の遅化における効果の大きさは、３年目および４年目において維持されていた（セクション４．２参照）。

【0194】

高疾患活動性を有する患者における有効性
推奨されている３．５ｍｇ／ｋｇの累積用量で経口クラドリビンにより処置された、高疾患活動性を有する患者において、事後サブグループ有効性解析が行われた。これらには、
・ 他のＤＭＤによる治療の間に、前年に１回の再発があり、かつ、Ｔ１ Ｇｄ＋病変を少なくとも１か所、またはＴ２病変を９か所以上、有する患者、
・ ＤＭＤ処置を受けているかどうかに関わらず、前年に２回以上の再発があった患者
が含まれていた。

【0195】

ＣＬＡＲＩＴＹデータの解析においては、年換算再発率が、クラドリビン群で０．１６～０．１８、プラセボ群で０．４７～０．５０の範囲であり（ｐ＜０．０００１）、再発に対する一貫した処置効果が観察された。全集団と比較して、クラドリビンが障害進行リスクを８２％減少させた、６か月持続する障害までの時間において、より大きい効果が観察された（ハザード比＝０．１８、９５％ＣＩ［０．０７、０．４７］）。プラセボでは、１６週から２３週の間に障害進行について１０パーセンタイルに達したのに対し、クラドリビン群では、全試験期間中、これに達しなかった。

【0196】

再発を伴う２次進行型ＭＳ
プラセボ＋インターフェロン－ベータに対してインターフェロン－ベータへの追加（add-on）としてクラドリビンで処置された患者におけるサポート試験ではまた、限られた数の２次進行型ＭＳ患者（２６人の患者）が含まれていた。これらの患者では、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇによる処置が、プラセボと比較して年換算再発率の低下をもたらした（０．３０に対して０．０３、リスク比：０．１１、ｐ＜０．０５）。再発寛解型ＭＳ患者と再発を伴う２次進行型ＭＳ患者との間で、年換算再発率における差はなかった。障害進行に対する効果は、いずれのサブグループにおいても示されることがなかった。

【0197】

２次進行型ＭＳ患者は、ＣＬＡＲＩＴＹ試験では除外されていた。しかしながら、ＣＬＡＲＩＴＹおよびＯＮＷＡＲＤの患者を含む混合コホートの事後解析は、２次進行型ＭＳについて、代用として３．５以上の基準ＥＤＳＳスコアにより定義されていたが、ＥＤＳＳスコアが３未満の患者と比較して、年換算再発率における同様の低下を示した。

【0198】

薬物動態学的特性
クラドリビンは、生物学的に活性化するために細胞内でリン酸化されなければならないプロドラッグである。クラドリビンの薬物動態は、ＭＳ患者および悪性腫瘍患者における経口および静脈内投与後に、ならびにin vitro系で、研究されてきた。

【0199】

吸収
経口投与後、クラドリビンは急速に吸収される。クラドリビン１０ｍｇの投与は、２２～２９ｎｇ／ｍＬの範囲のクラドリビン平均Ｃｍａｘ、および対応する８０～１０１ｎｇ・時間／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣをもたらす（様々な研究からの算術的平均値）。
経口クラドリビンが絶食状態で与えられた場合、中央値Ｔｍａｘは０．５時間（範囲０．５～１．５時間）であった。高脂肪食とともに投与された場合、クラドリビンの吸収は遅延し（中央値Ｔｍａｘ１．５時間、範囲１～３時間）、およびＣｍａｘは２９％減少した（幾何学的平均に基づく）が、ＡＵＣは変化しなかった。経口クラドリビン１０ｍｇの生物学的利用能は約４０％であった。

【0200】

分布
分布体積は大きく、広範囲の組織分布および細胞内取り込みを示している。研究により、クラドリビンの平均分布体積は４８０～４９０Ｌの範囲であることが明らかになった。クラドリビンの血漿タンパク質結合は、２０％であり、血漿濃度に依存しない。
生物学的膜を横切るクラドリビンの分布は、ＥＮＴ１、ＣＮＴ３およびＢＣＲＰを含む様々な輸送タンパク質によって促進される。

【0201】

in vitro研究により、クラドリビンの排出は、Ｐ－ｇｐと最小限にしか関連性していないことが示されている。臨床的に関連するＰ－ｇｐ阻害剤との相互作用は、期待されていない。クラドリビンの生物学的利用能に及ぼすＰ－ｇｐ誘導の潜在的な因果関係は、正式には研究されていない。
in vitro試験により、トランスポーターを介したヒト肝細胞へのクラドリビンの取り込みはごくわずかであることが示された。

【0202】

クラドリビンは血液脳関門を透過する可能性を有する。癌患者における小規模研究により、約０．２５の脳脊髄液／血漿濃度比が示されている。
クラドリビンおよび／またはそのリン酸化代謝物は、ヒトリンパ球に実質的に蓄積され、保持される。in vitroでは、細胞外に対する細胞内の蓄積比は、クラドリビン曝露１時間後にはすでにおよそ３０～４０であることが見出された。

【0203】

生体内変換
クラドリビンの代謝を、ＭＳ患者において、単回の１０ｍｇ錠剤の投与および単回の３ｍｇ静脈内用量の投与後に調べた。経口投与後および静脈内投与後の両方とも、親化合物であるクラドリビンが血漿および尿中に存在する主成分であった。代謝物である２－クロロアデニンは、血漿中および尿中の両方で、微量代謝物であり、例えば、経口投与後の血漿における親薬剤曝露の３％以下を占めるにすぎなかった。他の代謝物は、血漿中および尿中に微量でしか見出すことができなかった。
肝臓インビトロ系では、ごくわずかのクラドリビンの代謝が観察された（少なくとも9０％は未変化クラドリビンであった）。

【0204】

クラドリビンは、チトクロームＰ４５０酵素に関連する基質ではなく、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１およびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤として作用する有意な可能性を示していない。これらの酵素または遺伝子多型（例えば、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９またはＣＹＰ２Ｃ１９）の阻害は、クラドリビンの薬物動態または曝露に対して臨床的に有意な効果をもたらすとは予測されない。クラドリビンは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６およびＣＹＰ３Ａ４酵素に対する臨床的に意味のある誘導効果を示さない。

【0205】

標的細胞に入った後、クラドリビンは、ＤＣＫによって（およびミトコンドリアのデオキシグアノシンキナーゼによっても）、クラドリビン一リン酸（Ｃｄ－ＡＭＰ）にリン酸化される。Ｃｄ－ＡＭＰはさらに、クラドリビン二リン酸（Ｃｄ－ＡＤＰ）およびクラドリビン三リン酸（Ｃｄ－ＡＴＰ）にリン酸化される。Ｃｄ－ＡＭＰの脱リン酸化および不活性化は、細胞質の５’－ＮＴａｓｅによって触媒される。慢性骨髄性白血病患者におけるＣｄ－ＡＭＰおよびＣｄ－ＡＴＰの細胞内薬物動態の研究においては、Ｃｄ－ＡＴＰのレベルはＣｄ－ＡＭＰのレベルの約半分であった。
Ｃｄ－ＡＭＰの細胞内半減期は１５時間であった。Ｃｄ－ＡＴＰの細胞内半減期は１０時間であった。

【0206】

排泄
様々な研究からのプールされた集団の薬物動態データに基けば、排泄の中央値は、腎クリアランスで２２．２Ｌ／時間および非腎クリアランスで２３．４Ｌ／時間であった。腎クリアランスは、糸球体濾過率を上回っており、クラドリビンの活性な腎尿細管分泌を示している。

【0207】

クラドリビンの排泄の非腎性部分（約５０％）は、ごくわずかな肝代謝と、標的となる細胞内コンパートメント（すなわちリンパ球）内において活性であるクラドリビンの原則（Ｃｄ－ＡＴＰ）の広範囲にわたる細胞内分布および補足、ならびにそれに続くこれらの細胞のライフサイクルおよび排泄経路に従った細胞内Ｃｄ－ＡＴＰの排泄とからなる。
典型的な患者についての集団薬物動態解析から推定される終末相半減期（terminal half-life）は約１日である。しかしながら、この半減期は、ＡＵＣのごく一部を占めるにすぎないため、１日１回の投薬後に薬剤の蓄積をもたらさない。

【0208】

用量および時間依存性
３～２０ｍｇの用量範囲にわたるクラドリビンの経口投与後、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、用量に比例して増加し、経口用量２０ｍｇまでは吸収が速度または容量により制限されるプロセスにより影響を受けないことが示唆された。
血漿中のクラドリビン濃度の有意な蓄積は、反復投薬後に観察されなかった。反復投与後に、クラドリビンの薬物動態が時間依存的に変化し得るという示唆はない。

【0209】

特殊集団
高齢または小児のＭＳ患者、あるいは腎障害または肝障害のある対象においては、クラドリビンの薬物動態を評価する研究は行われていない。
集団動態解析では、クラドリビンの薬物動態に対する年齢（１８～６５歳の範囲）または性別の効果は示されなかった。

【0210】

腎障害
クラドリビンの腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスに依存することが示された。腎機能正常患者および軽度腎障害患者を含む集団薬物動態解析に基づけば、軽度腎障害患者（ＣＬＣＲ＝６０ｍＬ／分）の総クリアランスは、中程度に減少し、２５％の曝露量増加をもたらすと予想される。

【0211】

肝障害
クラドリビンの排泄に対する肝機能の役割は、ごくわずかであると考えられている。
薬物動態学的相互作用
ＭＳ患者における薬物相互作用試験では、パントプラゾールと併用投与された場合に、経口クラドリビン１０ｍｇの生物学的利用能は変化しないことが示された。

【0212】

前臨床安全性データ
クラドリビンの安全性評価に関連する動物モデルにおけるクラドリビンの非臨床安全性薬理学的および毒性評価は、クラドリビンの薬理学的メカニズムにより予測されるもの以外の有意な知見はもたらさなかった。マウスおよびサルにおける1年の期間までの非経口経路（静脈内または皮下）による反復用量毒性試験で同定された主要な標的臓器は、リンパ系および造血系であった。サルでの皮下経路によるクラドリビンのさらなる長期投与後（１４サイクル）の他の標的臓器は、腎臓（腎尿細管上皮の核肥大）、副腎（皮質萎縮および液胞減少）、胃腸管（粘膜萎縮）および精巣であった。腎臓に対する効果はマウスでもみられた。

【0213】

変異原性
クラドリビンはＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ合成および修復を阻害する。クラドリビンは、細菌または哺乳類細胞では遺伝子変異を誘導しなかったが、in vitroでは、予想された臨床的Ｃｍａｘの１７倍の濃度で、哺乳類細胞に染色体損傷を引き起こす染色体異常誘発原性（clastogenic）であった。マウスにおけるin vivoでの染色体異常誘発原性は、１０ｍｇ／ｋｇで検出されたが、これは最も低い試験用量であった。

【0214】

発がん性
クラドリビンの潜在的発がん性は、マウスでの皮下投与による２２か月間の長期試験およびトランスジェニックマウスでの経口経路による２６週間の短期試験において評価された。
・ マウスでの長期発がん性試験においては、用いられた最高用量は１０ｍｇ／ｋｇであったが、マウス小核試験で遺伝毒性がみられた（クラドリビン２０ｍｇの最大１日用量を服用している患者のＡＵＣにおいて予想されるヒト曝露量の約１６倍に等しい）。マウスでは、リンパ増殖性障害または他の種類の腫瘍（ハーデリアン腺腫瘍（主に腺腫）を除く）の発生率の増加はみられなかった。ハーデリアン腺腫瘍は、ヒトは同等の解剖学的構造を有さないため、臨床的な関連性があるとは考えられていない。

【0215】

・ Ｔｇ ｒａｓＨ２マウスにおける短期発がん性試験では、１日当たり３０ｍｇ／ｋｇまでのいずれの用量においても、クラドリビンに関連したリンパ増殖性障害または他の種類の腫瘍の発生率の増加はみられなかった（クラドリビン２０ｍｇの最大１日用量を服用している患者のＡＵＣにおいて予想されるヒト曝露量の約２５倍に等しい）。

【0216】

皮下経路による１年間のサルにおける試験でも、クラドリビンが評価された。この試験では、リンパ増殖性障害の発生率の増加はみられず、腫瘍もみられられなかった。
クラドリビンは遺伝毒性の可能性を有し得るが、マウスおよびサルでの長期データでは、ヒトにおける発がん性リスクの相対的増加の証拠は提供されなかった。

【0217】

生殖毒性
女性の受胎可能性、生殖機能または子孫の一般的な能力に対する効果はなかったが、クラドリビンは、妊娠中のマウスに投与された場合に胚死性であることが示されており、この化合物は、マウス（雄性のみの処置後であっても）およびウサギにおいて催奇形性であった。観察された胚死性および催奇形性の効果は、クラドリビンの薬理学的メカニズムと一致している。雄性マウスの不妊試験では、上腕骨および／または大腿骨遠位部の付属器の一部に形成不全を伴う奇形胎仔がみられた。この研究において影響を受けたマウス胎仔の発生率は、この系統のマウスにおけるアメリア（amelia）およびフォコメリア（phocomelia）の自然発生率と同じ範囲にあった。しかしながら、クラドリビンの遺伝毒性を考慮すると、分化精子細胞の潜在的な遺伝的変化に関連する雄性を介した影響を除外することはできない。

【0218】

クラドリビンは、雄性マウスの生殖能力に影響を与えなかったが、観察された精巣への効果は、精巣重量の減少および非運動性精子数の増加であった。サルではまた、精巣の変性および高速前進運動性を有する精子の可逆的減少もみられた。組織学的には、1年間の皮下毒性試験で、精巣の変性は1匹の雄性サルにおいてのみみられた。

【0219】

薬学的詳細：
賦形剤一覧
ヒドロキシプロピルベタデックス（２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）
ソルビトール
ステアリン酸マグネシウム

【0220】

MAVENCLADの服用法
この薬は、医師により推奨される通りに正確に服用することが好ましい。疑わしい場合は、医師または薬剤師に確認することが推奨される。

【0221】

処置コース
患者は、MAVENCLADを２年にわたって２回の処置コースとして与えられる。
各処置コースは２週の処置週からなり、これらは各処置年の初めにおいて1か月隔てられている。
1週の処置週は、４または５日からなり、ここでは１日１錠または２錠が与えられる（表４参照）。
例：４月中旬に処置を開始した場合、以下の表４において示される通りに錠剤を服用する：

【0222】

【表4】

【0223】

処置コースを開始する前に、医師は血液検査を行い、リンパ球（白血球の一種）のレベルが許容範囲にあるかどうかを確認する。そうでない場合は、処置を遅らせることができる。
患者が２年にわたって２回の処置コースを完了した場合、好ましくは、医師は、それぞれの対象が好ましくは薬を服用する必要がないまた別の２年の間、それぞれの患者の健康状態をモニターすることを継続する。

【0224】

用量
１． 各患者は、直下の表２に示されている通り、自分の体重に応じて、各処置週に正確な数の錠剤が処方されることになる。
２． 各患者は、１パック以上のクラドリビン錠剤が与えられ、正確な数の錠剤が提供されることになる。

【0225】

３． 各患者が各々の供給された薬を受け取った後、各患者は、自分が正確な数の錠剤が与えられたことを確認することが推奨される。
４． 下記表５の左欄において、各患者は、好ましくは、（ｋｇでの）自分の体重に適合する行を見つけることができ、次いで、自分が開始する処置週のためのパックに含まれているはずの錠剤の数を再度確認する必要がある。

【0226】

５． 各パックの錠剤の数が、各患者について表５の各体重に示されている数と異なっている場合は、医師に連絡する必要がある。
６． 体重範囲によっては、錠剤の数が処置週ごとに変わる場合があることが強調されている。

【0227】

例：その患者が、体重が８５ｋｇであり、処置１週目を開始しようとしている場合、８錠の錠剤が与えられることになる。
薬の服用法
錠剤は、毎日ほぼ同じ時間に服用し、噛まずに飲み込まなければならない。食事時に服用する必要はなく、食事と一緒にまたは食間に服用することができる。

【0228】

【表5】

【0229】

処置週の期間
処方された錠剤の総数に応じて、各処置週に４日または５日にわたって服用しなければならない。
下記表６は、各日において何錠（１錠または２錠）を服用しなければならないかを示している。１日用量が２錠の場合は、好ましくは同時に服用されるべきである。
例：８錠を服用しなければならない場合、１日目、２日目、３日目に２錠を服用し、４日目および５日目に１錠を服用する。

【0230】

【表6】

【0231】

詳細情報
以下の略語は、好ましくはそれぞれ下記定義を参照する：
ｋｇ（キログラム）、μｇ（マイクログラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ＡＥｓ（有害作用）、ＣＮＳ（中枢神経系）、ＣＳＦ（脳脊髄液）、ＥＤＳＳ（総合障害度尺度、ＳＮＲＳ（スクリプス神経学的症状評価尺度）、ＩＦＮ（インターフェロン）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ＭＩＵ（ミリオン国際単位）、ＭＳ（多発性硬化症）、ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）、ｐ．ｏ．（経口）、ＰＰＭＳ（１次進行型多発性硬化症）、ＰＲＭＳ（進行再発型多発性硬化症）、ＲＲＭＳ（再発寛解型多発性硬化症）、ＳＰＭＳ（２次進行型多発性硬化症）、ｓ.ｃ.（皮下）、ＴＩＷ（週３回）、２-ＣｄＡ（２-クロロ-２'デオキシアデノシンまたはクラドリビン）、ＵＩ（国際単位）。

【0232】

数、数値、範囲および／または量に関して本明細書において使用される通りの「約」という用語は、好ましくは、「およそ」および／または「ほぼ」を意味することが意図されている。それらの用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、好ましくは、それぞれの数、数値、範囲、および／または量の、プラス／マイナス１５％、特にプラス／マイナス１０％の分散、偏差、および／または変動を含む。
いずれの場合においても、数、数値、範囲および／または量に関して本明細書において使用される通りの「約」という用語は、好ましくは、「およそ」および／または「ほぼ」を意味することが意図されている。それらの用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、好ましくは、それぞれの数、数値、範囲、および／または量の、少なくともプラス／マイナス５％の分散、偏差、および／または変動を含む。

【0233】

本明細書において使用される通りの「障害」および「疾患」という用語の意味は、当該技術分野でよく知られており、理解されている。本発明の文脈においては、それらは好ましくは同義語として使用され、したがって、本明細書において使用される文脈がそうでないことを強く示唆しない限り、好ましくは交換可能である。
処置処方計画、投薬スケジュールおよび臨床試験デザインを含むがこれらに限定されない医学的文脈において、患者、医療スタッフおよび／または医師による利便性および／または簡易性、ならびに結果等の信頼性および／または再現性のために、用語「週」／「１週」、「月」／「１か月」および／または「年」／「１年」は、グレゴリオ暦の定義からわずかに逸脱して使用することができる。例えば、前記医学的文脈において、１月はしばしば２８日とみなされ、１年はしばしば４８週とみなされる。

【0234】

したがって、本発明の文脈において、用語「週」または「１週」は、好ましくは約５、約６または約７日の期間、より好ましくは約７日の期間をいう。
医学的文脈においては、用語「月」または「１か月」は、好ましくは約２８、約２９、約３０または約３１日の期間、より好ましくは約２８、約３０または約３１日の期間をいう。
医学的文脈において、用語「年」または「１年」は、好ましくは、約１２か月の期間、または約４８、約５０、もしくは約５２週の期間、より好ましくは約１２か月、または約４８もしくは約５２週の期間をいう。

【0235】

本発明によれば、特に好ましいのは、本明細書に記載されている通りの主題であり、ここで、２つ以上の好ましい、より好ましいおよび／または特に好ましい態様、側面、および／または主題の特徴は、１つの態様、側面、および／または主題と組み合わされる。好ましくは、本発明によれば、好ましい主題または態様は、他の好ましい主題または態様と組み合わせることができ；より好ましい主題または態様は、他のより好ましくないまたはさらにより好ましい主題または態様と組み合わせることができ；特に好ましい主題または態様は、他のまさに好ましいまたはまさにさらにより好ましい主題または態様と組み合わせることができる。

【0236】

以下、本発明を例によりさらに詳細に説明する。本発明は、好ましくは、特許請求された範囲全体にわたって実施することができ、ここに示された例に限定されない。
さらに、下記実施例は、当業者が例示によって本発明をよりよく理解するのを助けるために示されている。例は、特許請求の範囲によって付与される保護の範囲を限定することを意図していない。例において定義されたプロセス、化合物、組成物および／または使用について例示された特徴、特性および利点は、例において具体的に記載および／または定義されていないが特許請求の範囲において定義されたものの範囲に該当する、他のプロセス、化合物、組成物および／または使用に割り当てられてもよい。
したがって、下記実施例は、本発明をさらに詳細に記載するが、本発明およびその特許請求される範囲を限定しない。

【0237】

例
例１：ＯＮＷＡＲＤ試験
計画
１８～６５歳の患者は、下記基準を満たす場合には、ＯＮＷＡＲＤ試験に参加する資格を有する：
－ 再発を伴うＲＲＭＳまたはＳＰＭＳの診断（２００５年マクドナルド基準）４
－ その間に１回以上のＭＳ再発を伴っている、スクリーニング前における４８週以上連続したＩＦＮ－βによる処置
－ スクリーニング前２８日間の臨床的安定性（再発を除く）
－ １．０～５．５の総合障害度尺度（ＥＤＳＳ）スコア
－ 基準（無作為化第１日目）から２８日以内の正常な血液学的パラメータ：これは、血小板 １４０～４５０×１０３／μＬ；絶対好中球数 ２．０３～８．３６×１０３／μＬ、絶対リンパ球数 １．０２～３．３６×１０３／μＬ；白血球数 ４．１～１２．３×１０３／μＬ、ヘモグロビン１１．６～１６．２ｇ／ｄＬとして定義される

【0238】

・ スクリーニング前の４８週間におけるＩＦＮ－β療法から別のＩＦＮ－β療法への切り替えは、スクリーニングの３か月以上前に現在のＩＦＮ－β療法の安定した処方計画を受けていた場合に許可された。
・ 患者が、感染症または免疫低下疾患を有している場合、以前に免疫抑制療法または細胞毒性療法により処置されたことがある場合、あるいは、試験中に、妊娠している、授乳中である、または避妊法の使用を拒否した場合は、除外された。
・ この試験では、既存のＩＦＮ－β療法に追加して、３．５ｍｇ／ｋｇの用量のクラドリビン錠剤が適用された。
・ すべての解析は、事後のものであって事前に指定されたものではなく、結果として得られたｐ値に多重性の調整は行われなかった。統計的検定によりｐ値が０．０５未満であったすべての比較は、名目上、有意であるとみなされるべきである。
図１参照：ＯＮＷＡＲＤ試験のデザイン

【0239】

導入
ＣＬＡＲＩＴＹ試験においては、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）患者に対して、クラドリビン錠剤を２年間、短期間処置で１年ごとに与えたところ、臨床転帰およびＭＲＩ転帰が有意に改善した。２年間のＣＬＡＲＩＴＹ延長試験では、ＣＬＡＲＩＴＹで与えられた最初の２年のクラドリビン処置（３．５ｍｇ／ｋｇ体重）の臨床的有益性が、さらなる積極的処置を伴わずにプラセボを与えられるように再無作為化された患者において、持続することが示された。ＯＮＷＡＲＤ試験によって、インターフェロン－β（ＩＦＮ－β）療法の追加として投与されたクラドリビン錠剤（３．５ｍｇ／ｋｇ）の安全性および耐容性が、ＩＦＮ－βで少なくとも１回の再発を経験した患者における主要評価項目として、確認された。ＯＮＷＡＲＤ試験ではまた、副次項目として有効性が確認され、再発型ＭＳ（ＲＭＳ）患者でＩＦＮ－βに追加されたクラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇについても同様の有益性が示された。しかしながら、ＯＮＷＡＲＤ試験では、ＲＭＳ患者を採用しており（下記図１）、ＲＲＭＳまたは再発を伴う２次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を有する場合に試験参加の資格を有する患者を含んでいた。ＯＮＷＡＲＤにおいてＳＰＭＳ患者が含まれていることにより、これらの患者での、ＩＦＮ－βに追加して、プラセボに対しクラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇを用いた処置の有効性を確認する機会が提供された。当初の目的は、ＯＮＷＡＲＤ試験においてＳＰＭＳまたはＲＲＭＳ患者でのクラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇの効果を確認することであった。

【0240】

【表7】

【0241】

ＥＤＳＳ、総合障害度尺度；Ｇｄ＋、ガドリニウム増強；ＲＲＭＳ、再発寛解型多発性硬化症；－ＳＤ、標準偏差、ＳＰＭＳ；２次進行型多発性硬化症。ａ ＩＴＴ集団（オリジナルおよび修正プロトコールの両方で無作為化された患者）におけるクラドリビン５．２５ｍｇ／ｋｇ群を除く、プラセボおよびクラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群の全人数

【0242】

臨床的有効性
ＳＰＭＳ患者およびＲＲＭＳ患者において、クラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇによる処置を受けた患者は、プラセボと比較して、名目上、統計学的に有意な年換算再発率の低下を示した。ＳＰＭＳ患者においては、年換算再発率は、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ＋ＩＦＮ－βにより処置された患者については０．０３（９５％ＣＩ：０．００～０．２４）であり、プラセボ＋ＩＦＮ－βを与えられた患者については０．３０（９５％ＣＩ：０．１３～０．７３）であった。クラドリビン処置されたＳＰＭＳ患者は、プラセボ処置された患者よりも、適格である再発を有する可能性が８９％低かった（図２）。

【0243】

図２参照。ＯＮＷＡＲＤにおいてクラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇ＋ＩＦＮ－βまたはプラセボ＋ＩＦＮ－βにより処置されたＳＰＭＳ患者における適格再発率（年換算調整）（プラセボと比較して、クラドリビンにより処置されたＳＰＭＳ患者について、８９％リスク減少）。

【0244】

これと対照的に、ＲＲＭＳ患者においては、年換算再発率は、クラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ＋ＩＦＮ－βにより処置された患者について０．１５（９５％ＣＩ：０．１１～０．２２）であり、プラセボ＋ＩＦＮ－βを与えられた患者について０．３１（９５％ＣＩ ０．２１～０．４５）であった。したがって、クラドリビン処置されたＲＲＭＳ患者は、プラセボ処置された患者よりも、適格である再発を有する可能性が５０％しか低くなかった（図３。

【0245】

図３参照。ＯＮＷＡＲＤにおいてクラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇ＋ＩＦＮ－βまたはプラセボ＋ＩＦＮ－βにより処置されたＲＲＭＳ患者における適格再発率（年換算調整）（プラセボと比較して、クラドリビンにより処置されたＲＲＭＳ患者について、５０％リスク減少）。

【0246】

障害進行
ＳＰＭＳまたはＲＲＭＳサブグループでは、３か月または６か月確認されるＥＤＳＳ進行までの時間（time to 3-month or 6-month confirmed EDSS progression）のいずれに対しても、処置効果は観察されなかった（図示せず）。これらの知見は、ＯＮＷＡＲＤ試験の全集団と類似しており、試験での患者数の少なさを反映している可能性がある。
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の転帰
ＳＰＭＳおよびＲＲＭＳ患者の両方において、クラドリビン錠剤３．５ｍｇ／ｋｇによる処置は、Ｔ１ Ｇｄ＋病変の平均数および活動性Ｔ２病変の平均数の減少と関連していた（下記表２）。

【0247】

【表8】

【0248】

Ｇｄ＋、ガドリニウム増強；ＲＲＭＳ、再発寛解型多発性硬化症；－ＳＤ、標準偏差、ＳＰＭＳ；２次進行型多発性硬化症。ａ ＩＴＴ集団（オリジナルおよび修正プロトコールの両方で無作為化された患者）におけるクラドリビン５．２５ｍｇ／ｋｇ群を除く、プラセボおよびクラドリビン３．５ｍｇ／ｋｇ群の全人数

【0249】

例２：ＰＰＭＳ試験
主要目的
１次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する対象での、６か月確認される障害進行の遅延におけるプラセボと比較したクラドリビンの有効性を確認すること。

【0250】

副次目的
主な副次目的：
・ ＰＰＭＳを有する対象での、障害進行のさらなる測定値におけるプラセボと比較したクラドリビンの有効性を確認すること。
・ ＰＰＭＳを有する対象での、疾患進行の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）測定値における、プラセボと比較したクラドリビンの有効性を確認すること。
安全性目的
・ ＰＰＭＳを有する対象での、プラセボと比較した経口クラドリビンによる処置の安全性および耐容性を確認すること。

【0251】

方法論：
これは、ＰＰＭＳを有する対象において、プラセボに対する経口ラドリビン経口の有効性および安全性を確認するための、無作為化二重盲検２群並行群プラセボ対照多施設試験である。この試験は、スクリーニング期間とそれに続く２年間の二重盲検処置期間とを含み、０、１、３、６、９、１１、１２、１３、１５、１８、２１、および２４か月目にある来院とそれに続く１２か月間の安全性のフォローアップを伴う。
対象は、１：１の比で処置について無作為化される。クラドリビンを与えられる対象は、推奨累積用量３．５ｍｇ／ｋｇ体重を２年にわたって与えられ（再処置基準を満たすことを条件とする：第２年目の処置コースの時点で、対象はリンパ球数が有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]）グレード（Grade）０または１である必要がある）、１回の処置コースとして年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇが投与される。

【0252】

適合するプラセボを与えられる被験者には、クラドリビン処置される対象と同様のスケジュールでその錠剤が与えられる。
総合障害度尺度の評価、時限２５フィート歩行、および９穴ペグテストを含む障害の評価は、処置期間を通して行われる。磁気共鳴画像法も行われる。安全性は、有害事象のモニタリングにより評価される。加えて、患者から報告された転帰および臨床家から報告された転帰は、頻繁に評価される。

【0253】

主要評価項目：ＥＤＳＳに基づいて障害進行が６か月確認されるまでの時間。
主な副次評価項目：
本試験の主な副次評価項目には：
・３か月確認される障害進行までの時間であって、
ｏ ３か月確認されるＥＤＳＳの進行および／または；
ｏ 基準値に対する、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）における３か月確認される悪化（＞２０％）および／または；
ｏ 基準値に対する、９穴ペグテスト（９－ＨＰＴ）における３か月確認される悪化（＞２０％）；
により定義される複合スコアに基づく、前記時間；
・基準値から２４か月目までのＴ２強調画像上の病変の総体積におけるパーセント変化；
・６か月目から２４か月目までの脳体積におけるパーセント変化；
が含まれる。

【0254】

安全性評価項目：
・プラセボと比較した、クラドリビンを与えられている対象における処置上の緊急有害事象（非重篤な有害事象［ＡＥ］、重篤な有害事象［ＳＡＥ］、および特定の関心のある有害事象［ＡＥＳＩ］）の発生；
・プラセボと比較した、クラドリビンを与えられている対象における臨床検査値（血液学および臨床化学）の評価。

【0255】

診断ならびに主な包含基準および除外基準：
包含基準
・１８歳から５１歳（含む）までの男性および女性の対象；
・改訂マクドナルド基準、好ましくはマクドナルド基準２０１０（Polman, 2011）の通りであって、ＰＰＭＳ判定委員会（Adjudication Committee）（ＰＰＭＳ ＡＣ）により確認されている、ＰＰＭＳ診断；
・２．５～５．５（含む）のＥＤＳＳスコア；記録された欠損が錐体機能系または小脳機能系のいずれかに影響を及ぼしている場合には、ＥＤＳＳスコアが２．０である対象が資格を有する；
・ＰＰＭＳの症状発症からの時間が、スクリーニングにおけるＥＤＳＳスコアが５．５である対象については１５年未満、またはスクリーニング時のＥＤＳＳスコアが５．０以下である対象については１０年未満であること。

【0256】

医薬品：用量／投与形式／投薬スケジュール：
クラドリビン錠剤（１０ｍｇ）またはそれに適合するプラセボ：体重３．５ｍｇ／ｋｇを２年にわたって投与し（すなわち、年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇの１回の処置コース）、それに続いてさらに１２か月間、安全性を観察する。各処置コースは、２週の処置週からなり、これは、各年の第１の月の初めにおける１週および第２の月の初めにおける１週である。各処置週は、４または５日からなり、ここで対象は、体重に応じて１０ｍｇまたは２０ｍｇのいずれか（１錠または２錠のいずれか）を単一の１日用量として与えられる。

【0257】

対象ごとの試験および処置期間：
対象は、スクリーニング評価を経て、それに続いて２年の処置期間を経る。次いで、追加の１２か月間、安全性について監視される。

【0258】

背景情報
クラドリビン（２－クロロ－２’－デオキシアデノシン、２－ＣｄＡ）は、天然に存在するヌクレオシドデオキシアデノシンの合成塩素化ヌクレオシドアナログであり（Beutler、1992）、その三リン酸型への細胞内活性化の後、選択的枯渇Ｔ細胞およびＢ細胞によって作用することが示されている。クラドリビンの細胞内代謝は、クラドリビンの全体的な有効性および安全性において重要な役割を果たしており、おそらくクラドリビンの最も重要な非腎排泄経路である。クラドリビンは、血漿と全血細胞との間にほぼ等しく分布しており、２５％まで血液脳関門を透過することができる（Liliemark, 1992; Kearns, 1994）。

【0259】

クラドリビンは、短い半減期を有し、それと一緒に、特定の免疫細胞に対する長期にわたる薬力学的（ＰＤ）効果；最も著しいのは、Ｔ細胞およびＢ細胞数の可逆的な減少、を伴う。リンパ球数の緩やかな回復は、ＭＳで使用されるいくつかの他の疾患修飾性薬（ＤＭＤ）でみられるリバウンド活性または自己免疫と潜在的に関連する、残留リンパ球サブタイプの恒常性増殖を惹起することなく生じる(Jones, 2013; Zwang, 2014; Willis, 2015)。この薬物動態（ＰＫ）／ＰＤプロファイルは、１年目および２年目の始めにおいて投与される短期の処置コース（合計２０日までの処置）という、ＭＳ分野の経口薬剤としてはユニークな用法用量をもたらす。

【0260】

クラドリビンの好ましい累積用量は、２年にわたって（再発寛解型ＭＳ（ＲＭＳ）の適応で承認されている通り）３．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは２回の処置コース（すなわち、年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇ）として投与される。、２回の処置コースの完了後、３年目および／または４年目におけるさらなるクラドリビン処置は現在のところ必要であるとみなされてはいないが、ＰＰＭＳおよび／またはＳＰＭＳではオプションとして考慮され得る。

【0261】

クラドリビンは、再発型ＭＳ（ＲＭＳ）において証明された有効性を示す。この臨床試験は、その適応における満たされていない医療的必要性が高いことから、再発型ＭＳのみならずＰＰＭＳを有する対象を含むように表示の適応を拡大するための、経口クラドリビンの全体的開発戦略の一部である。ＰＰＭＳはＭＳ症例の１０～１５％を占めるにすぎないが（Miller, 2007）、幅広く利用可能で証明された有効な経口処置が存在しないことは、満たされていない医療的必要性を浮き彫りにしている。

【0262】

経口クラドリビンの第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験の結果は、個別解析および統合解析の両方で臨床的有効性のデータを提供しており、経口クラドリビンが、ＲＭＳの臨床スペクトルにわたって活動性疾患を有する対象において極めて有効であることを示している。ＣＬＡＲＩＴＹ試験では、処置未経験ＲＲＭＳおよび処置経験ＲＲＭＳの両方を含む集団において、高度の臨床的およびＭＲＩ有効性が立証された。ＣＬＡＲＩＴＹおよびＣＬＡＲＩＴＹ ＥＸＴの解析では、クラドリビンの再発抑制およびＥＤＳＳ進行の遅化における有効性が、３．５ｍｇ／ｋｇの推奨用量による２回の短期処置コースの後、少なくともさらに２年の治療中止の間にも維持されることが示された。ＯＲＡＣＬＥ ＭＳ試験では、クラドリビンが、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）の対象の、臨床的に確定したＭＳおよびMcDonald 2005 ＭＳへの転換を減少させ、一貫した臨床的およびＭＲＩ有効性が示された。ＯＮＷＡＲＤは、正規の有効性の証明のために十分にデザインされていなかったが、インターフェロン（ＩＦＮ）－βの追加療法としてのクラドリビンの安全性および有効性プロファイルを評価するためにデザインされた；しかしながら、有効性データは、ＲＭＳ患者集団においてＣＬＡＲＩＴＹ試験の知見を裏付けている。上記のすべての試験について、５．２５ｍｇ／ｋｇのクラドリビン用量（およびいくつかの追加試験の場合には、より高い２つの用量：７．０ｍｇ／ｋｇおよび８．７５ｍｇ／ｋｇ）では、３．５ｍｇ／ｋｇ用量と比較して、臨床的に有意な有益性を付加しなかった。クラドリビンのＭＲＩ評価項目における有意な有効性は、クラドリビンの抗炎症特性を浮き彫りにしている。

【0263】

Ｂ細胞を含むリンパ球の選択的枯渇は、早期ＰＰＭＳにおいて重要な役割を果たすと考えられている。Ｂ細胞のＣＤ２０表面分子を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるオクレリズマブは、その枯渇を惹起するが、最近、ＲＲＭＳおよび早期ＰＰＭＳ患者の処置について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された；欧州においては、承認は認められなかった。現在のところ、早期ＰＰＭＳについて臨床使用可能な他の薬剤はない。

【0264】

いくつかの証拠は、Ｂ細胞およびＢ細胞由来の生成物がＭＳの慢性的進行に役立ち得ることを示唆している（Fereidan-Esfahani, 2015）。ＲＲＭＳおよび２次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）において、ならびにＰＰＭＳ患者の大多数において、中枢神経系（ＣＮＳ）コンパートメント内に隔離されているクローン性に増殖したＢ細胞が、オリゴクローン性のバンド（ologoclonal band）を生成し、さらに病変内でクローン性に増殖する。最近の知見では、髄膜Ｂ細胞浸潤は、おそらくＢ細胞小胞様構造において組織化されており、病原性ＣＮＳのＢ細胞機能を維持する微小環境（niche）となり得ることが示唆されている（Magliozzi, 2007）。

【0265】

進行型ＭＳにおいては、髄膜および血管周囲のＢ細胞の集積は、しばしば活性化されたＴ細胞およびマクロファージと共局在し、実験的証拠により、これらの髄膜免疫細胞の凝集が皮質病変の形成、脱髄およびミクログリアの活性化と関連していることが示唆されている。クラドリビンは、血液脳関門透過性であることが見出されており、血管漏出と無関係に脳に入るため、ＲＭＳおよびＣＩＳを有する対象において立証されているその高い有効性のために、ならびに、末梢および潜在的にＣＮＳの両方において選択的にＢ細胞およびＴ細胞を選択的に標的とするその能力のために、ＰＰＭＳに対する優れた候補薬剤である。さらに、慢性ＭＳにおける非経口クラドリビンを用いた以前のデータにより、ＭＲＩ有効性（Ｔ１強調ガドリニウム増強［Ｔ１ Ｇｄ＋］）の傾向が示された（Rice, 2000； 詳細はセクション５．２を参照）。したがって、スポンサーは、ＰＰＭＳを有する対象におけるクラドリビンの効果を確認するために、本臨床試験をデザインしている。本試験のデータは、クラドリビンのＰＰＭＳ患者への適応拡大を達成するために使用される。
図４参照 ＰＰＭＳ試験の試験デザイン概略図

【0266】

【表9】

【0267】

ＣＤＰ＝ＥＤＳＳ進行の確認、ＣＳＦ＝脳脊髄液、ＥＤＳＳ＝総合障害度尺度、ＨＲ＝ハザード比、ＰＰＭＳ＝１次進行型多発性硬化症、Ｔ１ Ｇｄ＋＝Ｔ１強調ガドリニウム増強。ＯＲＡＴＯＲＩＯについて：ＫＭに由来する１２か月目にＣＤＰを伴う対象の割合（Montalban、2017年）。出典：（ＰＲＯＭＩＳＥ）Wolinsky、2007年、（ＯＬＹＭＰＵＳ）Hawker、2009年、（ＩＮＦＯＲＭＳ）Lublin、2016年、（ＯＲＡＴＯＲＩＯ）Montalban、2017年。

【0268】

我々の経験に基づき、我々は、ＭＲＩの活性がより高い、より若年層のＰＰＭＳ集団は、特に炎症性の負荷が高い場合には、処置により適している可能性があり、したがって、それ以外では満たされていない医療的必要性が高いと考えている。
要約すると、我々の評価に基づけば、５５歳未満の年齢でＰＰＭＳを有しかつより低いＥＤＳＳを有する試験集団を含めることにより、炎症性疾患を有する対象を含む可能性は増加する。不可逆的な障害の発症の前に、早期にＰＰＭＳを標的とする薬剤に対する満たされていない必要性がある。クラドリビンのＣＮＳへの透過性（Liliemark, 1997）および血液脳関門を越えて予想されるその作用は、進行型ＭＳの病態生理にＣＮＳ内の炎症が関与しているとみなされることから、本試験のさらなる強い根拠を提供する。

【0269】

用量および投与
無作為化された対象は、経口クラドリビンまたはそれに適合するプラセボを、処置期間中、年１回の処置コースを２回、盲検で投与される。
最初の用量は現場で投与し、次の３～４日間の処置は患者が自宅で服用する。

【0270】

クラドリビンの推奨累積用量は、２年にわたって３．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、年当たり１．７５ｍｇ／ｋｇの１回の処置コースとして投与される。各処置コースは、２週の処置週からなり、これは、第１の月（基準）の始めにおける１週および第２の月（１か月目）の始めにおける１週、ならびに、それに続く第２年目においては１２か月目および１３か月目の始めである。体重に応じて、各処置週は４または５日からなり、ここで対象は、単一の１日用量として１０ｍｇまたは２０ｍｇ（１錠または２錠）を与えられる。
２回の処置コースの完了後、３年目および／または４年目におけるさらなるクラドリビン処置は、現在のところ必要ないと考えられている。しかしながら、３年目における治療の再度開始は、患者、特にＰＰＭＳ患者の状況をさらに改善するためのオプションとなり得る。

【0271】

治療を開始および継続するのための好ましい基準
リンパ球数は、
・１年目にクラドリビンを開始する前に、正常、
・２年目にクラドリビンを開始する前に、ＡＬＣが少なくともグレード０または１
でなければならない。
必要に応じて、２年目における処置コースは、リンパ球の回復を可能にするために６か月まで遅らせることができる。この回復に６か月よりも長くかかる場合は、その患者にはクラドリビンをそれ以上与えるべきでない。

【0272】

【表10】

【0273】

対象は、各日の同じ時間に水と一緒に薬を服用するよう指示される；錠剤は丸ごと飲み込まなければならない。錠剤はコーティングされていないため、ブリスターパックから取り出した後はすぐに服用しなければならない。空腹の制限はなく；錠剤は、食物の摂取とは無関係に服用することができる。

【0274】

服用し忘れた用量は、思い出し次第、同じ日に処置スケジュールにしたがって服用しなければならない。
服用し忘れた用量は、翌日に予定されている次の用量と一緒に服用してはならない。服用し忘れた場合は、翌日に服用し忘れた分を服用し、その処置週の日数を延長しなければならない。２回連続して服用し忘れた場合も同様のルールが適用され、その処置週の日数を延長する。２回連続して服用しなかった場合も同じルールが適用され、その処置週の日数が２日延長される。

【0275】

例３
本明細書に記載されている通りの経口クラドリビン投与、最終的には複数用量（multi-dose）投与の有効性および安全性もまた評価されており、例えば、以下に記載されている通りの再発型ＭＳ処置のためのプロトコールに従っている：

【0276】

再発型ＭＳの処置における経口クラドリビン
臨床的に確定した再発型多発性硬化症の患者６０人についての試験が行われる。各患者はまず、基準値を確立するために正常な肝機能、腎機能、および骨髄機能について検査される。
患者は、過去１２か月以内に１回以上の再発があった１８歳から５５歳の間の男性または女性から選択される。女性患者は妊娠していない女性である。
患者は、下記表１に列挙される処置群のいずれかに無作為に割り当てられる：

【0277】

【表11】

【0278】

第２群および第３群の各患者は、国際公開第２００４／０８７１０１号、実施例３に記載されている通りのシクロデキストリン製剤に配合された２-ＣｄＡ３ｍｇまたは１０ｍｇ（患者の体重に応じて１日に１回、２回または３回投与）を与えられる。ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含有する２-ＣｄＡ３ｍｇまたは１０ｍｇ錠剤中のクラドリビン製剤の組成物は、下記表２に列挙されている：

【0279】

【表12】

【0280】

目標用量１．７５ｍｇ／ｋｇおよび３．５ｍｇ／ｋｇについて、それぞれ患者の体重に応じた導入期間の投与スキームが下記表３および表４に示されている。維持期については、表３の投与スキーム例が適用可能である。

【0281】

【表13】

【0282】

【表14】

【0283】

【表15】

【0284】

第１群では、患者は、プラセボを４か月間与えられ、その後８か月は無処置とする。
第２群では、患者は、２－ＣｄＡシクロデキストリン製剤を２か月（導入期間）の間に、最初の２か月の終わりにおいて投与された総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇ（約４０％の生物学的利用能に対して総用量約１．７５ｍｇ／ｋｇ）に近似するように、１か月に約５日間、クラドリビンの１日毎の経口投与を受ける；その後２か月間はプラセボ投与を受け；その後８か月は無処置とする。

【0285】

第３群では、患者は、２－ＣｄＡシクロデキストリン製剤を４か月（導入期間）の間に、最初の４か月の終わりにおいて投与された総有効用量が約１．４ｍｇ／ｋｇ（約４０％の生物学的利用能に対して総用量約３．５ｍｇ／ｋｇ）に近似するように、１か月に約５日間、クラドリビンの１日毎の経口投与を受け；その後８か月は無処置とする。

【0286】

１３か月目からは、３つの全患者群は、クラドリビンシクロデキストリン製剤を、１か月に約５日間、２か月（維持期間）の間、より低い用量で（最初の２か月の終わりにおいて投与された総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇに近似するように）再処置を受け、その後１０か月は無処置とする。

【0287】

最後に、２５か月目からは、全患者群は、クラドリビンシクロデキストリン製剤を、１か月に約５日間、２か月（維持期間）の間、より低い用量で（最初の２か月の終わりにおいて投与された総有効用量が約０．７ｍｇ／ｋｇに近似するように）再処置を受け、その後さらに１０か月は無処置とする。

【0288】

患者は、上記Millerら、１９９６年；上記Evansら、１９９７年；上記Sipeら、１９８４年；および上記Mattson、２００２年に記載されている通り、ＭＲＩスキャンおよび神経学的検査を通じて、ＭＳの進行に関連する脳病変の進行または改善があるかどうかを決定するためにモニターされる。全患者は、基準値を有しており、１２か月目にＭＲＩ検査（病変の局在にしたがって、脳または脊髄）を受ける。
患者の障害進行および初回再発までの時間、ならびに２４か月目での無再発である患者の割合をモニターする。

【0289】

患者のリンパ球マーカーおよび単球数をモニターする。
第２群および第３群の患者は、脳病変が減少している。
これらのデータは、導入処置および維持処置の連続からなる２－ＣｄＡ処方計画が、脳病変の減少に効果的であり、重篤な副作用は観察されないことを示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】