▶ 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所の特許一覧 ▶ 国立大学法人 東京大学の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-06-05
(45)【発行日】2024-06-13
(54)【発明の名称】ドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラム
(51)【国際特許分類】
G01N 27/00 20060101AFI20240606BHJP
【ＦＩ】
G01N27/00 Z
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2020122439
(22)【出願日】2020-07-16
(65)【公開番号】P2022018963
(43)【公開日】2022-01-27
【審査請求日】2023-07-04
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２７年度 国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構産業技術研究助成事業「新世代ロボット中核技術開発／革新的ロボット要素技術分野／人検知ロボットのための嗅覚受容体を用いた匂いセンサの開発」委託研究 産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願
(73)【特許権者】
【識別番号】317006683
【氏名又は名称】地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所
(73)【特許権者】
【識別番号】504137912
【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学
(74)【代理人】
【識別番号】100161207
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 和純
(74)【代理人】
【識別番号】100147267
【弁理士】
【氏名又は名称】大槻 真紀子
(74)【代理人】
【識別番号】100140774
【弁理士】
【氏名又は名称】大浪 一徳
(72)【発明者】
【氏名】杉浦 広峻
(72)【発明者】
【氏名】大崎 寿久
(72)【発明者】
【氏名】三村 久敏
(72)【発明者】
【氏名】山田 哲也
(72)【発明者】
【氏名】竹内 昌治
【審査官】小澤 瞬
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５２７８１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１７－１５８４６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５３０８６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平１０－２５３３６０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５２６０４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５３５３９６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２７／００ － Ｇ０１Ｎ ２７／１０
Ｇ０１Ｎ ２７／１４ － Ｇ０１Ｎ ２７／２４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正装置であって、前記入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算部と、
前記加減演算部から出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算部と、
前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタと、
前記低域通過フィルタから出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算部と、
前記差分演算部によって算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算部とを備え、
前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算部によって算出された前記積分値とに基づいて、前記出力信号を算出し、
前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、
前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、
前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、
ドリフト補正装置。
【請求項2】
前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号から前記積分値を減算したものを前記出力信号として算出する、請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項3】
前記加減演算部は、前記第２状態である場合に、前記入力信号を前記出力信号として出力するか、あるいは、前記積分演算部にホールドされている前記積分値を前記入力信号から減算したものを前記出力信号として出力する、請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項4】
前記比較演算部は、前記加減演算部から出力された前記出力信号と、前記基準値とに基づいて、前記第１状態であるか、あるいは、前記第２状態であるかを判定する、請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項5】
前記加減演算部と前記低域通過フィルタとの間に配置された第１スイッチング部を備え、前記第１スイッチング部は、
前記第１状態である場合に、前記加減演算部と前記低域通過フィルタとを接続し、前記出力信号を前記低域通過フィルタに入力し、
前記第２状態である場合に、前記基準値を前記低域通過フィルタに入力する、
請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項6】
前記差分演算部と前記積分演算部との間に配置された第２スイッチング部を備え、前記第２スイッチング部は、
前記第１状態である場合に、前記差分演算部と前記積分演算部とを接続し、前記ドリフト成分と前記基準値との差分を前記積分演算部に入力し、
前記第２状態である場合に、前記差分演算部と前記積分演算部とを接続しない、
請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項7】
前記差分演算部によって算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の比例値を算出して出力する比例演算部とを備え、前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算部によって算出された前記積分値と、前記比例演算部によって算出された前記比例値とに基づいて、前記出力信号を算出する、
請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項8】
前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号から前記積分値と前記比例値とを減算したものを前記出力信号として算出する、請求項７に記載のドリフト補正装置。
【請求項9】
前記比例演算部と前記加減演算部との間に配置された第３スイッチング部を備え、前記第３スイッチング部は、
前記第１状態である場合に、前記比例演算部と前記加減演算部とを接続し、前記比例値を前記加減演算部に入力し、
前記第２状態である場合に、前記比例演算部と前記加減演算部とを接続しない、
請求項７に記載のドリフト補正装置。
【請求項10】
前記加減演算部から出力された前記出力信号に基づいて、前記イオンチャネルの開閉応答を生成して出力する開閉応答出力部を備える、請求項１に記載のドリフト補正装置。
【請求項11】
前記開閉応答出力部は、前記加減演算部から出力された前記出力信号と、前記基準値とに基づいて、前記イオンチャネルの開閉応答を生成する、請求項１０に記載のドリフト補正装置。
【請求項12】
入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正方法であって、前記入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算ステップと、
前記加減演算ステップにおいて出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算ステップと、
前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタリングステップと、
前記低域通過フィルタリングステップにおいて出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算ステップと、
前記差分演算ステップにおいて算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算ステップとを備え、
前記加減演算ステップでは、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算ステップにおいて算出された前記積分値とに基づいて、前記出力信号が算出され、
前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、
前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、
前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、
ドリフト補正方法。
【請求項13】
入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正方法であって、コンピュータに
ドリフト成分が重畳した入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算ステップと、
前記加減演算ステップにおいて出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算ステップと、
前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタリングステップと、
前記低域通過フィルタリングステップにおいて出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算ステップと、
前記差分演算ステップにおいて算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算ステップとを実行させるためのプログラムであって、
前記加減演算ステップでは、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算ステップにおいて算出された前記積分値とに基づいて、前記ドリフト成分が補正された前記出力信号が算出され、
前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、
前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、
前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、
プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
環境中の匂い分子などの有機化合物を、生化学的な反応を利用して計測する技術として、生物の細胞膜を模擬した、脂質二重膜を有する装置が提案されている。この脂質二重膜を有する装置は、ある固有の化合物にのみ選択的に反応を示す膜受容体機能を示すイオンチャネルを脂質二重膜に導入したものと、パッチクランプ法に準ずるイオン電流計測装置によって構成されている。膜受容体は、特定の化合物に対して特異的に結合し、イオンチャネルの機能を亢進、阻害する作用を示す。そのため、膜受容体の機能を有するイオンチャネルの状態を電気化学的手法によって計測することで、化合物の存在を検出、あるいは化合物の環境中の濃度を計測することができる。とりわけ、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを実用的なセンサ装置として応用するためには、イオンチャネルの開閉状態を電流信号として安定的に判別し、化合物の作用濃度と相関を得る必要があり、関連する領域の研究が進んでいる。
特許文献１には、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを計測するための、人工的な脂質二重膜の形成方法、ならびに、イオンチャネルのイオン電流の測定方法などが記載されている。また、非特許文献１には、蚊の嗅覚受容体を脂質二重膜に導入することで、ヒトの汗の分解生成物である1-octen-3-olの検出を検出できる、脂質二重膜を有する装置が記載されている。
特許文献１には、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを計測するための、人工的な脂質二重膜の形成方法、ならびに、イオンチャネルのイオン電流の測定方法などが記載されている。また、非特許文献１には、蚊の嗅覚受容体を脂質二重膜に導入することで、ヒトの汗の分解生成物である1-octen-3-olの検出を検出できる、脂質二重膜を有する装置が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開２０１７－０８３２１０号公報
【非特許文献】
【0004】
【文献】Nobuo Misawa他 “Construction of a Biohybrid Odorant Sensor Using Biological Olfactory Receptors Embedded into Bilayer Lipid Membrane on a Chip” ACS Sensors 4, 3, 711-716, 2019
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
非特許文献１に記載されている、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの電気的特性計測を基盤とした技術では、イオンチャネルを流れるイオン電流を計測する装置において、装置の電気回路部分に由来するドリフト成分が計測されていた。電気回路に生じるドリフト成分は、温度変化に伴う回路素子の特性の変動や、素子のばらつき、経時的なパラメータ変動などに由来するため、回路内部でドリフトを補正するには、高価で高精度な回路素子を利用する必要がある。また、すべての要素を網羅的に保証することは難しく、装置も大型化するため、実用上忌避されるという課題があった。
また、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの足場となる脂質二重膜において、絶縁体であるべき脂質二重膜に生じるリーク電流に由来するドリフト成分が計測されていた。脂質二重膜に生じるリーク電流については、たとえば酸化による膜構造の変化が少ない合成脂質などを利用することで一定程度抑制することは可能である。しかしながら、合成脂質は高価であり、かつ自然界には存在しない膜構造である。そのため、膜受容体の本来存在する環境の脂質組成を再現することが難しい。これは、膜受容体の機能にも必然的に影響するため、化合物の検出や化合物濃度を計測する応用においては忌避されがちである。一方で、膜受容体の本来存在する環境の脂質は、その構造上リーク電流を発生させやすい。そのため、現状では合成脂質を不本意ながら利用し、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの電気特性計測を行う必要があるといった課題があった。
また、装置の電気回路部分の特性変化および膜のリーク電流に起因するドリフト成分は、しばしばイオンチャネルの開閉応答と同等、あるいはそれ以上のダイナミックレンジを有する。そのため、イオンチャネルの開閉状態は、イオン電流の計測値に対して固定の閾値を用いて判断することが難しい。従来、イオン電流の計測値に重畳したドリフト成分は、イオン電流を長時間に渡って計測した後、計測結果に応じて人為的に低周期のトレンドを抽出し、適切な多項式補間によって事後補正処理を行っていた。この方法は、信号を長期に渡って一括で計測する必要があるから、イオンチャネルの特性を評価する用途では現実的な手段である。一方で、逐次的な信号処理を伴うセンサ装置などの応用においては、長時間のイオン電流の計測が許容されず、また未来のドリフト状態を知ることができないから、多項式補正は現実的ではないという課題があった。
また、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの足場となる脂質二重膜において、絶縁体であるべき脂質二重膜に生じるリーク電流に由来するドリフト成分が計測されていた。脂質二重膜に生じるリーク電流については、たとえば酸化による膜構造の変化が少ない合成脂質などを利用することで一定程度抑制することは可能である。しかしながら、合成脂質は高価であり、かつ自然界には存在しない膜構造である。そのため、膜受容体の本来存在する環境の脂質組成を再現することが難しい。これは、膜受容体の機能にも必然的に影響するため、化合物の検出や化合物濃度を計測する応用においては忌避されがちである。一方で、膜受容体の本来存在する環境の脂質は、その構造上リーク電流を発生させやすい。そのため、現状では合成脂質を不本意ながら利用し、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの電気特性計測を行う必要があるといった課題があった。
また、装置の電気回路部分の特性変化および膜のリーク電流に起因するドリフト成分は、しばしばイオンチャネルの開閉応答と同等、あるいはそれ以上のダイナミックレンジを有する。そのため、イオンチャネルの開閉状態は、イオン電流の計測値に対して固定の閾値を用いて判断することが難しい。従来、イオン電流の計測値に重畳したドリフト成分は、イオン電流を長時間に渡って計測した後、計測結果に応じて人為的に低周期のトレンドを抽出し、適切な多項式補間によって事後補正処理を行っていた。この方法は、信号を長期に渡って一括で計測する必要があるから、イオンチャネルの特性を評価する用途では現実的な手段である。一方で、逐次的な信号処理を伴うセンサ装置などの応用においては、長時間のイオン電流の計測が許容されず、また未来のドリフト状態を知ることができないから、多項式補正は現実的ではないという課題があった。
【0006】
上述した点に鑑み、本発明は、膜受容体の化合物に対する受容特性を利用した、化合物の検出あるいは化合物濃度計測装置において、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを流れるイオン電流に重畳したドリフト成分を差し引くことで、ドリフト補正を行うことができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することを目的とする。
また、本発明は、イオンチャネルの開閉状態に応じた２値的な信号を出力することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することを目的とする。
つまり、本発明は、イオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号にドリフト成分が重畳している場合であってもそのドリフト成分を適切に補正することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することを目的とする。
また、本発明は、イオンチャネルの開閉状態に応じた２値的な信号を出力することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することを目的とする。
つまり、本発明は、イオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号にドリフト成分が重畳している場合であってもそのドリフト成分を適切に補正することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者等は、鋭意研究において、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを流れるイオン電流に重畳した長周期のドリフト成分を、比例、積分フィードバックを用いて補正し取り除き、かつ、ドリフト成分に該当する基準電圧からの差分に相当する量を、切替手段によって選択的に積分器に蓄積し、かつ、切替手段の判断基準を、ドリフト補正手段の出力部分と固定の閾値を比較することによって実現し、ドリフト成分を補正する手法を見い出したのである。
また、本発明者等は、このドリフト補正方法の切替手段の出力をイオンチャネルの開閉状態として２値出力する手法を見い出した。
また、本発明者等は、このドリフト補正方法の切替手段の出力をイオンチャネルの開閉状態として２値出力する手法を見い出した。
【0008】
本発明の一態様は、入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正装置であって、前記入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算部と、前記加減演算部から出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算部と、前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタと、前記低域通過フィルタから出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算部と、前記差分演算部によって算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算部とを備え、前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算部によって算出された前記積分値とに基づいて、前記出力信号を算出し、前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、ドリフト補正装置である。
【0009】
本発明の一態様のドリフト補正装置では、前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号から前記積分値を減算したものを前記出力信号として算出してもよい。
【0010】
本発明の一態様のドリフト補正装置では、前記加減演算部は、前記第２状態である場合に、前記入力信号を前記出力信号として出力するか、あるいは、前記積分演算部にホールドされている前記積分値を前記入力信号から減算したものを前記出力信号として出力してもよい。
【0011】
本発明の一態様のドリフト補正装置では、前記比較演算部は、前記加減演算部から出力された前記出力信号と、前記基準値とに基づいて、前記第１状態であるか、あるいは、前記第２状態であるかを判定してもよい。
【0012】
本発明の一態様のドリフト補正装置は、前記加減演算部と前記低域通過フィルタとの間に配置された第１スイッチング部を備え、前記第１スイッチング部は、前記第１状態である場合に、前記加減演算部と前記低域通過フィルタとを接続し、前記出力信号を前記低域通過フィルタに入力し、前記第２状態である場合に、前記基準値を前記低域通過フィルタに入力してもよい。
【0013】
本発明の一態様のドリフト補正装置は、前記差分演算部と前記積分演算部との間に配置された第２スイッチング部を備え、前記第２スイッチング部は、前記第１状態である場合に、前記差分演算部と前記積分演算部とを接続し、前記ドリフト成分と前記基準値との差分を前記積分演算部に入力し、前記第２状態である場合に、前記差分演算部と前記積分演算部とを接続しなくてもよい。
【0014】
本発明の一態様のドリフト補正装置は、前記差分演算部によって算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の比例値を算出して出力する比例演算部とを備え、前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算部によって算出された前記積分値と、前記比例演算部によって算出された前記比例値とに基づいて、前記出力信号を算出してもよい。
【0015】
本発明の一態様のドリフト補正装置では、前記加減演算部は、前記第１状態である場合に、前記入力信号から前記積分値と前記比例値とを減算したものを前記出力信号として算出してもよい。
【0016】
本発明の一態様のドリフト補正装置は、前記比例演算部と前記加減演算部との間に配置された第３スイッチング部を備え、前記第３スイッチング部は、前記第１状態である場合に、前記比例演算部と前記加減演算部とを接続し、前記比例値を前記加減演算部に入力し、前記第２状態である場合に、前記比例演算部と前記加減演算部とを接続しなくてもよい。
【0017】
本発明の一態様のドリフト補正装置は、前記加減演算部から出力された前記出力信号に基づいて、前記イオンチャネルの開閉応答を生成して出力する開閉応答出力部を備えてもよい。
【0018】
本発明の一態様のドリフト補正装置では、前記開閉応答出力部は、前記加減演算部から出力された前記出力信号と、前記基準値とに基づいて、前記イオンチャネルの開閉応答を生成してもよい。
【0019】
本発明の一態様は、入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正方法であって、前記入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算ステップと、前記加減演算ステップにおいて出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算ステップと、前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタリングステップと、前記低域通過フィルタリングステップにおいて出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算ステップと、前記差分演算ステップにおいて算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算ステップとを備え、前記加減演算ステップでは、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算ステップにおいて算出された前記積分値とに基づいて、前記出力信号が算出され、前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、ドリフト補正方法である。
【0020】
本発明の一態様は、入力信号に重畳したドリフト成分を補正するドリフト補正方法であって、コンピュータにドリフト成分が重畳した入力信号が入力され、出力信号を出力する加減演算ステップと、前記加減演算ステップにおいて出力された前記出力信号に基づいて、第１状態であるか、あるいは、第２状態であるかを判定する比較演算ステップと、前記第２状態である場合に前記出力信号が入力されず、前記第１状態である場合に前記出力信号が入力されて、前記出力信号に含まれる前記ドリフト成分を出力する低域通過フィルタリングステップと、前記低域通過フィルタリングステップにおいて出力された前記ドリフト成分と基準値との差分を算出して出力する差分演算ステップと、前記差分演算ステップにおいて算出された前記ドリフト成分と前記基準値との差分の積分値を算出して出力する積分演算ステップとを実行させるためのプログラムであって、前記加減演算ステップでは、前記第１状態である場合に、前記入力信号と、前記積分演算ステップにおいて算出された前記積分値とに基づいて、前記ドリフト成分が補正された前記出力信号が算出され、前記入力信号は、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号であり、前記第１状態には、前記イオンチャネルの開状態と前記イオンチャネルの閉状態とが含まれ、前記第２状態には、前記イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、前記イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる、プログラムである。
【発明の効果】
【0021】
本発明によれば、膜受容体の化合物に対する受容特性を利用した、化合物の検出あるいは化合物濃度計測装置において、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを流れるイオン電流に重畳したドリフト成分を差し引くことで、ドリフト補正を行うことができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することができる。
また、本発明によれば、イオンチャネルの開閉状態に応じた２値的な信号を出力することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することができる。
つまり、本発明によれば、イオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号にドリフト成分が重畳している場合であってもそのドリフト成分を適切に補正することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することができる。
また、本発明によれば、イオンチャネルの開閉状態に応じた２値的な信号を出力することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することができる。
つまり、本発明によれば、イオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号にドリフト成分が重畳している場合であってもそのドリフト成分を適切に補正することができるドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を示す図である。
【図2】基準値Ｖｒｅｆ、閾値Ｖｔｈｒなどを説明するための図である。
【図3】イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合における第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を表現した図である。
【図4】入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの累積値と積分演算部１Ｈの定常偏差（ドリフト成分の定常偏差）との関係の一例を示す図である。
【図5】イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）になった後に第２状態（σ＝０）になった場合における第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を表現した図である。
【図6】第１実施形態のドリフト補正装置１において実行される処理の一例を示すフローチャートである。
【図7】第２実施形態のドリフト補正装置１の一例を示す図である。
【図8】イオンチャネルの開閉応答が存在しない状況で第１実施形態のドリフト補正装置１によるドリフト補正が行われた例を示す図である。
【図9】イオンチャネルの開閉応答が存在する状況で第１実施形態のドリフト補正装置１によるドリフト補正が行われた例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、本発明のドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムの実施形態について説明する。
【0024】
＜第１実施形態＞
図１は第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を示す図である。
図１に示す例では、第１実施形態のドリフト補正装置１が、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号である入力信号Ｖｉｎに重畳したドリフト成分を補正する。
図１に示す例では、イオン電流を電圧に変換したものが入力信号Ｖｉｎとして用いられるが、他の例では、イオン電流を電圧以外のものに変換したものが入力信号として用いられてもよい。
図１に示す例では、イオン電流の測定値をＡＤ変換したデジタル信号（入力信号Ｖｉｎ）が、ドリフト補正装置１として機能するコンピュータによって処理され、入力信号Ｖｉｎを生成するために、イオンチャネルの１ｋＨｚ以上の応答を観測できる逐次比較方式のＡＤ変換器が用いられる。他の例では、ドリフト補正装置１が例えばアナログ素子などによって構成されていてもよい。
図１は第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を示す図である。
図１に示す例では、第１実施形態のドリフト補正装置１が、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号である入力信号Ｖｉｎに重畳したドリフト成分を補正する。
図１に示す例では、イオン電流を電圧に変換したものが入力信号Ｖｉｎとして用いられるが、他の例では、イオン電流を電圧以外のものに変換したものが入力信号として用いられてもよい。
図１に示す例では、イオン電流の測定値をＡＤ変換したデジタル信号（入力信号Ｖｉｎ）が、ドリフト補正装置１として機能するコンピュータによって処理され、入力信号Ｖｉｎを生成するために、イオンチャネルの１ｋＨｚ以上の応答を観測できる逐次比較方式のＡＤ変換器が用いられる。他の例では、ドリフト補正装置１が例えばアナログ素子などによって構成されていてもよい。
【0025】
図１に示す例では、ドリフト補正装置１が、入力部１Ａと、加減演算部１Ｂと、比較演算部１Ｃと、スイッチング部１Ｄと、低域通過フィルタ１Ｅと、差分演算部１Ｆと、スイッチング部１Ｇと、積分演算部１Ｈと、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊと、出力部１Ｋとを備えている。
入力部１Ａには、入力信号Ｖｉｎが入力される。
加減演算部１Ｂには、入力信号Ｖｉｎが入力部１Ａから入力される。加減演算部１Ｂは、出力信号Ｖｏｕｔを比較演算部１Ｃと出力部１Ｋとに出力する。
入力部１Ａには、入力信号Ｖｉｎが入力される。
加減演算部１Ｂには、入力信号Ｖｉｎが入力部１Ａから入力される。加減演算部１Ｂは、出力信号Ｖｏｕｔを比較演算部１Ｃと出力部１Ｋとに出力する。
【0026】
比較演算部１Ｃには、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔが入力される。また、比較演算部１Ｃには、基準値Ｖｒｅｆと閾値Ｖｔｈｒとが入力される。比較演算部１Ｃは、出力信号Ｖｏｕｔと基準値Ｖｒｅｆと閾値Ｖｔｈｒとに基づいて、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であるか、あるいは、第２状態（σ＝０）であるかを判定する。第１状態には、イオンチャネルの開状態とイオンチャネルの閉状態とが含まれる。第２状態には、イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態である第１過渡状態と、イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態である第２過渡状態とが含まれる。
詳細には、式（１）に示すように、比較演算部１Ｃは、基準値Ｖｒｅｆと出力信号Ｖｏｕｔとの差の絶対値が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲ以下である場合に、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であると判定する。比較演算部１Ｃは、それ以外の場合に、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）であると判定する。
詳細には、式（１）に示すように、比較演算部１Ｃは、基準値Ｖｒｅｆと出力信号Ｖｏｕｔとの差の絶対値が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲ以下である場合に、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であると判定する。比較演算部１Ｃは、それ以外の場合に、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）であると判定する。
【0027】
【数1】
【0028】
図２は基準値Ｖｒｅｆ、閾値Ｖｔｈｒなどを説明するための図である。詳細には、図２（Ａ）はイオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であると比較演算部１Ｃによって判定される場合の一例を示しており、図２（Ｂ）はイオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）であると比較演算部１Ｃによって判定される場合の一例を示している。図２（Ａ）および図２（Ｂ）において、縦軸は加減演算部１Ｂから比較演算部１Ｃに入力される出力信号Ｖｏｕｔを示しており、横軸は時刻を示している。
図２に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値が基準値Ｖｒｅｆに設定される。また、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲが、イオンチャネルの開状態におけるイオン電流を示す電圧値とイオンチャネルの閉状態におけるイオン電流を示す電圧値との差よりも小さい値に設定される。
図２（Ａ）に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値（＝基準値Ｖｒｅｆ）と、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値との差が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲ以下になる。その結果、比較演算部１Ｃは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であると判定する。つまり、比較演算部１Ｃは、ドリフト補正を行うべき状態であると判定する。
一方、図２（Ｂ）に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値（＝基準値Ｖｒｅｆ）と、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値との差が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲよりも大きくなる。その結果、比較演算部１Ｃは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）であると判定する。つまり、比較演算部１Ｃは、ドリフト補正を行うべきではない状態であると判定する。
図２に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値が基準値Ｖｒｅｆに設定される。また、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲが、イオンチャネルの開状態におけるイオン電流を示す電圧値とイオンチャネルの閉状態におけるイオン電流を示す電圧値との差よりも小さい値に設定される。
図２（Ａ）に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値（＝基準値Ｖｒｅｆ）と、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値との差が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲ以下になる。その結果、比較演算部１Ｃは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であると判定する。つまり、比較演算部１Ｃは、ドリフト補正を行うべき状態であると判定する。
一方、図２（Ｂ）に示す例では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの開始時刻ｔ１における出力信号Ｖｏｕｔの値（＝基準値Ｖｒｅｆ）と、サンプリング周期ＴＳＭＰＬの終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値との差が、閾値Ｖｔｈｒと基準値Ｖｒｅｆとの差ＶＴＨＲよりも大きくなる。その結果、比較演算部１Ｃは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）であると判定する。つまり、比較演算部１Ｃは、ドリフト補正を行うべきではない状態であると判定する。
【0029】
図１に示す例では、スイッチング部１Ｄが、加減演算部１Ｂと低域通過フィルタ１Ｅとの間に配置されている。スイッチング部１Ｄは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、加減演算部１Ｂと低域通過フィルタ１Ｅとを接続し、加減演算部１Ｂから出力される出力信号Ｖｏｕｔを低域通過フィルタ１Ｅに入力する。また、スイッチング部１Ｄは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、上述した基準値Ｖｒｅｆを低域通過フィルタ１Ｅに入力する。つまり、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、加減演算部１Ｂから出力される出力信号Ｖｏｕｔは、低域通過フィルタ１Ｅに入力されない。
低域通過フィルタ１Ｅは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔに含まれるドリフト成分を信号ＶＬＰＦとして出力する。詳細には、低域通過フィルタ１Ｅは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、出力信号Ｖｏｕｔに含まれるドリフト成分を信号ＶＬＰＦとして出力する。また、低域通過フィルタ１Ｅは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、入力された基準値Ｖｒｅｆをそのまま出力する。
低域通過フィルタ１Ｅとしては、例えば式（２）に示す応答を示すアナログフィルタが用いられる。式（２）において、ｓはラプラス変換の媒介変数を示しており、Ｔは低域通過フィルタ１Ｅの時定数を示している。
低域通過フィルタ１Ｅは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔに含まれるドリフト成分を信号ＶＬＰＦとして出力する。詳細には、低域通過フィルタ１Ｅは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、出力信号Ｖｏｕｔに含まれるドリフト成分を信号ＶＬＰＦとして出力する。また、低域通過フィルタ１Ｅは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、入力された基準値Ｖｒｅｆをそのまま出力する。
低域通過フィルタ１Ｅとしては、例えば式（２）に示す応答を示すアナログフィルタが用いられる。式（２）において、ｓはラプラス変換の媒介変数を示しており、Ｔは低域通過フィルタ１Ｅの時定数を示している。
【0030】
【数2】
【0031】
式（２）に示す応答を示すアナログフィルタが低域通過フィルタ１Ｅとして用いられる場合には、低域通過フィルタ１Ｅは１次遅れ系を仮定するが、これはフィルタの次数を制約するものではなく、平滑化作用を実現できるフィルタであれば何でもよい。時定数Ｔは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、急激な出力変動を抑制する働きをする。この時定数Ｔは、測定対象の信号の、本来観測するべき立ち上がり時定数と同程度の値とする。上述したように、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合、つまり、イオンチャネルの状態が開状態から閉状態への過渡状態である場合、あるいは、イオンチャネルの状態が閉状態から開状態への過渡状態である場合に、低域通過フィルタ１Ｅは、入力された基準値Ｖｒｅｆをそのまま出力する。
【0032】
差分演算部１Ｆは、低域通過フィルタ１Ｅから出力された信号と基準値Ｖｒｅｆとの差分を算出して出力する。
具体的には、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆは、低域通過フィルタ１Ｅから出力されたドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分を算出して出力する。また、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、差分演算部１Ｆは、低域通過フィルタ１Ｅからそのまま出力された基準値Ｖｒｅｆと基準値Ｖｒｅｆとの差分（つまり、ゼロ）を算出して出力する。
具体的には、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆは、低域通過フィルタ１Ｅから出力されたドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分を算出して出力する。また、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、差分演算部１Ｆは、低域通過フィルタ１Ｅからそのまま出力された基準値Ｖｒｅｆと基準値Ｖｒｅｆとの差分（つまり、ゼロ）を算出して出力する。
【0033】
スイッチング部１Ｇは、差分演算部１Ｆと積分演算部１Ｈとの間に配置されている。スイッチング部１Ｇは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆと積分演算部１Ｈとを接続し、ドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分を積分演算部１Ｈに入力する。また、スイッチング部１Ｇは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、差分演算部１Ｆと積分演算部１Ｈとを接続しない。
積分演算部１Ｈは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆによって算出されたドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分の積分値ＶＩを算出して出力する。一方、積分演算部１Ｈは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、初期値であるゼロを出力するか、あるいは、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを出力する。積分演算部１Ｈは、例えば公知の積分回路と同様に構成されている。
積分値ＶＩは、例えば式（３）によって表される。式（３）において、ＫＩはゲインを示している。
積分演算部１Ｈは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆによって算出されたドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分の積分値ＶＩを算出して出力する。一方、積分演算部１Ｈは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、初期値であるゼロを出力するか、あるいは、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを出力する。積分演算部１Ｈは、例えば公知の積分回路と同様に構成されている。
積分値ＶＩは、例えば式（３）によって表される。式（３）において、ＫＩはゲインを示している。
【0034】
【数3】
【0035】
比例演算部１Ｉは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、差分演算部１Ｆによって算出されたドリフト成分（信号ＶＬＰＦ）と基準値Ｖｒｅｆとの差分の比例値（つまり、差分に比例した値）ＶＰを算出して出力する。一方、比例演算部１Ｉは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、ゼロ（差分演算部１Ｆによって算出された値（ゼロ）の比例値）を算出して出力する。
比例値ＶＰは、例えば式（４）によって表される。式（４）において、ＫＰはゲインを示している。
比例値ＶＰは、例えば式（４）によって表される。式（４）において、ＫＰはゲインを示している。
【0036】
【数4】
【0037】
スイッチング部１Ｊは、比例演算部１Ｉと加減演算部１Ｂとの間に配置されている。スイッチング部１Ｊは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、比例演算部１Ｉと加減演算部１Ｂとを接続し、比例演算部１Ｉから出力された比例値ＶＰを加減演算部１Ｂに入力する。また、スイッチング部１Ｊは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合に、比例演算部１Ｉと加減演算部１Ｂとを接続しない。
【0038】
イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合には、入力信号Ｖｉｎと、積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩと、比例演算部１Ｉによって算出された比例値ＶＰとが、加減演算部１Ｂに入力される。加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎと、積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩと、比例演算部１Ｉによって算出された比例値ＶＰとに基づいて、出力信号Ｖｏｕｔを算出して出力する。詳細には、加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎから積分値ＶＩと比例値ＶＰとを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ－ＶＰ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出して出力する。
一方、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合には、入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの出力ゼロとが、加減演算部１Ｂに入力され、加減演算部１Ｂは、入力された入力信号Ｖｉｎと等しい値を出力信号Ｖｏｕｔとして出力する。あるいは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合、入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩとが加減演算部１Ｂに入力され、加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出して出力する。
一方、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合には、入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの出力ゼロとが、加減演算部１Ｂに入力され、加減演算部１Ｂは、入力された入力信号Ｖｉｎと等しい値を出力信号Ｖｏｕｔとして出力する。あるいは、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合、入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩとが加減演算部１Ｂに入力され、加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出して出力する。
【0039】
図３はイオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合における第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を表現した図である。
イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合には、ドリフト補正装置１によって、図２（Ａ）の終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値を、基準値Ｖｒｅｆに戻すような作用が働く。
入力部１Ａから出力部１Ｋまでの入出力関係は、ラプラス変換されたｓ領域において式（５）によって表される。
イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合には、ドリフト補正装置１によって、図２（Ａ）の終了時刻ｔ２における出力信号Ｖｏｕｔの値を、基準値Ｖｒｅｆに戻すような作用が働く。
入力部１Ａから出力部１Ｋまでの入出力関係は、ラプラス変換されたｓ領域において式（５）によって表される。
【0040】
【数5】
【0041】
式（５）により、ステップ応答の定常偏差は第１項、第２項それぞれに関して式（６）および式（７）のようになり、定常的に基準値Ｖｒｅｆに追従する応答を示す。
【0042】
【数6】
【0043】
【数7】
【0044】
図３に示す負帰還を維持するためには、次に示す条件を満たす必要がある。長周期的なドリフト成分、すなわち、加速度成分のない速度入力が入力信号Ｖｉｎに作用している場合において、定常偏差は式（８）によって表される。式（８）において、ｖＤはドリフトの速度成分を示している。
【0045】
【数8】
【0046】
これが閾値Ｖｔｈｒを超えてはいけないから、閾値Ｖｔｈｒと積分演算部１ＨのゲインＫＩは、式（９）の条件を満たす必要がある。
【0047】
【数9】
【0048】
図４は入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの累積値と積分演算部１Ｈの定常偏差（ドリフト成分の定常偏差）との関係の一例を示す図である。図４において、縦軸は入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの累積値とを示しており、横軸は時間の経過を示している。積分演算部１Ｈの定常偏差（ドリフト成分の定常偏差）は、入力信号Ｖｉｎと積分演算部１Ｈの累積値との差分である。
【0049】
さらに、速度入力が入力信号Ｖｉｎに入った際の過渡状態について、下記の条件を設定することができる。ただし、以下の議論では、サンプリング周期ＴＳＭＰＬが信号の応答を時間軸方向に十分高精度に観測できているとする。過渡応答時のサンプリング周期相当の時間後の出力は式（１０）によって表される。
【0050】
【数10】
【0051】
解析を簡略化するため、負帰還の応答性が最適調整されていると考える、すなわち、伝達関数が臨界減衰状態となっていて、式（１１）を満たすとすると、式（１２）で示す関係が得られる。
【0052】
【数11】
【0053】
【数12】
【0054】
これより、過渡応答の初期状態から、サンプリング周期ＴＳＭＰＬ後の出力が閾値Ｖｔｈｒを超えない条件は式（１３）によって表される。
【0055】
【数13】
【0056】
以上の議論から、結局入力信号をドリフト成分とみなして補正する信号の条件は、ドリフトの速度成分ｖＤが式（１４）および式（１５）をともに満たす条件において、ドリフト信号が積分演算部１Ｈに蓄積され、加減演算部１Ｂによって差し引かれることで補正される。また、ドリフト補正手法のパラメータは、上記の不等式を実験的に満たすように調整することができる。
【0057】
【数14】
【0058】
【数15】
【0059】
式からわかるように、時定数Ｔを大きく取ることによって、補正可能なドリフト成分の大きさは減少するが、ドリフト補正機能に由来する高周波ノイズの影響を除去する性能を向上させることができる。いま、負帰還部分は最適減衰性であるから、ノイズのカットオフ特性は平坦であって、カットオフ周波数ｆｃは式（１６）によって表される。
【0060】
【数16】
【0061】
図５はイオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）になった後に第２状態（σ＝０）になった場合における第１実施形態のドリフト補正装置１の一例を表現した図である。
イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）になった後に第２状態（σ＝０）になった場合には、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である時に積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩが積分演算部１Ｈにホールドされており、その積分値ＶＩが積分演算部１Ｈから加減演算部１Ｂに入力される。加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎから積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出して出力する。
すなわち、図５に示す例では、入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈに蓄積されたドリフト成分が直流オフセットとして差し引かれる状態となる。負帰還作用は働くことはないため、ドリフト成分をホールドオーバーした状態でイオン電流の信号を計測する状態となっている。
イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）になった後に第２状態（σ＝０）になった場合には、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である時に積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩが積分演算部１Ｈにホールドされており、その積分値ＶＩが積分演算部１Ｈから加減演算部１Ｂに入力される。加減演算部１Ｂは、入力信号Ｖｉｎから積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出して出力する。
すなわち、図５に示す例では、入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈに蓄積されたドリフト成分が直流オフセットとして差し引かれる状態となる。負帰還作用は働くことはないため、ドリフト成分をホールドオーバーした状態でイオン電流の信号を計測する状態となっている。
【0062】
比例演算部１Ｉは、かならずしも必要というわけではないが、ノイズ除去性能とドリフトとして補正する速度成分を調整するための自由度として実装しておくことが好ましい。
つまり、図１に示す例では、ドリフト補正装置１が、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊとを備えているが、他の例では、ドリフト補正装置１が、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊとを備えていなくてもよい。この例では、加減演算部１Ｂは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、入力信号Ｖｉｎと、積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩとに基づいて、出力信号Ｖｏｕｔを算出する。詳細には、加減演算部１Ｂは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、入力信号Ｖｉｎから積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出する。
つまり、図１に示す例では、ドリフト補正装置１が、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊとを備えているが、他の例では、ドリフト補正装置１が、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊとを備えていなくてもよい。この例では、加減演算部１Ｂは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、入力信号Ｖｉｎと、積分演算部１Ｈによって算出された積分値ＶＩとに基づいて、出力信号Ｖｏｕｔを算出する。詳細には、加減演算部１Ｂは、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合に、入力信号Ｖｉｎから積分値ＶＩを減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして算出する。
【0063】
図１に示す例では、閾値Ｖｔｈｒ（図２参照）をイオン電流の開閉状態の電圧変動の半分付近に設定することで、イオンチャネルの開閉の２値信号（開状態を示す出力信号Ｖｏｕｔおよび閉状態を示す出力信号Ｖｏｕｔ）を、ドリフト成分を排除しながら直接出力することが可能である。
【0064】
図６は第１実施形態のドリフト補正装置１において実行される処理の一例を示すフローチャートである。
図６に示す例では、ステップＳ１１において、加減演算部１Ｂが出力信号Ｖｏｕｔを出力する。
次いで、ステップＳ１２では、比較演算部１Ｃは、ステップＳ１１において出力された出力信号Ｖｏｕｔに基づいて、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であるか、あるいは、第２状態（σ＝０）であるかを判定する。イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合には、ステップＳ１３Ａに進む。一方、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合には、ステップＳ１３Ｂに進む。
図６に示す例では、ステップＳ１１において、加減演算部１Ｂが出力信号Ｖｏｕｔを出力する。
次いで、ステップＳ１２では、比較演算部１Ｃは、ステップＳ１１において出力された出力信号Ｖｏｕｔに基づいて、イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）であるか、あるいは、第２状態（σ＝０）であるかを判定する。イオンチャネルの状態が第１状態（σ＝１）である場合には、ステップＳ１３Ａに進む。一方、イオンチャネルの状態が第２状態（σ＝０）である場合には、ステップＳ１３Ｂに進む。
【0065】
ステップＳ１３Ａでは、低域通過フィルタ１Ｅが、出力信号Ｖｏｕｔに含まれるドリフト成分を出力する。
次いで、ステップＳ１４Ａでは、差分演算部１Ｆが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分を算出する。
次いで、ステップＳ１５Ａでは、積分演算部１Ｈが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分の積分値ＶＩを算出する。
また、ステップＳ１５Ａと並列に実行されるステップＳ１６Ａでは、比例演算部１Ｉが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分の比例値ＶＰを算出する。
次いで、ステップＳ１７Ａでは、加減演算部１Ｂが、入力信号Ｖｉｎと、ステップＳ１５Ａにおいて算出された積分値ＶＩと、ステップＳ１６Ａにおいて算出された比例値ＶＰとに基づいて、出力信号Ｖｏｕｔ（＝Ｖｉｎ－ＶＩ－ＶＰ）を算出する。
次いで、ステップＳ１４Ａでは、差分演算部１Ｆが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分を算出する。
次いで、ステップＳ１５Ａでは、積分演算部１Ｈが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分の積分値ＶＩを算出する。
また、ステップＳ１５Ａと並列に実行されるステップＳ１６Ａでは、比例演算部１Ｉが、ドリフト成分と基準値Ｖｒｅｆとの差分の比例値ＶＰを算出する。
次いで、ステップＳ１７Ａでは、加減演算部１Ｂが、入力信号Ｖｉｎと、ステップＳ１５Ａにおいて算出された積分値ＶＩと、ステップＳ１６Ａにおいて算出された比例値ＶＰとに基づいて、出力信号Ｖｏｕｔ（＝Ｖｉｎ－ＶＩ－ＶＰ）を算出する。
【0066】
ステップＳ１３Ｂでは、低域通過フィルタ１Ｅが、基準値Ｖｒｅｆを出力する。
次いで、ステップＳ１４Ｂでは、差分演算部１Ｆが、ゼロを算出する。
次いで、ステップＳ１７Ｂでは、加減演算部１Ｂが、入力された入力信号Ｖｉｎと等しい値を出力信号Ｖｏｕｔとして出力するか、あるいは、ステップＳ１５Ａにおいて算出されて積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを入力信号Ｖｉｎから減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして出力する。
次いで、ステップＳ１４Ｂでは、差分演算部１Ｆが、ゼロを算出する。
次いで、ステップＳ１７Ｂでは、加減演算部１Ｂが、入力された入力信号Ｖｉｎと等しい値を出力信号Ｖｏｕｔとして出力するか、あるいは、ステップＳ１５Ａにおいて算出されて積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを入力信号Ｖｉｎから減算したもの（Ｖｉｎ－ＶＩ）を出力信号Ｖｏｕｔとして出力する。
【0067】
第１実施形態のドリフト補正装置１では、膜受容体の機能を示すイオンチャネルを流れるイオン電流に重畳したドリフト成分（装置の回路部分に由来する長周期のドリフト成分、本来絶縁体である脂質二重膜に生じるリーク電流に由来するドリフト成分など）を、イオン電流の計測値を長時間にわたって記録した後に行う事後補正の手法ではなく、イオン電流の計測中の実時間で逐次的に補正することができる。そのため、イオンチャネルの開閉状態を固定の閾値を用いて容易に判断することができ、イオンチャネルの開閉状態を２値信号として実時間で出力することができるようになる。結果として、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの応答をもとに、化合物の検出、あるいは化合物濃度の計測を行うためのセンサ装置において、イオンチャネルの開閉応答を安定的に計測することができるようになり、化合物の作用と膜受容体の機能を示すイオンチャネルの応答を対応付ける操作が容易に実現できるようになる。
また、第１実施形態のドリフト補正装置１では、イオン電流を測定するための電気回路に生ずる温度ドリフトの影響なども補償することが可能である。そのため、高価で高精度な補償機能を持った検出回路を利用する必要がなくなり、計測装置全体のコストを削減することができる。
また、第１実施形態のドリフト補正装置１では、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの応答を計測する際の、リーク電流の影響を排除することができる。そのため、膜受容体の足場となる脂質二重膜として、リーク電流の少ない高価な人工脂質を用いる必要がなくなり、より安価で、膜受容体が本来存在する環境に近い脂質二重膜の組成を利用することができる。結果として、脂質二重膜に本来の形態で膜受容体を保持する事ができ、とりわけ化合物の検出や濃度計測を行うデバイスにおいては、膜受容体のリガンド依存性を適切に利用することができる。
また、第１実施形態のドリフト補正装置１では、イオン電流を測定するための電気回路に生ずる温度ドリフトの影響なども補償することが可能である。そのため、高価で高精度な補償機能を持った検出回路を利用する必要がなくなり、計測装置全体のコストを削減することができる。
また、第１実施形態のドリフト補正装置１では、膜受容体の機能を示すイオンチャネルの応答を計測する際の、リーク電流の影響を排除することができる。そのため、膜受容体の足場となる脂質二重膜として、リーク電流の少ない高価な人工脂質を用いる必要がなくなり、より安価で、膜受容体が本来存在する環境に近い脂質二重膜の組成を利用することができる。結果として、脂質二重膜に本来の形態で膜受容体を保持する事ができ、とりわけ化合物の検出や濃度計測を行うデバイスにおいては、膜受容体のリガンド依存性を適切に利用することができる。
【0068】
第１実施形態のドリフト補正装置１では、膜受容体の化合物に対する受容特性を利用した化合物の検出あるいは化合物濃度計測装置において、イオンチャネルの応答解析に必要であった信号のドリフト補正を自動化することができる。
【0069】
＜第２実施形態＞
以下、本発明のドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムの第２実施形態について説明する。
第２実施形態のドリフト補正装置１は、後述する点を除き、上述した第１実施形態のドリフト補正装置１と同様に構成されている。従って、第２実施形態のドリフト補正装置１によれば、後述する点を除き、上述した第１実施形態のドリフト補正装置１と同様の効果を奏することができる。
以下、本発明のドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムの第２実施形態について説明する。
第２実施形態のドリフト補正装置１は、後述する点を除き、上述した第１実施形態のドリフト補正装置１と同様に構成されている。従って、第２実施形態のドリフト補正装置１によれば、後述する点を除き、上述した第１実施形態のドリフト補正装置１と同様の効果を奏することができる。
【0070】
図７は第２実施形態のドリフト補正装置１の一例を示す図である。
図７に示す例では、第２実施形態のドリフト補正装置１が、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号である入力信号Ｖｉｎに重畳したドリフト成分を補正すると共に、イオンチャネルの開閉応答Ｗを出力する。
図７に示す例では、第２実施形態のドリフト補正装置１が、脂質二重膜に保持された膜タンパク質が有するイオンチャネルを流れたイオン電流を示す信号である入力信号Ｖｉｎに重畳したドリフト成分を補正すると共に、イオンチャネルの開閉応答Ｗを出力する。
【0071】
図７に示す例では、ドリフト補正装置１が、入力部１Ａと、加減演算部１Ｂと、比較演算部１Ｃと、スイッチング部１Ｄと、低域通過フィルタ１Ｅと、差分演算部１Ｆと、スイッチング部１Ｇと、積分演算部１Ｈと、比例演算部１Ｉと、スイッチング部１Ｊと、出力部１Ｋと、開閉応答出力部１Ｌとを備えている。
開閉応答出力部１Ｌは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔに基づいて、イオンチャネルの開閉応答Ｗを生成して出力する。詳細には、開閉応答出力部１Ｌは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔと、基準値Ｖｒｅｆと、閾値Ｖｔｈｒとに基づいて、イオンチャネルの開閉応答Ｗを生成する。
第２実施形態のドリフト補正装置１では、閾値Ｖｔｈｒの設定部分がドリフト補正の性能に直結するパラメータであることが考慮され、イオンチャネルの開閉応答Ｗを正確に出力するために、開閉応答出力部１Ｌが備えられている。
イオンチャネルの開閉状態の計測を正確に行うための閾値Ｖｔｈｒの設定は、イオンチャネルの性能や、イオンチャネルを保持する脂質二重膜の静電容量の影響を考慮し、調整する必要がある。
開閉応答出力部１Ｌは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔに基づいて、イオンチャネルの開閉応答Ｗを生成して出力する。詳細には、開閉応答出力部１Ｌは、加減演算部１Ｂから出力された出力信号Ｖｏｕｔと、基準値Ｖｒｅｆと、閾値Ｖｔｈｒとに基づいて、イオンチャネルの開閉応答Ｗを生成する。
第２実施形態のドリフト補正装置１では、閾値Ｖｔｈｒの設定部分がドリフト補正の性能に直結するパラメータであることが考慮され、イオンチャネルの開閉応答Ｗを正確に出力するために、開閉応答出力部１Ｌが備えられている。
イオンチャネルの開閉状態の計測を正確に行うための閾値Ｖｔｈｒの設定は、イオンチャネルの性能や、イオンチャネルを保持する脂質二重膜の静電容量の影響を考慮し、調整する必要がある。
【0072】
以下、本発明のドリフト補正装置、ドリフト補正方法およびプログラムの実施例について説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【0073】
＜実施例＞
実施例では、膜受容体の機能を示すイオンチャネルのイオン電流を測定する装置を用意した。装置は、板厚４ｍｍのアクリル基板に直径４ｍｍ、深さ３ｍｍの円筒形状のウェルを２つ、距離が３．５ｍｍ離れた位置に切削されたもので、ウェルが交錯した位置に０．７５ｍｍのアクリルフィルムの隔壁を配置し、アクリルフィルムの隔壁には直径０．４ｍｍの貫通穴を穿ったものであり、２つのウェルの底面の中心には銀の電極が埋め込まれ、銀の電極表面には銀塩化銀のペーストが塗布されており、電極は市販の微小電流計測用アンプに接続されたものを使用した。
イオンチャネルを保持する脂質二重膜は、ＰＯＰＥ（1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine）、ＰＯＰＳ（1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoserine）などを主成分とする膜を利用する。これは、特許文献１に示す液滴接触法を基盤とする技術によって作製する。液滴接触法に必要な脂質分散デカン溶液は、脂質（DPhPC, Avanti Polar Lipids）をｎ－デカンに分散させ、２０ｍｇ／ｍＬとした。電解質を含む水溶液は、９６ ｍＭ ＮａＣｌを主成分とする緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。膜受容体の機能を示すイオンチャネルは、脂質二重膜形成後に、外部からピペットによって供給し、自発的な拡散によって脂質二重膜に導入した。イオンチャネルには、外部から定電圧電源を用いて、６０ｍＶの膜電位を強制的に与えた。イオン電流は、市販の微小電流計測用アンプによって、１００万倍の電圧信号に拡大され、デジタル信号として計算機に取り込まれた。
実施例では、膜受容体の機能を示すイオンチャネルのイオン電流を測定する装置を用意した。装置は、板厚４ｍｍのアクリル基板に直径４ｍｍ、深さ３ｍｍの円筒形状のウェルを２つ、距離が３．５ｍｍ離れた位置に切削されたもので、ウェルが交錯した位置に０．７５ｍｍのアクリルフィルムの隔壁を配置し、アクリルフィルムの隔壁には直径０．４ｍｍの貫通穴を穿ったものであり、２つのウェルの底面の中心には銀の電極が埋め込まれ、銀の電極表面には銀塩化銀のペーストが塗布されており、電極は市販の微小電流計測用アンプに接続されたものを使用した。
イオンチャネルを保持する脂質二重膜は、ＰＯＰＥ（1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine）、ＰＯＰＳ（1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoserine）などを主成分とする膜を利用する。これは、特許文献１に示す液滴接触法を基盤とする技術によって作製する。液滴接触法に必要な脂質分散デカン溶液は、脂質（DPhPC, Avanti Polar Lipids）をｎ－デカンに分散させ、２０ｍｇ／ｍＬとした。電解質を含む水溶液は、９６ ｍＭ ＮａＣｌを主成分とする緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。膜受容体の機能を示すイオンチャネルは、脂質二重膜形成後に、外部からピペットによって供給し、自発的な拡散によって脂質二重膜に導入した。イオンチャネルには、外部から定電圧電源を用いて、６０ｍＶの膜電位を強制的に与えた。イオン電流は、市販の微小電流計測用アンプによって、１００万倍の電圧信号に拡大され、デジタル信号として計算機に取り込まれた。
【0074】
図８はイオンチャネルの開閉応答が存在しない状況で第１実施形態のドリフト補正装置１によるドリフト補正が行われた例を示す図である。図８において縦軸はイオン電流［ｐＡ］を示しており、横軸は時間［ｓ］を示している。
図８に示す例では、計測されたイオン電流（図８に示す「入力信号」）をデジタル信号に変換したものが、第１実施形態のドリフト補正装置１として機能する計算機に入力され、ドリフト補正が行われた。第１実施形態のドリフト補正装置１の加減演算部１Ｂの出力信号Ｖｏｕｔをイオン電流に相当する値に変換したものが、図８の「出力信号」に相当する。入力信号Ｖｉｎに含まれるドリフト成分が、積分演算部１Ｈに蓄積されながら、常に差し引かれることで、基準値（図８に破線で示す値）に概略一致するように補正され続けることがわかる。
図８に示す例では、イオンチャネルの開閉応答（イオンチャネルの開状態から閉状態への切り替わり、あるいは、イオンチャネルの閉状態から開状態への切り替わり）が存在しない。
図８に示す例では、計測されたイオン電流（図８に示す「入力信号」）をデジタル信号に変換したものが、第１実施形態のドリフト補正装置１として機能する計算機に入力され、ドリフト補正が行われた。第１実施形態のドリフト補正装置１の加減演算部１Ｂの出力信号Ｖｏｕｔをイオン電流に相当する値に変換したものが、図８の「出力信号」に相当する。入力信号Ｖｉｎに含まれるドリフト成分が、積分演算部１Ｈに蓄積されながら、常に差し引かれることで、基準値（図８に破線で示す値）に概略一致するように補正され続けることがわかる。
図８に示す例では、イオンチャネルの開閉応答（イオンチャネルの開状態から閉状態への切り替わり、あるいは、イオンチャネルの閉状態から開状態への切り替わり）が存在しない。
【0075】
図９はイオンチャネルの開閉応答が存在する状況で第１実施形態のドリフト補正装置１によるドリフト補正が行われた例を示す図である。図９において縦軸はイオン電流［ｐＡ］を示しており、横軸は時間［ｓ］を示している。
図９に示す例では、計測されたイオン電流（図９に示す「入力信号」）をデジタル信号に変換したものが、第１実施形態のドリフト補正装置１として機能する計算機に入力され、ドリフト補正が行われた。第１実施形態のドリフト補正装置１の加減演算部１Ｂの出力信号Ｖｏｕｔをイオン電流に相当する値に変換したものが、図９の「出力信号」に相当する。
図９に示す例では、０［ｓ］～７［ｓ］の期間中、イオンチャネルの開状態が維持された。イオンチャネルの開状態では、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に概略一致するように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中には、イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態（第１過渡状態）、イオンチャネルの閉状態、イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態（第２過渡状態）、イオンチャネルの開状態、イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態（第１過渡状態）が順に繰り返された。
０［ｓ］～７［ｓ］の期間中および７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中のイオンチャネルの開状態では、図８に示す例と同様に、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に概略一致するように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中のイオンチャネルの閉状態では、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に平行になるように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中の第１過渡状態および第２過渡状態では、「入力信号」をデジタル変換したものである入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを減算したものに相当する「出力信号」が、イオンチャネルの開状態の「出力信号」に滑らかにつながると共に、イオンチャネルの閉状態の「出力信号」に滑らかにつながった。
図９に示す例では、計測されたイオン電流（図９に示す「入力信号」）をデジタル信号に変換したものが、第１実施形態のドリフト補正装置１として機能する計算機に入力され、ドリフト補正が行われた。第１実施形態のドリフト補正装置１の加減演算部１Ｂの出力信号Ｖｏｕｔをイオン電流に相当する値に変換したものが、図９の「出力信号」に相当する。
図９に示す例では、０［ｓ］～７［ｓ］の期間中、イオンチャネルの開状態が維持された。イオンチャネルの開状態では、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に概略一致するように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中には、イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態（第１過渡状態）、イオンチャネルの閉状態、イオンチャネルの閉状態から開状態への過渡状態（第２過渡状態）、イオンチャネルの開状態、イオンチャネルの開状態から閉状態への過渡状態（第１過渡状態）が順に繰り返された。
０［ｓ］～７［ｓ］の期間中および７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中のイオンチャネルの開状態では、図８に示す例と同様に、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に概略一致するように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中のイオンチャネルの閉状態では、右上がりの「入力信号」に対するドリフト補正が行われ、「出力信号」が基準値（図９に破線で示す値）に平行になるように補正された。
７［ｓ］～２５［ｓ］の期間中の第１過渡状態および第２過渡状態では、「入力信号」をデジタル変換したものである入力信号Ｖｉｎから、積分演算部１Ｈにホールドされている積分値ＶＩを減算したものに相当する「出力信号」が、イオンチャネルの開状態の「出力信号」に滑らかにつながると共に、イオンチャネルの閉状態の「出力信号」に滑らかにつながった。
【0076】
図１０は図９に示す例を更に詳細に示す図である。詳細には、図１０（Ａ）は図９に示す「入力信号」を抜き出した図である。図１０（Ｂ）は図１０（Ａ）は図９に示す「出力信号」を抜き出した図である。図１０（Ｃ）は図９に示す期間中における積分演算部１Ｈの出力（積分値ＶＩ）および比例演算部１Ｉの出力（比例値ＶＰ）を示す図である。図１０（Ｄ）は図９に示す期間中における比較演算部１Ｃによる判定結果（第１状態（σ＝１）であるか、あるいは、第２状態（σ＝０）であるか）を示す図である。
図１０に示すように、ドリフト成分を含む「入力信号」からドリフト成分を差し引く過程において、比較演算部１Ｃがドリフト補正の基準を判断し、積分演算部１Ｈにドリフト成分が蓄積することで、イオンチャネルの信号（「出力信号」に相当するもの）を残したまま、ドリフト成分のみ選択的に除去することが可能であった。また、比較演算部１Ｃの出力は、イオンチャネルの開閉状態を示す２値信号にそのまま対応付けられるということがわかった。
図１０に示すように、ドリフト成分を含む「入力信号」からドリフト成分を差し引く過程において、比較演算部１Ｃがドリフト補正の基準を判断し、積分演算部１Ｈにドリフト成分が蓄積することで、イオンチャネルの信号（「出力信号」に相当するもの）を残したまま、ドリフト成分のみ選択的に除去することが可能であった。また、比較演算部１Ｃの出力は、イオンチャネルの開閉状態を示す２値信号にそのまま対応付けられるということがわかった。
【0077】
以上、本発明を実施するための形態について実施形態を用いて説明したが、本発明はこうした実施形態に何等限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々の変形及び置換を加えることができる。上述した各実施形態および各例に記載の構成を組み合わせてもよい。
【0078】
なお、上述した実施形態におけるドリフト補正装置１が備える各部の機能全体あるいはその一部は、これらの機能を実現するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することによって実現しても良い。なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものとする。
また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶部のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムを送信する場合の通信線のように、短時間の間、動的にプログラムを保持するもの、その場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリのように、一定時間プログラムを保持しているものも含んでも良い。また上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであっても良く、さらに前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるものであっても良い。
また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶部のことをいう。さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムを送信する場合の通信線のように、短時間の間、動的にプログラムを保持するもの、その場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリのように、一定時間プログラムを保持しているものも含んでも良い。また上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであっても良く、さらに前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるものであっても良い。
【符号の説明】
【0079】
１…ドリフト補正装置、１Ａ…入力部、１Ｂ…加減演算部、１Ｃ…比較演算部、１Ｄ…スイッチング部、１Ｅ…低域通過フィルタ、１Ｆ…差分演算部、１Ｇ…スイッチング部、１Ｈ…積分演算部、１Ｉ…比例演算部、１Ｊ…スイッチング部、１Ｋ…出力部、１Ｌ…開閉応答出力部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
