特許 7506760 液体クロマトグラフィー流体流間の切り替えを含む分析システム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-06-18

(45)【発行日】2024-06-26

(54)【発明の名称】液体クロマトグラフィー流体流間の切り替えを含む分析システム及び方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 30/72 20060101AFI20240619BHJP

   G01N 30/26 20060101ALI20240619BHJP

   G01N 30/02 20060101ALI20240619BHJP

   G01N 30/32 20060101ALI20240619BHJP

   G01N 27/62 20210101ALI20240619BHJP

【ＦＩ】

G01N30/72 G

G01N30/26 Q

G01N30/02 Z

G01N30/32 Z

G01N27/62 X

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2022562474

(86)(22)【出願日】2021-04-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-06

(86)【国際出願番号】 EP2021059412

(87)【国際公開番号】W WO2021209373

(87)【国際公開日】2021-10-21

【審査請求日】2022-12-07

(31)【優先権主張番号】20169521.0

(32)【優先日】2020-04-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(73)【特許権者】

【識別番号】501387839

【氏名又は名称】株式会社日立ハイテク

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クイント、ステファン

(72)【発明者】

【氏名】トス、ティボール

(72)【発明者】

【氏名】ファン ドールン、アールト ピエテル

(72)【発明者】

【氏名】橋本 雄一郎

【審査官】高田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０００／０４５９２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００４－５３１７３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５１２５１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００５／０１２３９７０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許第０３４９０２０２（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第０３２３００４８（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２９２３６８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３０／００ －３０／９６

Ｂ０１Ｊ ２０／２８１－２０／２９２

Ｇ０１Ｎ ２７／６２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

弁対検出器導管（３０）を介して検出器（６０）に接続された流れ選択弁（２０）を介して共通の検出器（６０）に交互に接続可能な複数の流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）を含む液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システム（１０）を含む分析システム（１００）において、前記分析システム（１００）は、さらに、後続の流体流からの液体が前記弁対検出器導管（３０）に進入する前に、先行する流体流からの液体を前記弁対検出器導管（３０）から洗浄するために、前記流れ選択弁（２０）に流体的に接続され且つ２つの継続的な流体流間で前記弁対検出器導管（３０）に接続されるように構成された洗浄ポンプ（４０）を含む分析システム（１００）であって、前記分析システム（１００）は更に、
前記流れ選択弁（２０）の切り替えを制御することによって、各流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）と前記弁対検出器導管（３０）との間の接続時間である流体流接続時間（ｔＳｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）と、前記洗浄ポンプ（４０）と前記弁対検出器導管（３０）との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）とを管理するように構成された制御装置（９０）を含み、
前記制御装置（９０）が、
（ｉ）前記後続の流体流への切り替えの前の前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）の間に、前記先行する流体流に関連した先行構成から、前記後続の流体流に関連した後続構成に、前記検出器（６０）及び／又はイオン化源（６１）のパラメータのセットを調整する、及び／又は、
（ｉｉ）流体流間の切り替えが中断された場合又はシステムスタンバイの場合、前記弁対検出器導管（３０）を通じて洗浄液をポンピングしながら前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）を延長する、
ように構成される、分析システム（１００）。

【請求項2】

前記検出器（６０）が、前記イオン化源（６１）を介して前記弁対検出器導管（３０）に接続された質量分析計である、請求項１に記載の分析システム（１００）。

【請求項3】

前記イオン化源（６１）が、前記弁対検出器導管（３０）の一部を形成するスプレーヤーキャピラリー（６２）を含む、請求項２に記載の分析システム（１００）。

【請求項4】

前記洗浄ポンプ（４０）が、前記流体流１１，１２，１３の流量（１５）よりも高い流量（４５）において前記弁対検出器導管（３０）を通じて洗浄液（４１，４２，４３，４４）をポンピングするように構成されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載の分析システム（１００）。

【請求項5】

前記制御装置（９０）が、前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）の間のみ洗浄液（４１，４２，４３，４４）がポンピングされるように前記洗浄ポンプ（４０）を制御するように構成されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の分析システム（１００）。

【請求項6】

前記流体流接続時間（ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）が、固定されており且つ各流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）において同じであり、前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）が、固定されており且つ前記流体流接続時間（ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）の一部であり、それにより、少なくとも一時的に規則的なペースで連続的な切り替えを生じる、請求項１から５のいずれか一項に記載の分析システム（１００）。

【請求項7】

前記パラメータのセットが、カーテンガス圧力、ネブライザガス圧力、補助ガス圧力、スプレーヤーキャピラリー電圧、サンプリングキャピラリー電圧のうちのいずれか１つ又は複数を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の分析システム（１００）。

【請求項8】

弁対検出器導管（３０）を介して検出器（６０）に接続された流れ選択弁（２０）を介して液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システム（１０）の複数の流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）を共通の前記検出器（６０）に交互に接続することを含む、自動化された分析方法であって、前記方法は、さらに、２つの継続的な流体流の間に前記流れ選択弁（２０）を介して洗浄ポンプ（４０）を前記弁対検出器導管（３０）に流体的に接続し、後続の流体流からの液体が前記弁対検出器導管（３０）に進入する前に、先行する流体流からの液体を前記弁対検出器導管（３０）から洗浄することを含む、自動化された分析方法であって、当該分析方法は更に、
前記流れ選択弁（２０）の切り替えを制御することによって、各流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）と前記弁対検出器導管（３０）との間の接続時間である流体流接続時間（ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）と、前記洗浄ポンプ（４０）と前記弁対検出器導管（３０）との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）とを自動的に管理することを含み、加えて、
（ｉ）前記後続の流体流への切り替え前の前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）の間に、前記検出器（６０）のパラメータのセット及び／又は前記検出器（６０）が質量分析計である場合のイオン化源（６１）のパラメータのセットを、前記先行する流体流に関連した先行構成から、前記後続の流体流に関連した後続構成に調整すること、及び／又は
（ｉｉ）流体流間の切り替えが中断された場合又はシステムスタンバイの場合、前記弁対検出器導管（３０）を通じて洗浄液をポンピングしながら、前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）を延長すること、
を含む、分析方法。

【請求項9】

前記流体流接続時間（ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）が、固定されており且つ各流体流（１１，１２，１３，Ｓｎ－１，Ｓｎ，Ｓｎ＋１）において同じであり、前記洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）が、固定されており且つ前記流体流接続時間（ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１）の一部であり、それにより、少なくとも一時的に規則的なペースで連続的な切り替えを生じる、請求項８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、共通の検出器に交互に接続可能な複数の流体流を含む分析システム、及び流体流間の切り替えを含む分析方法に関する。

【背景技術】

【0002】

質量分析、より具体的には、臨床研究室における質量分析に結合された液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の実施に対する関心が高まっている。しかしながら、標準化され且つ自動化された手順がないこと及び分析セットアップが複雑であることが、その実施を制限している。

【0003】

また、典型的には、試料を液体クロマトグラフィー－質量分析によって処理するためにバッチアプローチが行われ、その場合、同じ準備条件下で事前に準備された試料のバッチに、同じ分離条件下で継続するクロマトグラフィー分離動作が行われる。しかしながら、このアプローチは、高いスループットを可能にせず、フレキシブルでなく、例えば、試料が来るときにランダムな順序での試料の処理を許容しない。バッチ処理はまた、例えば、より高い優先度を有し且つ最初に処理されなければならない緊急試料の到来を考慮したスケジュール変更（すなわち、所定の処理シーケンスを変更する）を許容しない。

【0004】

米国特許出願公開第２０１８／０２９２３６８号には、並列で配置され且つ質量分析計に交互に接続可能な複数のＬＣ流体流を含むシステム、及び自動化されたランダムアクセス式試料準備及びＬＣ分離を可能にし、それにより、臨床診断に適した質量分析に結合されたＬＣを利用する方法が記載されている。

【0005】

多くの継続する試料噴射サイクルを必要とする高スループット用途のために、特に、異なる噴射条件及び異なるＬＣ分離条件を場合によっては必要とする異なる試料のランダムアクセス式分析のために、スケジュールされたシーケンスで各試料のための条件を迅速に変更し且つ適応させることにおけるより一層の柔軟性及びスピードが重要である可能性がある。

【0006】

特に、ＬＣ分離のために使用される溶剤／溶離剤を同じ流体流内で及び並列の流体流の間で頻繁に交換することが必要である場合がある。ポンプ動作の性質、内部死容積、並びに流体及び表面効果により、液体交換は、先行して使用されていた液体を新たに使用される液体によって繰り返し希釈するプロセスであり、場合によっては、長い平衡及び信号安定化時間を生じる。したがって、このプロセスは、目的が高スループットランダムアクセス式試料処理を達成することである場合、特に、目的が、試料シーケンス及び分離／分析条件にかかわらず試料噴射及び分析の規則的なペースを維持することである場合、障害となる場合がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２９２３６８号

【0008】

一般的な説明
上記の背景技術に対して、本開示の実施例は、従来技術に対して自明でない利点及び進歩を提供する。特に、発明者らは、分析システム及び液体クロマトグラフィー流体流間の切り替えの方法における改良の必要性を認識した。

【0009】

本開示の実施例は特定の利点又は機能に限定されないが、本開示は、流れ選択弁から検出器へ通じた流体導管における後続のＬＣ流体流の液体による先行するＬＣ流体流からの液体のより迅速且つより効率的な交換を可能にし、それにより、より短いクリアランス（信号安定化）時間、ひいてはランダムアクセス式試料分析におけるスループットの増大を生じる、分析システム及び方法を提供することに留意されたい。

【0010】

本明細書に開示されたシステム及び方法の別の利点は、キャリーオーバの最小化であり、これにより、ベースラインシフトを減じ、感度を高める。

【0011】

本明細書に開示されたシステム及び方法の別の利点は、システムスタンバイ又は液体クロマトグラフィーの中断の場合に、流れのない条件を防止することができ、それにより、表面吸着効果を最小限にし、弁から検出器への導管（弁対検出器導管）をよりクリーンに維持することに寄与し、ひいては、また、メンテナンスコスト及びシステムダウンタイムを最小限にする、ということである。

【0012】

本明細書に開示されたシステム及び方法の別の利点は、好都合な時間に、液体クロマトグラフィーシステムから独立して自動クリーニング手順を可能にすることであり、これにより、幾つかのシステム構成要素の寿命も延長させる。

【0013】

本明細書に開示されたシステム及び方法の別の利点は、例えば、間に常に同じ液体を導入することによる、各流体流スイッチにおける初期条件の標準化である場合がある。

【0014】

本明細書に開示されたシステム及び方法の別の利点は、検出器に通じる流体導管又はその他の場所に最終的な詰まりが位置しているかどうかを決定する可能性である。

【0015】

特に、本開示の１つの実施例による分析システムは、弁対検出器導管を介して検出器に接続された流れ選択弁を介して共通の検出器に交互に接続可能な複数の流体流を含む液体クロマトグラフィーシステムを含む。分析システムは、さらに、後続の流体流からの液体が弁対検出器導管に進入する前に、先行する流体流からの液体を弁対検出器導管から洗浄するために、流れ選択弁に流体的に接続され且つ２つの継続する流体流の間に弁対検出器導管に接続されるように構成された洗浄ポンプを含む。

【0016】

「液体クロマトグラフィー又はＬＣ」は、例えば、後続の検出、例えば、質量分析検出を依然として妨害する場合がある試料準備の後のマトリックス成分、例えば、残留マトリックス成分から、関心のある分析物を分離するために、及び／又は個々の検出を可能にするために、関心のある分析物を互いに分離するために、試料インジェクタによって噴射された試料を、ＬＣカラムを通じてクロマトグラフィー分離させる分析プロセスである。「高性能液体クロマトグラフィー」若しくはＨＰＬＣ、「超高性能液体クロマトグラフィー」若しくはＵＨＰＬＣ、「マイクロ液体クロマトグラフィー」若しくはμＬＣ、及び「小孔液体クロマトグラフィー」若しくは小孔ＬＣは、圧力下で実施される液体クロマトグラフィーの形態である。

【0017】

「液体クロマトグラフィーシステム若しくはＬＣシステム」は、液体クロマトグラフィーを行うための分析装置又は分析装置におけるモジュール又はユニットである。ＬＣシステムは、並列及び／又は直列に配置された１つ又は複数のＬＣカラムを含む場合がある、単一チャネル又は複数チャネルシステムとして具体化される場合がある。ＬＣシステムは、例えば、液体を混合する、液体を脱気する、液体を調整するなどのための、試料インジェクタ、弁、液体源、流体接続部及び部品、圧力センサ、温度センサなどの１つ又は複数のセンサ、特に少なくとも１つのＬＣポンプなどの要素も含む場合がある。このリストは全てを網羅していない。

【0018】

１つの実施例によれば、検出器は、イオン化源を介して弁対検出器導管に接続された質量分析計であることができる。しかしながら、検出器は、すなわち、光学検出器、例えば、ＵＶ又は蛍光検出器、インピーダンス検出器、伝導率検出器などの、質量分析計以外のものである場合がある。

【0019】

実施例によれば、ＬＣシステムは、特に質量分析計による検出前に関心のある分析物を分離するために、質量分析計のための試料を準備し及び／又は準備された試料を質量分析計へ移送するように設計された分析モジュールとして構成することができる。特に、典型的には、ＬＣランの間、質量分析計は、特定の質量範囲をスキャンするように設定される場合がある。ＬＣ／ＭＳデータは、個々の質量スキャンにおけるイオン電流を合計し、その「トータルされた」イオン電流を強度ポイントとして時間に対してプロットすることによって表すことができる。結果的なプロットは、分析物ピークを有するＨＰＬＣ ＵＶトレースのように見える。

【0020】

「流体流」は、流体経路であって、この流体経路を通って液体が流れることができ、特にこの流体経路を通って試料噴射ポイントからの試料を検出器、例えば、質量分析計又はその他の検出器へ移送することができ、この流体経路を通って試料はクロマトグラフィープロセスを受ける場合がある。流体流の異なる部分を通じた流体接続は、不連続である場合がある。これは、流体流が、代替的な接続を確立し、異なる時間に流体流の異なる部分の間の流体流を調整する場合があるスイッチング弁などの要素を含む場合があるからである。流体流は、試料及び関心のある分析物のタイプに従って選択された固定相を含む少なくとも１つのキャピラリーチューブ及び／又はＬＣカラムを含む場合があり、それを通って、移動相が、一般的に知られるように、例えば、それらの極性又はログＰ値、サイズ又は親和性に従って、選択された条件下で関心のある分析物を捕捉及び／又は分離並びに溶離及び／又は移送するためにポンピングされる。少なくとも１つのＬＣカラムは、交換可能である場合がある。特に、ＬＣシステムは、流体流よりも多くのＬＣカラムを含む場合があり、複数のＬＣカラムは、選択可能である、例えば、同じ流体流に交換可能に結合される場合がある。キャピラリーチューブも、ＬＣカラムをバイパスするために使用される場合がある。流体流は、複数の部分流を含む場合がある。

【0021】

特に、開示の１つ又は複数の実施例によるＬＣシステムは、１つの流体流からの流れを一度に検出器へ方向付けるための流れ選択弁に接続された複数の流体流を含む場合がある。

【0022】

「ＬＣカラム」は、クロマトグラフィー性質の分離を行うためのカラム、カートリッジ、キャピラリーなどのうちのいずれかを指す場合がある。カラムは、典型的には、固定相が封入又は装填されており、この固定相を通って、移動相が、選択された条件下で、例えば、一般的に知られているように、それらの極性又はログＰ値、サイズ又は親和性に従って、関心のある分析物を捕捉及び／又は分離並びに溶離及び／又は移送するためにポンピングされる。この固定相は、粒子状又はビード状又は多孔質モノリスであることができる。しかしながら、「カラム」という用語は、固定相が封入又は装填されているのではなく、分離を行うために内部キャピラリー壁部の表面積又は幾何学的構造に依存するキャピラリー又はチャネルを指す場合もある。一例は、ピラーアレイクロマトグラフィーによって提供され、この場合、分離ベッドが、固体シリコンウェハから間隙容量をエッチングし、ピラーのアレイを残すことによって形成される。ベッドセグメントを、ピーク分散を制限する最適化された流れディストリビュータと連結させることによって、結果的なチャネルを小さなフットプリントに折りたたむことができる。これは、再現可能な順序付けされたパターンに組織化された固定相支持構造を生じる。

【0023】

ＬＣカラムは、交換可能である及び／又は１つ又は複数の他のＬＣカラムと並列又は直列で動作する場合がある。ＬＣカラムは、例えば、急速トラップ及び溶離ＬＣカラム又は略して「トラップカラム」、ＨＰＬＣカラム又はＵＨＰＬＣカラムである場合があり、あらゆるサイズである場合があり、１ｍｍ以下の内径を有する、マイクロＬＣカラム及び小孔ＬＣカラム、又はピラーアレイＬＣカラムを含む。トラップカラムの場合、固定相を選択することができ、固定相は、関心のある分析物を保持するのに対し、あらゆる塩、バッファ、洗剤及びその他のマトリックス成分は、保持されず、洗い流される。このプロセスの後、典型的には、異なる移動相又は溶媒グラジエントによって、例えば、バックフラッシュモードにおいて、分析物の溶離が行われる。分析物に応じて、幾つかの分析物の分離は、幾つかの場合に予測することができる。他方で、分析物が同一の質量を有する（同重体）及び／又はマルチプル・リアクション・モニタリング（ＭＲＭ）における重なり合った娘イオンスペクトルを有する場合、質量分析と言えば、より広範囲なクロマトグラフィー分離が典型的であることができる。その場合、ＨＰＬＣ又はＵＨＰＬＣカラムにおける分離は、有利である場合がある。

【0024】

「液体クロマトグラフィーポンプ又はＬＣポンプ」は、圧力容量が変化する場合があるが、ＬＣチャネルを通じて一貫した再現可能な体積流量を生じることができる高圧ポンプである。ＨＰＬＣにおける圧力は、典型的には、６０ＭＰａ又は約６００気圧に達する場合があるのに対し、ＵＨＰＬＣ及びμＬＣシステムは、さらに高い圧力、例えば、最大１４０ＭＰａ又は約１４００気圧において働くように開発されており、したがって、ＬＣカラムにおいて大幅により小さな粒径（＜２μｍ）を使用することができる。ＬＣポンプは、例えば、最大４つの溶出溶媒の間の比を次第に変化させることによって溶離グラジエントの使用を必要とする条件の場合に、バイナリポンプ又はさらに四元ポンプとして構成される場合がある。

【0025】

１つの実施例によれば、ＬＣポンプは、６０ＭＰａ～１４０ＭＰａ、典型的には７５ＭＰａ～１００ＭＰａ、より典型的には８０ＭＰａの圧力を生じることができる。

【0026】

１つの実施例によれば、ＬＣポンプは、１μｌ／ｍｉｎ～５００μｌ／ｍｉｎ以上、典型的には、最大１５００μｌ／ｍｉｎの流量で動作するように、より典型的には、１００μｌ／ｍｉｎ～３００μｌ／ｍｉｎの流量及び例えば約±５％以下の精度で動作するように構成することができる。

【0027】

ＬＣポンプは、２つ以上のポンプヘッドを含む場合がある。例えば、バイナリポンプは２つのポンプヘッドを含み、各ポンプヘッドは、典型的には、ポンプヘッド内の液圧をほぼ一定に維持しながら液体をポンピングするために互いに協働する一次ポンプヘッド及び二次ポンプヘッドを含む。特に、一次ポンプヘッド及び二次ポンプヘッドのそれぞれは、典型的には、内壁面を有するシリンジ状円筒体と、円筒体を通じて並進可能なプランジャとを含み、プランジャが円筒体を通じて並進させられるときに内壁面とプランジャとの間に隙間を残す、シリンジ状ポンプである。

【0028】

流体流に関連する「液体」という用語は、技術分野において知られるように、例えば、使用される溶剤又は溶剤の混合物として、例えば、移動相又は溶離剤（溶離溶媒）として、液体クロマトグラフィーにおいて一般的に使用される液体を指す。

【0029】

「洗浄ポンプ」は、少なくとも機能においてＬＣポンプとは区別される補助ポンプであり、主な又は唯一の機能は、弁対検出器導管内の液体交換を容易にすること及び加速させることである。一般的に、洗浄ポンプは、ＬＣポンプと比較してより低い圧力及びより大きな体積（より大きな流量）のポンプであり、ＬＣシステムから独立して流れ選択弁に流体的に接続されている。典型的には、本開示による洗浄ポンプは、より低い精度のポンプでもあり、したがって、ＬＣポンプと比較して、構造がより単純であり、より安価である。本開示の実施例によれば、洗浄ポンプは、正圧ポンプである。例えば、膜／ダイアフラムポンプ、単一プランジャ高速ポンプ、シリンジ－ピストンポンプ、ギアポンプなどの、流れ選択弁を介して弁対検出器導管を通って洗浄液源から洗浄液を能動的にポンピングするために正圧を生成するのに適したあらゆるポンプが使用される場合がある。実施例によれば、正圧及び能動的ポンピングが、上流入口弁に接続された封止された液体コンテナ内へ空気圧を加えることによって、例えば、加圧ガスによって、例えば、窒素供給によって、達成される場合がある。

【0030】

実施例によれば、洗浄ポンプは、流体流の流量よりも高い、例えば、数倍高い、例えば、５倍、１０倍、２０倍以上高い流量で弁対検出器導管を通じて洗浄液をポンピングするように構成されている。例えば、約１μＬ／ｍｉｎの典型的な流量を有するμ－ＬＣの場合、５μＬ／ｍｉｎの洗浄ポンプ流量が既に有益である場合がある。約１００μＬ／ｍｉｎの流体流の流量の場合、洗浄ポンプの有効流量は、約５００～１０００μＬ／ｍｉｎ以上である。幾つかの実施例によれば、最大５０００μＬ／ｍｉｎの洗浄ポンプの流量が可能である。

【0031】

「洗浄液」は、使用される検出器、例えば、質量分析計と依然として両立可能でありながら弁対検出器導管における試料の最終的なトレースを洗浄、ひいては溶解するのに適した液体である。したがって、洗浄液は、クロマトグラフィーのために使用される溶離溶媒と同じ又は類似である場合があり、この溶離溶媒は、試料及び分析物のタイプに応じて異なる場合がある。例えば、典型的には逆相クロマトグラフィーが使用される分析物の場合、適切な溶媒は、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び／又はイソプロピルアルコールなどの有機溶媒である場合がある。これらの溶媒は、互いに及び／又は水と混合される場合もある。ｐＨを調節するために、酸性添加剤又は塩基性添加剤が添加される場合がある。典型的な添加剤は、ギ酸、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどを含むことができる。例えば、典型的には順相クロマトグラフィーが使用される分析物の場合、適切な溶媒は、ヘキサン、酢酸エチルなどの極性有機溶媒と混合されたヘプタン、クロロホルム又は２－プロパノールなどの溶媒を含む場合がある。

【0032】

「弁」という用語は、流れを制御、方向転換、制限又は停止するための流れ調整装置を指し、特に、ポートに接続された要素間の流れを制御するマルチポート弁であるＬＣ切り替え弁を指す。これは、典型的は、異なる要素間の連通を切り替えるように１つ又は複数の弁導管を移動させることによって達成される。要素は、管、チューブ、キャピラリー、マイクロ流体チャネルなどのさらなる導管を介して、例えば、クランプ機構によって所定の位置に維持された、ねじ／ナット及びフェルール、又は代替的な液密シールなどのフィッティングによって、ポートに流体的に接続される場合がある。ＬＣ切り替え弁は、通常、ＨＰＬＣのために使用される桁以上の液圧を許容することができる。

【0033】

特に、流れ選択弁は、ＬＣシステムからの各流体流のためのポート、弁対検出器導管のためのポート、及び複数の廃棄ポートを含む場合がある。

【0034】

本開示の実施例によれば、流れ選択弁は、０．６ｍｍ未満、典型的には約０．５ｍｍ～０．２ｍｍ、より典型的には約０．４ｍｍ、さらにより典型的には約０．２５ｍｍの内径を有する内側弁導管を有する。しかしながら、内側弁導管は、典型的に使用される範囲のあらゆるその他の直径を有することができる。

【0035】

本開示の実施例によれば、流れ選択弁は、約５００ｍｓ未満の典型的な切り替え時間を有する。しかしながら、切り替え時間は、５００ｍｓより長いこともあり得る。

【0036】

「質量分析計（ＭＳ）」は、それらの質量対電荷比に基づいて分析物をさらに分離及び／又は検出するように設計された質量分析器を含む分析モジュールである。実施例によれば、質量分析計は、迅速スキャニング質量分析計である。実施例によれば、質量分析計は、親分子イオンを選択し、衝突誘発断片化により断片を生成し、それらの質量対電荷（ｍ／ｚ）比に従って断片又は娘イオンを分離することができるタンデム質量分析計である。実施例によれば、質量分析計は、技術分野において知られるように、三連四重極質量分析計である。四重極の他に、飛行時間、イオントラップ又はそれらの組合せを含む、その他のタイプの質量分析計が使用される場合もある。

【0037】

「イオン化源（ＩＳ）」は、荷電分析物分子（分子イオン）を生成し、荷電分析物分子を液相から気相に転移させるように構成された、ＬＣをＭＳに結合するインターフェースである。ある実施例によれば、イオン化源は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、又は加熱エレクトロスプレーイオン化（ＨＥＳＩ）源、又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、又は大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）又は大気圧レーザイオン化（ＡＰＬＩ）源である。しかしながら、ＬＣ／ＭＳインターフェースは、二重イオン化源、例えば、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ源の両方、又はモジュール式交換可能イオン化源を含む場合がある。

【0038】

イオン化源の典型的な部分は、典型的には互いに対して直交して又は同軸に配置された、ネブライザ及びサンプリングキャピラリーである。ＬＣ流から出るＬＣ溶出液は、スプレーヤーニードル又はキャピラリーを含むプローブを通じて案内される。この形式において、ＬＣ溶出液は、イオン化が生じるスプレーヤーキャピラリーの下流の体積において霧化され、これによって得られた荷電分析物分子は、気相にされる。イオンを気相において収集し、それらを質量分析計内へ案内するために、サンプリング装置（例えば、サンプリングキャピラリー又はオリフィス）が提供される。

【0039】

イオン化源は、さらに、カウンターガスとしても知られるカーテンガス（例えば、Ｎ_２）を提供するためのアセンブリを含む場合があり、カーテンガスは、ＭＳ内へのバックグラウンドイオン（例えば、溶媒クラスタ）の進入を減じる。アセンブリは、カーテンガスを提供するためにカーテンプレート及びオリフィスアセンブリを有することができる。イオン化源は、さらに、ヒータガスとしても知られる補助ガスを提供するためのアセンブリを含む場合がある。

【0040】

イオン化条件を最適化するために、ｐＨ、塩、バッファ又は有機含有物を調整するためにイオン化源の直前にメークアップフローを追加することによって溶媒組成を調整することも可能である。

【0041】

このようなイオン化源は、技術分野において知られており、ここではさらに説明しない。

【0042】

実施例によれば、イオン化源は、弁対検出器導管の一部を形成するスプレーヤーキャピラリーを含む。すなわち、ＬＣ溶出液を含む流体流からの液体と、流体流の間の洗浄液とは、流れ選択弁に流体的に接続されたスプレーヤーキャピラリーを通じて交互に流れる。

【0043】

分析システムは、流れ選択弁の切り替えを制御することによって、各流体流と弁対検出器導管との間の接続時間である流体流接続時間と、洗浄ポンプと弁対検出器導管との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間とを管理するように構成された制御装置を含む場合がある。制御装置は、洗浄ポンプ接続時間の間にのみ洗浄液がポンピングされるように洗浄ポンプを制御するように構成される場合がある。

【0044】

本明細書で使用される場合、「制御装置」という用語は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、縮小命令回路（ＲＩＳＣ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、論理回路、及び本明細書に記載された機能／方法を実行することができるあらゆるその他の回路又はプロセッサなどの、処理ユニットを意味することができる。

【0045】

制御装置は、分析システムに組み込まれるか、又は直接接続を介して、有線又は無線で、又はワイド・エリア・ネットワーク、例えばインターネット、ヘルスケア提供者のローカル・エリア・ネットワーク又はイントラネットなど、通信ネットワーク上で間接的に、有線又は無線で、ネットワーク・インターフェース・デバイスを介して、分析システムと通信する別個の論理エンティティである場合がある。幾つかの実施例において、プロセッサは、データ管理ユニットと統合されている場合があり、例えば、デスクトップ・コンピュータ、ラップトップ、スマートフォン、タブレット、ＰＤＡなどのコンピューティング・デバイス上で実装される場合がある。プロセッサは、サーバ・コンピュータを含む場合がある及び／又は複数の分析システムの間で分散／共有される場合がある。さらに、分析システムは、有線又は無線で（例えば、赤外線、セルラー、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標））制御装置と通信するリモートデバイス、サーバ及びクラウドベース要素、又はリモートＰＣ／サーバ又はクラウドベースシステムを含むことができる。制御装置は、ワークフロー及びワークフローステップが分析システムによって行われるように分析システムを制御するように構成可能である場合もある。特に、プロセッサは、流体流接続時間及び洗浄ポンプ接続時間を管理すること、流れ選択弁の切り替え及び洗浄ポンプの動作を制御することと組み合わせて、到来する試験オーダ及び／又は受信された試験オーダ、及び試験オーダの実行に関連したスケジュールされたプロセス動作の数を考慮するためにスケジューラ及び／又はデータマネジャーと通信及び／又は協働する場合がある。

【0046】

実施例によれば、流体流接続時間は、固定されており且つ各流体流において同じである。加えて、洗浄ポンプ接続時間は、固定されており且つ流体流接続時間の一部であり、それにより、少なくとも一時的に規則的なペースで連続的な切り替えを生じる。特に、洗浄ポンプ接続時間が、流体流接続時間の２０％以下、典型的には１０％以下、又はより典型的には５％以下であり、例えば、流量及び／又は洗浄液の観点から洗浄ポンプの条件が、洗浄ポンプ接続時間が最小限になるように適応させられると有益である場合がある。絶対的には、洗浄ポンプ接続時間は、数秒、典型的には５ｓ以下、より典型的には３ｓ以下の短さである場合がある。

【0047】

実施例によれば、制御装置は、後続の流体流への切り替え前の洗浄ポンプ接続時間の間に、先行する流体流に関連した先行構成から、後続の流体流に関連する後続構成へ、検出器及び／又はイオン化源のパラメータのセットを調整するように構成することができる。これにより、流れ選択弁が再び切り替えられる時間までに、検出器は、後続の流体流のために準備でき、流体流接続時間もひいては短縮される場合があり、それによりさらにスループットを増大させる。実施例によれば、パラメータのセットは、流体流からの溶出液の検出を開始する前に調節することができるあらゆるものを含む、カーテンガス圧、ネブライザガス圧、補助ガス圧、スプレーヤーキャピラリー電圧、サンプリングキャピラリー電圧などのうちのいずれか１つ又は複数を含むことができる。

【0048】

実施例によれば、制御装置は、流体流間の切り替えの中断の場合又はシステムスタンバイの場合、弁対検出器導管を通じて洗浄液をポンピングしながら洗浄ポンプ接続時間を延長するように構成することができる。流体流間の切り替えの中断の場合又はシステムスタンバイの場合、さもないと、最後の流体流からの液体が蒸発し、流体導管又はその一部、特にスプレーヤーキャピラリーが、乾燥し、最終的な試料トレース又は移動相添加剤、例えば、塩、濃度、堆積、又はさらには結晶化が場合によっては詰まり及び／又は強い汚染を生じ、例えば、キャピラリースプレーの交換などの特別なメンテナンス手順を必要とすることにつながる場合があることが可能である。イオン源が典型的には加熱されることを考慮すると、蒸発は、比較的迅速に起こる場合がある。すなわち、洗浄ポンプの継続使用は、連続的な液体流を維持することによってこの蒸発を防止するという点で有利であることができる。

【0049】

実施例によれば、分析システムは、液圧を決定するために洗浄ポンプと流れ選択弁との間に圧力計を含み、制御装置は、洗浄ポンプ接続時間の間に決定された液圧を、洗浄ポンプが廃棄部に流体的に接続されているときに決定された液圧と比較し、このような比較に基づいて、弁対検出器導管に詰まりが生じているかどうかを決定するように構成されている。

【0050】

本開示の別の実施例によれば、自動化された分析方法も本明細書に記載されており、方法は、弁対検出器導管を介して検出器に接続された流れ選択弁を介して液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムの複数の流体流を共通の検出器に交互に接続することを含み、方法は、さらに、２つの継続的な流体流の間に流れ選択弁を介して洗浄ポンプを弁対検出器導管に流体的に接続し、後続の流体流からの液体が弁対検出器導管に進入する前に、先行する流体流からの液体を弁対検出器導管から洗浄することを含む。

【0051】

実施例によれば、方法は、さらに、流れ選択弁の切り替えを制御することによって、各流体流と弁対検出器導管との間の接続時間である流体流接続時間と、洗浄ポンプと弁対検出器導管との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間とを自動的に管理することを含む。

【0052】

別の実施例によれば、流体流接続時間が、固定されており且つ各流体流において同じであり、洗浄ポンプ接続時間が、固定されており且つ流体流接続時間の一部であり、それにより、少なくとも一時的に連続的な切り替えを規則的なペースで生じる。

【0053】

さらに別の実施例によれば、方法は、後続の流体流への切り替え前の洗浄ポンプ接続時間の間に、検出器のパラメータのセット及び／又は検出器が質量分析計である場合のイオン化源のパラメータのセットを、先行する流体流に関連した先行構成から、後続の流体流に関連した後続構成に調整することを含む。

【0054】

さらに別の実施例によれば、方法は、流体流間の切り替えが中断された場合又はシステムスタンバイの場合、弁対検出器導管を通じて洗浄液をポンピングしながら、洗浄ポンプ接続時間を延長することを含む。

【0055】

実施例によれば、洗浄ポンプ接続時間の間に決定された洗浄ポンプと流れ選択弁との間の液圧を、洗浄ポンプが廃棄部に流体的に接続されているときに決定された液圧と比較し、このような比較に基づいて、弁対検出器導管において詰まりが生じているかどうかを決定することを含む。

【0056】

その他の及び別の目的、特徴及び利点は、図面及び添付の特許請求の範囲と組み合わせて例示的な実施例の以下の説明から明らかになるであろう。特許請求の範囲の範囲は、特許請求の範囲における記述によって規定され、本説明に示された特徴及び利点の特定の議論によって定義されないことに留意されたい。

【0057】

本開示の実施例の以下の詳細な説明は、以下の図面に関連して読まれた場合に最も良く理解することができ、図中、同じ構造は、同じ参照番号によって指示されている。

【図面の簡単な説明】

【0058】

【図1A】流れ選択弁に接続された洗浄ポンプを含む分析システム及び洗浄ポンプを使用することを含む分析方法の第１のステップを概略的に示す。

【図1B】図１Ａの同じ分析システム及び同じ方法の第２のステップを概略的に示す。

【図1C】図１Ａの同じ分析システム及び同じ方法の第３のステップを概略的に示す。

【図1D】図１Ａの同じ分析システム及び図１Ｂのものと同一の同じ方法の第４のステップを概略的に示す。

【図1E】図１Ａの同じ分析システム及び同じ方法の第５のステップを概略的に示す。

【図1F】図１Ａの同じ分析システム並びに図１Ｂ及び図１Ｄのものと同一の同じ方法の第６のステップを概略的に示す。

【図2】検出器に関連した図１Ａ～図１Ｆの分析システムのさらなる詳細を概略的に示す。

【図3】流れ選択弁の切り替えを制御する方法を概略的に示す。

【図4】延長された洗浄を含む図３の方法の変形である。

【図5】達成することができる効果を示す実験の実例である。

【図6A】圧力計を含む図２の同じ分析システムと、液圧決定に基づいて詰まりを決定する方法の第１のステップとを概略的に示す。

【図6B】同じ分析システム及び図６Ａの方法の継続を概略的に示す。

【0059】

図面における要素が、簡潔且つ明瞭に例示されており、必ずしも縮尺どおりに描かれていないことを当業者が認識するであろう。例えば、本開示の実施例の理解を深めることを助けるために、図面における要素のうちのいくつかの寸法は、他の要素に対して誇張されている場合がある。

【発明を実施するための形態】

【0060】

図１Ａ～図１Ｆは、弁対検出器導管３０を介して検出器６０に接続された流れ選択弁２０を介して共通の検出器６０に交互に接続可能な複数の流体流１１，１２，１３を含む液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システム１０を含む分析システム１００の概略的な実例を示す。分析システム１００は、さらに、後続の流体流からの液体が弁対検出器導管３０に進入する前に、先行する流体流からの液体を弁対検出器導管３０から洗浄するために、流れ選択弁２０に流体的に接続され且つ２つの継続的な流体流１１，１２；１２，１３；１３，１１の間に弁対検出器導管３０に接続されるように構成された洗浄ポンプ４０を含む。

【0061】

特に、流れ選択弁２０は、この場合、それぞれ各流体流１１，１２，１３のための流体流ポート２１，２２，２３と、廃棄部５０に通じた、それぞれ各流体流１１，１２，１３のための廃棄ポート２１’，２２’，２３’と、洗浄ポンプ入口ポート２４と、廃棄部５０に通じた洗浄ポンプ－廃棄部ポート２４’とを含む。流れ選択弁２０は、加えて、弁対検出器導管３０に接続された、弁対検出器導管ポート２５を含む。これは実例でしかなく、ポート及び接続部の数は、必要性に応じて、特に、流体流の数に応じて、適応される場合があることが明らかである。

【0062】

洗浄ポンプ４０は、この実例では、例えば、ＬＣ条件、間に流れる試料及び／又は分析物のタイプ及び所望の洗浄効果に応じて、個々にポンピングされる又はあらゆる組合せ及び比率で互いに混合される場合がある、例えば、水、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン又はイソプロピルアルコールなどのそれぞれの洗浄液４１，４２，４３，４４を含む４つの洗浄液コンテナに接続されている。特に、洗浄ポンプ４０は、流体流１１，１２，１３の流量１５よりも高い流量４５で弁対検出器導管３０を通じて洗浄液をポンピングするように構成されている。

【0063】

分析システム１００は、さらに、流れ選択弁２０の切り替えを制御することによって、各流体流１１，１２，１３と弁対検出器導管３０との間の接続時間である流体流接続時間と、洗浄ポンプ４０と弁対検出器導管３０との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間とを管理するように構成された制御装置９０を含む。

【0064】

図１Ａ～図１Ｆを続いて参照すると、自動化された分析方法も概略的に示されており、この方法は、弁対検出器導管３０を介して検出器６０に接続された流れ選択弁２０を介して液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システム１０の複数の流体流１１，１２，１３を共通の検出器６０に交互に接続することを含み、方法は、さらに、２つの継続的な流体流１１，１２；１２，１３；１３，１１の間に流れ選択弁２０を介して洗浄ポンプ４０を弁対検出器導管３０に流体的に接続し、後続の流体流からの液体が弁対検出器導管３０に進入する前に、先行する流体流からの液体を弁対検出器導管３０から洗浄することを含む。

【0065】

特に、図１Ａは、流体流１１が弁対検出器導管３０に接続される一方、他の流体流１２，１３がそれぞれ廃棄ポート２２’，２３’に接続されるように流れ選択弁２０が切り替えられた、方法の第１のステップを示す。洗浄ポンプ４０も、それぞれの洗浄ポンプ廃棄ポート２４’に接続されている。

【0066】

図１Ｂは、洗浄ポンプ４０が弁対検出器導管３０に接続される一方、全ての流体流１１，１２，１３がそれぞれ廃棄ポート２１’，２２’，２３’を介して廃棄部５０に方向付けられるように流れ選択弁２０が切り替えられた、方法の第２のステップを示す。

【0067】

図１Ｃは、流体流１２が弁対検出器導管３０に接続される一方、他の流体流１１，１３がそれぞれ廃棄ポート２１’，２３’に接続されるように流れ選択弁２０が切り替えられた、方法の第３のステップを示す。洗浄ポンプ４０も、それぞれの洗浄ポンプ廃棄ポート２４’に接続されている。

【0068】

図１Ｄに示された方法の第４のステップは、図１Ｂの第２のステップと同じである。

【0069】

図１Ｅは、流体流１３が弁対検出器導管３０に接続される一方、他の流体流１１，１２がそれぞれ廃棄ポート２１’，２２’に接続されるように流れ選択弁２０が切り替えられた、方法の第５のステップを示す。洗浄ポンプ４０も、それぞれの洗浄ポンプ廃棄ポート２４’に接続されている。

【0070】

図１Ｆに示された方法の第６のステップは、再び図１Ａの第１のステップを開始する前の、図１Ｂの第２のステップ及び図１Ｂの第４のステップと同じである。

【0071】

図１Ａ～図１Ｆを続けて参照すると、制御装置９０は、洗浄液が、洗浄ポンプ接続時間の間のみ、すなわち、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆの第２、第４及び第６のステップの間のみポンピングされ、それにより、より高い流量による大きな体積の洗浄液の廃棄を防止するように、洗浄ポンプ４０を制御するように構成される場合がある。制御装置９０は、さらに、個々の洗浄液４１，４２，４３，４４の選択及び／又は割合を制御するように構成される場合がある。

【0072】

もちろん、異なる数の流体流が存在する及び／又は流体流間のシーケンスが異なる場合があるといった、方法の変化形が可能である。特に、方法は、方法が２つの継続的な流体流の間に洗浄ポンプに切り替わることを含む限り、分析方法に従ってあらゆるシーケンスで、複数の流体流のうちのいずれか２つ以上又は全ての間で切り替わるように適応される場合がある。

【0073】

図２は、図１Ａ～図１Ｆの分析システムの１つの実施例を概略的に示し、この場合、検出器６０は、洗浄ポンプ４０からの洗浄液によって洗浄されている、弁対検出器導管３０の一部を形成するスプレーヤーキャピラリー６２を含む、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源などのイオン化源６１を介して弁対検出器導管３０に接続された質量分析計である。

【0074】

図１Ａ～図１Ｆに関連する図３は、幾つかの実施例による図１Ａ～図１Ｆの方法のさらなる態様を示す。１つの態様によれば、方法は、流れ選択弁２０の切り替えを制御することによって、各流体流１１，１２，１３と弁対検出器導管３０との間の接続時間である流体流接続時間ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１と、洗浄ポンプ４０と弁対検出器導管３０との間の接続時間である洗浄ポンプ接続時間とを制御装置９０によって自動的に管理することを含む。流体流接続時間ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１は、固定されており、各流体流１１，１２，１３において同じである。また、洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗは、固定されており且つ流体流接続時間ｔ－Ｓｎ－１，ｔ－Ｓｎ，ｔ－Ｓｎ＋１の一部であり、それにより、少なくとも一時的に規則的なペースで連続的な切り替えを生じる。別の態様によれば、制御装置９０は、後続の流体流への切り替え前の洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗの間、検出器６０及び／又はイオン化源６１のパラメータのセットを、先行する流体流Ｓｎ－１に関連する先行構成Ｃｏｎｆｉｇ．ｎ－１から、後続の流体流Ｓｎに関連する後続構成Ｃｏｎｆｉｇ．ｎへ、さらに、Ｃｏｎｆｉｇ．ｎからＣｏｎｆｉｇ．ｎ＋１へ、調整するように構成されている。

【0075】

制御装置９０が、洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗの間のみ洗浄液をポンピングするように洗浄ポンプ４０を制御するように構成されている場合、洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗの一部は、洗浄ポンプ４０によるポンプ動作を開始及び停止するために必要とされる場合があり、最終的に、同じ洗浄効果を依然として達成しながら、このタイムラグを保証するために、僅かにより長い洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗを必要とする。制御装置９０が、流体流接続時間の間洗浄液を廃棄部に方向付けながら、洗浄液を連続的にポンピングするように洗浄ポンプ４０を制御するように構成されている場合、洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗの全てが、洗浄のために使用される場合があり、最終的に、同じ洗浄効果を依然として達成しながら洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗを短縮することを可能にする。

【0076】

図３の適応である図４は、分析システム及び方法の別の態様を示しており、それによれば、制御装置９０は、流体流間の切り替えが中断された場合又はシステムスタンバイの場合、弁対検出器導管３０を通過する洗浄液のポンピングの間、洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗを延長するように構成されている。中断又はシステムスタンバイ時間の継続期間に応じて、制御装置９０は、洗浄ポンプ４０を制御して、洗浄液を連続的に又は断続的にポンピングし、弁対検出器導管３０が乾燥することが防止される限り、流量を最終的に減じるように構成される場合がある。

【0077】

図５は、ある条件下で、継続する流体流の間の洗浄によって達成することができる効果の実例を示している。特に、図５は、ＥＳＩ源を介して弁対検出器導管３０を質量分析計に結合することによって弁対検出器導管３０からの液体流を連続的に測定することによって得られたクロマトグラフの２つの重ね合わされたシリーズを示している。第１のシリーズ７０において、第１の流体流Ｓ１からの液体流のすぐ後に、第２の流体流Ｓ２からの液体が続き、再び第１の流体流Ｓ１からの液体流が続いている。第１の流体流Ｓ１からの第１の液体流は、５：９５の体積比を有する基準ブランク溶液アセトニトリル：水の連続的な注入であり、安定した規則的なバックグラウンド信号を提供する。第２の流体流Ｓ２からの第２の液体流は、５０ｐｇ／ｍＬの濃度のテストステロンを含有する、５：９５の体積比を有する同じアセトニトリル：水溶液であり、基準信号と比較して増大した、ノイズのあるバックグラウンド信号を生成する。第２のシリーズ８０において、使用される液体流及び溶液のシーケンスは、洗浄液ＷがＳ１とＳ２との間及びＳ２とＳ１との間で弁対検出器導管３０を通じてポンピングされることを除き、シリーズ７０と同じである。使用された洗浄液は、５０：５０の体積比を有する水：メタノールであり、洗浄時間若しくは洗浄ポンプ接続時間ｔ－Ｗは、１．２秒であり、これは、第２のシリーズ８０におけるＳ２の場合の２８．２秒の流体流接続時間ｔ－Ｓ２の一部である。流体流Ｓ１，Ｓ２の流量は１００μＬ／ｍｉｎであるのに対し、洗浄液の流量は１ｍＬ／ｍｉｎである。第２のシリーズ８０において合計時間の一部が洗浄のために使用されるので、第１のシリーズ７０におけるＳ２の場合の流体流接続時間ｔ－Ｓ２が第２のシリーズ８０におけるものよりも長いことにも留意されたい。言い換えれば、第１のシリーズ７０におけるｔ－Ｓ２は、第２のシリーズ８０におけるｔ－Ｓ２＋ｔ－Ｗと等しい。また、第１のシリーズ７０における第２のｔ－Ｓ１の場合の流体流接続時間は、第２のシリーズ８０におけるｔ－Ｓ１＋ｔ－Ｗと等しい。言い換えれば、流体流接続時間ｔ－Ｓ２及びｔ－Ｓ１の開始は、第１のシリーズ７０に対して、第２のシリーズ８０においてｔ－Ｗだけ遅延させられる一方、それらの終了は、第１のシリーズ７０及び第２のシリーズ８０において同じである。

【0078】

重要なことに、増大した分析物濃度を有する流体流Ｓ２から基準溶液を有する流体流Ｓ１へ切り替える場合、第１のシリーズ７０と第２のシリーズ８０との間に著しい差が生じることを図５において観察することができる。特に、第１のシリーズ７０では、Ｓ２後のＳ１バックグラウンド信号がＳ２前のＳ１と同じレベルに戻るのに大幅に長い時間がかかる。それに対して、第２のシリーズ８０ではＳ２とＳ１との間に洗浄ステップを導入することによって、Ｓ１バックグラウンド信号は直ちにＳ２前のＳ１と同じレベルに戻る。したがって、洗浄のために費やされる時間ｔ－Ｗの明らかな損失は、はるかに補償されるのみならず、大幅に迅速な信号安定化により追加的な時間ゲインを生じることができる（クリアランス時間）。

【0079】

図式的にまとめられる図６Ａ及び図６Ｂは、圧力計４６を含む図２の同じ分析システム１００及び液圧決定に基づいて制御装置９０によって詰まりを自動的に決定する方法を示している。特に、圧力計４６は、洗浄ポンプ４０と流れ選択弁２０との間に配置されており、制御装置９０は、図６Ｂにおける洗浄ポンプ接続時間（ｔ－Ｗ）の間に決定された液圧Ｐ２を、図６Ａにおける洗浄ポンプ４０が廃棄部５０に流体的に接続されているときに決定された液圧Ｐ１と比較し、このような比較４７に基づいて、例えば、Ｐ２がＰ１よりも著しく大きいことを決定することによって、弁対検出器導管３０（図６Ｂ）において詰まり３１が生じているかどうかを決定するように構成されている。

【0080】

前記明細書において、本開示の十分な理解を提供するための多数の具体的な詳細が示されている。しかしながら、本教示を実施するために具体的な詳細が採用される必要がないことは当業者に明らかとなるであろう。その他の例において、本開示を不明瞭にすることを回避するために、公知の材料又は方法は詳細に説明されていない。

【0081】

特に、開示された実施例の修正及び改変は、上記説明に照らして確実に可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、発明は、上記の例において具体的に検討されたようなもの以外の形式で実施されてもよいことを理解すべきである。

【0082】

前記明細書を通じて、「１つの実施例」、「実施例」、「１つの実例」又は「実例」、「１つの態様」又は「態様」への言及は、その実施例又は実例又は態様に関連して記載された特定の特徴、構造又は特性が少なくとも１つの実施例に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて様々な場所における「１つの実施例において」、「実施例において」、「１つの実例」又は「実例」、「１つの態様」又は「態様」という語句の出現は、必ずしも全て同じ実施例又は実例又は態様を指すわけではない。

【0083】

さらに、特定の特徴、構造又は特性は、１つ又は複数の実施例又は実例又は態様においてあらゆる適切な組合せ及び／又はサブコンビネーションに組み合わされてもよい。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】