特許 7539896 ＳＵＭＯ活性化酵素阻害剤及びチェックポイント阻害剤の投与

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-08-16

(45)【発行日】2024-08-26

(54)【発明の名称】ＳＵＭＯ活性化酵素阻害剤及びチェックポイント阻害剤の投与

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20240819BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240819BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240819BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240819BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240819BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

【請求項の数】 34

(21)【出願番号】P 2021540127

(86)(22)【出願日】2020-02-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-18

(86)【国際出願番号】 US2020020171

(87)【国際公開番号】W WO2020176772

(87)【国際公開日】2020-09-03

【審査請求日】2023-02-24

(31)【優先権主張番号】62/811,303

(32)【優先日】2019-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】プルクリ， サイ ムラリ クリシュナ

【審査官】春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５２４７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５４００４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】IGNACIO MELERO，EVOLVING SYNERGISTIC COMBINATIONS OF TARGETED IMMUNOTHERAPIES TO COMBAT CANCER，NATURE REVIEWS CANCER，英国，2015年07月24日，VOL:15，PAGE(S):457-472，http://dx.doi.org/10.1038/nrc3973

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

がん患者の治療のための組み合わせ物であって、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、
チェックポイント阻害剤と、を含み、
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択され、前記がんが、結腸直腸癌、リンパ腫、白血病、および肺癌から選択される、前記組み合わせ物。

【請求項2】

前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項3】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、請求項２に記載の組み合わせ物。

【請求項4】

前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項３に記載の組み合わせ物。

【請求項5】

前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項6】

前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項５に記載の組み合わせ物。

【請求項7】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項8】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、静脈内投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項9】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、静脈内注入によって投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項10】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートと、前記チェックポイント阻害剤とが、同時に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項11】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートと、前記チェックポイント阻害剤とが、別個の医薬組成物で逐次的に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項12】

前記がんが、ＰＤ－１陽性がん、ＰＤ－Ｌ１陽性がん、またはＣＴＬＡ－４陽性がんである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項13】

前記肺癌が、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項14】

前記非小細胞肺癌が、転移性非小細胞肺癌、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌である、請求項１３に記載の組み合わせ物。

【請求項15】

前記リンパ腫が、古典的ホジキンリンパ腫または縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項16】

前記結腸直腸癌が、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項１に記載の組み合わせ物。

【請求項17】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項18】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、１週間に２回投与される、請求項１７に記載の組み合わせ物。

【請求項19】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回投与される、請求項１７に記載の組み合わせ物。

【請求項20】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項21】

前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項22】

前記チェックポイント阻害剤が、２週間に１回投与される、請求項２１に記載の組み合わせ物。

【請求項23】

前記チェックポイント阻害剤が、３週間に１回投与される、請求項２１に記載の組み合わせ物。

【請求項24】

前記チェックポイント阻害剤が、４週間に１回投与される、請求項２１に記載の組み合わせ物。

【請求項25】

前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回投与される、請求項２１に記載の組み
合わせ物。

【請求項26】

前記チェックポイント阻害剤が、治療周期の１日目に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項27】

前記治療周期が１４日、２１日、２８日、または８４日である、請求項２６に記載の組み合わせ物。

【請求項28】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、前記チェックポイント阻害剤とが、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に同時に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項29】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与され、
前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日、別個に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項30】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与され、
前記チェックポイント阻害剤が、２１日の周期の１日目に別個に投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。

【請求項31】

がん患者の治療のための組成物であって、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩を含み、
前記組成物が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与され、前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択され、前記がんが、結腸直腸癌、リンパ腫、白血病、および肺癌から選択されることを特徴とする、前記組成物。

【請求項32】

がん患者の治療のための組成物であって、チェックポイント阻害剤を含み、前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体から選択され、
前記組成物が、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与され、前記がんが、結腸直腸癌、リンパ腫、白血病、および肺癌から選択されることを特徴とする、前記組成物。

【請求項33】

前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、投与の各日に９０ｍｇの量で投与される、請求項１～１６のいずれかに記載の組み合わせ物。

【請求項34】

前記チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブであり、
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、投与の各日に９０ｍｇの量で投与され、
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の治療周期の間、１週間に２回投与され、続いて、１つ以上の治療周期の間、１週間に１回投与され、
前記ペムブロリズマブが、３週間に１回、２００ｍｇの量で別個に投与される、請求項１に記載の使用のための組み合わせ物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、がんの治療方法に関する。具体的には、本開示は、低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）活性化酵素（ＳＡＥ）阻害剤を１つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することによる種々のがんの治療方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

２０１２年において、がんと診断された症例は世界中で推定１，４００万件あり、約８２０万人の死亡があった。世界的ながん負担は、驚くべきペースで増加している。２０３０年だけで、人口の増加と高齢化に起因するだけで、約２，１３０万件の新たながん症例と１，３１０万人のがんによる死亡が予想される。がんは、米国における２番目に一般的な死因であり、心臓病のみが上回り、死亡件数のほぼ１／４を占める。国立がん研究所は、２０１４年に約１，４５０万人のがん歴のあるアメリカ人が生存していたと推定している。これらの個体のうちのいくつかは、がんを含まなかったが、他の個体は、がんの証拠をまだ有しており、治療を受けていた可能性がある。医学の進歩によりがん生存率は改善されてきたが、新規かつより有効な治療が継続的に必要とされている。

【0003】

がん治療は、主に、手術、放射線療法、細胞傷害性化学療法、及びそれらの組み合わせに依存してきた。しかしながら、過去１０年以内に、標的がん療法は、腫瘍学の分野で新たな時代を切り開いた。標的がん療法は、腫瘍増殖及び進行に必要な特定の分子に干渉するように設計された薬物であり、小分子及びモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などのより大きな化学物質を含むことができる。

【0004】

肺癌は、世界中のがん関連死亡の主要な原因であり、米国（ＵＳ）において２０１９年に推定される死亡数は１４２，６７０人である。Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６９（１）：７－３４（２０１９）（「Ｓｉｅｇｅｌ」）。肺癌の８０％超は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に分類される。標的療法は、分子的に定義された局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、上皮増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］－変異型、未分化リンパ腫キナーゼ［ＡＬＫ］再配列ＮＳＣＬＣ）を有する患者に対する治療選択肢を再定義しているが、これらの療法は、ＮＳＣＬＣ患者の大部分を占める、腫瘍がこのような遺伝子改変を欠くものにおいては有効ではない。しかしながら、免疫療法は、このような患者の一次治療に組み込まれ、生存率の改善をもたらしている。しかしながら、ＮＳＣＬＣにおけるチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）の全生存期間（ＯＳ）の利点にもかかわらず、進行性疾患は不治の病であり、最終的には進行する。進行性ＮＳＣＬＣ患者におけるペムブロリズマブの第１ｂ相ＫＥＹＮＯＴＥ－００１試験では、ＰＤ－Ｌ１発現≧５０％の治療未治療患者における５年間ＯＳ率は２９．６％であり、ＰＤ－Ｌ１が５０％未満である場合には１５．７％であった。ＰＤ－Ｌ１発現レベルが≧５０％、１～４９％、及び＜１％であった以前に治療された患者では、５年ＯＳ率はそれぞれ２５％、１２．６％、及び３．５％であった。

【0005】

最前線免疫療法の導入は、ＮＳＣＬＣにおける以前の治療パラダイムを変えた。ＣＰＩに基づく治療後に腫瘍が進行した患者では、プラチナダブルセットまたはドセタキセルによる治療の選択は、最前線治療におけるＣＰＩに関連する化学療法レジメンに依存する。二次治療におけるドセタキセル＋ラムシルマブによる治療は、全奏効率（ＯＲＲ）２３％、無増悪生存期間中央値（ＰＦＳ）４．５ヶ月（ハザード比［ＨＲ］：０．７６、９５％ＣＩ０．６８～０．８６）、及びＯＳ中央値１０．５ヶ月（ＨＲ：０．８６、９５％ＣＩ０．７５～０．９８）を示す。Ｇａｒｏｎ，Ｅ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８４（９９４４）：６６５－７３（２０１４）。ＣＰＩとＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）経路の活性化との組み合わせは、既存の免疫応答を再活性化し、新しい抗腫瘍免疫応答を開始することができ、陰性ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍を有する患者を含むＮＳＣＬＣにおける転帰を改善する可能性がある。

【0006】

子宮頸癌は、世界中の女性のがん関連死亡の第４の主要原因であり、米国では２０１９年に１３，１７０件の新規症例と４，２５０人の死亡があった。Ｓｉｅｇｅｌ，７－３４。早期子宮頸癌患者とは対照的に、再発性または転移性疾患患者の予後は不良である。過去３０年間にわたって、シスプラチンベースの併用化学療法は、それぞれ５ヶ月及び１０～１３ヶ月の最高のＰＦＳ及びＯＳ中央値をもたらすことが示されている。Ｍｏｏｒｅ Ｄ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２（１５）：３１１３－９（２００４）、Ｌｏｎｇ Ｈ．Ｊ．，３ｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（２１）：４６２６－３３（２００５）、Ｍｏｎｋ Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７（２８）：４６４９－５５（２００９）。また、標準的な一次化学療法へのベバシズマブの添加は、化学療法単独と比較して、ＰＦＳ中央値（８．２ヶ月対５．９ヶ月；ＨＲ：０．６７、９５％ＣＩ、０．５４～０．８２）及びＯＳ中央値（１７．０対１３．３ヶ月；ＨＲ：０．７１、９５％ＣＩ、０．５４～０．９５）を大幅に改善した。

【0007】

白金不全後の治療は実質的な課題であり、トポテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ドセタキセル、及びｎａｂ－パクリタキセル等の現在利用可能な単剤は、不十分な活性を示している。より最近では、多施設非無作為化、非盲検、マルチコホート試験であるＫＥＹＮＯＴＥ－１５８（ＮＣＴ０２６２８０６７）の結果に基づいて、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ペムブロリズマブは、二次での疾患進行を伴う進行性子宮頸癌について、２０１８年６月に加速承認を受けた。この試験では、患者は、許容できない毒性または疾患進行が記録されるまで、３週毎に２００ｍｇの用量でペムブロリズマブで静脈内治療された。９８名の患者のうち、合計陽性スコア（ＣＰＳ）≧１でＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍を有し、転移性疾患のために少なくとも１ラインの化学療法を受けた７７名（７９％）の患者に基づいて承認された。

【0008】

フォローアップ期間の中央値は１１．７ヶ月で、７７名の患者の全奏効率（ＯＲＲ）は１４．３％（９５％ＣＩ：７．４、２４．１）であり、完全奏効率（ＣＲ）は２．６％、部分奏効率（ＰＲ）は１１．７％であった。独立レビューによる奏効を有する１１名の患者に基づく奏効期間（ＤＯＲ）の推定中央値に達しなかった（４．１～１８．６ヶ月以上の範囲）が、９１％は６ヶ月以上のＤＯＲを有した。

【0009】

結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、２０１９年に米国において５１，０２０人の死亡が推定される、世界中でがん死亡の第２の主要原因である。Ｓｉｅｇｅｌ，７－３４。進行性ＩＶ期転移性疾患は、ＣＲＣ患者の約２５％において初期提示され、さらに２５～５０％が早期疾患を伴って存在するが、転移性疾患を発症し続ける。いくつかの化学療法レジメンの開発及びＥＧＦＲ／血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）指向性ｍＡｂの添加にもかかわらず、転移性ＣＲＣ患者の予後は依然として不良であり、米国において５年間の生存率の中央値はわずか１２．５％である。Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６４（１）：９－２９（２０１４）。

【0010】

免疫療法から利益を受けるＣＲＣ患者は、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）または高頻度マイクロサテライト不安定（ＭＳＩ－Ｈ）を有する重変異腫瘍を有する患者である。この患者サブセットでは、ＣＰＩである、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、及びニボルマブとイピリムマブの組み合わせは、それぞれ２０１７年、２０１７年、及び２０１８年に米国で規制当局の承認を受けた。承認は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカン含有レジメンに進行した２２５名のＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ患者からのデータに基づいた。ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはイピリムマブとニボルマブの組み合わせによって示されたＯＲＲは、それぞれ３６％、２８％、及び４６％であり、ＤＯＲは、それぞれのＣＰＩで治療された応答者の７８％、６７％、及び８９％にわたって６ヶ月超続いた。Ｌｅ，Ｄ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（２６）：２５０９－２０（２０１５）、Ｏ’Ｎｅｉｌ，Ｂ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ １２（１２）：ｅ０１８９８４８（２０１７）、Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１８（９）：１１８２－９１（２０１７）、Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３６（８）：７７３－９（２０１８）、Ｌｅ Ｄ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３６（１５ ｓｕｐｐｌ．）３５１４（２０１８）。

【0011】

残念ながら、ｄＭＭＲ／ＭＳＩ－Ｈ腫瘍は、転移性ＣＲＣ症例の５％に過ぎず（Ｏｌｉｖｅｉｒａ Ａ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ．９：３９６（２０１９））、現在のＣＰＩは、ミスマッチ欠損のない（ｐＭＭＲ）及びマイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であるか、または低レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）を有する腫瘍において有効ではない。これらの腫瘍において、低腫瘍変異負荷及び免疫細胞浸潤の欠如は、免疫耐性のメカニズムとして位置付けられている。そして、腫瘍がｍＡｂベースの化学療法レジメンに進行すると、２つの利用可能な治療選択肢、レゴラフェニブ及びトリフルリジンチピラシルは、ＰＦＳ中央値及びＯＳ中央値がそれぞれ２ヶ月及び７ヶ月で、１．６～３％の不良なＯＲＲを示している。Ｍａｙｅｒ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２（２０）：１９０９－１９（２０１５）。Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０（２８）：３４９９－５０６（２０１２）。

【0012】

低分子ユビキチン様修飾因子（ＳＵＭＯ）活性化酵素（ＳＡＥ）阻害剤は、標的療法に使用され得る小分子の例である。ＳＵＭＯは、ユビキチン（Ｕｂ）コンジュゲーションと同様の方法で細胞タンパク質に共有結合するユビキチン様タンパク質（Ｕｂｌ）ファミリーのメンバーである（Ｋｅｒｓｃｈｅｒ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２２：１５９－８０（２００６））。哺乳動物細胞は、３つの主要なＳＵＭＯアイソフォームを発現する：ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３。ＳＵＭＯ２及びＳＵＭＯ３は、約９５％のアミノ酸配列相同性を共有するが、ＳＵＭＯ１と約４５％の配列相同性を有する（Ｋａｍｉｔａｎｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７３（１８）：１１３４９－５３（１９９８））。ＳＵＭＯタンパク質は、タンパク質の単一のリジン残基（モノＳＵＭＯ化）またはＳＵＭＯ鎖を形成するタンパク質に既にコンジュゲートされている第２のＳＵＭＯタンパク質（ポリＳＵＭＯ化）にコンジュゲートすることができる。内部コンセンサスＳＵＭＯ修飾部位を有するため、ＳＵＭＯ２／３のみがそのような鎖を形成することができる（Ｔａｔｈａｍ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（３８）：３５３６８－７４（２００１））。追加のアイソフォームＳＵＭＯ４は、腎臓、リンパ節、及び脾臓細胞に見出されるが、ＳＵＭＯ４が細胞タンパク質にコンジュゲートできるかどうかは知られていない。

【0013】

ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３は、ＳＡＥによってＡＴＰ依存的な様式で活性化される（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０１６０１７７Ａ１号（図１Ｂ）、米国特許第９，４３４，７６５Ｂ２号（図２）、及びＧａｒｅａｕ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１：８６１－８７１（２０１０）（図１）を参照されたい）。ＳＡＥは、ＳＡＥ１（ＳＵＭＯ活性化酵素サブユニット１）及びＳＡＥ２（ＵＢＡ２）からなるヘテロ二量体である。ＳＡＥは、他のＥ１活性化酵素と同様に、ＡＴＰを使用して、ＳＵＭＯのＣ末端グリシン残基をアデニル化する。第２のステップでは、次いで、ＳＵＭＯのＣ末端グリシンとＳＡＥ２中のシステイン残基との間にチオエステル中間体が形成される。次に、ＳＵＭＯをＥ１からＳＵＭＯ結合酵素（Ｅ２）、ＵＢＣ９のシステイン残基に移す。多くのＥ２酵素を含有するＵｂ経路とは異なり、Ｕｂｃ９は、現在、ＳＵＭＯのための唯一の既知の結合酵素であり、ＳＵＭＯ１、ＳＵＭＯ２、及びＳＵＭＯ３タンパク質と機能する。次いで、ＳＵＭＯタンパク質は、標的タンパク質上のリジン側鎖のイプシロンアミノ基とのイソペプチド結合形成を介して、直接またはＥ３リガーゼと組み合わせて、標的タンパク質にコンジュゲートする。ＰＩＡＳ（活性化シグナル伝達性転写因子タンパク質のタンパク質阻害剤）タンパク質及びＲａｎ結合タンパク質２（ＲａｎＢＰ２）、及びポリコーム２（Ｐｃ２）を含むいくつかのＳＵＭＯ Ｅ３リガーゼが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅ．Ｓ．，ａｎｄ Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ａ，Ｃｅｌｌ．１０６（６）：７３５－４４（２００１）、Ｐｉｃｈｌｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１０８（１）：１０９－２０（２００２）、Ｋａｇｅｙ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１１３（１）：１２７－３７（２００３））。細胞標的に結合すると、ＳＵＭＯは、基質タンパク質の機能、細胞下局在化、複合体形成及び／または安定性を調節する（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２（３）：２０２－１０（２００１））。ＳＵＭＯコンジュゲーションは、ＳＥＮＰ（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７（８）：３７０－６（２００７））と呼ばれる脱ＳＵＭＯ化酵素の作用を通じて可逆的であり、次いで、ＳＵＭＯタンパク質は追加のコンジュゲーションサイクルに参加することができる。

【0014】

ＳＡＥ開始ＳＵＭＯコンジュゲーションは、細胞周期調節、転写調節、細胞タンパク質標的化、ゲノム完全性の維持、染色体分離、及びタンパク質安定性を含む多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たす（Ｈａｙ，Ｒ．Ｔ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．１８（１）：１－１２（２００５）、Ｇｉｌｌ，Ｇ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１８（１７）：２０４６－５９（２００４））。例えば、ＳＵＭＯコンジュゲーションは、それを核細孔複合体に標的化することによって、ＲａｎＧＡＰ１の細胞内局在の変化を引き起こす（Ｍａｈａｊａｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．８８（１）：９７－１０７０（１９９７））。ＳＵＭＯ化は、ユビキチン化に対抗し、その後、ＩκＢの分解をブロックし、それによってＮＦ－κＢ活性化を負に調節する（Ｄｅｓｔｅｒｒｏ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．２（２）：２３３－９（１９９８））。ＳＵＭＯ化は、抑制効果と刺激効果の両方を示す転写における重要な役割を果たすことが報告されている。調節される転写ノードの多くはがんにおいて重要な役割を果たす。例えば、ＳＵＭＯ化は、ｐ５３及びＨＳＦ２等の転写因子の転写活性を刺激する（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１８（２２）：６４５５－６１（１９９９）、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１８５１３－８（２００１））。対照的に、ＳＵＭＯコンジュゲーションは、ＬＥＦ（Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５（２３）：３０８８－１０３（２００１））及びｃ－Ｍｙｂ（Ｂｉｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７（１１）：８９９９－９００９（２００２））等の転写因子の転写活性を抑制する。したがって、ＳＵＭＯコンジュゲーションは、がん細胞生存にとって重要な遺伝子発現及び増殖制御経路を制御する。

【0015】

黒色腫（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１１５（１４）：２８２７－３４（２０１０））及び乳癌（Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．３０（９）：６３８－４４（２０１１））を含む様々ながんタイプにおいて、ＳＡＥ経路成分の発現の変化が注目されている（Ｍｏｓｃｈｏｓ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．４１（９）：１２８６－９８０（２０１０））。加えて、前臨床試験は、Ｍｙｃ駆動がんがＳＡＥ阻害に対して特に感受性であり得ることを示す（Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３５（６０６６）：３４８－５３（２０１２）、Ｈｏｅｌｌｅｉｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１２４（１３）：２０８１－９０（２０１４））。ＳＵＭＯコンジュゲーションは、腫瘍細胞の増殖及び生存に寄与する必須細胞機能を調節するため、ＳＡＥを標的とすることは、がん等の増殖性障害を治療するためのアプローチを表し得る。（Ｈｅ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１３：１１６４－１１７１（２０１７））。したがって、いくつかのがんは、ＳＡＥ媒介性障害であり得る。

【0016】

ＳＡＥ阻害剤は、腫瘍学以外の他の疾患及び状態の治療にも適用可能であり得る。例えば、ＳＵＭＯは、神経変性疾患において重要な役割を果たすタンパク質を改変する（Ｓｔｅｆｆａｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．３０４（５６６７）：１００－４（２００４）、Ｄｏｒｖａｌ，Ｖ．，ａｎｄ Ｆｒａｓｅｒ，Ｐ．Ｅ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８１（１５）：９９１９－２４（２００６）、Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８（９）：６６３－７２（２００７））。ＳＵＭＯ化はまた、病原性ウイルス感染、炎症、及び心臓機能において重要な役割を果たすことも報告されている（Ｌｅｅ，Ｈ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６５２７－４２（２００４）、Ｌｉｕ，Ｂ．，ａｎｄ Ｓｈｕａｉ，Ｋ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３５（６）：７３１－２（２００９）、Ｗａｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１０７（１）：１９－２９（２０１０））。

【0017】

小分子に加えて、標的療法としては、モノクローナル抗体が挙げられる。例えば、多くの既知のモノクローナル抗体標的療法の中には、ＰＤ－１に対するモノクローナル抗体（例えば、ニボルマブ／オプジーボ（登録商標）、及びペンブロリズマブ／キイトルーダ（登録商標）、ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体（例えば、アテゾリズマブ／テセントリク（登録商標）、デュルバルマブ／イミフィンジ（登録商標）、及びアベルマブ／バベンチオ（登録商標））、ならびにＣＴＬＡ－４に対するモノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ／ヤーボイ（登録商標））がある。したがって、いくつかのがんは、ＰＤ－１媒介性障害、ＰＤ－Ｌ１媒介性障害、及びＣＴＬＡ－４媒介性障害であり得る。さらなるモノクローナル抗体標的療法には、ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ／リツキサン（登録商標））ＣＤ５２（例えば、アレムツズマブ／キャンパス（登録商標））、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ／アバスチン（登録商標））、ＨＥＲ２（例えば、Ｈｅｒ２＋乳癌及び胃癌を治療するためのトラスツズマブ／ハーセプチン（登録商標））、及びＥＧＦＲ（例えば、結腸直腸癌を治療するためのセツキシマブ／アービタックス（登録商標））に対するモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。
質の高い生活を維持しながら患者の寿命を延ばすために、がんの治療において薬効をもたらす療法剤の新しい組み合わせが望ましい。新しい組み合わせは、薬剤単独の各々と比較して増加した利益を提供し得る。特に、併用治療レジメンは、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態に罹患している患者に有用であり得、さらには、再発率を低下させるか、またはこれらの患者に時々見られる特定の抗がん剤への耐性を克服する可能性があり得る。これは、がんが現在利用可能な治療レジメンに対して耐性または抵抗性であり得る場合に特に当てはまる。
このため、併用療法を含む新たな治療レジメンが必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【文献】Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６９（１）：７－３４（２０１９）

【文献】Ｇａｒｏｎ，Ｅ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８４（９９４４）：６６５－７３（２０１４）

【非特許文献】

【0019】

【文献】米国特許出願公開第２０１０／０１６０１７７号明細書

【文献】米国特許第９，４３４，７６５号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

一態様において、本開示は、がんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象にＳＡＥ阻害物質とチェックポイント阻害剤を組み合わせて投与することを含む方法に関する。

【0021】

一態様において、本開示は、がん患者の治療方法であって、上記治療を必要とする患者に、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート（化合物Ｉ－２６３ａ）またはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法に関する。化合物Ｉ－２６３ａは本明細書ではＴＡＫ－９８１としても称される。

【0022】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。

【0023】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。

【0024】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0025】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＬＹ３３０００５４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される。

【0026】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0027】

いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される。

【0028】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

【0029】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内注入によって投与される。

【0031】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内投与される。

【0032】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内注入によって投与される。

【0033】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は皮下注射によって投与される。

【0034】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は皮下投与される。

【0035】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートとチェックポイント阻害剤とは、同時に投与される。

【0036】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートと、チェックポイント阻害剤とは、別個の医薬組成物で逐次的に投与される。

【0037】

いくつかの実施形態では、がんはＰＤ－１陽性がん、ＰＤ－Ｌ１陽性がん、またはＣＴＬＡ－４陽性がんである。

【0038】

いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍または血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は進行性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は切除不能な固形腫瘍である。

【0039】

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、肺癌、腎臓癌、リンパ腫、頭頸部癌、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、肝細胞癌、またはメルケル細胞癌である。

【0040】

いくつかの実施形態では、がんは子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＰＩ未治療の子宮頸癌腫である。いくつかの実施形態では、がんは扁平上皮細胞癌、腺扁平上皮癌、または子宮頸腺癌である。

【0041】

いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、がんはＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣである。

【0042】

いくつかの実施形態では、黒色腫は転移性黒色腫、切除不能な黒色腫、または皮膚黒色腫である。

【0043】

いくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌である。

【0044】

いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は、転移性非小細胞肺癌、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は、非小細胞肺腺癌である。

【0045】

いくつかの実施形態では、腎癌は腎細胞癌である。

【0046】

いくつかの実施形態では、リンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫または縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。

【0047】

いくつかの実施形態では、頭頸部癌は頭頸部扁平上皮細胞癌である。

【0048】

いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は尿路上皮癌腫である。

【0049】

いくつかの実施形態では、前立腺癌はホルモン抵抗性前立腺癌である。

【0050】

いくつかの実施形態では、胃癌は食道胃接合部腺癌である。

【0051】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与される。

【0052】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、１週間に２回投与される。

【0053】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、１週間に１回投与される。

【0054】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与される。

【0055】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日、別個に投与される。

【0056】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２週間に１回投与される。

【0057】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３週間に１回投与される。

【0058】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、４週間に１回投与される。

【0059】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回投与される。

【0060】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、治療周期の１日目に投与される。

【0061】

いくつかの実施形態では、治療周期は１４日、２１日、２８日、または８４日である。

【0062】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤とが、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与される。

【0063】

いくつかの実施形態では、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与され、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日、別個に投与される。

【0064】

一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象のがんの治療に使用するための医薬を含むキットに関する。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む医薬、ならびにＳＡＥ阻害剤及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与するための使用説明書を含むか、またはキットは、１つ以上のチェックポイント阻害剤を含む医薬、ならびに１つ以上のチェックポイント阻害剤及びＳＡＥ阻害剤を投与するための使用説明書を含む。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む医薬と１つ以上のチェックポイント阻害剤の両方を含む医薬、ならびにＳＡＥ阻害剤及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を投与するための使用説明書を含み得る。このキットはまた、１つ以上の追加の治療薬を含むことができる。

【0065】

一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象のがんの治療に使用するための医薬に関する。医薬は、ＳＡＥ阻害剤及び１つ以上のチェックポイント阻害剤を含む。医薬はまた、１つ以上の追加の治療薬を含むことができる。

【図面の簡単な説明】

【0066】

【図1A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図1B】ビヒクル及び抗マウスＰＤ－１（「抗ｍＰＤ－１」）抗体をマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図1C】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図2A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図2B】ビヒクル及び抗ｍＰＤ－１抗体をマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図2C】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＣＴ２６同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図3A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＡ２０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図3B】ビヒクル及び抗ｍＰＤ－１抗体をマウスに投与した後のＡ２０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図3C】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＡ２０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図4A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図4B】抗ｍＰＤ－１抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図4C】抗マウスＣＴＬＡ－４（「抗ｍＣＴＬＡ－４」）抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図4D】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図4E】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図5A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図5B】抗ｍＰＤ－１抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図5C】抗ｍＣＴＬＡ－４抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図5D】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図5E】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図6A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＪＣ同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図6B】抗ｍＰＤ－１抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＪＣ同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図6C】抗ｍＣＴＬＡ－４抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＪＣ同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図6D】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＪＣ同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図6E】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＪＣ同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図7A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図7B】抗ｍＰＤ－１抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図7C】抗ｍＣＴＬＡ－４抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図7D】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図7E】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図8A】化合物Ｉ－２６３ａ及びビヒクルをマウスに投与した後のＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図8B】抗ｍＰＤ－１抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図8C】抗ｍＣＴＬＡ－４抗体及びビヒクルをマウスに投与した後のＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図8D】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【図8E】ビヒクル、及び化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせをマウスに投与した後のＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける時間の関数としての個々の腫瘍体積のプロットを示す。

【発明を実施するための形態】

【0067】

定義及び略語
本開示の理解を促すために、いくつかの略語、用語、及び語句を以下に定義する。

【表1】

【0068】

別段の定義のない限り、本明細書で用いられている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての特許、及び刊行物は、参照により、その全体が組み込まれる。

【0069】

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、無制御もしくは調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所での新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「がん」という用語には、固形腫瘍、及び、例えば血液腫瘍などの非固形腫瘍が含まれる。「がん」という用語は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、及び脈管の疾病を包含する。「がん」という用語は、原発性及び転移性のがんをさらに包含する。

【0070】

本明細書で使用されるとき、「自己免疫疾患」という用語は、正常な身体部分に対する異常な免疫応答に起因する障害を指す。「自己免疫疾患」という用語は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、ポリ糸球体炎を伴う顆粒腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）を含むがこれらに限定されない障害を包含する。

【0071】

「ＰＤ－１」（プログラム細胞死タンパク質１、ＰＤＣＤ１、ＣＤ２７９、ＳＬＥＢ２、またはＳＬＥ１としても知られる）という用語は、別途示されない限り、任意の天然ＰＤ－１を指す。「ＰＤ－１」という用語は、「全長」の未処理のＰＤ－１、ならびに細胞内の処理から生じるＰＤ－１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＤ－１の自然発生変異形、例えば、スプライス変異形、対立遺伝子変異形、及びアイソフォームを包含する。

【0072】

「ＰＤ－Ｌ１」（別途示されない限り、プログラム細胞死１リガンドとしても知られる）という用語は、任意の天然ＰＤ－Ｌ１を指す。「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、「全長」の未処理のＰＤ－Ｌ１、ならびに細胞内の処理から生じるＰＤ－Ｌ１の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＰＤ－Ｌ１の自然発生変異形、例えば、スプライス変異形、対立遺伝子変異形、及びアイソフォームを包含する。

【0073】

用語「ＣＴＬＡ－４」（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４としても知られる）は、別途示されない限り、任意の天然ＣＴＬＡ－４を指す。「ＣＴＬＡ－４」という用語は、「全長」の未処理のＣＴＬＡ－４、ならびに細胞内の処理から生じるＣＴＬＡ－４の任意の形態を包含する。この用語はまた、ＣＴＬＡ－４の自然発生変異形、例えば、スプライス変異形、対立遺伝子変異形、及びアイソフォームを包含する。

【0074】

「抗体」という用語は、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合わせを、当該免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して認識しこれに結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語は、無傷ポリクローナル抗体、無傷モノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片など）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、例えば、少なくとも２つの無傷抗体から生成された二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、ならびに抗体が所望される生物活性を呈する限り、抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる重鎖定常ドメインの識別性に基づいて、５つの主な免疫グロブリンクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）のいずれかであり得る。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なるよく知られたサブユニット構造及び３次元構成を有する。抗体は、ネイキッドであるか、または毒素、放射性同位体等の他の分子にコンジュゲートすることができる。

【0075】

「ブロッキング」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、例えばＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＣＴＬＡ－４などの、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減する抗体である。特定の実施形態では、ブロッキング抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。望ましくは、生物活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％までも低減される。

【0076】

「抗ＰＤ－１抗体」または「ＰＤ－１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－１を標的とする上で診断剤及び／または治療薬として有用になるように、十分な親和性でＰＤ－１に結合することができる抗体を指す。抗ＰＤ－１抗体の、無関係の非ＰＤ－１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ－１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0077】

「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」または「ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ－Ｌ１を標的とする上で診断剤及び／または治療薬として有用になるように、十分な親和性でＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体を指す。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の、無関係の非ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＰＤ－Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0078】

「抗ＣＴＬＡ－４抗体」または「ＣＴＬＡ－４に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＴＬＡ－４を標的とする上で診断剤及び／または治療薬として有用になるように、十分な親和性でＣＴＬＡ－４に結合することができる抗体を指す。抗ＣＴＬＡ－４抗体の、無関係の非ＣＴＬＡ－４タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により測定されたときに、抗体の、ＣＴＬＡ－４への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0079】

「モノクローナル」抗体とは、単一の抗原決定基、すなわち、エピトープの抗原特異性の高い認識及び結合に関与する均質な抗体を指す。これは、通常は異なる抗原決定基に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル」抗体という用語は、無傷かつ全長のモノクローナル抗体同様、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物が挙げられるがこれらに限定されないあらゆる方法で作製される抗体を指す。

【0080】

「キメラ抗体」という用語は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体を指す。通常、軽鎖と重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び機能を有する哺乳動物の一種（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）由来の抗体の可変領域に対応し、その定常領域は、別の種（通常はヒト）由来の抗体の配列に対して相同であり、その種での免疫応答の誘発を回避する。

【0081】

本明細書で使用されるとき、「有効量」または「治療有効量」という用語は、化合物または１つ以上の化合物を組み合わせたものの量のうち、（例えば逐次的にまたは同時に）投与したときに、所望の生物学的応答または医薬的応答を誘発する量、例えば、患者において、標的がん細胞を破壊するか、またはがんの進行を遅延させるかもしくは抑止する量を指す。治療有効量は、目的の用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療されている患者及び疾患状態、例えば、患者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与手法などに応じて変動し得、当業者はその量を容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば血小板接着の低減及び／または細胞の遊走を誘導する用量にも適用される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「治療有効量」は、有益な効果を有する、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩の量、及び別々にまたは組み合わせて投与される場合のチェックポイント阻害剤の量を指す。一部の実施形態では、組み合わせた効果は相加的である。一部の実施形態では、組み合わせた効果は相乗的である。さらに、当業者であれば、併用療法の場合、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩の量及び／またはチェックポイント阻害剤の量は、「副治療量」、すなわち、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、もしくはその薬学的に許容される塩、またはチェックポイント阻害剤単独の治療有効量よりも少ない量で使用され得ることを認識するであろう。

【0082】

任意の形態または組成で、投与用量（複数可）または治療有効（総）量は、（ｉ）ＢＳＡ、例えばｍｇ／ｍ^２として、または（ｉｉ）量、例えばｍｇとしてのいずれかに基づいて、患者ごとの治療用物質の量（複数可）として表現され得る。

【0083】

「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、その領域内、大まかに（ｒｏｕｇｈｌｙ）、またはおよそ（ａｒｏｕｎｄ）を指す。「約」という用語が数値または数値範囲と共に使用されるとき、これは、参照される数値または数値範囲が、実験変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、記載される数値または数値範囲の１％～１５％の間で変動し得る。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、±１０％の変量で、明記される値を超える、及び下回る数値を修飾するために使用される。

【0084】

本明細書で使用されるとき、「患者」は、一般に、疾患、障害、または病態（がんなど）と診断された、疾患、障害、またはそれらの病態を示す、またはそれ以外の場合、それに罹患していると考えられる哺乳動物（例えば、ヒト）を意味する。

【0085】

本明細書で使用される場合、「体表面積」（ＢＳＡ）は、標準ノモグラム、例えば、

【数1】

を使用して計算される。

【0086】

「併用投与」、「組み合わせての投与」、及び「組み合わせを投与する」という用語は、２つ以上の薬学的に活性な成分（［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩、及び本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤を含むが、これらに限定されない）を患者に投与することを指す。併用投与は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤との同時投与、または逐次的投与を指してもよい。

【0087】

「同時」及び「同時に」という用語は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤とを、同時に、または２時間以内で分離される２つの異なる時点で患者に投与することを指す。［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤との同時投与は、単一の剤形であっても、別個の剤形であってもよい。

【0088】

「逐次的」及び「逐次的に」という用語は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤とを、２時間を超えて、例えば、約３時間、約４時間、約５時間、約８時間、約１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日を超えて、またはさらに長く分離される２つの異なる時点で患者に投与することを指す。

【0089】

「中断」という用語は、断続的レジメンにおける患者への１つ以上の特定の薬学的活性成分の投与に続く期間を指す。中断は、特定の薬学的活性成分が少なくとも１日間投与されない休薬期間を指す。

【0090】

「相乗作用」という用語は、２つ以上の薬剤を組み合わせると、個々の各薬剤の作用の合計よりも作用が大きくなる状況を指す。この用語には、治療する障害の症状の軽減のみならず、副作用プロファイルの改善、忍容性の改善、患者服薬順守の改善、有効性の向上またはいずれかの他の臨床転帰の改善も含まれる。

【0091】

本明細書で使用されるとき、例示的な「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」等（及びその変形例、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「例（ｅｘａｍｐｌｅｓ）」）の用語は、別途指定されない限り、非限定的であることが意図される。すなわち、明示的に別段の記載がない限り、そのような用語は、「であるが、それらに限定されない（ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を暗示することが意図され、例えば、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むがそれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。

【0092】

別段の記載がない限り、本明細書に描写される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化学物質を含むことが意味される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素原子の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除いて本発明の構造を有する化学物質は、本発明の範囲内にある。

【0093】

立体化学的配置が示されない限り、本明細書に描写される構造は、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に対してＲ配置及びＳ配置を含むことを意味する。したがって、別段の指示がない限り、本発明の化学物質の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ラセミ、及びジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内にある。化合物について立体学的配置が示されるとき、その化合物のジアステレオ異性体または鏡像体過剰率は、少なくとも９９．０％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％である。

【0094】

ＳＡＥ阻害剤
本開示は、がんまたは自己免疫疾患を有する患者の併用治療を提供する。併用治療は、とりわけ、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つのＳＡＥ阻害剤を投与することを含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩であり、以下の構造を有する：

【化1】

［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートは、本明細書において、化合物Ｉ－２６３ａとも称される。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、または化合物Ｉ－２６３ａである。

【0098】

本明細書に開示されるＳＡＥ阻害剤は、例えば、ＵＳ２０１６／０００９７４４及びＵＳ９，６９５，１５４に記載されている。これらは、当業者に既知の方法によって、及び／または全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６／０００９７４４及びＵＳ９，６９５，１５４に記載されている方法に従って調製され得る。本開示の組み合わせ及び方法における、化合物Ｉ－２６３ａなどの有用なＳＡＥ阻害剤の作用機序の中心は、１型ＩＦＮの産生、ならびに樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びマクロファージの活性化による先天性免疫応答の誘導である。生化学的アッセイは、化合物Ｉ－２６３ａが、ＳＵＭＯと共有結合付加物を形成することによって酵素活性を強力に阻害するＳＵＭＯ活性化酵素の機構に基づく阻害剤であることを実証している。ＳＵＭＯ活性化酵素に対する強力な選択性は、他の密接に関連するユビキチン活性化酵素、Ｎｅｄｄ８活性化酵素、及びオートファジー関連７酵素よりも強力に観察された。化合物Ｉ－２６３ａによるＳＵＭＯ活性化酵素の選択的かつ強力な阻害及びＳＵＭＯ化は、培養マウス及びヒト腫瘍細胞株において実証されており、化合物Ｉ－２６３ａの抗増殖活性は、７つのマウス血液腫瘍及び固形腫瘍の細胞株のパネルにおいて決定されている。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその結晶形態である。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその薬学的塩は、米国公開出願番号ＵＳ２０１６／０００９７４４に記載の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートの結晶形態１である。

【0101】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその薬学的塩は、米国公開出願番号ＵＳ２０１６／０００９７４４に記載の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートの結晶形態２である。

【0102】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤またはその薬学的塩は、米国公開出願番号ＵＳ２０１６／０００９７４４に記載の［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートの結晶形態３である。

【0103】

チェックポイント阻害剤
本開示は、とりわけ、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つのチェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びイピリムマブ）を投与することを含む併用治療を提供する。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0104】

ＰＤ－１は、主要な免疫チェックポイント分子のうちの１つであるＩ型膜貫通タンパク質である（Ｂｌａｎｋｅｔ ａｌ．，２００５，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，５４：３０７－３１４）。ＰＤ－１は、主に活性化Ｔ細胞上で発現され、それは、リガンドＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－ＨｌまたはＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣまたはＣＤ２７３）と相互作用して、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生、及び細胞傷害活性の低下をもたらす阻害シグナルを誘導する（Ｆｒｅｅｍａｎｅｔａｌ．，２０００，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９２：１０２７－３４）。

【0105】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体である。

【0106】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、全長（無傷）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、単鎖Ｆｖ断片、ならびに単鎖ドメイン断片を含むがこれらに限定されない抗ＰＤ－１結合断片からなる。

【0107】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、誘導体化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、及びアミド化によって誘導体化される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、既知の保護／ブロッキング基、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合によって誘導体化される。いくつかの実施形態では、誘導体化抗ＰＤ－１抗体は、例えばａｍｂｒｘ技術を使用して、１つ以上の非天然アミノ酸を含むこともできる（例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ，２００６，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３（１０）：１０１１－２を参照されたい）。

【0108】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。

【0109】

ニボルマブは、ＰＤ－１とそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との間の相互作用をブロックする、ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブは、１４６ｋＤａの計算された分子量を有するＩｇＧ４カッパ免疫グロブリンである。それは、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株で発現する。ニボルマブは、切除不能または転移性の黒色腫、黒色腫、転移性非小細胞肺癌、進行腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性の結腸直腸癌、及び肝細胞癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。ニボルマブは、オプジーボ（登録商標）として市販されている。

【0110】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。

【0111】

ペンブロリズマブは、ＰＤ－１とそのリガンド、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との間の相互作用をブロックする、ヒト化モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブは、およそ１４９ｋＤａの分子量を有するＩｇＧ４カッパ免疫グロブリンである。ペムブロリズマブは、組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において産生される。ペムブロリズマブは、黒色腫、非小細胞肺癌、頭頸部癌、古典的ホジキンリンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、胃癌、及び子宮頸癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。ペムブロリズマブはキイトルーダ（登録商標）として市販されている。

【0112】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。

【0113】

セミプリマブは、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２とのその相互作用をブロックする、ヒトモノクローナル抗体である。セミプリマブは、およそ１４６ｋＤａの分子量を有するＩｇＧ４免疫グロブリンである。セミプリマブは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞懸濁液中で組換えＤＮＡ技術によって産生される。セミプリマブは、治癒手術または治癒放射線の候補ではない転移性皮膚扁平上皮細胞癌（ＣＳＣＣ）または局所進行性ＣＳＣＣを治療するためにＦＤＡによって承認されている。セミプリマブはリブタヨ（登録商標）として市販されている。

【0114】

さらなる抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ピディリズマブ（メディベーション）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＡＭＰ－２２４が挙げられる。

【0115】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはニボルマブと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。

【0116】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。

【0117】

ＰＤ－Ｌ１は、細胞外Ｉｇ－Ｖ様ドメイン、Ｉｇ－Ｃ様ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内Ｃ末端ドメインを含むＩ型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍細胞及び／または腫瘍浸潤免疫細胞を含む、広範ながんにおいて高頻度で発現され、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答の阻害に寄与し得る。いくつかのがんにおいて、ＰＤ－Ｌ１の発現は、生存率の低下及び好ましくない予後と関連付けられている。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮、上皮、及び抗原提示細胞、肺、肝臓及び心臓組織の細胞、ならびにいくつかのタイプの腫瘍細胞を含む多くの細胞型で発現する。細胞表面上のＰＤ－Ｌ１の発現はまた、ＩＦＮ－ｙ刺激を通じて上方制御されることも示されてきた。（ｉ）エクソン２、（ｉｉ）エクソン３、（ｉｉｉ）エクソン２及び３、または（ｉｖ）エクソン２～４を欠く転写産物を含む、活性化ヒトＴ細胞からクローニングされたＰＤ－１の少なくとも４つのバリアントが存在する。Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３５：１０９－１６（２００５）。ヒトＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ０５４８６２．１に表される。

【0118】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長（無傷）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、及びｄＡｂ断片、単鎖Ｆｖ断片、ならびにＰＤ－Ｌ１結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質を含むがこれらに限定されない抗ＰＤ－Ｌ１結合断片からなる。

【0119】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。

【0120】

アテゾリズマブは、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ブロッキング抗体である。アテゾリズマブは、１４５ｋＤａの計算された分子量を有するＦｃ操作されたヒト化非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、局所進行性または転移性の尿路上皮癌及び転移性非小細胞肺癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。アテゾリズマブは、テセントリク（登録商標）として市販されている。

【0121】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。

【0122】

デュラバリマブは、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）ブロッキング抗体である。デュラバリマブは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞懸濁培養における組換えＤＮＡ技術によって産生されるヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体である。デュラバリマブは、尿路上皮癌及び非小細胞肺癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。デュラバリマブは、イミフィンジ（登録商標）として市販されている。

【0123】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。

【0124】

アベルマブは、プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）ブロッキング抗体である。アベルマブは、約１４７ｋＤａの分子量を有するヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。アベルマブは、転移性メルケル細胞癌及び局所進行性または転移性の尿路上皮癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。アベルマブは、バベンチオ（登録商標）として市販されている。

【0125】

追加の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（米国特許第８，２１７，１４９号）、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＤＸ－１１０５が挙げられる。

【0126】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはアテゾリズマブと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。

【0127】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブまたはデュルバルマブと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブまたはアベルマブと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。

【0129】

ＣＴＬＡ－４は、ＣＴＬＡ－４遺伝子によってヒトでコードされるＩ型膜貫通タンパク質である。ＣＴＬＡ－４は、免疫応答におけるその負の役割により、がんの増殖及び発達と相関することが発見された。ＣＴＬＡ－４は、活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞表面で発現され、Ｔ細胞機能の重要な負の調節因子である。ＣＴＬＡ－４は、内因性と外因性の機構の両方を介して免疫活性化を負に調節することが示されている（Ｇｒｏｓｓｏ ａｎｄ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１３）１３：５）。ＣＴＬＡ－４による負の調節の阻害は、適応免疫応答及びＴ細胞活性化の刺激を促進することが示されている。ヒトＣＴＬＡ－４の代表的アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＡＬ０７４７３．１に見ることができ、ヒトＣＴＬＡ－４をコードする代表的なｍＲＮＡ核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＡＦ４１４１２０．１に見ることができる。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長（無傷）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及び単鎖断片、ダイアボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）_２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、単鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、多重特異性抗体、ラクダ化単一ドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、及び二価ドメイン抗体を含むが、これらに限定されない抗ＣＴＬＡ－４結合断片からなる。

【0131】

いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。

【0132】

イピリムマブは、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）に結合する組換えヒトモノクローナル抗体である。イピリムマブは、およそ１４８ｋＤａの分子量を有するＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。イピリムマブは、哺乳動物（チャイニーズハムスター卵巣）細胞培養で産生される。イピリムマブは、切除不能または転移性の黒色腫、黒色腫のアジュバント治療、及び進行腎細胞癌を治療するためにＦＤＡによって承認されている。イピリムマブは、ヤーボイ（登録商標）として市販されている。

【0133】

さらなる抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、トレメリムマブが挙げられる。

【0134】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法（及びキット）で使用される抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはイピリムマブと同じエピトープに結合する抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。

【0135】

がんまたは自己免疫疾患の治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんを治療する方法であって、ＳＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上のチェックポイント阻害剤との組み合わせを、上記治療を必要とする患者に投与することによる方法に関する。

【0136】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療方法であって、上記治療を必要とする患者に、ＳＡＥ阻害剤とチェックポイント阻害剤の組み合わせを投与することによる方法に関する。

【0137】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんの治療のためのＳＡＥ阻害剤とチェックポイント阻害剤の組み合わせの使用に関する。

【0138】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんの治療における使用のためのＳＡＥ阻害剤を含む組成物に関し、患者は、チェックポイント阻害剤でも治療される。いくつかの態様では、本開示は、患者のがんの治療における使用のためのＳＡＥ阻害剤を含む組成物に関し、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤と組み合わされている。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤はチェックポイント阻害剤と同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0139】

いくつかの実施形態では、本開示は、共製剤または別個の製剤として、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関し、製剤の投与は、同時、逐次的、または交互である。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療薬またはその薬学的に許容される塩とを、共製剤または別個の製剤として投与することを提供し、製剤の投与は、同時、逐次的、または交互である。

【0140】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療する方法に関し、方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量のＳＡＥ阻害剤とチェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することを含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤との組み合わせを投与することによってがんを治療する方法に関する。

【0142】

別の態様では、本開示は、がんの治療のためのチェックポイント阻害剤と組み合わせた、化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のがんを治療する方法は、ＳＡＥ阻害剤と、チェックポイント阻害剤と、１つ以上の追加の治療薬との組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサートアントラサイクリン系化学療法剤、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、グルココルチコイド、イブリツモマブチウキセタン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及びこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ヒトヒアルロニダーゼと共投与される。

【0144】

いくつかの実施形態では、本開示は障害の治療方法に関し、障害はがんである。

【0145】

一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は進行性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は転移性固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は切除不能な固形腫瘍である。

【0146】

固形腫瘍の非限定例としては、膵癌；浸潤性膀胱癌を含む膀胱癌；高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）を含む結腸直腸癌；マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌；甲状腺癌；胃癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性の前立腺癌を含む前立腺癌；例えば、転移性腎細胞癌及び進行性腎細胞癌を含む腎癌；局所進行性または転移性の尿路上皮癌を含む尿路上皮癌；高頻度マイクロサテライト不安定性がん；例えば、肝細胞癌及び肝内胆管癌を含む肝癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＮＳＣＬＣ腺癌、扁平肺癌、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、肺の腺癌、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む肺癌及び気管支癌；例えば、進行性の上皮性及び原発性の腹膜癌を含む卵巣癌；ＣＰＩ未治療子宮頸癌を含む子宮頸癌、扁平上皮癌；腺扁平上皮癌；子宮頸部腺癌；子宮体及び子宮頸部を含む子宮癌；子宮内膜癌；食道癌；例えば、頭頸部の扁平上皮癌、鼻咽頭癌、口腔及び咽頭を含む頭頸部癌；切除不能または転移性の黒色腫を含む黒色腫、及び黒色腫の補助療法；転移性メルケル細胞癌；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫／神経膠芽腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、及び成人退形成性星状細胞腫を含む脳腫瘍；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；骨肉腫；胃食道接合部癌、及び軟部肉腫が挙げられる。

【0147】

いくつかの実施形態において、がんは血液癌である。本開示の方法で治療され得る血液悪性腫瘍の非限定例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期のＣＭＬ及びＣＭＬの急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）；古典的なホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（ＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；アミロイドーシス；ワルデンストレームマクログロブリン血症；；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰な芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ－Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びバーキットリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫である。

【0148】

いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、肺癌、腎臓癌、リンパ腫、頭頸部癌、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、肝細胞癌、またはメルケル細胞癌である。

【0149】

いくつかの実施形態では、黒色腫は転移性黒色腫、切除不能な黒色腫、または皮膚黒色腫である。

【0150】

いくつかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。

【0151】

いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は、転移性非小細胞肺癌、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、非小細胞肺癌は、非小細胞肺腺癌である。

【0152】

いくつかの実施形態では、がんは子宮頸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＰＩ未治療の子宮頸癌腫である。いくつかの実施形態では、がんは扁平上皮細胞癌、腺扁平上皮癌、または子宮頸腺癌である。

【0153】

いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、がんはＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣである。

【0154】

いくつかの実施形態では、腎癌は腎細胞癌である。

【0155】

いくつかの実施形態では、リンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫または縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。

【0156】

いくつかの実施形態では、頭頸部癌は頭頸部扁平上皮細胞癌である。

【0157】

いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は尿路上皮癌腫である。

【0158】

いくつかの実施形態では、前立腺癌はホルモン抵抗性前立腺癌である。

【0159】

いくつかの実施形態では、胃癌は食道胃接合部腺癌である。

【0160】

いくつかの実施形態では、がんは再発性である。いくつかの実施形態では、再発がんは、がんが検出されなかった期間の後で再来したがんである。

【0161】

一部の実施形態では、がんは難治性である。一態様では、難治性がんはがん治療に応答せず、これは抵抗性がんとしても知られる。いくつかの実施形態では、がんはリタキシマブに対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんはリツキシマブの治療に応答しない。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫または結腸癌である。いくつかの実施形態では、患者はリツキシマブ含有レジメンに難治性になっている。いくつかの実施形態では、腫瘍は切除不能である。いくつかの実施形態では切除不能な腫瘍は、手術によって除去することができない。いくつかの実施形態では、がんは以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性である。いくつかの実施形態では「局所進行性」とは、多少広範囲に及ぶが未だ１つのエリアに限定されているがんを指す。一部の場合には、「局所進行性」は、広がってはいないが付近の臓器または組織を浸潤しており、手術のみで除去することを困難にしている小型腫瘍を指し得る。いくつかの実施形態では、がんは転移性である。いくつかの実施形態では転移性がんは、それが始まった身体部分（原発部位）から他の身体部分に広がったがんである。

【0162】

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１つの以前の治療レジメンが失敗した進行性転移性または切除不能な固形腫瘍を有する。

【0163】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性またはＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌腺癌を有する。いくつかの実施形態では、患者はＰＤ－１陽性非小細胞肺癌腺癌と再発性または難治性非小細胞肺癌腺癌の両方を有する。いくつかの実施形態では、患者はＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌腺癌と再発性または難治性非小細胞肺癌腺癌との両方を有する。

【0164】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性またはＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌腺癌を有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行している。

【0165】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性またはＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌腺癌を有し、任意のＣＰＩに難治性である。いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性ＰＤ－１陽性またはＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌腺癌を有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行しており、任意のＣＰＩに難治性である。

【0166】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療子宮頸癌を有する。いくつかの実施形態では、患者はＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療子宮頸癌と再発性または難治性のＣＰＩ未治療子宮頸癌の両方を有する。

【0167】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療子宮頸癌を有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行している。

【0168】

いくつかの実施形態では、患者は、再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療子宮頸癌を有し、任意のＣＰＩに対して難治性である。いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療子宮頸癌を有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行しており、任意のＣＰＩに対して難治性である。

【0169】

いくつかの実施形態では、患者は、再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する。いくつかの実施形態では、患者はＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣと再発性または難治性のＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣの両方を有する。

【0170】

いくつかの実施形態では、患者は、再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行している。いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、少なくとも２つの以前の治療レジメンで進行している。いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、３つ以下の以前の治療レジメンで進行している。

【0171】

いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩナイーブＭＳＳ－ＣＲＣを有し、任意のＣＰＩに難治性である。いくつかの実施形態では、患者は、再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、少なくとも１つの以前の治療レジメンで進行しており、任意のＣＰＩに対して難治性である。いくつかの実施形態では、患者は再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、少なくとも２つの以前の治療レジメンで進行しており、任意のＣＰＩに難治性である。いくつかの実施形態では、患者は、再発性または難治性のＰＤ－１陽性ＣＰＩ未治療のＭＳＳ－ＣＲＣを有し、３つ以下の以前の治療レジメンで進行しており、任意のＣＰＩに対して難治性である。

【0172】

いくつかの実施形態では、本開示は、障害の治療方法に関し、障害は自己免疫疾患である。

【0173】

いくつかの実施形態では、障害はＳＡＥ媒介性障害である。いくつかの実施形態では、障害はがん以外のＳＡＥ媒介性障害である。

【0174】

いくつかの実施形態では、がんはＰＤ－１陽性がんである。ＰＤ－１陽性がんには、ＰＤ－１ががん細胞で発現しているがんが含まれる。

【0175】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性肺癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんは非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性転移性非小細胞肺癌である。

【0176】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性子宮頸癌である。

【0177】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性結腸直腸癌である。

【0178】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性黒色腫である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性の切除不能または転移性の黒色腫である。

【0179】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性腎癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性進行性腎細胞癌である。

【0180】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性古典的ホジキンリンパ腫である。

【0181】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんは頭頸部のＰＤ－１陽性再発性または転移性の扁平上皮癌である。

【0182】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性進行性または転移性の尿路上皮癌である。

【0183】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性肝細胞癌である。

【0184】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１陽性がんはＰＤ－１陽性転移性皮膚扁平上皮癌である。

【0185】

いくつかの実施形態では、がんはＰＤ－Ｌ１陽性がんである。ＰＤ－Ｌ１陽性がんには、ＰＤ－Ｌ１ががん細胞に発現しているがんが含まれる。

【0186】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性肺癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性転移性非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性で切除不能な第ＩＩＩ期非小細胞肺癌である。

【0187】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性進行性または転移性の尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性進行性または転移性の尿路上皮癌である。

【0188】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１陽性がんはＰＤ－Ｌ１陽性転移性メルケル細胞癌である。

【0189】

いくつかの実施形態では、障害はＣＴＬＡ－４陽性がんである。ＣＴＬＡ－４陽性がんには、ＣＴＬＡ－４ががん細胞に発現しているがんが含まれる。

【0190】

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４陽性がんはＣＴＬＡ－４陽性黒色腫である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４陽性がんはＣＴＬＡ－４陽性の切除不能または転移性の黒色腫である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４陽性がんはＣＴＬＡ－４陽性皮膚黒色腫である。

【0191】

いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４陽性がんはＣＴＬＡ－４陽性腎癌である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４陽性がんはＣＴＬＡ－４陽性進行腎細胞癌である。

【0192】

医薬
いくつかの実施形態では、本開示は、そのような治療を必要とする患者のがんの治療における使用のための医薬に関する。医薬は、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤を含み、単一の剤形または別個の剤形である。

【0193】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬は、ＳＡＥ阻害剤と、チェックポイント阻害剤と、任意選択で１つ以上の追加の治療薬の組み合わせと、を含むことができる。

【0194】

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを治療するための医薬の製造におけるＳＡＥ阻害剤の使用に関し、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤と共に投与され、医薬は、単回剤形または別個の剤形である。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤及び１つ以上の追加の治療薬と共に投与される。

【0195】

いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんの治療における医薬の製造のためのＳＡＥ阻害剤の使用に関し、患者は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬でも治療される。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤はチェックポイント阻害剤と同時にまたは逐次的に投与され得る。いくつかの態様では、本開示は、患者のがんの治療における薬剤の製造のためのＳＡＥ阻害剤の使用に関し、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせられる。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤と同じ組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤はチェックポイント阻害剤として別個の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬と同じ組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬と同じ組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、１つ以上の追加の治療薬として別個の組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬と別個の組成物中に存在する。

【0196】

別の態様では、本開示は、がんの治療における使用のための医薬の製造における、チェックポイント阻害剤と組み合わせた、化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療における使用のための医薬の製造における、化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬との組み合わせの使用に関する。

【0197】

別の態様では、本開示は、がんを治療するための薬剤の製造における化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の使用に関し、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択的に１つ以上の追加の治療薬と共に投与される。

【0198】

別の態様では、本開示は、チェックポイント阻害剤と組み合わせた医薬としての使用のための化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩に関し、化合物Ｉ－２６３ａとチェックポイント阻害剤とは同時にまたは逐次的に投与され得る。

【0199】

別の態様において、本開示は、対象におけるがんの治療のための医薬の製造における、化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩、及びチェックポイント阻害剤の使用に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるがんの治療のための医薬の製造における化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩、及びチェックポイント阻害剤の使用に関するものであり、化合物Ｉ－２６３ａは、追加の治療薬と共に対象に同時にまたは逐次的に投与可能であるように製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示は、対象におけるがんの治療のための医薬の製造における化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩、及びチェックポイント阻害剤の使用に関するものであり、化合物Ｉ－２６３ａとチェックポイント阻害剤は、追加の治療薬と共に対象に同時にまたは逐次的に投与可能であるように製剤化される。

【0200】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は化学療法剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサートアントラサイクリン系化学療法剤、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、グルココルチコイド、イブリツモマブチウキセタン、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、及びこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ヒトヒアルロニダーゼと共投与される。

【0201】

組み合わせの投与
化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤、及び任意選択で１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、単一の剤形で、または別個の剤形として投与され得る。いくつかの実施形態では、別個の剤形として投与する場合、チェックポイント阻害剤は、Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、またはその投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、別個の剤形として投与される場合、Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の１つ以上の用量は、チェックポイント阻害剤の前に投与され得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の投与前に投与される。本明細書で使用されるとき、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤と、任意選択的に１つ以上の追加の治療薬との「組み合わせ」での投与は、薬剤の同時または逐次的投与だけでなく、当業者によって理解されるように、単一の治療周期中の薬剤の投与をも指す。化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩が、チェックポイント阻害剤、及び任意選択的での１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される場合、治療有効量の組み合わせが投与される。

【0202】

ＳＡＥ阻害剤は、当業者に既知の任意の方法によって投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤は、本明細書に記載のものなどのＳＡＥ阻害剤と薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である錠剤またはカプセルである。一部の他の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である液体剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注入に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下注射に好適である。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、任意選択で、１つ以上の追加の治療薬をさらに含む。

【0203】

チェックポイント阻害剤は、当業者に既知の任意の方法によって投与することができる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は皮下（ｓ．ｃ．）投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は経口投与される。例えば、チェックポイント阻害剤は、第２の組成物、いくつかの実施形態では本明細書に記載のものなどのチェックポイント阻害剤と薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態で投与することができる。一態様では、医薬組成物は、経口投与に好適である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である錠剤またはカプセルである。一部の他の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適である液体剤形である。一部の実施形態では、これらの組成物は、任意選択で、１つ以上の追加の治療薬をさらに含む。

【0204】

本開示のそのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔に、腟に、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用されるとき、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は経口、静脈内、または皮下で投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は経口投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、静脈内投与は静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、静脈内注入によって投与され、次いでその後、皮下注射によって投与される。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ヒトヒアルロニダーゼと共に皮下で共投与される。これらの投与方法は、短時間作用性、速放性、または長時間作用性であるように設計されてもよい。さらに、チェックポイント阻害剤は、全身的な方法よりもむしろ、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）などの局所的な方法で投与することができる。

【0205】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組み合わせ中の各治療薬（例えば、化合物Ｉ－２６３ａ及びチェックポイント阻害剤）は、同じ経路によってまたは異なる経路によって投与され得る。例えば、組み合わせの第１の治療薬を静脈内注射によって投与してもよい一方で、その組み合わせの他の治療薬を経口投与してもよい。あるいは、例えば全ての治療薬を経口投与してもよく、または全ての治療薬を静脈内注射によって投与してもよい。治療薬はまた、交互に投与され得る。

【0206】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。チェックポイント阻害剤は、当該技術分野で周知の技術に従って調製され得、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

【0207】

本開示の方法の量または好適な用量は、治療される状態の重症度の性質、特定の阻害剤、投与経路、ならびに個々の対象の年齢、体重、全体的な健康、及び応答を含む、いくつかの因子による。一部の実施形態では、好適な用量レベルは、腫瘍退縮、または疾患進行、無進行生存、もしくは全生存の他の標準的な測定によって測定した場合に治療応答を達成するレベルである。一部の実施形態では、好適な用量レベルは、治療応答を達成し、なおかつ治療薬の投与と関連付けられるいずれの副作用も最低限に抑えるレベルである。好適な用量レベルは、治療応答を延長する、及び／または寿命を延長するレベルであり得る。

【0208】

ＳＡＥ阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び任意選択での１つ以上の追加の治療薬の好適な用量は昼夜を問わず何時にでも摂取され得ることが理解されよう。いくつかの実施形態では、好適な用量の各薬剤は、朝に投与される。一部の他の実施形態では、好適な用量の各薬剤は、夜に投与される。いくつかの実施形態では、好適な用量の各薬剤は、朝と夜の両方に投与される。好適な用量の各薬剤は食物と一緒にまたは別に投与してもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、好適な用量の各薬剤は、食事と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、好適な用量の各薬剤は、空腹時に投与される。

【0209】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１日のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１日おきで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、３日に１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１週間に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１週間に３回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２週間に１回のスケジュールで投与される。

【0210】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、７日の周期内で隔日で少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、７日の周期内で１日目及び４日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、７日の周期内で連続して投与され、続いて中断される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する２日間投与され、続いて連続する５日間中断される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する３日間投与され、続いて連続する４日間中断される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する４日間投与され、続いて連続する３日間中断される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する５日間投与され、続いて２日間中断される。いくつかの実施形態では、１つ以上の７日の治療周期の間に休薬期間が存在するであろう。いくつかの実施形態では、１つ以上の７日の治療周期の間に７日の休薬期間が存在するであろう。

【0211】

本説明は、１つ以上の治療周期、例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の治療周期のためのＳＡＥ阻害剤の投与を企図する。いくつかの実施形態では、治療周期は、約７日～約５６日、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、治療周期は、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、または５６日である。いくつかの実施形態では、治療周期は、２１日または２８日である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療周期内またはその間に休薬期間が存在するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、治療周期の終了時に休薬期間が存在する。いくつかの実施形態では、第２の治療周期と第３の治療周期との間に休薬期間が存在するが、第１の治療周期と第２の治療周期の間には存在しない。別の実施形態では、休薬期間が第１の治療周期と第２の治療周期の間に休薬期間が存在してよいが、第２の治療周期と第３の治療周期の間には存在しなくてよい。投与スケジュールは、例えば、治療スケジュール中に１回、例えば、２１日の周期の１日目に、治療スケジュール中に２回、例えば、２１日の周期の１及び１５日目に、または２８日の周期の１及び１５日目に、治療スケジュール中に３回、例えば、２１日の周期の１、８、及び１５日目に、または２８日の周期の１、８、及び１５日目に、ならびに治療スケジュール中に４回、例えば、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に、または２８日の周期の１、４、８、及び１１日目に、ＳＡＥ阻害剤を投与することを含む。他の投与スケジュールも本発明に含まれる。

【0212】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内に少なくとも４回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の１日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の４日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の８日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の１１日目に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の１、４、８、及び１１日目に投与される。

【0213】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１年以下の期間投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、１年以上の期間投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２４ヶ月以下の期間投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２４ヶ月以上の期間投与される。

【0214】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２週間、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、２１日の周期内の２週間で、１週間に１回投与される。

【0215】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約５ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１５ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２０ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約３０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約３５ｍｇ～約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約５５ｍｇ～約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約８ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１２ｍｇである。全ての投与量は、投与される化合物Ｉ－２６３ａの量を指し、薬学的に許容される塩の重量量を含まない。

【0216】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約６ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、約１６０ｍｇである。

【0217】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、静脈内（ＩＶ）注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、６０±１０分のＩＶ注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、３００分以下のＩＶ注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、６０分～３００分のＩＶ注入として投与される。

【0218】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、毎日のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１日おきで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３日に１回投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１週間に２回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１週間に３回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、４週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、８週間に１回のスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回のスケジュールで投与される。

【0219】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、７日の周期内で隔日で少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、治療周期の１日目に投与される。ある特定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、７日の周期の１及び４日目に投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、７日の周期内で連続して投与され、続いて中断される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する２日間投与され、続いて連続する５日間中断される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する３日間投与され、続いて４日間中断される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する４日間投与され、続いて３日間中断される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの７日の周期内で、連続する５日間投与され、続いて連続する２日間中断される。

【0220】

本説明は、１つ以上の治療周期、例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の治療周期のためのチェックポイント阻害剤の投与を企図する。いくつかの実施形態では、治療周期は、約７日～約８４日、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、治療周期は、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、５６日、または８４日である。いくつかの実施形態では、治療周期は、２１日または２８日である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療周期内またはその間に休薬期間が存在するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、治療周期の終了時に休薬期間が存在する。いくつかの実施形態では、第２の治療周期と第３の治療周期との間に休薬期間が存在するが、第１の治療周期と第２の治療周期の間には存在しない。別の実施形態では、休薬期間が第１の治療周期と第２の治療周期の間に休薬期間が存在してよいが、第２の治療周期と第３の治療周期の間には存在しなくてよい。投与スケジュールは、例えば、治療スケジュール中に１回、例えば、２１日の周期の１日目に、治療スケジュール中に２回、例えば、２１日の周期の１及び１５日目に、または２８日の周期の１及び１５日目に、治療スケジュール中に３回、例えば、２１日の周期の１、８、及び１５日目に、または２８日の周期の１、８、及び１５日目に、ならびに治療スケジュール中に４回、例えば、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に、または２８日の周期の１、４、８、及び１１日目に、チェックポイント阻害剤を投与することを含む。他の投与スケジュールも本発明に含まれる。

【0221】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は静脈内（ＩＶ）注入として投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３０±１０分のＩＶ注入として投与される。

【0222】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２１日の周期内に投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２１日の周期の１日目に投与される。

【0223】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩は、両方が同じ日に投与されるとき、チェックポイント阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、両方が同じ日に投与されるとき、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の前に投与される。

【0224】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩の用量は、２１日の周期内で１～３日遅延される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤の用量は、２１日の周期内で１～３日遅延される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩とチェックポイント阻害剤の両方の用量は、２１日の周期内で１～３日遅延される。

【0225】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、静脈内注入、続いて１つ以上の後続の皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、静脈内注入及び１つ以上の後続の皮下注射は、本明細書に開示される投与スケジュール及び方法に従って投与される。

【0226】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２２０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２４０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２６０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２８０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３２０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３４０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３６０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３８０ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇである。

【0227】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１０００ｍｇである。

【0228】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約４．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。

【0229】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0230】

いくつかの実施形態では、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びセミプリマブの投与は、ＦＤＡまたはＥＭＡによって発行されたものなどの保健当局によって承認されたその処方情報に従う。これらの情報は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0231】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約４００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約６００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約８００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１２００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約１６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１２００ｍｇ～約１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇである。

【0232】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約３０００ｍｇである。

【0233】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、各投薬日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約７ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約９ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約１９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量は、約２０ｍｇ／ｋｇである。

【0234】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0235】

いくつかの実施形態では、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブの投与は、ＦＤＡまたはＥＭＡによって発行されたものなどの保健当局によって承認されたその処方情報に従う。これらの情報は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0236】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約０．５ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約２０００ｍｇである。

【0237】

いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約１９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与の各日に投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体の量は、約２０ｍｇ／ｋｇである。

【0238】

いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0239】

いくつかの実施形態では、イピリムマブの投与は、ＦＤＡまたはＥＭＡによって発行されたものなどの保健当局によって承認されたその処方情報に従う。これらの情報は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0240】

医薬組成物
本明細書に記載の方法及びキットで使用されるＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤は、投与に好適な医薬組成物に製剤化することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。本明細書で使用される、薬学的に許容される賦形剤としては、所望される特定の剤形に好適な、あらゆる溶媒、分散媒、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁の補助剤、希釈剤、造粒剤及び／または分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、結合剤、滑沢剤もしくは油、着色剤、甘味剤もしくは香味剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤もしくは抗真菌剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、抗凍結剤、及び／または増量剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物を製剤化するための様々な賦形剤、及び組成物を調製するための技術は、当該技術分野で既知である（その全体が参照により組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ），２００６を参照されたい）。

【0241】

本明細書に記載される療法剤はいずれも、薬学的に許容される塩の形態を取り得る。いくつかの実施形態において、そのような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。

【0242】

好適な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカノアートが挙げられる。

【0243】

好適な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアルギニン、リジン、及び同類のものなどのアミノ酸を有する塩が挙げられる。

【0244】

例えば、Ｂｅｒｇｅは、次のＦＤＡ承認の市販の塩をリストする：アニオンであるアセテート、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミンテトラアセテート）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸（エチレンジアミンテトラアセテート）、エジシル酸塩（１，２－エタンジスルホン酸塩）、エストレート（ラウリル硫酸塩）、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソネート）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリネート）、及びトリエチオジド、有機カチオンであるベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカイン、ならびに金属カチオンであるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛。

【0245】

Ｂｅｒｇｅは、以下の非ＦＤＡ承認市販の（米国外で）市販の塩をさらに列挙する：アニオンであるアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカノアート、有機カチオンであるベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ならびに金属カチオンであるバリウム及びビスマス。

【0246】

医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、レシピエント対象（ヒト）に適合し、かつ活性薬剤をその薬剤の活性を終結することなく対象部位に送達するのに好適である物質を指す。担体に関係する毒性または有害作用は、もしあるとすれば、好ましくは、活性薬剤の意図される使用に対して妥当なリスク対効果比に見合うものである。

【0247】

これらの組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩もしくは炭酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミン等の飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。

【0248】

本開示の方法における使用のための医薬組成物は、とりわけ、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当該技術分野において周知の方法によって製造され得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥された、回転乾燥された、もしくは噴霧乾燥された粉末を含む粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ剤、坐剤、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、様々な形態で産出され得る。製剤は、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、可溶化剤、生物学的利用能調節剤、及びこれらの組み合わせを含有し得る。これらの医薬組成物は、ヒトに対する薬学的投与のために製剤化される。そのような組成物は、経口的、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣で、または移植リザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用されるとき、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的、静脈内、または皮下に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、静脈内投与は静脈内注入または静脈内注射であり得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は静脈内注入によって投与され、次いでその後皮下注射によって投与される。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ヒトヒアルロニダーゼと共に皮下で共投与される。これらの製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型であるように設計され得る。さらに、組成物は、全身的な方法よりもむしろ、腫瘍部位での投与（例えば注射による）など、局所的な方法で投与され得る。

【0249】

薬学的製剤は、油、水、アルコール、及びそれらの組み合わせなどの液体を使用した液体懸濁液または溶液として調製され得る。シクロデキストリン等の可溶化剤が含まれ得る。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤が、経口または非経口投与のために添加され得る。懸濁液は、ピーナツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等の油を含み得る。懸濁液製剤はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、及びアセチル化脂肪酸グリセリド等、脂肪酸のエステルを含有し得る。懸濁液製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、及びプロピレングリコールなどのアルコール、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱物油及び鉱油などの石油系炭化水素、ならびに水を含み得る。

【0250】

これらの医薬組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液及び生理食塩液である。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはひまし油等の天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤または懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤等、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）またはＳｐａｎといったソルビタンアルキルエステルなどの他のよく使用される界面活性剤、及び薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造によく使用される他の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的のために使用され得る。組成物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の単位剤形は、アンプルまたは多用量容器中にあってもよい。

【0251】

これらの医薬組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁液または溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。水溶性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた、添加され得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には添加される。コーティングは、様々な目的のため、例えば、味を消すため、溶解もしくは吸収の部位に影響を与えるため、または薬の作用を延長するために使用され得る。コーティングは、錠剤に、またはカプセル内での使用のための造粒粒子に適用され得る。

【0252】

代替的に、これらの医薬組成物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合することによって調製され得る。そのような物質は、ココアバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。

【0253】

これらの薬学的組成物はまた、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾病など、局所適用により容易に到達可能な区域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの区域または臓器のそれぞれのために容易に調製される。

【0254】

下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。局所適用に対して、薬学的組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。代替的に、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分（複数可）を含有する、好適なローションまたはクリームの中で製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。

【0255】

眼科用に、医薬組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含むまたは含まないのいずれかで、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、製剤化され得る。代替的に、眼科用に、医薬組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化され得る。

【0256】

医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

【0257】

いくつかの実施形態では、式Ｉ－２６３ａの化合物は静脈内注入のための溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－２６３ａの化合物は、緩衝剤またはＰＨ調整剤と、ベータ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとを含む溶液中に製剤化される。いくつかの実施形態では、溶液は、水中にリン酸及びカプチゾール（ベータデックススルホブチルエーテルナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、静脈内注入用溶液は、１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉ－２６３ａの化合物を含有する。

【0258】

いくつかの実施形態では、式Ｉ－２６３ａの化合物は、薬物製品として製剤化され、薬物製品は、水中のリン酸及びカプチゾール（ベタデックスルホブチルエーテルナトリウム）の溶液中に化合物Ｉ－２６３ａを含む。いくつかの実施形態では、薬物製品は１０ｍＬの化合物Ｉ－２６３ａ滅菌溶液を含んで包装される。

【0259】

いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイント阻害剤１００ｍｇ／４ｍＬを含む注射用溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、５０ｍｇのチェックポイント阻害剤を含む注入用溶液のための粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペンブロリズマブである。

【0260】

別の態様において、本開示は、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤とを含む、それを必要とする対象におけるがんの治療または予防における使用のための医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示は、化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤と１つ以上の追加の治療薬とを含む、それを必要とする対象におけるがんの治療または予防における使用のための医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、該化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩と、該１つ以上の追加の治療薬との同時または逐次的投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、該化合物Ｉ－２６３ａ、またはその薬学的に許容される塩と、該チェックポイント阻害剤と、該１つ以上の追加の治療薬との同時または逐次的投与のために製剤化される。

【0261】

キット
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＡＥ阻害剤またはチェックポイント阻害剤は、キットに含めるために製造され得る。「キット」は、少なくとも１つの試薬または化学療法剤を含む任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）である。本明細書の方法での使用のためのキットは、ＳＡＥ阻害剤、例えば、式Ｉ－２６３ａの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、チェックポイント阻害剤と、任意選択の１つ以上の追加の治療薬とをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、式Ｉ－２６３ａの化合物またはその薬学的に許容される塩と、チェックポイント阻害剤と、任意選択で１つ以上の追加の治療薬とを含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上のＳＡＥ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい。いくつかの実施形態では、キットは１つ以上のチェックポイント阻害剤を含んでよい。

【0262】

いくつかの実施形態では、本開示は、そのような治療を必要とする患者のがんの治療での使用のための医薬を含むキットに関する。キットは、ＳＡＥ阻害剤を含む医薬と、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤を投与するための使用説明書とを含むか、またはキットは、チェックポイント阻害剤を含む医薬と、チェックポイント阻害剤及びＳＡＥ阻害剤を投与するための使用説明書とを含む。キットは、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤を含む医薬と、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤を投与するための使用説明書とを含み得、医薬は、単一の剤形または別個の剤形である。いくつかの実施形態では、キットは、任意選択で、１つ以上の追加の治療薬を含む。

【0263】

いくつかの実施形態では、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤を含むキットは、別の成分または試薬をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、キット中の試薬は、投与のためにＳＡＥ阻害剤を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態では、キット中の試薬は、投与のためにチェックポイント阻害剤を調製するための希釈剤であり得る。いくつかの実施形態では、キット内の構成要素は、ＳＡＥ阻害剤及びチェックポイント阻害剤の組み合わせを混合するための容器であり得る。

【0264】

別の態様において、本開示は、がんを治療するためのキットに関し、本キットは、少なくとも１つの用量の化合物Ｉ－２６３ａまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの医薬と、少なくとも１つの用量のチェックポイント阻害剤を含む少なくとも１つの医薬とを含み、がんを治療するための上記キットは、それの必要性が認定された患者の治療のために医薬を投与するための投与説明書をさらに含む。

【0265】

本開示がより完全に理解されるように、以下の実施例が説明される。これらの実施例は、例示的のみであり、本開示の範囲をいかようにも限定することは意図されない。

【実施例】

【0266】

略語

【表2-1】

【表2-2】

【0267】

実施例１：インビボ腫瘍有効性
一般的な分析方法
別段の記載がない限り、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚを使用して取得した。別段の記載のない限り、ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ上で取得し、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒ Ａｃｕｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍｓにより取得した。

【0268】

以下の実施例で使用される場合、化合物Ｉ－２６３ａは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／００４１３６において実施例２０１に列挙される手順に従って合成され得る。

【0269】

マウス腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果のための一般的な実験条件
マウス同系腫瘍モデル
以下の同系モデルを、以下に指定されるように、研究１～８のそれぞれにおいて利用した。

【0270】

ＣＴ２６研究１：ＣＴ２６は、マウス結腸線維芽細胞癌細胞株である。ＣＴ２６マウス同系腫瘍モデルを、１２週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，６００ Ｍａｉｎ Ｓｔ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）中に、０．２×１０^６個のＣＴ－２６細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び３つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を１４日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0271】

ＣＴ２６研究２：ＣＴ２６は、マウス結腸線維芽細胞癌細胞株である。ＣＴ２６マウス同系腫瘍モデルを、１０週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）中に、０．２×１０^６個のＣＴ－２６細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約４０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び３つの治療群（ｎ＝９／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を１４日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0272】

Ａ２０研究３：Ａ２０はマウスＢ細胞リンパ腫細胞株である。Ａ２０マウス同系腫瘍モデルを、８週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，６００ Ｍａｉｎ Ｓｔ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）中に、１．０×１０^６個のＡ２０細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び３つの治療群（ｎ＝７／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を１１日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0273】

ＷＥＨＩ－３研究４：ＷＥＨＩ－３はマウス骨髄単球性白血病細胞株である。ＷＥＨＩ－３マウス同系腫瘍モデルを、１３週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，６００ Ｍａｉｎ Ｓｔ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）中に、０．１×１０^６個のＷＥＨＩ－３細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び５つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体または抗マウスＣＴＬＡ－４抗体を２１日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0274】

ＷＥＨＩ－３研究５：ＷＥＨＩ－３はマウス骨髄単球性白血病細胞株である。ＷＥＨＩ－３マウス同系腫瘍モデルを、９週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（ＳＩＮＯ－Ｂｒｉｔｉｓｈ ＳＩＰＰＲ／ＢＫ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｌｔｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）中に、０．１×１０^６個のＷＥＨＩ－３細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約３０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び５つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体または抗マウスＣＴＬＡ－４抗体を２１日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0275】

ＪＣ研究６：ＪＣはマウス乳腺癌細胞株である。ＪＣマウス同系腫瘍モデルを、１０週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）中に、０．２×１０^６個のＪＣ細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約４５ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び５つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を２１日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0276】

Ｂ１６－Ｆ１０研究７：Ｂ１６－Ｆ１０はマウス黒色腫細胞株である。Ｂ１６－Ｆ１０マウス同系腫瘍モデルを、１１週齢のメスＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ，ＮＹ）中に、０．０８×１０^６個のＢ１６－Ｆ１０細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び５つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を１７日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0277】

ＭＣ３８研究８：ＭＣ３８はマウス結腸腺癌細胞株である。ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデルを、１１週齢のメスＣ５７ＢＬ／６マウス（ＳＩＮＯ－Ｂｒｉｔｉｓｈ ＳＩＰＰＲ／ＢＫ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｌｔｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）中に、１．０×１０^６個のＭＣ３８細胞（細胞懸濁液）を側腹部に皮下接種することによって生成した。平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したとき、動物を１つのビヒクル対照群及び５つの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化した。次いで、マウスに、２０％ＨＰｂＣＤまたは化合物Ｉ－２６３ａまたは抗マウスＰＤ－１抗体を２１日間にわたって投与した。腫瘍増殖及び体重を、治療期間中及び治療後の期間中に週に２回測定し、マウスを、それらが人道的エンドポイントに到達した後に人道的に安楽死させた。

【0278】

試験薬剤
以下の試験薬剤を、以下に指定されるように、研究１～８のそれぞれにおいて利用した。

【0279】

研究１：化合物Ｉ－２６３ａの０．８２５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．２ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを１週間ＢＩＷスケジュール（１及び４日目）で投与し、抗ｍＰＤ－１を２週間のＢＩＷスケジュール（１、４、８、及び１１日目）で投与した。

【0280】

研究２：化合物Ｉ－２６３ａの０．７５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与し、抗ｍＰＤ－１を１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与した。

【0281】

研究３：化合物Ｉ－２６３ａの１．６５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は１５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを１週間のＢＩＷスケジュール（１及び４日目）で投与し、抗ｍＰＤ－１を１１日目まで２週間のＢＩＷスケジュール（１、４、８、及び１１日目）で投与した。

【0282】

研究４：化合物Ｉ－２６３ａの１．０１ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．７ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（抗ｍＣＴＬＡ－４）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．７ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａ、抗ｍＰＤ－１、及び抗ｍＣＴＬＡ－４を、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。

【0283】

研究５：化合物Ｉ－２６３ａの０．７５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（抗ｍＣＴＬＡ－４）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与した。抗ｍＰＤ－１を、単剤治療群において、１０日目までの２週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、及び１０日目）で、ならびに併用処置群において１４日目までの３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を、８日目まで３周期のＱ４Ｄスケジュール（０、４、及び８日目）で投与した。

【0284】

研究６：化合物Ｉ－２６３ａの０．７５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（抗ｍＣＴＬＡ－４）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与した。抗ｍＰＤ－１を、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）で投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を、８日目まで３周期のＱ４Ｄスケジュール（０、４、及び８日目）で投与した。

【0285】

研究７：化合物Ｉ－２６３ａの０．７５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（抗ｍＣＴＬＡ－４）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。抗ｍＰＤ－１を、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。

【0286】

研究８：化合物Ｉ－２６３ａの０．７５ｍｇ／ｍＬの原液を、２０％ＨＰβＣＤ中に毎週製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与量を使用して、治療の各日の正確な動物体重に基づいて静脈内（ＩＶ）に投与した。最終投与量は７．５ｍｇ／ｋｇであった。化合物Ｉ－２６３ａの投与量は、０．２ｍＬであった。抗マウスＰＤ１抗体（抗ｍＰＤ－１）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＰＤ－１の投与量は、０．１ｍＬであった。抗マウスＣＴＬＡ－４抗体（抗ｍＣＴＬＡ－４）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ，１０ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２Ｂ，Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ ０３７８４）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中２．０ｍｇ／ｍＬで各注射の前に製剤化し、５ｍＬ／ｋｇの投与量を使用して１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらし、治療の各日の正確な体重に基づいて腹腔内（ＩＰ）に投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４の投与量は、０．１ｍＬであった。化合物Ｉ－２６３ａを、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。抗ｍＰＤ－１を、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。

【0287】

腫瘍測定：
腫瘍は、ノギスを使用して週に２回測定した。腫瘍体積を、以下の標準方程式を使用して計算した：Ｖ＝Ｗ^２×Ｌ／２（式中、腫瘍に関して、Ｖ＝体積、Ｗ＝幅、及びＬ＝長さ）。研究１の場合、平均腫瘍体積が約６０ｍｍ^３に達したとき、研究２の場合は４０ｍｍ^３、研究３の場合は５０ｍｍ^３、研究４の場合は５０ｍｍ^３、研究５の場合は３０ｍｍ^３、研究６の場合は４５ｍｍ^３、研究７の場合は５０ｍｍ^３、研究８の場合は６０ｍｍ^３に達したとき、マウスを、研究１では４群（ｎ＝８／群）、研究２では４群（ｎ＝８／群）、研究３では４群（ｎ＝８／群）、研究４では６群（ｎ＝８／群）、研究５では６群（ｎ＝８／群）、研究６では６群（ｎ＝８／群）、研究７では６群（ｎ＝８／群）、及び研究８では６群（ｎ＝８／群）に無作為化し、ビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）、化合物Ｉ－２６３ａ、抗ｍＰＤ－１、抗ｍＣＴＬＡ－４、または化合物Ｉ－２６３ａ＋抗ｍＰＤ－１もしくは抗ｍＣＴＬＡ－４の組み合わせを様々な用量及びスケジュールで投与した。腫瘍サイズ及び体重は、研究が継続している間、週に２回測定した。マウスを、その腫瘍体積が約２５００ｍｍ^３を超えたとき、または個々の腫瘍がサイズについて人道的エンドポイントを超えたとき（腫瘍の長さが２ｃｍを超えたとき）に安楽死させた。

【0288】

結果
上記の一般的な方法において記載したように行ったマウス同種腫瘍モデルを使用して、化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４とのインビボの組み合わせ効果を評価した。

【0289】

個々の腫瘍増殖曲線を図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、４Ｅ、５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｄ、７Ｅ、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、８Ｄ、及び８Ｅに示す。各チャートは、ビヒクルで処置された各腫瘍の増殖曲線を、Ｉ－２６３ａ、またはチェックポイント阻害剤、またはＩ－２６３ａとチェックポイント阻害剤との組み合わせで処置されたマウス由来の個々の腫瘍増殖曲線と共に示す。

【0290】

研究１：マウスＣＴ２６同系腫瘍モデル
ＣＴ２６同系マウス結腸線維芽腫由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後６日）に無作為化し、全ての群について１日目に処置を開始した。

【0291】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（１及び４日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を、ＢＩＷスケジュールで２週間（１、４、８、及び１１日目）の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与で試験した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで２週間（１、４、８、及び１１日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0292】

ＢＩＷで１週間（１及び４日目）の７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａによる、またはＢＩＷで２週間（１、４、８、及び１１日目）の１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１による単剤処置は、ビヒクル処置腫瘍と比較して、いかなる腫瘍増殖阻害も示さなかった（図１Ａ、Ｂ）。ＢＩＷで１週間（１及び４日目）にわたる７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａと、ＢＩＷで２週間（１、４、８、及び１１日目）にわたる１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１との組み合わせ治療は、顕著な抗腫瘍活性をもたらし、任意の測定可能な腫瘍（図１Ｃ）の非存在として定義される２つの完全腫瘍退縮（２ＣＲ）をもたらし、これは治療の７日目及び３２日目に達成され、３５日目のモニタリングの終了まで維持された。加えて、併用処置はまた、２８日目まで１つの非常に長い腫瘍停滞をもたらした。これらの結果は、いずれかの単剤治療の活性と比較して、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との組み合わせにおいて、顕著に改善された腫瘍増殖阻害を実証する。

【0293】

研究２：マウスＣＴ２６同系腫瘍モデル
ＣＴ２６同系マウス結腸線維芽腫由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後４日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0294】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１４日目までの３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＰ投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで１４日目まで３週間（０、３、７、１０、及び１４日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0295】

７．５ｍｇ／ｋｇ単独でのＢＩＷ×３（１４日目まで）スケジュールでの化合物Ｉ－２６３ａによる単剤処置（ＩＶ）は、ビヒクル処置腫瘍と比較して、本研究ではいかなる腫瘍増殖阻害も示さなかった（図２Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１単独での処置（ＩＰ、１４日目までＢＩＷ×３）は、２つのＣＲをもたらし、一方は処置の１４日目に達成され、他方は３０日目に達成され、残りの７個の腫瘍において顕著な増殖阻害はなかった（図２Ｂ）。７．５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１４日目までＢＩＷ×３）による併用処置は、９日目までに１回のＣＲを達成し、残りの８個の腫瘍において顕著な増殖阻害はなく、この研究では、抗ｍＰＤ－１で達成された単剤活性と比較して、化合物Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との組み合わせからの利益の非存在を示す（図２Ｃ）。

【0296】

研究３：マウスＡ２０同系腫瘍モデル
Ａ２０同系マウスＢ細胞リンパ腫由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後５日）に無作為化し、全ての群について１日目に処置を開始した。

【0297】

化合物Ｉ－２６３ａを１５ｍｇ／ｋｇで１週間のＱＷ（１週間に１回）スケジュール（１日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで、１１日目まで２週間のＢＩＷスケジュール（１、４、８、及び１１日目）でＩＰ投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで１１日目まで２週間（１、４、８、及び１１日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0298】

ＱＷ×１スケジュールで１５ｍｇ／ｋｇ単独（ＩＶ）で化合物Ｉ－２６３ａによって単剤処置したところ、メスＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＡ２０マウスＢ細胞リンパ腫由来の皮下腫瘍の増殖が適度に阻害され、処置の８日目まで７個の移植腫瘍のうち２個が停滞し、続いて急速な増殖をもたらした（図３Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１による処置（ＩＰ、１１日目までＢＩＷｘ２）は、８～１１日目から１個の腫瘍、及び８日目に２個の腫瘍の腫瘍増殖遅延をもたらした（図３Ｂ）。１５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１１日目までＢＩＷ×１から）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１１日目までＢＩＷ×２）による併用処置は、４日目からモニタリング終了まで持続した１ＣＲ、及び８、１１、１８、及び１８日目に増殖を再開した４個の腫瘍退縮をもたらし、いずれかの単剤処置の活性と比較して、併用環境における腫瘍増殖阻害の改善を実証した（図３Ｃ）。

【0299】

研究４：マウスＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデル
ＷＥＨＩ－３同系マウス骨髄単球性白血病由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後９日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0300】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を、ＢＩＷスケジュールで３週間（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与で試験した。抗ｍＣＴＬＡ－４を、ＢＩＷスケジュールで３週間（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）の１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与で試験した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで３週間（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0301】

ＢＩＷ×３スケジュールでの７．５ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）での化合物Ｉ－２６３ａによる処置は、メスＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＷＥＨＩ－３マウス骨髄単球性白血病由来皮下腫瘍の増殖にほとんど影響を及ぼさず、合計８個の移植腫瘍のうち２個のわずかな腫瘍増殖遅延を１４日目まで生じた（図４Ａ）。同様に、１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１による処置（ＩＰ、ＢＩＷ×１７日目まで３回）は、１７日目までわずかな腫瘍増殖遅延をもたらした（図４Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４による処置（ＩＰ、１７日目までＢＩＷ×２）は、１４～１７日目まで２個のわずかな腫瘍増殖遅延をもたらした（図４Ｃ）。７．５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１７日目までのＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１７日目までのＢＩＷ×２）との併用処置は、２つのＣＲをもたらし、１つは６日目に達成され、１つは１０日目に達成され、１つは１７日目までの腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との併用後、いずれかの単剤処置の活性と比較して、顕著に改善された腫瘍増殖阻害を実証した（図４Ｄ）。７．５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１７日目までのＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４（ＩＰ、１７日目までのＢＩＷ×２）との併用処置は、１４日目に達成された１つのＣＲ、及び６日目までの１つの腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ４との併用後の、いずれかの単剤治療の活性と比較して改善された腫瘍増殖阻害を実証した（図４Ｅ）。

【0302】

研究５：マウスＷＥＨＩ－３同系腫瘍モデル
ＷＥＨＩ－３同系マウス骨髄単球性白血病由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後４日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0303】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１４日目までの３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで試験し、単剤治療群において、１０日目までの２週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、及び１０日目）で、ならびに併用処置群において１４日目までの３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＰ投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を１０ｍｇ／ｋｇで試験し、８日目まで２週間のＱ４Ｄスケジュール（０、４、及び８日目）で投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＱＷスケジュールで２週間（０及び７日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0304】

１４日目（０、３、７、１０、及び１４日目）までの３週間のＢＩＷスケジュールでの７．５ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）での化合物Ｉ－２６３ａによる治療は、メスＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＷＥＨＩ－３マウス骨髄単球性白血病由来皮下腫瘍の増殖の適度な阻害を示し、８個の移植腫瘍のうち６個において、１個の腫瘍増殖が１１～１４日に遅延し、複数のわずかな腫瘍増殖が７～１１日に遅延した（図５Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１による処置（ＩＰ、１０日目までＢＩＷｘ２）は、いかなる顕著な抗腫瘍活性ももたらさなかった（図５Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４による処置（ＩＰ、Ｑ４Ｄ、８日目まで２週間）は、ビヒクルによる処置と比較して腫瘍増殖阻害の顕著な増加をもたらさなかった（図５Ｃ）。７．５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までのＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、ＢＩＷ×１４日目までの３）との併用処置は、移植された８個全ての腫瘍について９～１６日目の間に適度な腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との併用について、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との単剤活性と比較して、腫瘍増殖阻害の顕著な改善をまったく示さなかった（図５Ｄ）。７．５ｍｇ／ｋｇでのＩ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までのＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４（ＩＰ、８日目までの２週間のＱ４Ｄ）との併用処置は、８個の移植された腫瘍のうちの２個について１４日目からの腫瘍退縮、９日目からの１個についての非常に顕著な腫瘍増殖阻害、及び７日目からの１個の腫瘍についてのより顕著さの少ない腫瘍増殖阻害をもたらし、いずれかの単剤処置の活性と比較して、Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ４との併用後の改善された腫瘍増殖阻害を実証した（図５Ｅ）。

【0305】

研究６：マウスＪＣ同系腫瘍モデル
ＪＣ同系マウス乳腺癌由来皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後１２日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0306】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１４日目までの３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで、１４日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、及び１４日目）でＩＰ投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を１０ｍｇ／ｋｇで試験し、８日目まで３周期のＱ４Ｄスケジュール（０、４、及び８日目）で投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＱＷスケジュールで３週間（０、７、及び１４日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0307】

７．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までＢＩＷ×３）での処置は、８個の移植腫瘍のうち１個で腫瘍増殖阻害が非常に少なく、１６～１８日目からわずかな増殖遅延を示した（図６Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１４日目までＢＩＷ×３）による処置は、１６～１８日目からわずかな増殖遅延を示す１つの腫瘍と同等のわずかな抗腫瘍活性をもたらした（図６Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４による処置（ＩＰ、Ｑ４Ｄｘ３）は、１４～２１日目の２腫瘍の腫瘍増殖遅延をもたらした（図６Ｃ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までＢＩＷｘ３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１４日目までＢＩＷｘ３）による併用処置は、１４～１８日目の１個の顕著な腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との併用後の、いずれかの単剤治療の活性と比較してわずかに改善された腫瘍増殖阻害を実証した（図６Ｄ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、１４日目までＢＩＷ×３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４（ＩＰ、Ｑ４Ｄ×３）による併用処置は、１４～２１日目の２個の腫瘍の腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４との併用について、抗ｍＣＴＬＡ－４の単剤活性と比較して、腫瘍増殖阻害の著しい改善を示さなかった（図６Ｅ）。

【0308】

研究７：マウスＢ１６－Ｆ１０同系腫瘍モデル
Ｂ１６－Ｆ１０同系マウス黒色腫由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後８日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0309】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１７日目までの３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）でＩＰ投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を１０ｍｇ／ｋｇで試験し、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで１０日目まで２週間（０、３、７、及び１０日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0310】

７．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、１７日目までＢＩＷ×３）による処置は、８個の移植腫瘍のうちの２個について、７日目から１０～１２日目まで腫瘍増殖遅延をもたらした（図７Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１による処置（ＩＰ、１７日目までＢＩＷ×３）は、７～１７日目の２個の腫瘍、７～１２日目の２個の腫瘍、及び１０日目の１個の腫瘍の腫瘍増殖遅延をもたらした（図７Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４による処置（ＩＰ、１７日目までＢＩＷ×３）は、１０～１４日目から２個の腫瘍増殖遅延、及び１０日目に１個の腫瘍増殖遅延をもたらした（図７Ｃ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、ＢＩＷ×３、１７日目まで）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、ＢＩＷ×３、１７日目まで）による併用処置は、７～１４日目から１個の腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＰＤ－１との併用について、いずれかの薬剤の単剤活性と比較して腫瘍増殖阻害の改善がなかったことを示した（図７Ｄ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、ＢＩＷ×３、１７日目まで）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４（ＩＰ、ＢＩＷ×３、１７日目まで）による併用処置は、１０日目に２個の腫瘍増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４との併用について、いずれかの薬剤の単剤活性と比較して、腫瘍増殖阻害の改善がないことを示した（図７Ｅ）。

【0311】

研究８：マウスＭＣ３８同系腫瘍モデル
ＭＣ３８同系マウス結腸腺癌由来の皮下腫瘍モデルでは、マウスに接種し、０日目（接種後５日）に無作為化し、全ての群について０日目に処置を開始した。

【0312】

化合物Ｉ－２６３ａを７．５ｍｇ／ｋｇで１７日目までの３週間のＢＩＷ（１週間に２回）スケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）でＩＶ投与した。抗ｍＰＤ－１を１０ｍｇ／ｋｇで、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）でＩＰ投与した。抗ｍＣＴＬＡ－４を１０ｍｇ／ｋｇで試験し、１７日目まで３週間のＢＩＷスケジュール（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）で投与した。併用処置群では、化合物Ｉ－２６３ａを最初に投与し、その後すぐに抗ｍＰＤ－１または抗ｍＣＴＬＡ－４の投与を行った。１つの群は、ビヒクル処理された群（群１）として機能し、ＢＩＷスケジュールで１０日目まで３週間（０、３、７、１０、１４、及び１７日目）、化合物Ｉ－２６３ａのビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ）によるＩＶ処置を受けた。

【0313】

７．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、１７日目までＢＩＷ×３）による処置は、８個の移植腫瘍のうちの２個について、７～１８日目から、及び１１～１４日目から１個の腫瘍について腫瘍増殖遅延をもたらした（図８Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、１７日目までＢＩＷｘ３）による処置は、９～１８日目、１１～１８日目、及び１４～１８日目の３個の腫瘍の退縮を伴う顕著な腫瘍増殖遅延、ならびに４～９日目の１個の腫瘍、及び１１～１４日目の間の３個の腫瘍の腫瘍増殖遅延をもたらした（図８Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４単独による処置（ＩＰ、１７日目までＢＩＷ×３）は、１４～２３日目及び１６～２１日目からの２個の腫瘍退縮、ならびに４～２０日目から１個の腫瘍増殖遅延、及び１１～１４／１６日目から２個の腫瘍増殖遅延をもたらした（図８Ｃ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、ＢＩＷ×１７日目まで３回）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＰＤ－１（ＩＰ、ＢＩＷ×１７日目まで３回）による併用処置は、７～１１日目、７～１４日目、及び７～２１日目から３個の腫瘍退縮、ならびに７～１８日目から１個の腫瘍増殖遅延をもたらし、抗ｍＰＤ－１の単剤活性と比較して、併用効果はあったとしても、少ししか示されない（図８Ｄ）。７．５ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ－２６３ａ（ＩＶ、ＢＩＷｘ３）＋１０ｍｇ／ｋｇでの抗ｍＣＴＬＡ－４（ＩＰ、ＢＩＷｘ３）による併用処置は、１４、２５、及び３５日目から４９日目のモニタリングの終了まで持続可能である３個のＣＲをもたらし、４～２８日目から１個の顕著かつ長期の増殖遅延をもたらし、Ｉ－２６３ａと抗ｍＣＴＬＡ－４との組み合わせについて腫瘍増殖阻害の顕著な改善を示した（図８Ｅ）。

【0314】

実施例２：非小細胞肺癌、子宮頸癌、または結腸直腸癌を有する患者の治療におけるチェックポイント阻害剤との組み合わせにおける化合物Ｉ－２６３ａを評価する臨床研究
第１ｂ／２相臨床試験は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮頸癌、またはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する成人患者におけるペンブロリズマブ静脈注入及び化合物Ｉ－２６３ａ静脈注入の投与からなる併用療法の効果を評価するために実施される。

【0315】

本試験は、スクリーニング期間（－２８日目～－１日目）、治療期間、何らかの理由で治療が中止されたときに生じた最後の用量の３０日後の治療終了来院及びフォローアップ来院、ならびに生存状態をモニタリングするための治験薬の最後の用量後の各患者について最大１２ヶ月間持続する無増悪生存フォローアップ期間からなるであろう。治験の１日目（基準）は、患者が化合物Ｉ－２６３ａを初めて受ける日として定義されるであろう。１周期の治療は、２１日として定義されるであろう。患者は、安全性及び有効性評価のために、治験中に定期的に診療所来院に出席するように求められるであろう。

【0316】

患者は、化合物Ｉ－２６３ａ及びペムブロリズマブで最大２４ヶ月、または疾患進行、許容できない毒性、または治験または治験薬からの中止の任意の基準が生じるまで治療を受けるであろう。患者が臨床的利益を経験し続ける場合、治療は疾患進行を超えて継続され得るであろう。

【0317】

この治験は、第１ｂ相部分及び第２相部分の２つの部分で実施されるであろう。本研究の第１ｂ相部分は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮頸癌、またはマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ）を有する患者における、化合物Ｉ－２６３ａと固定用量のペムブロリズマブとの組み合わせの用量漸増研究であり、組み合わせの安全性及び忍容性を判定するであろう。化合物Ｉ－２６３ａの用量漸増は、併用療法の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、ベイジアン最適間隔（ＢＯＩＮ）設計によって誘導されるであろう。ＲＰ２Ｄは、ＢＯＩＮからの統計的推論と共に観察された安全性データ、予備ＰＫデータ、予備薬物動態データ、及び任意の早期抗腫瘍活性を考慮して、臨床における集合的経験から決定されるであろう。

【0318】

本研究の第２相部分は、選択されたがんを有する患者における化合物Ｉ－２６３ａとペムブロリズマブとの組み合わせの有効性及び安全性を判定するであろう。以下のコホートが登録されるであろう：コホートＡ：ＮＳＣＬＣ腺癌；コホートＢ：子宮頸癌；コホートＣ：ＭＳＳ－ＣＲＣ。各コホートは、単一の割合について適応２段階設計を使用して別々に評価されるであろう。

【0319】

ステージＩについて、各コホートは、所定の数の患者が登録され、少なくとも１回の治療後スキャンを有する可能性があるときに分析されるであろう（すなわち、第１の疾患評価の後、周期１の１日目から２ヶ月後（Ｃ１Ｄ１））。所与のコホートの最初の段階で事前に指定された最小応答率が達成されない場合、そのコホートは登録まで閉じられる。しかしながら、コホート内の患者について明確な臨床的利益が観察された場合（例えば、患者の大部分が８週目に安定した疾患を記録しており、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）が記録されていない）、このコホートのステージＩＩへの登録が許可され得る。

【0320】

前述のように、ステージＩ中に必要な応答率または良好な臨床的利益が特定のコホートに対して観察される場合、追加の患者は、そのコホートの所定の数の追加の患者に達するまで対応するコホートの第２のステージに登録される。各コホートの主要評価項目の最終分析は、進行中の全ての患者が６ヶ月の疾患評価を完了する機会を得たときに行われる。

【0321】

化合物Ｉ－２６３ａの開始用量は、静脈内に投与される３ｍｇであろう。化合物Ｉ－２６３ａは、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に１時間の静脈内（ＩＶ）注入として投与されるであろう。ペムブロリズマブは、２１日の周期の１日目に２００ｍｇの用量で投与されるであろう。化合物Ｉ－２６３ａは、化合物Ｉ－２６３ａとペムブロリズマブの両方が同じ来院日に投与される日に、ペムブロリズマブの前に投与されるであろう。第１の治験薬の注入の完了から第２の治験薬の注入の開始までの間に少なくとも３０分経過するべきである。

【0322】

化合物Ｉ－２６３ａは、６０±１０分のＩＶ注入として投与されるであろう。注入反応が観察された場合、注入の長さは、プロトコールの修正を必要とせずに、全ての患者に対して最大４時間まで延長することができる。ペムブロリズマブは、３０±１０分のＩＶ注入として投与されるであろう。ペムブロリズマブの用量漸増または用量減少は許容されないであろう。

【0323】

研究の第１ｂ相部分において、化合物Ｉ－２６３ａの投与のみが漸増されるであろう。開始用量レベルは、進行中のＦＩＨ単剤治験（治験ＴＡＫ－９８１－１００２）からの新たな安全性データをレビューした後、治験依頼者及び参加治験責任医師によって決定されるであろう。以下の用量レベルの化合物Ｉ－２６３ａが考慮されるであろう：２５ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、及び１６０ｍｇ。患者の安全のため、または化合物Ｉ－２６３ａの毒性、曝露、または薬物動態のより良好な理解のために、そのような尺度が必要な場合、より低い用量レベルまたは中間用量レベルの評価を使用してもよい。

【0324】

用量漸増は、ベイジアン最適間隔（ＢＯＩＮ）設計に従う。Ｙｕａｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２２（１７）：４２９１－３０１（２０１６）。ＢＯＩＮ設計によれば、化合物Ｉ－２６３ａの用量を漸増または漸減させる決定は、現在の用量レベルでの累積用量制限毒性（ＤＬＴ）率及び用量漸増／漸減境界のための所定のＤＬＴ率閾値に基づいている。この治験についての標的ＤＬＴ率は０．３である。化合物Ｉ－２６３ａの用量漸増及び漸減の規則は次のとおりである：１）現在の用量レベルで観察されたＤＬＴ率が≦０．２３６である場合、用量レベルは漸増される；２）現在の用量レベルで観察されたＤＬＴ率が≧０．３５９である場合、用量レベルは漸増されない；３）現在の用量レベルで観察されたＤＬＴ率が０．２３６～０．３５９である場合、用量レベルは同じままである。

【0325】

化合物Ｉ－２６３ａ及びペムブロリズマブは、疾患の進行または許容できない毒性が確認されるまで静脈内に投与されるであろう。毒性は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）第５．０版に従って評価されるであろう。

【0326】

この研究は、最大約９３名の対象を登録し、第１ｂ相用量漸増部分に約２４名の対象、及び治験の第２相部分に約２７～６９名の対象（３つのコホートのそれぞれについて約９～２３名）を含む。

【0327】

第１ｂ相主要評価項目
第１ｂ相試験の主要評価項目は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従った、全ての用量群の治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及び検査室異常の頻度、重症度、及び持続時間、ならびに周期１の治療の最初の２１日以内のＤＬＴの発生が含まれるであろう。

【0328】

第２相主要評価項目
第２相治験の主要評価項目には、固形腫瘍における奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に従って治験責任医師によって定義される全奏効率（ＯＲＲ）（完全奏効＋部分奏効）が含まれるであろう。

【0329】

第１ｂ相副次評価項目
第１ｂ相試験の副次評価項目には以下が含まれるであろう：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１及び改変ＲＥＣＩＳＴ１．１、ならびにＲＥＣＩＳＴコンセンサスガイドライン（ｉＲＥＣＩＳＴ）に従って治験責任医師によって定義される、ＯＲＲ、疾患対照率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、進行までの時間（ＴＴＰ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）。

【0330】

第２相副次評価項目
第２相試験の副次評価項目には、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従った、全ての用量群のＴＥＡＥ及び検査室異常の頻度、重症度、及び持続時間、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１及びｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師によって定義されたＤＣＲ、ＤＯＲ、ＴＴＰ、ＰＦＳ、及びＯＳ、ｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師によって評価されたＯＲＲ、ならびに化合物Ｉ－２６３ａの血漿中濃度－時間データが含まれるであろう。

【0331】

治験は、優良臨床試験基準に準拠して実施されるであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
がん患者の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に、
［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、
チェックポイント阻害剤と、を投与することを含む、前記方法。
(項目２)
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＬＹ３３０００５４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＤＸ－１１０５からなる群から選択される、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、項目１に記載の方法。
(項目７)
前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
(項目９)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、静脈内投与される、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
(項目１０)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、静脈内注入によって投与される、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
(項目１１)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートと、前記チェックポイント阻害剤とが、同時に投与される、項目１～１０のいずれか１項に記載の方法。
(項目１２)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメートと、前記チェックポイント阻害剤とが、別個の医薬組成物で逐次的に投与される、項目１～１０のいずれか１項に記載の方法。
(項目１３)
前記がんが、ＰＤ－１陽性がん、ＰＤ－Ｌ１陽性がん、またはＣＴＬＡ－４陽性がんである、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１４)
前記がんが、黒色腫、肺癌、腎臓癌、リンパ腫、頭頸部癌、尿路上皮癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高頻度マイクロサテライト不安定性がん、肝細胞癌、またはメルケル細胞癌である、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。
(項目１５)
前記黒色腫が、転移性黒色腫、切除不能な黒色腫、または皮膚黒色腫である、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記肺癌が、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である、項目１４に記載の方法。
(項目１７)
前記非小細胞肺癌が、転移性非小細胞肺癌、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌である、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記腎癌が、腎細胞癌である、項目１４に記載の方法。
(項目１９)
前記リンパ腫が、古典的ホジキンリンパ腫または縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である、項目１４に記載の方法。
(項目２０)
前記頭頸部癌が、頭頸部扁平上皮細胞癌である、項目１４に記載の方法。
(項目２１)
前記尿路上皮癌が、尿路上皮癌腫である、項目１４に記載の方法。
(項目２２)
前記前立腺癌が、ホルモン抵抗性前立腺癌である、項目１４に記載の方法。
(項目２３)
前記胃癌が、食道胃接合部腺癌である、項目１４に記載の方法。
(項目２４)
前記結腸直腸癌が、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、項目１４に記載の方法。
(項目２５)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目２６)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、１週間に２回投与される、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回投与される、項目２５に記載の方法。
(項目２８)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目２９)
前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目３０)
前記チェックポイント阻害剤が、２週間に１回投与される、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記チェックポイント阻害剤が、３週間に１回投与される、項目２９に記載の方法。
(項目３２)
前記チェックポイント阻害剤が、４週間に１回投与される、項目２９に記載の方法。
(項目３３)
前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回投与される、項目２９に記載の方法。
(項目３４)
前記チェックポイント阻害剤が、治療周期の１日目に投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目３５)
前記治療周期が１４日、２１日、２８日、または８４日である、項目３４に記載の方法。
(項目３６)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩と、前記チェックポイント阻害剤とが、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目３７)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、毎日、または２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与され、
前記チェックポイント阻害剤が、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日、別個に投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
(項目３８)
前記［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－｛［５－（｛４－［（１Ｒ）－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル］－５－メチル－２－チエニル｝カルボニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－２－ヒドロキシシクロペンチル］メチルスルファメート、またはその薬学的に許容される塩が、２１日の周期の１、４、８、及び１１日目に投与され、
前記チェックポイント阻害剤が、２１日の周期の１日目に別個に投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】