(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-05
(45)【発行日】2024-09-13
(54)【発明の名称】がんの治療のためのＥＧＦＲ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240906BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20240906BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240906BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240906BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240906BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 138
A61K31/4439
A61K31/454
A61K31/4709
A61K31/496
A61P35/00
A61P43/00 111
C07D487/04 CSP
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2021576031
(86)(22)【出願日】2020-06-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-31
(86)【国際出願番号】 EP2020067082
(87)【国際公開番号】W WO2020254565
(87)【国際公開日】2020-12-24
【審査請求日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】19181754.3
(32)【優先日】2019-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ドレンテ， コジモ
(72)【発明者】
【氏名】ゴアグラー， アニック
(72)【発明者】
【氏名】ヘウィングス， デーヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ジェスキー， ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】クーン， ベルント
(72)【発明者】
【氏名】ナーゲル， イヴォン アリス
(72)【発明者】
【氏名】オブスト ザンダー， ウルリーケ
(72)【発明者】
【氏名】リッチ， アントニオ
(72)【発明者】
【氏名】ルーハー， ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】シュタイナー， サンドラ
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１１５２１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／２２０１４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特許第７４１１５８８（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２０２２－５３７１９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３７７６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３７７７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３８４０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３７７７２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３７３０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】NATURE，2016年，534(7605)，p.129-132
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／０４
Ａ６１Ｋ ３１／４４３９
Ａ６１Ｋ ３１／４５４
Ａ６１Ｋ ３１／４７０９
Ａ６１Ｋ ３１／４９６
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；及び
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；及び
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項4】
請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、がんを治療又は予防するための医薬。
【請求項5】
請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、非小細胞肺がんを治療又は予防するための医薬。
【請求項6】
がんを治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項7】
非小細胞肺がんを治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用を提供する。
【0002】
本発明は、以下から選択される新規化合物を提供する。
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
又は薬学的に許容可能な塩。
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
又は薬学的に許容可能な塩。
【背景技術】
【0003】
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢｌ、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８，１１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療として数多くの国で承認されている。
【0004】
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。
【0005】
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０－５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによって更に報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる変異、例えばＬ７１８ＱがＹａｎｇによって記載されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ａｎｄ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８；１－３２）は、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性変異の標的化について総説論文で報告している。
【0006】
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新たな治療剤が必要である。
【0007】
最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的化することが変異体選択的阻害剤をもたらし得ることを示唆しているＪｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏＲＳ，Ｊｕｎｅ ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ ５３４，１２９－１３２）。
【0008】
がんの治療及び／又は予防治療に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。
【0009】
国際公開第２００９１５８３６９号には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第２０１６１８３５３４号には、ＥＢＮＡ１阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第２０１１１２８２７９号には、ｍＧｌｕＲ５修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【0010】
「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物の特に薬学的に許容可能な塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
【0011】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【0012】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
【0013】
略語ｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。
【0014】
本発明の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【0015】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0016】
また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、より具体的には本明細書に記載の化合物である。
【0017】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド。
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド；
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド。
【0018】
本明細書に記載の化合物を製造するためのプロセスも本発明の対象である。
【0019】
酸を伴う対応する薬学的に許容可能な塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、本発明の化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。本発明の化合物を薬学的に許容可能な塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎといった塩基性塩（Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【0020】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、本発明の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。
【0021】
本発明の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
【0022】
本発明のある特定の実施形態は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【0023】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【0024】
本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【0025】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療のための医薬品を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
【0026】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な補助物質を含む、薬学的組成物に関する。
【0027】
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防治療のための方法に関する。
【0028】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。
【0029】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。
【0030】
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検査キットｖ２で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療及び／又は予防治療において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与することを含む。
【0031】
さらに、本発明は、本発明の化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。
【0032】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を、適用可能な場合は含む。
【0033】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示されている方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。
【0034】
一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体上で行うことができる。
【0035】
また、本発明の一実施形態は、記載されるいずれかのプロセスに従って製造された場合に、本明細書に記載される本発明の化合物である。
【0036】
アッセイ手順
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
Ｈ１９７５細胞株（ＣＲＬ－５９０８；ロット番号ＢＡ７０８０３）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から得た。細胞を完全培地ＲＰＭＩ１６４０中の５％ＣＯ２で３７℃に、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含有するフェノールレッドなしで、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９１－１４８）を補充して維持した。化合物を、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するフェノールレッドを含まない、飢餓培地ＲＰＭＩ１６４０Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５－０３０）中に希釈した。
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
Ｈ１９７５細胞株（ＣＲＬ－５９０８；ロット番号ＢＡ７０８０３）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナッサス）から得た。細胞を完全培地ＲＰＭＩ１６４０中の５％ＣＯ２で３７℃に、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を含有するフェノールレッドなしで、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ、１００９１－１４８）を補充して維持した。化合物を、グルタミン０．３ｍｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するフェノールレッドを含まない、飢餓培地ＲＰＭＩ１６４０Ｍｅｄｉａ（Ｇｉｂｃｏ、１１８３５－０３０）中に希釈した。
【0037】
プロトコル
細胞を、２４時間、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、７８４－０８０号；５０００細胞／ウェル）中において、８μｌの完全培地／ウェルを用いて培養した。次いで、飢餓培地中の化合物又はＤＭＳＯの第３因子希釈系列を含有する４μｌ／ウェルの３倍化合物溶液を細胞に加えた（最終ＤＭＳＯ０．３３％）。３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１６時間後、細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを加えた。次いで、プレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。
細胞を、２４時間、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、７８４－０８０号；５０００細胞／ウェル）中において、８μｌの完全培地／ウェルを用いて培養した。次いで、飢餓培地中の化合物又はＤＭＳＯの第３因子希釈系列を含有する４μｌ／ウェルの３倍化合物溶液を細胞に加えた（最終ＤＭＳＯ０．３３％）。３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１６時間後、細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを加えた。次いで、プレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６２０及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。
【0038】
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【0039】
プロトコル
プレートが、１２．５μｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
プレートが、１２．５μｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
【0040】
結果を表１に示す。
【0041】
本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態の）として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
【0042】
本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして使用することができる。
【0043】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
【0044】
液剤及びシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0045】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0046】
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【0047】
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。
【0048】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【0049】
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与され、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよいが、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
【0050】
本発明の化合物からなる薬学的組成物の調製
以下の組成の錠剤を通常の様式で製造する：
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
以下の組成の錠剤を通常の様式で製造する：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
【0051】
以下の組成のカプセル剤を製造する。
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0052】
本発明の化合物、乳糖及びコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次いで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えておおよそ（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0053】
以下の組成の注射液を製造する。
【0054】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0055】
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。
【実施例】
【0056】
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
【0057】
中間体の合成
置換インダゾール（ＩＩ）は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。
置換インダゾール（ＩＩ）は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。
【0058】
６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド
１－ブロモ－２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゼン（９．４１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＴＨＦ中２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（２１．２ｍｌ）を添加し、混合物を－７５℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８２ｇ）を滴下し、１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１：１、１０ｍｌ）中のＡｃＯＨの溶液を添加した。混合物を室温まで温めた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗標題化合物（１１．３２３ｇ）を淡黄色の固体として得た。化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．８６ｇ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。ヒドラジン水和物（３８６ｍｇ）を添加し、混合物を７時間７０℃まで温めた。室温に冷却した後、水を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収した。固体に少量のアセトニトリルを添加し、２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させると、標題化合物（７．８４２ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程１：４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド
１－ブロモ－２，５－ジクロロ－３－フルオロベンゼン（９．４１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＴＨＦ中２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（２１．２ｍｌ）を添加し、混合物を－７５℃で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８２ｇ）を滴下し、１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１：１、１０ｍｌ）中のＡｃＯＨの溶液を添加した。混合物を室温まで温めた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗標題化合物（１１．３２３ｇ）を淡黄色の固体として得た。化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：６－ブロモ－４，７－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（５０ｍｌ）中の４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０．５ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３．８６ｇ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。ヒドラジン水和物（３８６ｍｇ）を添加し、混合物を７時間７０℃まで温めた。室温に冷却した後、水を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収した。固体に少量のアセトニトリルを添加し、２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させると、標題化合物（７．８４２ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
【0059】
６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジ－フルオロベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ）をアルゴン下で１，４－ジオキサン（１９．６ｍｌ）及びヒドラジン水和物（１．１８ｇ）と合わせ、一晩撹拌した。ヒューニッヒ塩基（２．５３ｇ）を添加し、６０℃で１８時間、８０℃で３時間及び１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加後、固体が沈殿した。固体を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させると、標題化合物（３．９ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－２，３－ジ－フルオロベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ）をアルゴン下で１，４－ジオキサン（１９．６ｍｌ）及びヒドラジン水和物（１．１８ｇ）と合わせ、一晩撹拌した。ヒューニッヒ塩基（２．５３ｇ）を添加し、６０℃で１８時間、８０℃で３時間及び１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２の添加後、固体が沈殿した。固体を濾過によって回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させると、標題化合物（３．９ｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
【0060】
６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－２Ｈ－インダゾール
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール
粗４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１１．７５ｇ）を
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（３．８３ｇ）を添加した後、混合物を室温で４２時間撹拌した。温度を７０℃に上げ、混合物を３６時間撹拌した。温度を９０℃に上げ、混合物を７日間撹拌した。ヒドラジン水和物（１５．３ｇ）を添加した後、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、３０分間撹拌した。粘性固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、わずかに純粋でない標題化合物（６．８８ｇ）を淡褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程１：４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンを最初にテトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様にワークアップすると、粗標題化合物が淡褐色の固体として得られた。
工程２：６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール
粗４－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（１１．７５ｇ）を
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（３．８３ｇ）を添加した後、混合物を室温で４２時間撹拌した。温度を７０℃に上げ、混合物を３６時間撹拌した。温度を９０℃に上げ、混合物を７日間撹拌した。ヒドラジン水和物（１５．３ｇ）を添加した後、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、３０分間撹拌した。粘性固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、わずかに純粋でない標題化合物（６．８８ｇ）を淡褐色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
【0061】
一般方法Ａ：インダゾールのアルキル化
インダゾール（ＩＩ、１当量）、エチル２－ブロモアセテート（２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（溶液を生成するため少量）の混合物を、反応の完了まで（通常５～４８時間）１００℃に加熱する。室温に冷却した後、氷を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄する。所望の位置異性体の精製は、クロマトグラフィーによって、又は特定の場合にはＥｔＯＨ、アセトニトリルもしくはジクロロメタン等の溶媒からの再結晶によって達成することができる。
インダゾール（ＩＩ、１当量）、エチル２－ブロモアセテート（２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（溶液を生成するため少量）の混合物を、反応の完了まで（通常５～４８時間）１００℃に加熱する。室温に冷却した後、氷を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄する。所望の位置異性体の精製は、クロマトグラフィーによって、又は特定の場合にはＥｔＯＨ、アセトニトリルもしくはジクロロメタン等の溶媒からの再結晶によって達成することができる。
【0062】
一般方法Ａを使用して、以下の中間体（ＩＩＩ）を調製した：
【0063】
実施例の合成
実施例１
２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．５８ｇ）の溶液を氷浴で冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．１９ｇ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を３時間撹拌して溶液Ａを得た。テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（１．５ｇ）の溶液を－７５℃に冷却した。ＴＨＦ中の２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（３．６６ｍｌ）を５分以内に滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを５分以内に滴下した。混合物を冷却浴中で一晩室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、これを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固すると、粗標題化合物（２．２ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ジオキサン（１０．７ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｍ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（５５８ｍｇ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１Ｍ（４．２７ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、乾燥させると、粗標題化合物（２．１ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ＡｃＯＨ（１０．ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２．１３ｇ）の溶液を１０℃に冷却した。過酸化水素、３５％（２．７８ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。過剰の過酸化水素は、飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって破壊された。いくらかの水（全ての塩を溶解するのに十分な量）及びＥｔＯＡｃを添加した後、固体炭酸ナトリウムを注意深く添加することによって混合物をｐＨ９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＥｔＯＨ）によって精製すると、標題化合物（０．６４ｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１００ｍｇ），（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（２１７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３１ｍｇ）をトルエン（３．０８ｍｌ）と混合し、超音波処理下で混合物にアルゴンをバブリングすることによって脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）を添加し、混合物を密閉管中１１５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半濃縮炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（８３ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１．８１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．９ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ １Ｍ（２０１μｌ）及び水（７２２μｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をＤＭＦ（１．８１ｍｌ）に溶解した。チアゾール－２－アミン（１６．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（５１．８ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組織層を合わせ、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ中０％～４０％ＭｅＯＨ）、続いて別のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（４９ｍｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程６：２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
ジクロロメタン（１．６９ｍｌ）及びメタノール（９６７μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．４ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８９９μｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、一旦ジクロロメタンに懸濁し、濃縮し、乾燥させると、標題化合物（４７ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（１．５８ｇ）の溶液を氷浴で冷却した。カルボニルジイミダゾール（１．１９ｇ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を３時間撹拌して溶液Ａを得た。テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート（１．５ｇ）の溶液を－７５℃に冷却した。ＴＨＦ中の２ｍｏｌ／ｌのＬＤＡ（３．６６ｍｌ）を５分以内に滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを５分以内に滴下した。混合物を冷却浴中で一晩室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、これを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固すると、粗標題化合物（２．２ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ジオキサン（１０．７ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｍ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（５５８ｍｇ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１Ｍ（４．２７ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、乾燥させると、粗標題化合物（２．１ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
ＡｃＯＨ（１０．ｍｌ）中のエチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２．１３ｇ）の溶液を１０℃に冷却した。過酸化水素、３５％（２．７８ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。過剰の過酸化水素は、飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって破壊された。いくらかの水（全ての塩を溶解するのに十分な量）及びＥｔＯＡｃを添加した後、固体炭酸ナトリウムを注意深く添加することによって混合物をｐＨ９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＥｔＯＨ）によって精製すると、標題化合物（０．６４ｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１００ｍｇ），（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（２１７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２３１ｍｇ）をトルエン（３．０８ｍｌ）と混合し、超音波処理下で混合物にアルゴンをバブリングすることによって脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）を添加し、混合物を密閉管中１１５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半濃縮炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ－ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標題化合物（８３ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１．８１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０．９ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ １Ｍ（２０１μｌ）及び水（７２２μｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をＤＭＦ（１．８１ｍｌ）に溶解した。チアゾール－２－アミン（１６．１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（５１．８ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で４５分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組織層を合わせ、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ中０％～４０％ＭｅＯＨ）、続いて別のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物（４９ｍｇ）が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程６：２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
ジクロロメタン（１．６９ｍｌ）及びメタノール（９６７μｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．４ｍｇ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８９９μｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、一旦ジクロロメタンに懸濁し、濃縮し、乾燥させると、標題化合物（４７ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0064】
実施例２
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド 実施例１、４０ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２０．４ｍｇ）及び塩化アセチル（５．８ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化アセチル（５．８ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、高真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（３７ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．５（［Ｍ－Ｈ］－）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２－（４－クロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド 実施例１、４０ｍｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２０．４ｍｇ）及び塩化アセチル（５．８ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。塩化アセチル（５．８ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、高真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（３７ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．５（［Ｍ－Ｈ］－）
【0065】
実施例３
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１の工程３）を、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１の工程３）を、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．５（［Ｍ－Ｈ］－）
【0066】
実施例４
２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１４ｍｌ）中の２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（５８．０ｍｇ）の溶液に、ヨードエタン（１５．８ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（３５．７ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２．０ｍｍ、９：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．６（［Ｍ－Ｈ］－）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１４ｍｌ）中の２－（４－クロロ－６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（５８．０ｍｇ）の溶液に、ヨードエタン（１５．８ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（３５．７ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２．０ｍｍ、９：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（１７ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．６（［Ｍ－Ｈ］－）
【0067】
実施例６
２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－フルオロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程６：２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－フルオロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３：エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－フルオロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程６：２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（４－フルオロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0068】
実施例７
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－クロロフェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２と同様に、２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例６）をトリエチルアミンの存在下、塩化アセチルで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２と同様に、２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例６）をトリエチルアミンの存在下、塩化アセチルで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0069】
実施例８
２－（６－（３－クロロ－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４と同様に、２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例６）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４と同様に、２－（６－（３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－４－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例６）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0070】
実施例９
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程６：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程６：２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４，７－ジクロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．４（［Ｍ－Ｈ］－）
【0071】
実施例１２
２－（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，７－ジクロロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例２と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例９）をトリエチルアミンの存在下、塩化アセチルで処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例９）をトリエチルアミンの存在下、塩化アセチルで処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0072】
実施例１３
２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例９）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４と同様に、２－（４，７－ジクロロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例９）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0073】
実施例１５
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程６：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンをカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、トルエン中で（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させ、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程６：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．４（［Ｍ－Ｈ］－）
【0074】
実施例１６
２－（４－クロロ－６－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４と同様に、２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例１５）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．５（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例４と同様に、２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例１５）をトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．５（［Ｍ－Ｈ］－）
【0075】
実施例１８
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程１：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0076】
実施例２０
２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で９０分間撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１９の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して、溶液Ａを得た。エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）アセテートをＬＤＡで脱プロトン化し、－７８℃で溶液Ａで処理した。室温で９０分間撹拌し、実施例１の工程１と同様にワークアップした後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程２：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させると、粗標題化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程３：エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを、ＡｃＯＨ中の過酸化水素で処理して、標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
工程４：エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１９の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５：２－［４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－６－イル）インダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0077】
実施例２１
２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２０の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程３：２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程４：２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４と同様に、２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリドをトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２０の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中で、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程５と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（２－エトキシ－１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程３：２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリド
実施例１の工程６と同様に、ジクロロメタン及びメタノール中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの溶液をジオキサン中のＨＣｌで処理すると、標題化合物が灰白色の固体として得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程４：２－［４－クロロ－６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例４と同様に、２－（４－クロロ－７－メトキシ－６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミドヒドロクロリドをトリエチルアミンの存在下、ヨードエタンで処理して、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３．４（［Ｍ－Ｈ］－）
【0078】
実施例２２
２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２０の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水中で、１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ＃ ２２４４７０２－８１－４）と反応させて標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程１：エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例２０の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦ及び水中で、１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（ＣＡＳ＃ ２２４４７０２－８１－４）と反応させて標題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－［４－クロロ－６－［４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル］－７－メトキシインダゾール－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－６－（４－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．４（［Ｍ－Ｈ］－）
【0079】
実施例２３
２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．４（［Ｍ－Ｈ］－）．
工程１：エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル２－（６－ブロモ－４－クロロ－７－フルオロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例１５の工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、炭酸セシウム及び１０当量の水の存在下、トルエン中で、１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２：２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（１－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸性塩をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾール－２－アミンと反応させて、標題化合物を灰白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．４（［Ｍ－Ｈ］－）．