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特許7551217ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤として有用な新規ビアリール誘導体及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-06
(45)【発行日】2024-09-17
(54)【発明の名称】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤として有用な新規ビアリール誘導体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20240909BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240909BHJP
C07D 241/20 20060101ALI20240909BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20240909BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240909BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240909BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240909BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240909BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240909BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240909BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240909BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240909BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04 CSP
C07D401/14
C07D241/20
C07D403/12
C07D401/12
A61K31/497
A61K31/506
A61P1/16
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/10 101
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2023515025
(86)(22)【出願日】2021-09-03
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-22
(86)【国際出願番号】 KR2021011906
(87)【国際公開番号】W WO2022050749
(87)【国際公開日】2022-03-10
【審査請求日】2023-05-08
(31)【優先権主張番号】10-2020-0112843
(32)【優先日】2020-09-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】500239823
【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122161
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 崇
(72)【発明者】
【氏名】スン・ヒュン・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ヒョン・ウ・ジュ
(72)【発明者】
【氏名】ボ・キョン・ソ
(72)【発明者】
【氏名】ウン・ジン・イ
(72)【発明者】
【氏名】ジン・ヨン・ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ス・ヨン・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ウ・ヨン・チョ
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５２４８３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０７９７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５１５５５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／０３１６２８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１０／０６９５０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】韓国登録特許第１０－１４６４４２９（ＫＲ，Ｂ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）【化1】
Ｒ1は、Ｃ 1 －Ｃ 10 アルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、Ｊは、アルキレン、アルケニレン、アルキレン－アリーレン－、アルケニレン－アリーレン、アルコキシレン（alkoxyene）－アリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン－ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン－アリーレン又はヘテロアリーレン－オキシ－シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、シクロアルキル又はアリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含む］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又はそのＥ若しくはＺ異性体、Ｒ若しくはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物若しくは各ジアステレオ異性体。
【請求項2】
Ａ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、 Ｊは、Ｃ1－Ｃ7アルキレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ1－Ｃ7アルコキシレン（alkoxyene）－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ6－Ｃ10アリーレン、５～１２員ヘテロアリーレン－５～１２員ヘテロシクロアルキレン、５～１２員ヘテロアリーレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン又は５～１２員ヘテロアリーレン－オキシ－Ｃ3－Ｃ10シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はＣ6－Ｃ10アリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル及びＣ1－Ｃ7アルコキシから選ばれる１～４個の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はそのＥ若しくはＺ異性体、Ｒ若しくはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物若しくは各ジアステレオ異性体。
【請求項3】
以下の群から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はそのＥ若しくはＺ異性体、Ｒ若しくはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物若しくは各ジアステレオ異性体：Ｎ－（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
メチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート；
２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
メチル２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート；
エチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテート；
３－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジフルオロ酢酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｅ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロ－１－ペン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
Ｎ－（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
３－（４－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸。
【請求項4】
有効成分として請求項１～３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はそのＥ若しくはＺ異性体、Ｒ若しくはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物若しくは各ジアステレオ異性体と共に薬学的に許容される担体を含む、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に関連する疾患の治療用医薬組成物。
【請求項5】
前記ＤＧＡＴ２に関連する疾患が、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病、肥満、高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症からなる群から選ばれる請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤活性を示す式（１）のビアリール誘導体化合物、それを有効成分として含む医薬組成物及びその使用に関するものである。
【背景技術】
【0002】
経済発展に伴う生活水準の向上、インスタント食品の頻繁な摂取及び肉中心の食生活変化により、体内に過剰の熱量エネルギーの蓄積を誘発した。このような現代人の食生活の変化は、運動不足によるカロリー消費量の減少まで加わるにつれて、肥満、高脂血症、糖尿病、心血管疾患、冠動脈疾患などの代謝性疾患の有病率が深刻なレベルに達した。特に、肥満は急速に増加している疾患の一つであり、糖尿などの代謝性疾患の原因になると報告されている。肥満の主な要因である中性脂肪の生合成経路に関与する酵素の働きを制御することで、代謝性疾患の治療薬の開発が注目されている。
【0003】
トリグリセリド（ＴＧ）などの中性脂肪は、体内のエネルギー源として貯蔵機能において非常に重要な役割を果たしている。しかし、中性脂肪が臓器や組織に過剰に蓄積すると、肥満、高トリグリセリド血症、脂肪肝などを引き起こし、糖尿病、動脈硬化、代謝異常及び臓器の機能低下などの重大な疾患を引き起こす。このようなトリグリセリドの生合成において、重要な酵素であるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼは、哺乳動物の様々な組織から見られ、トリグリセリド合成の主要経路であるグリセロールリン酸（glycerol phosphate）経路の最終段階で、ジアシルグリセロールのヒドロキシル基に脂肪酸アシルＣｏＡを結合させてＴＧを合成する酵素である。現在、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴの２つのアイソフォームが知られている。それらの生化学的機能は似ているが、ＤＧＡＴ１は主に小腸と脂肪組織で発現し、ＤＧＡＴ２は、主に肝臓と脂肪組織で発現するという違いがある。また、遺伝子ファミリーについては、ＤＧＡＴ１は、ＡＣＡＴファミリーに属し、ＤＧＡＴ２は、ＭＧＡＴファミリーに属する。そのため、ＴＧ生合成におけるそれらの役割も異なると予想された。
【0004】
動物研究を含むいくつかの研究では、インビボでのＴＧの生合成にＤＧＡＴ２が寄与することが明らかになった。ＴＧをほとんど合成せず、皮膚層の異常により生後間もなく死亡するＤＧＡＴ２ノックアウトマウスとは異なり、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、ＴＧレベルの僅かな低下を示し、マウスの生存には問題がなかった（非特許文献１）。また、脂肪肝動物モデルにおいて、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いてＤＧＡＴ１又はＤＧＡＴ２の発現レベルを低下させた結果、ＤＧＡＴ２の量を減少した場合にのみ、脂肪肝の症状が緩和され、肝臓でのブドウ糖生成率が顕著に減少された（非特許文献２）。
【0005】
根底にある分子メカニズムは完全には解明されていないが、ＤＧＡＴ２の阻害により、ステロール調節エレメント－結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）及びステアロイルＣｏＡ－デサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）などの脂質生成に関与するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現を下方制御すると考えられた。同時に、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）などの遺伝子の増加によって酸化経路が誘導されたと考えられた。この変化により、肝臓のＤＡＧ及びＴＡＧ脂質レベルが低下し、肝臓のインスリン応答性が改善される。また、ＤＧＡＴ２の阻害は、肝臓のＶＬＤＬ ＴＡＧ分泌を阻害し、循環コレステロールレベルを低下させた。最終的に、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが阻害されるが、これは、新しく合成されるＡＰＯＢタンパク質の脂質化におけるＴＡＧの供給が減少したためであると考えられた。つまり、ＤＧＡＴ２が阻害されると、血糖調節及び血漿コレステロールプロファイルの両方に有益な効果が示されており、これはＤＧＡＴ２の阻害が代謝疾患の治療に応用できることを意味する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【文献】Stone SJ et al., 2000. Nat. Genet. 25: 87-90
【文献】Choi CS et al., 2007. Hepatology. 45: 1366-74
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に対して阻害活性を示す式（１）で示される新規ビアリール誘導体化合物を提供することである。
【0008】
本発明の別の目的は、前記ビアリール誘導体化合物を製造する方法を提供することである。
【0009】
本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記ビアリール誘導体化合物を含む、ＤＧＡＴ２に関連する代謝性疾患の治療用医薬組成物及びその製造方法を提供することである。
【0010】
本発明のさらに別の目的は、有効成分として前記ビアリール誘導体化合物を用いることにより、従来の化合物と比較して、物理的、化学的特性を改善することにより、疾患の動物モデルにおける効能改善だけでなく、対象におけるＤＧＡＴ２に関連する代謝性疾患が改善された効能及び服用便宜性を提供して治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
［式中、Ａ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、Ｊは、アルキレン、アルケニレン、アルキレン－アリーレン－、アルケニレン－アリーレン、アルコキシレン（alkoxyene）－アリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン－ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン－アリーレン又はヘテロアリーレン－オキシ－シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、シクロアルキル又はアリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含む。］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
【化1】
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、Ｊは、アルキレン、アルケニレン、アルキレン－アリーレン－、アルケニレン－アリーレン、アルコキシレン（alkoxyene）－アリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン－ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン－アリーレン又はヘテロアリーレン－オキシ－シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、シクロアルキル又はアリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選ばれる一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含む。］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
【0012】
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明による式（１）の化合物は、通常の方法によりそれらの塩に変換することができる。
【0013】
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心と不斉軸又は不斉平面を有することができるので、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物及び各ジアステレオ異性体として存在することができ、これらはすべての本発明の範囲内である。
【0014】
本明細書において、別段の指示がない限り、式（１）の化合物は式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及び異性体をすべて含む意味で使用される。
【0015】
ここで、置換基に対して定義された概念は、式（１）の化合物を定義するために使用される。
【0016】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を意味する。
【0017】
用語「アルキル」又は「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状炭化水素を意味し、単結合、二重結合又は三重結合を含むことができ、Ｃ1－Ｃ10アルキル又はＣ1－Ｃ10アルキレン、又はＣ1－Ｃ7アルキル又はＣ1－Ｃ7アルキレンが好ましい。例えば、前記アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチレン、ビニル、トリフルオロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0018】
用語「アルケニル」又は「アルケニレン」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐状炭化水素を意味し、Ｃ2－Ｃ10アルケニル又はＣ2－Ｃ10アルケニレン、又はＣ2－Ｃ7アルケニル又はＣ2－Ｃ7アルケニレンが好ましい。例えば、前記アルケニルは、ビニル、アリール、ブテニル、イソプロペニル、又はイソブテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0019】
用語「シクロアルキル」は、部分的又は完全に飽和された単一又は縮合環炭化水素であり、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキルが好ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0020】
用語「アルコキシ」は、別段の指示がない限り、１～１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
【0021】
用語「アリール」又は「アリーレン」は、芳香族炭化水素を意味し、好ましくはＣ5－Ｃ12アリール又はＣ5－Ｃ12アリーレン、より好ましくはＣ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリーレンである。例えば、前記アリールは、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0022】
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を還員として含み、ベンゾ又はＣ3－Ｃ8シクロアルキルと融合することができる単一又は縮合環を形成する３～１２員、より好ましくは５～１２員芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、３，４－ジヒドロイソキノリニル、チアゾロピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロチオフェン、２，３－ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキサン、クロマン、チオクロマン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、４Ｈ－ベンゾ［１，３］ダイオキシン、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンなどを含むが、これらに限定されない。
【0023】
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキレン」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を環員として含み、単一又は縮合環を形成する部分的又は完全に飽和された炭化水素を意味し、３～１２員又は５～１２員が好ましい。例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフランなどを含むが、これらに限定されない。
【0024】
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、
Ａ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、Ｊは、Ｃ1－Ｃ7アルキレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ1－Ｃ7アルコキシレン（alkoxyene）－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ6－Ｃ10アリーレン、５～１２員ヘテロアリーレン－５～１２員ヘテロシクロアルキレン、５～１２員ヘテロアリーレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン又は５～１２員ヘテロアリーレン－オキシ－Ｃ3－Ｃ10シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はＣ6－Ｃ10アリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル及びＣ1－Ｃ7アルコキシから選ばれる１～４個の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む。
Ａ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ7アルキル、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はハロ－Ｃ1－Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、－Ｇ－Ｊ－Ｌ｛ここで、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－又は直接結合であり、Ｊは、Ｃ1－Ｃ7アルキレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン、Ｃ1－Ｃ7アルキレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ2－Ｃ7アルケニレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ1－Ｃ7アルコキシレン（alkoxyene）－Ｃ6－Ｃ10アリーレン、Ｃ6－Ｃ10アリーレン、５～１２員ヘテロアリーレン－５～１２員ヘテロシクロアルキレン、５～１２員ヘテロアリーレン－Ｃ6－Ｃ10アリーレン又は５～１２員ヘテロアリーレン－オキシ－Ｃ3－Ｃ10シクロアルキレンであり、Ｌは、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルキル、カルボキシ－Ｃ1－Ｃ7アルコキシ、Ｃ3－Ｃ10シクロアルキル又はＣ6－Ｃ10アリールである｝であり；
前記アルキル、アルキレン、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ又はアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1－Ｃ7アルキル及びＣ1－Ｃ7アルコキシから選ばれる１～４個の置換基で任意に置換されていてもよく；
前記ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレンは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む。
【0025】
本発明による前記式（１）の代表的な化合物には、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
Ｎ－（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
メチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート；
２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
メチル２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート；
エチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテート；
３－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジフルオロ酢酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｅ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロ－１－ペン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
Ｎ－（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
３－（４－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸
３－（３－（６－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Ｎ－（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
メチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート；
２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
メチル２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート；
エチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテート；
３－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジフルオロ酢酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
（Ｅ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロ－１－ペン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
Ｎ－（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミド；
３－（４－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸；
３－（３－（６－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；
２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸；
（Ｒ）－１－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸
３－（３－（６－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸；及び
（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸
【0026】
本明細書で使用される用語と略語は、別段の指示がない限り、本来の意味を有する。
【0027】
本発明は、式（１）の化合物を製造する方法も提供する。以下では、本発明を説明するために、式（１）化合物の製造方法を反応スキームに基づいて説明する。しかし、当業者は、式（１）の構造に基づく様々な方法によって式（１）の化合物を製造することができ、そのような方法はすべて本発明の範囲内であると解釈されるべきである。すなわち、本明細書に記載の方法によって、又は先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせて式（１）の化合物を製造することができ、これは本発明の範囲内であると解釈されるべきである。したがって、式（１）化合物の製造方法は以下の方法に限定されない。
【0028】
本発明の式（１）の化合物は、下記反応スキーム１の方法により、化合物（２）に置換アミン基を直接導入して式（１）の化合物を製造するか、化合物（２）に保護アミンを導入して保護基を除去した後、得られた化合物（３）にアミド化反応によって所望の式（１）の化合物を製造することができる。
【0029】
＜反応スキーム１＞
【化2】
【0030】
化合物（２）は、２－エトキシフェノールを出発物質とし、下記反応スキーム２の方法に従って製造することができる。
【0031】
＜反応スキーム２＞
【化3】
【0032】
また、化合物（３）は、下記反応スキーム３の方法に従って製造することができる。
【0033】
＜反応スキーム３＞
【化4】
【0034】
式（４）の化合物のうち、アミド誘導体は、適当な酸から塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理した後、アンモニア水で処理することにより得ることができる。例えば、メチル４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ベンゾエートは、下記反応スキーム４の方法に従って製造することができる。式（４）の化合物のうち、アミン誘導体は、ジオキサボロランコア中間体と各種クロロアリール化合物とのクロスカップリング反応により得られた化合物にアミノ基を導入し、アミノアリール中間体を合成することより得ることができる。例えば、エチル２－（４－（２－アミノピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、下記反応スキーム５の方法に従って製造することができる。
【0035】
＜反応スキーム４＞
【化5】
【0036】
＜反応スキーム５＞
【化6】
【0037】
本明細書の製造方法において特に記載されていない化合物は、既知の化合物、又は既知の化合物から既知の合成法若しくは類似の方法により容易に合成できる化合物である。
【0038】
前記方法で得られた式（１）の化合物は、再結晶化、イオン泳動法、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの常法により、反応生成物から分離又は精製することができる。
【0039】
前述したように、本発明による化合物、その製造のための出発物質又は中間体は、様々な方法によって合成することができ、これは、式（１）の化合物の製造と関連して、本発明の範囲内であると解釈されるべきである。
【0040】
本発明による式（１）の化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に対して阻害効果を示す。従って、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と共に含む、ＤＧＡＴ２に関連する疾患の治療用医薬組成物を提供する。また、生体内で式（１）の化合物に変換される各種プロドラッグ（prodrug）も本発明の範囲内である。
【0041】
本発明による医薬組成物で治療できるＤＧＡＴ２に関連する疾患は、例えば、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病、肥満、高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症からなる群から選ばれる疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0042】
本発明において、「医薬組成物」とは、本発明の有効成分に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などの他の成分を含んでいてもよい。したがって、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせを含むことができる。医薬組成物は、体内への活性化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。
【0043】
本明細書において、「担体（carrier）」とは、細胞又は組織への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生きている細胞又は組織への多くの有機化合物の投入を容易にする従来の担体だ。
【0044】
本明細書において、「希釈剤」とは、生物学的に活性形態を安定化するだけでなく、化合物を溶解する溶媒に希釈される化合物を意味する。当該分野では、緩衝液に溶解した塩が希釈剤として使用される。従来使用されている緩衝液は、体液中の塩の形態を模倣したリン酸緩衝生理食塩水である。緩衝溶液は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変更しない。
【0045】
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない性質を意味する。
【0046】
本発明の化合物は、様々な薬学的に投与される剤形化として製剤化することができる。本発明による医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的には、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体は、製造される剤形を考慮して選択された薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて、注射剤、経口剤などに製剤化することができる。
【0047】
本発明の化合物は、公知の医薬用担体と賦形剤を用いて公知の方法により製剤化し、単位用量形態又は多用量容器に充填することができる。製剤は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態であってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含むことができる。また、例えば、使用前に無菌、発熱物質が除去された水に溶解される乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用することにより、坐剤に製剤化することもできる。経口投与のための固体形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。特にカプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は、好ましくは腸溶性コーティングされている。固体形態は、本発明の化合物をショ糖、乳糖、デンプンなどの一つ以上の不活性希釈剤及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などから選択される少なくとも１つの担体と混合することによって製造することができる。
【0048】
本発明による化合物又はそれを含む医薬組成物は、必要に応じて、他の薬剤、例えば、他の代謝障害治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0049】
本発明の式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び病状を考慮して医師の処方によって決定される。成人の通常の投与量は、投与の頻度と強度に応じて、１日当たり約０．３～５００ｍｇ範囲である。成人の筋肉内又は静脈内投与の典型的な１日量は、分割単位用量で投与できる１日当たり約１～３００ｍｇの範囲である。一部の患者の場合、より高い１日用量を必要とする。
【0050】
本明細書において、「治療」とは、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を抑止、遅延又は緩和することを意味する。
【発明の効果】
【0051】
本発明による式（１）の新規ビアリール誘導体化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）に対して優れた阻害活性を示し、したがって、ＤＧＡＴ２に関連する代謝性疾患の予防、緩和又は治療に有用に使用することができる。また、本発明による式（１）の新規ビアリール誘導体化合物は、親油性（lipophilicity）及び肝選択性（liver selectivity）の増加を示し、それにより、肝臓への曝露の増大による効能が改善されるとともに、疾患動物モデル及び臨床では、半減期が比較的長いため、服用の便宜性のメリットを期待することができる。
【0052】
以下、本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲はこれらの例に限定されないことを理解すべきである。
【0053】
以下の実施例において、Ｍはモル濃度を表し、Ｎはｎ－濃度を意味する。また、本明細書の反応スキーム、製造例及び実施例で使用される略語と用語の説明は以下の通りである：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｙＢｒｏＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰｙＢｒｏＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
【0054】
製造例１：２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジンの合成
工程１：３－ブロモ－５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジンの合成
０℃でＮＭＰ（１００ｍＬ）に６０％含量の水素化ナトリウム（１．８２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素存在下、２－エトキシフェノール（６．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、３，５－ジブロモピリジン（７．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、１５０℃で７２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、エーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率１９．５％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【化7】
０℃でＮＭＰ（１００ｍＬ）に６０％含量の水素化ナトリウム（１．８２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素存在下、２－エトキシフェノール（６．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、３，５－ジブロモピリジン（７．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、１５０℃で７２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、エーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率１９．５％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.87 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0055】
工程２：（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成
工程１で得られた３－ブロモ－５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン（１．７４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５、５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、さらに精製することなく、次の反応で行った。
m/z (M+H)+ calculated for C13H14BNO4: 259.0, found 260.1
工程１で得られた３－ブロモ－５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン（１．７４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５、５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、さらに精製することなく、次の反応で行った。
m/z (M+H)+ calculated for C13H14BNO4: 259.0, found 260.1
【0056】
工程３：２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジンの合成
工程２で得られた（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１．５３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（０．９７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（２工程収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.90 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, j = 4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)
工程２で得られた（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１．５３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（０．９７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（２工程収率３９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.90 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, j = 4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)
【0057】
製造例２：２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジンの合成
工程１：１－（３－ブロモフェノキシ）－２－エトキシベンゼンの合成
２－エトキシフェノール（４．３３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（６ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．５５３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタディオン（１．３１０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０．２２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬに溶解し、１２０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ: 7.14-7.12 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.35 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.03 Hz)
【化8】
２－エトキシフェノール（４．３３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（６ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．５５３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタディオン（１．３１０ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０．２２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬに溶解し、１２０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。１Ｎ塩酸水溶液で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ: 7.14-7.12 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.03 (q, 2H, J = 7.35 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.03 Hz)
【0058】
工程２：２－（３－（２－エトキシフェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－タイオクサボロランの合成
工程１で得られた１－（３－ブロモフェノキシ）－２－エトキシベンゼン（１．７４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．３３ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (t, 3H)
工程１で得られた１－（３－ブロモフェノキシ）－２－エトキシベンゼン（１．７４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、酢酸カリウム（２．３３ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率４５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.48 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 4H), 4.06 (q, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (t, 3H)
【0059】
工程３：２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジンの合成
工程２で得られた２－（３－（２－エトキシフェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（０．４３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１eq）、炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率７５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.95 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
工程２で得られた２－（３－（２－エトキシフェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロピラジン（０．４３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．１eq）、炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（１ｍＬ）に加え、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応終了後、セライトパッドを通してろ過し、トルエンで洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率７５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.85 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.95 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
【0060】
製造例３：２－クロロ－６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジンの合成
２－エトキシフェノール（１．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）と２，６－ジブロモピリジン（３．８６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率４４．９％）。
m/z (M+H)+ calculated for C17H14ClN3O2: 327.77, found 328.0
【化9】
m/z (M+H)+ calculated for C17H14ClN3O2: 327.77, found 328.0
【0061】
製造例４：２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジンの合成
工程１：３－エトキシピリジン１－オキサイドの合成
３－エトキシピリジン（１．６８３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２．５ｍＬ）に溶解し、１０℃でｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３．０７ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３時間撹拌した。反応終了後、得られた生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【化10】
３－エトキシピリジン（１．６８３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２．５ｍＬ）に溶解し、１０℃でｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３．０７ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３時間撹拌した。反応終了後、得られた生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【0062】
工程２：２－（３－ブロモフェノキシ）－３－エトキシピリジンの合成
工程１で得られた３－エトキシピリジン１－オキサイド（８２５ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）と３－ブロモフェノール（１．０２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．８３ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）とＰｙＢｒｏＰ（３．５９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応完結後に、得られた生成物を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.73 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (td, J = 7.1, 4.6 Hz, 3H)
工程１で得られた３－エトキシピリジン１－オキサイド（８２５ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）と３－ブロモフェノール（１．０２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．８３ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ）とＰｙＢｒｏＰ（３．５９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応完結後に、得られた生成物を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率８８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.73 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (td, J = 7.1, 4.6 Hz, 3H)
【0063】
工程３：２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジンの合成
工程２で得られた２－（３－ブロモフェノキシ）－３－エトキシピリジン（１．５４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程２及び工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２４．４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程２で得られた２－（３－ブロモフェノキシ）－３－エトキシピリジン（１．５４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例２の工程２及び工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２４．４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0064】
製造例５：３－フェニルプロパンアミドの合成
アンモニア水（１８９ｍＬ）に、ＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解した３－フェニルプロパノイルクロリド（４．５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
【化11】
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
【0065】
製造例６：メチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテートの合成
工程１：ジメチル２，２’－（１，４－フェニレン）ダイアセテートの合成
０℃でメタノール（２０ｍＬ）に塩化アセチル（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。次に、１，４－フェニレンジ酢酸（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、５時間還流撹拌した。反応終了をＴＬＣ確認後、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
【化12】
０℃でメタノール（２０ｍＬ）に塩化アセチル（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。次に、１，４－フェニレンジ酢酸（４．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、５時間還流撹拌した。反応終了をＴＬＣ確認後、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)
【0066】
工程２：２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸の合成
工程１で得られたジメチル２，２’－（１，４－フェニレン）ダイアセテート（４．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬをゆっくり滴加し、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。再結晶を行い、所望の生成物を得た（収率３０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.62 (2H), 3.61 (s, 2H)
工程１で得られたジメチル２，２’－（１，４－フェニレン）ダイアセテート（４．５８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬをゆっくり滴加し、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。再結晶を行い、所望の生成物を得た（収率３０％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.62 (2H), 3.61 (s, 2H)
【0067】
工程３：メチル２－（４－カルバモイルフェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
工程２で得られた２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴加した。室温で４時間撹拌後、有機溶媒を減圧下で除去し、ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、２５％アンモニア水溶液に０℃でゆっくり滴加した。１時間撹拌した後、生成された固体をろ過して、所望の生成物を得た（収率７４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H)
工程２で得られた２－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴加した。室温で４時間撹拌後、有機溶媒を減圧下で除去し、ＴＨＦ５ｍＬに溶解し、２５％アンモニア水溶液に０℃でゆっくり滴加した。１時間撹拌した後、生成された固体をろ過して、所望の生成物を得た（収率７４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ 7.42 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H)
【0068】
製造例７：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテートの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）アクリレートの合成
メチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（１６．４ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（１８．０ｇ、１４３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解した。窒素バブリングにより溶存酸素を除去した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を滴加し、７５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
【化13】
メチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（１６．４ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（１８．０ｇ、１４３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶解した。窒素バブリングにより溶存酸素を除去した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２．５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を滴加し、７５℃で１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)
【0069】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパノエートの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）アクリレート（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、パラジウム炭（０．５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を滴加した。還元反応は、水素バルーンを用いて行った。反応が終了したことを確信した後、得られた生成物をセライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）アクリレート（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、パラジウム炭（０．５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を滴加した。還元反応は、水素バルーンを用いて行った。反応が終了したことを確信した後、得られた生成物をセライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（収率９３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.17 (dd, J = 18.3, 7.9 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)
【0070】
工程３：３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパン酸の合成
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパノエート（４．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液１００ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、有機溶媒を減圧下で除去し、再結晶を行い、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパノエート（４．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液１００ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、有機溶媒を減圧下で除去し、再結晶を行い、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 19.0, 7.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H)
【0071】
工程４：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテートの合成
工程３で得られた３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパン酸（３．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法でアミド化反応によって所望の生成物を得た（収率６５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
工程３で得られた３－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）プロパン酸（３．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法でアミド化反応によって所望の生成物を得た（収率６５％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.18 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.66 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02-2.87 (2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
【0072】
製造例８：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノエートの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）アクリレートの合成
メチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（０．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 4.9 Hz, 9H)
【化14】
メチル２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－アクリル酸ブチル（０．９８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 7.51-7.42 (2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 4.9 Hz, 9H)
【0073】
工程２：メチル２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエートの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）アクリレート（０．９３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程２と同様の方法で還元反応により、所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）アクリレート（０．９３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程２と同様の方法で還元反応により、所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.23 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
【0074】
工程３：３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸の合成
工程２で得られたメチル２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（０．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03-2.84 (2H), 2.82-2.55 (2H), 1.56 (s, 6H)
工程２で得られたメチル２－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（０．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率９６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03-2.84 (2H), 2.82-2.55 (2H), 1.56 (s, 6H)
【0075】
工程４：メチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエートの合成
工程３で得られた３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法でアミド化反応により、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00-2.90 (2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
工程３で得られた３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）プロパン酸（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法でアミド化反応により、所望の生成物を得た（収率９９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00-2.90 (2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 4.3 Hz, 6H)
【0076】
製造例９：２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸の合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨードフェニル）アセテートの合成
２－（４－ヨードフェニル）酢酸（１３．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）を加え、透明になるまで窒素バブリングしながら撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．８３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで撹拌した後、４－ジメチルアミノピリジン（６．０６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率６８．９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.63 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
【化15】
２－（４－ヨードフェニル）酢酸（１３．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブタノール（１３０ｍＬ）を加え、透明になるまで窒素バブリングしながら撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．８３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで撹拌した後、４－ジメチルアミノピリジン（６．０６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率６８．９％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.63 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)
【0077】
工程２：エチル２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテートの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨードフェニル）アセテート（８．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（５．３６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に溶解した活性化銅粉（４．３７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）に加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、氷と塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H)
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨードフェニル）アセテート（８．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（５．３６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に溶解した活性化銅粉（４．３７ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）に加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、氷と塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H)
【0078】
工程３：２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸の合成
工程２で得られたエチル２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテート（５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した後、さらに精製することなく、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.58 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H)
工程２で得られたエチル２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテート（５ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧下で除去した後、さらに精製することなく、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.58 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H)
【0079】
製造例１０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
工程１：２－（４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸の合成
ジイソプロピルアミン（１４．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（１６４ｍＬ）に加え、－７８℃で２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（３９．３ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応溶液を同温度で２０分間撹拌した。室温まで昇温し、１０分間撹拌した後、反応溶液を再び－７８℃に降温して１０分間撹拌した。反応溶液に無水テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（１４．１６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を－７８℃で１時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）に溶解した２－（４－（ブロモメチル）フェニル）酢酸（７．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴加した。反応溶液を室温まで昇温し、２０分間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.63-1.40 (m, 9H), 1.18-1.06 (6H)
【化16】
ジイソプロピルアミン（１４．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（１６４ｍＬ）に加え、－７８℃で２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（３９．３ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応溶液を同温度で２０分間撹拌した。室温まで昇温し、１０分間撹拌した後、反応溶液を再び－７８℃に降温して１０分間撹拌した。反応溶液に無水テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（１４．１６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を－７８℃で１時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）に溶解した２－（４－（ブロモメチル）フェニル）酢酸（７．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴加した。反応溶液を室温まで昇温し、２０分間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）で精製して、所望の生成物を得た（収率９２％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.63-1.40 (m, 9H), 1.18-1.06 (6H)
【0080】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
工程１で得られた２－（４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（６．８２ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５２．７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20-7.09 (m, 4H), 5.33 (d, J = 36.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
工程１で得られた２－（４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸（６．８２ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、製造例６の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５２．７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20-7.09 (m, 4H), 5.33 (d, J = 36.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
【0081】
製造例１１：エチル（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートの合成
工程１：エチル（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートの合成
２，４－ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（６．７１ｍＬ）に溶解し、エチル（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボキシレート（０．６２１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１８７ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.11 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 3H)
【化17】
２，４－ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（６．７１ｍＬ）に溶解し、エチル（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボキシレート（０．６２１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１８７ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率８６％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.11 (m, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 3H)
【0082】
工程２：エチル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートの合成
工程１で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．４０７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（０．２０１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解し、撹拌しながら窒素バブリングにより溶存酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物を１４５℃で６時間撹拌し、室温まで冷却させた。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で除去した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率１１．８％）。
m/z (M+H)+ calculated for C17H26N4O4: 350.42, found 351.2
工程１で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．４０７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（０．２０１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６５ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解し、撹拌しながら窒素バブリングにより溶存酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物を１４５℃で６時間撹拌し、室温まで冷却させた。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で除去した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率１１．８％）。
m/z (M+H)+ calculated for C17H26N4O4: 350.42, found 351.2
【0083】
工程３：エチル（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレートの合成
工程２で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭに溶解させたトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、得られた生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率５８．３％）。
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.49-6.21 (1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43-3.30 (1H), 3.30-3.16 (1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭに溶解させたトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、得られた生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率５８．３％）。
1H-NMR (500MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.49-6.21 (1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43-3.30 (1H), 3.30-3.16 (1H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【0084】
製造例１２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を用いて製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)
【化18】
１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を用いて製造例１０の工程１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)
【0085】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－プロパノエートの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９．３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、４，４，４，４，５，５，５，５－オクタメチル－２，２－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８．７８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８．１４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２．５２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン６１６ｍＬに溶解し、撹拌しながら窒素バブリングにより解酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させた。セライトパッドでろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率６９．８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.72-7.55 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (s, 6H)
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９．３ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、４，４，４，４，５，５，５，５－オクタメチル－２，２－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８．７８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８．１４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２．５２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン６１６ｍＬに溶解し、撹拌しながら窒素バブリングにより解酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させた。セライトパッドでろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率６９．８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.72-7.55 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 12H), 1.13 (s, 6H)
【0086】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）－フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
６－クロロピリジン－２－アミン（５．５３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－プロパノエート（１５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（３．０２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３５８ｍＬに溶解した後、撹拌しながら窒素バブリングにより溶解酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物は１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させた。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率４１．６％）。
m/z (M+H)+ calculated for C20H26N2O2: 326.44, found 327.2
６－クロロピリジン－２－アミン（５．５３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－プロパノエート（１５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウム（３．０２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３５８ｍＬに溶解した後、撹拌しながら窒素バブリングにより溶解酸素を除去した後、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物は１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却させた。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率４１．６％）。
m/z (M+H)+ calculated for C20H26N2O2: 326.44, found 327.2
【0087】
製造例１３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
メチル３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．１７ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．２９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（９．４０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
【化19】
メチル３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．１７ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．２９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０．１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（９．４０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た（収率６２％）。
【0088】
工程２：３－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（２．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）をさらに加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した（収率１００％）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（２．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）をさらに加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した（収率１００％）。
【0089】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
３－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２．３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１．３１ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温でさらに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した後、ＴＨＦ（１９ｍＬ）を加えた。温度を０℃に下げ、２５％水酸化アンモニウム（８．７１ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。有機溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.11-7.01 (m, 2H), 6.77 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)
３－（４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２．３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（１．３１ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温でさらに加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した後、ＴＨＦ（１９ｍＬ）を加えた。温度を０℃に下げ、２５％水酸化アンモニウム（８．７１ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。有機溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（収率８７％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.11-7.01 (m, 2H), 6.77 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)
【0090】
製造例１４：ベンジル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエートの合成
２－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン酸（５．００ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（４．２２ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３の工程１、製造例７の工程１、工程３及び工程４と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
【化20】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
【0091】
製造例１５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
メチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（５．４０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（３．４５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１０の工程１と同様の方法で行い、所望の生成物を得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
【化21】
メチル２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（５．４０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（３．４５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１０の工程１と同様の方法で行い、所望の生成物を得た（収率７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)
【0092】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３の工程２及び工程３と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３の工程２及び工程３と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率７６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 6H)
【0093】
製造例１６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
メチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（２．００ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（９．４０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.12 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 5.7, 3.7 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 9H)
【化22】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 7.12 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 5.7, 3.7 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.45-1.37 (m, 9H)
【0094】
製造例１７：エチル２－（４－（２－アミノピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートの合成
エチル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（２７．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１２の工程２、工程３、製造例１１の工程２及び工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１７．２％）。
m/z (M+H)+ calculated for C14H15N3O2: 257.29, found 258.1
【化23】
m/z (M+H)+ calculated for C14H15N3O2: 257.29, found 258.1
【0095】
製造例１８：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－アミノピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
工程１：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．３００ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、硫酸（０．０１７ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
工程２：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
【化24】
（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．３００ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、硫酸（０．０１７ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率１００％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
工程２：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
【0096】
２，４－ジクロロピリミジン（０．２８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、、工程１で得られたメチル（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．３３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（収率３９．８％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 5.16-5.05 (1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 2.35 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 23.0, 12.7, 3.5 Hz, 2H)
【0097】
工程３：メチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－アミノピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレートの合成
工程２で得られたメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１１の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 5H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.41 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H)
工程２で得られたメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１１の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.68 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 5H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.41 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H)
【0098】
実施例１：Ｎ－（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミドの合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、製造例５で得られた３－フェニルプロパンアミド（０．０５５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４９ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンチン（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１５ｍＬに溶解した後、撹拌しながら窒素バブリングにより溶存酸素を除去し、密閉容器内で外気の流入を遮断した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。セライトパッドを通してろ過し、有機溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機溶媒を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、所望の生成物を得た（収率６７％）。
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
【化25】
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
【0099】
実施例２：メチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテートの合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．３２ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）、製造例６で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテート（０．２４３ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２２．６％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (4H), 7.17 (1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
【化26】
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (4H), 7.17 (1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
【0100】
実施例３：２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸の合成
実施例２で得られたメチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液を用いて、ｐＨ４．５に滴定し、酢酸エチルで希釈し、水層を除去した。得られた生成物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、所望の生成物を得た（収率３３．６％）。
m/z (M+H)+ calculated for C27H24N4O5: 484.51, found 485.1
【化27】
m/z (M+H)+ calculated for C27H24N4O5: 484.51, found 485.1
【0101】
実施例４：２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸の合成
工程１：メチル２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）アセテートの合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と製造例７で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
【化28】
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と製造例７で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.21 (t, 3H)
【0102】
工程２：２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸の合成
工程１で得られたエステル化合物（０．１１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.87 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.02 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.10 (t, 3H)
工程１で得られたエステル化合物（０．１１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様の方法で加水分解して、所望の生成物を得た（収率２８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.87 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.02 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.10 (t, 3H)
【0103】
実施例５：メチル２－（４－（３－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエートの合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と製造例８で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル－２－メチルプロパノエート（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)
【化29】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)
【0104】
実施例６：エチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテートの合成
工程１：６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミンの合成
表題化合物は、実施例３において、２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸を製造する過程で副産物として得られた。
m/z (M+H)+ calculated for C17H16N4O2: 308.3, found 309.1
【化30】
表題化合物は、実施例３において、２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸を製造する過程で副産物として得られた。
m/z (M+H)+ calculated for C17H16N4O2: 308.3, found 309.1
【0105】
工程２：エチル２－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロアセテートの合成
製造例９で得られた２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）アセッツ酸（０．０２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．０２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮物をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に下げ、工程１で得られた６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（０．０２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０２２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率１３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (1H), 7.11 (1H), 7.03-6.99 (2H), 4.30 (q, J = 7.95 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.31 (t, J = 6.15 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.95 Hz, 3H)
製造例９で得られた２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）アセッツ酸（０．０２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．０２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。濃縮物をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に下げ、工程１で得られた６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－アミン（０．０２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０２２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（収率１３％）。
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (1H), 7.11 (1H), 7.03-6.99 (2H), 4.30 (q, J = 7.95 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.15 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.31 (t, J = 6.15 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.95 Hz, 3H)
【0106】
実施例７：３－（４－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０８１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１２％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.18-1.01 (m, 9H)
【化31】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.18-1.01 (m, 9H)
【0107】
実施例８：（Ｒ）－１－（２－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸の合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．０６９ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率４９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.45 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.21-7.16 (1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50-4.06 (1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.62-2.40 (1H), 2.19-2.01 (1H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68-1.44 (1H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【化32】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.45 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.21-7.16 (1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50-4.06 (1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.62-2.40 (1H), 2.19-2.01 (1H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.68-1.44 (1H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【0108】
実施例９：３－（３－（６－（（６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例１で得られた２－クロロ－６－（５－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０９１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２６．９％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.36 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.50 (1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 1H), 4.04-3.91 (2H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化33】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.36 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.50 (1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 1H), 4.04-3.91 (2H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0109】
実施例１０：Ｎ－（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミドの合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と製造例５で得られた３－フェニルプロパンアミド（０．０５５ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６０％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (1H), 7.28-7.25 (2H), 7.21-7.19 (3H), 7.10 (1H), 7.05-6.98 (3H), 6.90 (1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 1.23 (3H)
【化34】
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (1H), 7.28-7.25 (2H), 7.21-7.19 (3H), 7.10 (1H), 7.05-6.98 (3H), 6.90 (1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 1.23 (3H)
【0110】
実施例１１：２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．２５０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）と製造例６で得られたメチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）アセテート（０．１９０ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率３４．１％）。
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 9.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (1H), 7.40 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.26 (1H), 7.13 (m, 4H), 7.02 (1H), 6.94-6.89 (3H), 6.81 (1H), 3.95 (2H), 3.59 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.18 (3H)
【化35】
1H NMR (300 MHz, Methanol-D): δ 9.35 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (1H), 7.40 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.26 (1H), 7.13 (m, 4H), 7.02 (1H), 6.94-6.89 (3H), 6.81 (1H), 3.95 (2H), 3.59 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.18 (3H)
【0111】
実施例１２：２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸の合成
工程１：メチル２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）アセテートの合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 9s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.24 (t, 3H)
【化36】
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られたメチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）アセテート（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 9s, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.24 (t, 3H)
【0112】
工程２：２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）酢酸の合成
工程１で得られたエステル化合物（０．１１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を実施例３と同様の方法で加水分解をして、所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 9t, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 6.97 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.26 (t, 3H)
工程１で得られたエステル化合物（０．１１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を実施例３と同様の方法で加水分解をして、所望の生成物を得た（収率６９％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 9t, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 6.97 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.26 (t, 3H)
【0113】
実施例１３：２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．０８０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と製造例１３で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．０７５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６４％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.10-6.91 (m, 6H), 6.91-6.76 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化37】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.10-6.91 (m, 6H), 6.91-6.76 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0114】
実施例１４：２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジフルオロ酢酸の合成
工程１：６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－アミンの合成
表題化合物は、実施例１１において、２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸を製造する過程で副産物として得られた。
m/z (M+H)+ calculated for C18H17N3O2: 307.3, found 308.1
【化38】
表題化合物は、実施例１１において、２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）酢酸を製造する過程で副産物として得られた。
m/z (M+H)+ calculated for C18H17N3O2: 307.3, found 308.1
【0115】
工程２：２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル－２，２－ジフルオロ酢酸の合成
製造例９で得られた２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（０．０４６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と工程１で得られた６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－アミン（０．０６１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６及び実施例３と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率５．７％）。
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (1H), 7.54-7.52 (3H), 7.35-7.33 (3H), 7.10 (1H), 7.04-6.98 (2H), 6.90-6.88 (2H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.10 (t, J - 6.7 Hz, 3H)
製造例９で得られた２－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエチル）フェニル）酢酸（０．０４６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と工程１で得られた６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－アミン（０．０６１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６及び実施例３と同様の方法を順次に行い、所望の生成物を得た（収率５．７％）。
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (1H), 7.54-7.52 (3H), 7.35-7.33 (3H), 7.10 (1H), 7.04-6.98 (2H), 6.90-6.88 (2H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.10 (t, J - 6.7 Hz, 3H)
【0116】
実施例１５：３－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０８９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７４％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 4H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H)
【化39】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 5.6 Hz, 4H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.29-1.16 (m, 9H)
【0117】
実施例１６：２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と製造例１４で得られたベンジル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（０．０９９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例７の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
【化40】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.44 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
【0118】
実施例１７：（Ｅ）－２－（４－（３－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロ－１－ペン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパン酸の合成
実施例１６を得る過程で副産物として表題化合物を得た（収率４１％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.60 (s, 1H), 8.92 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 6H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 3H)
【化41】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.60 (s, 1H), 8.92 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 6H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.33-1.19 (m, 3H)
【0119】
実施例１８：３－（４－（１－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と製造例１５で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０９８ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７７％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 5.0, 1.6 Hz, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.28-1.13 (m, 9H)
【化42】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 5.0, 1.6 Hz, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.28-1.13 (m, 9H)
【0120】
実施例１９：２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ－２－メチルプロパン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と製造例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．０７２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 1H), 7.04-6.84 (m, 6H), 4.02 (qd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 15.1 Hz, 6H), 1.30-1.16 (m, 3H)
【化43】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 1H), 7.04-6.84 (m, 6H), 4.02 (qd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 15.1 Hz, 6H), 1.30-1.16 (m, 3H)
【0121】
実施例２０：２－（４－（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１４０ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）と製造例１７で得られたエチル２－（４－（２－アミノピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（０．１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率０．６９％）。
m/z (M+H)+ calculated for C30H25N5O4: 519.56, found 520.1
【化44】
m/z (M+H)+ calculated for C30H25N5O4: 519.56, found 520.1
【0122】
実施例２１：（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の合成
製造例２で得られた２－クロロ－６－（３－（２－エトキシフェノキシ）フェニル）ピラジン（０．１００ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と製造例１８で得られたメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－アミノピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法を順次に適用して所望の生成物を得た（収率２２．８％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化45】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.43-6.33 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0123】
実施例２２：Ｎ－（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フェニルプロパンアミドの合成
製造例３で得られた２－クロロ－６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と製造例５で得られた３－フェニルプロパンアミド（０．０５９ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５２．１％）。
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
【化46】
m/z (M+H)+ calculated for C26H24N4O3: 440.50, found 441.1
【0124】
実施例２３：３－（４－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸
製造例３で得られた２－クロロ－６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン（０．０７０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０５６ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率７４．４％）。
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.85 (1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (3H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.17 (s, 7H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 4H)
【化47】
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4): δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.85 (1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.23-7.16 (3H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.17 (s, 7H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 4H)
【0125】
実施例２４：（Ｒ）－１－（２－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸の合成
製造例３で得られた２－クロロ－６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン（０．０７０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．０４８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２０％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.32 (1H), 4.29-4.04 (1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26-3.01 (m, 2H), 2.41 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【化48】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.32 (1H), 4.29-4.04 (1H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26-3.01 (m, 2H), 2.41 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【0126】
実施例２５：３－（３－（６－（（６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例３で得られた２－クロロ－６－（６－（２－エトキシフェノキシ）ピリジン－２－イル）ピラジン（０．１４０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）と製造例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．１２７ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１６％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 9.40 (s, 1H), 8.57-8.44 (1H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 0H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 7H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【化49】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 9.40 (s, 1H), 8.57-8.44 (1H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 0H), 2.95 (s, 2H), 1.19 (s, 7H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【0127】
実施例２６：２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１４で得られたベンジル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェニル）－２－メチルプロパノエート（０．０７９ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例７の工程２と同様の方法で所望の生成物を得た（収率１６％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化50】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0128】
実施例２７：３－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１０で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０７１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率６２％）。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.19 (s, 6H)
【化51】
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.19 (s, 6H)
【0129】
実施例２８：２－（４－（３－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１３で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－アミノ－３－オキソプロピル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．０７５ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５６％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.74 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.78-6.65 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化52】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.74 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.78-6.65 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0130】
実施例２９：３－（４－（１－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１５で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０７８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率５９％）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.00-6.88 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
【化53】
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 9.43 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 4H), 7.00-6.88 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)
【0131】
実施例３０：２－（４－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１６で得られたｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－アミノ－２－オキソエチル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．０７２ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率３５％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化54】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0132】
実施例３１：（Ｒ）－１－（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１１で得られたエチル（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（０．０５５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２０％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48-4.29 (1H), 4.29-4.17 (1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23-2.96 (1H), 2.52-2.39 (1H), 2.07 (s, 1H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化55】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48-4.29 (1H), 4.29-4.17 (1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23-2.96 (1H), 2.52-2.39 (1H), 2.07 (s, 1H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0133】
実施例３２：３－（３－（６－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）と製造例１２で得られたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（６－アミノピリジン－２－イル）フェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（０．０７２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び製造例１１の工程３と同様の方法で所望の生成物を得た（収率２６％）。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.40 (s, 1H), 8.62-8.47 (1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 7H)
【化56】
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ 9.40 (s, 1H), 8.62-8.47 (1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 7H)
【0134】
実施例３３：（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（（６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸の合成
製造例４で得られた２－クロロ－６－（３－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）ピラジン（０．１０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と製造例１８で得られたメチル（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－アミノピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１及び実施例３と同様の方法を順次に適用して所望の生成物を得た（収率４２．２％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.56-1.37 (4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【化57】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.09 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.56-1.37 (4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【0135】
実験例：ＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果の測定
本発明による式（１）の化合物について、以下の実験を行くことによってＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果を調べた。
１．ＤＧＡＴ２発現ベクターの製造
ＤＧＡＴ２発現ベクターであるｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２を製造するために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅されたヒトＤＧＡＴ２遺伝子を、ｐＢａｃＰＡＫ９（clontech）ベクターのＥｃｏＲ１及びＸｈｏ１部位にクローニングされた。ＰＣＲで使用されたプライマーの塩基配列は、正方向プライマー５’ＣＴＡＴＡＡＡＴＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＡＡＴＴＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＴＡＧＣＣＧＣＣと逆方向プライマー５’ＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＣＣＴＧＣＡＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣであった。反応液の組成は、５０ｎｇのｃＤＮＡクローン（OriGene）、２００μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＧＴＰ、２００ｎＭの各プライマー、１ユニットのＴａｇＤＮＡ重合酵素（Toyobo）、１×ＰＣＲ緩衝液を含むものとし、最終体積を２０μＬに調整された。反応条件は、９５℃で５分間変成後、９４℃で２０秒、６０℃で２０秒、７２℃で９０秒を３０回、さらに７２℃で７分間反応させた。
本発明による式（１）の化合物について、以下の実験を行くことによってＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果を調べた。
１．ＤＧＡＴ２発現ベクターの製造
ＤＧＡＴ２発現ベクターであるｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２を製造するために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅されたヒトＤＧＡＴ２遺伝子を、ｐＢａｃＰＡＫ９（clontech）ベクターのＥｃｏＲ１及びＸｈｏ１部位にクローニングされた。ＰＣＲで使用されたプライマーの塩基配列は、正方向プライマー５’ＣＴＡＴＡＡＡＴＡＣＧＧＡＴＣＣＣＧＧＧＡＡＴＴＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＣＴＴＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＴＡＧＣＣＧＣＣと逆方向プライマー５’ＴＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＣＣＴＧＣＡＧＧＣＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣであった。反応液の組成は、５０ｎｇのｃＤＮＡクローン（OriGene）、２００μＭのｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＧＴＰ、２００ｎＭの各プライマー、１ユニットのＴａｇＤＮＡ重合酵素（Toyobo）、１×ＰＣＲ緩衝液を含むものとし、最終体積を２０μＬに調整された。反応条件は、９５℃で５分間変成後、９４℃で２０秒、６０℃で２０秒、７２℃で９０秒を３０回、さらに７２℃で７分間反応させた。
【0136】
２．ＤＧＡＴ２発現及び膜タンパク質の製造
ＢａｃＰａｃｋバキュロウイルス発現システム（Clontech）を用いて、組換えヒトＤＧＡＴ２タンパク質を昆虫細胞であるＳｆ－２１細胞に発現させた。簡略な製造工程は以下の通りである。まず、ｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２発現ベクターをＢａｃＰＡＫ６ウィルスＤＮＡ（Ｂｓｕ３６Ｉ消化物）と共にｓｆ２１細胞にＢａｃｆｅｃｔｉｎを用いて形質感染し、組換えＤＧＡＴ２発現バキュロウイルスを製造した。このように製造したバキュロウイルスをＳｆ－２１細胞に１０ＭＯＩ（感染の多重度）で感染させ、７２時間後に感染昆虫細胞を回収し、膜タンパク質を分離した。膜タンパク質分離のために、細胞ペレットを２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴA）を含むスクロース溶液に溶解し、次に、ダウンスホモジナイザーを使用してホモジナイズし、６００×ｇで１５分間遠心分離して上清を採取し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離して上清を捨て、残りのペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。製造したＤＧＡＴ２過発現膜タンパク質を１００μＬずつ分注し、使用時まで－８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ＢＣＡ蛋白質分析キット（Thermo Scientific）を使用して定量化された。
ＢａｃＰａｃｋバキュロウイルス発現システム（Clontech）を用いて、組換えヒトＤＧＡＴ２タンパク質を昆虫細胞であるＳｆ－２１細胞に発現させた。簡略な製造工程は以下の通りである。まず、ｐＢａｃＰＡＫ９－ＤＧＡＴ２発現ベクターをＢａｃＰＡＫ６ウィルスＤＮＡ（Ｂｓｕ３６Ｉ消化物）と共にｓｆ２１細胞にＢａｃｆｅｃｔｉｎを用いて形質感染し、組換えＤＧＡＴ２発現バキュロウイルスを製造した。このように製造したバキュロウイルスをＳｆ－２１細胞に１０ＭＯＩ（感染の多重度）で感染させ、７２時間後に感染昆虫細胞を回収し、膜タンパク質を分離した。膜タンパク質分離のために、細胞ペレットを２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴA）を含むスクロース溶液に溶解し、次に、ダウンスホモジナイザーを使用してホモジナイズし、６００×ｇで１５分間遠心分離して上清を採取し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離して上清を捨て、残りのペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ７．４）に再懸濁した。製造したＤＧＡＴ２過発現膜タンパク質を１００μＬずつ分注し、使用時まで－８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ＢＣＡ蛋白質分析キット（Thermo Scientific）を使用して定量化された。
【0137】
３．ＤＧＡＴ２酵素活性に対する阻害効果の測定
インビトロＤＧＡＴ２分析は、ＳＰＡ（Scintillation proximity assay）原理に基づいてリン脂質フラッシュプレート（Phospholipid Flash Plate；PerkinElmer）を使用して行った。まず、３ｎＭから１０μＭまで（最終濃度、１％ＤＭＳＯ）５倍ずつ連続的に希釈したＤＧＡＴ２阻害化合物を、２μｇＤＧＡＴ２－膜タンパク質と共に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ １，２ｓｎ－オレオイルグリセロール（Sigma）を含む最終容量９０μＬ緩衝溶液に混合し、９６ウェルフラッシュプレート（Flash Plate）に入れ、３７℃で２０分間反応させた後、１μＭ［１４Ｃ］オレオイルＣｏＡ（PerkinElmer；ＮＥＣ６５１０５０ＵＣ）を最終容積１００μＬになるように加え、３７℃で１５分間さらに反応させた。酵素反応終了後、１００μＬイソプロパノールを加え、プレートをフィルムで密封し、プレートシェーカーでゆっくり振とうした。翌日、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（Packard）で増幅されたシンチレーションシグナル（ｃｐｍ）を測定し、反応産物としての［１４Ｃ］標識トリアシルグリセロール（ＴＧ）の生成量を測定した。化合物未処理時の測定値を陽性対照群とし、化合物処理群の測定値を相対％として算出し、ＴＧ産生に対しる化合物の阻害効果を測定した。ＴＧ産生を５０％阻害する化合物の濃度であるIＣ50値は、化合物濃度による反応値をＰＲＩＳＭ（Graphpad Inc．）を用いて非線形回帰曲線で処理することにより求めた。
インビトロＤＧＡＴ２分析は、ＳＰＡ（Scintillation proximity assay）原理に基づいてリン脂質フラッシュプレート（Phospholipid Flash Plate；PerkinElmer）を使用して行った。まず、３ｎＭから１０μＭまで（最終濃度、１％ＤＭＳＯ）５倍ずつ連続的に希釈したＤＧＡＴ２阻害化合物を、２μｇＤＧＡＴ２－膜タンパク質と共に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５０μＭ １，２ｓｎ－オレオイルグリセロール（Sigma）を含む最終容量９０μＬ緩衝溶液に混合し、９６ウェルフラッシュプレート（Flash Plate）に入れ、３７℃で２０分間反応させた後、１μＭ［１４Ｃ］オレオイルＣｏＡ（PerkinElmer；ＮＥＣ６５１０５０ＵＣ）を最終容積１００μＬになるように加え、３７℃で１５分間さらに反応させた。酵素反応終了後、１００μＬイソプロパノールを加え、プレートをフィルムで密封し、プレートシェーカーでゆっくり振とうした。翌日、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（Packard）で増幅されたシンチレーションシグナル（ｃｐｍ）を測定し、反応産物としての［１４Ｃ］標識トリアシルグリセロール（ＴＧ）の生成量を測定した。化合物未処理時の測定値を陽性対照群とし、化合物処理群の測定値を相対％として算出し、ＴＧ産生に対しる化合物の阻害効果を測定した。ＴＧ産生を５０％阻害する化合物の濃度であるIＣ50値は、化合物濃度による反応値をＰＲＩＳＭ（Graphpad Inc．）を用いて非線形回帰曲線で処理することにより求めた。
【0138】
式（１）の化合物のＤＧＡＴ２酵素作用に対する阻害効果を測定した結果、各実施例化合物の具体的なIＣ50値は、以下の表１に示される通りであった。
【表1】