(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-11
(45)【発行日】2024-09-20
(54)【発明の名称】ＭＡＬＴ１阻害剤としての尿素誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 213/75 20060101AFI20240912BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240912BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240912BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240912BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240912BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240912BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240912BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240912BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20240912BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240912BHJP
【ＦＩ】
C07D213/75 CSP
A61P35/02
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P17/06
A61P1/04
A61P11/00
A61P37/02
A61K31/444
C07D405/14
C07D401/14
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2021559711
(86)(22)【出願日】2020-04-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-16
(86)【国際出願番号】 EP2020060307
(87)【国際公開番号】W WO2020208222
(87)【国際公開日】2020-10-15
【審査請求日】2023-04-06
(31)【優先権主張番号】62/832,608
(32)【優先日】2019-04-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】19178959.3
(32)【優先日】2019-06-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】397060175
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100194423
【弁理士】
【氏名又は名称】植竹 友紀子
(72)【発明者】
【氏名】チューリング，ヨハネス，ウィルヘルムス，ジェー．
(72)【発明者】
【氏名】ロ，テンバオ
(72)【発明者】
【氏名】ウ，トンフェイ
(72)【発明者】
【氏名】ディールス，ガストン，スタニスラス，エム
(72)【発明者】
【氏名】ベルテロ，ディディエ，ジーン－クロード
(72)【発明者】
【氏名】ウロブロスキー，ベルトールド
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／０２０４７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１６５３８５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１８－５３３６１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／２２６１５０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５１６７７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２６７１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５３０１９９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ １は、水素、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ハロ、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｂを表し；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－ＯＨ、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、Ｃ１～４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個若しくは２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｂは、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；Ｒｙは、水素又はＣ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基で任意選択的に置換されている－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個の炭素原子上で任意選択的にそれぞれ置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ３～６シクロアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキルを表し；Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、－ＯＲ５、ハロ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素を表し；
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、ＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表し；
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｘ１は、ＣＲａを表し；Ｘ２は、Ｎを表す、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容される希釈剤の内の少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項7】
薬物としての使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置又は予防での使用のための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための医薬組成物であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けており、前記医薬組成物は、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項10】
前記疾患、症候群、状態、又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）阻害剤である新規の化合物に関する。これらの化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害の処置に有用であり得、特に、癌及び免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されないＭＡＬＴ１関連の疾患、症候群、状態、又は障害の処置に有用であり得る。本発明はまた、そのような化合物の内の１種又は複数種を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びにＭＡＬＴ１阻害剤と関連する癌及び自己免疫疾患、症候群、障害、又は状態の処置のためのそのような化合物又は医薬組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、古典的なＮＦＫＢシグナル伝達経路の重要なメディエータである。ＭＡＬＴ１は、唯一のヒトパラカスパーゼであり、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）からのシグナルを伝達する。ＭＡＬＴ１は、受容体活性化時に形成されるＣＢＭ複合体の活性サブユニットである。このＣＢＭ複合体は、下記の３種のタンパク質の複数のサブユニットからなる：ＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリメンバー１１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ１。ＭＡＬＴ１は、下記の２つの機序によりＮＦＫＢシグナル伝達に影響を及ぼす：最初に、ＭＡＬＴ１は、足場となるタンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ－ＴＡＫ１、又はＮＥＭＯ－ＩＫＫα／β等のＮＦＫＢシグナル伝達タンパク質を動員し、次に、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼとして切断し、それにより、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤ等のＮＦＫＢシグナル伝達の負の調節因子が不活性化される。ＭＡＬＴ１活性の最終的なエンドポイントは、ＮＦＫＢ転写因子複合体の核転座及びＮＦＫＢシグナル伝達の活性化である（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６．７３，４５９－４７３）。
【0003】
ＮＦＫ０００１Ｂシグナル伝達の構成的活性化は、ＤＬＢＣＬの比較的侵襲性な形態であるＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ＤＬＢＣＬは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の最も一般的な形態であり、リンパ腫症例の約２５％を占め、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬの約４０％を構成する。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者では、ＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、又はＡ２０等のシグナル伝達成分の変異により、ＮＦＫＢ経路活性化が引き起こされる（Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１０，２；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１２，２４６，３５９－３７８）。
【0004】
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの使用により、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬでのＮＦＫＢシグナル伝達の阻害が有効であることが臨床的に概念実証されている。ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流に位置しており、ＭＡＬＴ１阻害剤は、イブルチニブに反応しないＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者（主にＣＡＲＤ１１変異を有する患者）を標的とする可能性があり、及びイブルチニブに対する耐性を獲得した患者を処置する可能性がある。
【0005】
ＭＡＬＴ１プロテアーゼの小分子ツール化合物阻害剤は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの前臨床モデルでの有効性が実証されている（Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８１２－８２４；Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８２５－８３７）。興味深いことに、共有結合性触媒部位及びＭＡＬＴ１プロテアーゼ機能のアロステリック阻害剤が説明されており、これにより、このプロテアーゼの阻害剤が医薬品として有用であり得ることが示唆される（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６，２２，１３５－１５０）。
【0006】
ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合オンコプロテインが生じる染色体転座は、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫で同定される最も一般的な変異である。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢ経路の強力な活性化因子である（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１６，７，１２８－１３７）。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、リガンドが結合したＴＮＦ受容体を模倣し、カノニカルＮＦＫＢシグナル伝達の活性化の足場として作用するＲＩＰ１のＴＲＡＦ２依存性ユビキチン化を促進する。さらに、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）を切断してその安定した構成的活性断片を生成し、それにより非カノニカルＮＦＫＢ経路を活性化することが示されている（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２）。
【0007】
リンパ腫に加えて、ＭＡＬＴ１は、自然免疫及び適応免疫で重要な役割を果たすことが示されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６）。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、多発性硬化症のマウスモデルであるマウス実験アレルギー性脳脊髄炎の疾患の発症及び進行を減弱し得る（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１４，１１，１２４）。触媒的に不活性なＭＡＬＴ１変異体を発現するマウスは、辺縁帯のＢ細胞及びＢ１ Ｂ細胞の喪失を示し、及びＴ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖の減少を特徴とする全般的な免疫不全を示した。しかしながら、このマウスは、９～１０週齢で自発性の多臓器自己免疫炎症も発症した。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ死滅ノックインマウスが耐性の喪失を示すが、従来のＭＡＬＴ１ ＫＯマウスが示さない理由は、依然としてほとんど理解されていない。ある仮説は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ死滅ノックインマウスでの不均衡な免疫恒常性が、Ｔ細胞及びＢ細胞の不完全な欠損により引き起こされる可能性があるが、免疫調節細胞の重度の欠損により引き起こされる可能性があることを示唆する（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１４；Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４；Ｂｏｒｎａｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１５；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１５）。同様に、ヒトでのＭＡＬＴ欠乏症は、複合免疫不全障害と関連している（ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３３，１４５８－１４６２；Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２，１５１－１５８；Ｐｕｎｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３５，１３５－１４６）。遺伝子変異と薬理学的阻害との差違を考慮すると、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ死滅ノックインマウスの表現型は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤で処置された患者の表現型と異なる可能性がある。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害による免疫抑制性Ｔ細胞の減少は、抗腫瘍免疫の増加の可能性により、癌患者にとって有益であり得る。
【0008】
そのため、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、癌及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の利益をもたらし得る。
【0009】
国際公開第２０１８０２０４７４号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としての置換チアゾロ－ピリジン化合物を説明する。
国際公開第２０１５１８１７４７号パンフレットは、ピラゾロピリミジン誘導体及びＭＡＬＴ１阻害剤としてその使用を説明する。
国際公開第２０１７０８１６４１号パンフレットは、ピラゾロピリミジン誘導体を説明する。
国際公開第２０１８２２６１５０号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロピリミジンを説明する。
国際公開第２０１８１１９０３６号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
国際公開第２０１９２４３９６４号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
国際公開第２０１９２４３９６５号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
国際公開第２０１５１８１７４７号パンフレットは、ピラゾロピリミジン誘導体及びＭＡＬＴ１阻害剤としてその使用を説明する。
国際公開第２０１７０８１６４１号パンフレットは、ピラゾロピリミジン誘導体を説明する。
国際公開第２０１８２２６１５０号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロピリミジンを説明する。
国際公開第２０１８１１９０３６号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
国際公開第２０１９２４３９６４号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
国際公開第２０１９２４３９６５号パンフレットは、ＭＡＬＴ１阻害剤としてのピラゾロ誘導体を説明する。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表すか；
又は
Ｒｘ及びＲｙは、一緒に、二価ラジカル－Ｒｘ－Ｒｙ－を形成し、－Ｒｘ－Ｒｙ－は、－（ＣＨ２）ｎ－若しくは－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒｚは、水素を表すか；
又は
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｘ及びＲｚはまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、水素、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ハロ、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｂを表し；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－ＯＨ、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個若しくは２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｂは、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を対象にする。
【化1】
（式中、
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表すか；
又は
Ｒｘ及びＲｙは、一緒に、二価ラジカル－Ｒｘ－Ｒｙ－を形成し、－Ｒｘ－Ｒｙ－は、－（ＣＨ２）ｎ－若しくは－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒｚは、水素を表すか；
又は
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｘ及びＲｚはまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、水素、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ハロ、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｂを表し；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－ＯＨ、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個若しくは２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｂは、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を対象にする。
【0011】
当業者は、本発明の文脈における式（Ｉ）の下記の全ての言及は、たとえ明示的に言及されていなくても、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態にも言及する可能性があること、及びこれらも本発明の範囲に含まれることを理解するだろう。
【0012】
本発明はまた、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩形態とを含み、からなり、及び／又はから本質的になる医薬組成物も提供する。
【0013】
同様に提供されるのは、医薬組成物を製造するプロセスであって、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される単体、薬学的に許容される添加剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤とを混合することを含み、からなり、及び／又はから本質的になるプロセスである。
【0014】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を使用して、対象（例えば、哺乳動物及び／又はヒト）の疾患、症候群、状態、又は障害を処置するか又は寛解させる方法であって、この疾患、症候群、又は状態は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けており、癌及び／又は免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されない、方法をさらに提供する。
【0015】
本発明はまた、薬物の調製における本明細書で説明されている化合物の内のいずれかの使用であって、この薬物は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害（例えば、癌及び／又は免疫疾患）の処置のために調製される、使用も対象とする。
【0016】
本発明はまた、ＭＡＬＴ１の阻害剤として機能する式（Ｉ）の化合物の調製も対象とする。
【0017】
例示的には、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、本発明で説明されている化合物又は医薬組成物の内のいずれかの治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる方法である。
【0018】
別の実施形態では、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害の影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害の処置での使用のための式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【0019】
別の実施形態では、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
【0020】
別の実施形態では、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
【0021】
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
【0022】
本発明のある実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている免疫疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、この免疫疾患として、自己免疫障害及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器拒絶反応又は移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、急性又は慢性の移植片対宿主病、皮膚炎、例えばアトピー、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ぶどう膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱症、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体脈管炎、アレルギー性疾患、喘息、気管支炎、慢性障害肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性繊維症、肺炎、肺疾患、例えば、浮腫、塞栓症、繊維症、サルコイドーシス、高血圧、及び気腫、ケイ肺症、呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない、組成物を対象とする。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
【0024】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【0025】
置換基に関して、用語「独立して」は、いくつかの置換基が互いに独立して選択され及び互いに同一であってもよく又は異なっていてもよい状況を指す。
【0026】
接頭辞「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基中の炭素原子の数を指す。そのため、Ｃ１～４アルキル基は、１～４個等の炭素原子を含む。
【0027】
用語「Ｃ１～４アルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用される場合、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル等）を表す。
【0028】
用語「Ｃ２～４アルケニル」は、本明細書で基又は基の一部として使用される場合、２～４個の炭素原子を含み及び炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基（例えば、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル等）を表す。
【0029】
「非芳香族ヘテロシクリル」は、芳香族性を有しない不飽和複素環系、部分的に飽和した及び完全に飽和した複素環系を包含する。用語「部分的に飽和した」は、環構造が少なくとも１つの多重結合（例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合）を含む環を指す。用語「完全に飽和した」は、環原子間に多重結合がない環を指す。当業者は、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特記されない限り、又は文脈から明確な限り、Ｎ、Ｏ、又はＳ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを理解するだろう。
【0030】
窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルの非限定的な例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル。
【0031】
用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、本明細書で基又は基の一部として使用される場合、３～６個の炭素原子を有する飽和した環状炭化水素ラジカル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）を定義する。
【0032】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を指す。
【0033】
立体中心での標識「Ｒ」は、この立体中心が、純粋に、当該技術分野で定義されているＲ－立体配置であることを指定し、同様に、標識「Ｓ」は、この立体中心が、純粋にＳ－立体配置であることを意味する。本明細書で使用される場合、立体中心での標識「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」は、この立体中心が純粋ではあるが未知の絶対立体配置であることを指定するために使用される。本明細書で使用される場合、標識「ＲＳ」は、Ｒ－立体配置及びＳ－立体配置の混合として存在する立体中心を指す。
【0034】
立体結合が指定されることなく描かれた１つの立体中心を含む化合物は、２種のエナンチオマーの混合物である。両方とも立体結合が指定されることなく描かれた２つの立体中心を含む化合物は、４種のジアステレオマーの混合物である。
【0035】
立体結合が指定されることなく描かれた非標識立体中心は、Ｒ－立体配置及びＳ－立体配置の混合物である。立体結合が指定されて描かれた非標識立体中心の場合には、相対的な立体化学及び絶対的な立体化学は、描写された通りである。
【0036】
別途注記されない限り、分子中の特定の位置での任意の置換基又は可変要素の定義は、この分子中の他の箇所でのその定義から独立していることが意図されている。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定している化合物を得るために当業者により選択され得ること、並びに当該技術分野で既知の技術及び本明細書に記載されている方法により容易に合成され得ることが理解される。
【0037】
用語「対象」は、処置、観察、又は実験の目的物となっている動物を指し、好ましくは哺乳動物を指し、最も好ましくはヒトを指す。
【0038】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系、動物、又はヒトでの生物学的反応又は医薬的反応（例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、又は症状の寛解、状態の軽減、疾患進行の遅延（ｓｌｏｗｉｎｇ）若しくは遅延（ｄｅｌａｙｉｎｇ）、又は疾患の予防）を誘発する、活性化合物又は医薬品（例えば、本発明の化合物）の量を指す。
【0039】
一実施形態では、用語「治療上有効な量」は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１により媒介されるか；又は（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性と関連しているか；又は（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の（正常な若しくは異常な）活性を特徴とする状態、又は障害、又は疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、及び／又は寛解させるのに有効であるか；又は（２）ＭＡＬＴ１の活性を減少させるか若しくは阻害するのに有効であるか；又は（３）ＭＡＬＴ１の発現を減少させるか若しくは阻害するのに有効であるか；又は（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルを変更するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【0040】
用語「組成物」は、治療上有効な量で特定の成分を含む生成物、及び特定の量での特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を指す。
【0041】
用語「ＭＡＬＴ１媒介性」は、ＭＡＬＴ１の非存在下で生じる可能性があるが、ＭＡＬＴ１の存在下で生じ得るあらゆる疾患、症候群、状態、又は障害を指す。ＭＡＬＴ１により媒介される疾患、症候群、状態、又は障害の適切な例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）。
【0042】
本明細書で使用される場合、用語「ＭＡＬＴ１阻害剤」は、ＭＡＬＴ１の少なくとも１種の状態、症状、障害、及び／又は疾患を阻害するか又は軽減する薬剤を指す。
【0043】
本明細書で使用される場合、別途注記されない限り、（ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合の）用語「影響を及ぼす」又は「影響を受けている」は、前記疾患、症候群、状態、若しくは障害の１種若しくは複数種の症状若しくは徴候の頻度及び／若しくは重症度の低下を含み；並びに／又は前記疾患、症候群、状態、若しくは障害の１種若しくは複数種の症状若しくは徴候の発生又はこの疾患、状態、症候群、若しくは障害の発生の予防を含む。
【0044】
本明細書で使用される場合、任意の疾患、状態、症候群、又は障害の用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、一実施形態では、この疾患、状態、症候群、又は障害の寛解（即ち、この疾患又はその臨床症状の内の少なくとも１種の発生の遅延、又は抑止、又は軽減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、患者が認識し得ない場合があるものを含む少なくとも１種の身体パラメータの軽減又は寛解を指す。さらなる実施形態では、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、疾患、状態、症候群、又は障害の身体的な（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的な（例えば、身体パラメータの安定化）、又は両方のいずれかの調節を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、疾患、状態、症候群、又は障害の発症、又は発生、又は進行の予防又は遅延を指す。
【0045】
本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けている疾患、症候群、状態、又は障害を処置するか又は寛解させる方法で有用である。そのような方法は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、そのような処置、寛解、及び／又は予防が必要な対象（例えば、動物、哺乳動物、及びヒト）に投与することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる。
【0046】
本発明の一実施形態は、必要な対象（例えば、処置が必要な動物、哺乳動物、及びヒト）のＭＡＬＴ１依存性か又はＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量をこの対象に投与することを含む方法を対象とする。
【0047】
別の実施形態では、ＭＡＬＴ１依存性か又はＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態は、造血起源の癌又は固形腫瘍（例えば、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫）から選択される。
【0048】
具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態は、疾患、症候群、状態、又は障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫）の処置又は寛解に有用である。
【0049】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の処置又は寛解であって、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態の治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む処置又は寛解に有用である。
【0050】
さらに、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される免疫学的な疾患、症候群、障害、又は状態の処置又は寛解に有用である。
【0051】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、水素、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｂを表し；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒａは、それぞれ１個、２個、若しくは３個のハロ置換基で任意選択的に置換されている－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｂは、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、水素、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲｂを表し；
但し、Ｘ１及びＸ２の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、並びに、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒａは、それぞれ１個、２個、若しくは３個のハロ置換基で任意選択的に置換されている－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｂは、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
【0052】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、－ＯＲ５、ハロ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素を表し；
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、ＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表し；
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、－ＯＲ５、ハロ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素を表し；
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ１は、ＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎを表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ５は、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表し；
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
【0053】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、ハロ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素を表し；
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルを表し；
Ｘ１は、ＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎを表し；
Ｒ３は、水素又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表し；
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
（式中、
Ｒｘは、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒｙは、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表し；
Ｒ１は、ハロ及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素を表し；
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルを表し；
Ｘ１は、ＣＲａを表し；
Ｘ２は、Ｎを表し；
Ｒ３は、水素又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４は、ハロ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表し；
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
【0054】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表す。
Ｒｘは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；及び
Ｒｚは、水素を表す。
【0055】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒｘ及びＲｙは、一緒に、二価ラジカル－Ｒｘ－Ｒｙ－を形成し、－Ｒｘ－Ｒｙ－は、－（ＣＨ２）ｎ－若しくは－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒｚは、水素を表す。
Ｒｘ及びＲｙは、一緒に、二価ラジカル－Ｒｘ－Ｒｙ－を形成し、－Ｒｘ－Ｒｙ－は、－（ＣＨ２）ｎ－若しくは－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＨ２）２－を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒｚは、水素を表す。
【0056】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｘ及びＲｚはまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成する。
Ｒｙは、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルを表し；
Ｒｘ及びＲｚはまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～６シクロアルキルを形成する。
【0057】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒ１は、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択される。
Ｒ１は、－ＯＲ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ６ａＲ７ａ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ｂＲ７ｂからなる群から選択される。
【0058】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒ２ａは、水素を示す。
Ｒ２ａは、水素を示す。
【0059】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒ２ａは、水素を表し；及び
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルを表す。
Ｒ２ａは、水素を表し；及び
Ｒ２ｂは、水素、－ＮＲ６ｃＲ７ｃ、Ｃ１～４アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ１～４アルキルを表す。
【0060】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒａは、それぞれ１個、２個、又は３個のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す。
Ｒａは、それぞれ１個、２個、又は３個のハロ置換基で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す。
【0061】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。
【0062】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ０～３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ０～３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ３～６シクロアルキルを表す。
【0063】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ０～３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表す。
Ｒａは、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されているＣ１～４アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表すか；
又は
Ｒａは、Ｃ１～４アルキル及び－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ０～３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個又は２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ３～６シクロアルキルを表す。
【0064】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す。
Ｒａは、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す。
【0065】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｘ１は、Ｎを表し；及び
Ｘ２は、ＣＲｂを表す。
Ｘ１は、Ｎを表し；及び
Ｘ２は、ＣＲｂを表す。
【0066】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｘ１は、ＣＲａを表し；及び
Ｘ２は、Ｎを表す。
Ｘ１は、ＣＲａを表し；及び
Ｘ２は、Ｎを表す。
【0067】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｘ１は、ＣＲａを表し；及び
Ｘ２は、ＣＲｂを表す。
Ｘ１は、ＣＲａを表し；及び
Ｘ２は、ＣＲｂを表す。
【0068】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表す。
Ｒ６ｃ及びＲ７ｃは、水素を表す。
【0069】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表す。
Ｈｅｔａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表す。
【0070】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔａは、１個の酸素原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、１個の酸素原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表す。
Ｈｅｔａは、１個の酸素原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、１個の酸素原子を含む単環式の４～７員の完全に飽和したヘテロシクリルを表す。
【0071】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態、又は他の実施形態の内のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔａ及びＨｅｔｂは、オキセタニルを表し、特に３－オキセタニルを表す。
【0072】
医薬で使用される場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩も、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩形態の調製において有用であり得る。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩として、例えば、この化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸）の溶液とを混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、式（Ｉ）の化合物が酸部分を有する場合には、この薬学的に許容される好適な塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）；及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が挙げられ得る。そのため、代表的な薬学的に許容される塩として、下記が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチオダイド、及び吉草酸塩。
【0073】
薬学的に許容される塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基として、下記が挙げられる：酸、例えば、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルコロン酸（Ｄ－ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロット酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸；並びに塩基、例えば、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【0074】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換可能な、化合物の機能的誘導体であるだろう。そのため、本発明の処置するか又は予防する方法の実施形態では、用語「投与する」は、具体的に開示されている化合物によるか、又は具体的には開示されていない可能性があるが患者への投与後にインビボで指定の化合物へと変換する化合物による、説明されている様々な疾患、状態、症状、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての従来の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５で説明されている。
【0075】
当業者は、本明細書で説明されている化合物が互変異性体として存在し得ること、及び本明細書で示されている構造の他の互変異性配置が可能であることを認識するだろう。互変異性体は、容易に相互変換する構造異性体である。たとえ具体的に示されていなくても、化合物の基の１つの可能な互変異性配置が説明されている構造により全ての互変異性形態が包含されることが理解される。
【0076】
本発明の実施形態に係る化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合には、それに応じて、この化合物はエナンチオマーとして存在し得る。この化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合は、この化合物は、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。さらに、この化合物の結晶形の内のいくつかは多形として存在し得、それ自体は本発明に含まれることが意図されている。加えて、化合物の内のいくつかは、水（即ち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されることが意図されている。当業者は、本明細書で使用される化合物という用語が式（Ｉ）の溶媒和化合物を含むことを意味することを理解するだろう。
【0077】
本発明のある特定の実施形態に係る化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合には、これらの異性体を、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離し得る。化合物をラセミ体で調製してもよいし、個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的な合成によるか又は分割により調製してもよい。化合物を、例えば、標準的な技術（光学的に活性な酸（例えば、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶及び遊離塩基の再生）により、化合物を構成するエナンチオマーへと分割し得る。この化合物を、ジアステレオマーエステル又はジアステレオマーアミドの形成、その後のクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去によっても分割し得る。或いは、この化合物を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割し得る。
【0078】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）－エナンチオマーを含み、からなり、及び／又はから本質的になる組成物（例えば医薬組成物）であって、前記化合物の（－）－異性体を実質的に含まない、組成物を対象とする。本文脈では、実質的に含まないとは、
として算出される（－）－異性体が約２５％未満であり、好ましくは約１０％未満であり、より好ましくは約５％未満であり、さらにより好ましくは約２％未満であり、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【数1】
として算出される（－）－異性体が約２５％未満であり、好ましくは約１０％未満であり、より好ましくは約５％未満であり、さらにより好ましくは約２％未満であり、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【0079】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（－）－エナンチオマーを含み、からなり、及び／又はから本質的になる組成物（例えば医薬組成物）であって、前記化合物の（＋）－異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈では、実質的に含まないとは、
として算出される（＋）－異性体が約２５％未満であり、好ましくは約１０％未満であり、より好ましくは約５％未満であり、さらにより好ましくは約２％未満であり、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【数2】
として算出される（＋）－異性体が約２５％未満であり、好ましくは約１０％未満であり、より好ましくは約５％未満であり、さらにより好ましくは約２％未満であり、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【0080】
本発明の範囲内では、特に式（Ｉ）の化合物に関連して言及される場合には、任意の１つ又は複数の要素は、天然の存在量で又は同位体的に富化された形態で、天然に存在するか又は合成により製造された、前記要素の全ての同位体及び同位体混合物を含むであろうことが意図されている。例えば、水素への言及は、その範囲内に、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、それぞれ１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏを含む。同位体は、放射性であってもよく、又は非放射性であってもよい。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒの群から選択される１つ又は複数の放射性同位体を含み得る。好ましくは、この同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【0081】
本発明の様々な実施形態の化合物の調製プロセスのいずれかの最中に、関与している分子の内のいずれかでの感応基又は反応基を保護することが必要な及び／又は望ましい場合がある。このことは、従来の保護基により達成され得、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９で説明されているものにより達成され得る。この保護基を、当該技術分野から既知の方法を使用して、その後の簡便な段階で除去し得る。
【0082】
本発明の実施形態の化合物（この薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）を単独で投与し得るにもかかわらず、化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的実践又は獣医学的実践に関して選択された薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤との混合物で投与されるであろう。そのため、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤とを含む医薬組成物及び獣医用組成物を対象とする。
【0083】
例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合され得る。
【0084】
本発明の化合物を含む固体経口剤形（例えば、錠剤又はカプセル剤）は、必要に応じて一度に少なくとも１つの剤形で投与され得る。この化合物を徐放性製剤で投与することも可能である。
【0085】
本発明の化合物を投与し得る更なる経口剤形として、エリキシル剤、溶剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれは、着香剤及び着色剤を任意選択的に含む。
【0086】
代わりに、式（Ｉ）の化合物を、吸入（気管内若しくは鼻腔内）で投与し得るか、又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与し得るか、又はローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは散布剤の形態で局所的に投与し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含み、からなり、及び／又はから本質的になるクリームに組み込み得る。クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度にて、必要に応じて任意の安定剤及び保存料と一緒に、ワックス又は軟質パラフィンベースを含み、からなり、及び／又はから本質的になる軟膏にも組み込み得る。投与の代替手段として、皮膚パッチ又は経皮パッチを使用することによる経皮投与が挙げられる。
【0087】
同様に、本発明の医薬組成物（及び本発明の化合物のみ）を非経口注射し得、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注射し得る。この場合、この組成物は、適切な担体、適切な添加剤、及び適切な希釈剤の内の少なくとも１つも含むであろう。
【0088】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物を、他の物質（例えば、この溶液を血液と等張にするのに十分な塩及び単糖）を含み得る無菌水溶液の形態で使用することが最良である。
【0089】
頬側投与又は舌下投与の場合、本発明の医薬組成物を、従来の方法で製剤化され得る錠剤又はロゼンジ剤の形態で投与し得る。
【0090】
さらなる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の内の少なくとも１つを含む医薬組成物を、従来の医薬配合技術に従って、この化合物と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、及び／又は薬学的に許容される添加剤とを混合することにより、調製し得る。これらの担体、添加剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口等）に応じて多様な形態を取り得る。そのため、液体経口調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶剤）の場合には、適切な担体、添加剤、及び希釈剤として、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、安定剤、着色剤、及び同様のものが挙げられ、固体経口調製物（例えば、散剤、カプセル、剤及び錠剤）の場合には、適切な担体、添加剤、及び希釈剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同様のものが挙げられる。固体経口調製物はまた、任意選択的に、糖等の物質でコーティングされ得るか、又は吸収及び崩壊の主要な場所を調整するために腸溶コーティングされ得る。非経口投与の場合には、これらの担体、添加剤、及び希釈剤として、通常は無菌水が挙げられ、組成物の溶解性及び保存を高めるために他の成分を添加し得る。可溶化剤及び保存料等の適切な添加剤と一緒に水性担体を利用して、注射可能な懸濁液又は溶液も調製し得る。
【0091】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療上有効な量として、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの用量範囲、又はこの範囲内の任意の特定の量若しくは範囲が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、処置される疾患、症候群、状態、及び障害によって異なるであろうことが当業者に明らかである。
【0092】
投与される式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定され得、及び使用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の発達により変わるであろう。加えて、処置される特定の対象と関連する要因（例えば、対象の性別、年齢、体重、食事、及び投与時間）により、適切な治療レベル及び所望の治療効果を達成するために用量を調整する必要が生じるであろう。そのため、上記の投与量は、平均的な場合の例示である。当然のことながら、より高い投与量範囲又はより低い投与量範囲がメリットである個々の例が存在し得、そのようなものは、本発明の範囲内である。
【0093】
式（Ｉ）の化合物を、必要な対象にとって式（Ｉ）の化合物の使用が必要である場合には常に、前述の組成物及び投与レジメンの内のいずれかで投与し得るか、又は当該技術分野で確立されている組成物及び投与レジメンにより投与し得る。
【0094】
本発明の化合物がＭＡＬＴ１活性を阻害することが見出されている。
【0095】
いくつかの実施形態では、提供される化合物によるＭＡＬＴ１の阻害は、本明細書で説明されている癌の非限定的なリストの処置又は予防（特に処置）に有用であり得る。
【0096】
本発明は、薬物としての使用のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0097】
本発明は、ＭＡＬＴ１活性の阻害での使用のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0098】
本発明は、本明細書で言及されている疾患の処置での使用のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0099】
本発明は、前記疾患の処置又は予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0100】
本発明は、ＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態の処置又は予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0101】
本発明は、薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0102】
本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害のための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0103】
本発明は、本明細書で言及されている病状の内のいずれか１つの処置又は予防、特に処置のための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0104】
本発明は、本明細書で言及されている病状の内のいずれか１つの処置のための薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0105】
本発明は、本明細書で言及されている疾患の内のいずれか１つの処置又は予防のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態に関する。
【0106】
式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態の有用性を考慮して、本明細書で言及されている疾患の内のいずれか１つに罹患している温血動物、例えばヒトを処置する方法、又は温血動物、例えばヒトが本明細書で言及されている疾患の内のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【0107】
ある実施形態では、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤による処置から利益を受け得る癌として下記が挙げられるが、これらに限定されない：リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、肺癌、例えば非小細胞、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵癌、肝癌、腎癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）。
【0108】
別の実施形態では、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤を免疫疾患の処置に使用し得、この免疫疾患として下記が挙げられるが、これらに限定されない：自己免疫障害及び炎症性障害、例えば関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器拒絶反応又は移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、急性又は慢性の移植片対宿主病、皮膚炎、例えばアトピー、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ぶどう膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱症、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体脈管炎、アレルギー性疾患、喘息、気管支炎、慢性障害肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性繊維症、肺炎、肺疾患、例えば浮腫、塞栓症、繊維症、サルコイドーシス、高血圧及び気腫、ケイ肺症、呼吸不全、急性呼吸促迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎。
【0109】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１種又は複数の他の薬剤（より具体的には他の抗癌剤（例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤））と組み合わせて用い得るか、又は癌治療でのアジュバント（例えば、免疫抑制剤若しくは抗炎症剤）と組み合わせて用い得る。
【0110】
一般的な合成方法
この項では、全ての他の項と同様に、別途文脈が示さない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義されている全ての他の亜群及びその例も含む。
この項では、全ての他の項と同様に、別途文脈が示さない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義されている全ての他の亜群及びその例も含む。
【0111】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型例の一般的な調製は、下記に及び具体例で説明されており、市販されているか又は有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成プロセスにより調製されている出発物質から一般的に調製される。下記のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
【0112】
或いは、本発明の中間体又は化合物はまた、国際公開第２０１８０２０４７４号パンフレット、同第２０１５１８１７４７号パンフレット、及び同第２０１７０８１６４１号パンフレットで説明されているのと類似の反応プロトコルも挙げられる当業者により一般に使用される標準的な合成プロセスと組み合わされた、下記の一般的スキーム及び具体例で説明されているのと類似の反応プロトコルによっても調製され得る。
【0113】
当業者は、スキームで説明されている反応では、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えばヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合には、これらが不必要に反応に関与するのを回避するために、これらを保護する必要があり得ることを理解するだろう。一般に、従来の保護基を、標準的な実践に従って使用し得る。保護基を、当該技術分野から既知の方法を使用して、その後の簡便な段階で除去し得る。
【0114】
当業者は、スキームで説明されている反応では、例えばＮａＨ、ＬＤＡ、又はＭｅＭｇＢｒがこの反応で使用される場合には、例えばＮ２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下でこの反応を実施することが妥当であり得るか又は必要であり得ることを理解するだろう。
【0115】
当業者には、反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出等を指す）の前に、反応混合物を冷却することが必要であり得ることが明らかであるだろう。
【0116】
当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することで反応結果が向上され得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、全反応時間を短縮するために、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用し得る。
【0117】
当業者は、下記のスキームで示される化学反応の別の順序によっても式（Ｉ）の所望の化合物が得られることを理解するだろう。
【0118】
当業者は、下記のスキームで示される中間体及び最終化合物を、当業者に公知の方法に従って更に官能化し得ることを理解するであろう。本明細書で説明されている中間体及び化合物を、その遊離形態で又は塩若しくは溶媒和物として単離し得る。本明細書で説明されている中間体及び化合物を、当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得る互変異性体及び立体異性体の混合物の形態で合成し得る。
【0119】
下記のスキームで使用される略語に関しては、「実施例」パートでの略語の表を確認されたい。
【0120】
一般的スキーム１
スキーム１では、「ＲＧ（ａ）」は、好適な反応基（例えば、ヨード、ブロモ、又はトシル）と定義される。具体的には、スキーム１を使用して、Ｒｘ及びＲｙが一緒ではない中間体を調製し得る。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化2】
スキーム１では、「ＲＧ（ａ）」は、好適な反応基（例えば、ヨード、ブロモ、又はトシル）と定義される。具体的には、スキーム１を使用して、Ｒｘ及びＲｙが一緒ではない中間体を調製し得る。スキーム１中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0121】
スキーム１では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（ＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば－７０℃～室温）で及びホルミルドナー（例えばＤＭＦ）の存在下で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中の塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））と反応させ；
２：式（ＩＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬ＲｘＭｇＢｒと反応させ；
３：式（ＩＶ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、好適な塩基（例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）又はカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）又は同類のもの）の存在下にて、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のアルキル化剤Ｒｙ－ＲＧ（ａ）と反応させる。
１：式（ＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば－７０℃～室温）で及びホルミルドナー（例えばＤＭＦ）の存在下で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中の塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））と反応させ；
２：式（ＩＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬ＲｘＭｇＢｒと反応させ；
３：式（ＩＶ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、好適な塩基（例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）又はカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）又は同類のもの）の存在下にて、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のアルキル化剤Ｒｙ－ＲＧ（ａ）と反応させる。
【0122】
一般的スキーム１ａ
スキーム１ａでは、「ＲＧ（ａ）」は、好適な反応基（例えば、ヨード、ブロモ、トシル）と定義される。具体的には、スキーム１ａを使用して、Ｒｘ及びＲｙが一緒ではない中間体を調製し得る。スキーム１ａ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化3】
スキーム１ａでは、「ＲＧ（ａ）」は、好適な反応基（例えば、ヨード、ブロモ、トシル）と定義される。具体的には、スキーム１ａを使用して、Ｒｘ及びＲｙが一緒ではない中間体を調製し得る。スキーム１ａ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0123】
スキーム１ａでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（ＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば－７０℃～室温）で及びカルボニル源Ｒｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙの存在下で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中の塩基（例えばＬＤＡ）と反応させ；
２：式（ＩＶ－ａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、好適な塩基（例えば（ＮａＨ）又は同類のもの）の存在下にて、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のアルキル化剤Ｒｙ－ＲＧ（ａ）と反応させる。
１：式（ＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば－７０℃～室温）で及びカルボニル源Ｒｘ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｙの存在下で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中の塩基（例えばＬＤＡ）と反応させ；
２：式（ＩＶ－ａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、好適な塩基（例えば（ＮａＨ）又は同類のもの）の存在下にて、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のアルキル化剤Ｒｙ－ＲＧ（ａ）と反応させる。
【0124】
一般的スキーム２
スキーム２中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化4】
スキーム２中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0125】
スキーム２では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（Ｖ－ａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば６０℃～１２０℃）で、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ））、添加剤（例えばＬ－プロリン）、及び塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばＤＭＳＯ）中のアミン源（例えば水性アンモニア）と反応させる。
式（Ｖ－ａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば６０℃～１２０℃）で、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ））、添加剤（例えばＬ－プロリン）、及び塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばＤＭＳＯ）中のアミン源（例えば水性アンモニア）と反応させる。
【0126】
一般的スキーム２ａ
スキーム２ａ中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化5】
スキーム２ａ中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0127】
スキーム２ａでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｖａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１２５℃）で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））、リガンド（例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）、及び塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばトルエン又は１，４－ジオキサン）中のアミン源（例えばＨ２Ｎ－Ｂｏｃ（「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味する））と反応させ；
２：好適な温度範囲（例えば０℃～室温）での、好適な酸（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＨＦ））の存在下。
１：式（Ｖａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１２５℃）で、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３））、リガンド（例えば４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）、及び塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばトルエン又は１，４－ジオキサン）中のアミン源（例えばＨ２Ｎ－Ｂｏｃ（「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味する））と反応させ；
２：好適な温度範囲（例えば０℃～室温）での、好適な酸（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＨＦ））の存在下。
【0128】
一般的スキーム２ｂ
スキーム２ｂ中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化6】
スキーム２ｂ中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0129】
スキーム２ｂでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｖａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば８０℃～１２５℃）で、パラジム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えばキサントホス又はＢＩＮＡＰ）、及び塩基（例えばナトリウム ｔｅｒｔ．ブトキシド）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中のアミン源（例えばジフェニルメタンイミン）と反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２０℃～４０℃）での、好適な酸（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１Ｍ～４Ｍの濃度での水性ＨＣｌ）の存在下。
１：式（Ｖａ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば８０℃～１２５℃）で、パラジム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例えばキサントホス又はＢＩＮＡＰ）、及び塩基（例えばナトリウム ｔｅｒｔ．ブトキシド）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中のアミン源（例えばジフェニルメタンイミン）と反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２０℃～４０℃）での、好適な酸（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１Ｍ～４Ｍの濃度での水性ＨＣｌ）の存在下。
【0130】
一般的スキーム３
スキーム３中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化7】
スキーム３中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0131】
スキーム３では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ－ｃ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１２０℃）で、リガンド（例えばｄｐｐｆ）の存在下でのパラジム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばＤＭＦ）中の亜鉛の存在下でのシアン化物源（例えばシアン化亜鉛）と反応させる。
式（ＶＩ－ｃ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１２０℃）で、リガンド（例えばｄｐｐｆ）の存在下でのパラジム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばＤＭＦ）中の亜鉛の存在下でのシアン化物源（例えばシアン化亜鉛）と反応させる。
【0132】
一般的スキーム４
スキーム４中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。しかしながら、当業者は、Ｒ５は水素でないことを理解するだろう。
【化8】
スキーム４中の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。しかしながら、当業者は、Ｒ５は水素でないことを理解するだろう。
【0133】
スキーム４では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（Ｖ－ｂ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、典型的には溶媒（例えばＤＭＦ）中の触媒（例えば銅粉末）の存在下にて、アルコールＲ５－ＯＨ及び塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させる。
式（Ｖ－ｂ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、典型的には溶媒（例えばＤＭＦ）中の触媒（例えば銅粉末）の存在下にて、アルコールＲ５－ＯＨ及び塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させる。
【0134】
一般的スキーム４ａ
スキーム４ａでは、「Ｒ５ａ」は、Ｃ１～４アルキル（任意選択的に置換されている）又はＣ３～６シクロアルキルと定義され；スキーム４ａ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化9】
スキーム４ａでは、「Ｒ５ａ」は、Ｃ１～４アルキル（任意選択的に置換されている）又はＣ３～６シクロアルキルと定義され；スキーム４ａ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0135】
スキーム４ａでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（ＶＩ－ｅ）の中間体を、好適な温度２５℃で、任意選択的に、好適な溶媒（例えばメタノール又はＴＨＦ）中の酸（例えば塩酸）の存在下にて、パラジウム触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下で、典型的には１５ｐｓｉの圧力にて、水素ガスと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２０℃～１４０℃）での、好適な溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＡ）中の添加剤（例えばヨウ化ナトリウム）及び好適な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下での、好適なアルキル化剤（例えばＲ５ａ－Ｂｒ）の存在下。
１：式（ＶＩ－ｅ）の中間体を、好適な温度２５℃で、任意選択的に、好適な溶媒（例えばメタノール又はＴＨＦ）中の酸（例えば塩酸）の存在下にて、パラジウム触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下で、典型的には１５ｐｓｉの圧力にて、水素ガスと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２０℃～１４０℃）での、好適な溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＡ）中の添加剤（例えばヨウ化ナトリウム）及び好適な塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下での、好適なアルキル化剤（例えばＲ５ａ－Ｂｒ）の存在下。
【0136】
一般的スキーム５
スキーム５では、「Ｒ１ａ」は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化10】
スキーム５では、「Ｒ１ａ」は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0137】
スキーム５では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ－ｃ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば９０℃～１２０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、並びにパラジウム触媒（例えば［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ９５４０８－４５－０）））及び好適な塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中のボロン酸エステルと反応させる。或いは、この反応を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、好適な溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中の塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）及び好適なリガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン）の存在下にて、好適なボロン酸Ｒ１ａ－Ｂ（ＯＨ）２を使用して実施し得る。
式（ＶＩ－ｃ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば９０℃～１２０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、並びにパラジウム触媒（例えば［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（ＣＡＳ９５４０８－４５－０）））及び好適な塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中のボロン酸エステルと反応させる。或いは、この反応を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、好適な溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中の塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）及び好適なリガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン）の存在下にて、好適なボロン酸Ｒ１ａ－Ｂ（ＯＨ）２を使用して実施し得る。
【0138】
一般的スキーム５ａ
スキーム５ａでは、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化11】
スキーム５ａでは、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0139】
スキーム５ａでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば９０℃～１２０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、並びにパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））及び好適な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中の２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＣＡＳ８２３－９６－１）と反応させる。
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば９０℃～１２０℃）で、任意選択的に水の存在下にて、並びにパラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））及び好適な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えば１，４－ジオキサン又はトルエン）中の２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（ＣＡＳ８２３－９６－１）と反応させる。
【0140】
一般的スキーム５ｂ
スキーム５ｂでは、「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＨｅｔ（例えばオキセタン）と定義される。スキーム５ｂ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化12】
スキーム５ｂでは、「Ｒ１ｂ」は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＨｅｔ（例えばオキセタン）と定義される。スキーム５ｂ中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0141】
スキーム５ｂでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、リガンド（例えば４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（ＣＡＳ７２９１４－１９－３））の存在下で、イリジウム触媒（例えば［４，４’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２’－ビピリジン］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ ８７０９８７－６３－６））及びニッケル触媒複合体（例えばＮｉＣｌ２．グライムからなる触媒系の存在下にて、化合物Ｒ１ｂ－Ｂｒと反応させる。この反応はまた、トリス（トリメチルシリル）シランの存在も必要とし、好適な温度（例えば２５℃）で、ＤＭＥ等の溶媒中において例えば青色ＬＥＤ光を使用する照射下で行う。
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、リガンド（例えば４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（ＣＡＳ７２９１４－１９－３））の存在下で、イリジウム触媒（例えば［４，４’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２’－ビピリジン］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ ８７０９８７－６３－６））及びニッケル触媒複合体（例えばＮｉＣｌ２．グライムからなる触媒系の存在下にて、化合物Ｒ１ｂ－Ｂｒと反応させる。この反応はまた、トリス（トリメチルシリル）シランの存在も必要とし、好適な温度（例えば２５℃）で、ＤＭＥ等の溶媒中において例えば青色ＬＥＤ光を使用する照射下で行う。
【0142】
一般的スキーム６
スキーム６では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化13】
スキーム６では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0143】
スキーム６では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、パラジウム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）及び好適な塩基（例えばナトリウム ｔｅｒｔ．ブトキシド）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばトルエン）中のアミンＲ７ａ－ＮＨ－Ｒ６ａと反応させる。
式（ＶＩ－ｉ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、パラジウム触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）及び好適な塩基（例えばナトリウム ｔｅｒｔ．ブトキシド）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばトルエン）中のアミンＲ７ａ－ＮＨ－Ｒ６ａと反応させる。
【0144】
一般的スキーム７
スキーム７では、「Ｒ２ｂ－ｂ」は、１個、２個、若しくは３個のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルか、又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム７中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化14】
スキーム７では、「Ｒ２ｂ－ｂ」は、１個、２個、若しくは３個のハロ原子で任意選択的に置換されているＣ１～４アルキルか、又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム７中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0145】
スキーム７では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（Ｖ－ｄ）の中間体を、任意選択的に強酸（例えば硫酸）の存在下で、酸化剤（例えば過硫酸アンモニウム）、銀塩（例えば硝酸銀）の存在下にて、カルボン酸Ｒ２ｂ－ｂ－ＣＯ２Ｈと反応させる。この反応は、好適な温度範囲（例えば６０℃～１００℃）で、アセトニトリル又はＤＭＳＯ等の溶媒中で起こる。
式（Ｖ－ｄ）の中間体を、任意選択的に強酸（例えば硫酸）の存在下で、酸化剤（例えば過硫酸アンモニウム）、銀塩（例えば硝酸銀）の存在下にて、カルボン酸Ｒ２ｂ－ｂ－ＣＯ２Ｈと反応させる。この反応は、好適な温度範囲（例えば６０℃～１００℃）で、アセトニトリル又はＤＭＳＯ等の溶媒中で起こる。
【0146】
当業者は、Ｒ２ａが水素を表す場合には、スキーム７で説明されている反応が２回起こる可能性があること理解するだろう。
【0147】
一般的スキーム８
スキーム８では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化15】
スキーム８では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0148】
スキーム８では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｖ－ｆ）の中間体を、好適な温度０℃～２５℃で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中の酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）と反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば６０℃～８０℃）での、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の活性化剤（例えばＰｙＢｒＯＰ）及び好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下での、アミンＨＮＲ６ｃＲ７ｃの存在下。
１：式（Ｖ－ｆ）の中間体を、好適な温度０℃～２５℃で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中の酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）と反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば６０℃～８０℃）での、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の活性化剤（例えばＰｙＢｒＯＰ）及び好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下での、アミンＨＮＲ６ｃＲ７ｃの存在下。
【0149】
一般的スキーム９
スキーム９では、Ｘ１は、ＣＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルと定義されるＲａ－ａに限定される）に限定される。スキーム９中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化16】
スキーム９では、Ｘ１は、ＣＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１～４アルキル又はＣ３～６シクロアルキルと定義されるＲａ－ａに限定される）に限定される。スキーム９中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0150】
スキーム９では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（ＶＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、任意選択的にリガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３））の存在下にて、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）及び好適な塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、典型的には溶媒（例えばトルエン及び水）中の、Ｒａ－ａ置換基アミンを含むボロン酸又はボロン酸エステルと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２５℃～６５℃）での、好適な溶媒混合物（例えば、メタノール、ＴＨＦ、及び水）中の塩化アンモニウの存在下における、還元剤（例えば鉄）の存在下。
１：式（ＶＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば１００℃～１４０℃）で、任意選択的にリガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３））の存在下にて、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）及び好適な塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下で、典型的には溶媒（例えばトルエン及び水）中の、Ｒａ－ａ置換基アミンを含むボロン酸又はボロン酸エステルと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２５℃～６５℃）での、好適な溶媒混合物（例えば、メタノール、ＴＨＦ、及び水）中の塩化アンモニウの存在下における、還元剤（例えば鉄）の存在下。
【0151】
一般的スキーム１０
スキーム１０では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化17】
スキーム１０では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0152】
スキーム１０では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｘ－ａ）の中間体を、温度範囲（例えば２５℃～５０℃）で、好適な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばアセトニトリル）中のメチル２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２５℃～６５℃）での、好適な溶媒混合物（例えば、メタノール、ＴＨＦ、及び水）中の塩化アンモニウムの存在下における還元剤（例えば鉄）の存在下。
３：好適な温度範囲（例えば室温）での、任意選択的な、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中のトリエチルアミンの存在下における、好適な塩基（例えばＤＭＡＰ）を使用する、Ｂｏｃ２Ｏを使用する保護。
４：好適な温度（例えば室温）での、好適な溶媒混合物（例えばＴＨＦ及び水）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
５：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下においてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用するＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成。
６：式（Ｘ－ｆ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬Ｃ１～３アルキル－ＭｇＢｒと反応させる。
７：好適な温度（例えば室温）での、例えば、好適な溶媒（例えばメタノール）中の水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元。
８：好適な温度（例えば１００℃～１２０℃）で、好適な溶媒（例えばトルエン）中の弱酸（例えばシリカゲル）を使用する脱保護。
１：式（Ｘ－ａ）の中間体を、温度範囲（例えば２５℃～５０℃）で、好適な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて、典型的には溶媒（例えばアセトニトリル）中のメチル２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば２５℃～６５℃）での、好適な溶媒混合物（例えば、メタノール、ＴＨＦ、及び水）中の塩化アンモニウムの存在下における還元剤（例えば鉄）の存在下。
３：好適な温度範囲（例えば室温）での、任意選択的な、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中のトリエチルアミンの存在下における、好適な塩基（例えばＤＭＡＰ）を使用する、Ｂｏｃ２Ｏを使用する保護。
４：好適な温度（例えば室温）での、好適な溶媒混合物（例えばＴＨＦ及び水）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
５：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下においてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用するＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成。
６：式（Ｘ－ｆ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬Ｃ１～３アルキル－ＭｇＢｒと反応させる。
７：好適な温度（例えば室温）での、例えば、好適な溶媒（例えばメタノール）中の水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元。
８：好適な温度（例えば１００℃～１２０℃）で、好適な溶媒（例えばトルエン）中の弱酸（例えばシリカゲル）を使用する脱保護。
【0153】
一般的スキーム１０ａ
スキーム１０ａでは、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化18】
スキーム１０ａでは、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0154】
スキーム１０ａでは、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｘ－ｄ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬Ｃ１～３アルキル－ＭｇＢｒと反応させる。
２：好適な温度（例えば１００℃～１２０℃）で、好適な溶媒（例えばトルエン）中の弱酸（例えばシリカゲル）を使用する脱保護。
１：式（Ｘ－ｄ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～室温）で、典型的には非プロトン性溶媒（例えば無水ＴＨＦ）中のグリニャール試薬Ｃ１～３アルキル－ＭｇＢｒと反応させる。
２：好適な温度（例えば１００℃～１２０℃）で、好適な溶媒（例えばトルエン）中の弱酸（例えばシリカゲル）を使用する脱保護。
【0155】
一般的スキーム１１
スキーム１１では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化19】
スキーム１１では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0156】
スキーム１１では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＩＸ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～２０℃）で、好適な塩基（例えばピリジン）の存在下において、典型的には溶媒（例えばＴＨＦ）中のクロロギ酸フェニルと反応させる。
式（ＩＸ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～２０℃）で、好適な塩基（例えばピリジン）の存在下において、典型的には溶媒（例えばＴＨＦ）中のクロロギ酸フェニルと反応させる。
【0157】
当業者は、ギ酸フェニル以外の代替の活性化基（例えばイソシアネート）も使用し得ることを理解するだろう。
【0158】
一般的スキーム１２
スキーム１２では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化20】
スキーム１２では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0159】
スキーム１２では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（ＶＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～２０℃）で、好適な塩基（例えばピリジン）の存在下において、典型的には溶媒（例えばＴＨＦ）中のクロロギ酸フェニルと反応させる。
２：式（ＸＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ、又は同類のもの）の存在下において、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の式（ＩＸ）の中間体と反応させる。
１：式（ＶＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば０℃～２０℃）で、好適な塩基（例えばピリジン）の存在下において、典型的には溶媒（例えばＴＨＦ）中のクロロギ酸フェニルと反応させる。
２：式（ＸＩＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ、又は同類のもの）の存在下において、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の式（ＩＸ）の中間体と反応させる。
【0160】
当業者は、ギ酸フェニル以外の代替の活性化基（例えばイソシアネート）も使用し得ることを理解するだろう。
【0161】
一般的スキーム１３
スキーム１３では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化21】
スキーム１３では、全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0162】
スキーム１３では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
式（ＶＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ、又は同類のもの）の存在下において、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の式（ＸＩ）の中間体と反応させる。
式（ＶＩ）の中間体を、好適な温度範囲（例えば２０℃～８０℃）で、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、又はＤＭＡＰ、又は同類のもの）の存在下において、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中の式（ＸＩ）の中間体と反応させる。
【0163】
当業者は、ギ酸フェニル以外の代替の活性化基（例えばイソシアネート）も使用し得ることを理解するだろう。
【0164】
一般的スキーム１４
スキーム１４では、「Ｒ５ａ」は、Ｃ１～４アルキル（任意選択的に置換されている）又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム１４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化22】
スキーム１４では、「Ｒ５ａ」は、Ｃ１～４アルキル（任意選択的に置換されている）又はＣ３～６シクロアルキルと定義される。スキーム１４中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0165】
スキーム１４では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｉ－ａ）の化合物を、好適な温度２５℃で、任意選択的に、好適な溶媒（例えばメタノール又はＴＨＦ）中の酸（例えば塩酸）の存在下において、パラジム触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下で、典型的には１５ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド）の圧力にて、水素ガスと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば０℃～４０℃）での、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、又はＤＭＦ、又は同類のもの）中の（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の存在下における、アルコールＲ５ａ－ＯＨの存在下。
１：式（Ｉ－ａ）の化合物を、好適な温度２５℃で、任意選択的に、好適な溶媒（例えばメタノール又はＴＨＦ）中の酸（例えば塩酸）の存在下において、パラジム触媒（例えばパラジウム炭素）の存在下で、典型的には１５ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド）の圧力にて、水素ガスと反応させる。
２：好適な温度範囲（例えば０℃～４０℃）での、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、又はＤＭＦ、又は同類のもの）中の（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の存在下における、アルコールＲ５ａ－ＯＨの存在下。
【0166】
一般的スキーム１５
スキーム１５では、「Ａ」は、Ｃ１～４アルキルと定義される。スキーム１５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化23】
スキーム１５では、「Ａ」は、Ｃ１～４アルキルと定義される。スキーム１５中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0167】
スキーム１５では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ、及び水、及びエタノール等のアルコール）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
２：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下において、一般式ＨＮＲ８Ｒ９のアミンを使用する、化合物（Ｉ－ｃ）からのアミドの形成。
１：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ、及び水、及びエタノール等のアルコール）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
２：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下において、一般式ＨＮＲ８Ｒ９のアミンを使用する、化合物（Ｉ－ｃ）からのアミドの形成。
【0168】
一般的スキーム
スキーム１６中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化24】
スキーム１６中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【0169】
スキーム１６では、典型的には、下記の反応条件が適用される：
１：式（Ｉ－ｇ）の化合物を、好適な温度範囲６０℃～１００℃で、任意選択的にＴＨＦの存在下において、好適な溶媒（例えばＣ１～４アルキル－ＯＨ）中の触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で、好適な圧力（例えば６０ｐｓｉ）にて、一酸化炭素雰囲気下で処理する。
２：好適な温度範囲２０℃～４０℃で、任意選択的にＴＨＦの存在下において、好適な溶媒混合物（例えば、水、及びメタノール又はエタノール等のアルコール）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
３：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下において、一般式ＨＮＲ６ｂＲ７ｂのアミンを使用する、化合物（Ｉ－ｃ）からのアミドの形成。
１：式（Ｉ－ｇ）の化合物を、好適な温度範囲６０℃～１００℃で、任意選択的にＴＨＦの存在下において、好適な溶媒（例えばＣ１～４アルキル－ＯＨ）中の触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で、好適な圧力（例えば６０ｐｓｉ）にて、一酸化炭素雰囲気下で処理する。
２：好適な温度範囲２０℃～４０℃で、任意選択的にＴＨＦの存在下において、好適な溶媒混合物（例えば、水、及びメタノール又はエタノール等のアルコール）中の水酸化リチウムを使用する加水分解。
３：好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中の活性化剤（例えばＨＡＴＵ）及び好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下において、一般式ＨＮＲ６ｂＲ７ｂのアミンを使用する、化合物（Ｉ－ｃ）からのアミドの形成。
【0170】
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（ｒｅｍｏｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば第一級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件とに応じて変化するだろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）として、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセチルが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。
【0171】
適切な官能基が存在する場合には、様々な式の化合物、又はその調製で使用されるあらゆる中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は開裂反応を用いる１種又は複数種の標準的な合成法によりさらに誘導体化され得ることが理解されるだろう。具体的な置換アプローチとして、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が挙げられる。
【0172】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態へと変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、これからアルカリによりエナンチオマーが遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学異性体はまた、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こる。
【0173】
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件とに応じて変化するだろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用の概要に関して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【実施例】
【0174】
具体例
下記の実施例では、いくつかの合成物が、残留物として単離されているとして列挙される。用語「残留物」は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油状物、泡状物、ガム、シロップ、及び同類のものを含み得ることを、当業者は理解するだろう。
下記の実施例では、いくつかの合成物が、残留物として単離されているとして列挙される。用語「残留物」は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油状物、泡状物、ガム、シロップ、及び同類のものを含み得ることを、当業者は理解するだろう。
【0175】
【表1】
【0176】
【表2】
【0177】
【表3】
【0178】
当業者は、下記で説明する実施例では、例えば、反応でＮａＨ、ＬＤＡ、又はＭｅＭｇＢｒを使用する場合に、不活性雰囲気（例えばＮ２ガス雰囲気）下でこの反応を実施することが（たとえ明示的に述べられていなくても）妥当であるか又は必要であるかを理解するだろう（例えば、中間体５５又は５６の合成を不活性雰囲気下で実施した）。
【0179】
化合物１、２、及び３の合成
中間体１の調製
３，５－ジブロモイソニコチンアルデヒド（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に３Ｍ、１８９ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体１（４０ｇ、収率：７５％）を得た。
【化25】
中間体１の調製
３，５－ジブロモイソニコチンアルデヒド（５０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に３Ｍ、１８９ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体１（４０ｇ、収率：７５％）を得た。
【0180】
中間体２の調製
中間体１（４０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、８．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１０分にわたり０℃で撹拌した。次いで、ＭｅＩ（５０．５ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体２（３９ｇ、収率：９３％）を得た。
中間体１（４０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、８．５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１０分にわたり０℃で撹拌した。次いで、ＭｅＩ（５０．５ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体２（３９ｇ、収率：９３％）を得た。
【0181】
中間体３の調製
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中のベンジルアルコール（７．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２０分にわたり０℃で撹拌した。中間体２（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、この混合物に、Ｃｕ粉末（１０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０．５時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで昇温させ、次いでブラインを添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体３（３．８ｇ、収率：６６％）を得た。
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中のベンジルアルコール（７．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２０分にわたり０℃で撹拌した。中間体２（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、この混合物に、Ｃｕ粉末（１０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０．５時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで昇温させ、次いでブラインを添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体３（３．８ｇ、収率：６６％）を得た。
【0182】
中間体４の調製
トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体３（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで、１０分にわたりＮ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（６５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２５℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４（２．８ｇ、収率：６８％）を得た。
トルエン（１５０ｍＬ）中の中間体３（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで、１０分にわたりＮ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（６５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２５℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４（２．８ｇ、収率：６８％）を得た。
【0183】
中間体５の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の中間体４（２．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、３時間にわたり撹拌した。この混合物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体５（１．８ｇ、収率：９０％）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の中間体４（２．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、３時間にわたり撹拌した。この混合物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体５（１．８ｇ、収率：９０％）を得た。
【0184】
化合物１の調製
ＴＦＨ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、中間体５（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、淡黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物にＭｅＯＨを添加し、この混合物を１５分にわたり２５℃で撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収して真空中で乾燥させて、白色固体として化合物１（１．０ｇ、収率：８９％）を得た。
ＴＦＨ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、中間体５（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、淡黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物にＭｅＯＨを添加し、この混合物を１５分にわたり２５℃で撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ過ケーキを回収して真空中で乾燥させて、白色固体として化合物１（１．０ｇ、収率：８９％）を得た。
【0185】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 方法：Ｂ，純度：９９．５％，保持時間：０．７２７ｍｉｎ．
【0186】
化合物２及び３の調製
化合物１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）４０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物２（４２ｍｇ、収率：４３％）及び化合物３（４６ｍｇ、収率：４６％）を得た。
化合物１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）４０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物２（４２ｍｇ、収率：４３％）及び化合物３（４６ｍｇ、収率：４６％）を得た。
【0187】
化合物２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．６６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．６６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0188】
化合物３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ６．７６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ６．７６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0189】
化合物４、５、及び６の合成
【化26】
【0190】
化合物４の調製
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の存在下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％水分）により、２５℃（１５Ｐｓｉ）で水素化した。この反応混合物を、３時間にわたり２５℃で撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色固体として化合物４（３３０ｍｇ、収率：７５．９％）を得た。
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の存在下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％水分）により、２５℃（１５Ｐｓｉ）で水素化した。この反応混合物を、３時間にわたり２５℃で撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色固体として化合物４（３３０ｍｇ、収率：７５．９％）を得た。
【0191】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．７７分，純度：９３％、方法：Ａ
【0192】
化合物５及び６の調製
化合物４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５（４０ｍｇ、収率４２％）及び化合物６（４１ｍｇ、収率：４３％）を得た。
化合物４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５（４０ｍｇ、収率４２％）及び化合物６（４１ｍｇ、収率：４３％）を得た。
【0193】
化合物５：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：２．８４ｍｉｎ，純度：９７．２％，方法：Ｍ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：２．８４ｍｉｎ，純度：９７．２％，方法：Ｍ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
【0194】
化合物６：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：２．８４ｍｉｎ，純度：９５．９％，方法：Ｍ
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ：２．１３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：２．８４ｍｉｎ，純度：９５．９％，方法：Ｍ
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ：２．１３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
【0195】
化合物７の合成
最終化合物７の調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（８２％）及びＢ（１８％）、終了時：Ａ（５２％）及びＢ（４８％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７（１４６ｍｇ、収率：５６．５％）を得た。
【化27】
最終化合物７の調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（８２％）及びＢ（１８％）、終了時：Ａ（５２％）及びＢ（４８％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７（１４６ｍｇ、収率：５６．５％）を得た。
【0196】
化合物７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６１ｍｉｎ，純度：９９．７％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４８．６％／５１．４％，ｒｔ：６．３０ｍｉｎ／７．１４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６１ｍｉｎ，純度：９９．７％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４８．６％／５１．４％，ｒｔ：６．３０ｍｉｎ／７．１４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６．
【0197】
化合物８、９、及び１０の合成
化合物８の調製
イソプロピルアルコールを使用して、化合物７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８（１００ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。
【化28】
化合物８の調製
イソプロピルアルコールを使用して、化合物７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８（１００ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。
【0198】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．６９ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ａ．
ＳＦＣ：純度４９．６％／５０．４％，ｒｔ：１．６４ｍｉｎ／ ２．０４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
ＳＦＣ：純度４９．６％／５０．４％，ｒｔ：１．６４ｍｉｎ／ ２．０４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
【0199】
化合物９及び１０の調製
化合物８（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥＴＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９（３７ｍｇ、収率：３７％）及び化合物１０（３６ｍｇ、収率：３５％）を得た。
化合物８（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥＴＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９（３７ｍｇ、収率：３７％）及び化合物１０（３６ｍｇ、収率：３５％）を得た。
【0200】
化合物９：
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．６６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．６６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
【0201】
化合物１０：
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８８ｍｉｎ，純度：９８．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：２．０１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８８ｍｉｎ，純度：９８．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：２．０１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ９
【0202】
化合物１１の合成
中間体６の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（９７８ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（５４２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。中間体２（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、銅粉末（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０．５時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体６（６００ｍｇ、収率：６０％）を得た。
【化29】
中間体６の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（９７８ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（５４２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。中間体２（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、銅粉末（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０．５時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体６（６００ｍｇ、収率：６０％）を得た。
【0203】
中間体７の調製
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体６（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させ、無色油状物として中間体７（０．５ｇ、収率：８９．３％）を得た。
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体６（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させ、無色油状物として中間体７（０．５ｇ、収率：８９．３％）を得た。
【0204】
中間体８の調製
中間体７（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体８（０．３ｇ、収率：９６％）を得た。
中間体７（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体８（０．３ｇ、収率：９６％）を得た。
【0205】
化合物１１の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体８（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏで希釈し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］で精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１（１５６ｍｇ、収率：４０％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体８（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏで希釈し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］で精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１（１５６ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【0206】
化合物１１：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．９７ｍｉｎ，方法：Ｋ，純度：９９．２％，
ＳＦＣ：純度４９．１％／５０．９％，ｒｔ：２．９９ｍｉｎ／３．２９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．９７ｍｉｎ，方法：Ｋ，純度：９９．２％，
ＳＦＣ：純度４９．１％／５０．９％，ｒｔ：２．９９ｍｉｎ／３．２９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３
【0207】
化合物１２の合成
中間体９の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（ＣＡＳ７７４８－３６－９、０．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、２０分にわたり２０℃で撹拌した。中間体２（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、銅粉末（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２２％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９（５６０ｍｇ、収率５６．７％）を得た。
【化30】
中間体９の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（ＣＡＳ７７４８－３６－９、０．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、２０分にわたり２０℃で撹拌した。中間体２（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、銅粉末（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２２％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９（５６０ｍｇ、収率５６．７％）を得た。
【0208】
中間体１０の調製：
トルエン（３５ｍＬ）中の中間体９（５６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４４２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、１０分にわたりＮ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、無色油状物として中間体１０（６００ｍｇ、収率：９６％）を得た。
トルエン（３５ｍＬ）中の中間体９（５６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４４２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、１０分にわたりＮ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、無色油状物として中間体１０（６００ｍｇ、収率：９６％）を得た。
【0209】
中間体１１の製造
中間体１０（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１１（１７０ｍｇ、収率：８３％）を得た。
中間体１０（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡＣ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１１（１７０ｍｇ、収率：８３％）を得た。
【0210】
化合物１２の調製
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。中間体１１（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（４７％）及びＢ（５３％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２（１１３ｍｇ、収率：３７％）を得た。
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。中間体１１（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（４７％）及びＢ（５３％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２（１１３ｍｇ、収率：３７％）を得た。
【0211】
化合物１２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．３９ｍｉｎ，純度：９７．８％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４９．３％／５０．７％，ｒｔ：３．６９ｍｉｎ／４．１５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ２
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．３９ｍｉｎ，純度：９７．８％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４９．３％／５０．７％，ｒｔ：３．６９ｍｉｎ／４．１５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ２
【0212】
化合物１３の合成
中間体１２の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％水分）により、２５℃（１５Ｐｓｉ）で水素化した。この反応混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体１２（１．４ｇ、収率：９２％）を得た。
【化31】
中間体１２の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％水分）により、２５℃（１５Ｐｓｉ）で水素化した。この反応混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体１２（１．４ｇ、収率：９２％）を得た。
【0213】
中間体１３の調製
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の中間体１２（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、ブロモシクロプロパン（０．４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１３５℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液にＨ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、黄色固体として中間体１３（１００ｍｇ、収率：２３．５％）を得た。
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の中間体１２（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、ブロモシクロプロパン（０．４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり１３５℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液にＨ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、黄色固体として中間体１３（１００ｍｇ、収率：２３．５％）を得た。
【0214】
化合物１３の調製
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（２８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、２５℃で、中間体１３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１３（３２ｍｇ、収率：１７％）を得た。
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（２８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、２５℃で、中間体１３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を４０℃まで温め、１２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１３（３２ｍｇ、収率：１７％）を得た。
【0215】
化合物１３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６６ｍｉｎ，純度：９８．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：３．７２ｍｉｎ／４．０２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６６ｍｉｎ，純度：９８．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：３．７２ｍｉｎ／４．０２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４
【0216】
化合物１４、１５、及び１６の合成
中間体１４の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体１４（１３０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【化32】
中間体１４の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体１４（１３０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0217】
中間体１５の調製
中間体１４（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり２５℃で撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物に、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体１５（１６０ｍｇ、収率：８６％）を得た。
中間体１４（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり２５℃で撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物に、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体１５（１６０ｍｇ、収率：８６％）を得た。
【0218】
化合物１４の調製
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（４７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、中間体１５（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２５℃で添加した。この混合物を、１６時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１０分にわたり（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１中で）撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：０分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１４（１５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（４７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、中間体１５（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２５℃で添加した。この混合物を、１６時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１０分にわたり（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１中で）撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：０分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１４（１５０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
【0219】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．７７ｍｉｎ，純度９５．１％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：４．２６ｍｉｎ／４．５６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ４
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：４．２６ｍｉｎ／４．５６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ４
【0220】
化合物１５の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の化合物１４（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、ＨＣｌ（水中に２Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。この水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１５（２００ｍｇ、粗物質）を得た。
ＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の化合物１４（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、ＨＣｌ（水中に２Ｍ）でｐＨ＝６に調整した。この水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１５（２００ｍｇ、粗物質）を得た。
【0221】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：１．０４ｍｉｎ，純度：４９．４％，方法：Ｅ
【0222】
化合物１６の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１５（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、褐色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ 条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（４７％）及びＢ（５３％）．勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）０；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１６（１０ｍｇ、１１％収率）を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１５（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、褐色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ 条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（４７％）及びＢ（５３％）．勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）０；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１６（１０ｍｇ、１１％収率）を得た。
【0223】
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６３ｍｉｎ，純度：９８．５％，方法：Ｍ．
ＳＦＣ：純度：５０．６％／４９．４％，ｒｔ：４．９８ｍｉｎ／５．４９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ８
ＳＦＣ：純度：５０．６％／４９．４％，ｒｔ：４．９８ｍｉｎ／５．４９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ８
【0224】
化合物１７、１８、及び１９の合成
【化33】
【0225】
中間体１６の調製
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体２（１０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、白色固体として中間体１６（６．５ｇ、収率：５８％）を得た。
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体２（１０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固して、白色固体として中間体１６（６．５ｇ、収率：５８％）を得た。
【0226】
中間体１７の調製：
中間体１６（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１０℃で撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１７（３．３ｇ、収率：８１％）を得た。
中間体１６（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１０℃で撹拌した。溶媒の大部分を真空下で除去して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この混合物にＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１７（３．３ｇ、収率：８１％）を得た。
【0227】
化合物１７の調製
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１０℃で、トリメチルアミン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、中間体１７（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この混合物をメタノールに溶解させ、０．５時間にわたり１０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、メタノールに溶解させた。この混合物を０．５時間にわたり１０℃で撹拌して、沈殿物を得た。この混合物をろ過して、黄色固体として化合物１７（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を得た。
３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１０℃で、トリメチルアミン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、中間体１７（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この混合物をメタノールに溶解させ、０．５時間にわたり１０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、メタノールに溶解させた。この混合物を０．５時間にわたり１０℃で撹拌して、沈殿物を得た。この混合物をろ過して、黄色固体として化合物１７（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を得た。
【0228】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ０．９２ｍｉｎ，純度９６．９％，方法Ａ．
【0229】
化合物１８及び１９の調製
化合物１７（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）５０］で分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１８（４４ｍｇ、収率：３６．３％）を得、及び白色抗体として化合物１９（４３ｍｇ、収率：３５．９％）を得た。
化合物１７（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）５０］で分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１８（４４ｍｇ、収率：３６．３％）を得、及び白色抗体として化合物１９（４３ｍｇ、収率：３５．９％）を得た。
【0230】
化合物１８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４３ｍｉｎ．純度９９．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．７３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１５
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４３ｍｉｎ．純度９９．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．７３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１５
【0231】
化合物１９：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４３ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ ２．３６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１５
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４３ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ ２．３６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１５
【0232】
化合物２０の合成
中間体１８の調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン ＣＡＳ８２３－９６－１（４１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２を３回補充した。この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物を２５℃に到達させた。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１８（３３０ｍｇ、収率：８０．６％）を得た。
【化34】
中間体１８の調製
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン ＣＡＳ８２３－９６－１（４１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２を３回補充した。この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物を２５℃に到達させた。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１８（３３０ｍｇ、収率：８０．６％）を得た。
【0233】
中間体１９の調製
中間体１７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体１９を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１９（１８０ｍｇ、収率：８９．７％）を得た。
中間体１７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体１９を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１９（１８０ｍｇ、収率：８９．７％）を得た。
【0234】
化合物２０の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体１９（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を、真空下で蒸発させ、次いでメタノールに溶解させ、０．５時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７２％）及びＢ（２８％）、終了時：（４２％）及びＢ（５８％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２０（２１４ｍｇ、収率：７１．１％）を得た。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体１９（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を、真空下で蒸発させ、次いでメタノールに溶解させ、０．５時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７２％）及びＢ（２８％）、終了時：（４２％）及びＢ（５８％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２０（２１４ｍｇ、収率：７１．１％）を得た。
【0235】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．２８ｍｉｎ，純度９８．５％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度５０．１％／４９．９ ％，ｒｔ ４．５０ｍｉｎ／５．１６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ５
ＳＦＣ：純度５０．１％／４９．９ ％，ｒｔ ４．５０ｍｉｎ／５．１６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ５
【0236】
化合物２１の合成
中間体２０の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣＡＳ１４４０５２０－８０－８（６５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３９５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体２０（６６３ｍｇ、収率：８７％）を得た。
【化35】
中間体２０の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣＡＳ１４４０５２０－８０－８（６５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３９５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体２０（６６３ｍｇ、収率：８７％）を得た。
【0237】
中間体２１の調製
中間体２０（６６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体２１（３５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
中間体２０（６６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体２１（３５０ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【0238】
化合物２１の調製
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２１を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：１０分；１００％Ｂ保持時間：３分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２１（２８ｍｇ、収率：２３．２％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２１を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：１０分；１００％Ｂ保持時間：３分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２１（２８ｍｇ、収率：２３．２％）を得た。
【0239】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．０６ｍｉｎ，純度９５．５％，方法Ｋ
【0240】
化合物２２の合成
中間体２２の調製
３－ブロモ－５－クロロイソニコチンアルデヒド（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、２．３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体２２（０．９ｇ、収率：８４％）を得た。
【化36】
中間体２２の調製
３－ブロモ－５－クロロイソニコチンアルデヒド（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、２．３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体２２（０．９ｇ、収率：８４％）を得た。
【0241】
中間体２３の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２２（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、１０分にわたり撹拌した。ヨードメタン（３．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２３（０．８ｇ、収率：８４％）を得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２２（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加し、この混合物を、１０分にわたり撹拌した。ヨードメタン（３．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２３（０．８ｇ、収率：８４％）を得た。
【0242】
中間体２４の調製
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体２３（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３９３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでろ別した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２４（０．６０ｇ、収率：７１％）を得た。
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体２３（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３９３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでろ別した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２４（０．６０ｇ、収率：７１％）を得た。
【0243】
中間体２５の調製
中間体２４（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２６％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体２５（３６０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
中間体２４（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２６％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体２５（３６０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
【0244】
化合物２２の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（３２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体２５（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２２（５５ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（３２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体２５（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２２（５５ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【0245】
化合物２２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２９ｍｉｎ，純度：９６．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：５．２７ｍｉｎ／５．９３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２９ｍｉｎ，純度：９６．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度４９．９％／５０．１％，ｒｔ：５．２７ｍｉｎ／５．９３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
【0246】
化合物２３及び２４の合成
化合物２２（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２３（１４５ｍｇ、収率：４８．３％）及び化合物２４（１４４ｍｇ、収率：４７．８％）を得た。
【化37】
化合物２２（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２．溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２３（１４５ｍｇ、収率：４８．３％）及び化合物２４（１４４ｍｇ、収率：４７．８％）を得た。
【0247】
化合物２３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．３７ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．２４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．３７ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．２４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
【0248】
化合物２４：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．３８ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．８９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．３８ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．８９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１
【0249】
化合物２５の合成
最終化合物２５の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２．５時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２５（８ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【化38】
最終化合物２５の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２．５時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２５（８ｍｇ、収率：１８％）を得た。
【0250】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．０６ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ．
【0251】
化合物２５、２６、及び２７の合成
中間体２６の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２６（０．５５ｇ、収率：８５％）を得た。
【化39】
中間体２６の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体２６（０．５５ｇ、収率：８５％）を得た。
【0252】
化合物２５の調製（代替手順）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（６６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体２６（２００ｍｇ、１．１ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２５（１２０ｍｇ、収率：２７．７％）を得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）（６６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、中間体２６（２００ｍｇ、１．１ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー．［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２５（１２０ｍｇ、収率：２７．７％）を得た。
【0253】
化合物２６及び２７の調製
化合物２５（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２６（４１ｍｇ、収率：３４％）及び化合物２７（４３ｍｇ、収率：３６％）を得た。
化合物２５（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２６（４１ｍｇ、収率：３４％）及び化合物２７（４３ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0254】
化合物２６：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２０ｍｉｎ，純度：９８％，方法：Ｍ．
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：４．７４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２０ｍｉｎ，純度：９８％，方法：Ｍ．
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：４．７４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ７
【0255】
化合物２７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１２ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．５％，ｒｔ：５．３０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ７
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１２ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．５％，ｒｔ：５．３０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ７
【0256】
化合物２８の合成
中間体２７の調製
トルエン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の中間体１６（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色油状物として中間体２７（２００ｍｇ、収率：７１．９％）を得た。
【化40】
中間体２７の調製
トルエン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の中間体１６（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色油状物として中間体２７（２００ｍｇ、収率：７１．９％）を得た。
【0257】
中間体２８の調製
中間体２８を、中間体１７に関して説明したものと類似の手順により調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体２８（１１１ｇ、収率：８８．５％）を得た。
中間体２８を、中間体１７に関して説明したものと類似の手順により調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、淡黄色固体として中間体２８（１１１ｇ、収率：８８．５％）を得た。
【0258】
化合物２８の調製
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２８を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２８（７５ｍｇ、収率：２７％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２８を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２８（７５ｍｇ、収率：２７％）を得た。
【0259】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．５４ｍｉｎ，純度９９．３％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度５０．３％ ／ ４９．７ ％，ｒｔ ４．７８ｍｉｎ ／ ５．４０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ７
ＳＦＣ：純度５０．３％ ／ ４９．７ ％，ｒｔ ４．７８ｍｉｎ ／ ５．４０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ７
【0260】
化合物２９の合成
中間体２９の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１７（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン ＣＡＳ１２６７２６－６２－３（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、５分にわたりＮ２をバブリングし、次いでＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２ ＣＡＳ９５４０８－４５－０（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、さらに５分にわたりＮ２をバブリングし、次いで４時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、Ｈ２Ｏでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体として中間体２９（２０５ｍｇ、収率：８０．９％）を得た。
【化41】
中間体２９の調製
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１７（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン ＣＡＳ１２６７２６－６２－３（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、５分にわたりＮ２をバブリングし、次いでＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２ ＣＡＳ９５４０８－４５－０（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、さらに５分にわたりＮ２をバブリングし、次いで４時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、Ｈ２Ｏでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４１％のＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体として中間体２９（２０５ｍｇ、収率：８０．９％）を得た。
【0261】
化合物２９の調製
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２９を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２９（８３ｍｇ、収率：１９％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物２９を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物２９（８３ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【0262】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．７４ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度４８．８％；５１．２％，ｒｔ １．８４ｍｉｎ，２．１２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ９．
ＳＦＣ：純度４８．８％；５１．２％，ｒｔ １．８４ｍｉｎ，２．１２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ９．
【0263】
化合物３０の合成
中間体３０の調製
メタノール（５０ｍＬ）中の中間体２９（２７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃（４０ｐｓｉ）で、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）により水素化した。この反応混合物を、４８時間にわたり撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた。ろ液を真空下で濃縮して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３０（１４０ｍｇ、収率：５１．９％）を得た。
【化42】
中間体３０の調製
メタノール（５０ｍＬ）中の中間体２９（２７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃（４０ｐｓｉ）で、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）により水素化した。この反応混合物を、４８時間にわたり撹拌した。Ｈ２（１当量）を付加した後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた。ろ液を真空下で濃縮して、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３０（１４０ｍｇ、収率：５１．９％）を得た。
【0264】
化合物３０の合成
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３０を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６８％）及びＢ（３２％）、終了時：Ａ（３８％）及びＢ（６２％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３０（７３．５ｍｇ、収率：２４．０％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３０を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６８％）及びＢ（３２％）、終了時：Ａ（３８％）及びＢ（６２％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３０（７３．５ｍｇ、収率：２４．０％）を得た。
【0265】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．６３ｍｉｎ．純度９７．２％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度４９．３％ ／ ５０．７％，ｒｔ ４．４２ｍｉｎ ／ ４．７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ７．
ＳＦＣ：純度４９．３％ ／ ５０．７％，ｒｔ ４．４２ｍｉｎ ／ ４．７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ７．
【0266】
化合物３１の合成
中間体３１の調製
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体１６（１１００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（４７８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（８２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（ＣＡＳ７２９１４－１９－３）（１０．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の黄色混合物に、ＮｉＣｌ２・グライム（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）（７４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、Ｎ２をバブリングし、７２ＷロイヤルブルーＬＥＤ照射下で２５時間にわたりＮ２下にてＲＴで撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、黄色油状物を得た。この黄色油状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体３１（３８０ｍｇ、収率：３２．２％）を得た。
【化43】
中間体３１の調製
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体１６（１１００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（４７８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（８２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（ＣＡＳ７２９１４－１９－３）（１０．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の黄色混合物に、ＮｉＣｌ２・グライム（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ８７０９８７－６３－６）（７４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、Ｎ２をバブリングし、７２ＷロイヤルブルーＬＥＤ照射下で２５時間にわたりＮ２下にてＲＴで撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、黄色油状物を得た。この黄色油状物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体３１（３８０ｍｇ、収率：３２．２％）を得た。
【0267】
中間体３２の調製
中間体１７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体３２を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３２（１４０ｍｇ、収率：５７．６％）を得た。
中間体１７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体３２を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３２（１４０ｍｇ、収率：５７．６％）を得た。
【0268】
化合物３１の調製
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３１を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（６２％）及びＢ（３８％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３１（４４ｍｇ、収率：３８％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３１を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７７％）及びＢ（２３％）、終了時：Ａ（６２％）及びＢ（３８％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３１（４４ｍｇ、収率：３８％）を得た。
【0269】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８１ｍｉｎ，純度９６．６％，方法Ｍ．
ＳＦＣ：純度４９．６％ ／ ５０．４ ％，ｒｔ ３．０３ｍｉｎ ／ ３．４２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１６
ＳＦＣ：純度４９．６％ ／ ５０．４ ％，ｒｔ ３．０３ｍｉｎ ／ ３．４２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１６
【0270】
化合物３２の合成
中間体３３の調製
トルエン（４ｍＬ）中の中間体１６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、１時間にわたりＮ２をバブリングした。次いで、上記の混合物に、トルエン（１ｍＬ）中のプロパン－２－アミン（１２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色固体として中間体３３（２５ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【化44】
中間体３３の調製
トルエン（４ｍＬ）中の中間体１６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、１時間にわたりＮ２をバブリングした。次いで、上記の混合物に、トルエン（１ｍＬ）中のプロパン－２－アミン（１２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色固体として中間体３３（２５ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【0271】
化合物３２の合成
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３２を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（５２％）及びＢ（４８％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３２（１３．５ｍｇ、収率：１４．２％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３２を調製した。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（５２％）及びＢ（４８％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３２（１３．５ｍｇ、収率：１４．２％）を得た。
【0272】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．７８ｍｉｎ，純度９５．２％，方法：Ｋ．
【0273】
化合物３３の合成
中間体３４の調製
中間体３３に関して説明した手順と類似のものにより、中間体３４を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＤＣＭ中に０～１０％のＭｅＯＨ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３４（２７０ｍｇ、収率：８６．１％）を得た。
【化45】
中間体３４の調製
中間体３３に関して説明した手順と類似のものにより、中間体３４を調製した。この化合物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＤＣＭ中に０～１０％のＭｅＯＨ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３４（２７０ｍｇ、収率：８６．１％）を得た。
【0274】
化合物３３の合成
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３３を調製した。反応後、この混合物を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、ＭｅＯＨに溶解させた。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、ＤＭＳＯ及びＥｔＯＡｃに溶解させた。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物をろ別し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。このろ過ケーキを、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨに溶解させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３３（１９２ｍｇ、収率：３６．３％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物３３を調製した。反応後、この混合物を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、ＭｅＯＨに溶解させた。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を、ＤＭＳＯ及びＥｔＯＡｃに溶解させた。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物をろ別し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。このろ過ケーキを、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨに溶解させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３３（１９２ｍｇ、収率：３６．３％）を得た。
【0275】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８９ｍｉｎ，純度９８．９％，方法：Ｍ．
【0276】
化合物３４、３５、３６、及び３７の合成
中間体１７の調製
中間体１６（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１７（３．４ｇ、収率：８１％）を得た。
【化46】
中間体１７の調製
中間体１６（５．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１０℃で、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり１０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体１７（３．４ｇ、収率：８１％）を得た。
【0277】
化合物３４の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４（２．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１７（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過ケーキを乾燥させて、白色固体として化合物３４（１．２ｇ、収率：６２％）を得た。
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４（２．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１７（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過ケーキを乾燥させて、白色固体として化合物３４（１．２ｇ、収率：６２％）を得た。
【0278】
化合物３５の調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５４ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃、５０ｐｓｉでのＣＯ雰囲気下で４８時間にわたり、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２で処理した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物３５（８５ｍｇ、収率：８６％）を得た。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５４ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃、５０ｐｓｉでのＣＯ雰囲気下で４８時間にわたり、触媒としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２で処理した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物３５（８５ｍｇ、収率：８６％）を得た。
【0279】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ １．６８ｍｉｎ，純度９４．２％，方法Ｃ
【0280】
化合物３６及び３７の調製
化合物３５（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物３６（８．１ｍｇ、収率：７．９％）を得、及び白色固体として化合物３７（７．６ｍｇ、収率：７．５％）を得た。
化合物３５（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物３６（８．１ｍｇ、収率：７．９％）を得、及び白色固体として化合物３７（７．６ｍｇ、収率：７．５％）を得た。
【0281】
化合物３６：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ４．３１５ｍｉｎ．純度９６．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度９７．７％，ｒｔ ４．０１９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１７
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ４．３１５ｍｉｎ．純度９６．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度９７．７％，ｒｔ ４．０１９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１７
【0282】
化合物３７：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４０４ｍｉｎ．純度９７．７％，方法Ｍ
ＳＦＣ：純度９５．８％，ｒｔ ４．４７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１７
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．４０４ｍｉｎ．純度９７．７％，方法Ｍ
ＳＦＣ：純度９５．８％，ｒｔ ４．４７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１７
【0283】
化合物３８及び３９の合成
化合物３８の調製
化合物３５（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。この混合物を、１．５時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６に調整した。この混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／３）（２０ｍＬ×５回）で抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として化合物３８（１６０ｍｇ、収率：９９．６％）を得た。
【化47】
化合物３８の調製
化合物３５（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。この混合物を、１．５時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却した。この混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６に調整した。この混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／３）（２０ｍＬ×５回）で抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として化合物３８（１６０ｍｇ、収率：９９．６％）を得た。
【0284】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ １．４１ｍｉｎ，純度９６．４％，方法Ｃ．
【0285】
化合物３９の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３８（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたり３０℃で撹拌した。この混合物にＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（８０％）及びＢ（２０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３９（５６ｍｇ、収率：３４５％）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３８（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたり３０℃で撹拌した。この混合物にＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色ガム状物を得た。この黄色ガム状物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニア）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（８０％）及びＢ（２０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、勾配時間９分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３９（５６ｍｇ、収率：３４５％）を得た。
【0286】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ，純度９５．２％，方法Ｍ．
ＳＦＣ：純度５０．１％ ／ ４９．９％，ｒｔ ４．８２ｍｉｎ ／ ５．０３，方法：ＳＦＣ１
ＳＦＣ：純度５０．１％ ／ ４９．９％，ｒｔ ４．８２ｍｉｎ ／ ５．０３，方法：ＳＦＣ１
【0287】
化合物４０の合成
中間体３５の調製
３，５－ジブロモ－２－メチルピリジン（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を－７０℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ及びヘプタン中に２Ｍ、３５．９ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この混合物にＤＭＦ（６．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この反応混合物を、－２０℃～－７０℃の温度にて、飽和 水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、室温まで温めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３５（９．５ｇ、収率：５７％）を得た。
【化48】
中間体３５の調製
３，５－ジブロモ－２－メチルピリジン（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、この混合物を－７０℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ及びヘプタン中に２Ｍ、３５．９ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この混合物にＤＭＦ（６．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この反応混合物を、－２０℃～－７０℃の温度にて、飽和 水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、室温まで温めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３５（９．５ｇ、収率：５７％）を得た。
【0288】
中間体３６の調製
中間体３５（１６ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、２８．７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３６（１５ｇ、収率：８９％）を得た。
中間体３５（１６ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、２８．７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体３６（１５ｇ、収率：８９％）を得た。
【0289】
中間体３７の調製
中間体３６（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１０分にわたり、０℃で、ＮａＨ（鉱油中に６０％、３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でＣＨ３Ｉ（２６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔまで昇温させ、２時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体３７（１４ｇ、収率：９０％）を得た。
中間体３６（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１０分にわたり、０℃で、ＮａＨ（鉱油中に６０％、３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でＣＨ３Ｉ（２６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔまで昇温させ、２時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体３７（１４ｇ、収率：９０％）を得た。
【0290】
中間体３８及び中間体７２の調製
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の中間体３７（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物を２５℃にし、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体３８及び中間体７２の混合物（５．２ｇ、純度：７３％）を得た。
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の中間体３７（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（５．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物を２５℃にし、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体３８及び中間体７２の混合物（５．２ｇ、純度：７３％）を得た。
【0291】
中間体３９及び中間体４８の調製
中間体３８及び７２の混合物（５．２ｇ、７３％純度）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（４ｍＬ、１２Ｍ）を添加し、この混合物を１８時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３９（１．１ｇ）を得、及び中間体４８（８００ｍｇ）を得た。
中間体３８及び７２の混合物（５．２ｇ、７３％純度）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（４ｍＬ、１２Ｍ）を添加し、この混合物を１８時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３９（１．１ｇ）を得、及び中間体４８（８００ｍｇ）を得た。
【0292】
中間体３８を調製するための代替手順
トルエン（２００ｍＬ）中の中間体３７（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（６．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（３．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物を２５℃にし、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として粗中間体３８（２０ｇ、純度：３９％）を得た。
トルエン（２００ｍＬ）中の中間体３７（１０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（６．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（３．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物を２５℃にし、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として粗中間体３８（２０ｇ、純度：３９％）を得た。
【0293】
中間体３９を調製するための代替手順
粗中間体３８（中間体３８を調製するための代替手順により得られた）（２０ｇ、３９％純度）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加し、この混合物を５時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３９（４ｇ、収率：２つの工程後に５０．４％収率）を得た。
粗中間体３８（中間体３８を調製するための代替手順により得られた）（２０ｇ、３９％純度）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加し、この混合物を５時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体３９（４ｇ、収率：２つの工程後に５０．４％収率）を得た。
【0294】
化合物４０の合成
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４０を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４０（６ｍｇ、収率：８．４％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４０を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４０（６ｍｇ、収率：８．４％）を得た。
【0295】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．７１６ｍｉｎ．純度９８．７％，方法Ｍ
ＳＦＣ：純度５３．１％；４６．９ ％，ｒｔ ５．５３５ｍｉｎ，６．９９５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＳＦＣ：純度５３．１％；４６．９ ％，ｒｔ ５．５３５ｍｉｎ，６．９９５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0296】
化合物４１、４２及び４３の合成
中間体４０の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で、ＣＨ３ＯＮａ（８１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物にブラインを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、無色油状物として中間体４０（５２０ｍｇ、収率：５３．３％）を得た。
【化49】
中間体４０の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で、ＣＨ３ＯＮａ（８１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉末（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物にブラインを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、無色油状物として中間体４０（５２０ｍｇ、収率：５３．３％）を得た。
【0297】
中間体４１の調製
トルエン（６ｍＬ）中の中間体４０（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体４１（１４０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
トルエン（６ｍＬ）中の中間体４０（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）からなる混合物を、１０分にわたりＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１００℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体４１（１４０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【0298】
中間体４２の調製
中間体４１（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４２（１３０ｍｇ、収率：７０．１％）を得た。
中間体４１（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４２（１３０ｍｇ、収率：７０．１％）を得た。
【0299】
化合物４１の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体４２（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（２２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＴＥＡ（２３３ｕＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間８分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４１（１５０ｍｇ、収率：６４％）を得た。
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体４２（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（２２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＴＥＡ（２３３ｕＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間８分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４１（１５０ｍｇ、収率：６４％）を得た。
【0300】
化合物４２及び４３の調製
化合物４１（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物４２（７１ｍｇ、収率：４８％）を得、及び白色固体として化合物４３（７１ｍｇ、収率：４８％）を得た。
化合物４１（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物４２（７１ｍｇ、収率：４８％）を得、及び白色固体として化合物４３（７１ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【0301】
化合物４２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７０ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．６６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７０ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．６６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0302】
化合物４３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ６．７６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．４７ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ６．７６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0303】
化合物４４、４５、及び４６の合成
化合物４４の調製
中間体３９及びＮ－［５－クロロ－６－（２－Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－１－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）から出発して、化合物４１に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４４を調製した。この反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として粗生成物を得た。この混合物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、１時間にわたり７０℃で撹拌した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗化合物４４を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４４（４６０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【化50】
化合物４４の調製
中間体３９及びＮ－［５－クロロ－６－（２－Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－１－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）から出発して、化合物４１に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４４を調製した。この反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として粗生成物を得た。この混合物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、１時間にわたり７０℃で撹拌した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗化合物４４を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４４（４６０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【0304】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ １．０１５ｍｉｎ，純度９９．４％，方法Ｇ．
【0305】
化合物４５及び４６の調製
化合物４４（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物４５（２３５ｍｇ、収率：４７．５％）を得、及び白色固体として化合物４６（２３５．８ｍｇ、収率：４７．７％）を得た。
化合物４４（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物４５（２３５ｍｇ、収率：４７．５％）を得、及び白色固体として化合物４６（２３５．８ｍｇ、収率：４７．７％）を得た。
【0306】
化合物４５：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．３３８ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．８８０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１４．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．３３８ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．８８０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１４．
【0307】
化合物４６：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．３２６ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．３４７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１４．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１／４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．３２６ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．３４７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１４．
【0308】
化合物４７及び４８の合成
中間体４３の調製
ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）及び１０％のＨ２ＳＯ４（９０ｍＬ）の混合物中の中間体２（５．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０～８０℃の温度まで加熱した。この混合物に、新たに調製した（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。この反応混合物を、４時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを使用してｐＨを１０に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して粗物質（２ｇ、６０％純度）を得、この粗物質を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（１５％）及びＢ（８５％）、勾配時間２４分；１００％Ｂ保持時間８分；流速１００ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、無色油状物として中間体４３（６００ｍｇ、収率：７．５％）を得た。
【化51】
中間体４３の調製
ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）及び１０％のＨ２ＳＯ４（９０ｍＬ）の混合物中の中間体２（５．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０～８０℃の温度まで加熱した。この混合物に、新たに調製した（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。この反応混合物を、４時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを使用してｐＨを１０に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して粗物質（２ｇ、６０％純度）を得、この粗物質を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（１５％）及びＢ（８５％）、勾配時間２４分；１００％Ｂ保持時間８分；流速１００ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、無色油状物として中間体４３（６００ｍｇ、収率：７．５％）を得た。
【0309】
中間体４４及び４５の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体４３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２でパージした。この混合物を、４時間にわたり１００℃で撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡＣで３回抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４４（３０ｍｇ、収率：６％）を得、及び黄色油状物として中間体４５（６０ｍｇ、収率：１２％）を得た。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体４３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、Ｎ２でパージした。この混合物を、４時間にわたり１００℃で撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡＣで３回抽出した。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４４（３０ｍｇ、収率：６％）を得、及び黄色油状物として中間体４５（６０ｍｇ、収率：１２％）を得た。
【0310】
化合物４７の合成
中間体４４及び３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）を使用して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４７を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４７（６ｍｇ、収率：１３％）を得た。
中間体４４及び３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）を使用して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４７を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４７（６ｍｇ、収率：１３％）を得た。
【0311】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１３８ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度５０．７％；４９．３％，ｒｔ ４．７５８ｍｉｎ，５．３７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＳＦＣ：純度５０．７％；４９．３％，ｒｔ ４．７５８ｍｉｎ，５．３７１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0312】
化合物４８の合成
中間体４５及び３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）を使用して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４８を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４８（３ｍｇ、収率：５％）を得た。
中間体４５及び３－クロロ－５－イソシアナト－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－ピリジン（ＣＡＳ２２４４１０９－９８－４）を使用して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４８を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４８（３ｍｇ、収率：５％）を得た。
【0313】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．７７２ｍｉｎ．純度９８．９％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度４７．９％；５２．１％，ｒｔ ３．９４５ｍｉｎ，４．４９３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＳＦＣ：純度４７．９％；５２．１％，ｒｔ ３．９４５ｍｉｎ，４．４９３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0314】
化合物４９及び５０の合成
中間体４６及び４７の調製
中間体４３に関して説明した手順と類似のものにより、中間体４６及び４７を調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（８０％）及びＢ（２０％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間２４分；１００％Ｂ保持時間３分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、黄色固体として中間体４７（１５０ｍｇ、収率：２％）及び中間体４６（６５０ｍｇ、収率：８％）を得た。
【化52】
中間体４６及び４７の調製
中間体４３に関して説明した手順と類似のものにより、中間体４６及び４７を調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（８０％）及びＢ（２０％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間２４分；１００％Ｂ保持時間３分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、黄色固体として中間体４７（１５０ｍｇ、収率：２％）及び中間体４６（６５０ｍｇ、収率：８％）を得た。
【0315】
中間体４９の調製
中間体４５に関して説明した手順と類似のものにより、中間体４９を調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４９（２０ｍｇ、２５％）を得た。
中間体４５に関して説明した手順と類似のものにより、中間体４９を調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体４９（２０ｍｇ、２５％）を得た。
【0316】
化合物４９の合成
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４９を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及び（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４９（４ｍｇ、収率：７％）を得た。
化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物４９を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５５％）及び（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４９（４ｍｇ、収率：７％）を得た。
【0317】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．０／４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．９１１ｍｉｎ．純度９９．８％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度５１．７％；４８．３％，ｒｔ ４．４８３ｍｉｎ，４．９４４ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＳＦＣ：純度５１．７％；４８．３％，ｒｔ ４．４８３ｍｉｎ，４．９４４ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0318】
中間体４８の調製：
中間体４８を、中間体４５に関して説明した手順と類似のものにより調製したか、又は化合物４０の調製での実験手順で説明されているように調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体４８（４０ｍｇ、収率：８％）を得た。
中間体４８を、中間体４５に関して説明した手順と類似のものにより調製したか、又は化合物４０の調製での実験手順で説明されているように調製した。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体４８（４０ｍｇ、収率：８％）を得た。
【0319】
化合物５０の調製
中間体４８から出発して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物５０を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５０（４ｍｇ、収率：５％）を得た。
中間体４８から出発して、化合物２０に関して説明した手順と類似のものにより、化合物５０を調製した。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間０分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５０（４ｍｇ、収率：５％）を得た。
【0320】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２５５ｍｉｎ．純度９７．３％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度５２．９％；４７．１％，ｒｔ ６．０５８ｍｉｎ，７．０３３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１３
ＳＦＣ：純度５２．９％；４７．１％，ｒｔ ６．０５８ｍｉｎ，７．０３３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１３
【0321】
化合物５１、５２、及び５３の合成
中間体５０の調製
２－ブロモ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶媒混合物に溶解させ、次いで、Ｎ２下で、Ｋ３ＰＯ４（３１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、この混合物をろ過し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体５０（１３ｇ、収率：７６％）を得た。
【化53】
中間体５０の調製
２－ブロモ－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶媒混合物に溶解させ、次いで、Ｎ２下で、Ｋ３ＰＯ４（３１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、この混合物をろ過し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体５０（１３ｇ、収率：７６％）を得た。
【0322】
中間体５１の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体５０（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（１６ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、２時間にわたり６５℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、次いでろ過した。残留物を、酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体５１（１０．５ｇ、収率：８９％）を得た。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体５０（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。鉄粉（１６ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、２時間にわたり６５℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、次いでろ過した。残留物を、酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体５１（１０．５ｇ、収率：８９％）を得た。
【0323】
中間体５２の調製
中間体５１（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体５２（３ｇ、収率：７５％）を得た。
中間体５１（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（１．２ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体５２（３ｇ、収率：７５％）を得た。
【0324】
化合物５１の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５２（６５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（３４０ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、終了時：Ａ（１０％）及びＢ（９０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５１（２４０ｍｇ、収率：５７．３％）を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５２（６５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（３４０ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、終了時：Ａ（１０％）及びＢ（９０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５１（２４０ｍｇ、収率：５７．３％）を得た。
【0325】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ２．３７ｍｉｎ，純度９２．２％，方法：Ｄ
【0326】
化合物５２及び５３の調製
化合物５１（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中に０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５２（１０５ｍｇ、収率：４６．８％）を得、及び白色固体として化合物５３（１１０ｍｇ、収率：４９．７％）を得た。
化合物５１（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中に０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５２（１０５ｍｇ、収率：４６．８％）を得、及び白色固体として化合物５３（１１０ｍｇ、収率：４９．７％）を得た。
【0327】
化合物５２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１５ｍｉｎ．純度９８．７％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．９８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１５ｍｉｎ．純度９８．７％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．９８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１１
【0328】
化合物５３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１５ｍｉｎ．純度９９．９％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ ４．５６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１５ｍｉｎ．純度９９．９％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ ４．５６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１１
【0329】
化合物５４、５５、及び５６の合成
中間体５３の調製
５－クロロ－６－シクロプロピル－３－ピリジンアミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３３％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体５３（７５５ｍｇ、収率：９３％）を得た。
【化54】
中間体５３の調製
５－クロロ－６－シクロプロピル－３－ピリジンアミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ピリジン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３３％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体５３（７５５ｍｇ、収率：９３％）を得た。
【0330】
化合物５４の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５３（３５３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、トリエチルアミン（３４０ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、終了時：Ａ（１０％）及びＢ（９０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５４（１８６ｍｇ、収率：５１．８％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５３（３５３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、トリエチルアミン（３４０ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、終了時：Ａ（１０％）及びＢ（９０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５４（１８６ｍｇ、収率：５１．８％）を得た。
【0331】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：２．３０ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｂ
【0332】
化合物５５及び５６の調製
化合物５４（１８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５５（７９ｍｇ、収率：４２％）を得、及び白色固体として化合物５６（９０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
化合物５４（１８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５５（７９ｍｇ、収率：４２％）を得、及び白色固体として化合物５６（９０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
【0333】
化合物５５：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８５ｍｉｎ．純度：９９．３％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．０１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１２
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８５ｍｉｎ．純度：９９．３％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．０１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１２
【0334】
化合物５６：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．８４ｍｉｎ．純度９９％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９８．９％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１２
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．８４ｍｉｎ．純度９９％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９８．９％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１２
【0335】
化合物５７、５８、及び５９の合成
化合物５７の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－９１－３）（４２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４８％）及びＢ（５２％）、終了時：Ａ（１８％）及びＢ（８２％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間１分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５７（２４０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【化55】
化合物５７の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－９１－３）（４２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び中間体３９（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４８％）及びＢ（５２％）、終了時：Ａ（１８％）及びＢ（８２％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間１分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物５７（２４０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
【0336】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ２．０８ｍｉｎ，純度９９．１％，方法：Ｄ．
【0337】
化合物５８及び５９の調製
化合物５７（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５８（９５ｍｇ、収率：３９％）を得、及び白色固体として化合物５９（８０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
化合物５７（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５８（９５ｍｇ、収率：３９％）を得、及び白色固体として化合物５９（８０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
【0338】
化合物５８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６２ｍｉｎ．純度９６．７％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９８．５％，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６２ｍｉｎ．純度９６．７％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９８．５％，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0339】
化合物５９：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６２ｍｉｎ．純度９９．３％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ ３．７７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６２ｍｉｎ．純度９９．３％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ ３．７７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0340】
化合物６０、６１、及び６２の合成
中間体５４の調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体３９（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（０．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたりＮ２で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体５４（５．０ｇ、純度：９０％）を得た。
【化56】
中間体５４の調製
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体３９（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（０．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたりＮ２で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で１２時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体５４（５．０ｇ、純度：９０％）を得た。
【0341】
化合物６０の調製
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体５４（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（３１６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６０（１００ｍｇ、収率：３０％）を得た。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体５４（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（３１６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで放冷し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６０（１００ｍｇ、収率：３０％）を得た。
【0342】
化合物６１及び６２の調製
化合物６０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６１（２７ｍｇ、収率：２８％）及び化合物６２（２７ｍｇ、収率：２８％）を得た。
化合物６０（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６１（２７ｍｇ、収率：２８％）及び化合物６２（２７ｍｇ、収率：２８％）を得た。
【0343】
化合物６１：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２７ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：４．３８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２７ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：４．３８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0344】
化合物６２：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２６ｍｉｎ，純度：９８．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２６ｍｉｎ，純度：９８．４％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0345】
化合物６０の代替的調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５４（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（６１９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物に石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（５０Ｌ）を添加し、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌した。得られた固体をろ別により回収し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（２０ｍＬ）で洗浄した。この固体残留物を回収し、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で処理し、懸濁液を１０分にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、生成物を含むろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物６０（４５０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５４（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７）（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（６１９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物に石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（５０Ｌ）を添加し、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌した。得られた固体をろ別により回収し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（２０ｍＬ）で洗浄した。この固体残留物を回収し、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で処理し、懸濁液を１０分にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、生成物を含むろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物６０（４５０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
【0346】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ０．７５ｍｉｎ，純度１００％，方法Ａ
【0347】
化合物６１及び６２の代替的調製
化合物６０（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍＬ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６１（１６６ｍｇ、収率：３７％）を得、及び白色固体として化合物６２（１７３．３ｍｇ、収率：３８．３％）を得た。
化合物６０（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍＬ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６１（１６６ｍｇ、収率：３７％）を得、及び白色固体として化合物６２（１７３．３ｍｇ、収率：３８．３％）を得た。
【0348】
化合物６１：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２５ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．４０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２５ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．４０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０．
【0349】
化合物６２：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２５ｍｉｎ．純度９９．５９％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．３８％，ｒｔ ４．８８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２５ｍｉｎ．純度９９．５９％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．３８％，ｒｔ ４．８８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０．
【0350】
化合物６３、６４、及び６５の合成
中間体５５の調製
５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルピリジン（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ及びヘプタン中に２Ｍ、１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この混合物にＤＭＦ（４．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この反応混合物を、－２０℃～－７０℃の温度にて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体５５（６ｇ、収率：８１％）を得た。
【化57】
中間体５５の調製
５－ブロモ－３－クロロ－２－メチルピリジン（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ及びヘプタン中に２Ｍ、１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この混合物にＤＭＦ（４．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。この反応混合物を、－２０℃～－７０℃の温度にて、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、淡黄色固体として中間体５５（６ｇ、収率：８１％）を得た。
【0351】
中間体５６の調製
中間体５５（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中に３Ｍ、１７．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗中間体５６（５．９ｇ、収率：８９％）を得た。
中間体５５（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中に３Ｍ、１７．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を２０℃まで昇温させ、１時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗中間体５６（５．９ｇ、収率：８９％）を得た。
【0352】
中間体５７の調製
中間体５６（６．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。ＮａＨ（鉱油中に６０％、１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０．５時間にわたり０℃で撹拌した。ＭｅＩ（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色油状物として中間体５７（６．１ｇ、収率：９１％）を得た。
中間体５６（６．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌した。ＮａＨ（鉱油中に６０％、１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０．５時間にわたり０℃で撹拌した。ＭｅＩ（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色油状物として中間体５７（６．１ｇ、収率：９１％）を得た。
【0353】
中間体５８の調製
中間体５７（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でパージした。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～８％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色油状物として中間体５８（６ｇ、収率６８．６％）を得た。
中間体５７（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２９ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２でパージした。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～８％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色油状物として中間体５８（６ｇ、収率６８．６％）を得た。
【0354】
中間体５９の調製
中間体５８（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。粗生成物をＥＴＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝７にした。水相を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体５９（０．８ｇ、収率７３％）を得た。
中間体５８（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。粗生成物をＥＴＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝７にした。水相を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体５９（０．８ｇ、収率７３％）を得た。
【0355】
化合物６３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５９（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ８７１５５６－３４－２）（４４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物６３（２６５ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５９（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ８７１５５６－３４－２）（４４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物６３（２６５ｍｇ、収率：６８％）を得た。
【0356】
ＬＣ／ＭＳ：：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ０．７９ｍｉｎ，純度１００％，方法Ａ
【0357】
化合物６４及び６５の調製
化合物６３（２６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍＬ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６４（１３０ｍｇ、収率：４９％）を得、及び白色固体として化合物６５（１３５ｍｇ、収率：５１％）を得た。
化合物６３（２６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍＬ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６４（１３０ｍｇ、収率：４９％）を得、及び白色固体として化合物６５（１３５ｍｇ、収率：５１％）を得た。
【0358】
化合物６４：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．５４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．８２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．５４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．８２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０
【0359】
化合物６５：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．５４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．０２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．５４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．０２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０
【0360】
化合物６６、６７、及び６８の合成
化合物６６の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５９（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び中間体６０（国際公開第２０１８０２０４７４号パンフレットのプロトコルと類似のものにより調製した）（３８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。次いで、中間体６０の追加の量（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃に到達させ、真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を濃縮して、黄色固体として生成物を得た。この黄色固体を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で洗浄して、化合物６６（２５０ｍｇ、収率：５８％）として白色固体を得た。
【化58】
化合物６６の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５９（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び中間体６０（国際公開第２０１８０２０４７４号パンフレットのプロトコルと類似のものにより調製した）（３８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。次いで、中間体６０の追加の量（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃に到達させ、真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を濃縮して、黄色固体として生成物を得た。この黄色固体を、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）で洗浄して、化合物６６（２５０ｍｇ、収率：５８％）として白色固体を得た。
【0361】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：２．３３ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｃ
ＳＦＣ：純度４９．９／５０．１％，ｒｔ：４．９５／５．５９，方法：ＳＦＣ６
ＳＦＣ：純度４９．９／５０．１％，ｒｔ：４．９５／５．５９，方法：ＳＦＣ６
【0362】
化合物６７及び６８の調製
化合物６６（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６７（１００ｍｇ、収率：４０％）及び化合物６８（１０３ｍｇ、収率：４１％）を得た。
化合物６６（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア．開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）：６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６７（１００ｍｇ、収率：４０％）及び化合物６８（１０３ｍｇ、収率：４１％）を得た。
【0363】
化合物６７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０９ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．９４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０９ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．９４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６
【0364】
化合物６８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．１０ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．１０ｍｉｎ，純度：９９．８％，方法：Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ６
【0365】
化合物６９、７０、及び７１の合成
化合物６９の調製
Ｎ－［５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－８７－７）及び中間体５４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物６９を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー［カラム Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６９（１２５ｍｇ、収率：３９％）を得た。
【化59】
化合物６９の調製
Ｎ－［５－クロロ－６－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル（ＣＡＳ２１７８９８８－８７－７）及び中間体５４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物６９を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー［カラム Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（２０％）及びＢ（８０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物６９（１２５ｍｇ、収率：３９％）を得た。
【0366】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：１．８５ｍｉｎ，純度９９．９％，方法：Ｃ．
【0367】
化合物７０及び７１の調製
化合物６９（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７０（４２ｍｇ、収率：３３％）を得、及び白色固体として化合物７１（４８ｍｇ、収率：３８．３％）を得た。
化合物６９（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７０（４２ｍｇ、収率：３３％）を得、及び白色固体として化合物７１（４８ｍｇ、収率：３８．３％）を得た。
【0368】
化合物７０：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．９６ｍｉｎ，純度９８．５％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：２．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．９６ｍｉｎ，純度９８．５％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：２．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0369】
化合物７１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．９６ｍｉｎ，純度９９．７％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．１２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．９６ｍｉｎ，純度９９．７％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．１２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0370】
化合物７２、７３、及び７４の合成
化合物７２の調製
カルバメートＣＡＳ２１７８９８８－８７－７及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７２を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（１５％）及びＢ（８５％）、勾配時間１５分；１００％Ｂ保持時間０分；流速６０ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７２（１７０ｍｇ、収率：５３．４％）を得た。
【化60】
化合物７２の調製
カルバメートＣＡＳ２１７８９８８－８７－７及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７２を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（１５％）及びＢ（８５％）、勾配時間１５分；１００％Ｂ保持時間０分；流速６０ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７２（１７０ｍｇ、収率：５３．４％）を得た。
【0371】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：１．９６ｍｉｎ，純度９８．１％，方法Ｃ．
【0372】
化合物７３及び７４の調製
化合物７２（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７３（７０ｍｇ、収率：４１．９％）を得、及び白色固体として化合物７４（６５ｍｇ、収率：３８．５％）を得た。
化合物７２（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７３（７０ｍｇ、収率：４１．９％）を得、及び白色固体として化合物７４（６５ｍｇ、収率：３８．５％）を得た。
【0373】
化合物７３：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８８ｍｉｎ，純度９９．９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ：３．５３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８８ｍｉｎ，純度９９．９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ：３．５３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0374】
化合物７４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８８ｍｉｎ，純度９８．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．１％，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８８ｍｉｎ，純度９８．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．１％，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0375】
化合物７５、７６、及び７７の合成
化合物７５の調製
カルバメートＣＡＳ２１７８９８９－０１－８及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７５を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７５（１６０ｍｇ、収率：４２．１％）を得た。
【化61】
化合物７５の調製
カルバメートＣＡＳ２１７８９８９－０１－８及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７５を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７５（１６０ｍｇ、収率：４２．１％）を得た。
【0376】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：１．７１ｍｉｎ，純度９７．７％，方法：Ｃ．
【0377】
化合物７６及び７７の調製
化合物７５（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７６（５２ｍｇ、収率：３３．２％）を得、及び白色固体として化合物７７（５５ｍｇ、収率：３５．２％）を得た。
化合物７５（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物７６（５２ｍｇ、収率：３３．２％）を得、及び白色固体として化合物７７（５５ｍｇ、収率：３５．２％）を得た。
【0378】
化合物７６：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１７ｍｉｎ．純度９９．７％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：４．３９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１７ｍｉｎ．純度９９．７％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：４．３９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0379】
化合物７７：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１７ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．１％，ｒｔ：４．９４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１７ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．１％，ｒｔ：４．９４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１０．
【0380】
化合物７８、７９、及び８０の合成
中間体６１の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアミノピリジンＣＡＳ２１７８９８８－２５－３（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でクロロギ酸フェニル（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体６１（２ｇ、収率：８２％）を得た。
【化62】
中間体６１の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアミノピリジンＣＡＳ２１７８９８８－２５－３（１．６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でピリジン（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でクロロギ酸フェニル（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体６１（２ｇ、収率：８２％）を得た。
【0381】
化合物７８の調製
中間体６１及び中間体５４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７８を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物７８（１５０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
中間体６１及び中間体５４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物７８を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物７８（１５０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
【0382】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．８３ｍｉｎ，純度９８．４％，方法：Ｂ．
【0383】
化合物７９及び８０の調製
化合物７８（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７９（６５ｍｇ、収率：４４％）を得、及び白色固体として化合物８０（６５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
化合物７８（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）：５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物７９（６５ｍｇ、収率：４４％）を得、及び白色固体として化合物８０（６５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0384】
化合物７９：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６２ｍｉｎ，純度９９．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６２ｍｉｎ，純度９９．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0385】
化合物８０：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６４ｍｉｎ，純度９５．１％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．５３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６４ｍｉｎ，純度９５．１％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．５３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0386】
化合物８１、８２、及び８３の合成
【化63】
【0387】
化合物８１の調製
中間体６１及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８１を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物８１（２００ｍｇ、収率：４５％）を得た。
中間体６１及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８１を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物８１（２００ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【0388】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．８３ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｂ．
【0389】
化合物８２及び８３の調製
化合物８１（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍｌ／分）：７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８２（８０ｍｇ、収率：４０％）を得、及び白色固体として化合物８３（８０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
化合物８１（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍｌ／分）：７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８２（８０ｍｇ、収率：４０％）を得、及び白色固体として化合物８３（８０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【0390】
化合物８２：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７ｍｉｎ，純度９９．５％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．８％，ｒｔ：２．７２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７ｍｉｎ，純度９９．５％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．８％，ｒｔ：２．７２ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0391】
化合物８３：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７ｍｉｎ，純度９９．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．３８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７ｍｉｎ，純度９９．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．３８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0392】
化合物８４、８５、及び８６の合成
化合物８４の調製
中間体６１及び中間体３９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８４を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物８４（１５０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【化64】
化合物８４の調製
中間体６１及び中間体３９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物８４を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物８４（１５０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0393】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．８４ｍｉｎ，純度９８％，方法：Ｂ．
【0394】
化合物８５及び８６の調製
化合物８４（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍｌ／分）：７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８５（６０ｍｇ、収率：３９％）を得、及び白色固体として化合物８６（６０ｍｇ、収率：４０．９％）を得た。
化合物８４（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア． 開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍｌ／分）：７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８５（６０ｍｇ、収率：３９％）を得、及び白色固体として化合物８６（６０ｍｇ、収率：４０．９％）を得た。
【0395】
化合物８５：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度９６．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．３０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度９６．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．３０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0396】
化合物８６：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．５５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．５５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0397】
化合物８７、８８、及び８９の合成
中間体６２の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＣＡＳ２２３０２８０－１１－０（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でピリジン（１１．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でクロロギ酸フェニル（９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体６２（９ｇ、収率：５１％）を得た。
【化65】
中間体６２の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＣＡＳ２２３０２８０－１１－０（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でピリジン（１１．５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でクロロギ酸フェニル（９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体６２（９ｇ、収率：５１％）を得た。
【0398】
化合物８７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５４（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、中間体６２（５６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍＬ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、黄色固体として化合物８７（１２０ｍｇ、収率：２７．４％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５４（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、中間体６２（５６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃に到達させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍＬ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、黄色固体として化合物８７（１２０ｍｇ、収率：２７．４％）を得た。
【0399】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．７５ｍｉｎ，純度：９８．９％，方法：Ａ．
【0400】
化合物８８及び８９の調製
化合物８７（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：ＭｅＯＨ、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ．開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、流速（ｍｌ／分）：８０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８８（４１．３ｍｇ、収率：３５％）を得、及び白色固体として化合物８９（４４．１ｍｇ、収率：３７％）を得た。
化合物８７（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：ＭｅＯＨ、Ａ：超臨界ＣＯ２；溶媒、Ｂ：ＭｅＯＨ．開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、流速（ｍｌ／分）：８０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物８８（４１．３ｍｇ、収率：３５％）を得、及び白色固体として化合物８９（４４．１ｍｇ、収率：３７％）を得た。
【0401】
化合物８８：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２５ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．９３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２５ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．９３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0402】
化合物８９：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２５ｍｉｎ，純度：９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．９９％，ｒｔ：４．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．２５ｍｉｎ，純度：９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度９９．９９％，ｒｔ：４．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１９．
【0403】
化合物９０、９１、及び９２の合成
中間体６３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＡＳ２０９７８５４－１６－３（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、クロロギ酸フェニル（１１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として中間体６３（１３ｇ、収率：７０％）を得た。
【化66】
中間体６３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＡＳ２０９７８５４－１６－３（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、クロロギ酸フェニル（１１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として中間体６３（１３ｇ、収率：７０％）を得た。
【0404】
化合物９０の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３９（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び中間体６３（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６４％）及びＢ（３６％）、終了時：Ａ（３４％）及びＢ（６６％）、勾配時間８．５分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９０（１８０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３９（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び中間体６３（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６４％）及びＢ（３６％）、終了時：Ａ（３４％）及びＢ（６６％）、勾配時間８．５分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９０（１８０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
【0405】
ＬＣ／ＭＳ：：ｍ／ｚ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ １．０ｍｉｎ，純度１００％，方法Ｇ
【0406】
化合物９１及び９２の調製
化合物９０（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍＬ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物９１（８６ｍｇ、収率：４７．５％）を得、及び白色固体として化合物９２（８６ｍｇ、収率：４７．３％）を得た。
化合物９０（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、終了時：Ａ（５０％）及びＢ（５０％）、流速（ｍＬ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物９１（８６ｍｇ、収率：４７．５％）を得、及び白色固体として化合物９２（８６ｍｇ、収率：４７．３％）を得た。
【0407】
化合物９１：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．１０ｍｉｎ．純度９９．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ０．５９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．１０ｍｉｎ．純度９９．５％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ０．５９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８
【0408】
化合物９２：
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．１０ｍｉｎ．純度９９．１％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．５１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８
ＨＰＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．１０ｍｉｎ．純度９９．１％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ １．５１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８
【0409】
化合物９６、９７、及び９８の合成
化合物９６の調製
出発物質としてＣＡＳ２１７８９８９－０１－８及び中間体３９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物９６を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９６（２００ｍｇ、収率：５７％）を得た。
【化67】
化合物９６の調製
出発物質としてＣＡＳ２１７８９８９－０１－８及び中間体３９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物９６を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９６（２００ｍｇ、収率：５７％）を得た。
【0410】
化合物９７及び９８の調製
化合物９６（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物９７（６６ｍｇ、収率：３３．２％）を得、及び化合物９８（７０ｍｇ、収率：３５．６％）を得た。
化合物９６（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物９７（６６ｍｇ、収率：３３．２％）を得、及び化合物９８（７０ｍｇ、収率：３５．６％）を得た。
【0411】
化合物９７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２４ｍｉｎ．純度９９．２％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ ４．６８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２４ｍｉｎ．純度９９．２％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ ４．６８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0412】
化合物９８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．３％，ｒｔ ５．２５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２４ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８．３％，ｒｔ ５．２５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0413】
化合物９９、１００、及び１０１の合成
化合物９９の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体５４（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。
純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として生成物を得た。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間（分）８；１００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）６０］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９９（１．１ｇ、収率：４７％）を得た。
【化68】
化合物９９の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体５４（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。
純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として生成物を得た。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７０％）及びＢ（３０％）、終了時：Ａ（４０％）及びＢ（６０％）、勾配時間（分）８；１００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）６０］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物９９（１．１ｇ、収率：４７％）を得た。
【0414】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ０．７８３ｍｉｎ．純度９８．６％，方法Ａ
【0415】
化合物１００及び１０１の調製
化合物９９（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１００（５０２ｍｇ、収率：４７％）及び化合物１０１（５０５ｍｇ、収率：４７％）を得た。
化合物９９（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ．［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１００（５０２ｍｇ、収率：４７％）及び化合物１０１（５０５ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【0416】
化合物１００：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．５９ｍｉｎ．純度：９９．９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：４．８５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．５９ｍｉｎ．純度：９９．９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：４．８５ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
【0417】
化合物１０１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．５５ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ：５．３６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．５５ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．７％，ｒｔ：５．３６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
【0418】
化合物１０２、１０３、及び１０４の合成
中間体６９の調製
中間体５９（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌し、この混合物にクロロギ酸フェニル（０．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間にわたりｒｔまで昇温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体６９（４５０ｍｇ、収率：８０．４％）を得た。
中間体６４の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１６．７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及びメチル ２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２．６ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体として中間体６４（２２ｇ、収率：９８．６％）を得た。
【化69】
中間体６９の調製
中間体５９（３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌し、この混合物にクロロギ酸フェニル（０．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間にわたりｒｔまで昇温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体６９（４５０ｍｇ、収率：８０．４％）を得た。
【化70】
中間体６４の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１６．７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及びメチル ２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２．６ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体として中間体６４（２２ｇ、収率：９８．６％）を得た。
【0419】
中間体６５の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体６４（１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体６５（３．２ｇ、収率：３５．８％）を得た。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体６４（１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体６５（３．２ｇ、収率：３５．８％）を得た。
【0420】
中間体６６の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体６５（６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．８ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体６６（７．５ｇ、収率：６９．８％）を得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体６５（６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．８ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体６６（７．５ｇ、収率：６９．８％）を得た。
【0421】
中間体６７の調製
中間体６６（２．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃で臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、８．９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体６７（２．２ｇ、収率：９６％）を得た。
中間体６６（２．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃で臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、８．９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体６７（２．２ｇ、収率：９６％）を得た。
【0422】
中間体６８の調製
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体６７（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物にシリカゲル（１５ｇ）を添加し、１６時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体６８（１．５ｇ、収率：９７％）を得た。
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体６７（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物にシリカゲル（１５ｇ）を添加し、１６時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体６８（１．５ｇ、収率：９７％）を得た。
【0423】
化合物１０２の調製
中間体６８及び６９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０２を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、化合物１０２（１１４．７ｍｇ、収率：３０．３％）を得た。
中間体６８及び６９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０２を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（３５％）及びＢ（６５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、化合物１０２（１１４．７ｍｇ、収率：３０．３％）を得た。
【0424】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：１．８７ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｃ．
【0425】
化合物１０３及び１０４の調製
化合物１０２（１１４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１０３（４４ｍｇ、収率：３８．３％）を得、及び白色固体として化合物１０４（４４ｍｇ、収率：４０％）を得た。
化合物１０２（１１４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１０３（４４ｍｇ、収率：３８．３％）を得、及び白色固体として化合物１０４（４４ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【0426】
化合物１０３：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ，純度９９．８％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．５７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ，純度９９．８％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．５７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0427】
化合物１０４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ，純度１００％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ７．０２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２１ｍｉｎ，純度１００％，方法Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ７．０２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0428】
化合物１０５の合成
中間体７０及び７１の調製
中間体５９（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として中間体７０（２２０ｍｇ、収率：４４％）を得、及び白色固体として中間体７１（２１０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【化71】
中間体７０及び７１の調製
中間体５９（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として中間体７０（２２０ｍｇ、収率：４４％）を得、及び白色固体として中間体７１（２１０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
【0429】
中間体７０ ＳＦＣ：純度１００％、ｒｔ ２．５９４ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０。
【0430】
中間体７１ ＳＦＣ：純度９９．８７％、ｒｔ ２．８４８ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１０。
【0431】
化合物１０５の調製
ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７及び中間体７１を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０５を調製した。この混合物を真空中で濃縮して、淡黄色固体として粗生成物を得た。この粗物質に、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、さらに２０ｍｌの混合溶媒により洗浄した。このろ過ケーキを回収し、ＴＨＦを添加し（２０ｍＬ）、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌した。ろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１０５（１６４．４ｍｇ、収率：３７％）を得た。
ＣＡＳ２１７８９８８－７９－７及び中間体７１を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０５を調製した。この混合物を真空中で濃縮して、淡黄色固体として粗生成物を得た。この粗物質に、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、さらに２０ｍｌの混合溶媒により洗浄した。このろ過ケーキを回収し、ＴＨＦを添加し（２０ｍＬ）、この混合物を１０分にわたり２５℃で撹拌した。ろ液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１０５（１６４．４ｍｇ、収率：３７％）を得た。
【0432】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２２５ｍｉｎ．純度９９．４７％，方法Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．９３％，ｒｔ １．６５３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８．
ＳＦＣ：純度９９．９３％，ｒｔ １．６５３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１８．
【0433】
化合物１０６の合成
中間体７３の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中間体４８（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ；中間体３９と類似のものにより調製した）、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（６３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＣｌ２（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで放冷した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、中間体７３（２７０ｍｇ、純度８３％；黄色油状物）を得た。
【化72】
中間体７３の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）の中間体４８（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ；中間体３９と類似のものにより調製した）、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（６３０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＣｌ２（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を、２５℃まで放冷した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、中間体７３（２７０ｍｇ、純度８３％；黄色油状物）を得た。
【0434】
中間体７４の調製
中間体７３（２２０ｍｇ、８３％純度）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ） ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体７４（４０ｇ、収率：２９．５％）を得た。
中間体７３（２２０ｍｇ、８３％純度）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ） ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体７４（４０ｇ、収率：２９．５％）を得た。
【0435】
化合物１０６の調製
Ｎ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル及び中間体７４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０６を調製した。この反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として粗物質を得た。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、１５分にわたり８０℃で撹拌した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体としての２種のエナンチオマーの１：１混合物（２１ｍｇ、収率：２３％）として化合物１０６を得た。
Ｎ－［５－クロロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－３－ピリジニル］－カルバミン酸フェニルエステル及び中間体７４を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１０６を調製した。この反応混合物を真空下で濃縮して、白色固体として粗物質を得た。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、１５分にわたり８０℃で撹拌した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、勾配時間８分；１００％Ｂ保持時間２分；流速２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体としての２種のエナンチオマーの１：１混合物（２１ｍｇ、収率：２３％）として化合物１０６を得た。
【0436】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．９０３ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｍ；
ＳＦＣ：純度４９．７９％；５０．２１％，ｒｔ ５．８１３ｍｉｎ，８．０１２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
ＳＦＣ：純度４９．７９％；５０．２１％，ｒｔ ５．８１３ｍｉｎ，８．０１２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１
【0437】
化合物１１０、１１１、及び１１２の合成
化合物１１０の調製
ＣＡＳ２１７８９８８－９１－３及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１１０を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１０（２００ｍｇ、収率：４４％）を得た。
【化73】
化合物１１０の調製
ＣＡＳ２１７８９８８－９１－３及び中間体５９を使用して、化合物５７に関して説明した手順と類似のものにより、化合物１１０を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％の水性アンモニア＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ．開始時：Ａ（５５％）及びＢ（４５％）、終了時：Ａ（２５％）及びＢ（７５％）、勾配時間：８分；１００％Ｂ保持時間：２分；流速：２５ｍｌ／分］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１０（２００ｍｇ、収率：４４％）を得た。
【0438】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：１．８５ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｃ．
【0439】
化合物１１１及び１１２の調製
化合物１１０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１１（８９．５ｍｇ、収率：４４．７％）を得、及び化合物１１２（９８．２ｍｇ、収率４７．５％）を得た。
化合物１１０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時：Ａ（７５％）及びＢ（２５％）、流速（ｍｌ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１１（８９．５ｍｇ、収率：４４．７％）を得、及び化合物１１２（９８．２ｍｇ、収率４７．５％）を得た。
【0440】
化合物１１１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．５５ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．５４ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．５５ｍｉｎ．純度１００％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．５４ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0441】
化合物１１２：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．５５ｍｉｎ．純度９６．６％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．９２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．５５ｍｉｎ．純度９６．６％，方法Ｋ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．９２ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0442】
化合物１１３、１１４、及び１１５の合成
中間体７５の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１６．７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及びメチル ２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（３２．６ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体として中間体７５（２２ｇ、収率：９８．６％）を得た。
【化74】
中間体７５の調製
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－ニトロピリジン（１６．７ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及びメチル ２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（３２．６ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固体として中間体７５（２２ｇ、収率：９８．６％）を得た。
【0443】
中間体７６の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体７５（１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体７６（３．２ｇ、収率：３５．８％）を得た。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体７５（１０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体７６（３．２ｇ、収率：３５．８％）を得た。
【0444】
中間体７７の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体７６（６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．８ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体７７（７．５ｇ、収率：６９．８％）を得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体７６（６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．８ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体７７（７．５ｇ、収率：６９．８％）を得た。
【0445】
中間体７８の調製
ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の中間体７７（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＬｉＯＨ（２．８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＨＣｌ（５Ｍ）を使用してｐＨ３～４に調整し、ＥｔＯＡＣで抽出した（５０ｍＬ×３回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色固体として粗中間体７８（２．２ｇ、収率：９７．３％）を得た。
ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の中間体７７（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＬｉＯＨ（２．８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＨＣｌ（５Ｍ）を使用してｐＨ３～４に調整し、ＥｔＯＡＣで抽出した（５０ｍＬ×３回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、白色固体として粗中間体７８（２．２ｇ、収率：９７．３％）を得た。
【0446】
中間体７９の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７８（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４．８ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体７９（２．４ｇ、収率：９６％）を得た。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７８（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４．８ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、白色固体として中間体７９（２．４ｇ、収率：９６％）を得た。
【0447】
中間体８０の調製
中間体７９（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃で臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、８．３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体８０（２ｇ、収率：９５％）を得た。
中間体７９（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃で臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、８．３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃まで温め、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体８０（２ｇ、収率：９５％）を得た。
【0448】
中間体８１の調製
中間体８０（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体８１（１．７ｇ、収率：８４％）を得た。
中間体８０（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この混合物を、１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体８１（１．７ｇ、収率：８４％）を得た。
【0449】
中間体８２の調製
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体８１（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、シリカゲル（８ｇ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体８２（６５０ｍｇ、収率：８２．３％）を得た。
トルエン（３０ｍＬ）中の中間体８１（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、シリカゲル（８ｇ）を添加した。この混合物を、１８時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色固体として中間体８２（６５０ｍｇ、収率：８２．３％）を得た。
【0450】
中間体８３の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８２（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９１０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシランを添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を、２５℃まで昇温させた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体８３（７００ｍｇ、純度：７４％）を得た。
中間体８４の調製
中間体５４（２．６ｇ、１３．６ｍｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨの０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）１８０］により分離した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として中間体８４（１．１ｇ、純度：１００％）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８２（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９１０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシランを添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を、２５℃まで昇温させた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色固体として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体８３（７００ｍｇ、純度：７４％）を得た。
【化75】
中間体８４の調製
中間体５４（２．６ｇ、１３．６ｍｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨの０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、終了時：Ａ（８５％）及びＢ（１５％）、流速（ｍｌ／分）１８０］により分離した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として中間体８４（１．１ｇ、純度：１００％）を得た。
【0451】
ＳＦＣ：純度１００％、ｒｔ：３．３６分、方法：ＳＦＣ２０
【0452】
中間体８５の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８４（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジン（０．３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８５（４５０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８４（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジン（０．３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸フェニル（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８５（４５０ｍｇ、収率：９２％）を得た。
【0453】
中間体８６の調製
中間体８５及び中間体８３から出発して、化合物８７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体８６を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８６（４２０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
中間体８５及び中間体８３から出発して、化合物８７に関して説明した手順と類似のものにより、中間体８６を調製した。この混合物を室温に到達させ、真空中で濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８６（４２０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
【0454】
化合物１１３の調製
中間体８６（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＣｌ．ジオキサン（４Ｍ）（５ｍＬ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８～９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物１１３（２６０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
中間体８６（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＣｌ．ジオキサン（４Ｍ）（５ｍＬ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８～９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として化合物１１３（２６０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
【0455】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：０．８２ｍｉｎ，純度９８．６％，方法：Ｂ
ＳＦＣ：純度５０．０％／５０．０％，ｒｔ：２．３ｍｉｎ／６．０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
ＳＦＣ：純度５０．０％／５０．０％，ｒｔ：２．３ｍｉｎ／６．０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
【0456】
化合物１１４及び１１５の調製
化合物１１３（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中に０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１４（８９．０ｍｇ、収率：３４％）を得、及び化合物１１５（９５．０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
化合物１１３（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中に０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１４（８９．０ｍｇ、収率：３４％）を得、及び化合物１１５（９５．０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
【0457】
化合物１１４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６０ｍｉｎ．純度９８．２％，方法Ｍ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６０ｍｉｎ．純度９８．２％，方法Ｍ
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．５７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
【0458】
化合物１１５：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６７ｍｉｎ．純度９７．４％，方法Ｍ．
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ：６．３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．６７ｍｉｎ．純度９７．４％，方法Ｍ．
ＳＦＣ：純度９９．２％，ｒｔ：６．３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２１
【0459】
化合物１１６、１１７、１１８、及び１１９の合成
中間体８７の調製
中間体８７（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１３．７ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨを１２に調整し、水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００ｍＬの混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で洗浄した。固体を回収し、真空下で濃縮して、白色固体として中間体８７（９．８ｇ、収率：９０％）を得た。
【化76】
中間体８７の調製
中間体８７（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１３．７ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり２０℃で撹拌した。ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨを１２に調整し、水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、１００ｍＬの混合溶媒（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で洗浄した。固体を回収し、真空下で濃縮して、白色固体として中間体８７（９．８ｇ、収率：９０％）を得た。
【0460】
中間体８８の調製
中間体８７（３０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｔｅｒｔ－ブチルアミン（８．８２ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ ＣＡＳ１３２７０５－５１－２（５８．５ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４６．７ｇ、３６１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでろ過し、残留物を酢酸エチル１５０ｍＬで２回洗浄した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）を添加し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８８（１２．５ｇ、収率：３５．４％）を得た。
中間体８７（３０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｔｅｒｔ－ブチルアミン（８．８２ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ ＣＡＳ１３２７０５－５１－２（５８．５ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４６．７ｇ、３６１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、次いでろ過し、残留物を酢酸エチル１５０ｍＬで２回洗浄した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）を添加し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、白色固体として中間体８８（１２．５ｇ、収率：３５．４％）を得た。
【0461】
中間体８９及び９０の混合物の調製
中間体８９及び９０の混合物を、中間体３８に関して説明した手順と類似のものにより調製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～８％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体８９及び９０の混合物（粗物質６ｇ）を得た。
中間体８９及び９０の混合物を、中間体３８に関して説明した手順と類似のものにより調製した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～８％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体８９及び９０の混合物（粗物質６ｇ）を得た。
【0462】
中間体９１及び９２の調製
中間体８９及び中間体９０の混合物（粗物質６ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（８０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９１（１．５ｇ、収率：２つの工程後に２５％）を得、及び黄色油状物として未反応中間体９０（粗物質４ｇ）を得た。次いで、中間体９０（粗物質４ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（３０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体９２（７００ｍｇ、収率：３つの工程後に１２％）を得た。
中間体８９及び中間体９０の混合物（粗物質６ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（８０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９１（１．５ｇ、収率：２つの工程後に２５％）を得、及び黄色油状物として未反応中間体９０（粗物質４ｇ）を得た。次いで、中間体９０（粗物質４ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（３０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、この混合物を１６時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～１２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体９２（７００ｍｇ、収率：３つの工程後に１２％）を得た。
【0463】
化合物１１６の調製
化合物１１６を、化合物９９に関して説明した手順と類似のものにより調製した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。まとめたろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物１１６（１．０ｇ、収率：６０％）を得た。
化合物１１６を、化合物９９に関して説明した手順と類似のものにより調製した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、ろ過し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。まとめたろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として化合物１１６（１．０ｇ、収率：６０％）を得た。
【0464】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ ２．２３０ｍｉｎ，純度９９．３％，方法Ｃ．
【0465】
化合物１１７の調製
化合物１１６（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝７に調整し、水５０ｍＬを添加し、３０分にわたりｒｔで撹拌した。生成物をろ別により回収し、残留物を回収して真空下で乾燥させて、白色固体として化合物１１７（７００ｍｇ、収率：７２％）を得た。
化合物１１６（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝７に調整し、水５０ｍＬを添加し、３０分にわたりｒｔで撹拌した。生成物をろ別により回収し、残留物を回収して真空下で乾燥させて、白色固体として化合物１１７（７００ｍｇ、収率：７２％）を得た。
【0466】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ １．４８８ｍｉｎ，純度９０．８％，方法Ｃ．
【0467】
化合物１１８及び１１９の調製
化合物１１７（６００ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、流速（ｍｌ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１８（２５２ｍｇ、収率：４６．３％）を得、及び白色固体として化合物１１９（２５５ｍｇ、収率：４６．８％）を得た。
化合物１１７（６００ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、終了時：Ａ（４５％）及びＢ（５５％）、流速（ｍｌ／分）６０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１１８（２５２ｍｇ、収率：４６．３％）を得、及び白色固体として化合物１１９（２５５ｍｇ、収率：４６．８％）を得た。
【0468】
化合物１１８：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．５２６ｍｉｎ，純度９８．４％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：７．８０８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２２．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．５２６ｍｉｎ，純度９８．４％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：７．８０８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２２．
【0469】
化合物１１９：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）８．１１（ｓ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４２－８．４４（ｍ，１Ｈ）８．４５－８．４７（ｍ，１Ｈ）１０．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．５３６ｍｉｎ，純度９８．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：９．９０７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）８．１１（ｓ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．４２－８．４４（ｍ，１Ｈ）８．４５－８．４７（ｍ，１Ｈ）１０．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．５３６ｍｉｎ，純度９８．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：９．９０７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２２．
【0470】
化合物１２０、１２１、及び１２２の合成
中間体９４の調製
中間体３５（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で、臭化シクロプロピルマグネシウム（２８．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり－７８℃で撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体９４（１．８ｇ、収率：７８％）を得た。
【化77】
中間体９４の調製
中間体３５（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で、臭化シクロプロピルマグネシウム（２８．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり－７８℃で撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いでＨ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体９４（１．８ｇ、収率：７８％）を得た。
【0471】
中間体９５の調製
中間体９４（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（３３６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたり０℃で撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体９５（１．４ｇ、収率：７４％）を得た。
中間体９４（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（３３６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたり０℃で撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２０℃で撹拌した。この混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体９５（１．４ｇ、収率：７４％）を得た。
【0472】
中間体９６の調製
トルエン（１６ｍＬ）中の中間体９５（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタンイミン（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（０．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり１２０℃で撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体９６（１．０ｇ、収率：３６％）を得た。
トルエン（１６ｍＬ）中の中間体９５（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルメタンイミン（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（０．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり１２０℃で撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として中間体９６（１．０ｇ、収率：３６％）を得た。
【0473】
中間体９７の調製
中間体９６（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９７（３３０ｍｇ）を得た。
中間体９６（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり４０℃で撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体９７（３３０ｍｇ）を得た。
【0474】
中間体９８の調製
中間体９７（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を、５分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ ＣＡＳ１２１５０－４６－８（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体９８（２５０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
中間体９７（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を、５分にわたりＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ ＣＡＳ１２１５０－４６－８（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたり１２０℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～５２％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体９８（２５０ｍｇ、収率：８８％）を得た。
【0475】
化合物１２０の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体９８（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（３２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として生成物を得た。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５８％）及びＢ（４２％）、終了時：Ａ（２８％）及びＢ（７２％）、勾配時間（分）８；１００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２０（７０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体９８（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（３２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗物質を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～４５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として生成物を得た。この化合物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（５８％）及びＢ（４２％）、終了時：Ａ（２８％）及びＢ（７２％）、勾配時間（分）８；１００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２０（７０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
【0476】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．９６ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ａ．
ＳＦＣ：純度５０．１％／４９．９％，ｒｔ：５．２ｍｉｎ／６．９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
ＳＦＣ：純度５０．１％／４９．９％，ｒｔ：５．２ｍｉｎ／６．９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
【0477】
化合物１２１及び１２２の調製
化合物１２０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２１（２９．５ｍｇ、収率：４２％）及び化合物１２２（２８．６ｍｇ、収率：４０％）を得た。
化合物１２０（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、終了時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）、流速（ｍｌ／分）７０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２１（２９．５ｍｇ、収率：４２％）及び化合物１２２（２８．６ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【0478】
化合物１２１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．１９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．１９ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
【0479】
化合物１２２：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：６．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８７ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：６．８７ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１３．
【0480】
化合物１２３、１２４、及び１２５の合成
中間体９９の調製
メタノール（０．８３ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＨ（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。次いで、この混合物に、中間体２（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉（０．０４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この混合物を、２０分にわたり８０℃で撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した（５０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、無色液体として中間体９９（１．１３ｇ、収率：７０．４％）を得た。
【化78】
中間体９９の調製
メタノール（０．８３ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮａＨ（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。次いで、この混合物に、中間体２（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ粉（０．０４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この混合物を、２０分にわたり８０℃で撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した（５０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、無色液体として中間体９９（１．１３ｇ、収率：７０．４％）を得た。
【0481】
中間体１００の調製
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体９９（１．１３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン ＣＡＳ１０１３－８８－３（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（０．４４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物を２５℃まで冷却し、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として粗中間体１００（１．７８ｇ、収率：６５．９％）を得た。
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体９９（１．１３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン ＣＡＳ１０１３－８８－３（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（０．４４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたりＮ２でパージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物を２５℃まで冷却し、ろ過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色油状物として粗中間体１００（１．７８ｇ、収率：６５．９％）を得た。
【0482】
中間体１０１の調製
粗中間体１００（１．７８ｇ、５８．７％純度）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この混合物を２４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１０１（０．４７ｇ、収率：２つの工程後に５６％）を得た。
粗中間体１００（１．７８ｇ、５８．７％純度）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。水性ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この混合物を２４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として中間体１０１（０．４７ｇ、収率：２つの工程後に５６％）を得た。
【0483】
化合物１２３の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０１（３５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（８０５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（４６９ｕＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１２３（０．６ｇ、収率：６６％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０１（３５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（８０５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、ＤＭＡＰ（４６９ｕＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として化合物１２３（０．６ｇ、収率：６６％）を得た。
【0484】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：０．６９９ｍｉｎ，純度９２．８％，方法：Ｂ．
【0485】
化合物１２４及び１２５の調製
化合物１２３（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）８０］により分離した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として粗物質（２６０ｍｇ、純度：９３．５％）を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２４（２０７ｍｇ、収率：３７％）及び化合物１２５（２５３ｍｇ、収率：４５％）を得た。
化合物１２３（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、条件：溶媒Ａ：超臨界ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％の水性アンモニア、開始時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、終了時：Ａ（６５％）及びＢ（３５％）、流速（ｍｌ／分）８０］により分離した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として粗物質（２６０ｍｇ、純度：９３．５％）を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中に０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物にＭｅＣＮ及びＨ２Ｏを添加し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２４（２０７ｍｇ、収率：３７％）及び化合物１２５（２５３ｍｇ、収率：４５％）を得た。
【0486】
化合物１２４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋，ｒｔ：３．７６２ｍｉｎ，純度９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：０．９２８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋，ｒｔ：３．７６２ｍｉｎ，純度９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：０．９２８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0487】
化合物１２５：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．７６５ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．１６３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．７６５ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．１６３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0488】
化合物１２６、１２７、及び１２８の合成
中間体１０２の調製
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）の混合物中の中間体２（５．０ｇ；１７ｍｍｏｌ））、２，２－ジフルオロ酢酸（５当量）、及びＡｇＮＯ３（５当量）の混合物に、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ３（１０当量）を添加した。この反応混合物を、６０℃まで加熱した。この反応混合物を、３６時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを使用してｐＨ＝１０に調整し、ＥＴＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として得た。粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／０～９５／５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗中間体１０２（２．５ｇ）を得、この粗中間体１０２を、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ 条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ） Ｂ：ＭｅＣＮ 開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）勾配時間（分）７ １００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）３０により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として中間体１０２（８００ｍｇ、収率：１５．５％）を得た。
【化79】
中間体１０２の調製
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）の混合物中の中間体２（５．０ｇ；１７ｍｍｏｌ））、２，２－ジフルオロ酢酸（５当量）、及びＡｇＮＯ３（５当量）の混合物に、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ３（１０当量）を添加した。この反応混合物を、６０℃まで加熱した。この反応混合物を、３６時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを使用してｐＨ＝１０に調整し、ＥＴＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として得た。粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／０～９５／５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗中間体１０２（２．５ｇ）を得、この粗中間体１０２を、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ 条件：Ａ：水（０．２２５％のＦＡ） Ｂ：ＭｅＣＮ 開始時：Ａ（６０％）及びＢ（４０％）終了時：Ａ（３０％）及びＢ（７０％）勾配時間（分）７ １００％Ｂ保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）３０により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。水層を凍結乾燥させて、白色固体として中間体１０２（８００ｍｇ、収率：１５．５％）を得た。
【0489】
中間体１０３の調製
中間体１０２（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（４６２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＣＡＳ：５１３６４－５１－３（１０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液にＢＩＮＡＰ（２１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＮ２でパージした。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物をｒｔまで冷却し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／０～８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体１０３（７５０ｍｇ、収率：７２．３％）を得た。
中間体１０２（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びジフェニルメタンイミン（４６２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ＣＡＳ：５１３６４－５１－３（１０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解させた。この溶液にＢＩＮＡＰ（２１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をＮ２でパージした。この反応混合物を、１６時間にわたり１２０℃で撹拌した。この反応物をｒｔまで冷却し、この混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００／０～８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色油状物として中間体１０３（７５０ｍｇ、収率：７２．３％）を得た。
【0490】
中間体１０４の調製
中間体１０３（７５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １００／０～４５／５５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体１０４（３５０ｍｇ、収率：７３．９％）を得た。
中間体１０３（７５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（６ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２回）。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄色油状物として粗物質を得た。この粗物質を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １００／０～４５／５５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、黄色固体として中間体１０４（３５０ｍｇ、収率：７３．９％）を得た。
【0491】
中間体１０５の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０４（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ末（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたり脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～６２／３８）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色個体として中間体１０５（２１０ｍｇ、収率：６５．６％）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０４（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ末（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたり脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたり１２０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～６２／３８）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、黄色個体として中間体１０５（２１０ｍｇ、収率：６５．６％）を得た。
【0492】
化合物１２６の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０５（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（４２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＤＭＡＰ（２９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６２％）及びＢ（３８％）、終了時：Ａ（３２％）及びＢ（６８％）、勾配時間（分）１５；１００％Ｂ保持時間（分）１；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として化合物１２６（８０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０５（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＣＡＳ２１７８９８８－９１－３（４２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＤＭＡＰ（２９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この混合物にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を添加し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時：Ａ（６２％）及びＢ（３８％）、終了時：Ａ（３２％）及びＢ（６８％）、勾配時間（分）１５；１００％Ｂ保持時間（分）１；流速（ｍｌ／分）２５］により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発乾固させて、白色固体として化合物１２６（８０ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【0493】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋ ，ｒｔ：０．９８ｍｉｎ，純度９９．２％，方法：Ａ．
【0494】
化合物１２７及び１２８の調製
化合物１２６（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ．開始時：Ｂ（４０％）、終了時：Ｂ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ ２ｍＬ及びＨ２Ｏ ２０ｍＬを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２７（３５ｍｇ、純度：９９％、収率：４３．８％）及び化合物１２８（３５ｍｇ、純度：１００％、収率：４４．１％）を得た。
化合物１２６（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ．開始時：Ｂ（４０％）、終了時：Ｂ（４０％）、流速（ｍｌ／分）５０］により分離した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ ２ｍＬ及びＨ２Ｏ ２０ｍＬを添加し、この混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１２７（３５ｍｇ、純度：９９％、収率：４３．８％）及び化合物１２８（３５ｍｇ、純度：１００％、収率：４４．１％）を得た。
【0495】
化合物１２７：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０４ｍｉｎ，純度９９．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．４３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０４ｍｉｎ，純度９９．３％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：５．４３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２３
【0496】
化合物１２８：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０４ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ：５．９０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２３．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．０４ｍｉｎ，純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．６％，ｒｔ：５．９０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ２３．
【0497】
下記の表の化合物を、既に説明した化合物の内の１つと類似のものにより調製した。「合成」に関する下記の表では、一般的スキームで説明した手順を参照する。
【0498】
【表4】
【0499】
【表5】
【0500】
【表6】
【0501】
【表7】
【0502】
【表8】
【0503】
【表9】
【0504】
化合物１３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度：９９．４８％，ｒｔ：１．２０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度：９９．４８％，ｒｔ：１．２０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
【0505】
化合物１２９：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度：１００％，ｒｔ：１．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度：１００％，ｒｔ：１．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
【0506】
化合物１３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．０４ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｍ；
ＳＦＣ：純度：９９．７２％，ｒｔ：１．２１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．０４ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｍ；
ＳＦＣ：純度：９９．７２％，ｒｔ：１．２１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
【0507】
化合物１３１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１５ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｍ；
ＳＦＣ：純度：９９．６９％，ｒｔ：１．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．１５ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｍ；
ＳＦＣ：純度：９９．６９％，ｒｔ：１．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３０．
【0508】
化合物１３４：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．１，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ ５．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ １３．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．１，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ ５．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ １３．
【0509】
化合物１３３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．１，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．３％，ｒｔ ５．６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ １３．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．１，４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ５．１ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．３％，ｒｔ ５．６ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ １３．
【0510】
化合物１３６：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．１，４２３．１，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２ｍｉｎ．純度９８．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．１，４２３．１，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２ｍｉｎ．純度９８．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．９ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0511】
化合物１３５：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．１，４２３．１，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２ｍｉｎ．純度９８．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ７．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．１，４２３．１，４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．２ｍｉｎ．純度９８．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ７．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ１．
【0512】
化合物１４６：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．純度９９．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２５．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．純度９９．６％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．５ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２５．
【0513】
化合物１３７：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．純度９９．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８％，ｒｔ ４．７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２５．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．純度９９．８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９８％，ｒｔ ４．７ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２５．
【0514】
化合物１３９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１，５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７５ｍｉｎ，純度９９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：０．６６６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１，５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７５ｍｉｎ，純度９９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：０．６６６ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４１．
【0515】
化合物１３８：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１，５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７７ｍｉｎ，純度９８．７％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８９％，ｒｔ：１．１２８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１，５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．８７７ｍｉｎ，純度９８．７％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８９％，ｒｔ：１．１２８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ ４１．
【0516】
化合物１４０：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８ｍｉｎ．純度９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ ２５
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８ｍｉｎ．純度９９．９％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ３．３ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ ２５
【0517】
化合物１４１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ ２５
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２，４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ３．８ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ５．０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ ２５
【0518】
化合物１４３：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．２，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：３．５１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．２，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６１ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ；
ＳＦＣ：純度９９．９％，ｒｔ：３．５１ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0519】
化合物１４２：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．１，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６０ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．１，４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．６０ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：４．４０ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ１．
【0520】
化合物１４４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６．０，５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．２９ｍｉｎ．純度：９９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．２４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３３．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６．０，５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．２９ｍｉｎ．純度：９９％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．２４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３３．
【0521】
化合物１４７：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．９，５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．２８ｍｉｎ．純度：９８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：１．３４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３３．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．９，５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：５．２８ｍｉｎ．純度：９８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９．８％，ｒｔ：１．３４ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３３．
【0522】
化合物１４５：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．７３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ．純度１００％，方法：Ｋ．
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：３．７３ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３９．
【0523】
化合物１４９：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９％，ｒｔ：３．５５ｍｉｎ，方法：方法：ＳＦＣ３９．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．４３ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度９９％，ｒｔ：３．５５ｍｉｎ，方法：方法：ＳＦＣ３９．
【0524】
化合物１４８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８０ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．４５，ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３５．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．８０ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ：１．４５，ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３５．
【0525】
化合物１５０：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００ ％，ｒｔ：１．５８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３５．
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．７９ｍｉｎ，純度：１００％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００ ％，ｒｔ：１．５８ｍｉｎ，方法：ＳＦＣ３５．
【0526】
化合物１５１：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．１，５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６４９ｍｉｎ，純度９６．７７％，方法：Ｌ
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．１，５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：４．６４９ｍｉｎ，純度９６．７７％，方法：Ｌ
【0527】
化合物１５２：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．３，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．０６ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．３，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ：３．０６ｍｉｎ．純度：１００％，方法：Ｌ
【0528】
化合物１５３：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１，４８２．０，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，，ｒｔ ３．７ｍｉｎ．純度９９．１％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２７
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１，４８２．０，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，，ｒｔ ３．７ｍｉｎ．純度９９．１％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ４．０ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２７
【0529】
化合物１５４：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１，４８２．０，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，，ｒｔ ３．７ｍｉｎ．純度９８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２７
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１，４８２．０，４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，，ｒｔ ３．７ｍｉｎ．純度９８％，方法：Ｋ；
ＳＦＣ：純度１００％，ｒｔ ２．１ｍｉｎ．方法：ＳＦＣ２７
【0530】
ＮＭＲの説明
いくつかの化合物に関して、内部重水素ロックを使用し及びｚ勾配を有する５ｍｍ ＰＡＢＢＯ ＢＢ－１Ｈ／Ｄプローブヘットを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作して炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計を周囲温度（２９５Ｋ）で使用するか、又は内部重水素ロックを使用して、及び５ｍｍ ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作して炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ４００Ｍ分光計を周囲温度（２９５Ｋ）で使用して、ＮＭＲ実験を実行した。化学シフト（δ）を、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値を、Ｈｚで表す。
いくつかの化合物に関して、内部重水素ロックを使用し及びｚ勾配を有する５ｍｍ ＰＡＢＢＯ ＢＢ－１Ｈ／Ｄプローブヘットを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作して炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計を周囲温度（２９５Ｋ）で使用するか、又は内部重水素ロックを使用して、及び５ｍｍ ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作して炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ４００Ｍ分光計を周囲温度（２９５Ｋ）で使用して、ＮＭＲ実験を実行した。化学シフト（δ）を、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値を、Ｈｚで表す。
【0531】
或いは、いくつかのＮＭＲ実験を、内部重水素ロックを使用して、及び５ｍｍ ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作して炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ＭＲ ４００ＭＨｚ分光計を周囲温度（２９５Ｋ）で使用して実行した。化学シフト（δ）を、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値を、Ｈｚで表す。
【0532】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法で明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、検出器を追加した（下記の方法の表を参照されたい）。
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法で明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、検出器を追加した（下記の方法の表を参照されたい）。
【0533】
カラムからの流れは、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。
【0534】
化合物を、この実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンで説明する。データの表に別段明記されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合には、付加物の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－等）。同位体パターンが複数の分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）の場合には、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【0535】
以下において、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【0536】
【表10】
【0537】
【表11】
【0538】
【表12】
【0539】
【表13】
【0540】
分析的ＳＦＣ
ＳＦＣ法の一般的手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成されている分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。データ収集を、適切なソフトウェアを用いて実施した。
ＳＦＣ法の一般的手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成されている分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。データ収集を、適切なソフトウェアを用いて実施した。
【0541】
【表14】
【0542】
【表15】
【0543】
【表16】
【0544】
【表17】
【0545】
【表18】
【0546】
生物学的実施例
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／又は細胞毒性、酵素阻害活性、及び／又は本発明の化合物による細胞の処理後の機能的結果を決定するアッセイが含まれる。代替の又は追加のインビトロアッセイを使用して、細胞内のタンパク質分子又は核酸分子に結合する、阻害剤の能力を定量化し得る。
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／又は細胞毒性、酵素阻害活性、及び／又は本発明の化合物による細胞の処理後の機能的結果を決定するアッセイが含まれる。代替の又は追加のインビトロアッセイを使用して、細胞内のタンパク質分子又は核酸分子に結合する、阻害剤の能力を定量化し得る。
【0547】
阻害剤の結合を、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定し得る。或いは又は加えて、阻害剤の結合を、既知の放射性リガンドに結合した精製済のタンパク質又は核酸と共に新規の阻害剤をインキュベートする競合実験を実行することにより決定し得る。ＭＡＬＴ１阻害剤として本発明の式（Ｉ）の化合物をアッセイするための例示的なシステムの詳細な条件を、下記の生物学的実施例に記載する。
【0548】
そのようなアッセイは例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、従来のアッセイを改変して、活性を比較的に評価するか又は本明細書で説明されている化合物及び／若しくは組成物をその他の方法で特徴付けるために採用され得る同等のアッセイ又は他のアッセイを開発し得ることを理解し得る。
【0549】
下記の表で報告されるＩＣ５０値は、使用するアッセイ及び装置に関連する許容誤差の影響を受ける。
【0550】
インビトロアッセイ
生物学的実施例１
ＭＡＬＴ１の生化学的プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を、基質としてのテトラペプチド及びバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長ＭＡＬＴ１タンパク質（Ｓｔｒｅｐ－ＭＡＬＴ１（１－８２４）－Ｈｉｓ）を使用するインビトロアッセイで評価した。テトラペプチドＬＲＳＲは、ＡＭＣ（７－アミノ－４－メチルクマリン）に結合しており、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）用の消光した蛍光基質をもたらす。アルギニン残基からのＡＭＣの切断により、４６０ｎｍで測定されるクマリン蛍光（励起３５５ｎｍ）が増加する。最終アッセイ緩衝液は、１０ｎＭのＦＬ ＭＡＬＴ１タンパク質、２００μＭのＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、０．６Ｍのクエン酸塩、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＢＳＡ、及び１．５％のＤＭＳＯからなった。試験化合物を、黒色３８４－Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェル当たり１００％のＤＭＳＯ中の５０ｎＬでスポットした。試験化合物の濃度は、１１段階希釈（１：３）を使用して３０μＭ～０．５ｎＭの範囲であった。バックグラウンドシグナルを、酵素を含まないアッセイ緩衝液が入ったコントロールウェルから測定し、このシグナルは、低コントロール（ＬＣ）として機能する。高コントロール（ＨＣ）値を、酵素を含むが化合物が処理されていない反応を使用して生成した。化合物を、ＲＴで５０分にわたり、ＭＡＬＴ１酵素と共にプレインキュベートした。その後に基質を添加し、励起３５５ｎｍ及び発光４６０ｎｍにてＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎで蛍光を測定して０時間を決定した。その後、この反応物をＲＴで４時間にわたりインキュベートし、蛍光を測定した。ＩＣ５０の算出のために、４時間の時点から０時点を減算して、化合物の自己発光のあらゆる可能性を補正した。酵素反応は、４時間のインキュベーション期間にわたり直線的であった。基質Ａｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣのキャラクタリゼーションにより、２００μＭでのミカエリス定数ＫＭを決定した。
生物学的実施例１
ＭＡＬＴ１の生化学的プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を、基質としてのテトラペプチド及びバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製された完全長ＭＡＬＴ１タンパク質（Ｓｔｒｅｐ－ＭＡＬＴ１（１－８２４）－Ｈｉｓ）を使用するインビトロアッセイで評価した。テトラペプチドＬＲＳＲは、ＡＭＣ（７－アミノ－４－メチルクマリン）に結合しており、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）用の消光した蛍光基質をもたらす。アルギニン残基からのＡＭＣの切断により、４６０ｎｍで測定されるクマリン蛍光（励起３５５ｎｍ）が増加する。最終アッセイ緩衝液は、１０ｎＭのＦＬ ＭＡＬＴ１タンパク質、２００μＭのＡｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣ、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、０．６Ｍのクエン酸塩、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＢＳＡ、及び１．５％のＤＭＳＯからなった。試験化合物を、黒色３８４－Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェル当たり１００％のＤＭＳＯ中の５０ｎＬでスポットした。試験化合物の濃度は、１１段階希釈（１：３）を使用して３０μＭ～０．５ｎＭの範囲であった。バックグラウンドシグナルを、酵素を含まないアッセイ緩衝液が入ったコントロールウェルから測定し、このシグナルは、低コントロール（ＬＣ）として機能する。高コントロール（ＨＣ）値を、酵素を含むが化合物が処理されていない反応を使用して生成した。化合物を、ＲＴで５０分にわたり、ＭＡＬＴ１酵素と共にプレインキュベートした。その後に基質を添加し、励起３５５ｎｍ及び発光４６０ｎｍにてＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎで蛍光を測定して０時間を決定した。その後、この反応物をＲＴで４時間にわたりインキュベートし、蛍光を測定した。ＩＣ５０の算出のために、４時間の時点から０時点を減算して、化合物の自己発光のあらゆる可能性を補正した。酵素反応は、４時間のインキュベーション期間にわたり直線的であった。基質Ａｃ－ＬＲＳＲ－ＡＭＣのキャラクタリゼーションにより、２００μＭでのミカエリス定数ＫＭを決定した。
【0551】
ＩＣ５０値を、下記式（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）を使用して算出した。
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝低コントロール：酵素を使用しない反応
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝高コントロール：酵素を使用する反応
％効果＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００］
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）×１００
％コントロールｍｉｎ＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝低コントロール：酵素を使用しない反応
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝高コントロール：酵素を使用する反応
％効果＝１００－［（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００］
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）×１００
％コントロールｍｉｎ＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
【0552】
最小二乗和法により、％コントロールｍｉｎ対化合物濃度のプロットに対して最良適合曲線をフィットさせる。これから、ＩＣ５０値（５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。Ｈｉｌｌ係数に関するプロットの傾きの推定も得た。
【0553】
ＩＣ５０の算出：
式中、ｙ＝推定される反応
ＵＢ＝上限
ＬＢ＝下限
ｈ＝ｈｉｌｌ
【数3】
式中、ｙ＝推定される反応
ＵＢ＝上限
ＬＢ＝下限
ｈ＝ｈｉｌｌ
【0554】
“Ｌｅｘｉｓ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔｔｉｎｇ”Ｖｅｒｓｉｏｎ １．０で使用した。結果のデータを表Ａに示す。
【0555】
【表19】
【0556】
【表20】
【0557】
【表21】
【0558】
【表22】
【0559】
生物学的実施例２
ヒトＩＬ６／ＩＬ１０メソスケールアッセイ
ＮＦＫＢシグナル伝達により、ＩＬ６及びＩＬ１０を含む複数のサイトカインの分泌が制御される。ＯＣＩ－ＬＹ３ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞によるサイトカインＩＬ６及びＩＬ１０の分泌を、メソスケールアッセイを使用して測定した。ＭＡＬＴ１阻害剤によるＮＦＫＢシグナル伝達の阻害により、ＩＬ６／１０分泌が減少する。
ヒトＩＬ６／ＩＬ１０メソスケールアッセイ
ＮＦＫＢシグナル伝達により、ＩＬ６及びＩＬ１０を含む複数のサイトカインの分泌が制御される。ＯＣＩ－ＬＹ３ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞によるサイトカインＩＬ６及びＩＬ１０の分泌を、メソスケールアッセイを使用して測定した。ＭＡＬＴ１阻害剤によるＮＦＫＢシグナル伝達の阻害により、ＩＬ６／１０分泌が減少する。
【0560】
ＯＣＩ－ＬＹ３細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）が補充されたＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。細胞の継代数は、３０を超えるべきではない。細胞を、培養中に１ｍＬ当たり５０万～２５０万個の細胞で維持すべきであり、細胞に、２～３日毎に新鮮な５０μＭのベータ－メルカプトエタノール（ｍｅｒｃａｐｔｏｅｎｔｈａｎｏｌ）を補充すべきである。メソスケールアッセイの最中は、ベータ－メルカプトエタノールを使用しなかった。
【0561】
メソスケールアッセイのために、底が透明な黒色着色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０４）中にウェル当たり１００，０００個のＯＣＩ－ＬＹ３細胞を播種し、試験化合物を、１５μＭ～５８．６ｎＭの範囲の９段階希釈（１：２）で添加した（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）。ＤＭＳＯコントロールウェルを使用して、最大シグナル（高コントロール（ＨＣ））を決定した。３０ｎＭ～１３１ｐＭ（１：２の９回希釈）の用量範囲でのＢＴＫ阻害剤ＲＮ４８６による処理は、ＮＦＫＢ経路阻害の陽性コントロールとしての役割を果たしており、これを使用して、最大阻害（低コントロール（ＬＣ））を決定した。化合物及び細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間にわたりインキュベートした（アッセイ量は１５０μＬである）。２４時間のインキュベーション後、上清５０μＬをＭＳＤプレート（Ｖ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ １（ヒト）キット、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（ＭＳＤ））に移し、室温で激しく振盪させつつ（６００ｒｐｍ）２時間にわたりインキュベートした。インキュベーション後、プレートをＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄し、ウェル当たり検出抗体溶液（希釈剤３（ＭＳＤ）中のＩＬ６＆ＩＬ１０抗体）２５μＬを添加し、続いて、室温で激しく振盪させつつ（６００ｒｐｍ）で２時間にわたりインキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０による３回の洗浄後、プレートを、２×Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ １５０μＬと共にインキュベートし、ＳＥＣＴＯＲ撮像装置で読み取った。結果のデータを表Ｂに示す。
【0562】
【表23】
【0563】
【表24】
【0564】
【表25】
【0565】
【表26】
【0566】
【表27】
【0567】
前述の明細書は、説明のために記載されている実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、下記の特許請求の範囲及び等価物の範囲内に入る通常の変更、適応、及び／又は改変の全てを包含することが理解されるだろう。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表すか；
又は
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、一緒に、二価ラジカル－Ｒ ｘ －Ｒ ｙ －を形成し、－Ｒ ｘ －Ｒ ｙ －は、－（ＣＨ ２ ） ｎ －若しくは－ＣＨ ２ －Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表すか；
又は
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｘ 及びＲ ｚ はまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ ３～６ シクロアルキルを形成し；
Ｒ １ は、水素、－ＯＲ ５ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－ＮＲ ６ａ Ｒ ７ａ 、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ６ｂ Ｒ ７ｂ からなる群から選択され；
Ｒ ２ａ 及びＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、ハロ、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｘ １ は、Ｎ又はＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎ又はＣＲ ｂ を表し；
但し、Ｘ １ 及びＸ ２ の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ４ は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ｂ 、並びに、－ＯＨ、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ９ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ ａ は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔ ｂ は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒ ａ は、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、Ｃ １～４ アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表すか；
又は
Ｒ ａ は、Ｃ １～４ アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個若しくは２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｂ は、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態。
［請求項２］
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素又はＣ １～４ アルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表し；
Ｒ ２ａ 及びＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、水素、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｘ １ 及びＸ ２ の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ｂ 、並びに、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ９ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ａ は、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基で任意選択的に置換されている－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表すか；
又は
Ｒ ａ は、Ｃ １～４ アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個の炭素原子上で任意選択的にそれぞれ置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ ３～６ シクロアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ ｘ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ｙ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表し；
Ｒ １ は、－ＯＲ ５ 、ハロ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ ２ａ は、水素を表し；
Ｒ ２ｂ は、水素、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｘ １ は、ＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎを表し；
Ｒ ３ は、水素を表し；
Ｒ ４ は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ ５ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ６ｃ 及びＲ ７ｃ は、水素を表し；
Ｒ ａ は、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項５］
Ｘ １ は、ＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ ａ は、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、請求項５に記載の化合物。
［請求項７］
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容される希釈剤の内の少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［請求項８］
薬物としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置又は予防での使用のための、請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］
疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けており、前記方法は、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む、方法。
［請求項１１］
前記疾患、症候群、状態、又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉ）
【化1】
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表すか；
又は
Ｒ ｘ 及びＲ ｙ は、一緒に、二価ラジカル－Ｒ ｘ －Ｒ ｙ －を形成し、－Ｒ ｘ －Ｒ ｙ －は、－（ＣＨ ２ ） ｎ －若しくは－ＣＨ ２ －Ｏ－（ＣＨ ２ ） ２ －を表し、ｎは、２、３、４、若しくは５を表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表すか；
又は
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｘ 及びＲ ｚ はまとめて、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ ３～６ シクロアルキルを形成し；
Ｒ １ は、水素、－ＯＲ ５ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、ハロ、－ＣＮ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－ＮＲ ６ａ Ｒ ７ａ 、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ６ｂ Ｒ ７ｂ からなる群から選択され；
Ｒ ２ａ 及びＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、水素、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、ハロ、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｘ １ は、Ｎ又はＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎ又はＣＲ ｂ を表し；
但し、Ｘ １ 及びＸ ２ の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ ３ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ４ は、ハロ、シアノ、又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ｂ 、並びに、－ＯＨ、ハロ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ９ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ６ｃ 、Ｒ ７ａ 、Ｒ ７ｂ 、Ｒ ７ｃ 、Ｒ ８ 、及びＲ ９ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔ ａ は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔ ｂ は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の非芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｒ ａ は、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、Ｃ １～４ アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表すか；
又は
Ｒ ａ は、Ｃ １～４ アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個若しくは２個の炭素原子上でそれぞれ任意選択的に置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル若しくはＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｂ は、水素を表す）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態。
［請求項２］
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素又はＣ １～４ アルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表し；
Ｒ ２ａ 及びＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、水素、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、及び、１個、２個、又は３個のハロ原子で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
但し、Ｘ １ 及びＸ ２ の一方のみは、いかなる場合もＮであり；
Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｈｅｔ ｂ 、並びに、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ８ Ｒ ９ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ａ は、１個、２個、若しくは３個のハロ置換基で任意選択的に置換されている－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルを表すか；
又は
Ｒ ａ は、Ｃ １～４ アルキル及び１個の－ＯＨで置換されているＣ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１個の炭素原子上で任意選択的にそれぞれ置換されている、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル又はＣ ３～６ シクロアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ ｘ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ｙ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表し；
Ｒ １ は、－ＯＲ ５ 、ハロ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ ２ａ は、水素を表し；
Ｒ ２ｂ は、水素、－ＮＲ ６ｃ Ｒ ７ｃ 、及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択され；
Ｘ １ は、ＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎを表し；
Ｒ ３ は、水素を表し；
Ｒ ４ は、トリフルオロメチルを表し；
Ｒ ５ は、Ｃ １～４ アルキルを表し；
Ｒ ６ｃ 及びＲ ７ｃ は、水素を表し；
Ｒ ａ は、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ ｘ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；
Ｒ ｙ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルを表し；及び
Ｒ ｚ は、水素を表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項５］
Ｘ １ は、ＣＲ ａ を表し；
Ｘ ２ は、Ｎを表す、
請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ ａ は、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルを表す、請求項５に記載の化合物。
［請求項７］
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される添加剤、及び薬学的に許容される希釈剤の内の少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
［請求項８］
薬物としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置又は予防での使用のための、請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］
疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害は、ＭＡＬＴ１の阻害による影響を受けており、前記方法は、請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む、方法。
［請求項１１］
前記疾患、症候群、状態、又は障害は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。