(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-26
(45)【発行日】2024-10-04
(54)【発明の名称】新規ＥＧＦＲ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20240927BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240927BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61P11/00
A61P35/00
A61K31/454
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021574928
(86)(22)【出願日】2020-06-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-25
(86)【国際出願番号】 EP2020067053
(87)【国際公開番号】W WO2020254544
(87)【国際公開日】2020-12-24
【審査請求日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】19181762.6
(32)【優先日】2019-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ジェスキー， ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】クーン， ベルント
(72)【発明者】
【氏名】ナーゲル， イヴォン アリス
(72)【発明者】
【氏名】リッチ， アントニオ
(72)【発明者】
【氏名】ルーハー， ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】シュタイナー， サンドラ
【審査官】増永 淳司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２２８７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１１５２１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／２２０１４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／１６４９４５（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４１７／１４
Ａ６１Ｐ １１／００
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｋ ３１／４５４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）Ｒ１は
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリジニル、並びに
ｉｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリミジニル
から選択され、
Ｒ６は、
ｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペラジニル、
ｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペリジニル、並びに
ｉｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたモルホリニル
から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル、
ｖｉ）Ｃ３～８－シクロアルコキシ、
ｖｉｉ）ハロゲン、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
から独立して選択され、
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、及び
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル
から独立して選択され、
Ｒ１０は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される）の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ５が、Ｒ６で置換されたフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ６が、Ｒ９で任意に置換されたピペリジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ９が、ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル
から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５が、Ｒ６で置換されたフェニルであり、
Ｒ６が、Ｒ９で任意に置換されたピペリジニルであり、
Ｒ９が、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル
から選択され、
Ｒ１０がハロゲンである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式（ＩＩ）【請求項9】
式（ＩＶ）【請求項10】
Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ９が、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル
から選択され、
Ｒ１０がＨである、
請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項11】
２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド、２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド、
２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
【請求項12】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項14】
がんの処置又は予防のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
非小細胞肺がんの処置又は予防のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための医薬品の製造における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための医薬。
【請求項19】
がん、特に非小細胞肺がんに罹患しているＥＧＦＲ活性化変異を有する患者におけるＥＧＦＲ活性化変異の状態を判定することと、次いで、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することとを含む前記患者の治療処置及び／又は予防処置において、医薬品として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【0002】
本発明は、式（Ｉ）
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリジニル、並びに
ｉｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリミジニル
から選択され、
Ｒ６は、
ｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペラジニル、
ｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペリジニル、
ｉｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたモルホリニル
から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル、
ｖｉ）Ｃ３～８－シクロアルコキシ、
ｖｉｉ）ハロゲン、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
から独立して選択され、
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、及び
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル
から独立して選択され、
Ｒ１０は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される）
の新規化合物、又は薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５は、
ｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたフェニル、
ｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリジニル、並びに
ｉｉｉ）Ｒ６で置換され、任意に更にＲ７及びＲ８で置換されたピリミジニル
から選択され、
Ｒ６は、
ｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペラジニル、
ｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたピペリジニル、
ｉｉｉ）任意にＲ９、Ｒ１１及びＲ１２で置換されたモルホリニル
から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ、
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル、
ｖｉ）Ｃ３～８－シクロアルコキシ、
ｖｉｉ）ハロゲン、及び
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ
から独立して選択され、
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、及び
ｖ）Ｃ３～８－シクロアルキル
から独立して選択され、
Ｒ１０は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｃ１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ３～８－シクロアルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択される）
の新規化合物、又は薬学的に許容される塩を提供する。
【0003】
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢｌ、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８，１１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発性ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
【0004】
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。
【0005】
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０－５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによって更に報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる変異、例えばＬ７１８ＱがＹａｎｇによって記載されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ａｎｄ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８；１－３２）は、ＮＳＣＬＣ処置におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性変異の標的化について総説論文で報告している。
【0006】
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新たな治療剤が必要である。
【0007】
最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的化することが変異体選択的阻害剤をもたらし得ることを示唆しているＪｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏＲＳ，Ｊｕｎｅ ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ ５３４，１２９－１３２）。
【0008】
がんの治療処置及び／又は予防処置に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。
【0009】
「Ｃ１～６－アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、Ｒ’はＣ１～６－アルキル基、特にＣ１～３－アルキルを表す。Ｃ１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシである。より具体的な例は、メトキシである。
【0010】
「Ｃ１～６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、特に１～３個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルが挙げられる。特定のＣ１～６アルキル基は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。より具体的な例は、エチルである。
【0011】
「Ｃ３～８－シクロアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、Ｒ’はＣ３～８－シクロアルキル基である。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。特定の例は、シクロプロポキシである。
【0012】
「Ｃ３～８－シクロアルキル」という用語は、３～８個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。二環式とは、共通して１個又は２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３～８－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ３～８－シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。具体的な単環式Ｃ３～８－シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニルである。より具体的な単環式Ｃ３～８－シクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。
【0013】
「ハロ－Ｃ１～６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１～６－アルコキシ基を表す。「ペルハロ－Ｃ１～６－アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の全ての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１～６－アルコキシ基を表す。ハロ－Ｃ１～６－アルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。特定のハロ－Ｃ１～６－アルコキシ基としては、フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（ｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、及びトリフルオロジメチルエトキシが挙げられる。より具体的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシである。
【0014】
「ハロ－Ｃ１～６－アルキル」という用語は、Ｃ１～６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１～６－アルキル基を表す。「ペルハロ－Ｃ１～６－アルキル－Ｃ１～６－アルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ１～６－アルキル－Ｃ１～６－アルキル基を表す。ハロ－Ｃ１～６－アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特定のハロ－Ｃ１～６－アルキル基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられる。より具体的なハロ－Ｃ１～６－アルキル基としては、フルオロメチルが挙げられる。
【0015】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロ等が挙げられる。
【0016】
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
【0017】
「薬学的に許容される」との用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
【0018】
「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。
【0019】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【0020】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【0021】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
【0022】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。
【0023】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【0024】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0025】
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【0026】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５は、Ｒ６で置換されたフェニルであり、
Ｒ６は、任意にＲ９で置換されたピペリジニルであり、
Ｒ９は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ５は、Ｒ６で置換されたフェニルであり、
Ｒ６は、任意にＲ９で置換されたピペリジニルであり、
Ｒ９は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。
【0027】
本発明の特定の実施形態は、Ｒ１がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
【0028】
本発明の特定の実施形態は、Ｒ３がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
【0029】
本発明の特定の実施形態は、Ｒ５がＲ６で置換されたフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
【0030】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ５がＲ６で置換されたフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
【0031】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ６がＲ９によって任意に置換されたピペリジニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ９が
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
本発明の特定の実施形態は、Ｒ９が
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
【0032】
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
【0033】
本発明の特定の実施形態は、式（ＩＩ）
（ＩＩ）
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0034】
本発明のより具体的な実施形態は、式（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0035】
本発明の更に具体的な実施形態は、式（ＩＶ）
（ＩＶ）
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
の化合物として更に定義される、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0036】
本発明の更に具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ９は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物、又は薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ９は、
ｉ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｉｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物、又は薬学的に許容される塩を提供する。
【0037】
本発明の更なる具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（ＩＶ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉｉｉ）Ｈ、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ９は、
ｖ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｖｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物、
又は薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は、
ｉｉｉ）Ｈ、及び
ｉｖ）ハロゲン
から選択され、
Ｒ９は、
ｖ）Ｃ１～６－アルキル、及び
ｖｉ）ハロ－Ｃ１～６－アルキル、
から選択される化合物、
又は薬学的に許容される塩を提供する。
【0038】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
又はそれらの薬学的に許容され得る塩である。
２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
又はそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【0039】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスも本発明の対象である。
【0040】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。反応及びその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。
【0041】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されているものに限定されないが、出発原料及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、又は後述の方法に類似の方法により、本記載又は実施例に引用される参照文献に記載の方法により、又は当該技術分野で既知の方法により、調製することができる。
【0042】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１及び具体例の説明において示す。反応及びその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。
【0043】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に表示されているものに限定されないが、出発原料及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、又は後述の方法に類似の方法により、本記載又は実施例に引用される参照文献に記載の方法により、又は当該技術分野で既知の方法により、調製することができる。
【0044】
【0045】
一般式Ｉのイソインドリン系化合物は、例えば、予め調製されたアミノエステル１を、式２の適切に置換されたメチル２－（ブロモメチル）ベンゾエートで環化して、所望のイソインドリンエステル３を産生することによって得ることができる。式４の適切に置換されたアミンをＨＡＴＵのようなカップリング剤と鹸化及びアミドカップリングすることで、一般式Ｉの所望のイソインドリン化合物を産生する（スキーム１）。
【0046】
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために使用される工程の順序、及び更なる官能化もまた、所定の場合に修正することができる。
【0047】
酸を伴う対応する薬学的に許容され得る塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎ等の塩基性塩（Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【0048】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式Ｉの化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。
【0049】
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
【0050】
本発明の特定の実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0051】
本発明の特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0052】
本発明の特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0053】
本発明の特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための医薬品を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0054】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る補助物質を含む、医薬組成物に関する。
【0055】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療処置及び／又は予防処置のための方法に関する。
【0056】
本発明の特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む該患者の治療処置及び／又は予防処置において、医薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0057】
本発明の特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む該患者の治療処置及び／又は予防処置において医薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0058】
本発明の特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検査ｖ２で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において医薬品として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む。
【0059】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。
【0060】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和物を、適用可能な場合に含む。
【0061】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体として生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示されている方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。
【0062】
一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体上で行うことができる。
【0063】
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【0064】
アッセイ手順
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【0065】
プロトコル
プレートが、１２．５ｎｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０°Ｃで一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
プレートが、１２．５ｎｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０°Ｃで一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
【0066】
結果を表１に示す。
【0067】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態）として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
【0068】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラゼ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラゼ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用することができる。
【0069】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
【0070】
液剤及びシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0071】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0072】
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【0073】
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。
【0074】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【0075】
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与され、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
【0076】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る塩は、治療的活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で、使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラゼ、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐薬の形態で直腸に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得る塩は、治療的活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で、使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラゼ、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐薬の形態で直腸に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【0077】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の生産のために、薬学的に不活性な、無機、又は有機担体と共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラゼ、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
【0078】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤等の薬学的に許容され得る補助物質を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【0079】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬品もまた、本発明により提供され、その生産プロセスは、式Ｉの１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩、並びに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
【0080】
投与量は、広範囲内で変化することができ、当然、それぞれの具体的なケースで個々の要件に調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、一般式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、又はその薬学的に許容され得る塩の対応する量であり得る。１日投与量は、単回用量又は分割用量で投与することができ、更に、必要であると判明した場合、上限を超えることもできる。
【0081】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。医薬製剤は、簡便に、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。本発明に係る組成物の実施例は、以下の通りである。
【0082】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
【0083】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
【0084】
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する。
以下の組成のカプセルを製造する。
【0085】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0086】
式Ｉの化合物、ラクトース、及びコーンスターチを、先ずミキサ中で混合し、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサに戻し、そこにタルクを加えてよく混ぜ合わせる。この混合物は、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【0087】
実施例Ｂ－２
次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
【0088】
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
式Ｉの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【0089】
実施例Ｃ
次の組成の坐剤を製造する。
次の組成の坐剤を製造する。
【0090】
製造手順
坐薬練剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｍａｓｓ）をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに式Ｉの微粉末化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適な大きさの坐薬型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後後、坐薬を型から取り出して、ろう紙又は金属箔で個別に包装する。
坐薬練剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｍａｓｓ）をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに式Ｉの微粉末化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適な大きさの坐薬型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後後、坐薬を型から取り出して、ろう紙又は金属箔で個別に包装する。
【0091】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
以下の組成の注射液を製造する。
【0092】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【0093】
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する。
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する。
【0094】
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤を混ぜ、サシェ剤に充填する。
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤を混ぜ、サシェ剤に充填する。
【0095】
実験部分
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして見なされるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして見なされるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
【0096】
実施例１
（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］カルバメート
（２ＲＳ）－２－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（２．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を２２ｍｌのＤＭＦに溶解した。チアゾール－２－アミン（８８０ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（３．８５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＢＴＵ（２．６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及び１０％ＬｉＣｌ水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物をエーテル中でトリチュエートし、乾燥させると、所望のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］カルバメート（２．４ｇ、収率８５％）が白色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ＋））。
（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］カルバメート
【0097】
工程２：（２ＲＳ）２－アミノ－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１ＲＳ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］カルバメート（実施例１、工程１）（２．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を６２ｍｌのメタノールに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１５．７ｍｌ、６２．７ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、所望の（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドヒドロクロリド（定量的収率）が淡緑色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0098】
工程３：メチル５－ヨード－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエート
メチル５－ヨード－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（４．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン４０ｍｌに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．４５ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＡＩＢＮ（５９０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．３当量）を室温で添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のメチル５－ヨード－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエートを得た。
【0099】
工程４：（２ＲＳ）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）２－アミノ－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドヒドロクロリド（実施例１、工程２）（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）を２ｍｌのＤＭＦに溶解した。メチル５－ヨード－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－ベンゾエート（実施例１、工程３）（４７４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、７０℃で更に９０分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の（２ＲＳ）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（３００ｍｇ、収率４１％）が白色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0100】
工程５：４－（４－ブロモフェニル）－１－シクロプロピル－ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。ヨウ化エチル（１．８５ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びヒューニッヒ塩基（７．３ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－ピペリジン（４．６ｇ、収率７８％）が黄色液体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．１／２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0101】
工程６：１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－ピペリジン（実施例１、工程５）（４．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４．３１ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．１当量）をジオキサン４０ｍｌに溶解した。酢酸カリウム（４．５４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（定量的収率）を暗褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0102】
工程７：（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例１、工程４）（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン（実施例１、工程６）（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を４ｍｌのＴＨＦに溶解した。炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）及び水１ｍｌを添加し、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で濃縮して乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（１６０ｍｇ、収率６７％、純度＝７０％）を暗緑色の泡沫として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0103】
工程８：（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例１、工程７）（１５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）（１．０４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン：メタノール９：１の混合物で抽出した。水層をジクロロメタン：メタノール９：１の混合物で３回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０から８０：２０の勾配で溶出するアミノ－シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の（２ＲＳ）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（３７ｍｇ、収率２２％）が淡黄色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0104】
実施例２
（２ＲＳ）－２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸
６－クロロ－２－メチル－３－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ８９９８２１－２７－３）（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬの硫酸中に溶解した。１，３－ジヨード－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた沈殿を濾別した。固体を乾燥して、所望の２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸（５．３７ｇ、定量的収率）を褐色泡状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．８／３４１．７（Ｍ＋Ｈ＋））。
（２ＲＳ）－２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸
【0105】
工程２：メチル２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート
２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロ安息香酸（実施例２、工程１）（５．３７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、２当量）及びヨードメタン（２．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び１０％塩化リチウム溶液で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望のメチル２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート（２．８９ｇ、収率５７％）が淡黄色固体として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．９／３５５．９（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0106】
工程３：メチル３－アミノ－６－クロロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート
メチル２－クロロ－３－ヨード－６－メチル－５－ニトロベンゾエート（実施例２、工程２）（２．８９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬの水中に溶解した。塩化アンモニウム（４．３５ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１０当量）及び鉄（２．７２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、６当量）を室温で加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、蒸発乾固させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び塩水で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０から３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望のメチル３－アミノ－６－クロロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート（１．９ｇ、収率７２％）が橙色油状物として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．９／３２６．９（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0107】
工程４：メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－ヨード－６－メチルベンゾエート（６９６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率４９．１％）
メチル３－アミノ－６－クロロ－５－ヨード－２－メチルベンゾエート（実施例２、工程３）（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中に溶解した。テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（０．５５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で部分的に及び氷冷下において加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１１０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望のメチル２－クロロ－５－フルオロ－３－ヨード－６－メチルベンゾエート（６９６ｍｇ、収率４９％）が無色油状物として得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１／３２９．１（Ｍ－Ｈ＋））。
【0108】
工程５：メチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードベンゾエート
メチル２－クロロ－５－フルオロ－３－ヨード－６－メチルベンゾエート（実施例２工程４）から出発し、実施例１、工程３に記載されるものと同様の化学を使用して、無色固体として標題化合物を得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0109】
工程６：（２ＲＳ）－２－（７－クロロ－４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドヒドロクロリド（実施例１、工程２）及びメチル２－（ブロモメチル）－６－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードベンゾエート（実施例２、工程６）から出発して、実施例１の工程４に記載されるものと同様の化学を使用し、黄色固体として標題化合物を得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．０（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0110】
工程７：（２ＲＳ）－２－［７－クロロ－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－４－フルオロ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキ－シフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）－２－（７－クロロ－４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例２、工程６）及び１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン（実施例１、工程６）から出発して、実施例１、工程７及び工程８に記載されるものと同様の化学を使用し、白色固体として標題化合物を得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．３（Ｍ＋Ｈ＋））。
【0111】
実施例３
（２ＲＳ）－２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－（２－フルオロエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン及び２－フルオロエチル４－メチルベンゼンスルホネートから出発して、実施例１、工程５及び工程６に記載されるもの同様の化学を使用して、暗赤色固体として標題化合物を得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋））。
（２ＲＳ）－２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－（２－フルオロエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
【0112】
工程２：（２ＲＳ）－２－［４－フルオロ－６－［４－［１－（２－フルオロエチル）－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
（２ＲＳ）－２－（４－フルオロ－６－ヨード－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例１、工程４）及び１－（２－フルオロエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン（実施例３、工程１）から出発して、実施例１、工程７及び工程８に記載されるものと同様の化学を使用し、白色固体として標題化合物を得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０７．６（Ｍ＋Ｈ＋））。