特許 7561779 新規ＥＧＦＲ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-26

(45)【発行日】2024-10-04

(54)【発明の名称】新規ＥＧＦＲ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240927BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240927BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240927BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240927BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 138

C07D487/04 CSP

A61P35/00

A61K31/454

A61P43/00 111

A61K31/427

A61K31/55

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2021576026

(86)(22)【出願日】2020-06-19

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-29

(86)【国際出願番号】 EP2020067055

(87)【国際公開番号】W WO2020254546

(87)【国際公開日】2020-12-24

【審査請求日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】19181772.5

(32)【優先日】2019-06-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ドレンテ， コジモ

(72)【発明者】

【氏名】ゴアグラー， アニック

(72)【発明者】

【氏名】ヘウィングス， デーヴィッド スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ジェスキー， ゲオルク

(72)【発明者】

【氏名】クーン， ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ナーゲル， イヴォン アリス

(72)【発明者】

【氏名】ノルクロス， ロガー ダビト

(72)【発明者】

【氏名】オブスト－サンダー， クリスタ ウルリケ

(72)【発明者】

【氏名】リッチ， アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】ルーハー， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】シュタイナー， サンドラ

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／２２０１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５２２８７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特許第７４１１５８８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特表２０２２－５３７１９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３８０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３８４０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７７７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５３７３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】NATURE，2016年，534(7605)，p.129-132

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ａ６１Ｋ ３１／５５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［６－［２－［４－［（４－ヒドロキシアゼパン－１－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［６－［２－［４－［（４－ヒドロキシアゼパン－１－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、がんを処置又は予防するための医薬品。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２に記載の化合物を含む、非小細胞肺がんを処置又は予防するための医薬品。

【請求項6】

がんを処置又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。

【請求項7】

非小細胞肺がんを処置又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用を提供する。

【0002】

本発明は、以下から選択される新規化合物を提供する。
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（４－ヒドロキシアゼパン－１－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
又は薬学的に許容される塩。

【背景技術】

【0003】

受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢｌ、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されている（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．（２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８，１１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発性ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。

【0004】

腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者のサブセットでは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。

【0005】

治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０－５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによって更に報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる変異、例えばＬ７１８ＱがＹａｎｇによって記載されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ} ａｎｄ ＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ} ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８；１－３２）は、ＮＳＣＬＣ処置におけるＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ}及びＥＧＦＲ^{Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ}耐性変異の標的化に関する総説論文において報告している。

【0006】

最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新たな治療剤が必要である。

【0007】

最近の研究は、アロステリック部位を意図的に標的化することが変異体選択的阻害剤をもたらし得ることを示唆しているＪｉａ ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏＲＳ，Ｊｕｎｅ ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ ５３４，１２９－１３２）。

【0008】

癌の治療処置及び／又は予防処置に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ突然変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。

【0009】

国際公開第２００９１５８３６９号には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第２０１６１８３５３４号には、ＥＢＮＡ１阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第２０１１１２８２７９号には、ｍＧｌｕＲ５修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。

【発明の概要】

【0010】

「薬学的に許容される」との用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等と共に形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物の特に薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。

【0011】

略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。

【0012】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

【0013】

略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。

【0014】

本発明の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

【0015】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

【0016】

また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、より具体的には本明細書に記載の化合物である。

【0017】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－６－［４－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［２－［４－［（４－ヒドロキシアゼパン－１－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドから選択される。

【0018】

本明細書に記載の本発明の化合物を製造するための工程も本発明の対象である。

【0019】

酸を伴う対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、本発明の化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。本発明の化合物を薬学的に許容される塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）_ｎといった塩基性塩（Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。

【0020】

それらの調製が実施例に記載されていない限り、本発明の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されており、当技術分野で公知であるか、又は当技術分野で公知の方法によって、若しくはそれに類似する方法で調製することができる。

【0021】

本発明における本発明の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。

【0022】

本発明のある特定の実施形態は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0023】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0024】

本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療及び／又は予防処置で使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0025】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防処置のための医薬品を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0026】

本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む、医薬組成物に関する。

【0027】

本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療及び／又は予防処置のための方法に関する。

【0028】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療及び／又は予防処置において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。

【0029】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したＥＧＦＲ突然変異Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを有する患者の治療処置及び／又は予防処置において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。

【0030】

本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ変異検査キットｖ２で決定されたＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者の治療処置及び／又は予防処置において医薬品として使用するための、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるＥＧＦＲ活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。

【0031】

さらに、本発明は、本発明の化合物の対応する重水素化形態の置換基を、適用可能な場合は全て含む。

【0032】

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応する鏡像異性体、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を、適用可能な場合は含む。

【0033】

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、及び個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示されている方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。

【0034】

一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラルに富化された化合物は、キラル選択的合成によって、又は鏡像異性体の分離によって調製することができる。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、又は代替的に好適な中間体上で行うことができる。

【0035】

また、本発明の一実施形態は、記載されるいずれかのプロセスに従って製造された場合に、本明細書に記載される本発明の化合物である。

【発明を実施するための形態】

【0036】

アッセイ手順
ＨＴＲＦホスホＥＧＦＲ ＴＭＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＴＭＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ_２で維持した。

【0037】

プロトコル
プレートが、１２．５ｎｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、－８０°Ｃで一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６のシグナルの正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。

【0038】

結果を表１に示す。

【表1】

【0039】

本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態の）として使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。

【0040】

本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして使用することができる。

【0041】

軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。

【0042】

液剤及びシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0043】

注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0044】

座剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

【0045】

眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。

【0046】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。

【0047】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与され、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよいが、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。

【0048】

本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を通常の様式で製造する：

【0049】

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。

【0050】

以下の組成のカプセル剤を製造する。

【0051】

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0052】

本発明の化合物、乳糖及びコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次いで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【0053】

以下の組成の注射液を製造する。

【0054】

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0055】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。

【実施例】

【0056】

実験部分
参照化合物１を用いた一般的な合成
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［（４－（ヒドロキシ）－１－ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；

【0057】

工程１：エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート

２００ｍｌの１，４－ジオキサン中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（２０．０ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（２２．８５ｇ、２０５．９４ｍｍｏｌ、２当量を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル２：１～酢酸エチル：エタノール１０：１の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート（定量収率）を淡褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0058】

工程２：エチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート

１４５ｍｌのエタノール中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－アセテート（参照化合物１、工程１）（１７．５ｇ、８４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．４２ｇ、９２．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸ナトリウム（１３．７９ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で抽出し、エタノール／ＴＨＦ／酢酸エチル１：１：８の混合物で５回抽出した。有機層を濃縮乾固した。所望のエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（１５ｇ、収率８０％）を、黄色固体として得て（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ^＋））、これを次の工程で直接使用した。

【0059】

工程３：エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート

２２５ｍｌのエタノール及び１２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解したエチル２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（参照化合物１、工程２）（１５．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、１当量、１０％）を室温で加えた。混合物をＨ_２により２４時間４５℃にて水素付加した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。所望のエチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（定量収率）を、褐色油状物として得て（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ^＋））、これを次の工程で直接使用した。

【0060】

工程４：エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩

エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（参照化合物１、工程３）（１５．０ｇ、８２．７９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＨ（３００ｍｌ、１２００ｍｍｏｌ、１４．５当量、２．５ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を２５℃未満で減圧濃縮して、残渣を褐色油状物として得た。１５０ｍｌのアセトニトリルを残渣に加え、沈殿した黄色固体を回収し、２５℃未満の真空下で乾燥して、所望のエチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（定量収率）を黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0061】

工程５：５－ヨード－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）安息香酸

２－メチル－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（３．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を硫酸２０ｍｌに溶解した。１，３－ジヨード－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３．３５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、０．５２当量）を室温で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、得られた沈殿を濾別した。固体を乾燥させると、淡黄色固体として所望の生成物（５．６ｇ、定量収率）が得られた（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ－Ｈ＋））。

【0062】

工程６：メチル５－ヨード－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート

５－ヨード－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解した。炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、２当量）及びヨードメタン（１．０９ｍｌ、２．４８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００～５０：５０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物（４．５ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。

【0063】

工程７：メチル２－（ブロモメチル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート

メチル５－ヨード－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（参照化合物１、工程６）（４．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロトルエン６０ｍｌに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．３４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＡＩＢＮ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００～３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（４．９４ｇ、純度７５％、収率７５％）が無色油として得られた。

【0064】

工程８：エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート

エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（参照化合物１、工程４）（９３０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）を、１．５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。メチル２－（ブロモメチル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（参照化合物１、工程７）（１．６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、１００℃で１時間間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１．１３ｇ、収率５６％）を暗褐色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．０（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0065】

工程９：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセテトアミド

エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－インドール－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート（参照化合物１、工程８）（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌ及び２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。ＬｉＯＨ（水中１Ｍ）（１．２７ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。チアゾール－２－アミン（１３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ヒューニッヒ塩基（０．９２ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４２０ｍｇ、収率６８％）を橙色半固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．０（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0066】

工程１０：１－［（４－エチニルフェニル）メチル］ピペリジン－４－オール

４－エチニルベンズアルデヒド（２．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８５ｍｌに溶解した。ピペリジン－４－オール（２．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．７５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３．０６ｇ、収率６６％）を淡黄色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１６．３（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0067】

工程１１：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［（４－（ヒドロキシ）－１－ピペリジル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；

（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（参照化合物１、工程９）（２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１－［（４－エチニルフェニル）メチル］ピペリジン－４－オール（参照化合物１、工程１０）（１１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を４ｍｌのＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（１１１ｍｇ、０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）、ビス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４４ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６１．４（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0068】

実施例２
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：４－（４－ブロモフェニル）－１－シクロプロピル－ピペリジン

４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。ヨウ化エチル（３．５７ｇ、１．８５ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びヒューニッヒ塩基（５．３８ｇ、７．３ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル１００：０～８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４．６ｇ、収率７８％）を淡黄色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．１／２７０．１（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0069】

工程２：１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン

４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（実施例２、工程１）（４．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４．３１ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．１当量）をジオキサン１０ｍｌに溶解した。酢酸カリウム（４．５４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５．６ｇ、収率９２％）を暗褐色油状物として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0070】

工程３：エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－アセトアミド

エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート（参照化合物１、工程８）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン（実施例２、工程２）（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を１．５ｍｌのＴＨＦ及び０．２５ｍｌの水に溶解した。炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：０～９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物（７５ｍｇ、収率４５％）を黄色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８１．５（Ｍ＋Ｈ^＋））。

【0071】

工程４：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

エチル（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート（実施例２、工程３）及びチアゾール－２－アミンから出発して、参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．６（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0072】

実施例３
（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：［１－［（４－エチニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール

４－エチニルベンズアルデヒド及びピペリジン－４－メタノールから出発して、参照化合物１、工程１０に記載されるものと同様の化学を用いて、橙色油状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0073】

工程２：（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（参照化合物１、工程９）及び［１－［（４－エチニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例３、工程１）から出発して、参照化合物１、工程１１に記載されるものと同様の化学を用いて、白色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0074】

実施例４
（２ＲＳ）２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：メチル５－ブロモ－３－ホルミル－２－メチル－ベンゾエート

メチル３－ホルミル－２－メチル－ベンゾエート（ＣＡＳ １４６００３７－５９－５）及びＮＢＳから出発して、参照化合物１、工程６に記載されるものと同様の化学を用いて、白色固体として標題化合物を得た。

【0075】

工程２：メチル５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ベンゾエート

メチル５－ブロモ－３－ホルミル－２－メチル－ベンゾエート（実施例４、工程１）（４．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１８０ｍｌに溶解した。ＤＡＳＴ（１４．１ｇ、８７．５２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温０～５℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル２０：１～３：１の勾配で溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物（３．７ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。

【0076】

工程３：メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゾエート

メチル５－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ベンゾアート（実施例４、工程２）から出発して、参照化合物１、工程７に記載されるものと同様の化学を用いて無色の油状物として表題化合物を得た。

【0077】

工程４：エチル（２ＲＳ）－２－（６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート

エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート塩酸塩（参照化合物１、工程４）及びメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゾエート（実施例４、工程３）から出発して、参照化合物１、工程８に記載されるものと同様の化学を用いて、紫色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0078】

工程５：（２ＲＳ）２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例４、工程４）及び１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（実施例２、工程２）から出発して、実施例２、工程３及び参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、紫色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0079】

実施例５
（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例４、工程４）及びチアゾール－２－アミンから出発して、参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、黄色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0080】

工程２：（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例５、工程１）及び［１－［（４－エチニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例３、工程１）から出発して、参照化合物１、工程１１に記載されるものと同様の化学を用いて、白色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５７．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0081】

実施例６
（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）－２－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボニル）－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート

ジクロロメタン（３．００Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（４５０．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２７８．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（４７１．４ｇ、３．８６ｍｏｌ、２．００当量）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＣ（３９８．０ｇ、１．９３ｍｏｌ、３９０．３ｍＬ、１．００当量）を数回に分けて加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、
その後濾液を１Ｍ ＨＣｌ（２．００Ｌ）で洗浄し、次いで有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（１．２０ｋｇ、３．３４ｍｏｌ、収率８６．５％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。

【0082】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート

ＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）－２－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－カルボニル）－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（実施例６、工程１）（６５０．０ｇ、１．８１ｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（１．００ｋｇ、３．３０ｍｏｌ、収率９１．１％）として得た。これは次の工程で直接使用した。

【0083】

工程３：エチル３－［（２ＲＳ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］－３－オキソ－プロパノエート塩酸塩

ｔｅｒｔ－ブチル（２ＲＳ，４Ｒ）－２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３２０．０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、８００．０ｍＬ、３．０３当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６０３．０ｇ、２．９７ｍｏｌ、収率９３．８％）を赤色油状物として得て、これを更に精製することなく次の反応で直接使用した。

【0084】

工程４：エチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート

ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中のエチル３－［（２ＲＳ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］－３－オキソ－プロパノエート塩酸塩（２００．０ｇ、８３４．５ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＫＳＣＮ（８９．２０ｇ、９１７．９ｍｍｏｌ、８９．２ｍＬ、１．１０当量）を加え、混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物の固体を得た。粗生成物の固体をＥｔＯＡｃ
（５．００Ｌ）及びＨ２Ｏ（３．００Ｌ）で洗浄し、真空中で濃縮して、化合物５（５５５．０ｇ、２．２７ｍｏｌ、収率９０．７％）を白色固体として得た。

【0085】

工程５：エチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート

ＡｃＯＨ（１．１４Ｌ）中のエチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（２８５．０ｇ、１．１７ｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（５２９．１ｇ、４．６７ｍｏｌ、４４８．４ｍＬ、純度３０％、４．００当量）を０～２５℃で滴加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４．００Ｌ）で希釈し、次いで固体のＮａＨＣＯ３を０℃で加えることで、ｐＨ＝９に調節した。混合物をＤＣＭ（各１．００Ｌ）で６回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３．００Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（各２．００Ｌ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１５６．０ｇ、粗生成物）を褐色油状物として得た。

【0086】

工程６：エチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－アセテート

ジオキサン（４５０．０ｍＬ）中のエチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（４２．３ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＳｅＯ２（４４．２ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ、４３．３ｍＬ、２．００当量）を加え、混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物にシリカゲルを加え、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーに純粋なＥｔＯＡｃ（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｐｕｒｅ ＥｔＯＡｃ）で精製し、黒褐色油状物として所望の生成物（５４．０ｇ、２３８．７ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を得た。

【0087】

工程７：エチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－ヒドロキシイミノ－アセテート

ＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）中のエチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－アセテート（１８．６ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１３．５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮＨ２ＯＨＨＣｌ（６．３０ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、フィルタにかけ、次いで濃縮して残渣を得て、ＥｔＯＨ（２０：１）（３００．０ｍＬ）で希釈し、水（２００．０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、黒褐色油状物として所望の生成物（１８．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を得、これを更に精製することなく直接使用した。

【0088】

工程８：エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート

ＴＨＦ（９０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１８０．０ｍＬ）中のエチル２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－ヒドロキシイミノ－アセテート（１８．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（３６．０ｇ、純度１０％）の溶液を、５０℃で１６時間Ｈ２下（１５．０Ｐｓｉ）において撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（１１．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、収率６１．１％、純度８９．５％）を緑色油状物として得た。

【0089】

工程９：エチル（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート

エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（実施例６、工程８）及びメチル２－（ブロモメチル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（参照化合物１、工程７）から出発して、参照化合物１、工程８に記載されるものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0090】

工程１０：（２ＲＳ）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

エチル（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］アセテート（実施例６、工程９）及びチアゾール－２－アミンから出発して、参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、黄色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0091】

工程１１：（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例６、工程１０）及び［１－［（４－エチニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例３、工程１）から出発して、参照化合物１、工程１１に記載されるものと同様の化学を用いて、白色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９３．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0092】

実施例７
（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；

工程１：エチル（２ＲＳ）－２－（６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート

エチル（２ＲＳ）－２－アミノ－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（実施例６、工程８）及びメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゾエート（実施例４、工程３）から出発して、参照化合物１、工程８に記載されるものと同様の化学を用いて、橙色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．９（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0093】

工程２：（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（１－エチル－４－ピペリジル）フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（実施例７、工程１）及び１－エチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（実施例２、工程２）から出発して、実施例２工程３及び参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0094】

実施例８
（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド及び（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ２７３７２７－４４－９）（１．０６０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（ＣＡＳ１４０４４－６５－６）（６．６ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、２．１１当量）を０℃で滴加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（水中６Ｍ）（１．７ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ、３．２５当量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。過酸化水素の水中３５重量％溶液（９７７ｍｇ、０．８８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ、３．２１当量）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な過酸化物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（水中１０％）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で濃縮して乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００～３０：７０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物（８９４ｍｇ、収率７６％、純度＝９５％）を灰白色固体として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０／３０２．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ^＋））。

【0095】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例８、工程１）（０．４９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量、純度＝９５％）の混合物を、１３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、－７６℃に冷却した。ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（ＣＡＳ２０２２８９－３８－１）（３１２ｍｇ、０．２６ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０７当量）を－７６℃で滴加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で濃縮して乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン０：１００～２０：８０勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物（３００ｍｇ、収率６１％、純度＝９５％）を無色油状物として得た（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０／３０４．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ^＋））。

【0096】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例８工程２）から出発して、実施例２工程２に記載されるものと同様の化学を用いて、トランス混合物として及び灰白色泡状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ^＋）を得た。

【0097】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

エチル（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例４、工程４）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例８工程３）から出発して、実施例２工程３に記載されるものと同様の化学を用いて、混合物及び褐色泡状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５３．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0098】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－エトキシ－２－オキソ－エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例８、工程４）及びチアゾール－２－アミンの混合物から出発して、参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、混合物及び茶色泡状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝７０７．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0099】

工程６：（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド及び（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［７－（ジフルオロメチル）－２－［（１ＲＳ）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－３－オキソ－イソインドリン－５－イル］フェニル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例８、工程５）の混合物から出発して、実施例６、工程３に記載されるものと同様の化学を用いて、混合物及び褐色油状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０７．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0100】

工程７：（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド及び（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドと、（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例８、工程６）と、ヨウ化エチルとの混合物から出発して、実施例２、工程１に記載されるものと同様の化学を用いて、混合物及び灰白色泡状物として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0101】

実施例９
（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－（４－ホルミルフェニル）エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ヨード－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例６、工程１０）及び４－エチニルベンズアルデヒドから出発し、参照化合物１、工程１１に記載されるものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0102】

工程２：（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－［４－［（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－（４－ホルミルフェニル）エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例９、工程１）及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩から出発し、参照化合物１、工程１０に記載されるものと同様の化学を用いて、黄色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９１．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0103】

実施例１０
（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

工程１：（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（実施例７、工程１）及びチアゾール－２－アミンから出発して、参照化合物１、工程９に記載されるものと同様の化学を用いて、黄色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．１（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0104】

工程２：（２ＲＳ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［２－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；

（２ＲＳ）－２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例１０、工程１）及び［１－［（４－エチニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（実施例３、工程１）から出発して、参照化合物１、工程１１に記載されるものと同様の化学を用いて、淡褐色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７５．４（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。

【0105】

実施例１１
（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－［４－［［（４ＲＳ）－４－ヒドロキシアゼパン－１－イル］メチル］フェニル］エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド

（２ＲＳ）－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－［６－［２－（４－ホルミルフェニル）エチニル］－１－オキソ－４－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（実施例９、工程１）及びアゼパン－４－オールから出発し、参照化合物１、工程１０に記載されるものと同様の化学を用いて、白色固体として標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９３．３（Ｍ＋Ｈ^＋））を得た。