特許 7562090 マーカー、マーカー留置具及びマーカー検出装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-27

(45)【発行日】2024-10-07

(54)【発明の名称】マーカー、マーカー留置具及びマーカー検出装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 90/00 20160101AFI20240930BHJP

   A61M 5/178 20060101ALI20240930BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20240930BHJP

【ＦＩ】

A61B90/00

A61M5/178

A61M37/00

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2024537137

(86)(22)【出願日】2023-10-19

(86)【国際出願番号】 JP2023037923

【審査請求日】2024-06-28

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】504174180

【氏名又は名称】国立大学法人高知大学

(73)【特許権者】

【識別番号】319016932

【氏名又は名称】ニレック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000224

【氏名又は名称】弁理士法人田治米国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 隆幸

(72)【発明者】

【氏名】隅田 哲雄

【審査官】滝沢 和雄

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１６－０５９８０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１３－２３３２６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３４３７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００４／００３０２６２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０２１／０３６９２３７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１９３９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００７－１６７６４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－２７５１９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５０２５２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３８０８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００９－０１８１９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５０９９４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１８／０３４４１３０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ９０／００

Ａ６１Ｍ ５／１７８

Ａ６１Ｍ ３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

カテーテル又は注射針の内腔に流体と共に装填され、プッシャーで押し出されて生体組織に刺入され、留置される、蛍光色素を含有するマーカーであって、
該マーカーは、前記内腔と摺接する摺接部分を有すると共に、該マーカーの表面又は内部に流体の流路を有し、該摺接部分と該流路は次の(i)及び(ii)
(i)該マーカーの使用時に該マーカーが前記内腔に流体と共に装填され、前記プッシャーの先端が前記内腔で注射針の軸方向に押し込まれた場合に、前記プッシャーがマーカーに到達しないことにより該マーカーがプッシャーで直接押圧される前は、流体は前記流路を通って注射針から押し出されるが、マーカーは前記摺接部分と前記内腔との摩擦によって前記内腔に保持され、
(ii)前記プッシャーが（ｉ）よりもさらに押し込まれて内腔に装填されたマーカーがプッシャーの先端で注射針の軸方向に直接押圧されたときには該マーカーが注射針から押し出される、
を可能とするマーカー。

【請求項2】

摺接部分が、外形変形可能にショアＤ硬度４０～７０の可撓性樹脂で形成されている請求項１記載のマーカー。

【請求項3】

マーカーは外形が筒状、柱状又は砲弾型であり、摺接部分として、注射針の内面に摺接するフレアー形状を有する請求項１記載のマーカー。

【請求項4】

マーカーは外形が筒状、柱状又は砲弾型であり、摺接部分として、マーカーの周面に、注射針の内面に摺接する複数個の半球状の突出部を有する請求項１記載のマーカー。

【請求項5】

液体の流路が、マーカーの周面の、前記突出部の非形成部分で形成される請求項４記載のマーカー。

【請求項6】

マーカーは外形が筒状、柱状又は砲弾型であり、流体の流路として、周面にマーカーの長手方向に非螺旋形に直線状に伸びた溝が形成されている請求項１記載のマーカー。

【請求項7】

マーカーの外形が筒状、柱状又は砲弾型であり、流体の流路として、軸方向に伸びた、プッシャーが貫通しない貫通孔が形成されている請求項１記載のマーカー。

【請求項8】

請求項１記載のマーカーを生体組織に刺入し、留置するマーカー留置具であって、
注射針、
該注射針が一端に取り付けられたチューブ、
チューブの他端と連通するシリンダー、
シリンダー内を摺動するピストン、
一端がチューブに挿入され、他端がシリンダー内でピストンと繋がっているプッシャー、
及び
シリンダーに注射液を供給する液体供給部、を有し、
チューブ又は注射針の内腔が前記マーカーの摺接部分と摺接可能であり、該内腔が、該摺接部分との摩擦により、次の(ａ1)及び(ａ2)
(a1)前記マーカーがチューブ又は注射針の内腔に装填されると共に、シリンダーに液体供給部から注射液が充填された状態で、ピストンによってプッシャーの先端が注射針の軸方向に押し込まれた場合に、プッシャーが前記マーカーに到達しないことによりプッシャーがマーカーを直接押圧する前は、注射液は前記マーカーの流路を通って注射針から押し出されるが、マーカーは前記摺接部分と前記内腔との摩擦により前記内腔に保持され、
(a2)前記マーカーがチューブ又は注射針の内腔に装填された状態で、プッシャーの先端が(a1)よりも注射針の軸方向に押し込まれて前記マーカーを注射針の軸方向に直接押圧したときには前記マーカーを注射針から押し出す、
を可能とする内径又は形状を有するマーカー留置具。

【請求項9】

請求項１記載のマーカーを生体組織に刺入し、留置するマーカー留置具であって、注射針、及び
注射針内を摺動するプッシャーを備え、
注射針の内腔が前記マーカーの摺接部分と摺接可能であり、該内腔が、該内腔と該摺接部分との摩擦により、次の(b1)及び(b2)
(b1)前記マーカーが注射針に注射液と共に装填された状態でプッシャーの先端が注射針内に押し込まれた場合に、プッシャーが前記マーカーを直接押圧する前は、注射液は前記マーカーの流路を通って注射針から押し出されるが、前記マーカーは前記摺接部分との摩擦により前記注射針内に保持され、
(b2)前記マーカーが注射針に装填された状態でプッシャーの先端が(b1)よりも注射針内に押し込まれて前記マーカーを注射針の軸方向に直接押圧することで前記マーカーを注射針から押し出す、
を可能とする内径又は形状を有するマーカー留置具。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は生体組織に留置されるマーカー、マーカー留置具及びマーカー検出装置に関する。

【背景技術】

【0002】

外科手術では、予め患部の位置を特定しておくマーカーとして、内視鏡用クリップ装置に装着して患部を挟持する医療用のクリップが使用されている。例えば、ステンレス等の金属製の板バネを概略「＞」字型に折り曲げ成形したクリップ本体と、クリップ本体に外嵌させてクリップ本体を閉じるカシメリングからなるクリップ（特許文献１）が使用されている。

【0003】

しかしながら、金属製の板バネとカシメリングからなるクリップを外科手術時に患部のマーカーとして使用した場合、患部をステープラーと呼ばれる自動縫合器で切離するときにステープラーがクリップを噛むと、クリップが金属製であるためにクリップが破断しないのでステープラーが動かなくなるという問題がある。

【0004】

これに対し、本発明者は蛍光色素を含有した樹脂製のクリップを提案している（特許文献２）。このクリップによれば、樹脂製であることによりステープラーがクリップを噛んでも動かなくなるという問題が解消される。さらに、管腔臓器の粘膜をクリップで挟持した後に漿膜側から励起光を照射して蛍光色素を発光させると、クリップの位置を漿膜側から明確に確認することができるというメリットがある。しかしながら、このクリップは金属製の従来のクリップに対して生体組織を挟持する力が弱い。

【0005】

一方、消化管ポリープ手術では、内視鏡用注射針を用いて病変部の粘膜下層に生理食塩水を注入することにより膨隆部を形成し、この膨隆部をマーカーとしてスネアで引き絞り、切除するという内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）が行われている（特許文献３）。しかしながら、内視鏡用注射針を用いて病変部に注射針を刺す場合でも穿刺位置によって注射針の向きが変わることなどにより粘膜面に対する注射針の侵入角度は一定しない。そのため、針先が消化管を貫通してしまい、膨隆部を形成できない場合がある。また、注入された生理食塩水が体内で吸収されることにより膨隆部は消失してしまう。特許文献２に記載の蛍光色素を含有したクリップで病変部をマークする場合のように、病変部をより明確に特定できるようにしたいという要望もある。

【0006】

また、非触知癌のマーカーとして、直径１～２ｍｍ、長さ５～１５ｍｍ程度の埋込型のマーカーが使用されている。即ち、非触知癌は、ＭＲＩ検査、マンモグラフィー、超音波検査等によってその位置が特定される。非触知癌には、診断時に非触知性のものと、診断時には触知性であったが化学療法により非触知性になったものが含まれる。しかしながら、非触知癌を、ＭＲＩ等で位置を特定しつつ外科的に切除することはできない。そこで、手術時に使用しやすい手段で非触知癌を含む切除範囲を定められるようにするため、予めＭＲＩ等で非触知癌の位置を観察しつつ、その非触知癌の周りの生体組織に埋込型のマーカーを埋め込んでおき、手術時にマーカー検出手段によりマーカーの位置を特定するという手法がとられている。この手法は、切除範囲を必要最小限にするために有用であり、また、生体組織に埋め込まれたマーカーは、術後の経過観察すべき部位を精確に知るためにも有用となる。

【0007】

埋込型のマーカーの種類とその位置の特定手法としては、例えば、磁性体ワイヤーで形成された内径２ｍｍ未満のコイルをマーカーとし、交番磁場によりマーカーを励起し、磁束密度の変化からマーカーを検出するプローブを使用するシステム（特許文献４）、酸化鉄等の強磁性材料のナノ粒子を生体吸収性ゲルに分散させたものをマーカーとし、手持ち式磁力計でマーカーの位置を特定する方法（特許文献５）、感光性ダイオードを備えたパッシブタグをマーカーとし、プローブとして超広帯域レーダを使用するシステム（特許文献６）、マーカーとしてＲＦＩＤ（Radio Frequency Identification）のパッシブタグを使用するシステム（ＬＯＣａｌｉｚｅｒ（登録商標）、ホロジック社）等が知られている。

【0008】

しかしながら、これらの埋込型のマーカーには金属が用いられているためにＭＲＩやＣＴのノイズ源となる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【文献】特許第6572229号公報

【文献】特許第6675674号公報

【文献】特許第6382444号公報

【文献】特表2021-523751号公報

【文献】特表2015-524689号公報

【文献】特表2018-524059号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、病変部又はその近傍に留置するマーカーであって、従前のクリップとも注射液による膨隆部とも金属製の埋込型マーカーともマーキングの手法が異なり、脱落の虞がなく、ＭＲＩやＣＴのノイズ源とならず、簡便かつ確実に病変部に留置することができる新たな構成のマーカーとその留置具を提供し、また、病変部又はその近傍に留置したマーカーを精確に検出することができ、外科手術時に簡便に使用することのできるマーカー検出装置の提供を課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者は、埋込型マーカーを、蛍光色素を含有する成形品とすることが、ＭＲＩやＣＴのノイズ源とならずにマーカーを検出できるようにする点で好ましく、その表面又は内部に流体の流路を設けることが、マーカーの留置を容易にする点で好ましいこと、さらに蛍光色素を含有するマーカーの検出手法としては、蛍光画像の作成により埋込位置を特定するのではなく、生体組織に押し付けることのできるプローブ型の装置で蛍光強度によって埋込位置を特定することが好ましいことを見出し、本発明を完成させた。

【0012】

即ち、本発明は、カテーテル又は注射針の内腔に装填され、プッシャーで押し出されて生体組織に刺入され、留置される、蛍光色素を含有するマーカーであって、
内腔に装填されたマーカーがプッシャーで直接押圧されずに、内腔に充填された流体が押出力を受けたときにはマーカーが内腔に保持されるように、マーカーの表面又は内部における流体の流路として、表面凹凸及び貫通孔の少なくとも一方を有する成形品であり、
内腔に装填されたマーカーがプッシャーで直接押圧されたときには注射針から押し出されるマーカーを提供する。

【0013】

また本発明は、前記マーカーを生体組織に刺入し、留置する第１のマーカー留置具として、
注射針、
該注射針が一端に取り付けられたチューブ、
チューブの他端と連通するシリンダー、
シリンダー内を摺動するピストン、
一端がチューブに挿入され、他端がシリンダー内でピストンと繋がっているプッシャー、及び
シリンダーに注射液を供給する液体供給部、を有し、
チューブ又は注射針が、次の(ａ1)及び(ａ2)
(ａ1)前記マーカーがチューブ又は注射針内に装填されると共に、シリンダーに液体供給部から注射液が充填された状態で、ピストンによってプッシャーが押し込まれても、プッシャーが前記マーカーを直接押圧する前は前記マーカーをチューブ又は注射針内に保持させる、
(ａ2)前記マーカーがチューブ又は注射針内に装填された状態で、プッシャーが前記マーカーを直接押圧することで前記マーカーを注射針から押し出す、
を可能とする内径又は形状を有するマーカー留置具を提供する。

【0014】

また、第２のマーカー留置具として、
注射針、及び
注射針内を摺動するプッシャーを備え、
注射針が、次の(ｂ1)及び(ｂ2)
(ｂ1)前記マーカーが注射針に装填された状態でプッシャーが注射針内に押し込まれても、プッシャーが前記マーカーを直接押圧する前は前記マーカーを注射針内に保持させる、
(ｂ2)前記マーカーが注射針に装填された状態でプッシャーが前記マーカーを直接押圧することで前記マーカーを注射針から押し出す、
を可能とする内径又は形状を有するマーカー留置具を提供する。

【0015】

さらに、本発明は、生体組織に留置された、蛍光色素を含有するマーカーを検出するプローブ型のマーカー検出装置であって、
光不透過性材料で形成された筒状の内筒部、
内筒部の周囲に配置された励起光出射部、
内筒部内で該内筒部の先端面よりも後部寄りに設けられた励起光カットフィルター、
内筒部内で励起光カットフィルターよりも後部寄りに設けられた受光素子、及び
受光素子で受光された蛍光の強度の出力部
を有するマーカー検出装置を提供する。

【発明の効果】

【0016】

管腔臓器の粘膜等の生体組織に対し、本発明のマーカーと第１のマーカー留置具を経内視鏡的に使用すると、病変部に注射針を刺入して注射液を注出し、そこに膨隆部が形成された場合には、その場でマーカーを押し出すことができるので病変部にマーカーを留置することができる。一方、生体組織の病変部に注射針を刺入して注射液を注出しても、そこに膨隆部が形成されない場合には、注射針が生体組織を貫通していることがわかるので、注射針の刺入をやり直すことができる。したがって、マーカーを病変部に確実に留置することができる。

【0017】

また、乳、肺、気管支等の生体組織に対しては、本発明の第２のマーカー留置具を使用することにより、本発明のマーカーを刺入し、留置することができる。

【0018】

こうして生体組織に留置されたマーカーは脱落のリスクがない。また、ＭＲＩやＣＴのノイズ源となる金属を、マーカーの形成材料に使用することが不要であるため、マーカーがＭＲＩ画像やＣＴ画像にアーチファクトを引き起こすこともない。また、蛍光色素を含有しているので、マーカーに励起光を照射することによりマーカーに蛍光を発光させ、蛍光強度の強い部分を探すことによりマーカーの埋込位置を特定することができる。

【0019】

生体組織に埋め込まれた本発明のマーカーを検出するための蛍光の検出装置については特に制限はないが、本発明のマーカー検出装置によれば、受光センサとして映像素子ではなく受光素子を使用し、かつ受光素子を、筒状の内筒部の先端面よりも後部に設けているので、マーカーを検出するときの指向性が高まり、マーカーの検出位置の精度を高めることができる。

【0020】

また、プローブ型であることにより、外科手術時に本発明のマーカー検出装置を生体組織に押しつけて上下左右に動かしたり、押し込んだりすることができ、そのときの蛍光の受光強度によってマーカーの埋込位置を特定することができる。特に、プローブを動かして埋込位置を探し出すときに、受光強度に応じて音量又は高低が変わる音が発せられるようにすると、検出者は、プローブを動かしている生体組織から目を離すこと無く、受光強度が強い位置を知ることができるので、マーカーの埋込位置を簡便に特定することができる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1A】図１Ａは、実施例のマーカー１Ａの側面図である。

【図1B】図１Ｂは、実施例のマーカー１ＡのＡ矢視図である。

【図1C】図１Ｃは、実施例のマーカー１ＡのＢ－Ｂ断面図である。

【図2A】図２Ａは、実施例のマーカー１Ｂの側面図である。

【図2B】図２Ｂは、実施例のマーカー１ＢのＣ矢視図である。

【図2C】図２Ｃは、実施例のマーカー１ＢのＤ－Ｄ断面図である。

【図3A】図３Ａは、実施例のマーカー１Ｃの側面図である。

【図3B】図３Ｂは、実施例のマーカー１ＣのＥ矢視図である。

【図3C】図３Ｃは、実施例のマーカー１ＣのＦ－Ｆ断面図である。

【図4】図４は、第１のマーカー留置具の実施例の全体構成図である。

【図5】図５は、液体供給部の作用の説明図である。

【図6】図６は、第１のマーカー留置具の作用の説明図である。

【図7】図７は、第１のマーカー留置具の作用の説明図である。

【図8A】図８Ａは、移動抵抗調整部として縮径部分を有する注射針の側面図である。

【図8B】図８Ｂは、移動抵抗調整部として針先を内側に湾曲させた部分を有する注射針の斜視図である。

【図9A】図９Ａは、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図9B】図９Ｂは、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図9C】図９Ｃは、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図9D】図９Ｄは、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図9E】図９Ｅは、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図10】図１０は、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図11】図１１は、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図12】図１２は、第１のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図13A】図１３Ａは、第２のマーカー留置具の断面図である。

【図13B】図１３Ｂは、第２のマーカー留置具の断面図である。

【図13C】図１３Ｃは、第２のマーカー留置具の断面図である。

【図14A】図１４Ａは、第２のマーカー留置具の使用方法の説明図である。

【図14B】図１４Ｂは、マーカーの使用方法の説明図である。

【図15】図１５は、マーカー検出装置の実施例の斜視図である。

【図16A】図１６Ａは、マーカー検出装置の断面図である。

【図16B】図１６Ｂは、マーカー検出装置のプローブの先端部の拡大断面図とその正面図である。

【図17】図１７は、マーカー検出装置の使用方法の説明図である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

以下、本発明の実施例を、図面を参照しつつ詳細に説明する。なお、各図中、同一符号は同一又は同等の構成要素を表している。

【0023】

［マーカー］
図１Ａは、本発明の一実施例のマーカー１Ａの側面図であり、図１ＢはそのＡ矢視図であり、図１ＣはそのＢ－Ｂ断面図である。このマーカー１Ａは蛍光色素を含有している。また、マーカー１Ａは、カテーテル又は注射針１１の内腔に装填され、プッシャーで押し出されて生体組織に刺入され、留置されるように特定形状に形成された成形品である。

【0024】

即ち、上述のマーカー１Ａを含む本発明のマーカー１は、例えば、図４に示す第１のマーカー留置具１０Ａや図１３Ａに示す第２のマーカー留置具１０Ｂの内腔に装填された後、プッシャー２３が注射針１１方向に押し込まれ始めても、マーカー１がプッシャー２３で機械的に直接押圧されず、内腔に充填された注射液、空気などの流体が押出力を受けたときには、流体はマーカー留置具の注射針１１から押し出されるが、マーカー１は表面摩擦等の移動抵抗により内腔に保持される。一方、マーカー１がプッシャー２３で直接押圧されたときにはマーカー１もマーカー留置具の注射針から押し出される。マーカーがこのように内腔に保持され又は内腔から押し出されるという内腔での可動性を有するように、本発明のマーカーは内腔での移動抵抗を調整する形状を有し、また、流体の流路となる表面凹凸又は貫通孔を有する。マーカーの形状の詳細については後述する。

【0025】

（マーカーの形成材料）
本発明のマーカー１は、該マーカー１に蛍光色素を含有させられる限り、樹脂、セラミックス、セルロース成形品、ＭＲＩやＣＴのノイズ源とならないチタン等の金属など種々の材料で形成することができる。好ましくは、外形変形可能な可撓性樹脂で成形する。硬いものでマーカー１を構成すると、例えば、胃、腸等にマーカーを留置した場合に、蠕動によってマーカーが当初の留置位置から移動するおそれがある。

【0026】

マーカー１の硬さとしては、デュロメータで計測したショアＡ（ＪＩＳ Ｋ ６２５３）としてＡ１０～Ａ９０、または、ショアＤ（ＪＩＳ Ｋ ６２５３）としてＤ４０～Ｄ７０の範囲が好ましい。

【0027】

このような可撓性樹脂としては、軟質ポリ塩化ビニル、熱可塑性ポリウレタン、シリコーン、エチレン酢酸ビニル共重合体等の医療器具に用いられる樹脂を挙げることができる。

【0028】

マーカー１には蛍光色素を含有させる。これにより、外科手術時に病変位置を、マーカーが発する蛍光強度の強い箇所として特定することができ、また、蛍光カメラによって視認することが可能となる。マーカー１には、硫酸バリウム等の放射線不透過性の造影剤を含有させてもよい。これにより、病変位置をＸ線撮影により確認することができる。

【0029】

蛍光色素としては、６００～１４００ｎｍの赤色光乃至近赤外光の波長域、好ましくは７００～１１００ｎｍの赤色光乃至近赤外光の波長域で蛍光を発するものが好ましい。このような波長域の光は、皮膚、脂肪、筋肉等の人体組織に対して透過性が高く、例えば、直腸等の管状の人体組織の粘膜から漿膜面まで良好に到達することができる。

【0030】

上述の波長域の蛍光を発する蛍光色素としては、リボフラビン、チアミン、ＮＡＤＨ(nicotinamide adenine dinucleotide)、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、特開２０１１－１６２４４５号公報に記載のアゾ－ホウ素錯体化合物、ＷＯ２０１６／１３２５９６号公報に記載の縮合環構造を有する色素、特許５１７７４２７号公報に記載のボロンジピロメテン骨格を有する色素、特開２０２０－７４９０５号公報に記載のシリカ粒子と化学結合する色素、特開２０２０－１０５１７０号公報に記載のフタロシアニン系色素等をあげることができる。

【0031】

マーカー１に蛍光色素を含有させる具体的な態様としては、例えば、二軸混練機を使用して樹脂に蛍光色素を混練し、その後、射出成形にてマーカー１を成形すればよい。この場合、樹脂中の蛍光色素の好ましい濃度は当該蛍光色素や樹脂の種類等に応じて設定することができ、通常、０．００１～１質量％とすることが好ましい。

【0032】

また、可撓性樹脂等で形成したマーカー１の表面に蛍光色素を含有する塗布膜を形成してもよい。

【0033】

（マーカーの形状）
本発明においてマーカー１の形状は、概略、円柱状、角柱状等の柱状又は筒状、砲弾型、螺旋状又はコイル状とすることができるが、前述のように、図４に示す第１のマーカー留置具１０Ａや図１３Ａに示す第２のマーカー留置具１０Ｂの内腔に装填された後、マーカー１がプッシャー２３で機械的に直接押圧されずに、内腔に充填された注射液、空気などの流体の液圧又は空気圧だけでは注射針１１から押し出されないようにするため、マーカーには移動抵抗調整部を設けることが好ましい。

【0034】

本発明のマーカーにおいて移動抵抗調整部としては、例えば、図１Ａ、図１Ｂに示す実施例のマーカー１Ａのように、注射針１１又はチューブの内面に摺接する複数個の半球状の突出部５を砲弾型のマーカー１Ａの周面に設けることができる。この突出部５は、注射針１１又はチューブの内面との摩擦によりマーカー１Ａの移動抵抗を高める。また、移動抵抗調整部として、マーカー１Ａの端部に、注射針１１又はチューブの内面に摺接するフレアー形状６ａを設けても良い。このマーカー１Ａでは、フレアー形状６ａが放射状に設けられている。

【0035】

一方、このマーカー１Ａでは、突出部５が形成されていない部分のマーカー１Ａの周面が注射液等の流体の流路７ａとなる。よって、図４に示した第１のマーカー留置具１０Ａにマーカー１を装填し、ピストン２１を押し込んだ場合に、注射液Ａだけを流路７ａを通して注射針１１から注出させることが可能となり、また、この注出によりマーカー１にかかる液圧を逃すことができる。また、図１３Ａに示した第２のマーカー留置具１０Ｂにマーカー１を装填し、プッシャー２３を押し込んだ場合に、プッシャー２３がマーカー１に到達しないときには空気だけを流路７ａ（図１Ａ）を通して注射針１１から吐出させることが可能となる。

【0036】

図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃに示すマーカー１Ｂも概略砲弾型の外形を有し、移動抵抗調整部として、砲弾型の端部に注射針１１又はチューブの内面に摺接するフレアー形状６ｂを有する。このマーカー１Ｂのフレアー形状６ｂは中心角θが約１８０°の半円弧状に形成されているので、図１Ａ、図１Ｂに示したマーカー１Ａの放射状のフレアー形状６ａよりも変形しにくく、マーカーの移動抵抗を高めることができる。

【0037】

また、マーカー１Ｂは、流路としてマーカーの周面に長手方向に形成された溝７ｂを有する。

【0038】

図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃに示すマーカー１Ｃも概略砲弾型の外形を有し、移動抵抗調整部として、砲弾型の端部の全周に形成されたフレアー形状６ｃを有する。このフレアー形状６ｃは上述の半円弧状のフレアー形状６ｂよりもさらに移動抵抗を高めることができる。

【0039】

また、マーカー１Ｃは、流路として、マーカーの中心部を通る軸方向に形成された貫通孔７ｃを有する。

【0040】

製造が容易な点から、マーカーとしては図１Ａに示したマーカー１Ａが好ましい。
［マーカー留置具］
（第１のマーカー留置具）
図４は、本発明の第１のマーカー留置具の一実施例の全体構成図であり、マーカー１が装填された状態を表している。第１のマーカー留置具１０Ａは、内視鏡の鉗子孔に挿通して使用することができ、管腔臓器等の生体組織に刺入されて留置される本発明のマーカー１、マーカー１を通すことのできる管経の注射針１１、注射針１１が一端に取り付けられたチューブ（内筒チューブともいう）１２、チューブ１２の他端と連通するシリンダー２０、シリンダー２０内を摺動するピストン２１を有する。ピストン２１のシリンダー側の端部には、ゴム製ピストンヘッド２２が取り付けられている。

【0041】

第１のマーカー留置具１０Ａにおいて、マーカー１は、チューブ１２のシリンダー２０側の開口端からチューブ１２内に挿入することができ、チューブ１２の注射針１１寄りの端部近傍又は注射針１１の内腔に装填される。あるいは、注射針１１の針管にマーカー１を装填した後に、注射針１１をチューブ１２に取り付けてもよい。

【0042】

なお、図４ではマーカー１が注射針１１内に装填されているが、本発明においてマーカー１はチューブ１２内に装填されていてもよい。

【0043】

注射針１１のサイズは、一般的な内視鏡用注射針と同様とすることができ、例えば１９ゲージ（内径０．７０ｍｍ、外径１．０６ｍｍ）、長さ３～１０ｍｍ、２０ゲージ（内径０．５８ｍｍ、外径０．８８ｍｍ）、長さ３～１０ｍｍのものを使用することができる。

【0044】

ただし、前述のようにマーカー１が注射液の液圧だけで押圧されるときは注射針１１から押し出されず、注射針１１内に保持させる移動抵抗がマーカー１に生じるように、注射針１１の内径又は形状が定められる。チューブ１２も同様である。例えば、マーカー１が、注射針１１又はチューブ１２の管内を摺接するように注射針１１又はチューブ１２の内径の大きさ又は形状が定められる。また、図８Ａに示すように、注射針１１に形成した１個又は複数個の縮経部分１１ａによって移動抵抗調整部を形成してもよい。縮経部分１１ａは、例えばポンチなどで注射針１１を凹ますことにより形成することができる。この他、移動抵抗調整部として、図８Ｂに示すように注射針１１の針先１１ｂを内側に湾曲させた部分を設けても良い。

【0045】

チューブ１２の外側には外筒チューブ１３があり、チューブ１２は、操作部(図示せず)によって外筒チューブ１３から突出させたり、外筒チューブ１３の中に引き込んだりすることができる。なお、チューブ１２と外筒チューブ１３はカテーテルとも称される。

【0046】

注射針１１、チューブ１２、注射針１１又はチューブ１２に装填されたマーカー１、外筒チューブ１３、シリンダー２０、プッシャー２３及びピストン２１により、ディスポーザブル製品を構成することができる。

【0047】

なお、チューブ１２、外筒チューブ１３及びプッシャー２３は、第１のマーカー留置具１０Ａを使用する生体組織の部位によって、フレキシブルに形成してもよく、リジッドに形成してもよい。例えば、膀胱鏡で使用する場合にはリジッドとすることができ、胃腸内視鏡で使用する場合には、フレキシブルとすることが好ましい。

【0048】

ピストン２１にはピストンヘッド２２を介してプッシャー２３の端部が繋がっている。プッシャー２３はチューブ１２に挿入され、プッシャー２３の端部は注射針１１近傍に達している。したがって、ピストン２１がシリンダー２０に押し込まれてプッシャー２３がマーカー１を機械的に直接押圧することによりマーカー１は注射針１１から押し出されることとなる。
なお、ピストン２１とプッシャー２３は、一体に形成しても、別体としてもよい。

【0049】

シリンダー２０には、注射液Ａを供給する液体供給部３０が設けられている。注射液Ａとしては、例えば、生理食塩水、ヒアルロン酸液等を使用することができる。

【0050】

液体供給部３０はシリンジ３１とプランジャ３２を有し、２方弁などのバルブ３３を介してシリンダー２０と連通している。図５に示すように、バルブ３３を開け、シリンジ３１内の注射液Ａをプランジャ３２で押し込むことにより、膨隆部の形成に適した液量（通常、１～２ｍＬ）の注射液Ａをシリンダー２０内に注出することができる。なお、本発明では、液体供給部３０をシリンジとプランジャで構成することに限られず、トリガー機構を用いて注射液を定量吐出させてもよい。

【0051】

この第１のマーカー留置具１０Ａによれば、図６に示すように、マーカー１が注射針１１又はチューブ１２の内腔に装填されると共にシリンダー２０及びチューブ１２に注射液Ａが充填され、バルブ３３が閉じられた状態でピストン２１がシリンダー２０に押し込まれた場合に、その押し込み量によってプッシャー２３がマーカー１に達しないとき（即ち、マーカーがプッシャーで直接押圧されないとき）には、注射液Ａが注射針１１から注出されるが、マーカー１はチューブ１２又は注射針１１の内腔に保持される。言い換えると、注射液Ａがピストン２１によって押し込まれるときの液圧だけではマーカー１は注射針１１から押し出されない。一方、図７に示すようにピストン２１がシリンダー２０にさらに押し込まれてプッシャー２３がマーカー１を機械的に直接押圧するとマーカー１は注射針１１から押し出される。

【0052】

（第１のマーカー留置具の使用方法）
（使用方法１）
第１のマーカー留置具１０Ａは、マーカーを管腔臓器の生体組織に留置する場合に使用することが好ましい。この場合、まず、内視鏡の鉗子孔にマーカー留置具１０Ａを挿入しセットする。液体供給部３０からシリンダー２０に注射液Ａを供給し、注射針１１、チューブ１２、シリンダー２０に注射液Ａを充填する。バルブ３３を閉じ、シリンダー２０にピストン２１を少し押し込み、注射針１１から注射液が注出することを確認する。

【0053】

次に、口、鼻、肛門等の自然開口部、切開孔、その他の開口部から注射針１１を管腔臓器に挿入し、内視鏡観察下で図９Ａに示すように管腔臓器の粘膜４１の病変部４２の近傍に注射針１１を穿刺する。そして、図９Ｂに示すようにピストン２１を押して粘膜４１内に注射液Ａを注入し、膨隆部４３ができることを確認する。膨隆部４３の形成により、注射針１１が管腔臓器の壁を貫通していないことがわかるので、この確認後に図９Ｃに示すようにピストン２１をさらに押してプッシャー２３でマーカー１を押すことにより、マーカー１を粘膜４１内に押し込み、留置する。

【0054】

これに対し、注射液Ａを注入しても膨隆部が形成されない場合には、図９Ｄに示すように、注射針１１が管腔臓器の壁を貫通して漿膜面４４の外に注射液Ａが注出されたと考えられる。この場合には、注射針１１の穿刺からやり直す。

【0055】

注射液Ａの注入によって粘膜４１に形成された膨隆部は、おおむね注入後１時間程度で消失する。

【0056】

粘膜４１内にマーカー１を留置した後は、図９Ｅに示すように近赤外蛍光内視鏡５０で漿膜面４４側から励起光Ｌ１を照射し、マーカー１が発する蛍光Ｌ２によってマーカー１の位置を精確に視認することができる。したがって、外科手術時の患部の位置の精確な特定が容易となる。

【0057】

（使用方法２）
本発明の第１のマーカー留置具１０Ａの使用方法としては、図１０に示すように、注射針１１又はチューブ１２内に複数個のマーカー１ａ、１ｂを装填しておいてもよい。

【0058】

この場合、針先側の第１のマーカー１ａを上述のように粘膜４１に留置した後、注射針１１を粘膜から引き抜き、ピストン２１を引き戻し、注射針１１内でプッシャー２３を第２のマーカー１ｂから引き離す。次に液体供給部３０のバルブ３３を開いてシリンダー２０内に注射液Ａを供給する。この後は前述と同様に、バルブ３３を閉じて注射針１１を粘膜４１に刺入し、ピストン２１を押して注射液Ａを粘膜４１に注入し、膨隆部の確認後にピストン２１をさらに押して第２のマーカー１ｂを粘膜４１に押し込む。

【0059】

このように第１のマーカー留置具１０Ａの注射針１１又はチューブ１２内に複数個のマーカー１ａ、１ｂを収容しておくと、内視鏡の鉗子孔にマーカー留置具１０Ａを一度セットすることでマーカー１ａ、１ｂを連射することができる。したがって、例えば、図１１に示すように、消化管の癌の位置を特定する場合に、病変部４２の口側に第１のマーカー１ａを留置し、肛門側に第２のマーカー１ｂを留置することができ、図１２に示すように、近赤外蛍光内視鏡５０を用いて消化管の漿膜面４４から励起光Ｌ１を照射することで第１のマーカー１ａと第２のマーカー１ｂが発する蛍光Ｌ２によって、消化管の癌の位置を精確に特定することが可能となる。

【0060】

また、第１のマーカー留置具１０Ａに複数個のマーカー１ａ、１ｂを収容しておくことにより、一つのマーカー留置具で生体組織の複数箇所にマーカーを留置できる点で医師の負担が軽減すると共に、マーカー留置具のコストカットをすることが可能となる。よって、本発明はマーカー留置具内に複数個のマーカーが収容された留置具１０Ａも包含する。

【0061】

（第２のマーカー留置具）
図１３Ａは、本発明の第２のマーカー留置具の一実施例の断面図であり、マーカー１が注射針に装填された状態を表している。第２のマーカー留置具１０Ｂは、注射針１１、及び注射針１１内を摺動するプッシャー２３を備えている。プッシャー２３の注射針１１と反対側の端部は、太径の押圧部２３ａとなっている。

【0062】

注射針１１の外周面の端部には、指掛け部２４を設けることが好ましい。また、針先近傍の注射針１１の内部には、注射針１１からマーカー１が不用意に抜け出ないようにするため、サラシニミツロウ等で形成された仮栓２５が設けられている。

【0063】

管腔臓器の壁内にマーカーを留置する場合には、マーカーを装填した注射針が管腔臓器の壁を突き抜ける虞があるので、前述のように、注射液の膨隆部を形成して針先の位置の適否を確認するが（図９Ａ～図９Ｅ）、マーカーを留置すべき部位が乳等のように、そのような虞がない場合、または、肺、気管支等のように注射液の注出が好ましくない部位の場合には、注射液を注出することなくマーカーを押し出す第２のマーカー留置具１０Ｂを用いることが好ましい。

【0064】

第２のマーカー留置具１０Ｂの注射針１１も第１のマーカー留置具１０Ａの注射針１１と同様に本発明のマーカー１に移動抵抗を生じさせる内径を有している。また、本発明のマーカー１は、前述のように空気の流路となる表面凹凸又は貫通孔を有する。したがって、図１３Ａに示すように、マーカー１が装填された注射針１１の中にプッシャー２３を押し込んでいく場合に、押し込みと同時にマーカー１が飛び出すことはない。プッシャー２３を押し込んでもプッシャー２３がマーカー１に達せず、マーカー１が直接押圧される前の状態では、空気等の流体がマーカー１の流路を通って注射針１１から押し出され、マーカー１は注射針１１内に保持される。次に、図１３Ｂに示すように、プッシャー２３がマーカー１を直接押圧するようになると、プッシャー２３と共にマーカー１が移動し、図１３Ｃに示すように注射針１１から押し出される。

【0065】

（第２のマーカー留置具の使用方法）
第２のマーカー留置具１０Ｂを用いて本発明のマーカー１を、例えば乳の病変部に留置する場合、図１４Ａに示すように、プッシャー２３を押し込んでマーカー１を注射針１１の先端部に移動させた後，皮膚を穿刺し、超音波検査又はマンモグラフィーにより病変部および注射針１１を画像上で確認しながらマーカー１を病変部あるいはその近傍に留置する。病変部を摘出する手術の際には，励起光Ｌ１の照射によりマーカー１から発せられる蛍光を蛍光カメラ（図示せず）で観察しながら行う。蛍光カメラとしては、赤乃至赤外の蛍光Ｌ２の蛍光画像を表示するだけでなく、蛍光画像と共に、可視光画像も重ねて表示できるものが好ましい。

【0066】

なお、第２のマーカー留置具１０Ｂの注射針１１にも複数個のマーカーを装填することができ、したがって、容易に複数個のマーカー１を病変部の周りに留置させることができる。

【0067】

こうして生体組織にマーカー１が留置されると、化学療法、放射線療法等により当初の病変部が非触知化しても、図１４Ｂに示すように、マーカー１が励起光の照射により蛍光を発するので、当初の病変部の位置を容易に知ることができ、また、外科手術時にはマーカーの位置を目安にすることで、切除範囲を必要最低限の範囲とすることができる。

【0068】

［マーカー検出装置］
（マーカー検出装置の構成）
図１５は、本発明のプローブ型のマーカー検出装置６０の一実施例の斜視図であり、図１６Ａはマーカー検出装置６０の断面図、図１６Ｂは、マーカー検出装置６０のプローブの先端部の拡大断面図とその正面図（Ｇ矢視図）である。

【0069】

このマーカー検出装置６０は、生体組織に留置された、蛍光色素を含有するマーカーを検出するプローブ型の装置であり、上述の本発明のマーカー１を検出するのに適している。なお、このマーカー検出装置６０で検出するマーカーは、蛍光色素を含有するものであればよく、樹脂製でもセラミック製でも金属製でもよく、蛍光色素含有液体でもよい。前述のように移動抵抗が調整された本発明のマーカーに限られない。

【0070】

マーカー検出装置６０のプローブ６１は、金属等の光不透過性材料で形成された筒状の内筒部６２、内筒部６２の周囲に配置された励起光出射部６３、内筒部６２内で該内筒部６２の先端面よりも後部寄りに設けられた励起光カットフィルター６４（６４ａ、６４ｂ）、内筒部６２内で励起光カットフィルター６４よりも後部寄りに設けられた受光素子６５を有する。プローブ６１の最外面は筒状の外筒部６６で形成され、励起光出射部６３を囲んでいる。

【0071】

外筒部６６の内側において励起光出射部６３の前面には透明硝子部材６７が設けられている。透明硝子部材６７は、外筒部６６と内筒部６２の間を埋めている。受光素子６５と励起光出射部６３は基板６８に接続されている。

【0072】

一方、プローブ６１の後端には、把持部７０が形成されており、把持部７０の内部に電池ボックス７１とスピーカー７２が設けられている。スピーカー７２は、受光素子６５で受光された蛍光の強度に応じた音量又は高低の音を発する。電池ボックス７１の背面には基板７３が設けられている。また、把持部７０の後端面にはマーカー検出装置６０のメインスイッチ７４が設けられている。

【0073】

ここで、励起光出射部６３としては、マーカー１が含有する蛍光色素を励起させる赤乃至近赤外の波長の光を発するＬＥＤを設けることが好ましい。ＬＥＤ６３は内筒部６２の周りに複数個設けることができる。また、ＬＥＤ６３は、外筒部６６の先端面よりも後部寄りに設けることが好ましい。これにより励起光の指向性を高めることができる。例えば、励起光出射部６３が砲弾型のＬＥＤで形成され、外筒部６６の内径Ｄ１が１０～１６ｍｍの場合に、励起光出射部６３と外筒部６６の先端面との距離Ｋ１は２～４ｍｍとすることが好ましい。

【0074】

これに対し、プローブ外の光源から光ファイバーで励起光出射部６３に導光することは、マーカー検出装置の構成が複雑になり、光損出も生じることから好ましくない。

【0075】

受光素子６５としては、赤乃至近赤外の波長の光に感度を有するフォトダイオード、フォトトランジスタ等を設けることが好ましい。受光素子がアレイ状に配置されたＣＣＤ等の映像素子を設けることは不要である。フォトダイオード等の受光素子を単体で設けることにより、蛍光の受光強度を高めることができる。また、映像素子を設けないことにより、焦点を合わせるためのレンズ系や、光量を調節する絞りといった光学系が不要となり、マーカー検出装置の構成を簡単にし、安価に製造することが可能となる。

【0076】

また、受光素子６５を内筒部６２の先端面よりも後部寄りに設けることにより、受光素子６５で受光される蛍光の指向性を高め、生体組織に留置されているマーカーを検出する際の位置精度を高めることができる。例えば、内筒部６２の内径Ｄ２が３～６ｍｍで、受光素子６５が砲弾型のフォトダイオードの場合に、内筒部６２の先端面と受光素子６５との距離Ｋ２は５～９ｍｍとすることが好ましく、外筒部６６の先端面と受光素子６５との距離Ｋ３は８～１５ｍｍとすることが好ましい。

【0077】

受光素子６５の前面に配置されている励起光カットフィルター６４は、必要に応じてカット波長の異なるもの６４ａ、６４ｂを重ねて設けることができる。

【0078】

受光素子６５で検出された蛍光の強度の出力部としてはスピーカー７２に代えて、又はスピーカー７２と共にbluetooth又はWi-Fiの発信装置を設けても良く、ディスプレイを設けても良い。

【0079】

（マーカー検出装置の使用方法）
マーカー検出装置の使用方法としては、例えば、乳の病変部を外科手術により切除するときにその病変部又は病変部近傍に予め留置されたマーカーを検出する場合、図１７に示すようにプローブ６１の先端部を乳に押し付け、前後左右又は上下に動かし、マーカー１が発する蛍光の検出強度の強い箇所を探し出すことが好ましい。プローブ６１の先端部を乳に押し付けて動かすことにより、皮下深部に埋め込まれているマーカー１であってもプローブ６１との距離が近づき、受光素子６５での受光強度が高まるので検出が容易となる。また、プローブ６１の押し付けにより、マーカー１とプローブ６１との間の血液を排除することができるので、血液によって励起光や蛍光が散乱されたり吸収されたりすることを抑えることができ、これによっても受光素子６５での受光強度を高めることができる。

【0080】

マーカー検出装置６０がスピーカー７２を備えていると、外科医は音の高低又は強弱によって容易にマーカーが留置されている箇所を探し出すことができる。また、マーカー検出装置６０がbluetooth又はWi-Fiの発信装置を備えていると、発信装置からの電波を受信したパソコン、タブレット、スマートフォン等の受信装置８０のディスプレイ８１に蛍光強度の出力波形を表示させることができる。

【0081】

このマーカー検出装置６０によれば、マーカーが発する蛍光を、映像素子で検出することなく、単体のフォトダイオード等の受光素子で検出し、さらに、検出時の指向性を高めており、しかも、プローブ６１を生体組織に押し付けつつプローブ６１を前後左右又は上下に動かすことができるので、生体組織内に留置されているマーカー１を位置精度高く、高感度に検出することができる。したがって、例えば、生体組織の表面から深さ４ｃｍまでの位置に留置されているマーカーを確実に検出することができる。

【0082】

一般に、生体組織内に留置されているマーカーを蛍光カメラで撮る場合に、深さ２ｃｍ程度までの深さにあるマーカーは検出することができるが、２ｃｍよりも深い位置にあるマーカーは検出することができないので、蛍光カメラに比して本発明のマーカー検出装置の検出感度が優れていることがわかる。

【0083】

なお、生体組織内でマーカーが留置されている箇所をマーカー検出装置６０によって検出し、検出箇所近傍を切開することによりマーカーを蛍光カメラによって検出できるようになった後は、蛍光カメラでマーカーの位置を確認しつつ病変部を切除してもよい。この場合、蛍光カメラとしては、マーカーが発する蛍光像と、生体組織からの可視光像を同時に表示できるものが好ましく、例えば、HyperEye Medical System（ミズホ株式会社）を使用することができる。

【符号の説明】

【0084】

１、１ａ、１ｂ、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ マーカー
５ 突出部
６ａ、６ｂ、６ｃ フレアー形状
７ａ、７ｂ 流路、溝
７ｃ 流路、貫通孔
１０Ａ 第１のマーカー留置具
１０Ｂ 第２のマーカー留置具
１１ 注射針
１１ａ 縮経部分
１１ｂ 針先
１２ チューブ（内筒チューブ）
１３ 外筒チューブ
２０ シリンダー
２１ ピストン
２２ ピストンヘッド
２３ プッシャー
２３ａ 押圧部
２４ 指掛け部
２５ 仮栓
３０ 液体供給部
３１ シリンジ
３２ プランジャ
３３ バルブ
４１ 管腔臓器の粘膜
４２ 病変部
４３ 膨隆部
４４ 管腔臓器の漿膜面
４５ 乳
５０ 近赤外蛍光内視鏡
６０ マーカー検出装置
６１ プローブ
６２ 内筒部
６３ 励起光出射部、ＬＥＤ
６４、６４ａ、６４ｂ 励起光カットフィルター
６５ 受光素子
６６ 外筒部
６７ 透明硝子部材
６８ 基板
７０ 把持部
７１ 電池ボックス
７２ スピーカー
７３ 基板
７４ メインスイッチ
８０ 受信装置
８１ ディスプレイ
Ａ 注射液
Ｄ１ 外筒部の内径
Ｄ２ 内筒部の内径
Ｋ１ 励起光出射部と外筒部の先端面との距離
Ｋ２ 内筒部の先端面と受光素子との距離
Ｋ３ 外筒部の先端面と受光素子との距離
Ｌ１ 励起光
Ｌ２ 蛍光

【要約】

脱落の虞がなく、ＭＲＩやＣＴのノイズ源とならず、簡便かつ確実に病変部に留置することができ、また、留置した位置を精確に検出することができるマーカーとその留置具、及びマーカー検出装置を提供する。マーカー留置具が、内腔にマーカーが装填されるカテーテル又は注射針１１と、その内腔に押し込まれるプッシャー２３を有する。マーカー１は蛍光色素を含有する。マーカー１がプッシャー２３で直接押圧されずに、内腔に充填された流体で押出力を受けたときにはマーカー１が内腔に保持されるように、マーカー１の表面又は内部には流体の流路７ａ、７ｂ、７ｃとして、表面凹凸（突出部５、フレアー形状６ａ、６ｂ）及び貫通孔７ｃの少なくとも一方が設けられる。マーカー１はプッシャー２３で直接押圧されたときには注射針１１から押し出され、生体組織に刺入され、留置される。マーカー検出装置６０はプローブ型であり、受光素子によりマーカーが発する蛍光の強度を検出する。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図17】