特許 7590351 ＰＲＭＴ５阻害剤を使用した癌の治療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-11-18

(45)【発行日】2024-11-26

(54)【発明の名称】ＰＲＭＴ５阻害剤を使用した癌の治療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20241119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241119BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20241119BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K31/706

A61P43/00 121

【請求項の数】 36

(21)【出願番号】P 2021571834

(86)(22)【出願日】2020-06-05

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-08

(86)【国際出願番号】 EP2020065639

(87)【国際公開番号】W WO2020245365

(87)【国際公開日】2020-12-10

【審査請求日】2023-06-02

(31)【優先権主張番号】62/858,076

(32)【優先日】2019-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】19193850.5

(32)【優先日】2019-08-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100181168

【弁理士】

【氏名又は名称】丸山 智裕

(72)【発明者】

【氏名】クイン，ヒラリー ジョイ ミラー

(72)【発明者】

【氏名】パックマン，キャサリン エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ハディッシュ－ベルハン，ナホー

(72)【発明者】

【氏名】マネンス，ヘルト エス．ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ，ジュングオ

(72)【発明者】

【氏名】グレウェイ，アンソニー ティー．

(72)【発明者】

【氏名】ブレハマー，ダーク

(72)【発明者】

【氏名】グオ，ユエ

(72)【発明者】

【氏名】ウ，トンフェイ

(72)【発明者】

【氏名】シエ，ホン

(72)【発明者】

【氏名】ローリン，ジョシュ

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５２８９４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】SCIENTIFIC REPORTS，2018年，Vol.8, Artilce No.9711，pp.1-15

【文献】“History of Changes for Study: NCT02783300 Dose Escalation Study of GSK3326595 in Subjects With Solid Tumors and Non-Hodgkin's Lymphoma”，［online］，2016年，［2024年4月18日検索］，インターネット＜URL：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02783300?A=1&B=20&C=Side-by-Side#StudyPageTop＞

【文献】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2019年03月，Vol.29，pp.1264-1269

【文献】Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2019年04月，Vol.67, No.4，pp.382-388

【文献】“A Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of JNJ-64619178, an Inhibitor of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) in Participants With Advanced Cancers”，［online］，2019年05月，［2024年4月18日検索］，インターネット＜URL：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03573310?A=1&B=5&C=Side-by-Side#StudyPageTop＞

【文献】International Journal of Biology and Biotechnology，2017年，Vol.14，No.3 pp.311-317

【文献】FASEB Journal，2008年，Vol.22、No.3，p.659-661

【文献】Cancer Research，2017年, Vol.77, No.13_Supplement，Abstract DDT02-04

【文献】Cancer Research，2018年, Vol.78, No.13_Supplement，Abstract 4859

【文献】“薬剤師のための抗がん薬治療スキルアップテキスト”，一般財団法人長崎県薬剤師会，2015年，pp.1-5

【文献】医薬品情報学，2010年, Vol.11, No.4，pp.217-222

【文献】日本耳鼻咽喉科学会会報，2016年, Vol.119, No.5，pp.734-740

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるための、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、医薬組成物。

【請求項2】

前記癌はスプライシング因子変異を特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、又は少なくとも約２ｍｇであるか；
１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５～約１ｍｇであり；及び／又は
１日当たりの前記初回用量及び１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約２ｍｇである、
請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

(a) 前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは１日１回投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量の両方は１日１回投与されるか；
(b) 前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは分割用量で投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量の両方は分割用量で投与され；及び／又は
一方又は両方の分割用量は１日２回（ＢＩＤ）投与される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記初回投与期間は約７日間～約１４日間であり；及び／又は
前記初回投与期間は、
(a) 約７日間であるか、
(b) 約１４日間である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

(a) 前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔があり；及び／又は
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔があるか；
(b) 各後続投与期間は約７日間～約１４日間である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

各後続投与期間は約７日間である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

各後続投与期間は約１４日間である、請求項１～６又は８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

(a) 前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は経口投与されるか；
(b) 前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、
請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

(a) 前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は同一であるか；
(b) 前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は異なる、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

(a) 前記癌は進行癌であるか；、及び／又は
(b) 前記癌は、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、ぶどう膜黒色腫、膣癌、又は外陰癌である、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

(a) 前記癌は固形癌であり；及び／又は
前記癌は非小細胞肺癌であるか；
前記癌は造血器癌である；
請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

アジュバント療法を前記患者に施すことを更に含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率を決定することによって測定される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記化合物は、
(a) （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの薬学的に許容される付加塩であるか、
(b) （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物であるか、
(c) （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである、
請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるための、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
(a) 第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔があるか；
(b) 第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、医薬組成物。

【請求項18】

癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるための、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
を含む、医薬組成物。

【請求項19】

(a)
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、を含むか；
(b)
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、を含むか；
(c)
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるための、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、約１．５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を断続的に投与することを含み、
前記ＰＲＭＴ５阻害剤は、２１日サイクルで、1日1回約１４日間持続投与され、続いて約７日間休薬される、医薬組成物。

【請求項21】

癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるための、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、約１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を1日1回投与することを含む、医薬組成物。

【請求項22】

前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）1日1回約１．５ｍｇの初回用量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約１４日間の初回投与期間にわたって投与することと、
（ｉｉ）１日1回約１．５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の１回以上の後続投与期間にわたって投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、
請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）1日1回約１．５ｍｇの初回用量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約１４日間の初回投与期間にわたって投与することと、
（ｉｉ）前記初回投与の後に、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約7日間のオフ期間にわたって投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間の後に、１日1回約１．５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間の後に、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約7日間のオフ期間にわたって投与しないことと
を含む、
請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、
（ａ）１日１回、約２１日間の初期投与期間にわたって投与するか；あるいは、
（ｂ）１日１回、約２１日間の初期投与期間と、それぞれ約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって投与する、
請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記癌はスプライシング因子変異を特徴とする、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記癌は進行癌である、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、経口投与される、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
前記薬剤は、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を含み、
前記治療は、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含み、前記投与は、下記(a)～(d)のいずれかの方法：
(a)
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含む方法であって、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、方法；
(b)
（ｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、及び
（ｉｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することを含む方法であって、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある方法；
(c)
（ｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、及び
（ｉｉ）１日当たり約０．５ｍｇ～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することを含む方法であって、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある方法；あるいは、
(d)
（ｉ）１日当たり約０．５～約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないこと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり約０．５～約２ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与すること、並びに
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことを含む、方法；
によって実施される、使用。

【請求項29】

癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造における、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
前記薬剤は、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を含み、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、約１．５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を断続的に投与することを含み、
前記ＰＲＭＴ５阻害剤は、２１日サイクルで、約１４日間持続投与され、続いて約７日間休薬される、
使用。

【請求項30】

癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造における、ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
前記薬剤は、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を含み、
前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、約１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を1日1回投与することを含む、使用。

【請求項31】

前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）1日1回約１．５ｍｇの初回用量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約１４日間の初回投与期間にわたって投与することと、
（ｉｉ）１日1回約１．５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の１回以上の後続投与期間にわたって投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間が２回以上ある場合、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、
請求項２９に記載の使用。

【請求項32】

前記治療が、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、
前記投与は、
（ｉ）1日1回約１．５ｍｇの初回用量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約１４日間の初回投与期間にわたって投与することと、
（ｉｉ）前記初回投与の後に、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約7日間のオフ期間にわたって投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間の後に、１日1回約１．５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間の後に、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、約7日間のオフ期間にわたって投与しないことと、
を含む、請求項２９に記載の使用。

【請求項33】

前記ＰＲＭＴ５阻害剤を、
（ａ）１日１回、約２１日間の初期投与期間にわたって投与するか；あるいは、
（ｂ）１日１回、約２１日間の初期投与期間と、それぞれ約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって投与する、
請求項３０に記載の使用。

【請求項34】

前記癌はスプライシング因子変異を特徴とする、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項35】

前記癌は進行癌である、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項36】

前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、経口投与される、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月６日に出願された米国特許仮出願第６２／８５８，０７６号及び２０１９年８月２７日に出願された欧州特許出願公開第１９１９３８５０．５号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤を使用した癌の治療法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｈｓｌ７、Ｊｂｐ１、Ｓｋｂ１、Ｃａｐｓｕｌｅｅｎ、又はＤａｒｔ５としても記載されるタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）は、アルギニンのモノジメチル化及び対称性ジメチル化に関与する主要メチルトランスフェラーゼのうちの１つである。ヒストンタンパク質及び非ヒストンタンパク質上での翻訳後アルギニンメチル化は、ゲノム組織化、転写、分化、スプライオソーム機能、細胞周期信号のシグナル伝達及び制御、幹細胞、及びＴ細胞の運命など様々な生物学的プロセスにとって重要であると思われる。後生動物ＰＲＭＴ５は、Ｗｄｒ７７、アンドロゲン受容体コアクチベータｐ４４及びＶａｌｏｉｓとも呼ばれるメチロソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）と機能的複合体を形成する。ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０のタンパク質濃度の上昇及び細胞質の蓄積の両方が癌の腫瘍形成に関与しており、臨床転帰の不良と相関している。ＰＲＭＴ５－ＭＥＰ５０複合体の触媒機能及び足場機能の両方に対処する細胞レスキュー実験は、包括的な酵素学的研究の他に、タンパク質濃度、局在化、及び酵素機能の間の発癌関連性を実証した。この相関性により、ＰＲＭＴ５は、癌及び他の疾患に対する重要な小分子薬物標的となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＰＲＭＴ５は臨床関連標的と考えられるが、選択的なＰＲＭＴ５阻害剤はほとんど開発されていない。したがって、癌の治療又は予防のためにＰＲＭＴ５阻害剤を含む新たな治療レジメンに対する強いニーズが存在する。したがって、かかる方法を提供することが本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0005】

ＪＮＪ－６４６１９１７８は、様々なヘム及び固形腫瘍細胞株にわたって強力かつ選択的な小分子阻害剤であり、特に他のＰＲＭＴ５阻害剤と比較して、長い滞留時間でＳＡＭ補因子及び（ＰＲＭＴ５）４／（ＭＥＰ５０）４複合体（メチロソーム）の基質ポケットと同時に結合するという点で、潜在的な識別特性を有する。インビボデータは、耐用量で試験した全てのヒト異種移植モデルにおける退行／治癒を実証しており、ＡＤＭＥ又は発現性の問題がなく、かつヒトにおける１日１回以下の経口投与に好適なＰＫ及び毒性プロファイルを有することも実証している。

【0006】

特定の実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。これらの方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、及び／又は後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0007】

更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。これらの方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、及び／又は後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0008】

他の実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。これらの方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、及び／又は後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある。

【0009】

更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む。

【0010】

他の実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）初回期間後に、約１４日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｖ）後続投与期間後に、約１４日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む。

【0011】

更に他の実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む。

【0012】

また更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤を提供し、この投与は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0013】

更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤を提供し、この投与は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0014】

他の実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0015】

なお更なる実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0016】

他の実施形態では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、１日当たり最大約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の持続用量を、少なくとも約２１日間の投与期間にわたって患者に投与することを含む。いくつかの態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇ～約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。他の態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。更なる態様では、持続用量は、１日当たり約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。

【0017】

更なる実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、１日当たり最大約２ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の持続用量を、少なくとも約２１日間の投与期間にわたって患者に投与することを含む。いくつかの態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇ～約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。他の態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。更なる態様では、持続用量は、１日当たり約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。

【0018】

また更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の、癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤を提供し、この投与は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0019】

更なる実施形態では、本開示は、治療的に有効な量の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤を提供し、この投与は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0020】

他の実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いる、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0021】

なお更なる実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いる、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。

【0022】

更なる実施形態では、本開示は、癌と診断されたヒト患者の治療法に用いる、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を提供し、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、１日当たり最大約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の持続用量を、少なくとも約２１日間の投与期間にわたって患者に投与することを含む。いくつかの態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇ～約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。他の態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。更なる態様では、持続用量は、１日当たり約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。以下の節では、本開示の様々な態様及び実施形態をより詳細に定義する。そのように定義する各態様又は実施形態は、文脈による明らかな指示がない限り、任意の他の実施形態又は態様と組み合わせてよい。詳細には、好ましい又は有利であると示す任意の特徴を、好ましい又は有利であると示す任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせてよい。

【0023】

癌と診断された患者（例えば、ヒト患者）の治療のための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５阻害剤（例えば、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物）の使用に関する本発明の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤の「投与すること」及び「投与」への言及は、当該投与のために調製される薬剤を含む。例えば、「治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与すること」に関する実施形態と同様に、本発明はまた、「ＰＲＭＴ５が、治療的に有効な量で投与するために調製される」実施形態にも関する。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】ＮＣＩ－Ｈ１０４８腫瘍モデルにおける本開示の化合物の投与停止を使用した、拡大腫瘍の増殖阻害を示す線グラフである（ヒトＳＣＬＣマウス異種移植片におけるＪＮＪ－６４６１９１７８の投与停止後の腫瘍再増殖観察した）。

【図2】本開示の化合物を用いたＮＣＩ－Ｈ１０４８細胞の治療後の長期薬力学的調節（２８日間にわたって１日１回化合物を用いたヒトＳＣＬＣマウス異種移植片の平均腫瘍体積）を示す線グラフである。

【図3】連続９日間にわたってＮＣＩ－Ｈ１０４８肺癌異種移植マウスにＪＮＪ６４６１９１７８（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し（灰色部分）、続いて１１日間治療を停止した後のＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２濃度を示す箱ひげ図である。ビヒクル処理群（１００％として定義）と比較したＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２濃度のパーセンテージ（％）を、最小値から最大値までのひげを有する箱ひげ図として視覚化し、中央値を線で結んだ。点線のバーは、未処理試料中のＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２の濃度を表す。

【図4】ＪＮＪ６４６１９１７８（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与を連続２８日間、又は７日間毎日の薬物治療、続いて７日間の投与休止期間というサイクルを２回（７＋／７－、２サイクル）のいずれかでのＮＣＩ－Ｈ１０４８腫瘍モデルにおける、本開示の化合物の投与停止を用いた、拡張腫瘍の増殖阻害を示す線グラフである。それぞれ６２％及び６３％のビヒクル治療と比較した腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ、％）を２８日目に計算した。

【発明を実施するための形態】

【0025】

ＪＮＪ－６４６１９１７８は、表面プラズモン共鳴結合研究によって実証されるように、遅いオフレート結合速度を示すＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０のＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）競合小分子阻害剤である。追加のインビトロ熱シフト実験は、ＪＮＪ－６４６１９１７８の結合が、ＳＡＭ結合と比較して、更に１２℃でＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体を安定化させることを示す。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０によるＪＮＪ－６４６１９１７８の共結晶化は、結合がＳＡＭ結合ポケット内にあることを示す。タンパク質基質結合ポケットへのＪＮＪ－６４６１９１７８の更なる結合は、非活性状態のＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０タンパク質複合体の全体を捕捉するように見え、これは、遅いオフレート結合速度の分子機構を説明する。この特異な結合様式は、非常に強力であり、かつ時間依存性のＰＲＭＴ５酵素阻害を生み出す。

【0026】

本明細書に記載するように、本方法は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール（ＪＮＪ－６４６１９１７８とも称されるＰＲＭＴ５阻害剤）及び新たな投与スケジュールを使用することによって、癌と診断されたヒト患者を治療することを対象とする。特定の実施形態によると、「オン／オフ投与サイクル」を含む投与スケジュールは、（例えば、「オフ期間」が存在しない、持続投与サイクルと比較して）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの同等又はより優れた有効性をもたらすだけではなく、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールが患者に投与されない期間中に長期薬力学的調節を提供してよい。したがって、特定の実施形態によると、腫瘍増殖は抑制され続け、血漿薬物濃度は、休薬期間（washout periods）、つまり「オフ期間」（「休薬期間」（off periods））中に維持される。好ましくは、「オフ期間」を伴う投与スケジュールは、「オフ期間」を伴わない持続投与スケジュールと比較して、低い毒性リスクを有し得る。「オフ期間」を伴う投与スケジュールはまた、又は代替的に、「オフ期間」を伴わない持続投与スケジュールを用いるときに見られる毒性からの回復と比較して、毒性からの早期の回復をもたらし得る。特定の実施形態によると、ある期間（例えば、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、又は２４か月間）にわたる「オン／オフ投与サイクル」を含む投与スケジュールに従ってＪＮＪ－６４６１９１７８ ＰＲＭＴ５阻害剤を投与される患者は、同一期間にわたって、ただし「オフ期間」を伴わない「持続」投与スケジュールに従って同一用量のＪＮＪ－６４６１９１７８ ＰＲＭＴ５阻害剤を投与される患者と比較して、より少ない毒性を経験し得る。他の実施形態によると、ある期間（例えば、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、又は２４か月間）にわたる「オン／オフ投与サイクル」を含む投与スケジュールに従ってＪＮＪ－６４６１９１７８ ＰＲＭＴ５阻害剤を投与される患者は、同一期間にわたって、ただし「オフ期間」を伴わない「持続」投与スケジュールに従って同一用量のＪＮＪ－６４６１９１７８ ＰＲＭＴ５阻害剤を投与される患者と比較して、より少ない投与中断を経験し得る。

【0027】

本明細書に記載するように、本開示は、癌と診断されたヒト患者を連続投与レジメンによって治療するための方法を提供する。かかる方法は「オフ期間」を欠いており、したがって一貫した毎日の薬物動態プロファイルを提供する。かかる方法は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の持続用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与期間は少なくとも約２１日間である。いくつかの態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇ～約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。他の態様では、持続用量は、１日当たり約１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。更なる態様では、持続用量は、１日当たり約２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤である。

【0028】

本開示の方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む。「治療的に有効な量」という用語は、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、病態の緩和、疾患進行の速度低下若しくは遅れ、又は疾患の予防など、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的応答を誘発する（例えば、本開示の化合物など活性化合物又は医薬品の）量を指す。別の言い方をすれば、治療的に有効な量という用語は、特定の対象に投与されたとき、対象における疾患、病態、症候群、若しくは障害を阻害、軽減、若しくは治癒させることによって、あるいは疾患、病態、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症を予防的に阻害、防止、又は遅延させることによって治療効果を達成する量を指し得る。治療的に有効な量は、対象における疾患、病態、症候群、若しくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和する；並びに／又は疾患、病態、症候群、若しくは障害に関連する若しくは原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す；並びに／又は疾患、病態、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。

【0029】

本明細書で使用するとき、「ＰＲＭＴ５阻害剤」又は「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５阻害剤」という用語は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５の酵素活性を阻害する化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、本明細書に記載の化合物である。他の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である。更なる実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである。更に他の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの塩である。また更なる実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物である。本明細書に記載のない限り、当業者は、後続投与で使用されるＰＲＭＴ５阻害剤が、初回投与に使用されるＰＲＭＴ５阻害剤と同一であることを理解するであろう。

【0030】

特定の実施形態によると、本明細書に記載の方法の有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率の決定などの技術によって測定される。したがって、有効性は、治療が継続され得る、又は中断され得るかどうかを判定するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、有効性は、患者の疾患進行、例えば、本開示の方法による治療に対して反応した、経時的な疾患進行の減少までの時間によって測定される。疾患進行は、癌細胞の増殖（局所的若しくは全身的）、及び／又は疾患の副作用の再発、及び／又は疾患の新たな副作用の発生によって測定され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、望ましくは、方法開始前の患者の疾患進行に対して、患者の疾患進行までの時間を増加させる。

【0031】

他の実施形態では、有効性は、患者奏功率を決定することによって測定される。本明細書で使用するとき、「奏功率」は、治療に反応する患者数（有効性の実証による）と治療を受けている患者数との比率である。当業者は、特に、Ｌｕｇａｎｏ病期分類（表１を参照）及びＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）が挙げられるが、これらに限定されない標準的な分類及び基準を使用して、患者の奏功率を容易に評価することが可能であろう。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１），Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，４５：２２８－２４７（２００９）を参照されたい。本明細書に記載するように、完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失を含み、部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和の少なくとも３０％減少を含み、進行（ＰＤ）は、治験での最小径和を基準として、標的病変の径和の少なくとも２０％の増加を含み（治験で最小の場合には、ベースライン和を含む）、また、安定（ＳＤ）は、治験の最小径和を基準として、ＰＲに適した十分な収縮又はＰＤに適した十分な増加のいずれも含まない。

【0032】

【表1】

【0033】

特定の実施形態によると、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って、患者における完全奏効（ＣＲ）、又は部分奏効（ＰＲ）、又は安定（ＳＤ）をもたらすのに効果がある。一実施形態では、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って、患者における完全奏効（ＣＲ）をもたらすのに効果がある。一実施形態では、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って、患者における部分奏効（ＰＲ）をもたらすのに効果がある。一実施形態では、本発明の方法は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って、患者における安定（ＳＤ）をもたらすのに有効であり、任意選択的に、疾患は６か月を超えて安定である。

【0034】

特定の実施形態によると、本開示の治療法の有効性は、癌細胞の増殖の減少（局所的又は全身的）、癌細胞の不在（局所的又は全身的）、疾患の副作用の減少、又は疾患の副作用の消失のうちの１つ以上によって測定され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、固形癌又は血液癌の治療に効果がある。

【0035】

いくつかの態様では、本方法は、例えば、患者の腫瘍体積を減少させることなどによって固形腫瘍を治療するのに効果がある。いくつかの実施形態では、患者の腫瘍体積は、治療後に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％減少する。他の実施形態では、本方法は、腫瘍体積を少なくとも約３０％又は約３５％減少させるのに効果がある。

【0036】

他の態様では、本方法は、例えば、１つ以上の血液学的パラメータを安定させることによって血液癌を治療するのに効果的である。有効性を評価するために測定され得る血液学的パラメータの例としては、全血球数、例えば、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（好中球、好酸球、好塩基球、単球及びリンパ球）、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。血液癌の治療における特許請求された方法の有効性は、ＲＢＣ輸血非依存（ＴＩ）率、全改善率（完全奏効、部分奏効、及び血液学的改善）、又はこれらの組み合わせによって測定され得る。いくつかの実施形態では、ＭＤＳ患者の奏功基準は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ奏効基準（修正版）を使用して決定される。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＰＬ，Ｂｅｎｎｅｔｔ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ，Ｂｌｏｏｄ，１０８：４１９－４２５，２００６を参照されたい。

【0037】

他の実施形態では、本方法は、患者が安定した病態又は状態を維持すること、すなわち、癌が進行しない、ないしは別の方法で患者に悪影響を与えないことを可能にする。

【0038】

更なる実施形態によると、本治療法は、患者を癌から寛解させるのに効果がある。

【0039】

本明細書で詳述するように、本方法は、初回投与期間にわたってＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を患者に、例えば毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、既にＰＲＭＴ５阻害剤を毎日摂取している。他の実施形態では、患者は、ＰＲＭＴ５阻害剤をまだ投与されていない。本明細書で使用するとき、「初回投与期間」という用語は、ＰＲＭＴ５阻害剤の投与又は本明細書に記載する本方法の実施を開始する期間を指す。

【0040】

特定の実施形態によると、初回投与期間は、約５～約２０日間又は約５～約２１日間である。いくつかの実施形態では、初回投与期間は、約５間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、又は約２１日間である。いくつかの実施形態では、初回投与期間は、約７日間～約１４日間である。更なる実施形態では、初回投与期間は約７日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は、約１４日間である。

【0041】

本方法はまた、患者に、１回以上の後続投与期間にわたってＰＲＭＴ５阻害剤を患者に、例えば、毎日投与することを含む。いくつかの実施形態では、後続投与で使用されるＰＲＭＴ５阻害剤は、初回投与に使用されるＰＲＭＴ５阻害剤と同一である。本明細書で使用するとき、「後続投与期間」という用語は、初回投与期間に続く期間を指す。主治医又は別の臨床医は、治療効果又は臨床的利益をもたらすであろう後続投与期間の回数を決定することができてよい。主治医又は別の臨床医はまた、治療が中止され得る時期を判定することができてよい。望ましくは、後続投与期間は、患者が治療から１つ以上の臨床的利益を経験するという条件で継続する。いくつかの実施形態では、後続投与期間は、ＰＲＭＴ５阻害剤の投与を促した疾患又は病態、例えば癌から患者が寛解するまで継続し、寛解した場合には、ＰＲＭＴ５阻害剤の投与は中断され得る。他の実施形態では、後続投与期間は、患者が癌細胞及び／又は腫瘍体積の増加を呈するまで継続する。更なる実施形態では、後続投与期間は、治療が患者にとって許容可能であるという条件で継続する。例えば、後続投与期間は、ＰＲＭＴ５阻害剤の中断が有害事象の重症度を上回る有害事象を患者が呈するまで継続してよい。

【0042】

特定の実施形態によると、１回以上の後続投与期間は、それぞれ約５～約２０日間又はそれぞれ約５～約２１日間である。いくつかの実施形態では、１回以上の後続投与期間は、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、又は約２１日間である。いくつかの実施形態では、１回以上の後続投与期間は、約７日間～約１４日間である。更なる実施形態では、１回以上の後続投与期間は約７日間である。更に他の実施形態では、１回以上の後続投与期間は約１４日間である。

【0043】

第１の後続投与期間には、初回投与期間からある期間の間隔がある。この期間は、「第１の休薬期間」又は「オフ期間」とも称される。この第１の休薬期間中、ＰＲＭＴ５阻害剤は患者に投与されない。いくつかの実施形態では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の間隔がある。すなわち、第１の休薬期間は少なくとも約５日間である。いくつかの実施形態では、第１の後続投与期間は、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、又は約１４日間である。更なる実施形態では、第１の休薬期間は、約７日間～約１４日間である。他の実施形態では、第１の休薬期間は約７日間である。なお更なる実施形態では、第１の休薬期間は約１４日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約１４日間であり、第１の休薬期間は約７日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約７日間であり、第１の休薬期間は約７日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約７日間であり、第１の休薬期間は約１４日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約１４日間であり、第１の休薬期間は約７日間であり、１回以上の後続投与期間は約１４日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約７日間であり、第１の休薬期間は約７日間であり、１回以上の後続投与期間は約７日間である。更に他の実施形態では、初回投与期間は約７日間であり、第１の休薬期間は約１４日間であり、１回以上の後続投与期間は約７日間である。

【0044】

後続投与期間のそれぞれには、互いからある期間、すなわち「休薬期間」又は「オフ期間」の間隔がある。これらの後続休薬期間中、ＰＲＭＴ５阻害剤は患者に投与されない。いくつかの実施形態では、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある。更なる実施形態では、後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある。いくつかの実施形態では、後続投与期間には、互いから約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、又は約１４日間の時間的な間隔がある。他の実施形態では、後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある。なお更なる実施形態では、後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある。

【0045】

特定の方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある。更なる実施形態では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔がある。後続投与期間、後続オフ期間、又はそれらの組み合わせは、連続的に繰り返されてよい。

【0046】

用量のそれぞれ、すなわち初回用量又は後続用量は、投与経路、患者の年齢及び病態、並びに治療される特定の不調又は疾患など因子に応じて決定されてよい。初回用量及び少なくとも１回の後続用量は同一であってよい、又は異なっていてよい。特定の実施形態では、初回用量及び少なくとも１回の後続用量は同一である。他の実施形態では、初回用量及び少なくとも１回の後続用量は異なる。特定の実施形態では、初回用量及び後続用量は同一である。

【0047】

初回用量及び後続用量のそれぞれは、毎日投与されてよい。用量（初回用量及び各後続用量の両方）は、単回投与、すなわち１日１回として、又は分割用量として投与されてよい。いくつかの実施形態では、初回用量は、１日１回投与される。他の実施形態では、各後続用量は、１日１回投与される。更なる実施形態では、初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は、１日１回投与される。用量はまた、分割用量であってよい。本明細書で使用するとき、「分割用量」という用語は、少なくとも１日２回の用量の投与を指す。したがって、例えば、「分割用量」は、１日当たり２回（ＢＩＤ）、１日当たり３回（ＴＩＤ）、又は１日当たり４回（ＱＩＤ）を指す。特定の実施形態では、初回用量は、分割用量である。他の実施形態では、後続用量のそれぞれは、分割用量である。更なる実施形態では、初回用量及び少なくとも１回の後続用量は、分割用量で投与される。分割用量の各用量は同一であってよい、又は異なっていてよい。いくつかの実施形態では、初回用量の分割用量は同一である、又は等しい。他の実施形態では、初回用量の分割用量は異なる。更なる実施形態では、各後続用量の分割用量は、同一である、又は等しい。更に他の実施形態では、各後続用量の分割用量は異なる。更なる実施形態では、初回用量及び各後続用量の分割用量は等しい。更に他の実施形態では、初回用量は、１日２回投与される。また更なる実施形態では、初回用量は、１日３回投与される。他の実施形態では、初回用量は、１日当たり４回投与される。更なる実施形態では、各後続用量は、１日２回投与される。更に他の実施形態では、各後続用量は、１日３回投与される。なお更なる実施形態では、各後続用量は、１日当たり４回投与される。他の実施形態では、初回用量又は少なくとも１回の後続用量のそれぞれは、分割用量で１日２回投与される。更なる実施形態では、初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は、分割用量で１日２回投与される。

【0048】

１日当たりの初回用量、すなわち、１日用量は、独立して、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日当たりの初回用量は、少なくとも約０．１ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約０．５ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約１ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約１．５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約２ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約２．５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約３ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約３．５ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約４ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約４．５ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約５．５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約６ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約８ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約１２．５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は、約１６ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量は、約２５ｍｇである。

【0049】

他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．１～約１００ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約８０ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約６０ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約３０ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約１６ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約８ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約４ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約２ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約０．５～約１ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約１～約８ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約１～約５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約１～約４ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの初回用量のそれぞれは、約１～約２ｍｇである。

【0050】

後続用量のそれぞれは、同一であってよい、又は異なっていてよい。いくつかの実施形態では、後続用量は、本方法中のある期間にわたって同一であってよく、その後、本方法中の別の期間に変化してよい。他の実施形態では、後続用量は、本方法の全体にわたって同一であってよい。したがって、１日当たりの後続用量のそれぞれ、すなわち、後続１日用量は、独立して、少なくとも約０．１ｍｇである。いくつかの更なる実施形態では、１日当たりの後続用量は、少なくとも約０．１ｍｇである。更なる実施形態では、後続用量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約０．５ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約１ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約１．５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約２ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約２．５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約３ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約３．５ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約４ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約４．５ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約５．５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約６ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約８ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約１２．５ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約１６ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの各後続用量は、約２５ｍｇである。

【0051】

場合によっては、初回用量及び後続用量は同一である。いくつかの実施形態では、１日当たりの初回用量は約１．５ｍｇであり、１日当たりの後続用量は約１．５ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの初回用量は約１ｍｇであり、１日当たりの後続用量は約１ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの初回用量は約２ｍｇであり、１日当たりの後続用量は約２ｍｇである。

【0052】

他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．１～約１００ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約８０ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約６０ｍｇである。なお更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約３０ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約１６ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約８ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約４ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約２ｍｇである。他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約０．５～約１ｍｇである。更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約１～約８ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約１～約５ｍｇである。更に他の実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約１～約４ｍｇである。また更なる実施形態では、１日当たりの後続用量のそれぞれは、約１～約２ｍｇである。

【0053】

特定の態様では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５日間～約２０日間（例えば、約７日間～約１４日間）の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）のＰＲＭＴ５阻害剤を、１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。これらの方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間（例えば、約７日間又は約１０日間又は約１４日間）の時間的な間隔があってよく、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間（例えば、約７日間又は約１０日間又は約１４日間）の時間的な間隔があってよい。

【0054】

特定の態様では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５日間～約２１日間（例えば、約７日間～約１４日間）の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）のＰＲＭＴ５阻害剤を、１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含む。これらの方法では、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間（例えば、約７日間又は約１０日間又は約１４日間）の時間的な間隔があってよく、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間（例えば、約７日間又は約１０日間又は約１４日間）の時間的な間隔があってよい。

【0055】

特定の態様では、本開示は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法を提供し、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間（例えば、約１４日間）の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）初回期間後に、約７日間～約１４日間（例えば、約７日間）のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、（ｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも少なくとも約０．１ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約４ｍｇ、又は約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約４．５ｍｇ、又は約５ｍｇなど）のＰＲＭＴ５阻害剤を、約７日間～約１４日間（例えば、約１４日間）の後続投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間～約１４日間（例えば、約７日間）のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む。例えば、工程（ｖ）は、工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）を、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２２回、少なくとも２４回など連続的に繰り返すことを含んでよい。

【0056】

本明細書で使用するとき、「被検者」という用語は、本明細書に記載の治療の対象である動物、好ましくは哺乳類、例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト、より好ましくはヒト、すなわち「ヒト患者」又は「ヒト被検者」を指す。好ましい実施形態では、「ヒト患者」又は「ヒト被験者」は、成人のヒト患者（すなわち、１８歳以上のヒト）である。

【0057】

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。

【0058】

本明細書で使用するとき、「本開示の化合物」又は「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールを指す。この化合物は、ＪＮＪ－６４６１９１７８としても知られており、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／０３２８４０号に記載されている。

【0059】

【化1】

【0060】

当該化合物はまた、互変異性型で存在してよい。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を通って相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。かかる型は、存在する限りにおいて、本開示の範囲内に含まれるものとする。

【0061】

任意の特定のキラル原子の立体化学が、本明細書に示す構造において指定されない場合、あらゆる立体異性体が、純粋な立体異性体として、又は２つ以上の立体異性体の混合物として想到され、含まれる。したがって、本明細書に記載の化合物は、立体異性体及び／又はその互変異性体を含むことを意味する。したがって、本開示の化合物としては、鏡像異性体、アトロプ異性体、又はジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、又はこれらの混合物など全ての立体異性体が挙げられる。

【0062】

また、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの塩も想到される。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。かかる塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な酸又は塩基の１つ以上の等価物と、任意に選択的に溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてよい。

【0063】

適切な酸は、ハロゲン化水素酸など無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含む。逆に、上記塩基形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。酸性プロトンを含有する化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態に変換されてよい。

【0064】

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、一級、二級及び三級脂肪族を有する塩、並びに芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン；ベンズアチン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

【0065】

更に、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその塩のプロドラッグが想到される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝されて、実験により検出可能な量で当該化合物を形成する、任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、プロドラッグとしては、化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで開裂されて、遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基をそれぞれ再生成し得る、任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。

【0066】

また、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその塩の溶媒和物が想到される。本明細書で使用するとき、「溶媒和物」という用語は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールが形成できる水和物及び溶媒添加形態、並びにその薬学的に許容される付加塩を含む。かかる形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。いくつかの実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物が用いられる。他の実施形態では、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの水和物が用いられる。

【0067】

本明細書に記載の化合物の一般的な調製は、国際公開第２０１７／０３２８４０号及び特定の実施例に記載されており、一般に、市販されているか、又は当業者によって一般に使用される標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から調製される。

【0068】

本明細書に記載の方法は、癌の治療に有用である。癌は、固形癌又は血液に影響を及ぼす癌、すなわち、血液癌であってよい。本明細書で使用するとき、「固形癌」という用語は、被験者の固形臓器に存在し得る、異常な細胞増殖を指す。いくつかの実施形態では、癌は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などスプライシング因子変異を特徴とする。他の実施形態では、癌は固形癌である。他の実施形態では、癌は進行癌又は難治性癌である。他の実施形態では、癌は進行性又は難治性固形癌である。一実施形態では、癌は進行癌である。一実施形態では、癌は難治性癌である。更なる実施形態では、癌は血液癌である。癌は、ホルモン依存性又はホルモン非依存性であってよい。一実施形態では、本発明による癌の治療を受ける患者は、標準的な治療の選択肢を以前に受けたことがある、又は標準的な治療の選択肢に適さない。一実施形態において、本発明による癌の治療を受ける患者は、治療開始時にグレード０又は１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコアを有する。

【0069】

癌は、被検者において任意の進行期にあってよい。いくつかの実施形態では、癌は早期又は初期、すなわち、腫瘍（「Ｔ」）期であり、癌は局所的である。他の実施形態では、癌は、進行期である、すなわち、進行癌である。本明細書で使用するとき、「進行期」という用語は、身体の１つ以上の領域に拡がった癌を指し得る。したがって、いくつかの態様では、癌は、リンパ節に拡がっており、リンパ節（「Ｎ」）期、例えば、リンパ節陽性（「Ｎ＋」）期として知られている進行癌である。他の態様では、癌は、身体の他の部分に拡がっており、転移（「Ｍ」）期として知られている進行癌である。

【0070】

治療され得る癌の例としては、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（endothelio sarcoma）、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群（低リスクＭＤＳ及び高リスクＭＤＳなどＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、耳下腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌若しくは腺管癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、又は外陰癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌は唾液腺癌又は腺管癌、任意選択的に唾液腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ肉腫、リンパ管内皮肉腫、又は血管肉腫（hemangio sarcoma）など血管肉腫（angiosarcoma）である。他の実施形態では、癌は胆管癌（cholangiocarcinoma）など胆管癌（biliary cancer）である。更なる実施形態では、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（mammary cancer）、又は乳房の髄様癌など乳癌（breast cancer）である。また更なる実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ癌（ＴＮＢＣ）である。更に他の実施形態では、癌は、髄膜腫、神経膠腫、又は髄芽腫など脳腫瘍である。神経膠腫の例としては、星状細胞腫又は乏突起膠腫が挙げられる。更に別の実施形態では、癌は、子宮頸部腺癌など子宮頸癌である。他の実施形態では、癌は、結腸癌、直腸癌、又は結腸直腸腺癌など結腸直腸癌である。更なる実施形態では、癌は、カポジ肉腫又は多発性特発性出血性肉腫などの内皮肉腫である。更に他の実施形態では、癌は子宮癌又は子宮肉腫など子宮内膜癌である。なお更なる実施形態では、癌は、食道腺癌又はＢａｒｒｅｔｔ腺癌など食道癌である。他の実施形態では、癌は、眼内黒色腫又は網膜芽腫など眼癌である。いくつかの態様では、眼内黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である。更なる実施形態では、癌は、胃腺癌など胃癌である。更に他の実施形態では、癌は、頭頸部扁平上皮癌など頭頸部癌である。また更なる実施形態では、癌は、口腔扁平上皮癌など口腔癌である。更なる実施形態では、癌は、耳下腺癌である。他の実施形態では、癌は咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、又は中咽頭癌など咽喉癌である。更なる実施形態では、癌は造血器癌である。造血器癌の例としては、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。白血病の例としては、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、又は慢性リンパ性白血病が挙げられる。リンパ腫の例としては、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。他の例では、癌はＭＤＳである。他の実施形態では、癌は、低リスクＭＤＳである。他の実施形態では、癌は、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存性である患者における低リスクＭＤＳである。他の実施形態では、癌は、再発性又は赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）治療が無効である患者における低リスクＭＤＳである。他の実施形態では、癌は、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存性であり、かつ再発性又は赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）治療が無効である患者における低リスクＭＤＳである。更なる実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。一実施形態では、癌は、乳癌、前立腺癌、唾液腺導管癌、腺様嚢胞癌、又はブドウ膜黒色腫である。別の実施形態では、癌は、前立腺癌、唾液腺導管癌、又は腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）である。

【0071】

リンパ腫の例としては、Ｂ細胞ＮＨＬが挙げられる。急性リンパ性白血病の例としては、Ｂ細胞ＡＬＬ及びＴ細胞ＡＬＬが挙げられる。急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）の例としては、低リスクＡＭＬ及び高リスクＡＭＬなどＢ細胞ＡＭＬ又はＴ細胞ＡＭＬが挙げられる。慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）の例としては、Ｂ細胞ＣＭＬ又はＴ細胞ＣＭＬが挙げられる。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の例としては、Ｂ細胞ＣＬＬ又はＴ細胞ＣＬＬが挙げられる。ホジキンリンパ腫（ＨＬ）の例としては、Ｂ細胞ＨＬ及びＴ細胞ＨＬが挙げられる。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の例としては、Ｂ細胞ＮＨＬ及びＴ細胞ＮＨＬが挙げられる。Ｂ細胞ＮＨＬの例としては、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫などＴ細胞ＮＨＬが挙げられる。一実施形態では、Ｂ細胞ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又はマントル細胞リンパ腫である。びまん性大細胞型リンパ腫の例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられる。末梢Ｔ細胞リンパ腫の例としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。菌状息肉症（mycosis fungiodes）又はセザリー症候群など皮膚Ｔ細胞リンパ腫の例。辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の例としては、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、又は脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。重鎖病の例としては、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、又はＭｕ鎖病が挙げられる。Ｔ細胞ＮＨＬの例としては、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、及び末梢Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。

【0072】

更に他の実施形態では、癌は、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、又はＭｕ鎖病など重鎖病である。更なる実施形態では、癌は、腎芽腫、すなわち、ウィルムス腫瘍など腎臓癌又は腎細胞癌である。更に他の実施形態では、癌は、肝細胞癌又は悪性肝腫など肝癌である。なお更なる実施形態では、癌は、気管支癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌、肺腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌、又は大細胞神経内分泌癌など肺癌である。いくつかの態様では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。他の実施形態では、癌は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症（別名骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、又は好酸球増加症候群など骨髄増殖性疾患である。他の実施形態では、癌は、神経線維腫症１型若しくは２型、又は神経鞘腫症など神経線維腫である。更に他の実施形態では、癌は、胃腸膵管神経内分泌腫瘍又はカルチノイド腫瘍などの神経内分泌癌である。更なる実施形態では、癌は、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、又は卵巣腺癌など卵巣癌である。他の実施形態では、癌は、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、又は島細胞腫などの膵臓癌である。更なる実施形態では、癌は、陰茎及び陰嚢のパジェット病、松果体腫、又は未分化神経外胚葉性腫瘍など陰茎癌である。更に他の実施形態では、癌は、前立腺腺癌など前立腺癌である。なお更なる実施形態では、癌は、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、黒色腫、又は基底細胞癌など皮膚癌である。更なる実施形態では、癌は、多形腺腫、粘膜上皮様癌、及び腺房細胞癌など唾液腺癌である。他の実施形態では、癌は、虫垂癌など小腸癌である。更なる実施形態では、癌は、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、軟骨肉腫、線維肉腫、又は粘液肉腫などの軟部組織肉腫である。更に他の実施形態では、癌は、精上皮腫又は精巣胎児性癌など）精巣癌である。また更なる実施形態では、癌は、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌、又は甲状腺髄様癌など甲状腺癌である。他の実施形態では、癌は、外陰部のパジェット病などの外陰癌である。更なる実施形態では、癌は、明細胞癌、膨大細胞癌、又は多形性腺癌である。

【0073】

いくつかの実施形態では、本方法は、乳癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、脳腫瘍、肝細胞癌、腎細胞癌、黒色腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、ブドウ膜黒色腫、前立腺癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺腫の治療に有用である。

【0074】

他の実施形態では、本方法は、癌再発のリスクを低減するのに有用である。

【0075】

本明細書に記載の方法は、任意の許容可能な経路を介してＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを可能にする。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、経口的に、非経口的に（すなわち、液体の形態で）、直腸的に（すなわち、坐剤の形態で）、局所的に（すなわち、経皮パッチ、軟膏、又はクリームの形態で）、又は鼻腔内に投与される。非経口投与の例としては、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射、及び皮下（ＳＣ）注射が挙げられる。好ましくは、ＰＲＭＴ５阻害剤は経口投与される。他の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は経口投与される。更なる実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は非経口投与される。経口投与される場合、ＰＲＭＴ５阻害剤は、摂食状態又は絶食状態の被験者に投与されてよい。好ましくは、ＰＲＭＴ５阻害剤は、絶食状態の被検者に経口投与される。

【0076】

活性成分を単独で、すなわち未希釈で投与することも可能であるが、医薬組成物中に存在してよい。したがって、本開示は、医薬組成物、及び活性成分として、本明細書に記載のＰＲＭＴ５阻害剤を更に提供する。ＰＲＭＴ５阻害剤は、投与目的で、様々な医薬的形態に製剤化されてよい。

【0077】

ＰＲＭＴ５阻害剤が医薬組成物中に製剤化されるとき、当該組成物はまた、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む。特定の担体、希釈剤、及び／又は賦形剤は、投与経路に依存し、当業者によって決定され得る。担体、希釈剤、及び／又は賦形剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつその受益者に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。賦形剤の例としては、希釈剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤、懸濁化剤、浸透促進剤、及び／又は好適な湿潤剤が挙げられる。賦形剤は、水、グリコール、油、若しくはアルコールなど液体、又はデンプン、糖、若しくはカオリンなど固体の形態であってよい。

【0078】

経口投与用に設計された医薬組成物は、固体又は液体の形態であってよい。いくつかの実施形態では、経口製剤は、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルション、又は溶液など液体製剤である。他の実施形態では、経口製剤は、錠剤（分割錠又はコーティング錠など）、カプセル、カプレット（分割カプレット又はコーティングカプレットなど）、ピル、粉末、又はウエハーなど固体製剤である。一実施形態では、経口製剤はカプセルである。一実施形態では、経口製剤は、０．５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤（好ましくは、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物）を含むカプセルである。一実施形態では、経口製剤は、２ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤（好ましくは、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物）を含むカプセルである。

【0079】

医薬組成物を調製するために、有効量の特定の化合物は活性成分として、薬学的に許容される担体と組み合わされる。担体が、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液、油、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物などこれらの混合物を含む液体溶液が調製されてよい。適切な油としては、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、並びにこれら及び他の油の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

癌又は癌関連病態を治療する又は予防するのに好適であり得る化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法は、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される付加塩、又はその溶媒和物、及び１つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びにＰＲＭＴ５阻害剤及び各追加の治療薬をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤及び治療薬は、錠剤若しくはカプセルなど単一の経口投与組成物で一緒に患者に投与されてよい、又は各薬剤は、別個の経口投与製剤で投与されてよい。

【0081】

本明細書に記載の方法で使用するために、化合物は、アジュバント療法と併せて投与されてよい。本明細書で使用するとき、「アジュバント療法」という用語は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、他の化学療法、又は癌治療で使用され得る技術を施すことを指す。いくつかの実施形態では、アジュバント療法は放射線を含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法は化学療法剤を含む。更なる実施形態では、化学療法剤は、５－アザアシチジン又はデシタビンなどＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。更に他の実施形態では、化学療法剤は５－アザアシチジンである。

【0082】

実施形態
実施形態１．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤であって、この投与は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。

【0083】

実施形態２．癌と診断されたヒト患者の治療法に用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤であって、本方法は、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５阻害剤をヒト患者に投与することを含み、本方法は、（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。実施形態４．１日当たりの初回用量又は１日当たりの後続用量のそれぞれは、独立して、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである、実施形態１～３のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0084】

実施形態５．１日当たりの初回用量又は１日当たりの後続用量のそれぞれは、独立して、約０．１～約１００ｍｇ、約０．５～約８０ｍｇ、約０．５～約６０ｍｇ、０．５～約３０ｍｇ、約０．５～約１６ｍｇ、約０．５～約８ｍｇ、約０．５～約４ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、又は約０．５～約１ｍｇである、実施形態１～４のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0085】

実施形態６．１日当たりの初回用量及び１日当たりの後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである、実施形態１～５のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0086】

実施形態７．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量のそれぞれは１日１回投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は１日１回投与される、実施形態１～６のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0087】

実施形態８．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量のそれぞれは分割用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は分割用量で１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0088】

実施形態９．分割用量は等しい、実施形態８に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0089】

実施形態１０．初回投与期間は約７日間～約１４日間である、実施形態１～９のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0090】

実施形態１１．初回投与期間は約７日間である、実施形態１～１０のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0091】

実施形態１２．初回投与期間は約１４日である、実施形態１～１１のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0092】

実施形態１３．第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、実施形態１～１２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0093】

実施形態１４．第１の後続投与期間には、初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔がある、実施形態１～１３のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0094】

実施形態１５．各後続投与期間は約７日間～約１４日間である、実施形態１～１２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0095】

実施形態１６．各後続投与期間は約７日間である、実施形態１～１５のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0096】

実施形態１７．各後続投与期間は約１４日間である、実施形態１～１５のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0097】

実施形態１８．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量は経口投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量は経口投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0098】

実施形態１９．初回用量及び少なくとも１回の後続用量は同一である、実施形態１～１８のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0099】

実施形態２０．初回用量及び少なくとも１回の後続用量は異なる、実施形態１～１８のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0100】

実施形態２１．癌は進行癌である、実施形態１～２０のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0101】

実施形態２２．癌は、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、又は外陰癌である、実施形態１～２１のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0102】

実施形態２３．癌は固形癌である、実施形態１～２２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0103】

実施形態２４．癌は非小細胞肺癌である、実施形態１～２３のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0104】

実施形態２５．癌は造血器癌である、実施形態１～２２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0105】

実施形態２６．癌は非ホジキンリンパ腫である、実施形態２５に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0106】

実施形態２７．アジュバント療法を患者に施すことを更に含む、実施形態１～２６のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0107】

実施形態２８．アジュバント療法は、患者に放射線を施すことを含む、実施形態２７に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0108】

実施形態２９．アジュバント療法は、有効量の化学療法剤を患者に投与することを含む、実施形態２７に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0109】

実施形態３０．化学療法剤は、５－アザアシチジン又はデシタビン、好ましくは５－アザシチジンなどＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、実施形態２９に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0110】

実施形態３１．有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率を決定することによって測定される、実施形態１～３０のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0111】

実施形態３２．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの薬学的に許容される付加塩である、実施形態１～３１のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0112】

実施形態３３．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物である、実施形態１～３２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0113】

実施形態３４．溶媒和物は水和物である、実施形態３３に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0114】

実施形態３５．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである、実施形態１～３２のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0115】

実施形態３６．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤であって、この投与は、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、
式中、
第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。

【0116】

実施形態３７．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の癌と診断されたヒト患者への投与によってヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５阻害剤であって、この投与は、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、ＰＲＭＴ５阻害剤。

【0117】

実施形態３８．
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、実施形態３７に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0118】

実施形態３９．
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、実施形態３７に従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0119】

実施形態４０．工程（ｖ）は、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を少なくとも４回連続的に繰り返すことを含む、実施形態３７～３９のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0120】

実施形態４１．１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を患者に投与することと、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を患者に投与することと、を含む、実施形態３７～４０のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0121】

実施形態４２．方法は、患者の腫瘍体積を減少させるのに効果がある、実施形態３７～４１のいずれか１つに従って用いるＰＲＭＴ５阻害剤。

【0122】

態様
態様１．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２０日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２０日間の１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、
式中、
第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、方法。

【0123】

態様３．１日当たりの初回用量又は１日当たりの後続投与のそれぞれは、独立して、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである、態様１に記載の方法。

【0124】

態様４．１日当たりの初回用量又は１日当たりの後続用量のそれぞれは、独立して、約０．１～約１００ｍｇ、約０．５～約８０ｍｇ、約０．５～約６０ｍｇ、０．５～約３０ｍｇ、約０．５～約１６ｍｇ、約０．５～約８ｍｇ、約０．５～約４ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、又は約０．５～約１ｍｇである、態様１～３のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

態様５．１日当たりの初回用量及び１日当たりの後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである、態様１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

態様６．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量のそれぞれは１日１回投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は１日１回投与される、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

態様７．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量のそれぞれは分割用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量の両方は分割用量で１日２回投与される、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

態様８．分割用量は等しい、態様７に記載の方法。

【0129】

態様９．初回投与期間は約７日間～約１４日間である、態様１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

態様１０．初回投与期間は約７日間である、態様１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0131】

態様１１．初回投与期間は約１４日間である、態様１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

態様１２．第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0133】

態様１３．第１の後続投与期間には、初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔がある、態様１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0134】

態様１４．各後続投与期間は約７日間～約１４日間である、態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0135】

態様１５．各後続投与期間は約７日間である、態様１～１４のいずれか１つに記載の方法。

【0136】

態様１６．各後続投与期間は約１４日間である、態様１～１４のいずれか１つに記載の方法。

【0137】

態様１７．初回用量若しくは少なくとも１回の後続用量は経口投与される、又は初回用量及び少なくとも１回の後続用量は経口投与される、態様１～１６のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

態様１８．初回用量及び少なくとも１回の後続用量は同一である、態様１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

態様１９．初回用量及び少なくとも１回の後続用量は異なる、態様１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0140】

態様２０．癌は進行癌である、態様１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0141】

態様２１．癌は、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、又は外陰癌である、態様１～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

態様２２．癌は固形癌である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0143】

態様２３．癌は非小細胞肺癌である、態様１～２２のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

態様２４．癌は造血器癌である、態様１～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

態様２５．癌は非ホジキンリンパ腫である、態様２４に記載の方法。

【0146】

態様２６．アジュバント療法を患者に施すことを更に含む、態様１～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

態様２７．アジュバント療法は、患者に放射線を施すことを含む、態様２６に記載の方法。

【0148】

態様２８．アジュバント療法は、有効量の化学療法剤を患者に投与することを含む、態様２６に記載の方法。

【0149】

態様２９．化学療法剤は、５－アザアシチジン又はデシタビン、好ましくは５－アザシチジンなどＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、態様２８に記載の方法。

【0150】

態様３０．有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率を決定することによって測定される、態様１～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0151】

態様３１．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの薬学的に許容される付加塩である、態様１～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0152】

態様３２．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物である、態様１～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0153】

態様３３．溶媒和物は水和物である、態様３２に記載の方法。

【0154】

態様３４．化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである、態様１～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0155】

態様３５．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって患者に投与することと、を含み、
式中、
第１の後続投与期間には、初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、方法。

【0156】

態様３６．治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含む、癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、方法。

【0157】

態様３７．
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、態様３６に記載の方法。

【0158】

態様３８．
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物であるＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｉ）初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、ＰＲＭＴ５阻害剤を患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって患者に投与することと、
（ｉｖ）後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、当該化合物を患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、態様３６に記載の方法。

【0159】

態様３９．工程（ｖ）は、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を少なくとも４回連続的に繰り返すことを含む、態様３６～３８のいずれか１つに記載の方法。

【0160】

態様４０．１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を患者に投与することと、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇのＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を患者に投与することと、を含む、態様３６～３９のいずれか１つに記載の方法。

【0161】

態様４１．方法は、患者の腫瘍体積を減少させるのに効果がある、態様３６～４０のいずれか１つに記載の方法。

【0162】

【表2-1】

【0163】

【表2-2】

【実施例】

【0164】

実施例１．製剤原料
本明細書に記載のインビボマウス研究及びヒト臨床治験において投与されるＪＮＪ－６４６１９１７８製剤原料は、４８３．３７の分子量、Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＮ_６Ｏ_２の分子式、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの化学名を有する。この製剤原料は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１７／０３２８４０号に記載のように調製し、特性化された。

【0165】

実施例２．製剤
本明細書に記載の臨床治験用に供給されるＪＮＪ－６４６１９１７８製剤原料は、経口投与用に０．５ｍｇ及び２ｍｇカプセルとして製剤した。この製剤原料に加えて、各カプセルは、流動化剤としてのコロイド状二酸化ケイ素と、硬ゼラチンカプセルシェル（０．５ｍｇカプセルにはサイズ０、２．０ｍｇカプセルにはサイズ３、各カプセルシェルは、例えば、ゼラチン及び二酸化チタンを含む）と、を含む。

【0166】

実施例３．インビボ肺癌モデル：確立したＮＣＩ－Ｈ１０４８ ＳＣＬＣモデルにおけるＪＮＪ－６４６１９１７８の有効性
Ａ．治験１
ＳＣＬＣのＮＣＩ－Ｈ１０４８ヒト異種移植モデルにおける抗腫瘍活性についてＪＮＪ－６４６１９１７８を試験した。雄マウスの皮下にＮＣＩ－Ｈ１０４８細胞を埋め込み、腫瘍を１４日間増殖させた。治療開始時の体積は、１７４±５１ｍｍ^３に達した。マウスには、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ－６４６１９１７８、又は２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）ビヒクル対照を、１日１回、最大２８日間にわたって経口投与した。

【0167】

ＪＮＪ－６４６１９１７８は、３及び１０ｍｇ／ｋｇで生物学的に有意な抗腫瘍活性を示した。１０ｍｇ／ｋｇの用量では、ＪＮＪ－６４６１９１７８は、投与後最大１４日間維持した腫瘍の完全奏効を誘発した。群平均腫瘍体積を図２に示す。ビヒクル対照と比較して、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの用量のＪＮＪ－６４６１９１７８において統計的に有意な抗腫瘍活性が存在し、１０ｍｇ／ｋｇでは、埋め込み後４２日目に９９．１％腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を達成した。

【0168】

これらの結果は、第２のヒトＳＣＬＣマウス異種移植片治験において確認した。ＮＣＩ Ｈ１０４８ヒトＳＣＬＣ異種移植片を有するマウスを、１０日間にわたる、ＪＮＪ－６４６１９１７８（１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ）又は２０％ ＨＰ β ＣＤビヒクル対照の強制経口投与により処置し、腫瘍再増殖を更に１０日間観察した。生物学的に有意なＴＧＩ（最大７２．９％）は、１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ ６４６１９１７８で観察され、投与後期間中の数日間にわたって継続した。

【0169】

図１は、１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ ６４６１９１７８又はビヒクル対照による１日１回の治療の中止後に観察した個々の腫瘍再増殖を詳細に示す。１０ｍｇ／ｋｇのＪＮＪ ６４６１９１７８で処置した８匹全てのマウスにおいて、腫瘍再増殖は投与中止１４日後に開始し、腫瘍は、埋め込み後９２日目までに倫理的限界に達した。

【0170】

Ｂ．治験２
ＮＣＩ－Ｈ１０４８肺癌異種移植マウスに、ＪＮＪ－６４６１９１７８（１０ｍｇ／ｋｇ）を連続９日間にわたって経口投与し、続いて治療を１１日間中止した。投与後２時間（０、１、２、３、及び６日目）、及び治療中止後の毎日、腫瘍（ｎ＝３匹のヌードマウス／群）を収集し、ＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２の濃度を免疫ブロット法によって評価し、ビヒクル（２０％ ＨＰ－β－ＣＤ）処理した腫瘍試料から測定した中央β－アクチンタンパク質濃度に正規化した。ビヒクル処理群（１００％として定義）と比較したＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２濃度のパーセンテージ（％）を、最小値から最大値までのひげを有する箱ひげ図として図３に視覚化し、中央値を線で結んだ。灰色の影付き部分は投与期間を表し、点線のバーは、未処理試料中のＳｍＤ１／３－Ｍｅ_２の濃度を表す。

【0171】

Ｃ．治験３
ＮＣＩ－Ｈ１０４８異種移植片を有するマウス（ｎ＝８匹のマウス／群）に、連続２８日間又は７日間毎日の薬剤治療、続いて７日間の投与休止期間というサイクルを２回（７＋／７－、２サイクル）のいずれかにわたって、ビヒクル（２０％ ＨＰ－β－ＣＤ）又はＪＮＪ－６４６１９１７８（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与し、それぞれ６２％及び６３％のビヒクル治療と比較した腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ、％）を２８日目に計算した。全ての異種移植片治験において、治療開始時の平均腫瘍体積は約１５０ｍｍ^３であり、各群の平均腫瘍体積（ｍｍ^３）±ＳＥＭを、図４に示すように経時的にグラフ化した。

【0172】

実施例４．進行癌を患う被験者における、ＪＮＪ－６４６１９１７８の安全性、薬物動態、及び薬物動態の第Ｉ相非盲検治験
これは、以前に標準的な治療の選択肢を受けたことがある、若しくは標準的な治療の選択肢に適さない、進行性固形腫瘍若しくはＢ細胞非ホジキンリンパ腫を患う成人ヒト被検者、又は赤血球（ＲＢＣ）輸血依存性であり、かつ再発性若しくは赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）治療が無効である、低リスク骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を患う成人被検者のいずれかに投与されたＪＮＪ－６４６１９１７８単剤療法の安全性、薬物動態、薬物動態、及び予備臨床活性を評価するための、多部分、第１相、非盲検、多施設治験である。

【0173】

初回臨床結果
以下に記載の「第１相」試験において、様々な固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、唾液腺導管癌、腺様嚢胞癌）を患う１５人の参加者に、１４日間の持続投与、続いて７日間の休止期間というスケジュール（２１日サイクルで１４日間オン／７日間オフ）で、０．５ｍｇ（第１群）、１ｍｇ（第２群）、２ｍｇ（第３群）、及び４ｍｇ（第４群）のＪＮＪ－６４６１９１７８を投与した。平均治療期間は、第４群の４週間（４ｍｇで１４日間オン／７日間オフ）～第２群の６か月（１ｍｇで１４日間オン／７日間オフ）の範囲であった。最初の３群で最も頻繁に報告された有害事象（ＡＥ）は、血液、胃腸、及び皮膚科学に関するものであった。非血液学的毒性はグレード１又は２であった。ただし、グレード３のうちのある事例では、嘔吐が２４時間続いた。最初の３群では、用量制限毒性（ＤＬＴ）を観察しなかった。第１部の治験は進行中である。

【0174】

後続臨床結果
以下に記載の「第１部」試験において、様々な固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、唾液腺導管癌、腺様嚢胞癌、及びぶどう膜黒色腫）を患う５４人の参加者に、１４日間の持続投与、続いて７日間の休止期間というスケジュール（２１日サイクルで１４日間オン／７日間オフ）で、０．５ｍｇ（第１群）、１ｍｇ（第２群）、２ｍｇ（第３群）、４ｍｇ（第４群）、及び３ｍｇ（第５群）、又は２１日間の持続投与というスケジュールで１ｍｇ（第６群）若しくは２ｍｇ（第７群）のＪＮＪ－６４６１９１７８を投与した。平均治療期間は３か月であり、０．４～２２．４か月の範囲であった。参加者の２０％未満で観察された有害事象（ＡＥ）は、胃腸疾患（悪心、嘔吐、下痢）、血液疾患（血小板減少症、貧血、好中球減少症）、一般的な疾患（倦怠感及び無力症）、及び味覚障害であった。第４群、第５群、及び第６群では、７日より長く続いた、グレード４又はグレード３の血小板減少症の投与制限毒性を観察した。最大耐量は、１４日間オン／７日間オフのスケジュールで３ｍｇ、又は持続投与スケジュールで２ｍｇと考えられた。有効性について評価可能な４５人の参加者のうち、１人（４．３％）、２４人（５２％）、及び２０人（４３％）では、部分奏効、安定、及び進行の最良の全体奏効率をそれぞれ確認した。ＰＲを確認した参加者は、第２群の参加者であった。

【0175】

ＪＮＪ６４６１９１７８血漿Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣは、直線的に用量に比例した。血漿ＳＤＭＡによって測定したように、強固な標的係合は、断続的投与でも達成された。確認した部分奏効（ＲＥＣＩＳＴ）は、ＡＣＣにおいて観察され、ＡＣＣ、前立腺癌、唾液腺導管癌、及び他の腫瘍タイプの患者は、６か月を超えて安定を有した。１．５ｍｇの断続的投与及び１ｍｇのＱＤという２つの暫定ＲＰ２Ｄを選択した。

【0176】

このデータは、ＪＮＪ６４６１９１７８が、選択した用量レベルにおいて管理可能な毒性及び抗腫瘍活性の予備的証拠を実証したことを示す。断続的投与も標的阻害を維持した。

【0177】

第１部及び第２部について、更なる臨床試験を以下に記載する。

【0178】

臨床プロトコル

【0179】

【表3】

【0180】

被験者集団
この実施例の目的のために、適格な被検者は、１８歳以上であり、再発性又は難治性Ｂ細胞ＮＨＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、又はマントル細胞リンパ腫）、ＲＢＣ輸血依存性かつＥＳＡ再発性若しくは難治性低リスクＭＤＳ、又は進行性若しくは難治性固形腫瘍を患い、病気の組織学記録、固形腫瘍及びＮＨＬについて少なくとも１つの測定可能な疾患部位、グレード０又は１のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓスコア、並びに登録のための治験指定基準内の実験室値及び心臓パラメータを有する必要がある。

【0181】

投与量及び投与
ＪＮＪ－６４６１９１７８の開始用量は、最も敏感な種としてのイヌにおいて重篤な毒性が発現しない最大用量（ＨＮＳＴＤ）よりも保守的である、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）用量を使用して得られた毒物学的結果に基づくものである。既定の安全率である６（非げっ歯類のＨＮＳＴＤに使用）を使用して、１日１回（ＱＤ）０．５４ｍｇの開始用量を得、これを０．５ｍｇのＱＤに丸めた。第１部の薬物動態導入期で、１回用量の治験薬を投与する。治療期中、治験薬は、２１日サイクルで、１４日間持続投与し、続いて７日間休止した（１４日間オン／７日間オフの投与）。代替的な投与スケジュール（例えば、持続投与、７日間オン／７日間オフ、及び７日間オン／１４日間オフ）も評価する。

【0182】

この治験は、投与スケジュールＡ（１４日間オフ／７日間オフの２１日サイクルでの投与）で開始した。以下の表Ｂは、考えられる用量増加の例を提供する。治験薬投与の概要を表Ｃに提供する。

【0183】

【表4】

【0184】

【表5】

【0185】

治験薬投与スケジュールを表Ｄに示す。

【0186】

【表6】

【0187】

この治験は、スクリーニング期、薬物動態導入期、治療期、及び治療後フォローアップ期の最大４つの期間を有する、２つの部分に分けられる。治験薬投与スケジュールを上記の表Ｄに示す。

【0188】

薬物動態導入期
薬物動態導入期は、治療期における後続の１日用量投与に先立って、ＪＮＪ６４６１９１７８の１回用量の薬物動態を評価する。被験者は、１日目に会場において１回用量の治験薬の投与を受け、薬物動態評価のために会場に少なくとも６時間留まる。１回用量の治験薬に続いて、６日間の休止期間（すなわち、２日目～７日目［５～１０日間の範囲が許容される］）が設けられ、薬物動態血液試料及びＥＣＧの収集が行われる。第１部の特定の被検者は、薬物動態導入期に参加しない場合がある。

【0189】

治療段階
治療期は、第１サイクルの１日目に治験薬の投与から始まり、治療終了時の来院の完了まで継続する。治療期中、ＪＮＪ－６４６１９１７８の複数用量の薬物動態を評価する。第１サイクルの１４日目に、第１部の被験者は、薬物動態及びＥＣＧ評価のために、会場に治験薬投与後少なくとも８時間留まる。治験薬は、ＪＮＪ ６４６１９１７８の薬物動態を正確に評価するために、毎日ほぼ同時刻に投与されるべきである。

【0190】

被験者は、治験薬の投与のために各サイクルの１日目に来場し、自宅で自己投与するのに十分な治験薬を受け取る。自宅での治験薬の摂取を記録するために、日記カードが提供される。自宅での自己投与に関する指示は、各来院時に強化される。被検者はまた、考えられる毒性について各来院時に評価される。

【0191】

治験薬は、疾患の進行まで（疾患特異的基準に従って）、又は治験薬中断基準のいずれかが満たされるまで投与され得る。第２部の被験者は、以前に治験中断基準を満たしていない限り、最短２４週間の治療を受ける。臨床的利益の証拠を有する被検者は、疾患の進行又は血液学的奏効の喪失まで、治験薬を継続してよい。治験薬の中断時に、被検者はＥＯＴ来院を完了する。

【0192】

有害事象の報告
（ｉ）有害事象：有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）を投与された臨床治験被検者における任意の好ましくない医療上の出来事である。有害事象は、必ずしも治験薬と因果関係を有するわけではない。したがって、有害事象とは、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、臨床検査値の異常）、症状又は疾患のことであり得、医薬品（治験用又は非治験用医薬品）との因果関係の有無は問わない。（医薬品規制調和国際会議（［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ、ＩＣＨ］による定義）。これには、新たな発症又はベースライン状態からの重症度若しくは頻度における悪化である任意の発症、あるいは検査室試験の異常を含む診断手順の異常な結果が含まれる。

【0193】

（ｉｉ）重篤有害事象：ＩＣＨ ａｎｄ ＥＵ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅに基づく重篤な有害事象は、下記の用量に関係なく、好ましくないあらゆる医療上の出来事である：
・死に至る
・生命に関わる
（被験者はその事象の時点において死の危険に曝されていたものである。仮にもっと重度であれば死を招いたかもしれないという意味ではない。）
・入院又は現行の入院期間の延長が必要となる
・永続的又は重大な障害／機能不全に至る
・先天異常／先天性欠損を来す
・医薬品を介した任意の感染因子の疑いのある伝播を来す
・医学的に重要である^＊
＊直ちに生命を脅かしたり、又は死や入院に至らなくとも、緊急報告が、被験者を危険にさらす恐れがあったり、又は上記の定義に挙げられている他の結果のうちの１つを防止するための介入が必要となり得る重要な医学的事象などの他の状況においても適切であるかどうかを決定する際に、医学的及び科学的判断を実行する必要がある。これらは通常、重篤であるとみなされる必要がある。

【0194】

未記載の（予測できない）有害事象／安全に関する参考情報
性質又は重症度が適用可能な製品参照安全性情報と一致しない場合、有害事象は、記載されていないと考えられる。

【0195】

治験薬の使用に関連する有害事象
因果関係が考えられ、確率が高いか、又は非常に高い場合、有害事象が治験の使用に関連していると考えられる。

【0196】

（ｉｉｉ）帰属定義
関連しない：治験薬の使用に関連しない有害事象。

【0197】

疑わしい：代替的な説明の方の可能性が高い有害事象、例えば、併用薬剤、併発症、又は時間の関係は、因果関係がありそうもないことを示唆する。

【0198】

考えられる：治療薬の使用に起因し得る有害事象。代替的な説明、例えば、併用薬、併発症は決定的ではない。時間の関係は合理的であり、したがって、因果関係を除外することができない。

【0199】

確率が高い：治験薬の使用に起因し得る有害事象。時間の関係は、暗示的である（例えば、薬剤の投与中断によって確認される）。代替的な説明、例えば、併用薬、併発症は可能性が低い。

【0200】

非常に高い：有害事象は、可能な有害反応として列挙され、代替的な説明、例えば、併用薬、併発症によって合理的に説明することができない。時間の関係は、非常に暗示的である（例えば、薬剤の投与中断及び再開によって確認される）。

【0201】

（ｉｖ）重症度基準
重症度等級の評価は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０３に従って行われる。表Ｅを参照されたい。

【0202】

【表7】

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤であって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、前記投与は、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２＞
前記癌はスプライシング因子変異を特徴とする、＜１＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３＞
１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである、＜１＞又は＜２＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４＞
１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．１～約１００ｍｇ、約０．５～約８０ｍｇ、約０．５～約６０ｍｇ、０．５～約３０ｍｇ、約０．５～約１６ｍｇ、約０．５～約８ｍｇ、約０．５～約４ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、又は約０．５～約１ｍｇである、＜１＞又は＜２＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜５＞
１日当たりの前記初回用量及び１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜６＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは１日１回投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量の両方は１日１回投与される、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜７＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは分割用量で投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量の両方は分割用量で投与される、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜８＞
前記分割用量は等しい、＜７＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜９＞
一方又は両方の分割用量は１日２回（ＢＩＤ）である、＜６＞～＜８＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１０＞
前記初回投与期間は約７日間～約１４日間である、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１１＞
前記初回投与期間は約７日間である、＜１＞～＜１０＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１２＞
前記初回投与期間は約１４日間である、＜１＞～＜１０＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１３＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１４＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔がある、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１５＞
各後続投与期間は約７日間～約１４日間である、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１６＞
各後続投与期間は約７日間である、＜１＞～＜１５＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１７＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１８＞
各後続投与期間は約１４日間である、＜１＞～＜１５＞又は＜１７＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜１９＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は経口投与される、＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２０＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２１＞
前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は同一である、＜１＞～＜２０＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２２＞
前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は異なる、＜１＞～＜２０＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２３＞
前記癌は進行癌である、＜１＞～＜２２＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２４＞
前記癌は、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、ぶどう膜黒色腫、膣癌、又は外陰癌である、＜１＞～＜２３＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２５＞
前記癌は固形癌である、＜１＞～＜２４＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２６＞
前記癌は非小細胞肺癌である、＜１＞～＜２５＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２７＞
前記癌は造血器癌である、＜１＞～＜２４＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２８＞
前記癌は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ＣＭＭＬ、ＭＤＳ、又はＡＭＬである、＜２７＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜２９＞
アジュバント療法を前記患者に施すことを更に含む、＜１＞～＜２８＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３０＞
前記アジュバント療法は、前記患者に放射線を施すことを含む、＜２９＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３１＞
前記アジュバント療法は、有効量の化学療法剤を前記患者に投与することを含む、＜２９＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３２＞
前記化学療法剤は、５－アザアシチジン又はデシタビン、好ましくは５－アザシチジンなどＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、＜３１＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３３＞
有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率を決定することによって測定される、＜１＞～＜３２＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３４＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの薬学的に許容される付加塩である、＜１＞～＜３３＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３５＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物である、＜１＞～＜３１＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３６＞
前記溶媒和物は水和物である、＜３５＞に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３７＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである、＜１＞～＜３４＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３８＞
癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤であって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、前記投与は、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。
＜３９＞
癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤であって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、前記投与は、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、ＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４０＞
癌と診断されたヒト患者を治療するのに用いるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤であって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記ヒト患者に投与することを含み、前記投与は、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、ＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４１＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜４０に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４２＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜４０に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４３＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜４０に記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４４＞
工程（ｖ）は、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を少なくとも４回連続的に繰り返すことを含む、＜４０＞～＜４３＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４５＞
１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記初回用量を前記患者に投与することと、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記後続用量を前記患者に投与することと、を含む、＜４０＞～＜４４＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜４６＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含み、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、方法。
＜４７＞
前記癌はスプライシング因子変異を特徴とする、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞
１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約５．５ｍｇ、少なくとも約６ｍｇ、少なくとも約８ｍｇ、少なくとも約１６ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、又は少なくとも約６０ｍｇである、＜４６＞又は＜４７＞に記載の方法。
＜４９＞
１日当たりの前記初回用量又は１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．１～約１００ｍｇ、約０．５～約８０ｍｇ、約０．５～約６０ｍｇ、０．５～約３０ｍｇ、約０．５～約１６ｍｇ、約０．５～約８ｍｇ、約０．５～約４ｍｇ、約０．５～約２ｍｇ、又は約０．５～約１ｍｇである、＜４６＞～＜４８＞のいずれかに記載のＰＲＭＴ５阻害剤。
＜５０＞
１日当たりの前記初回用量及び１日当たりの前記後続用量のそれぞれは、独立して、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１２００ｍｇである、＜４６＞～＜４９＞のいずれかに記載の方法。
＜５１＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは１日１回投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続投与の両方は１日１回投与される、＜４６＞～＜５０＞のいずれかに記載の方法。
＜５２＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量のそれぞれは分割用量で投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量の両方は分割用量で投与される、＜４６＞～＜５０＞のいずれかに記載の方法。
＜５３＞
前記分割用量は等しい、＜５２＞に記載の方法。
＜５４＞
一方又は両方の分割用量は１日２回（ＢＩＤ）である、＜５１＞～＜５３＞のいずれかに記載の方法。
＜５５＞
前記初回投与期間は約７日間～約１４日間である、＜４６＞～＜５４＞のいずれかに記載の方法。
＜５６＞
前記初回投与期間は約７日間である、＜４６＞～＜５５＞のいずれかに記載の方法。
＜５７＞
前記初回投与期間は約１４日間である、＜４６＞～＜５５＞のいずれかに記載の方法。
＜５８＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、＜４６＞～＜５７＞のいずれかに記載の方法。
＜５９＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から約７日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから約７日間の時間的な間隔がある、＜４６＞～＜５８＞のいずれかに記載の方法。
＜６０＞
各後続投与期間は約７日間～約１４日間である、＜４６＞～＜５７＞のいずれかに記載の方法。
＜６１＞
各後続投与期間は約７日間である、＜４６＞～＜６０＞のいずれかに記載の方法。
＜６２＞
前記第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、＜４６＞～＜５７＞のいずれかに記載の方法。
＜６３＞
各後続投与期間は約１４日間である、＜４６＞～＜６０＞、又は＜６２＞のいずれかに記載の方法。
＜６４＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は経口投与される、＜４６＞～＜６３＞のいずれかに記載の方法。
＜６５＞
前記初回用量若しくは少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、又は前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は非経口投与される、＜４６＞～＜６３＞のいずれかに記載の方法。
＜６６＞
前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は同一である、＜４６＞～＜６５＞のいずれかに記載の方法。
＜６７＞
前記初回用量及び少なくとも１回の前記後続用量は異なる、＜４６＞～＜６５＞のいずれかに記載の方法。
＜６８＞
前記癌は進行癌である、＜４６＞～＜６７＞のいずれかに記載の方法。
＜６９＞
前記癌は、聴神経腫、腺癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、絨毛癌、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍、頭頸部癌、造血器癌、重鎖病、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌、肝癌、肺癌、平滑筋肉腫、肥満細胞症、骨髄異形成症候群、中皮腫、骨髄増殖性疾患、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腺癌、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脂腺癌、汗腺癌、滑液腫瘍、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、ぶどう膜黒色腫、膣癌、又は外陰癌である、＜４６＞～＜６８＞のいずれかに記載の方法。
＜７０＞
前記癌は固形癌である、＜４６＞～＜６９＞のいずれかに記載の方法。
＜７１＞
前記癌は非小細胞肺癌である、＜４６＞～＜７０＞のいずれかに記載の方法。
＜７２＞
前記癌は造血器癌である、＜４６＞～＜６９＞のいずれかに記載の方法。
＜７３＞
前記癌は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄腫、ＣＭＭＬ、ＭＤＳ、又はＡＭＬである、＜７２＞に記載の方法。
＜７４＞
アジュバント療法を前記患者に施すことを更に含む、＜４６＞～＜７３＞のいずれかに記載の方法。
＜７５＞
前記アジュバント療法は、前記患者に放射線を施すことを含む、＜７４＞に記載の方法。
＜７６＞
前記アジュバント療法は、有効量の化学療法剤を前記患者に投与することを含む、＜７４＞に記載の方法。
＜７７＞
前記化学療法剤は、５－アザアシチジン又はデシタビン、好ましくは５－アザシチジンなどＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、＜７６＞に記載の方法。
＜７８＞
有効性は、患者の疾患進行までの時間又は患者奏功率を決定することによって測定される、＜４６＞～＜７７＞のいずれかに記載の方法。
＜７９＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの薬学的に許容される付加塩である、＜４６＞～＜７８＞のいずれかに記載の方法。
＜８０＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの溶媒和物である、＜４６＞～＜７６＞のいずれかに記載の方法。
＜８１＞
前記溶媒和物は水和物である、＜８０＞に記載の方法。
＜８２＞
前記化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールである、＜４６＞～＜７９＞のいずれかに記載の方法。
＜８３＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含み、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、方法。
＜８４＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含み、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、方法。
＜８５＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための方法であって、治療的に有効な量のＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤を投与することを含み、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、方法。
＜８６＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜８５＞に記載の方法。
＜８７＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜８５＞に記載の方法。
＜８８＞
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないことと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないことと、
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことと、を含む、＜８５＞に記載の方法。
＜８９＞
工程（ｖ）は、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を少なくとも４回連続的に繰り返すことを含む、＜８５＞～＜８８＞のいずれかに記載の方法。
＜９０＞
１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記初回用量を前記患者に投与することと、１日当たり約０．５ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記後続用量を前記患者に投与することと、を含む、＜８５＞～＜８９＞のいずれかに記載の方法。
＜９１＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を投与すること、すなわち、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約５～約２１日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与することと、
（ｉｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、それぞれ約５～約２１日間の１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することと、を含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約５日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約５日間の時間的な間隔がある、使用。
＜９２＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、及び
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することによって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約７日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約７日間の時間的な間隔がある、使用。
＜９３＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
（ｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、及び
（ｉｉ）１日当たり約０．１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、１回以上の後続投与期間にわたって前記患者に投与することによって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含み、
第１の後続投与期間には、前記初回投与期間から少なくとも約１４日間の時間的な間隔があり、
前記後続投与期間には、互いから少なくとも約１４日間の時間的な間隔がある、使用。
＜９４＞
癌と診断されたヒト患者を治療するための薬剤の製造におけるＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）阻害剤の使用であって、
（ｉ）１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオール又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物である前記ＰＲＭＴ５阻害剤の初回用量を、約７日間～約１４日間の初回投与期間にわたって前記患者に投与すること、
（ｉｉ）前記初回期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記ＰＲＭＴ５阻害剤を前記患者に投与しないこと、
（ｉｉｉ）前記オフ期間後に、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの前記ＰＲＭＴ５阻害剤の後続用量を、約７日間～約１４日間の後続投与期間にわたって前記患者に投与すること、
（ｉｖ）前記後続投与期間後に、約７日間～約１４日間のオフ期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与しないこと、並びに
（ｖ）任意選択的に、工程（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を連続的に繰り返すことによって、治療的に有効な量の前記ＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】