特許 7668634 鼻腔むくみ改善剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-17

(45)【発行日】2025-04-25

(54)【発明の名称】鼻腔むくみ改善剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/17 20060101AFI20250418BHJP

   A61K 36/8888 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/65 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/9068 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/484 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/54 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/268 20060101ALI20250418BHJP

   A61K 36/79 20060101ALI20250418BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20250418BHJP

【ＦＩ】

A61K36/17

A61K36/8888

A61K36/65

A61K36/9068

A61K36/484

A61K36/54

A61K36/268

A61K36/79

A61P11/02

【請求項の数】 3

(21)【出願番号】P 2020204995

(22)【出願日】2020-12-10

(65)【公開番号】P2022092278

(43)【公開日】2022-06-22

【審査請求日】2023-11-28

(73)【特許権者】

【識別番号】000186588

【氏名又は名称】小林製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100174160

【弁理士】

【氏名又は名称】水谷 馨也

(74)【代理人】

【識別番号】100175651

【弁理士】

【氏名又は名称】迫田 恭子

(72)【発明者】

【氏名】大森 公貴

【審査官】林 康子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／０４７８６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】耳鼻咽喉科臨床，日本，耳鼻咽喉科臨床学会，1995年03月01日，８８，３，389-405

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３６／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

小青竜湯エキスを含有し、非アレルギー性症状に適用される、鼻腔むくみ改善剤（但し、ロキソプロフェン又はその塩を含むものを除く）。

【請求項2】

鼻漏を伴わない症状に適用される、請求項１に記載の鼻腔むくみ改善剤。

【請求項3】

非感染性症状に適用される、請求項１又は２に記載の鼻腔むくみ改善剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、鼻腔むくみ改善剤に関する。

【背景技術】

【0002】

鼻炎つまり鼻粘膜の炎症は、鼻漏及び鼻閉を特徴とし、これらの一方又は両方が症状に現れる。鼻炎をもたらす原因としては、ウイルス感染、細菌感染、アレルギー源、及び非アレルギー性要因が挙げられる。

【0003】

鼻アレルギー診療ガイドライン2013年版（非特許文献１、以下において「診療ガイドライン」とも記載する）によると、鼻炎は、感染性、過敏性非感染性、刺激性、及びその他に大きく分類されている。感染性の鼻炎は、さらに、急性鼻炎（感冒が挙げられる）及び慢性鼻炎（慢性副鼻腔炎が挙げられる）に分類される。過敏性非感染性の鼻炎は、さらに、複合型（いわゆる鼻過敏症であり、アレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎が挙げられる）、鼻漏型（味覚性鼻炎、冷気吸入性鼻炎、老人性鼻炎が挙げられる）、うっ血型（薬物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎、内分泌性鼻炎、寒冷性鼻炎が挙げられる）、及び乾燥型（乾燥性鼻炎が挙げられる）に分類される。刺激性の鼻炎は、さらに、物理性鼻炎、化学性鼻炎及び放射線性鼻炎に分類される。その他の鼻炎は、萎縮性鼻炎及び特異性肉芽腫性鼻炎に分類される。

【0004】

このように鼻炎の種類は原因や症状等により多岐にわたるため、治療方法も当該原因や症状等に応じて選択されるのが臨床上の技術常識になっている。

【0005】

例えば、アレルギー性鼻炎に関しては、診療ガイドラインで、くしゃみ・鼻漏の症状と鼻閉の症状との相対的な強さに基づいて、アレルギー性鼻炎の病型を「くしゃみ・鼻漏型」（くしゃみ・鼻漏の症状が鼻閉の症状よりも重症度の高いもの）、「鼻閉型」（鼻閉がくしゃみ・鼻漏よりも重症のもの）、及び「充全型」（くしゃみ・鼻漏と鼻閉が同程度のもの）の３つに分類し、それら病型の症状の軽重に応じて治療薬を選択することが示されている。具体的には、診療ガイドラインでは、「くしゃみ・鼻漏型」には、第２世代抗ヒスタミン薬、遊離抑制薬、噴霧用ステロイド薬が選択され、「鼻閉を主とする充全型」には、抗ロイコトリエン（抗ＬＴｓ）薬、抗プロスタグランジンＤ2（抗ＰＧＤ2）・トロンボキサンＡ2薬（ＴＸＡ2薬）、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬、鼻噴霧用ステロイド薬が選択され、「鼻閉を主とする充全型」には鼻噴霧用ステロイド薬に抗ＬＴｓ薬または抗ＰＧＤ2・ＴＸＡ2薬を併用することが勧められている。

【0006】

このように、診療ガイドラインでは、鼻閉の症状については噴霧用ステロイド薬等を使用することが示されており、抗ヒスタミン剤の適用にはなっていない。このことは、診療ガイドラインに「抗ヒスタミン薬は一般にくしゃみ、鼻漏に有効であるが、鼻閉に対する効果は強くないので、鼻閉、粘膜腫脹の強い患者には、短期点鼻用血管収縮薬が用いられる」と記載され、また非特許文献２に「鼻づまりに対しては、抗ヒスタミン成分や抗コリン成分では十分な効果が得られないため、毛細血管のα1受容体を刺激し、充血した鼻粘膜血管を収縮させる作用がある血管収縮成分を配合した点鼻薬を勧めます。」と記載されていることからも、確立された臨床理論となっている。

【0007】

ところで、近年、漢方薬処方へのニーズはますますの高まりを見せており、セルフメディケーション及び医師による処方のいずれにおいても、漢方薬を利用する機会が増えている。このため、漢方薬治療における医薬品の適正な使用法についてもガイドラインが確立されている（非特許文献３、以下において「漢方ガイドライン」とも記載する）。

【0008】

漢方ガイドラインでは、かぜ症候群急性期の漢方薬選択の考え方として、葛根湯、麻黄湯、大青竜湯、小青竜湯、麻黄附子細辛湯、桂枝二越婢一湯、桂枝麻黄各半湯、桂枝湯、真武湯、麻黄附子細辛湯の適用が説明されており、小青竜湯については、「くしゃみ、鼻水が強い」症状に適用されることが示されている。また、小青竜湯は、上記診療ガイドラインに記載された漢方薬の中で唯一プラセボとの比較対照試験で「アレルギー性鼻炎」に対して有効性が証明されており、臨床報告も多数存在する。

【0009】

西洋医学の観点からの小青竜湯の作用メカニズムとしてはヒスタミン遊離抑制作用（非特許文献４、５）、抗アレルギー（ＰＣＡ反応抑制）作用（非特許文献４）、抗ヒスタミン作用（非特許文献６）等が報告されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【文献】鼻アレルギー診療ガイドライン2013年版（改訂第7版）、鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会、ライフ・サイエンス、2013年

【文献】薬の選び方を学び実践するＯＴＣ薬入門［改訂第５版］、2018年

【文献】漢方薬治療における医薬品の適正な使用法ガイドライン、日本呼吸器学会、2005年

【文献】耳鼻咽喉科展望、34(補 4) 289～293, 1991

【文献】Progress in Medicine 18：7；1659-1665, 1998

【文献】耳鼻咽喉科臨床 88：3；389-405, 1995

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

診断ガイドラインに示されているように、鼻漏に対しては抗ヒスタミン剤が適用される。また、上述のとおり、小青竜湯は鼻水を伴う症状に対して適用される漢方薬であり、抗ヒスタミンや抗アレルギーといった西洋医学的観点からの作用メカニズムに鑑みても、上記診断ガイドラインに示されている適用と合理する。つまり、小青竜湯は、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬として鼻炎に適用されるものであるため、血管収縮薬が適応である鼻腔粘膜が腫脹してむくんだ症状に対しては適用されてこなかった。

【0012】

本発明は、鼻腔のむくみを改善できる新たな医薬品を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、鋭意検討した結果、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬であるはずの小青竜湯に、鼻腔のむくみを改善できる効果があることを予期せず見出した。本発明は、この知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

【0014】

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 小青竜湯エキスを含有する、鼻腔むくみ改善剤。
項２． 鼻漏を伴わない症状に適用される、項１に記載の鼻腔むくみ改善剤。
項３． 非アレルギー性症状に適用される、項１又は２に記載の鼻腔むくみ改善剤。
項４． 非感染性症状に適用される、項１～３のいずれかに記載の鼻腔むくみ改善剤。

【発明の効果】

【0015】

本発明によれば、鼻腔のむくみを改善できる新たな医薬品が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】鼻腔むくみ改善剤による鼻道面積の拡大効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明の鼻腔むくみ改善剤は、小青竜湯エキスを含有することを特徴とする。以下、本発明の鼻腔むくみ改善剤について詳述する。

【0018】

有効成分
本発明の鼻腔むくみ改善剤は、小青竜湯エキスを有効成分として含有する。小青竜湯は、「傷寒論」及び「金匱要略」を原典とし、ハンゲ、マオウ、シャクヤク、カンキョウ（ショウキョウも可）、カンゾウ、ケイヒ、サイシン、ゴミシの８味からなる混合生薬である。

【0019】

本発明において、小青竜湯を構成する生薬の混合比については特に制限されないが、ハンゲ３～６重量部、マオウ２～３重量部、シャクヤク２～３重量部、カンキョウ（ショウキョウも可）２～３重量部、カンゾウ２～３重量部、ケイヒ２～３重量部、サイシン２～３重量部、及びゴミシ１．５～３重量部が挙げられる。

【0020】

本発明で使用される小青竜湯エキスの製造に供される生薬調合物の好適な例としては、ハンゲ６．０重量部、マオウ３．０重量部、シャクヤク３．０重量部、カンキョウ３．０重量部、カンゾウ３．０重量部、ケイヒ３．０重量部、サイシン３．０重量部、ゴミシ３．０重量部の混合物が挙げられる。

【0021】

小青竜湯のエキスの形態としては、流エキス、軟エキス等の液状のエキス、又は固形状の乾燥エキス末のいずれであってもよい。

【0022】

小青竜湯の液状のエキスは、小青竜湯に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されず、水又は含水エタノール、好ましくは水が挙げられる。また、小青竜湯の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。乾燥処理の方法としては特に限定されず、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。

【0023】

本発明において、小青竜湯エキスとしては、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、小青竜湯の軟エキスとして「小青竜湯エキス」（日本粉末薬品株式会社製）、小青竜湯の乾燥エキスとして、「小青竜湯乾燥エキス-A」、「小青竜湯エキス（27D・ATS）」（いずれも日本粉末薬品株式会社製）、「小青竜湯乾燥エキス－Ｆ」（アルプス薬品工業株式会社）等が商品として知られており、商業的に入手することもできる。

【0024】

本発明の鼻腔むくみ改善剤において、小青竜湯エキスの含有量としては、本発明の効果を奏する限り、特に限定されないが、小青竜湯エキスの乾燥エキス末量換算で、通常１０～１００重量％、好ましくは２０～９０重量％、より好ましくは４０～８０重量％、更に好ましくは６０～７０重量％が挙げられる。なお、本発明において、小青竜湯の乾燥エキス末量換算とは、小青竜湯の乾燥エキス末を使用する場合にはそれ自体の量であり、小青竜湯の液状のエキスを使用する場合には、溶媒を除去した残量に換算した量である。また、小青竜湯の乾燥エキス末が、製造時に添加される吸着剤等の添加剤を含む場合は、当該添加剤を除いた量である。

【0025】

その他の成分
本発明の鼻腔むくみ改善剤は、小青竜湯エキス単独からなるものであってもよく、製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでいてもよい。このような添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、鼻腔むくみ改善剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

【0026】

また、本発明の鼻腔むくみ改善剤は、小青竜湯エキスの他に、必要に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

【0027】

製剤形態
本発明の鼻腔むくみ改善剤の製剤形態については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、チュアブル剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、丸剤等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられ、好ましくは固形状製剤が挙げられ、より好ましくは錠剤が挙げられる。

【0028】

製造方法
本発明の鼻腔むくみ改善剤の製造方法は、上記生薬成分を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

【0029】

用途
本発明の鼻腔むくみ改善剤は、鼻腔のむくみを改善する目的で使用される。鼻腔のむくみは、通常、鼻腔の粘膜腫脹により鼻づまりを生じる症状をいう。

【0030】

本発明の鼻腔むくみ改善剤が適用される症状としては、少なくとも鼻腔のむくみがある症状であればよく、鼻漏の有無は問わないが、特に、鼻漏を伴わない症状であることが好ましい。

【0031】

本発明の鼻腔むくみ改善剤が適用される症状としては、鼻腔のむくみがあれば、アレルギー性症状及び非アレルギー性症状のいずれであってもよいが、特に、非アレルギー性症状であることが好ましい。

【0032】

本発明の鼻腔むくみ改善剤が適用される症状としては、鼻腔のむくみがあれば、感染性症状及び非感染性症状のいずれであってもよいが、特に、非感染性症状であることが好ましい。

【0033】

本発明の鼻腔むくみ改善剤が適用される症状の特に好ましい例は、鼻漏を伴わない症状、非アレルギー性の症状、及び非感染性症状の少なくとも２つを伴う症状であり、最も好ましい例は、鼻漏を伴わず、非アレルギー性且つ非感染性の症状である。

【0034】

本発明の鼻腔むくみ改善剤が適用される症状の好ましい具体例としては血管運動性鼻炎、好酸球増多性鼻炎、うっ血性鼻炎等の非アレルギー性鼻炎が挙げられる。うっ血性鼻炎としては、薬物性鼻炎、心因性鼻炎（慢性ストレス，うつ病，神経症等で発症するものが挙げられる）、妊娠性鼻炎（妊娠中期以降に発症するものが挙げられる）、内分泌性鼻炎（甲状腺機能低下により発症するものが挙げられる）、寒冷性鼻炎（身体、特に手足の寒冷刺激を介する反射性の鼻粘膜容積血管拡張で生じるものが挙げられる）が挙げられる。

【0035】

用量・用法
本発明の鼻腔むくみ改善剤は、経口投与によって使用される。本発明の鼻腔むくみ改善剤の用量については、投与対象者の年齢、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒトに対して１日当たり、小青竜湯エキスの乾燥エキス末量換算で１５００～５０００ｍｇ程度、好ましくは２０００～３０００ｍｇ程度、より好ましくは２３００～２７００ｍｇ程度となる量で、１日１～３回、好ましくは３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、食前（食事の３０分前）又は食間（食後２時間後）が好ましい。

【0036】

また、本発明の鼻腔むくみ改善剤による鼻腔むくみの改善効果は即効性があるため、本発明の鼻腔むくみ改善剤の服用期間は比較的短くてもよい。本発明の鼻腔むくみ改善剤の服用期間としては、例えば２～１０日、好ましくは３～９日、さらに好ましくは４～８日、一層好ましくは５～７日が挙げられる。

【実施例】

【0037】

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0038】

試験例１
（１）鼻腔むくみ改善剤の調製
原料生薬として、ハンゲ３．０ｇ、マオウ１．５ｇ、シャクヤク１．５ｇ、カンキョウ１．５ｇ、カンゾウ１．５ｇ、ケイヒ１．５ｇ、サイシン１．５ｇ、ゴミシ１．５ｇの混合生薬を用いた。混合生薬を抽出器に入れ、精製水を加えた後、８０～９０℃で２時間かき混ぜながら抽出した。その後、減圧下濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、小青竜湯エキスの乾燥粉末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。その後、造粒して製錠した。錠剤は、１日量１２錠中に、前述の混合生薬から得られた小青竜湯エキス２．５ｇを含有するよう調製した。

【0039】

（２）実験方法
被験者（ｎ＝１）に、小青竜湯エキス錠である鼻腔むくみ改善剤（実施例１）を、７日間にわたり、１日３回、食前または食間に１回４錠（用量：小青竜湯エキス２．５ｇ）、又は、第２世代の抗ヒスタミン剤であるフェキソフェナジン塩酸塩錠（比較例１）を、７日間にわたり、１日２回、朝及び夕方に１回１錠（用量：フェキソフェナジン塩酸塩１２０ｍｇ）服用させた。

【0040】

なお、被験者は、慢性的な鼻づまりがあり、下鼻甲介のマイクロスコープ観察で粘膜腫脹が認められた。また、被験者の鼻炎は、感冒や副鼻腔炎といった感染性鼻炎ではなく、アレルギー性鼻炎ではなく、且つ、鼻漏も伴っていなかった。

【0041】

服用前、並びに服用後３日及び７日の各時点における被験者の下鼻甲介の浮腫度合いを、マイクロスコープで写真撮影した。撮影した各写真を画像解析し、鼻道面積を数値化した。服用前の鼻道面積を１００％として、各時点における鼻道面積の相対量を鼻腔むくみ改善度合いとして算出した。鼻道面積の相対量が大きいほど、鼻腔むくみの改善効果が高い。結果を図１に示す。

【0042】

図１に示すように、実施例１によると顕著な鼻腔むくみ改善効果が認められた。

【0043】

試験例２
鼻づまりの自覚がある、アレルギー患者５名と非アレルギー性鼻炎患者６名（うち１人は副鼻腔炎患者）とに、試験例１の実施例１で用いた鼻腔むくみ改善剤（小青竜湯エキス錠）を実施例１と同じ用法用量で服用させ、７日服用後における鼻づまり改善効果をヒアリングした。なお、非アレルギー性鼻炎患者のうち副鼻腔炎患者以外の被験者の鼻炎は、感冒や副鼻腔炎といった感染性鼻炎ではなく、アレルギー性鼻炎でもなく、且つ、鼻漏も伴っていなかった。

【0044】

鼻腔むくみ改善剤を７日間服用した結果、アレルギー患者には鼻づまり改善効果を実感できなかった被験者がいたが、非アレルギー患者では、全員が鼻づまり改善効果を実感したと回答した。つまり、小青竜湯エキスは、アレルギー性症状の鼻づまりよりも、非アレルギー性症状の鼻づまりのほうで効果が高くなることが認められた。

【図1】