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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-07-04
(45)【発行日】2025-07-14
(54)【発明の名称】抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による治療のための投薬
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20250707BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20250707BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20250707BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20250707BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250707BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 T
A61K31/573
A61K31/675
A61K31/704
A61K39/395 U ZNA
A61P35/00
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2023541607
(86)(22)【出願日】2021-11-02
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-05
(86)【国際出願番号】 EP2021080300
(87)【国際公開番号】W WO2022228706
(87)【国際公開日】2022-11-03
【審査請求日】2023-09-06
(31)【優先権主張番号】63/182,398
(32)【優先日】2021-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/226,962
(32)【優先日】2021-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】バカック， マリーナ
(72)【発明者】
【氏名】バレット， マーティン
(72)【発明者】
【氏名】ベインケ， アクセル
(72)【発明者】
【氏名】カーライル， デーヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ジェブリ， ナシム
(72)【発明者】
【氏名】レヒナー， カタリーナ
(72)【発明者】
【氏名】ランドバーグ， リンダ
(72)【発明者】
【氏名】ムーア， トーマス フランシス
(72)【発明者】
【氏名】モルコス， ピーター エヌ．
(72)【発明者】
【氏名】ヴァイサー， マルティン
【審査官】菊池 美香
(56)【参考文献】
【文献】特表２０２０－５１７６４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】Journal of Clinical Oncology，2021年03月19日，Vol. 39, No. 18，pp. 1959-1970
【文献】Blood，2021年11月05日，Vol. 138，pp. 130-133, Abstract No. 623，https://doi.org/10.1182/blood-2021-148949，63rd ASH Annual Meeting Abstracts
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／３９５
Ａ６１Ｋ ３１／５７３
Ａ６１Ｋ ３１／６７５
Ａ６１Ｋ ３１／７０４
Ａ６１Ｐ ３５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
グロフィタマブを含む、再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＭＣＬ）を有する対象を治療するための医薬であって、
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前に、各１０００ｍｇのオビヌツズマブの第１及び第２の用量が対象に投与され、かつ
（ｉｉ）グロフィタマブが、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて対象に投与され：
（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、かつ第１の投薬サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、かつ第１の投薬サイクルの８日目に投与され；かつ
（ｂ）第２の投薬サイクルは、第２の投薬サイクルの１日目に投与される３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む、医薬。
【請求項2】
３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項3】
追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）のグロフィタマブの単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される、請求項２に記載の医薬。
【請求項4】
合計で１２の投薬サイクルを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項5】
１つの治療サイクルが、２１日を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項6】
対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項7】
ＢＴＫｉが、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項8】
Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する対象の集団が、グロフィタマブを投与した後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を呈し、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴによって規定して）グレード３以上のサイトカイン放出症候群の率が、約５％以下である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項9】
複数の対象へのグロフィタマブの投与が、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項10】
オビヌツズマブが、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項11】
オビヌツズマブの第１及び第２の用量が、同じ日に投与される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項12】
患者が、グロフィタマブの第１の容量（Ｃ１Ｄ１）に先行してコルチコステロイドの前投薬を受ける、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項13】
コルチコステロイドの前投薬が、プレドニゾロンとメチルプレドニゾロン、及び／又はデキサメタゾンを含む、請求項１２に記載の医薬。
【請求項14】
治療が、合計で１２の治療サイクルの後に停止される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項15】
再発が起こる場合及び／又は疾患が進行する場合に、患者が、グロフィタマブで再治療され、グロフィタマブは請求項１から１３のいずれか一項に従って使用される、請求項１４に記載の医薬。
【請求項16】
グロフィタマブが、静脈内投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項17】
対象が、ヒトである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において参照により援用される。２０２１年７月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、
名称を５１１７７－０３６００２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７．２２．２１＿ＳＴ２５とされ、２１，０２６バイトのサイズを有する。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において参照により援用される。２０２１年７月２２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、
名称を５１１７７－０３６００２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７．２２．２１＿ＳＴ２５とされ、２１，０２６バイトのサイズを有する。
【0002】
発明の分野
本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより、疾患、特にＢ細胞増殖性疾患を治療する方法、及び抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に応答した有害作用の低減のための方法に関する。
本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより、疾患、特にＢ細胞増殖性疾患を治療する方法、及び抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に応答した有害作用の低減のための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｂ細胞増殖性疾患は、白血病とリンパ腫の両方を含む悪性腫瘍の異種群を表す。リンパ腫は、リンパ細胞から発生し、２つの主なカテゴリー：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む。米国では、Ｂ細胞起源のリンパ腫はすべての非ホジキンリンパ腫症例の約８０～８５％を構成し、Ｂ細胞サブセット内には、起源のＢ細胞における遺伝子型及び表現型の発現パターンに基づき、大きな不均一性がある。例えば、Ｂ細胞リンパ腫のサブセットは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）といった成長の遅い無痛性及び難治性疾患と、より侵襲性のサブタイプであるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＮＨＬの最も一般的なタイプであり、全ＮＨＬ診断のおよそ３０％～４０％を占め、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；全ＮＨＬ診断の２０％～２５％）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ；全ＮＨＬ診断の６％～１０％）がこれに続く。Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、成人において最も一般的な白血病であり、米国では毎年およそ１５，０００人が新たに症例を有する（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１５）。
【0004】
二重特異性抗体は、結合された細胞傷害性細胞が結合されたがん細胞を破壊する意図をもって、細胞表面抗原を、複数の細胞傷害性細胞上に（例えば、表面抗原分類３（ＣＤ３）に結合することを介して、Ｔ細胞上に）及びがん細胞上に（例えば、ＣＤ２０に結合することを介して、Ｂ細胞上に）、同時に結合させることができる。グロフィタマブは、Ｂ細胞上に発現されるＣＤ２０及びＴ細胞上に存在するＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）を標的とするＴ細胞二重特異性（ＴＣＢ）抗体である。
【0005】
しかしながら、グロフィタマブのような抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を用いる免疫療法は、サイトカインによる毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、及び中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を含む、望まれない影響により制限される可能性がある。
【0006】
したがって、より有利なベネフィットリスクプロファイルを達成する、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患（例えば、非ホジキンリンパ腫、ＮＨＬ）の治療のために抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばグロフィタマブ）を投薬する有効な方法の開発分野において、未だ満たされていないニーズが存在する。
【発明の概要】
【0007】
本発明は、臨床有効性を達成しながら、特異的な投薬レジメンによって、対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばグロフィタマブ）の投与に関連付けられるサイトカイン放出関連副作用を有意に低減することができるという発見に基づいている。
【0008】
一態様において、本発明は、少なくとも第１の投薬サイクルと第２の投薬サイクルとを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を特徴とし：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0009】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0010】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの、１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、８日目に投与される。
【0011】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0012】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0013】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。
【0014】
一実施形態では、１つの治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。
【0015】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性ＮＨＬである。一実施形態では、ＮＨＬは、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）又は侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、リヒター形質転換である。一実施形態では、ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬに罹患している対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0016】
一実施形態では、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。一実施形態では、ＦＬに罹患している対象は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
【0017】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象の集団は、二重特異性抗体を投与した後にサイトカイン放出症候群を呈し、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴによって規定して）グレード３以上のサイトカイン放出症候群の率が、約５％以下である。
【0018】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。
【0019】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ｉＮＨＬに罹患している対象に少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ａＮＨＬに罹患している対象に少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。
【0020】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ＭＣＬに罹患している対象に少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ＭＣＬに罹患している対象に少なくとも約６５％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬに罹患している対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身的治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0021】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ＦＬに罹患している対象に少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。
【0022】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクのＦＬに罹患している対象に少なくとも約４０％の完全代謝応答率をもたらす。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクのＦＬに罹患している対象に少なくとも約４０％の完全代謝応答率をもたらす。
【0023】
第２の態様では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
【0024】
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0025】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0026】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。
【0027】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0028】
一実施形態では、第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量は、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0029】
一実施形態では、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0030】
一実施形態では、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。
【0031】
一実施形態では、１つの治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。
【0032】
一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。一実施形態では、ＦＬに罹患している対象は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
【0033】
一実施形態では、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、ＦＬに罹患している対象に少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、対象は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの対象であり、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、ＦＬを有する対象の集団は、二重特異性抗体を投与した後にサイトカイン放出症候群を呈し、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴによって規定して）グレード３以上のサイトカイン放出症候群の率が約３％である。
【0034】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法は、オブヌツズマブ又はリツキシマブの投与と組み合わせられる。一実施形態では、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法は、オブヌツズマブ又はリツキシマブの投与と組み合わせられる。一実施形態では、ＭＣＬを有する対象を治療する方法は、オブヌツズマブ又はリツキシマブの投与と組み合わせられる。一実施形態では、対象は、ＭＣＬに罹患しており、少なくとも２つの先行する全身療法を受けたことがある。
【0035】
一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（Ｃ１Ｄ１）の第１の用量の７日前に投与される。一実施形態では、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの１単回用量で投与される。一実施形態では、オビヌツズマブは、各１０００ｍｇのオビヌツズマブの第１及び第２の用量で投与される。一実施形態では、オビヌツズマブの第１及び第２の用量は、同じ日に投与される。
【0036】
一実施形態では、２０００ｍｇのオビヌツズマブが、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与される。
【0037】
一実施形態では、オビヌツズマブの第１及び第２の用量は、異なる日に投与される。
【0038】
一実施形態では、オビヌツズマブの第１の用量は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与され、オビヌツズマブの第２の用量は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の１日前に投与される。
【0039】
一実施形態では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に罹患した対象は、少なくとも２つの先行する全身療法を受けたことがある。
【0040】
一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）、及び後続のサイクルの１日目に投与される。
【0041】
一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）及び第３のサイクルの１日目（Ｃ３Ｄ１）から第１２のサイクル（Ｃ１２Ｄ１）の１日目に投与される。
【0042】
一実施形態では、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの用量で投与される。
【0043】
一実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に先立ってコルチコステロイドの前投薬を受ける。
【0044】
一実施形態では、コルチコステロイドの前投薬は、プレドニゾロンとメチルプレドニゾロン、及び／又はデキサメタゾンを含む。
【0045】
一実施形態では、コルチコステロイドの前投薬は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）に先立って与えられる。
【0046】
一実施形態では、治療は、合計で１２の治療サイクルの後で停止される。
【0047】
一実施形態では、患者は、再発が起こった場合及び／又は疾患が進行した場合に、本明細書に記載される方法で治療される。
【0048】
第３の態様では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供される。
【0049】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％に完全寛解をもたらす。
【0050】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％又は少なくとも約９０％に全体応答をもたらす。
【0051】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体のヒトへの投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。
【0052】
一実施形態では、方法は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンを含み：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
【0053】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドは、各投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）は、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）は、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される。
【0054】
一実施形態では、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）は、第３の投薬サイクルの８日目に投与される。
【0055】
一実施形態では、方法は、１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイドの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の、１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量は、８日目に投与される。
【0056】
一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンであり、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0057】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）、並びに抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され：
（ａ）第１の投薬サイクルは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
（ａ）第１の投薬サイクルは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
【0058】
一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、各投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）は、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）は、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される。一実施形態では、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）は、第３の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、方法は、１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）は、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む。一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の、１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量は、８日目に投与される。一実施形態では、第１の投薬サイクルにおいて、リツキシマブは、オビヌツズマブによって置き換えられる。
【0059】
一実施形態では、方法は、合計で６の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、以前に治療されていないＤＬＢＣＬである。一実施形態では、治療される対象は、国際予後指標（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）［ＩＰＩ］２～５を有する。
【0060】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、静脈内投与される。
【0061】
一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒトは、高リスクの対象である。
【0062】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
【0063】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
【0064】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
【0065】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
【0066】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されているクロスＦａｂ分子である。
【0067】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃ受容体への結合を低減する及び／又はエフェクター機能を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。
【0068】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇを含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0069】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む少なくとも１つのＦａｂ分子を含み、Ｆａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、リジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、位置１２３のアミノ酸は、アルギニン（Ｒ）又はリジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、Ｆａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、位置２１３のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0070】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する２つの抗原結合ドメインと、ＣＤ３に特異的に結合する１つの抗原結合ドメインとを含む。
【0071】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である。
【0072】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメイン第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメイン第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む。
【0073】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。
【0074】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が提供され、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0075】
一実施形態では、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が提供され、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0076】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が提供され、前記方法は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【0077】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の使用が提供され、前記治療は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0078】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の使用が提供され、前記治療は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0079】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患の治療のための医薬の製造における抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の使用が提供され、前記治療は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド及びＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0080】
本出願ファイルの内容は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面付きの本特許又は本特許出願のコピーは、要請と必要な手数料を支払うことにより、特許庁から提供される。
【0081】
【図1A-1F】抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の構造を示している。
【図1G-1N】抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の構造を示している。
【図2】グロフィタマブの構造を示している。
【図3】試験設計の概要：ｒ／ｒ ＮＨＬ用量漸増加及び用量拡大コホートにおけるグロフィタマブの単剤療法及び併用療法。ａＱ２Ｗ単剤療法スケジュール；ｂＱ３Ｗ単剤療法スケジュール；ｃＱ２Ｗ併用スケジュール；†第ＩＩＩ部の用量拡大単剤療法コホートの患者は、新たに得られたデータによってサポートされる場合、及び／又はＩＭＣによって推奨される場合、段階投薬（サイクル１段階又は拡大段階）を用いた固定投薬又はＱ３ＷでのＱ２Ｗ又はＱ３Ｗ投薬スケジュールでグロフィタマブを投与されうる。＊決定されたＭＴＤ／ＯＢＤに基づいて、両方又は一方の拡大コホートが、単剤療法Ｂ３及び／又はＤ３、Ｂ４及び／又はＤ４に対して選択されうる一方で、Ｃ３又はＥ３とＣ４又はＥ４とが選択されうる。§新規ベースライン（Ｃ１Ｄ－７）と治療中の腫瘍生検（Ｃ１Ｄ９）との必須のペアが、患者のサブセットにおいて収集される。略語：Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ３Ｗ＝３週間毎；ＳｏＡ＝評価のスケジュール。
【図4】グロフィタマブ段階投薬スケジュールの概要。１０００ｍｇのオビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａによる事前治療、Ｇｐｔ）は、グロフィタマブ投与の７日前に投与された。グロフィタマブＩＶ段階用量が、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）と８日目（Ｃ１Ｄ８）に、標的用量でサイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）から：２．５、１０、１６ｍｇ又は２．５、１０、３０ｍｇ、投与された。
【図5】≧１０％の発生率又はＮＣＩ－ＣＴＣＡＥグレード５を有する有害事象。略語：ＡＥ、有害事象；ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準。
【図6】サイクル及び用量によるサイトカイン放出症候群の発生率（Ｌｅｅグレード）。サイトカイン放出症候群の事象は、主にサイクル１及び２に限定されていた。グロフィタマブの段階投薬は、高い標的用量（３０ｍｇ）の投与を可能にした。略語：Ｃ、サイクル。
【図7】いずれかの用量で及びＲＰ２Ｄでグロフィタマブを投与された患者（安全性評価可能な患者）における、患者の人口統計及びベースライン疾患特性。略語：ＣＡＲ－Ｔ、キメラ抗原受容体Ｔ細胞；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；ＥＣＯＧ、米国東海岸癌臨床試験グループ；ＰＭＢＣＬ、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫；ＲＰ２Ｄ、推奨第ＩＩ相用量。‡カットオフ日までにすべての患者のデータが入手可能であったわけではない。§ＦＬグレード３Ｂ（ｎ＝１）、マントル細胞リンパ腫（ｎ＝１）、ＭＺＬから形質転換したＤＬＢＣＬ（ｎ＝１）、単離された頚部免疫芽球性リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ（ｎ＝１）及びワンデルシュトレーム／免疫細胞しゅから形質転換したＤＬＢＣＬ（ｎ＝１）を含む。
【図8】いずれかの用量で及びＲＰ２Ｄでグロフィタマブを投与された患者（安全性評価可能な患者）における有害事象のまとめ。略語：ＩＣＡＮＳ、免疫エフェクター細胞関連神経毒症候群；ＲＰ２Ｄ、推奨第ＩＩ相用量。‡用語「好中球減少症」及び「好中球数減少」を含む。
【図9】用量レベル及び組織学の略語による、グロフィタマブを投与された患者における有効性データのまとめ：ａＮＨＬ、侵襲性非ホジキンリンパ腫；ＣＩ、信頼区間；ＣＴ、コンピュータトモグラフィ；ＤＬＢＣＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ、濾胞性リンパ腫；Ｇｒ、グレード；ＭＣＬ、マントル細胞リンパ腫；ＰＥＴ、ポジトロン放出トモグラフィ；ＰＭＢＣＬ、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫；ＲＰ２Ｄ、推奨第ＩＩ相用量；ｔｒＦＬ、形質転換した濾胞性リンパ腫；ｔｒＭＺＬ、形質転換した辺縁層リンパ腫。＊ａＮＨＬは、ＦＬ（Ｇｒ３Ｂ）、ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、ｔｒＭＺＬ、リヒター形質転換、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、及び他の組織型から形質転換したＤＬＢＣＬを含む。
【図10】グロフィタマブに対する高い応答は、段階投薬により維持された。完全寛解は、第１又は第２の応答評価（サイクル３：オビヌツズマブによる事前治療後～４４日、サイクル６：オビヌツズマブによる事前治療後～１０７日）において、通常早期に達成された。有効性集団は、第１の必須応答評価（ルガーノ基準）を有するのに十分に長く試験に参加したすべての患者を含む。応答評定が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として含まれている。２名のａＮＨＬ患者及び６名のｉＮＨＬ患者は、臨床的カットオフ日（ＣＣＯＤ）の時点で報告された応答評価を有さなかった。
【図11】ＣＲＳの頻度／重症度：Ａ：グロフィタマブの変更なし、設定投薬。Ｂ：グロフィタマブの段階投薬。段階投薬は、高い標的用量のグロフィタマブの投与を可能にする。固定投薬コホートと段階投薬コホートとの間で全体のＣＲＳ率は同様であったが、段階投薬は高グレードのＣＲＳの頻度を低下させた（グレード２；１０ｍｇの固定投薬で３６．３％であるのに対し、段階投薬コホートでは３０．７％）。＊ＣＲＳの複数回の発生は、最高グレードにカウントされる。†観察された事象に基づいて、固定投薬スケジュールでの２５ｍｇの第１のＣ１用量は、最大耐量を超えると決定された。‡２名の患者がＣＣＯＤでグロフィタマブの第１の用量に到達しなかった。￥グレード４のＣＲＳを経験した患者は、長い治療遅延後に段階投薬の一部として３０ｍｇのグロフィタマブを投与された。
【図12】ＦＬ１～３Ａ患者コホートのグロフィタマブ段階投薬スケジュールの概要。ＦＬ１～３Ａ患者に対する拡大段階（ｅＳＵＤ）投薬においては、初期の低用量グロフィタマブ（０．５ｍｇ）がＣ１Ｄ１に投与され、２．５ｍｇのグロフィタマブがＣ１Ｄ８に、続いて中間用量の１０ｍｇがサイクル２（Ｃ２Ｄ１）に投与された。標的治療用量（３０ｍｇ）の初回投与はサイクル３（Ｃ３Ｄ１）においてである。データを、Ｃ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に１６又は３０ｍｇを用いる段階投薬（ＳＵＤ）においてグロフィタマブ単剤療法を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと、及びＣ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に３０ｍｇとを、Ｃ２Ｄ１の時点で１０００ｍｇのＧａｚｙｖａと併用するグロフィタマブ段階投薬（ＳＵＤ）（「Ｇ－ｃｏｍｂｏ」）を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと比較した。すべてのコホートは、第１のサイクル（Ｃ１Ｄ－７）の開始の７日前に１０００ｍｇのＧａｚｙｖａのＧａｚｙｖａ事前治療を受けた。
【図13】グロフィタマブ段階投薬（ＳＵＤ）を受けた侵襲性非ホジキンリンパ腫（ａＮＨＬ）及び無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）患者の有効性評価可能な集団の完全寛解の継続時間を決定するカプラン・マイヤープロットを示している。有効性集団は、応答評価が実施されたか、又は第１の予定された応答評価の時点で依然として治療中であるすべての患者を含む。ａＮＨＬ、侵襲性非ホジキンリンパ腫；ＣＩ、信頼区間；ＣＲ、完全寛解；ｉＮＨＬ、無痛性非ホジキンリンパ腫；ＲＰ２Ｄ、推奨第ＩＩ相用量。
【図14】ＮＰ４０１２６の試験設計、再発性／難治性非ホジキンリンパ腫を有する第Ｉ部参加者、及びサイクル１におけるオビヌツズマブの使用の図式的概要である。略語：Ｃ＝サイクル；ＣＨＯＰ＝シクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、ビンクリスチン（Ｏ）、及びプレドニゾン（Ｐ）；ＣＲ＝完全寛解；ｄ／ｃ＝中止；Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＥＯＩｎｄ＝導入の終わり；ＥＯＴ＝治療の終わり；Ｇ＝オビヌツズマブ；ＩＭＣ＝内部モニタリング委員会；ＩＶ＝静脈内に；Ｍ＝月；ＰＲ＝部分寛解；Ｑ２Ｍ＝２カ月毎；Ｑ３Ｍ＝３カ月毎；Ｒ＝リツキシマブ；ＳＤ＝（疾患の）安定。
【図15】ＮＰ４０１２６の試験設計、再発性／難治性非ホジキンリンパ腫を有する第Ｉ部参加者、及びサイクル１におけるリツキシマブの使用の図式的概要である。略語：Ｃ＝サイクル；ＣＨＯＰ＝シクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、ビンクリスチン（Ｏ）、及びプレドニゾン（Ｐ）；ＣＲ＝完全寛解；ｄ／ｃ＝中止；Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＥＯＩｎｄ＝導入の終わり；ＥＯＴ＝治療の終わり；Ｇ＝オビヌツズマブ；ＩＭＣ＝内部モニタリング委員会；ＩＶ＝静脈内に；Ｍ＝月；ＰＲ＝部分寛解；Ｑ２Ｍ＝２カ月毎；Ｑ３Ｍ＝３カ月毎；Ｒ＝リツキシマブ；ＳＤ＝（疾患の）安定。
【図16】ＮＰ４０１２６の試験設計、未治療のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する第ＩＩ部参加者、及びサイクル１におけるリツキシマブ又はオビヌツズマブの使用の図式的概要である。未治療のＤＬＢＣＬを有する参加者には、グロフィタマブによる強化療法（最大６サイクルの投与）の選択がオファーされうる。略語：Ｃ＝サイクル；ＣＨＯＰ＝シクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、ビンクリスチン（Ｏ）、及びプレドニゾン（Ｐ）；ＣＲ＝完全寛解；ｄ／ｃ＝中止；Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＥＯＩｎｄ＝導入の終わり；ＥＯＴ＝治療の終わり；Ｇ＝オビヌツズマブ；ＩＭＣ＝内部モニタリング委員会；ＩＶ＝静脈内に；Ｍ＝月；ＰＲ＝部分寛解；Ｑ２Ｍ＝２カ月毎；Ｑ３Ｍ＝３カ月毎；Ｒ＝リツキシマブ；ＳＤ＝（疾患の）安定。
【発明を実施するための形態】
【0082】
Ｉ．一般的な技法
本開示の実施は、別途指示がない限り、当業者の技術範囲内である、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用いる。このような技術は、文献、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，１９９４）；“Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ”（Ｐｅｒｂａｌ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｖ．，１９８８）；“Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）に詳細に説明されている。
本開示の実施は、別途指示がない限り、当業者の技術範囲内である、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を用いる。このような技術は、文献、例えば、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，１９９４）；“Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ”（Ｐｅｒｂａｌ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｖ．，１９８８）；“Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）に詳細に説明されている。
【0083】
ＩＩ．定義
本明細書の用語は、別途定義のない限り、当技術分野で一般に使用されるように使用される。
本明細書の用語は、別途定義のない限り、当技術分野で一般に使用されるように使用される。
【0084】
ＣＤ２０（Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５、及びＬＦ５としても知られる；ヒトタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔデータベースエントリー番号Ｐ１１８３６を特徴とする）は、プレＢ及び成熟Ｂリンパ球上に発現して約３５ｋＤの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９８９）１１２８２－１１２８７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１９８８）２０８－２１２；Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７（１９８８）１９７５－１９８０；Ｅｉｎｆｅｌｄ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．７（１９８８）７１１－７１７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２（１９８９）２５６０－２５６８）。対応するヒト遺伝子は、ＭＳ４Ａ１としても知られる膜貫通４ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１である。この遺伝子は、膜貫通４Ａ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴及び類似のイントロン／エクソンスプライス境界によって特徴付けられ、造血細胞及び非リンパ組織の中に固有の発現パターンを示す。この遺伝子は、Ｂ細胞の形質細胞への発達及び分化において役割を果たすＢリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーは、ファミリーメンバーのクラスターの中で１１ｑ１２に局在している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする２つの転写バリアントをもたらす。
【0085】
「ＣＤ２０」という用語は、ここで使用される場合、別途指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ２０を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＤ２０、並びに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語は、ＣＤ２０の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。一実施形態では、ＣＤ２０は、ヒトＣＤ２０である。
【0086】
「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ２０の標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるために十分な親和性でＣＤ２０に結合できる抗体を指す。一実施形態では、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。
【0087】
「ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体」は、Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０３（２００４）２７３８２７４３；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１（２００３）１０４５１０５２，Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ ５（２０１３），２２３３に記載され、以下の表１にまとめられたＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の結合特性及び生物活性を有する抗ＣＤ２０抗体を意味する。
【0088】
表１．Ｉ型及びＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の特性
＊ＩｇＧ１アイソタイプの場合
【0089】
ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の例には、例えば、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１）、トシツモマブ（Ｂ１）、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体ＩｇＧ１（国際公開第２００５／０４４８５９号に開示されるキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号に開示）及びＡＴ８０ ＩｇＧ１が含まれる。
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例には、例えばリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ウブリツキシマブ、ＨＩ４７ ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６ ＩｇＧ１（国際公開第２００５／１０３０８１号に開示）、２Ｆ２ ＩｇＧ１ 国際公開第２００４／０３５６０７号及び同第２００５／１０３０８１号に開示）及び２Ｈ７ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０５６３１２号に開示）が含まれる。
Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例には、例えばリツキシマブ、オファツムマブ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ウブリツキシマブ、ＨＩ４７ ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６ ＩｇＧ１（国際公開第２００５／１０３０８１号に開示）、２Ｆ２ ＩｇＧ１ 国際公開第２００４／０３５６０７号及び同第２００５／１０３０８１号に開示）及び２Ｈ７ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０５６３１２号に開示）が含まれる。
【0090】
「ＣＤ３」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）、非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＤ３、並びに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ３を包含する。この用語は、ＣＤ３の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。一実施形態では、ＣＤ３は、ヒトＣＤ３、特にヒトＣＤ３のイプシロンサブユニット（ＣＤ３ε）である。ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）受託番号Ｐ０７７６６（バージョン１４４）、又はＮＣＢＩ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７２４．１に示されている。カニクイザル［Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ］のアミノ酸配列ＣＤ３εは、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ番号ＢＡＢ７１８４９．１に示されている。
【0091】
用語「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体」及び「ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体」は、交換可能に使用することができ、抗体が、ＣＤ２０及び／又はＣＤ３の標的化において診断剤及び／又は治療剤として有用であるように、ＣＤ２０及びＣＤ３の両方に十分な親和性で結合することのできる二重特異性抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ３タンパク質及び／又は非ＣＤ２０タンパク質に対する、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＣＤ３及び／又はＣＤ２０への抗体の結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。一部の実施形態では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープ及び／又は異なる種由来のＣＤ２０の間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の一例は、グロフィタマブである。
【0092】
本明細書で使用される用語「サイトカインの放出」又は「サイトカイン放出」は、「サイトカインストーム」又は「サイトカイン放出症候群」（「ＣＲＳ」と略記）と同義であり、有害な症候をもたらす、治療剤の投与中又は直後（例えば１日以内）の対象の血液中の、サイトカイン、特に腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）及び／又はインターロイキン－８（ＩＬ－８）のレベルの上昇を指す。サイトカイン放出は、インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）の一種で、治療剤に対する一般的な有害薬物反応であり、治療剤の投与に時間的に関連する。ＩＲＲは、典型的には治療剤の投与中又は直後、すなわち典型的には注入後２４時間以内に、主に初回注入時に起こる。いくつかの事例では、例えばＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後、ＣＲＳは、ＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖時に、遅延して、例えば投与後数日後にのみ発生することもある。発生率及び重症度は、典型的にはその後の注入とともに低下する。症状は、症状のある不快感から致死的な事象までにわたり、発熱、悪寒、めまい、高血圧、低血圧、呼吸困難、不穏状態、発汗、潮紅、皮膚発疹、頻脈、頻呼吸、頭痛、腫瘍疼痛、悪心、嘔吐及び／又は臓器不全を含みうる。
【0093】
本明細書で使用される用語「アミノ酸変異」は、アミノ酸置換、欠失、挿入及び修飾を包含することを意味する。置換、欠失、挿入及び修飾の任意の組み合わせは、最終構築物が、所望の特徴、例えば、ＦＣ受容体に対する結合の減少を有する限り、最終構築物に到達するように行うことができる。アミノ酸配列の欠失及び挿入には、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端の欠失、並びにアミノ酸の挿入が含まれる。特にアミノ酸の変異は、アミノ酸置換である。例えばＦｃ領域の結合特性を変化させるためには、非保存的アミノ酸置換、すなわち１つのアミノ酸を異なる構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸で置き換えることが特に好ましい。アミノ酸置換には、天然に存在しないアミノ酸による置き換え、又は２０種類の標準のアミノ酸の天然に存在するアミノ酸誘導体（例えば、４－ヒドロキシプロリン、３－メチルヒスチジン、オルニチン、ホモセリン、５－ヒドロキシリジン）による置き換えが含まれる。アミノ酸変異は、当技術分野で周知の遺伝的方法又は化学的方法を使用して生じさせることができる。遺伝的方法には、部位特異的突然変異誘発、ＰＣＲ、遺伝子合成などが含まれうる。遺伝子操作以外の方法、例えば化学修飾によりアミノ酸の側鎖基を変化させる方法も有用でありうると考えられる。本明細書では、同じアミノ酸変異を示すために、種々の表記が使用されうる。例えば、Ｆｃ領域の位置３２９におけるプロリンからグリシンへの置換は、３２９Ｇ、Ｇ３２９、Ｇ３２９、Ｐ３２９Ｇ又はＰｒｏ３２９Ｇｌｙと示すことができる。
【0094】
「親和性」は、分子の単一の結合部位（例えば、受容体）とその結合パートナー（例えば、リガンド）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途指示がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合対（例えば、受容体とリガンド）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に解離定数（ＫＤ）によって表すことができ、これは、解離速度定数と会合速度定数（それぞれｋｏｆｆ及びｋｏｎ）の比である。したがって、速度定数の比が同じままである限り、同等の親和性は異なる速度定数を含みうる。親和性は、当技術分野で既知である確立された方法によって測定することができる。親和性を測定するための特定の方法は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）である。
【0095】
本明細書で使用される用語「抗原結合部分」は、抗原決定基に特異的に結合するポリペプチド分子を指す。一実施形態では、抗原結合部分は、結合している実体（例えばサイトカイン又は第２の抗原結合部分）を標的部位、例えば抗原決定基を持つ特定の種類の腫瘍細胞又は腫瘍間質に向けることができる。抗原結合部分は、本明細書にさらに定義される抗体及びその断片を含む。好ましい抗原結合部分は、抗体重鎖可変領域と抗体軽鎖可変領域とを含む、抗体の抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合部分は、本明細書でさらに定義され、当技術分野で知られているような抗体定常領域を含んでいてもよい。有用な重鎖定常領域には、５つのアイソタイプ：α、δ、ε、γ又はμのいずれかが含まれる。有用な軽鎖定常領域には、２つのアイソタイプ：κ及びλのいずれかが含まれる。
【0096】
「特異的に結合する」とは、結合が抗原選択性であり、望ましくない相互作用又は非特異的な相互作用とは判別することができることを意味する。特定の抗原決定基に対する抗原結合部分の結合能は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）又は当業者によく知られた他の技術、例えば表面プラズモン共鳴法（ＢＩＡｃｏｒｅ機器で分析）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏ Ｊ １７，３２３－３２９（２０００））及び古典的な結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｓ ２８，２１７－２２９（２００２））により測定することができる。一実施形態では、無関係なタンパク質に対する抗原結合部分の結合の程度は、例えばＳＰＲによって測定した場合に、抗原に対する抗原結合部分の結合の約１０％未満である。一部の実施形態では、抗原に結合する抗原結合部分、又は抗原結合部分を含む抗原結合分子は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
「結合の減少」、例えばＦｃ受容体に対する結合の減少は、例えばＳＰＲによって測定した場合に、それぞれの相互作用に対する親和性の低下を指す。明確性のために、この用語は、親和性のゼロ（又は分析方法の検出限界を下回る）までの低下、すなわち相互作用の完全な消失も含む。逆に、「結合の増加」は、それぞれの相互作用の結合親和性の上昇を指す。
「結合の減少」、例えばＦｃ受容体に対する結合の減少は、例えばＳＰＲによって測定した場合に、それぞれの相互作用に対する親和性の低下を指す。明確性のために、この用語は、親和性のゼロ（又は分析方法の検出限界を下回る）までの低下、すなわち相互作用の完全な消失も含む。逆に、「結合の増加」は、それぞれの相互作用の結合親和性の上昇を指す。
【0097】
本明細書で使用される場合、「抗原結合分子」という用語は、その最も広い意味で、抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。抗原結合分子の例は、免疫グロブリン及びその誘導体、例えば断片である。
【0098】
本明細書で使用される場合、「抗原決定基」という用語は、「抗原」及び「エピトープ」と同義であり、抗原結合部分－抗原複合体を形成する、抗原結合部分が結合するポリペプチド巨大分子上の部位（例えば、アミノ酸の連続伸長部又は非連続アミノ酸の異なる領域から構成される立体構造）を指す。有用な抗原決定基は、例えば、腫瘍細胞の表面上に、ウイルス感染細胞の表面上に、他の罹患細胞の表面上に、血清中で遊離して、及び／又は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内に、認めることができる。別途指示がない限り、本明細書において抗原と呼ばれるタンパク質（例えばＣＤ３）は、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のタンパク質の任意の天然型を指す。特定の実施形態では、抗原は、ヒトタンパク質である。本明細書において特定のタンパク質が言及される場合、その用語は、「完全長」の、未処理のタンパク質だけでなく、細胞内でのプロセシングから生じる任意の型のタンパク質を包含する。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。抗原として有用な例示的なヒトタンパク質は、ＣＤ３、特にＣＤ３のイプシロンサブユニット（ヒト配列の場合、ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０７７６６（バージョン１３０）、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ ｎｏ．ＮＰ＿０００７２４．１；又はカニクイザル［Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ］配列の場合、ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ９５ＬＩ５（バージョン４９）、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ ｎｏ．ＢＡＢ７１８４９．１）である。一部の実施形態では、本発明のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、異なる種由来のＣＤ３又は標的細胞抗原の中で保存されているＣＤ３又は標的細胞抗原のエピトープに結合する。
【0099】
本明細書で使用される用語「ポリペプチド」は、アミノ結合（ペプチド結合としても知られる）により直鎖状に結合した単量体（アミノ酸）で構成される分子を指す。用語「ポリペプチド」は、２つ以上のアミノ酸の任意の鎖を指すのであって、生成物の特定の長さを指すのではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」又は２つ以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される他の任意の用語は、「ポリペプチド」の定義内に含まれ、用語「ポリペプチド」は、これら用語の代わりに、又はこれらと互換的に使用されうる。用語「ポリペプチド」は、ポリペプチドの発現後修飾の生成物を指すことも意図されており、このような生成物には、限定されないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質切断、又は天然に存在しないアミノ酸による修飾が含まれる。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源から得られるもの又は組み換え技術により生成されるものでよいが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されたものではない。ポリペプチドは、化学合成を含む任意の手法で生成することができる。本発明のポリペプチドは、約３以上、５以上、１０以上、２０以上、２５以上、５０以上、７５以上、１００以上、２００以上、５００以上、１０００以上、又は２０００以上のアミノ酸のサイズでありうる。ポリペプチドは、定義された三次元構造を有する場合もあるが、必ずしもそのような構造を有さない。定義された三次元構造を有するポリペプチドは、折り畳まれたポリペプチドと呼ばれ、定義された三次元構造を有さずに多数の異なるコンフォメーションを採りうるポリペプチドは、折り畳まれていないポリペプチドと呼ばれる。
【0100】
「単離された」ポリペプチド若しくはバリアント又はその誘導体は、その自然の環境にないポリペプチドを意味する。特定のレベルの精製は必要とされない。例えば、単離されたポリペプチドは、その天然又は自然の環境から取り出すことができる。宿主細胞に発現される、組み換えにより生成されたポリペプチド及びタンパク質は、任意の適切な技術により分離、断片化、又は部分的若しくは実質的に精製された天然又は組み換えポリペプチドのように、本発明の目的のために単離されると考慮される。
【0101】
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列の同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要ならばギャップを導入して最大の配列同一性パーセントを達成した後、配列同一性の一部としてどのような保存的置換も考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当分野の技術の範囲内にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータープログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータープログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９にユーザドキュメントと共に提出され、ここで米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、又はソースコードからコンパイルすることができる。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルする必要がある。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変化しない。ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述することができる）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて完全一致とスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂのアミノ酸残基の全数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは異なることは理解されるであろう。別途指示のない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータープログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて完全一致とスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂのアミノ酸残基の全数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％とは異なることは理解されるであろう。別途指示のない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータープログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
【0102】
本明細書で「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、種々の抗体構造を包含し、限定されないが、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含む。
【0103】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において、同義に使用され、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【0104】
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。本明細書で使用される用語「抗体断片」は、単一ドメイン抗体も包含する。
【0105】
「免疫グロブリン分子」という用語は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、ジスルフィド結合している２つの軽鎖及び２つの重鎖から構成される約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に、各重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）と、それに続く重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）とを有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端に、各軽鎖は、可変軽鎖ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）と、それに続く軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインとを有する。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、γ（ＩｇＧ）又はμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５つのクラスのうちの１つに割り当てられてもよく、このいくつかは、例えば、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ＩｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）及びα２（ＩｇＡ２）などのサブタイプにさらに分けることができる。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）とラムダ（λ）と呼ばれる２種類のうちの１つに割り当てることができる。免疫グロブリンは、本質的に、免疫グロブリンのヒンジ領域を介して結合された２つのＦａｂ分子とＦｃドメインからなる。
【0106】
用語「抗原結合ドメイン」は、抗原の一部又は全部に特異的に結合し、それに相補的な領域を含む、抗体の部分を指す。抗原結合ドメインは、例えば、１つ又は複数の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ばれる）によって提供されてもよい。好ましくは、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。
【0107】
用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体と抗原との結合に関与する、抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、一般に類似の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい。抗原結合特異性を付与するために、単一のＶＨ又はＶＬドメインで十分な場合がある。
【0108】
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により生成された抗体、又はヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
【0109】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト抗体のＨＶＲに対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてが、ヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含みうる。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【0110】
「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列において超可変性であり（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、及び／又は構造的に所定のループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／又は抗原に接触する残基（「抗原接触」）を含有する抗体可変ドメインのそれぞれの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の計６個のＨＶＲを含む。本明細書の例示的なＨＶＲには：
（ａ）アミノ酸残基２６３２（Ｌ１）、５０５２（Ｌ２）、９１９６（Ｌ３）、２６３２（Ｈ１）、５３５５（Ｈ２）、及び９６１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６５６（Ｌ２）、４７５６（Ｌ２）、４８５６（Ｌ２）、４９５６（Ｌ２）、２６３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９６５（Ｈ２）、９３１０２（Ｈ３）、及び９４１０２（Ｈ３）を含む（ａ），（ｂ）、及び／又は（ｃ）の組み合わせ
が含まれる。
（ａ）アミノ酸残基２６３２（Ｌ１）、５０５２（Ｌ２）、９１９６（Ｌ３）、２６３２（Ｈ１）、５３５５（Ｈ２）、及び９６１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６５６（Ｌ２）、４７５６（Ｌ２）、４８５６（Ｌ２）、４９５６（Ｌ２）、２６３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９６５（Ｈ２）、９３１０２（Ｈ３）、及び９４１０２（Ｈ３）を含む（ａ），（ｂ）、及び／又は（ｃ）の組み合わせ
が含まれる。
【0111】
別途指示がない限り、可変ドメイン内のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書では上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従って番号付けされている。
【0112】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４に現れる。
【0113】
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体の５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【0114】
「Ｆｃドメイン」又は「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域とを含む。ＩｇＧ重鎖のＦｃ領域の境界は、わずかに変動してもよいが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシ末端まで延びると定義されている。しかしながら、宿主細胞によって生成された抗体は、重鎖のＣ末端から１つ又は複数、特に１つ又は２つのアミノ酸の翻訳後切断を受けることがある。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって、宿主細胞により生成される抗体は、完全長重鎖を含んでいてもよく、又は完全長重鎖の開裂したバリアントを含んでいてもよい（本明細書で「開裂したバリアント重鎖」とも呼ばれる）。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）とリジン（Ｋ４４７、Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）である場合に当てはまりうる。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、又はＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）及びリジン（Ｋ４４７）は、存在することもしないこともありうる。本明細書に別途指定のない限り、Ｆｃ領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１（上記も参照）に記載されている、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。本明細書で使用されるＦｃドメインの「サブユニット」は、二量体Ｆｃドメインを形成する２つのポリペプチドの一方、すなわち、免疫グロブリン重鎖のＣ末端定常領域を含み、安定な自己会合能を有するポリペプチドを指す。例えば、ＩｇＧ Ｆｃドメインのサブユニットは、ＩｇＧ ＣＨ２及びＩｇＧ ＣＨ３定常ドメインを含む。
【0115】
「Ｆｃドメインの第１及び第２のサブユニットの会合を促進する修飾」は、ホモ二量体を形成するためのＦｃドメインサブユニットを含むペプチドと同一のポリペプチドとの会合を低減又は防止する、ペプチド骨格の操作又はＦｃドメインサブユニットの翻訳後修飾である。本明細書で使用される会合を促進する修飾は、会合することが望ましい２つのＦｃドメインサブユニット（すなわちＦｃドメインの第１及び第２のサブユニット）の各々に対して行われる別々の修飾を特に含み、これらの修飾は、２つのＦｃドメインサブユニットの会合を促進するために、互いに対して相補的である。例えば、会合を促進する修飾は、Ｆｃドメインサブユニットの一方又は両方の構造又は電荷を変化させることにより、それらの会合を、それぞれ立体的に又は静電的に好ましいものにすることができる。したがって、（ヘテロ）二量体化は、サブユニット（例えば抗原結合部分）の各々に融合したさらなる成分が同じでないという意味で非同一でありうる、第１のＦｃドメインサブユニットを含むポリペプチドと第２のＦｃドメインサブユニットを含むポリペプチドとの間に起こる。いくつかの実施形態では、結合を促進する修飾は、Ｆｃドメイン内のアミノ酸変異、具体的にはアミノ酸置換を含む。特定の実施形態では、会合を促進する修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの各々における、別個のアミノ酸変異、具体的にはアミノ酸置換を含む。
【0116】
「活性化Ｆｃ受容体」は、抗体のＦｃ領域による係合の後に、エフェクター機能を発揮するために受容体を有する細胞を刺激するシグナル伝達事象を誘発するＦｃ受容体である。活性化Ｆｃ受容体には、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２）及びＦｃαＲＩ（ＣＤ８９）が含まれる。
【0117】
「エフェクター機能」という用語は、抗体に言及して使用されるとき、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指し、抗体アイソタイプによって変わる。抗体エフェクター機能の例には：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性抗原取り込み、細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が含まれる。
【0118】
本明細書で使用される用語「エフェクター細胞」は、エフェクター部分受容体、例えばサイトカイン受容体、及び／又はＦｃ受容体を表面上に発現し、それによりエフェクター部分、例えばサイトカイン、及び／又は抗体のＦｃ領域に結合して標的細胞、例えば腫瘍細胞の破壊に貢献するリンパ球の集団を指す。エフェクター細胞は、例えば細胞傷害性又は食作用効果を媒介する。エフェクター細胞には、限定されないが、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、γδＴ細胞、ＮＫ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞及びマクロファージ／単球が含まれる。
【0119】
本明細書で使用される用語「操作する、操作された、操作」は、ペプチド骨格の任意の操作、又は天然に存在するポリペプチド若しくは組み換えポリペプチド又はその断片の翻訳後修飾を含むと考えられる。操作には、アミノ酸配列、グリコシル化パターン、又は個々のアミノ酸の側鎖基の修飾と、このような手法の組み合わせが含まれる。特に接頭語「グリコ」を伴う「操作」、並びに用語「グリコシル化操作」は、細胞内で発現される糖タンパク質のグリコシル化の変化を達成するためのオリゴ糖合成経路の遺伝子操作を含む、細胞のグリコシル化機構の代謝操作を含む。さらに、グリコシル化操作には、グリコシル化に対する突然変異及び細胞環境の影響が含まれる。一実施形態では、グリコシル化操作は、グリコシルトランスフェラーゼ活性の変化である。特定の実施形態では、操作は、グルコサミニルトランスフェラーゼ活性及び／又はフコシルトランスフェラーゼ活性の変化をもたらす。グリコシル化操作を使用して、「増大したＧｎＴＩＩＩ活性を有する宿主細胞」（例えばβ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）活性を有する上昇したレベルの１つ又は複数のポリペプチドを発現するように操作された宿主細胞），「増大したＭａｎＩＩ活性を有する宿主細胞」（例えばα－マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ）活性を有する上昇したレベルの１つ又は複数のポリペプチドを発現するように操作された宿主細胞）、又は「低減したα（１，６）フコシルトランスフェラーゼ活性を有する宿主細胞」（例えば低下したレベルのα（１，６）フコシルトランスフェラーゼを発現するように操作された宿主細胞）を得ることができる。
【0120】
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、交換可能に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞は、「形質転換体」及び「形質転換細胞」を含み、これらは、継代の数にかかわらず、初代の形質転換細胞と、初代の形質転換細胞から誘導された子孫とを含む。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でない場合があり、変異を含んでもよい。元の形質転換細胞においてスクリーニング又は選択されたものと同じ機能又は生物活性を有する変異子孫が本明細書に含まれる。宿主細胞は、本発明に使用されるタンパク質を生成するために使用できる任意の種類の細胞系である。一実施形態では、宿主細胞は、修飾されたオリゴ糖を有する抗体の生成を可能にするために操作される。一部の実施形態では、宿主細胞は、上昇したレベルの、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）活性を有する１つ又は複数のポリペプチドを発現するように操作されている。一部の実施形態では、宿主細胞はさらに、上昇したレベルの、α－マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ）活性を有する１つ又は複数のポリペプチドを発現するように操作されている。宿主細胞には、培養細胞、例えば哺乳動物培養細胞、ほんの数例を挙げると、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＹＯ骨髄腫細胞、Ｐ３Ｘ６３マウス骨髄腫細胞、ＰＥＲ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞又はハイブリドーマ細胞、酵母細胞、昆虫細胞、及び植物細胞が含まれるが、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物又は培養植物若しくは動物組織に含まれる細胞も含まれる。
【0121】
本明細書で使用される用語「ＧｎＴＩＩＩ活性を有するポリペプチド」は、β結合型マンノシドに対するＮ結合型オリゴ糖のトリマンノシルコアのβ－１，４結合内のＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基の付加を触媒できるポリペプチドを指す。これには、特定の生物学的アッセイで測定した場合に、用量依存性あり又はなしで、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＮＣ－ＩＵＢＭＢ）によればβ－１，４－マンノシル－糖タンパク質 ４－ベータ－Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼ（ＥＣ ２．４．１．１４４）としても知られる、β（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩの活性と必ずしも同一ではないが類似の酵素活性を呈する融合ポリペプチドが含まれる。用量依存性が存在する場合には、ＧｎＴＩＩＩのものと同一である必要はなく、むしろＧｎＴＩＩＩと比較したとき、所与の活性における用量依存性と実質的に類似している必要がある（すなわち候補ポリペプチドは、より大きな活性を呈するか又はＧｎＴＩＩＩの約２５分の１以下、好ましくは約１０分の１以下、最も好ましくは約３分の１以下の活性を呈するであろう）。一部の実施形態では、ＧｎＴＩＩＩ活性を有するポリペプチドは、ＧｎＴＩＩＩの触媒ドメインと異種ゴルジ常在ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインとを含む融合ポリペプチドである。特に、ゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼＩＩ又はＧｎＴＩの局在化ドメイン、最も詳細にはマンノシダーゼＩＩの局在化ドメインである。代替的に、ゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼＩの局在化ドメイン、ＧｎＴＩＩの局在化ドメイン、及びα１，６コアフコシルトランスフェラーゼの局在化ドメインからなる群から選択される。このような融合ポリペプチドを生成し、それを使用して増大したエフェクター機能を有する抗体を生成するための方法は、国際公開第２００４／０６５５４０号、米国仮特許出願番号６０／４９５，１４２号及び米国特許出願公開第２００４／０２４１８１７号に開示されており、これらの内容全体は参照により本明細書に明示的に援用される。
【0122】
本明細書で使用される用語「ゴルジ局在化ドメイン」は、ゴルジ複合体内部の位置へのポリペプチドの繋留を担うゴルジ常在ポリペプチドのアミノ酸配列を指す。通常、局在化ドメインは、酵素のアミノ末端「尾部」を含む。
【0123】
本明細書で使用される用語「ＭａｎＩＩ活性を有するポリペプチド」は、Ｎ－結合型オリゴ糖の中間にある分枝状ＧｌｃＮＡｃＭａｎ５ＧｌｃＮＡｃ２ マンノース中における、末端１，３－及び１，６－結合型α－Ｄ－マンノース残基の加水分解を触媒することのできるポリペプチドを指す。これには、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＮＣ－ＩＵＢＭＢ）によればマンノシルオリゴ糖 １，３－１，６－α－マンノシダーゼＩＩ（ＥＣ ３．２．１．１１４）としても知られている、ゴルジα－マンノシダーゼＩＩの活性に類似しているが必ずしも同一でない酵素活性を呈するポリペプチドが含まれる。
【0124】
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）は、免疫エフェクター細胞により抗体でコートされた標的細胞の溶解を招く免疫機構である。標的細胞は、Ｆｃ領域を含む抗体又はその断片が、通常Ｆｃ領域に対するＮ末端であるタンパク質部分を介して特異的に結合する細胞である。本明細書で使用される用語「増加した／減少したＡＤＣＣ」は、標的細胞を囲む媒質中の所定の抗体濃度において、上記に定義したＡＤＣＣの機構により所定の時間内に溶解する標的細胞数の増加／減少、及び／又はＡＤＣＣの機構により所定の時間内に所定の数の標的細胞を溶解させるために必要な、標的細胞を囲む媒質中の抗体濃度の低下／上昇のいずれかと定義される。ＡＤＣＣの増加／減少は、同じ標準の生成、精製、製剤化及び貯蔵方法（当業者に既知の）を使用して、同じ種類の宿主細胞により生成された同じ抗体が媒介するＡＤＣＣであって、但し操作されていないものに対してである。例えば、本明細書に記載される方法により改変されたグリコシル化パターンを有する（例えばグリコシルトランスフェラーゼ、ＧｎＴＩＩＩ、又はその他のグリコシルトランスフェラーゼを発現する）ように操作された宿主細胞により生成される抗体が媒介するＡＤＣＣの増加は、同じ種類の非操作宿主細胞により生成された同じ抗体が媒介するＡＤＣＣに対してである。
【0125】
「増加した／減少した抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する抗体」は、当業者に既知の任意の適切な方法により決定した場合に、増加した／減少したＡＤＣＣを有する抗体を意味する。１つの許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＣＣアッセイは、以下の通りである：
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが既知である標的細胞を使用する；
２）アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選ばれた健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する；
３）アッセイは、以下のプロトコールに従って行われる：
ｉ）標準的な密度遠心分離手順を使用してＰＢＭＣを単離し、５ｘ１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ細胞培養培地に懸濁する；
ｉｉ）標的細胞を、標準の組織培養法によって増殖させ、指数増殖期に９０％を上回る生存率で回収し、ＲＰＭＩ細胞培地中で洗浄し、１００マイクロキュリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培地で２回洗浄し、細胞培地中に１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁する；
ｉｉｉ）１００マイクロリットルの上記最終的な標的細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す；
ｉｖ）抗体を、細胞培地において４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌへ段階希釈し、得られた抗体溶液５０マイクロリットルを９６ウェルマイクロタイタープレートの標的細胞に加え、上記全濃度範囲をカバーする種々の抗体濃度を三重に試験する；
ｖ）最大放出（ＭＲ）コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに３つのウェルに、抗体溶液（上記ｉｖ）の代わりに非イオン性洗剤（Ｎｏｎｉｄｅｔ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）の２％（（ｖＶＮ）水溶液５０マイクロリットルを入れる；
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに３つのウェルに、抗体溶液（上記ｉｖ）の代わりにＲＰＭＩ細胞培地５０マイクロリットルを入れる；
ｖｉｉ）次いで９６ウェルマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心分離し、１時間４℃でインキュベートする；
ｖｉｉｉ）ＰＢＭＣ懸濁液５０マイクロリットル（上記ｉ）を各ウェルに加えて、エフェクターと標的との比を２５：１とし、プレートを、５％のＣＯ２雰囲気下で３７℃で４時間インキュベーター内に置く；
ｉｘ）各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能（ＥＲ）を、ガンマカウンターを使用して定量する；
ｘ）特異的溶解のパーセンテージを、各抗体濃度について、式（ＥＲ－ＭＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）×１００（ＥＲは、その抗体濃度について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＭＲはＭＲコントロール（上記ｖ参照）について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＳＲはＳＲコントロール（上記ｖｉ参照）について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）である））に従って算出する；
４）「増加した／減少したＡＤＣＣ」は、上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加／減少、及び／又は上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの二分の一を達成するために必要な抗体濃度の低下／上昇と定義される。ＡＤＣＣの上昇／低下は、当業者に既知の、同じ標準的な生成、精製、製剤化、及び貯蔵方法を使用して、同じ型の宿主細胞により生成され、同じ抗体により媒介された、但し改変されていない、上記アッセイを用いて測定されたＡＤＣＣに対するものである。
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが既知である標的細胞を使用する；
２）アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選ばれた健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する；
３）アッセイは、以下のプロトコールに従って行われる：
ｉ）標準的な密度遠心分離手順を使用してＰＢＭＣを単離し、５ｘ１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ細胞培養培地に懸濁する；
ｉｉ）標的細胞を、標準の組織培養法によって増殖させ、指数増殖期に９０％を上回る生存率で回収し、ＲＰＭＩ細胞培地中で洗浄し、１００マイクロキュリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培地で２回洗浄し、細胞培地中に１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁する；
ｉｉｉ）１００マイクロリットルの上記最終的な標的細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す；
ｉｖ）抗体を、細胞培地において４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌへ段階希釈し、得られた抗体溶液５０マイクロリットルを９６ウェルマイクロタイタープレートの標的細胞に加え、上記全濃度範囲をカバーする種々の抗体濃度を三重に試験する；
ｖ）最大放出（ＭＲ）コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに３つのウェルに、抗体溶液（上記ｉｖ）の代わりに非イオン性洗剤（Ｎｏｎｉｄｅｔ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）の２％（（ｖＶＮ）水溶液５０マイクロリットルを入れる；
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）コントロールのために、標識した標的細胞を含むプレート内のさらに３つのウェルに、抗体溶液（上記ｉｖ）の代わりにＲＰＭＩ細胞培地５０マイクロリットルを入れる；
ｖｉｉ）次いで９６ウェルマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心分離し、１時間４℃でインキュベートする；
ｖｉｉｉ）ＰＢＭＣ懸濁液５０マイクロリットル（上記ｉ）を各ウェルに加えて、エフェクターと標的との比を２５：１とし、プレートを、５％のＣＯ２雰囲気下で３７℃で４時間インキュベーター内に置く；
ｉｘ）各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能（ＥＲ）を、ガンマカウンターを使用して定量する；
ｘ）特異的溶解のパーセンテージを、各抗体濃度について、式（ＥＲ－ＭＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）×１００（ＥＲは、その抗体濃度について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＭＲはＭＲコントロール（上記ｖ参照）について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＳＲはＳＲコントロール（上記ｖｉ参照）について定量化された平均放射能（上記ｉｘ参照）である））に従って算出する；
４）「増加した／減少したＡＤＣＣ」は、上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加／減少、及び／又は上記試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの二分の一を達成するために必要な抗体濃度の低下／上昇と定義される。ＡＤＣＣの上昇／低下は、当業者に既知の、同じ標準的な生成、精製、製剤化、及び貯蔵方法を使用して、同じ型の宿主細胞により生成され、同じ抗体により媒介された、但し改変されていない、上記アッセイを用いて測定されたＡＤＣＣに対するものである。
【0126】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち集団を構成する個々の抗体は、例えば天然に存在する変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の生成中に生じる、ありうるバリアント抗体、例えば通常は少量で存在するバリアントを除き、同一である、及び／又は同じエピトープに結合する。一般に異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技術によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が本明細書に記載されている。
【0127】
本明細書において、抗原結合部分又はドメインに関して使用される「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、各種の部分又はドメインが複数存在するとき、便宜上区別するために使用されている。これら用語の使用は、そのように明示的に示されていない限り、特定の順序又は向きを与えることを意図していない。
【0128】
用語「多重特異性」及び「二重特異性」は、抗原結合分子が、少なくとも２つの別個の抗原決定基に特異的に結合することができることを意味する。典型的には、二重特異性抗原結合分子は２つの抗原結合部位を含み、それらの各々は異なる抗原決定基に対して特異的である。一部の実施形態では、二重特異性抗原結合分子は、２つの抗原決定基、特に２つの別個の細胞上に発現する２つの抗原決定基に同時に結合することができる。
【0129】
本明細書で使用される用語「価」は、特定数の抗原結合部位が抗原結合分子内に存在することを示す。したがって、「抗原への一価の結合」という用語は、抗原に特異的な１つ（かつ１つまで）の抗原結合部位が抗原結合分子内に存在することを示す。
【0130】
「抗原結合部位」は、抗原との相互作用を提供する抗原結合分子の部位、すなわち１つ又は複数のアミノ酸残基を指す。例えば、抗体の抗原結合部位は、相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基を含む。天然免疫グロブリン分子は、典型的には２つの抗原結合部位を有し、Ｆａｂ分子は、典型的には単一の抗原結合部位を有する。
【0131】
本明細書で使用される「Ｔ細胞活性化抗原」は、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球によって発現される抗原決定基を指し、抗原結合分子との相互作用時にＴ細胞活性化を誘導又は増強することができる。具体的には、抗原結合分子のＴ細胞活性化抗原との相互作用は、Ｔ細胞受容体複合体のシグナル伝達のカスケードをトリガーすることにより、Ｔ細胞活性化を誘導することができる。例示的なＴ細胞活性化抗原は、ＣＤ３である。特定の一実施形態では、Ｔ細胞活性化抗原は、ＣＤ３、特にＣＤ３のイプシロンサブユニット（ヒト配列の場合、ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０７７６６（バージョン１３０）、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ ｎｏ．ＮＰ＿０００７２４；又はカニクイザル［Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ］配列の場合、ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｑ９５ＬＩ５（バージョン４９）、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ ｎｏ．ＢＡＢ７１８４９．１）である。
【0132】
本明細書で使用される「Ｔ細胞活性化」は、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球の、増殖、分化、サイトカイン分泌、細胞傷害性エフェクター分子の放出、細胞傷害性活性、及び活性化マーカーの発現から選択される１つ又は複数の細胞応答を指す。本発明で使用されるＴ細胞活性化治療剤は、Ｔ細胞活性化を誘導することができる。Ｔ細胞活性化を測定するために適したアッセイは、本明細書に記載される本技術分野で既知である。
【0133】
本明細書で使用される「標的細胞抗原」は、標的細胞、例えばがん細胞又は腫瘍間質の細胞といった腫瘍中の細胞の表面上に存在する抗原決定基を指す。特定の実施形態では、標的細胞抗原は、ＣＤ２０、特にヒトＣＤ２０（ＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ１１８３６を参照されたい）である。
【0134】
本明細書で使用される「Ｂ細胞抗原」は、Ｂリンパ球、特に悪性Ｂリンパ球の表面上に存在する抗原決定基を指す（この場合、抗原は「悪性Ｂ細胞抗原」とも呼ばれる）。
【0135】
本明細書で使用される「Ｔ細胞抗原」は、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球の表面に提示される抗原決定基を指す。
【0136】
「Ｆａｂ分子」は、免疫グロブリンの重鎖のＶＨ及びＣＨ１ドメイン（「Ｆａｂ重鎖」）と、軽鎖のＶＬ及びＣＬドメイン（「Ｆａｂ軽鎖」）とからなるタンパク質を指す。
【0137】
「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、抗原結合部分、例えば標的化抗体の短鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、膜貫通ドメイン、細胞内Ｔ細胞活性化シグナル伝達ドメイン（例えばＴ細胞受容体のＣＤ３ゼータ鎖）、及び任意選択的に１つ又は複数の細胞内共刺激性ドメイン（例えばＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、Ｏｘ４０の）を含む、遺伝的に操作された受容体タンパク質を意味する。ＣＡＲは、抗原認識，Ｔ細胞活性化を媒介し、第２世代のＣＡＲの場合、Ｔ細胞の機能性及び残留性を増大させる共刺激を媒介する。概説として、例えばＪａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１６）１３、３７０－３８３を参照されたい。
【0138】
「融合した」とは、成分（例えば、Ｆａｂ分子及びＦｃドメインサブユニット）がペプチド結合によって、直接、又は１つ又は複数のペプチドリンカーを介して、結合されることを意味する。
【0139】
「有効量」の薬剤は、それが投与される細胞又は組織の生理的変化をもたらすために必要な量である。
【0140】
薬剤、例えば、薬学的組成物の「治療有効量」は、所望の治療結果又は予防結果を達成するために、有効な量、必要な投薬量及び必要な期間を指す。薬剤の治療的有効量は、例えば、疾患の有害作用を除去するか、低減するか、遅延させるか、最小化するか、又は予防する。
【0141】
「治療剤」は、治療される対象における疾患の自然な経過を変える試みにおいて対象に投与される、例えば薬学的組成物の、活性成分を意味し、予防のために又は臨床病理の過程で実施することができる。「免疫療法剤」は、例えば腫瘍に対する、対象の免疫応答を回復するか又は強化する試みにおいて、対象に投与される治療剤を指す。
【0142】
「薬学的組成物」という用語は、その中に含まれる活性成分の生物活性を有効にし、組成物が投与される対象に対して許容できないほど毒性であるさらなる成分を含まないような形態の調製物を指す。
【0143】
「薬学的に許容される担体」は、薬学的組成物中の活性成分以外の成分であって、対象にとって非毒性である成分を指す。薬学的に許容される担体には、限定されないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれる。
【0144】
「添付文書」又は「使用説明書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すために使用され、そのような治療製品の使用法、用法、用量、投与、併用療法、使用に関する禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む。
【0145】
本明細書で述べる「併用治療」」という用語は、併用投与（２つ以上の治療剤が同じ又は別個の製剤に含まれる場合）及び別個の投与を包含し、本明細書に報告される抗体の投与は、１つ以上の追加の治療剤、好ましくは１つ以上の抗体の投与の前、投与と同時に及び／又は投与の後に行うことができる。
【0146】
「クロスオーバー」Ｆａｂ分子（「Ｃｒｏｓｓｆａｂ」とも呼ばれる）は、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換された（すなわち、互いにより置き換えられた）Ｆａｂ分子を意味し、すなわち、クロスオーバーＦａｂ分子は、軽鎖可変ドメインＶＬ及び重鎖定常ドメイン１ ＣＨ１（ＶＬ－ＣＨ１、Ｎ末端からＣ末端方向に）で構成されるペプチド鎖と、重鎖可変ドメインＶＨ及び軽鎖定常ドメインＣＬ（ＶＨ－ＣＬ、Ｎ末端からＣ末端方向に）で構成されるペプチド鎖とを含む。明確性のために、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変ドメインが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子では、重鎖定常ドメイン１ ＣＨ１を含むペプチド鎖は、本明細書では（クロスオーバー）Ｆａｂ分子の「重鎖」と呼ばれる。反対に、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の定常ドメインが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子において、重鎖可変ドメインＶＨを含むペプチド鎖は、本明細書では（クロスオーバー）Ｆａｂ分子の「重鎖」と呼ばれる。
【0147】
それと対照的に、「一般的な」Ｆａｂ分子は、その天然形式の、すなわち重鎖可変ドメイン及び定常ドメイン（ＶＨ－ＣＨ１、Ｎ末端からＣ末端の方向に）から構成される重鎖と、軽鎖可変ドメイン及び定常ドメイン（ＶＬ－ＣＬ、Ｎ末端からＣ末端の方向に）を含む軽鎖とを含むＦａｂ分子である。
【0148】
「ポリヌクレオチド」という用語は、単離された核酸分子又は構築物、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ウイルス由来のＲＮＡ、又はプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）を指す。ポリヌクレオチドは、一般的なホスホジエステル結合又は非一般的な結合（例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるようなアミド結合）を含みうる。「核酸分子」という用語は、任意の１つ又は複数の核酸セグメント、例えば、ポリヌクレオチド中に存在するＤＮＡ又はＲＮＡ断片を指す。
【0149】
「単離された」核酸分子又はポリヌクレオチドは、その天然環境から取り除かれた核酸分子、ＤＮＡ又はＲＮＡを意図している。例えば、ベクターに含有されるポリペプチドをコードする組み換えポリヌクレオチドは、本発明の目的のために単離されたものと考慮される。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例には、異種宿主細胞内に維持されている組み換えポリヌクレオチド、又は溶液中の（部分的に又は実質的に）精製されたポリヌクレオチドが含まれる。単離されたポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチド分子を通常含む細胞に含まれるポリヌクレオチド分子を含むが、そのポリヌクレオチド分子は、染色体外に、又はその本来の染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在している。単離されたＲＮＡ分子は、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの本発明のＲＮＡ転写物と、プラス鎖及びマイナス鎖形態、及び二本鎖形態とを含む。本発明による単離されたポリヌクレオチド又は核酸は、合成により生成されたそのような分子をさらに含む。加えて、ポリヌクレオチド又は核酸は、プロモーター、リボソーム結合部位、又は転写ターミネーターなどの調節要素であってもよいか、又は調節要素を含んでいてもよい。
【0150】
本発明の参照ヌクレオチド配列と、例えば、少なくとも９５％「同一」であるヌクレオチド配列を有する核酸又はポリヌクレオチドとは、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が、参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドあたり５つまでの点変異を含みうること以外は、参照配列と同一であることを意味する。換言すれば、参照ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るために、参照配列中最大５％のヌクレオチドが欠失しているか又は別のヌクレオチドで置換されていてもよく、或いは参照配列中の全ヌクレオチドの最大５％の数のヌクレオチドが参照配列に挿入されていてもよい。参照配列のこのような変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末端位置で発生しても、これらの末端位置の間のいずれの位置で発生してもよく、参照配列内の残基中に個別に散在しているか又は参照配列内の１つ又は複数の連続したグループ内に散在している。実際の方式として、いずれか特定のポリヌクレオチド配列が、本発明のヌクレオチド配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるかどうかは、既知のコンピュータープログラム、例えばポリペプチドについて上述したもの（例えばＡＬＩＧＮ－２）を使用して、従来通りに決定することができる。
【0151】
用語「発現カセット」は、標的細胞内の特定の核酸の転写を可能にする一連の特定の核酸エレメントを用いて、組み換え又は合成により生成されたポリヌクレオチドを指す。組み換え発現カセットは、プラスミド、染色体、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスチドＤＮＡ、ウイルス又は核酸断片に組み込むことができる。典型的には、発現ベクターの組み換え発現カセット部分には、他の配列の中でも、転写される核酸配列及びプロモーターが含まれる。一部の実施形態では、本発明の発現カセットは、本発明の二重特異性抗原結合分子をコードするポリヌクレオチド配列又はその断片を含む。
【0152】
用語「ベクター」又は「発現ベクター」は、「発現コンストラクト」と同義であり、標的細胞内で自身が作動可能に結合する特定の遺伝子を導入し、その発現を導くために使用されるＤＮＡ分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造体としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。本発明の発現ベクターは、発現カセットを含む。発現ベクターは、大量の安定なｍＲＮＡの転写を可能にする。発現ベクターが標的細胞内部に入ると、遺伝子によってコードされているリボ核酸分子又はタンパク質が、細胞転写及び／又は翻訳機構によって生成される。一実施形態では、本発明の発現ベクターは、本発明の二重特異性抗原結合分子又はその断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現カセットを含む。
【0153】
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。
【0154】
「Ｂ細胞増殖性疾患」は、患者のＢ細胞の数が健常者のＢ細胞の数と比較して増加する疾患、特にＢ細胞数の増加が疾患の原因又は証明である疾患を意味する。「ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患」は、Ｂ細胞、特に悪性Ｂ細胞（通常のＢ細胞に加えて）がＣＤ２０を発現するＢ細胞増殖性疾患である。
【0155】
例示的なＢ細胞増殖性疾患には、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；他に規定のない限り（ＮＯＳ）ｒ／ｒ ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ＦＬから生じるＤＬＢＣＬ［形質転換したＦＬ；ｔｒＦＬ］；リヒター形質転換；グレード１～３ｂのＦＬを含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、脾臓、結節性又は節外性ＭＺＬを含む辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）が含まれる。一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性ＮＨＬ（例えば、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ、再発性又は難治性ＦＬ、又は再発性又は難治性ＭＣＬ）である。「以前に治療されていないＮＨＬ」又は「治療未経験のＮＨＬ」（例えば以前に治療されていないＤＬＢＣＬ又は治療未経験のＤＬＢＣＬ）は、以前に治療されていない疾患を指す。一実施形態では、本明細書に記載される治療の方法は、第１選択治療である。一実施形態では、治療の方法は、ＣＤ２０を発現すると予想される、組織学的に確認された以前に治療されていないＤＬＢＣＬ（ＩＰＩ ２～５）を有する対象のためのものである。
【0156】
「難治性疾患」は、第１選択治療法に対して完全寛解のないことと定義される。一実施形態では、難治性疾患は、先行する治療法に対して応答がないこと、又は先行治療法の６ヶ月以内に再発することと定義される。一実施形態では、難治性疾患は、以下のうちの１つ又は複数を特徴とする：第１選択治療法に対する最良の応答が進行（ＰＤ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）であること、第１選択治療法を少なくとも４サイクル行った後（例えば、Ｒ－ＣＨＯＰとも略される、リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノルビシン）、硫酸ビンクリスチン（オンコビン）、及びプレドニゾンを４サイクル行った後）の最良の応答が安定（ＳＤ：ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）であること、又は少なくとも６サイクルを行った後の最良の応答が部分寛解（ＰＲ）であり、部分寛解後に残存病変又は疾患進行が生検により証明されること。「再発性疾患」は、第１選択治療法に対する完全寛解と定義される。一実施形態では、疾患の再発は生検によって証明される。一実施形態では、患者は、少なくとも１つの先行する全身治療レジメン（抗ＣＤ２０指向療法、例えばリツキシマブ又はオビヌツズマブを含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。一実施形態では、患者は、少なくとも２つの先行する全身治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0157】
「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。好ましくは、個体又は対象は、ヒトである。
【0158】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法的変形）は、治療される個体の疾患の自然な経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の過程で、実施することができる。治療の所望の効果には、限定されないが、疾患の発症又は再発を予防すること、症候の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の改善又は緩和、及び回復又は予後の改善が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるため、又は疾患の進行を減速させるために使用される。
【0159】
本明細書で使用される障害又は疾患の「進行を遅延させること」は、疾患又は障害（例えば、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ、例えば、ＤＬＢＣＬ）の発症を遅らせる、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は治療される個体に応じて様々な期間でありうる。当業者には明らかであるように、十分な又は有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含することができる。例えば、後期がんでは、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延されうる。
【0160】
「減少させる」又は「阻害する」は、例えば、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれよりも大きく全体的な減少を引き起こす能力を意味する。明確性のために、用語はゼロ（又は分析方法の検出限界を下回る値）への減少、すなわち完全な消失又は排除も含む。一部の実施形態では、減少させる又は阻害するとは、二重特異性抗体の標的用量を用いた一定のプリセット投薬に対して本発明の段階投薬レジメンを使用する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体での治療後の、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象の減少又は阻害を指す。他の実施形態では、減少させる又は阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、このようなエフェクター機能は、具体的に、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。他の実施形態では、減少させる又は阻害するとは、治療されるＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患（例えば、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）、ＦＬ（例えば、再発性及び／若しくは難治性ＦＬ又は形質転換したＦＬ）、ＭＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又はＰＭＬＢＣＬ）の症状、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズに言及することができる。
【0161】
本明細書で使用される「投与する」は、ある投薬量の化合物（例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体）又は組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で利用される化合物及び／又は組成物は、静脈内に投与することができる（例えば、静脈内注入によって）。
【0162】
本明細書における治療剤（例えば、二重特異性抗体）の「固定」又は「フラット」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。
【0163】
本明細書で「標的用量」は、治療効果を達成する、すなわち所望の臨床有効性を達成する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の用量を指す。グロフィタマブの場合、可能な標的用量は、１６ｍｇ又は３０ｍｇである。好ましい実施形態では、グロフィタマブの場合、標的用量は３０ｍｇである。
【0164】
「標的用量を用いる一定の又はプリセット投薬」及び「段階投薬レジメンを用いない治療レジメン」は、最初の１～２回の治療サイクルにおいてより低い投薬量を使用し、第２のサイクル以降の治療サイクルにおいてのみ標的用量に到達する段階投薬とは対照的に、第１のサイクルと第２のサイクルに同じ投薬量を使用し、任意選択的に後続の治療サイクルも使用する投薬スケジュールを指す。
【0165】
本明細書で使用される用語「治療サイクル」又は「サイクル」（略語：「Ｃ」）は、任意選択的に間に休止期間（治療なし）を挟んで、通常のスケジュールで繰り返される、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の１つ又は複数の用量の経過を意味する。本発明の一態様では、第１の治療サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量及び第２の用量と、それに続く休止期間を含む。このような一実施形態では、第１の治療サイクルは、第１のサイクルの１日目に抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量を、第１のサイクルの８日目に抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第２の用量を含み、続いて１２日間の休止を含む。一実施形態では、第２及び後続のサイクルは、そのサイクルの１日目に与えられる抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の一用量を含み、続いて２０日間の休止を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の１つ又は複数の用量を含む治療サイクルは、例えば抗ＣＤ２０抗体、特にオビヌツズマブといった１つ又は複数の他の治療剤の１つ又は複数の投薬量をさらに含んでもよい。本発明による治療スケジュールは、２以上の治療サイクル、又は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、特に１２の治療サイクルを含みうる。
【0166】
「個々の応答」又は「応答」は、対象の利益を示す任意の評価項目を使用して評価することができ、これには、限定されないが、（１）疾患の進行（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））の進行）のある程度の阻害；減速及び完全停止を含む；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢臓器及び／又は組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（５）ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、Ｂ細胞増殖性疾患に関連付けられる１つ又は複数の症状のある程度の軽減；（６）全生存及び無増悪生存を含む生存率の上昇又は生存期間の延長；及び／又は（９）治療後のある時点における死亡率の低下が含まれる。
【0167】
本明細書で使用される「完全寛解」又は「ＣＲ」は、全標的病巣の消滅を指す。一実施形態では、ＣＲを決定するために、標準のＮＨＬ応答基準が評価される。（Ｌｕｇａｎｏ Ｃｒｉｔｅｒｉａ，Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。ＣＲは、ＰＥＴ－ＣＴ（「完全代謝応答」又は「ＣＭＲ」）又はＣＴ（「完全放射線学的応答」）によって決定することができる。いくつかの実施形態では、完全寛解（ＣＲ）は、「完全代謝応答」又は「ＣＭＲ」と交換可能に使用することができる。ＰＥＴ－ＣＴに基づいて（完全代謝応答）及びＣＴに基づいて（完全放射線学的応答）、完全寛解と部分寛解とを評価するためのルガーノ基準を、以下の表２に詳細に示す。
【0168】
表２：悪性リンパ腫のルガーノ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１４）
【0169】
「完全寛解の期間」（ＤＯＣＲ）は、実証されたＣＲの最初の発生から、いずれかの原因による実証された疾患進行又は死亡までの時間のうち、最初に起こるものと定義される。一実施形態では、ＤＯＣＲは、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0170】
「客観的奏効の期間」（ＤＯＲ）は、実証された客観的奏効の最初の発生から、いずれかの原因による疾患進行、再発又は死亡の時点までと定義される。一実施形態では、ＤＯＲは、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0171】
「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を用いた最初の治療から、疾患進行の最初の発生又はいずれかの原因による死亡のうち、最初に起こるものまでの時間と定義される。一実施形態では、ＰＦＳは、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0172】
「全生存」（ＯＳ）は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を用いた最初の治療から、いずれかの原因による死亡の日までの時間と定義される。
【0173】
「最初の全体応答までの時間」（ＴＦＯＲ）は、治療開始から最初の実証された応答までの時間と定義される。一実施形態では、ＴＦＯＲは、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0174】
「最初の完全寛解までの時間」（ＴＦＣＲ）は、治療開始から最初の実証された完全寛解までの時間と定義される。一実施形態では、ＴＦＣＲは、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0175】
本明細書で使用される「客観的奏効率」は、患者集団のうちの、完全寛解［ＣＲ］した患者、部分寛解［ＰＲ］）した患者、及び安定（ＳＤ）した患者の合計を指す。一実施形態では、客観的奏効率は、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0176】
「全奏効率」（ＯＲＲ）は、部分寛解（ＰＲ）率と完全寛解（ＣＲ）率の合計と定義される。一実施形態では、全体応答は、ルガーノ分類に基づいて評価される（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ ２０；３２（２７）：３０５９－３０６７．）。
【0177】
「高リスクの対象」は、最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を有するか、又は複数の薬剤クラスに対して抵抗性である対象である。一実施形態では、高リスクの対象は：（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療の後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有する対象を含む。
【0178】
ＩＩＩ．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体
本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のための新しい投薬量及び併用療法を提供する。一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ポリクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト化抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、完全長抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧクラス抗体、特にＩｇＧ１サブクラス抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、組み換え抗体である。
本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のための新しい投薬量及び併用療法を提供する。一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ポリクローナル抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト化抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、完全長抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧクラス抗体、特にＩｇＧ１サブクラス抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、組み換え抗体である。
【0179】
一部の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体断片を含む。抗体断片には、限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が含まれる。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説としては、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８５号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、延長されたｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。一実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ断片である。
【0180】
ダイアボディは、二価又は二重特異性でありうる２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４，０９７；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９１３４（２００３）にも記載がある。
【0181】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ；例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照）。
【0182】
抗体断片は、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質消化、及び組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌又はファージ）による生成を含むがこれらに限定されない様々な技術により作製することができる。
【0183】
一部の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。一部のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）と、ヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0184】
一部の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低下させながら、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、場合によってヒト定常領域の少なくとも一部分を含むであろう。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか、又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【0185】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えばＡｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に総説があり、さらに、例えばＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５８２１３３７号、第７５２７７９１号、第６９８２３２１号及び第７０８７４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）のグラフティングを記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「誘導選択」手法を記載）に記載されている。
【0186】
ヒト化に使用されうるヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を用いて選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒトの生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；及びＦＲライブラリースクリーニング由来のフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及び Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）が含まれる。
【0187】
一部の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で既知の種々の技術を使用して生成することができる。ヒト抗体は、一般に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
【0188】
ヒト抗体は、抗原曝露に応答してヒト可変領域を有するインタクトな抗体又はインタクトなヒト抗体を生成するように修飾されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製されてもよい。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、又は染色体外に存在するか若しくは動物の染色体にランダムに統合されるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含む。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、通常不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照のこと。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術について記載した米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許第７，０４１，８７０号；並びにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術について記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照のこと。このような動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されてもよい。
【0189】
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の生成のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体が、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生成を記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載）に記載されるものを含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）も、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。
【0190】
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製されうる。そのような可変ドメイン配列は次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられうる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
【0191】
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に含まれる結合ドメインは、１つ以上の所望の活性を有する結合部分についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離されうる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてこのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に総説が、さらに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ、２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載がある。
【0192】
特定のファージディスプレイ法において、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により個別にクローニングし、ファージライブラリーにランダムに再結合させ、その後、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、典型的には、抗体断片を単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片として表示する。免疫源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブなレパートリーを、いかなる免疫感作も無く、広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対して抗体の単一起源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローニングすることができる。最後に、ナイーブなライブラリーは、幹細胞由来の再配置されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを用いて高度に可変のＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）により記載されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏでの再配置を達成することにより、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許公報には、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【0193】
ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
二重特異性抗体を作製するための技術には、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）及び「ノブ・イン・ホール」エンジニアリング（例えば、米国特許第 ５，７３１，１６８号を参照）が含まれる。多重特異抗体はまた、抗体のＦｃ－ヘテロ二量体分子を作成するための静電ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば米国特許第４６７６９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作製することができる。
二重特異性抗体を作製するための技術には、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組み換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）及び「ノブ・イン・ホール」エンジニアリング（例えば、米国特許第 ５，７３１，１６８号を参照）が含まれる。多重特異抗体はまた、抗体のＦｃ－ヘテロ二量体分子を作成するための静電ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば米国特許第４６７６９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を使用すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作製することができる。
【0194】
「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号参照）。
【0195】
本明細書の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、２つの異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」も含む（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号参照）。
【0196】
「Ｃｒｏｓｓｍａｂ」抗体も本明細書に含まれる（例えば国際公開第２００９０８０２５１号、国際公開第２００９０８０２５２号、国際公開第２００９０８０２５３号、国際公開第２００９０８０２５４号参照）。
【0197】
二重特異性抗体断片を作製するための別の技術は、「二重特異性Ｔ細胞誘導」又はＢｉＴＥ（登録商標）手法である（例えば、国際公開第２００４／１０６３８１号、同第２００５／０６１５４７号、同第２００７／０４２２６１、及び同第ＷＯ２００８／１１９５６７号参照）。この手法は、単一のポリペプチド上に配置される２つの抗体可変ドメインを利用する。例えば、単一のポリペプチド鎖は、各々が可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを各々有する２つの一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片を含み、これら２つのドメインは、その間の分子内会合を可能にするのに十分な長さのポリペプチドリンカーにより分離される。この単一のポリペプチドは、２つのｓｃＦｖ断片間のポリペプチドスペーサー配列をさらに含む。各ｓｃＦｖは、異なるエピトープを認識し、これらエピトープは、２つの異なる細胞型の細胞が、各ｓｃＦｖがその同種のエピトープと係合するときに近接するか又は係留されるように、異なる細胞型に対して特異的でありうる。この手法の１つの特定の実施形態は、免疫細胞によって発現される細胞表面抗原を認識するｓｃＦｖ、例えば、Ｔ細胞上のＣＤ３ポリペプチドを含み、これは、悪性又は腫瘍細胞などの標的細胞によって発現される細胞表面抗原を認識する別のｓｃＦｖに結合される。
【0198】
単一ポリペプチドであるため、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、当技術分野で知られる任意の原核生物又は真核生物細胞発現系、例えばＣＨＯ細胞株を使用して発現されうる。しかしながら、特定の精製技術（例えばＥＰ１６９１８３３参照）が、モノマーの意図された活性以外の生物活性を有しうる他の多量体種からモノマーの二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーを分離するために必要でありうる。１つの例示的な精製スキームにおいて、分泌ポリペプチドを含有する溶液はまず、金属親和性クロマトグラフィーにかけられ、ポリペプチドは、イミダゾール濃度の勾配を用いて溶出される。この溶出物は、アニオン交換クロマトグラフィーを使用してさらに精製され、ポリペプチドは、塩化ナトリウム濃度の勾配を使用して溶出される。最後に、この溶出物は、多量体種から単量体を分離するために、サイズ排除クロマトグラフィーにかけられる。
【0199】
一部の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、当技術分野で既知の容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含有するように、さらに修飾されうる。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の誘導体化に適した部分には、限定されないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマー）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造時に有利でありうる。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐でも、非分岐でもよい。抗体に結合しているポリマーの数は様々であってよく、複数のポリマーが結合している場合、それらは、同じ分子であっても異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義される条件下で治療に使用されるかどうかなどを含む考慮事項に基づいて決定することができる。
【0200】
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、１つ又は複数の細胞傷害性剤、例えば化学療法剤又は化学療法薬、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片）、又は放射性同位元素にコンジュゲートしていていもよい。
【0201】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体が１つ又は複数の薬物にコンジュゲートしている抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含み、これには、限定されないが、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号及び欧州特許ＥＰ ０ ４２５ ２３５参照）；アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンの薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）（米国特許第５，６３５，４８３号及び同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号参照）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；及びＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８））；アントラサイクリン、例えばダウノマイシン又はドキソルビシン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号参照）；メトトレキサート；ビンデシン；タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５が含まれる。
【0202】
別の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンシンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サポンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はその断片にコンジュゲートしている。
【0203】
別の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、放射性原子にコンジュゲートして、放射性コンジュゲートを形成する。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの生成のために入手可能である。例には、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が含まれる。放射性コンジュゲートは、検出用に使用されるとき、シンチグラフ検査のための放射性原子、例えばＴＣ９９ｍ若しくはＩ１２３、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（磁気共鳴画像法、ＭＲＩとしても知られる）のためのスピン標識、例えば、再びヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含みうる。
【0204】
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体及び細胞傷害性剤のコンジュゲートは、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス－アジド化合物（例えば、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）、及びビス－活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）などの様々な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製されうる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体に対する放射性ヌクレオチドのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「開裂性リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光不安定性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）が使用されうる。
【0205】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、がんの治療に適応される。一実施形態では、がんは、Ｂ細胞増殖性疾患である。一実施形態では、がんは、ＣＤ２０陽性 Ｂ細胞増殖性疾患である。一実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、ＦＬ［形質転換したＦＬ；ｔｒＦＬ］から生じたＤＬＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）である。ＭＺＬは、脾臓ＭＺＬ、結節性ＭＺＬ及び節外性ＭＺＬに分類することができる。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、リヒター形質転換である。一実施形態では、ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、グレード１～３ａの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性疾患である。一実施形態では、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ、再発性若しくは難治性ＦＬ、又は再発性若しくは難治性ＭＣＬ）である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法の後の、再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫から生じたＤＬＢＣＬ、及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）の治療に適応される。
【0206】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法後に、他に規定のない限りびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫から生じたＤＬＢＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、及び縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を含む再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者の治療に適応される。
【0207】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法後の、再発性又は難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療に適応される。
【0208】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法後の、再発性又は難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の治療に適応される。
【0209】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法後の、再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療に適応される。
【0210】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法後の、再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する成人患者の治療に適応される。
【0211】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む少なくとも１ラインの全身療法後の、再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療に適応される。
【0212】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む少なくとも１ラインの全身療法後の、再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する成人患者の治療に適応される。
【0213】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、例えば抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドとの組み合わせで、以前に治療されていないＤＬＢＣＬの治療に適応される。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンであり、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0214】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３εに特異的に結合する。
【0215】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体Ｈ２Ｃ（国際公開第２００８／１１９５６７号）、抗体Ｖ９（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ ７，４５－５０（１９９２）及び米国特許第６，０５４，２９７号）、抗体ＦＮ１８（Ｎｏｏｉｊ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９，９８１－９８４（１９８６））、抗体ＳＰ３４（Ｐｅｓｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ ４，３３７－３４０（１９８５））、抗体ＯＫＴ３（Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０６，３４７－３４９（１９７９））、抗体ＷＴ３１（Ｓｐｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３５，１９２２（１９８５））、抗体ＵＣＨＴ１（Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２９，１４５１－１４５７（１９８２））、抗体７Ｄ６（Ｃｏｕｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１，１７０３－１７０９（１９９１））又は抗体Ｌｅｕ－４との結合について競合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２００５／０４０２２０号、国際公開第２００５／１１８６３５号、国際公開第２００７／０４２２６１号、国際公開第２００８／１１９５６７号、国際公開第２００８／１１９５６５号、国際公開第２０１２／１６２０６７号、国際公開第２０１３／１５８８５６号、国際公開第２０１３／１８８６９３号、国際公開第２０１３／１８６６１３号、国際公開第２０１４／１１０６０１号、国際公開第２０１４／１４５８０６号、国際公開第２０１４／１９１１１３号、国際公開第２０１４／０４７２３１号、国際公開第２０１５／０９５３９２号、国際公開第２０１５／１８１０９８号、国際公開第２０１５／００１０８５号、国際公開第２０１５／１０４３４６号、国際公開第２０１５／１７２８００号、国際公開第２０１６／０２０４４４号、又は国際公開第２０１６／０１４９７４号に記載されるように、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合部分を含みうる。
【0216】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ツキシマブ、オビヌツズマブ オクレリズマブ、オファツムマブ、オカラツズマブ、ベルツズマブ、及びウブリツキシマブに由来する抗体又は抗原結合部分を含みうる。
【0217】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＸｍＡｂ（登録商標）１３６７６である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＲＥＧＮ１９７９である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＦＢＴＡ０５（Ｌｙｍｐｈｏｍｕｎ）である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。
【0218】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、本明細書で命名される、抗体のジェネリック、バイオ後続品又は比較不可バージョンを含みうる。
【0219】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
【0220】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、配列番号７と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である重鎖可変領域配列と、配列番号８の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である軽鎖可変領域配列とを含む。さらなる実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号７の重鎖可変領域配列と、配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。
【0221】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
【0222】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、少なくとも１つのＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、この抗原結合ドメインは、配列番号１５と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である重鎖可変領域配列と、配列番号１６の配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である軽鎖可変領域配列とを含む。さらなる実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含む、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。
【0223】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0224】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0225】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは、抗体断片、特にＦａｂ分子又はｓｃＦｖ分子、さらに詳細にはＦａｂ分子である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されている（すなわち互いによって置き換えられている）クロスオーバーＦａｂ分子である。
【0226】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインと、ＣＤ３に特異的に結合する１つの抗原結合ドメインとを含む。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＣＤ２０に特異的に結合する第２及び第３の抗原結合ドメインとを含む。一実施形態では、第１の抗原結合ドメインはクロスオーバーＦａｂ分子であり、第２及び第３の抗原結合ドメインは、各々が従来のＦａｂ分子である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃドメインをさらに含む。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃ領域及び／又は本明細書に記載される抗原結合ドメインに修飾を含みうる。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃ受容体への結合を低減する及び／又はエフェクター機能を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、アミノ酸置換 Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇを含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0227】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン、
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン、
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む。
【0228】
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ３、特にＣＤ３イプシロンに特異的に結合する第１のＦａｂ分子であって、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬとＶＨが互いによって置き換えられている第１のＦａｂ分子；
ｂ）ＣＤ２０に特異的に結合する第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子であって、第２のＦａｂと第３のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸がリジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、位置１２３のアミノ酸がリジン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって、特にアルギニン（Ｒ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、位置２１３のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、ＣＤ２０に特異的に結合する第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子；及び
（ｃ）安定に会合しうる第１のサブユニットと第２のサブユニットとから構成されるＦｃドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ３、特にＣＤ３イプシロンに特異的に結合する第１のＦａｂ分子であって、Ｆａｂ軽鎖とＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬとＶＨが互いによって置き換えられている第１のＦａｂ分子；
ｂ）ＣＤ２０に特異的に結合する第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子であって、第２のＦａｂと第３のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸がリジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、位置１２３のアミノ酸がリジン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって、特にアルギニン（Ｒ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、位置２１３のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、ＣＤ２０に特異的に結合する第２のＦａｂ及び第３のＦａｂ分子；及び
（ｃ）安定に会合しうる第１のサブユニットと第２のサブユニットとから構成されるＦｃドメイン
を含む。
【0229】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に特異的に結合する２つの抗原結合ドメインと、ＣＤ３に特異的に結合する１つの抗原結合ドメインとを含む。
【0230】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である。
【0231】
一実施形態では、ａ）の第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でｃ）のＦｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合しており、ｂ）の第２のＦａｂ分子は、ａ）の第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＣ末端で重鎖のＮ末端に融合しており、ｂ）の第３のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でｃ）のＦｃドメインの他のサブユニットのＮ末端に融合している。
【0232】
一実施形態では、ａ）の第１のＦａｂ分子は、配列番号１５の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である重鎖可変領域と、配列番号１６の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である軽鎖可変領域とを含む。
【0233】
またさらなる実施形態では、ａ）の第１のＦａｂ分子は、配列番号１５の重鎖可変領域配列と、配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含む。
【0234】
一実施形態では、ｂ）の第２のＦａｂ分子及び第３のＦａｂ分子は、各々が、配列番号７の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である重鎖可変領域と、配列番号８の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一である軽鎖可変領域とを含む。
【0235】
一実施形態では、ｂ）の第２のＦａｂ分子及び第３のＦａｂ分子は、各々が、配列番号７の重鎖可変領域配列と、配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含む。
【0236】
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１７の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるポリペプチド、配列番号１８の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるポリペプチド、配列番号１９の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるポリペプチド、及び配列番号２０の配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるポリペプチドを含む。さらなる特定の実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１７のポリペプチド配列、配列番号１８のポリペプチド配列、配列番号１９のポリペプチド配列及び配列番号２０のポリペプチド配列を含む。さらなる特定の実施形態では、二重特異性抗体は、配列番号１７を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１８を含む１つのポリペプチド鎖、配列番号１９を含む２つのポリペプチド鎖、及び配列番号２０を含む１つのポリペプチド鎖を含む。
【0237】
特定の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１６／０２０３０９号及び欧州特許出願番号ＥＰ１５１８８０９３及びＥＰ１６１６９１６０（各々は参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されている。
【0238】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、以下に記載されるグロフィタマブである。
【0239】
抗体フォーマット
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の成分は、様々な構造で互いに融合させることができる。例示的な構造を図１に示す。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の成分は、様々な構造で互いに融合させることができる。例示的な構造を図１に示す。
【0240】
特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に含まれる抗原結合部分は、Ｆａｂ分子である。このような実施形態では、第１、第２、第３などの抗原結合部分は、本明細書では、それぞれ第１、第２、第３などのＦａｂ分子と呼ばれる場合がある。さらに、特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、安定に会合することのできる第１のサブユニットと第２のサブユニットから構成されるＦｃドメインを含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合している。
【0242】
このような一実施形態では、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している。このような具体的な実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、第１及び第２のＦａｂ分子、第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン、並びに任意選択的に１つ又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合しており、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している。このような構造は、図１Ｇ及び１Ｋに模式的に示されている。任意選択的に、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖と第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖とは、さらに互いに融合していてよい。
【0243】
別の実施形態では、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合している。このような具体的な実施形態では、抗体は、第１及び第２のＦａｂ分子、第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン、並びに任意選択的に１つ又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第１及び第２のＦａｂ分子は、各々がＦａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合している。このような構造は、図１Ａ及び１Ｄに模式的に示されている。第１及び第２のＦａｂ分子は、直接又はペプチドリンカーを介してＦｃドメインに融合されうる。特定の実施形態では、第１及び第２のＦａｂ分子は、各々が免疫グロブリンヒンジ領域を介してＦｃドメインに融合している。具体的な実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域であり、特に、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１Ｆｃドメインである。
【0244】
他の実施形態では、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合している。このような一実施形態では、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している。このような具体的な態様において、抗体は、第１及び第２のＦａｂ分子、第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン、並びに任意選択的に１つ又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合している。このような構造は、図１Ｈ及び１Ｌに模式的に示されている。任意選択的に、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖及び第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖はさらに、互いに融合されうる。
【0245】
Ｆａｂ分子は、Ｆｃドメインに、又は互いに、直接又は１つ又は複数のアミノ酸、典型的には約２～２０個のアミノ酸を含むペプチドリンカーを介して、融合しうる。ペプチドリンカーは、当技術分野で既知であり、本明細書に記載されている。適切な非免疫原性ペプチドリンカーには、例えば、（Ｇ４Ｓ）ｎ、（ＳＧ４）ｎ、（Ｇ４Ｓ）ｎ又はＧ４（ＳＧ４）ｎペプチドリンカーが含まれる。「ｎ」は、通常、１から１０、典型的には２から４の整数である。一実施形態では、前記ペプチドリンカーは、少なくとも５アミノ酸長を有し、一実施形態では、５から１００アミノ酸長、さらなる実施形態では１０から５０アミノ酸長を有する。一実施形態では、前記ペプチドリンカーは、（ＧｘＳ）ｎ又は（ＧｘＳ）ｎＧｍであり、ここで、Ｇ＝グリシン、Ｓ＝セリン、及び（ｘ＝３、ｎ＝３、４、５又は６、ｍ＝０、１、２又は３）、又は（ｘ＝４、ｎ＝２、３、４又は５、及びｍ＝０、１、２又は３）であり、一実施形態では、ｘ＝４、ｎ＝２又は３、さらなる実施形態では、ｘ＝４、ｎ＝２である。一実施形態では、前記ペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）２である。第１及び第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖を互いに融合させるのに特に適したペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）２である。第１及び第２のＦａｂ断片のＦａｂ重鎖に接続するのに適した例示的なペプチドリンカーは、配列（Ｄ）－（Ｇ４Ｓ）２を含む。別の適切なそのようなリンカーは、配列（Ｇ４Ｓ）４を含む。加えて、リンカーは、免疫グロブリンヒンジ領域（の一部分）を含むことができる。特にＦａｂ分子がＦｃドメインサブユニットのＮ末端に融合している場合、追加のペプチドリンカーの有無にかかわらず、免疫グロブリンヒンジ領域又はその一部分を介して融合されうる。
【0246】
標的細胞抗原（例えば図１Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌに示される）に特異的に結合することのできる、単一の抗原結合部分（例えばＦａｂ分子）を含む抗体は、特に高親和性抗原結合部分の結合に続いて標的細胞抗原の内部移行が予想される場合、有用である。このような場合、標的細胞抗原に特異的な１つより多い抗原結合部分の存在は、標的細胞抗原の内部移行を増進させ、それによってその利用可能性を低下させうる。
【0247】
しかしながら、他の多くの事例では、標的細胞抗原に特異的な２つ以上の抗原結合部分（例えばＦａｂ分子）を含む抗体（図１Ｂ、１Ｃ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｉ、１Ｊ、１Ｍ又は１Ｎに示される実施例参照）を有することは、例えば標的部位への標的化を最適化するため、又は標的細胞抗原の架橋を可能にするために有利であろう。
【0248】
したがって、特定の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、２つの抗ＣＤ２０結合部分、例えばＣＤ２０を標的とする２つのＦａｂ分子を含む。一実施形態では、ＣＤ２０を標的とする２つのＦａｂ分子は、従来のＦａｂ分子である。一実施形態では、ＣＤ２０を標的とする２つのＦａｂ分子は、同じ重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を含み、同じ構成のドメインを有する（すなわち従来の又はクロスオーバー）。
【0249】
代替的な実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、２つの抗ＣＤ３結合部分、例えばＣＤ３を標的とする２つのＦａｂ分子を含む。このような一実施形態では、ＣＤ３を標的とする２つのＦａｂ分子は、ともにクロスオーバーＦａｂ分子（Ｆａｂ重鎖と軽鎖の可変ドメインＶＨとＶＬ又は定常ドメインＣＬとＣＨ１が、互いによって交換されている／置き換えられているＦａｂ分子）である。このような一実施形態では、ＣＤ３を標的とする２つのＦａｂ分子は、同じ重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を含み、同じ構成のドメインを有する（すなわち従来の又はクロスオーバー）。
【0250】
一実施形態では、第３のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合している。
【0251】
特定の実施形態では、第２及び第３のＦａｂ分子は、各々がＦａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合しており、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している。このような具体的な実施形態では、抗体は、第１、第２及び第３のＦａｂ分子、第１及び第２のサブユニットから構成されるＦｃドメイン、並びに任意選択的に１つ又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している。このような構造は、図１Ｂ及び１Ｅ（第３のＦａｂ分子が、従来のＦａｂ分子であり、第２のＦａｂ分子と同一である実施形態）、図１Ｉ及び１Ｍ（第３のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ分子であり、好ましくは第１のＦａｂ分子と同一である実施形態）に模式的に示されている。第２及び第３のＦａｂ分子は、直接又はペプチドリンカーを介してＦｃドメインに融合されうる。特定の実施形態では、第２及び第３のＦａｂ分子は、各々が免疫グロブリンヒンジ領域を介してＦｃドメインに融合している。具体的な実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域であり、特に、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１Ｆｃドメインである。任意選択的に、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖及び第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖はさらに互いに融合されうる。
【0252】
別の実施形態では、第２及び第３のＦａｂ分子は、各々がＦａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合しており、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している。このような具体的な実施形態では、抗体は、第１、第２及び第３のＦａｂ分子、Ｆｃドメインは、第１及び第２のサブユニット、並びに任意選択的に１つ又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第１のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第２のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、第３のＦａｂ分子は、Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している。このような構造は、図１Ｃ及び１Ｆ（第３のＦａｂ分子が、従来のＦａｂ分子であり、第２のＦａｂ分子と同一である実施形態）、図１Ｊ及び１Ｎ（第３のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ分子であり、第１のＦａｂ分子と同一である実施形態）に模式的に示されている。第１及び第３のＦａｂ分子は、直接又はペプチドリンカーを介してＦｃドメインに融合されうる。特定の実施形態では、第２及び第３のＦａｂ分子は、免疫グロブリンヒンジ領域を介して、それぞれＦｃドメインに融合している。具体的な実施形態では、免疫グロブリンヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域であり、特に、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１Ｆｃドメインである。任意選択的に、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖及び第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖はさらに互いに融合されうる。
【0253】
Ｆａｂ分子がＦａｂ重鎖のＣ末端で免疫グロブリンヒンジ領域を介してＦｃドメインのサブユニットの各々のＮ末端に融合している抗体の構造において、２つのＦａｂ分子、ヒンジ領域とＦｃドメインとは、本質的に免疫グロブリン分子を形成する。特定の実施形態では、免疫グロブリン分子は、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンである。さらに詳細な実施形態では、免疫グロブリンは、ＩｇＧ１サブクラスの免疫グロブリンである。別の実施形態では、免疫グロブリンは、ＩｇＧ４サブクラスの免疫グロブリンである。さらに詳細な実施形態では、免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリンである。他の実施形態では、免疫グロブリンは、キメラ免疫グロブリン又はヒト化免疫グロブリンである。
【0254】
抗体のいくつかでは、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖と第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖とは、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合している。第１及び第２のＦａｂ分子の構造に応じて、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖は、そのＣ末端で第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖のＮ末端に融合していてよいか、又は第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖は、そのＣ末端で第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖のＮ末端に融合していてよい。第１及び第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖の融合は、一致しないＦａｂ重鎖と軽鎖との誤対合をさらに減少させ、また、抗体のいくつかの発現に必要なプラスミドの数を減少させる。
【0255】
一部の実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が、軽鎖可変領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＨ１（１）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＬ（１））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２））とをさらに含む。一部の実施形態では、これらポリペプチドは、例えばジスルフィド結合によって、共有結合している。
【0256】
一部の実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が、軽鎖定常領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＬ（１）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＨ１（１））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２））とをさらに含む。一部の実施形態では、これらポリペプチドは、例えばジスルフィド結合によって、共有結合している。
【0257】
いくつかの実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））を含む。他の実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＬ（１）－ＣＨ１（１）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））を含む。
【0258】
これらの実施形態のいくつかでは、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有する第１のＦａｂ分子のクロスオーバーＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＬ（１））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２））をさらに含む。これら実施形態の他において、必要に応じて、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチドと共有するポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＬ（１）－ＶＬ（２）－ＣＬ（２））、又は第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチドが、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。
【0259】
これら実施形態による抗体は、（ｉ）Ｆｃドメインサブユニットポリペプチド（ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））、又は（ｉｉ）第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖がカルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＨ１（３）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））と、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））とをさらに含みうる。一部の実施形態では、これらポリペプチドは、例えばジスルフィド結合によって、共有結合している。
【0260】
いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＬ（１）－ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））を含む。他の実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第１のＦａｂ分子が、クロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域により置き換えられている）、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＨ（１）－ＣＬ（１）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））を含む。
【0261】
これら実施形態のいくつかでは、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有する第１のＦａｂ分子のクロスオーバーＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＨ１（１））と、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２））とをさらに含む。これら実施形態の他において、必要に応じて、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチドと共有するポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＬ（２）－ＣＬ（２））、又は第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチドが、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。
【0262】
これら実施形態による抗体は、（ｉ）Ｆｃドメインサブユニットポリペプチド（ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））、又は（ｉｉ）第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖がカルボキシ末端ペプチド結合をＦｃドメインサブユニットと共有するポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＨ１（３）－ＣＨ２－ＣＨ３（－ＣＨ４））と、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））とをさらに含みうる。一部の実施形態では、これらポリペプチドは、例えばジスルフィド結合によって、共有結合している。
【0263】
一部の実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有する（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）ポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。
【0264】
一部の実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。
【0265】
いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））とをさらに含む。
【0266】
一部の実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有する（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）ポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＨ１（３）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0267】
一部の実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有する（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域によって置き換えられている）ポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＨ１（３）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＨ（２）－ＣＬ（２））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））とをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0268】
一部の実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＨ（３）－ＣＨ１（３））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0269】
一部の実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有し、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＨ（３）－ＣＨ１（３））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））とをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0270】
一部の実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域により置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有する（すなわち、第３のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）ポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＬ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＬ（３）－ＣＨ１（３））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0271】
一部の実施形態では、抗体は、第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽定常領域により置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有する（すなわち、第３のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域によって置き換えられている）ポリペプチド（ＶＨ（１）－ＣＨ１（１）－ＶＨ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（３）－ＣＬ（３））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））とをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＨ１（３））をさらに含む。
【0272】
一部の実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第３のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖可変領域が軽鎖可変領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＨ１（３）－ＶＬ（２）－ＣＨ１（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（２）－ＣＬ（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＬ（３））をさらに含む。
【0273】
一部の実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第３のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域によって置き換えられている）、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域と共有し、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域と共有し（すなわち、第２のＦａｂ分子がクロスオーバーＦａｂ重鎖を含み、重鎖定常領域が軽鎖定常領域によって置き換えられている）、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖定常領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を第１のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖と共有するポリペプチド（ＶＨ（３）－ＣＬ（３）－ＶＨ（２）－ＣＬ（２）－ＶＨ（１）－ＣＨ１（１））を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第２のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を、第２のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（２）－ＣＨ１（２））と、第１のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖ポリペプチド（ＶＬ（１）－ＣＬ（１））とをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第３のＦａｂ分子のＦａｂ軽鎖可変領域が、カルボキシ末端ペプチド結合を、第３のＦａｂ分子のＦａｂ重鎖定常領域と共有するポリペプチド（ＶＬ（３）－ＣＨ１（３））をさらに含む。
【0274】
上記実施形態によれば、抗体の成分（例えば、Ｆａｂ分子、Ｆｃドメイン）は、直接的に又は種々のリンカー、特に、本明細書に記載されている又は当技術分野で既知の１つ又は複数のアミノ酸、典型的には約２～２０のアミノ酸）を含むペプチドリンカーを介して、融合されうる。適切な非免疫原性ペプチドリンカーには、例えば、（Ｇ４Ｓ）ｎ、（ＳＧ４）ｎ、（Ｇ４Ｓ）ｎ又はＧ４（ＳＧ４）ｎペプチドリンカーが含まれ、ここでｎは、一般に１から１０、典型的には２から４の整数である。
【0275】
Ｆｃドメイン
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体分子の重鎖ドメインを含む一対のポリペプチド鎖からなるＦｃドメインを含みうる。例えば、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子のＦｃドメインは二量体であり、その各サブユニットはＣＨ２及びＣＨ３ ＩｇＧ重鎖定常ドメインを含む。Ｆｃドメインの２つのサブユニットは、互いに安定に会合することができる。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体分子の重鎖ドメインを含む一対のポリペプチド鎖からなるＦｃドメインを含みうる。例えば、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）分子のＦｃドメインは二量体であり、その各サブユニットはＣＨ２及びＣＨ３ ＩｇＧ重鎖定常ドメインを含む。Ｆｃドメインの２つのサブユニットは、互いに安定に会合することができる。
【0276】
一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧのＦｃドメインである。特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１のＦｃドメインである。別の実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４のＦｃドメインである。具体的な実施形態では、Ｆｃドメインは、位置Ｓ２２８（Ｋａｂａｔ番号付け）にアミノ酸置換、特にアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含むＩｇＧ４のＦｃドメインである。このアミノ酸置換は、ＩｇＧ４抗体のｉｎ ｖｉｖｏでのＦａｂアーム交換を低減する（Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ３８，８４－９１（２０１０）参照）。さらなる特定の実施形態では、Ｆｃドメインはヒトである。
【0277】
（ｉ）ヘテロ二量体化を促進するＦｃドメイン修飾
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なる成分（例えば抗原結合ドメイン）を含むことができ、したがってＦｃドメインの２つのサブユニットは、通常２つの非同一なポリペプチド鎖に含まれている。これらポリペプチドの組み換え共発現及びその後の二量体化により、２つのポリペプチドの複数の可能な組み合わせが生じる。したがって、組み換え生成においてこのような抗体の収率及び純度を改善するために、抗体のＦｃドメインに、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を含めることが有利であろう。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なる成分（例えば抗原結合ドメイン）を含むことができ、したがってＦｃドメインの２つのサブユニットは、通常２つの非同一なポリペプチド鎖に含まれている。これらポリペプチドの組み換え共発現及びその後の二量体化により、２つのポリペプチドの複数の可能な組み合わせが生じる。したがって、組み換え生成においてこのような抗体の収率及び純度を改善するために、抗体のＦｃドメインに、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を含めることが有利であろう。
【0278】
したがって、特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含む。ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインの２つのサブユニット間のタンパク質間相互作用が最も広範囲に及ぶ部位は、ＦｃドメインのＣＨ３ドメイン内にある。したがって、一実施形態では、前記修飾は、ＦｃドメインのＣＨ３ドメイン内にある。
【0279】
ヘテロ二量体化を強制するために、ＦｃドメインのＣＨ３ドメインを修飾するためのいくつかの手法が、例えば、国際公開第９６／２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、ＥＰ１８７０４５９、国際公開第２００７／１１０２０５号、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２００９／０８９００４号、国際公開第２０１０／１２９３０４号、国際公開第２０１１／９０７５４号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１２０５８７６８号、国際公開第２０１３１５７９５４号、国際公開第２０１３０９６２９１号に、十分記載されている。典型的には、そのような手法のすべてにおいて、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン及びＦｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインの両方は、各ＣＨ３ドメイン（又はそれを含む重鎖）がそれ自体ともはやホモ二量体化することがなく、相補的に操作された他のＣＨ３ドメインとヘテロ二量体化することができるように（それにより第１のＣＨ３ドメインと第２のＣＨ３ドメインがヘテロ二量体化し、２つの第１のＣＨ３ドメイン又は２つの第２のＣＨ３ドメイン間にホモ二量体が形成されないように）、相補的に操作される。改善された重鎖ヘテロ二量体化のためのこれら異なる手法は、重鎖－軽鎖修飾（例えばＦａｂアームにおける可変又は定常領域交換／置き換え、又はＣＨ１／ＣＬ接触面における反対の電荷での荷電アミノ酸の置換の導入）と組み合わせた、軽鎖誤対合及びベンス・ジョーンズタイプの副生成物を減少させる異なる代替法として企図されたものである。
【0280】
具体的な実施形態では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾は、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」修飾であり、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの一方に「ノブ」修飾を、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの他方に「ホール」修飾を含む。
【0281】
ノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号、米国特許第７，６９５，９３６号、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１）に記載されている。一般に、この方法は、突起が空洞内に位置することにより、ヘテロ二量体形成を促進してホモ二量体形成を妨害することができるように、第１のポリペプチドの接触面にある隆起（「ノブ」）と、第２のポリペプチドの接触面にある対応する空洞（「ホール」）とを導入することを含む。隆起は、第１のポリペプチドの接触面からの小さなアミノ酸側鎖をより大きな側鎖（例えばチロシン又はトリプトファン）で置き換えることによって構築される。隆起と同じ又は類似のサイズの相補的空洞は、大きなアミノ酸側鎖をそれよりも小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニン又はスレオニン）で置き換えることによって、第２のポリペプチドの接触面に作り出される。
【0282】
したがって、特定の一実施形態では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の空洞内に配置することのできる隆起が生成され、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の隆起を配置することのできる空洞が生成される。
【0283】
好ましくは、より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基は、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される。
【0284】
好ましくは、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基は、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、及びバリン（Ｖ）からなる群から選択される。
【0285】
隆起及び空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を、例えば部位特異的突然変異誘発により、又はペプチド合成により変化させることにより、作製することができる。
【0286】
特定の一実施態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニット（「ノブ」サブユニット）のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のスレオニン残基がトリプトファン残基で置き換えられ（Ｔ３６６Ｗ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニット（「ホール」サブユニット）のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のチロシン残基がバリン残基で置き換えられる（Ｙ４０７Ｖ）。一実施形態では、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに、位置３６６のスレオニン残基が、セリン残基で置き換えられ（Ｔ３６６Ｓ）、位置３６８のロイシン残基が、アラニン残基で置き換えられる（Ｌ３６８Ａ）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0287】
またさらなる実施形態ではＦｃドメインの第１のサブユニットにおいてさらに、位置３５４のセリン残基がシステイン残基で置き換えられる（Ｓ３５４Ｃ）か、又は位置３５６のグルタミン酸残基がシステイン残基で置き換えられ（Ｅ３５６Ｃ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいてさらに、位置３４９のチロシン残基がシステイン残基で置き換えられる（Ｙ３４９Ｃ）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。これら２つのシステイン残基の導入により、Ｆｃドメインの２つのサブユニット間にジスルフィド架橋が形成され、さらに二量体を安定させる（Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５（２００１））。
【0288】
特定の一実施態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0289】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるＣＤ３抗原結合部分は、Ｆｃドメインの第１のサブユニットに融合している（「ノブ」修飾を含む。理論に縛られることを望まないが、Ｆｃドメインのノブ含有サブユニットに対するＣＤ３抗原結合部分の融合は（さらに）、２つのＣＤ３抗原結合部分を含む二重特異性抗体の生成を最小化する（２つのノブ含有ポリペプチドの立体的衝突）。
【0290】
ヘテロ二量体化を実施するためのＣＨ３修飾の他の技術が、本発明による代替法として企図され、例えば、国際公開第９６／２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、ＥＰ１８７０４５９、国際公開第２００７／１１０２０５号、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２００９／０８９００４号、国際公開第２０１０／１２９３０４号、国際公開第２０１１／９０７５４号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１２／０５８７６８号、国際公開第２０１３／１５７９５４号、国際公開第２０１３／０９６２９１号に記載されている。
【0291】
一実施形態では、ＥＰ１８７０４５９Ａ１に記載されるヘテロ二量体化手法が代わりに使用される。この手法は、Ｆｃドメインの２つのサブユニット間のＣＨ３／ＣＨ３ドメイン接触面の特定のアミノ酸位置に反対の電荷を有する荷電アミノ酸を導入することに基づいている。好ましい一実施態様は、（Ｆｃドメインの）２つのＣＨ３ドメインの一方にあるアミノ酸変異体Ｒ４０９Ｄ；Ｋ３７０Ｅ及びＦｃドメインのＣＨ３ドメインの他方にあるアミノ酸変異体Ｄ３９９Ｋ；Ｅ３５７Ｋである（Ｋａｂａｔによる番号付け）。
【0292】
別の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｔ３６６Ｗを、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖを含み、加えて、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにさらなるアミノ酸変異Ｒ４０９Ｄ；Ｋ３７０Ｅを、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｄ３９９Ｋ；Ｅ３５７Ｋを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0293】
別の実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｗを、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖを含むか、又は抗体は、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｗを、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖを含み、加えて、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｒ４０９Ｄ；Ｋ３７０Ｅを、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにアミノ酸変異Ｄ３９９Ｋ；Ｅ３５７Ｋを含む（すべてＫａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0294】
一実施形態では、国際公開第２０１３／１５７９５３号に記載されるヘテロ二量体化手法が代わりに使用される。一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ｋを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｌ３５１Ｄを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。さらなる実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、さらなるアミノ酸変異Ｌ３５１Ｋを含む。さらなる実施形態では、第２のＣＨ３ドメインは、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｄ及びＬ３６８Ｅから選択されるさらなるアミノ酸変異（好ましくはＬ３６８Ｅ）を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0295】
一実施形態では、国際公開第２０１２／０５８７６８号に記載されるヘテロ二量体化手法が代わりに使用される。一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｌ３５１Ｙ、Ｙ４０７Ａを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ａ、Ｋ４０９Ｆを含む。さらなる実施形態では、第２のＣＨ３ドメインは、位置Ｔ４１１、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｆ４０５、Ｎ３９０又はＫ３９２にあるさらなるアミノ酸変異、例えば、（ａ）Ｔ４１１Ｎ、Ｔ４１１Ｒ、Ｔ４１１Ｑ、Ｔ４１１Ｋ、Ｔ４１１Ｄ、Ｔ４１１Ｅ又はＴ４１１Ｗ、（ｂ）Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｗ、Ｄ３９９Ｙ又はＤ３９９Ｋ、（ｃ）Ｓ４００Ｅ、Ｓ４００Ｄ、Ｓ４００Ｒ又はＳ４００Ｋ、（ｄ）Ｆ４０５Ｉ、Ｆ４０５Ｍ、Ｆ４０５Ｔ、Ｆ４０５Ｓ、Ｆ４０５Ｖ又はＦ４０５Ｗ、（ｅ）Ｎ３９０Ｒ、Ｎ３９０Ｋ又はＮ３９０Ｄ、（ｆ）Ｋ３９２Ｖ、Ｋ３９２Ｍ、Ｋ３９２Ｒ、Ｋ３９２Ｌ、Ｋ３９２Ｆ又はＫ３９２Ｅから選択されるアミノ酸変異を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。さらなる実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｌ３５１Ｙ、Ｙ４０７Ａを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ｖ、Ｋ４０９Ｆを含む。さらなる実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｙ４０７Ａを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ａ、Ｋ４０９Ｆを含む。さらなる実施形態では、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｋ３９２Ｅ、Ｔ４１１Ｅ、Ｄ３９９Ｒ及びＳ４００Ｒをさらに含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0296】
一実施形態では、国際公開第２０１１／１４３５４５号に記載されるヘテロ二量化手法が代わりに使用され、例えば、３６８及び４０９（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）からなる群から選択される位置にアミノ酸修飾を有する。
【0297】
一実施形態では、上述のノブ・イントゥ・ホール技術も使用する、国際公開第２０１１／０９０７６２号に記載されるヘテロ二量化手法が代わりに使用される。一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ｗを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｙ４０７Ａを含む。一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｔ３６６Ｙを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｙ４０７Ｔを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0298】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体又はそのＦｃドメインは、ＩｇＧ２サブクラスのものであり、国際公開第２０１０／１２９３０４号に記載されるヘテロ二量体化手法が使用される。
【0299】
代替的な実施形態では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾は、例えば、国際公開第２００９／０８９００４号に記載されるように、静電ステアリング効果を媒介する修飾を含む。通常、この方法は、ホモ二量体形成が静電的に望ましくなく、ヘテロ二量体化が静電的に望ましくなるような、荷電アミノ酸残基による２つのＦｃドメインサブユニットの接触面における１つ又は複数のアミノ酸残基の置き換えを伴う。そのような一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、Ｋ３９２又はＮ３９２の、負に帯電したアミノ酸（例えばグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）、好ましくはＫ３９２Ｄ又はＮ３９２Ｄ）によるアミノ酸置換を含み、第２のＣＨ３ドメインは、Ｄ３９９、Ｅ３５６、Ｄ３５６又はＥ３５７の、正に帯電したアミノ酸（例えばリジン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によるアミノ酸置換、好ましくはＤ３９９Ｋ、Ｅ３５６Ｋ、Ｄ３５６Ｋ又はＥ３５７Ｋ、より好ましくはＤ３９９Ｋ及びＥ３５６Ｋ）を含む。さらなる実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、Ｋ４０９又はＲ４０９の、負に帯電したアミノ酸（例えば、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）、好ましくはＫ４０９Ｄ又はＲ４０９Ｄ）によるアミノ酸置換をさらに含む。さらなる実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、さらに又は代わりに、負に帯電したアミノ酸（例えばグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ））によるＫ４３９及び／又はＫ３７０のアミノ酸置換を含む（すべてＫａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0300】
またさらなる実施形態では、国際公開第２００７／１４７９０１号に記載されるヘテロ二量体化手法が代わりに使用される。一実施形態では、第１のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｋ２５３Ｅ、Ｄ２８２Ｋ及びＫ３２２Ｄを含み、第２のＣＨ３ドメインは、アミノ酸変異Ｄ２３９Ｋ、Ｅ２４０Ｋ及びＫ２９２Ｄを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0301】
さらに別の実施形態では、国際公開第２００７／１１０２０５号に記載されるヘテロ二量体化手法を代わりに使用することができる。
【0302】
一実施形態では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｋ３９２Ｄ及びＫ４０９Ｄを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｄ３５６Ｋ及びＤ３９９Ｋを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0303】
（ｉｉ）Ｆｃ受容体の結合を低減させる及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメインの修飾
Ｆｃドメインは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体などの抗体に対し、標的組織中への良好な蓄積に貢献する長い血清半減期、及び望ましい組織－血液分布比を含む望ましい薬物動態特性を付与する。しかしながら、同時に、Ｆｃドメインは、好ましい抗原保有細胞に対してではなく、Ｆｃ受容体を発現する細胞に対する抗体の望ましくない標的化の原因となることがある。さらに、Ｆｃ受容体シグナル伝達経路の共活性化は、サイトカイン放出を招くことがあり、これは、抗体が有しうる他の免疫賦活特性及び抗体の長い半減期と組み合わさって、サイトカイン受容体の過剰な活性化を招き、全身投与されると重い副作用を引き起こす。
Ｆｃドメインは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体などの抗体に対し、標的組織中への良好な蓄積に貢献する長い血清半減期、及び望ましい組織－血液分布比を含む望ましい薬物動態特性を付与する。しかしながら、同時に、Ｆｃドメインは、好ましい抗原保有細胞に対してではなく、Ｆｃ受容体を発現する細胞に対する抗体の望ましくない標的化の原因となることがある。さらに、Ｆｃ受容体シグナル伝達経路の共活性化は、サイトカイン放出を招くことがあり、これは、抗体が有しうる他の免疫賦活特性及び抗体の長い半減期と組み合わさって、サイトカイン受容体の過剰な活性化を招き、全身投与されると重い副作用を引き起こす。
【0304】
したがって、特定の実施様態では、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃドメインは、陰性のＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比較した場合に、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の低下及び／又はエフェクター機能の低下を呈する。このような一実施形態では、Ｆｃドメイン（又は前記Ｆｃドメインを含む分子、例えば抗体）は、天然のＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然のＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む対応する分子）と比較して、５０％未満、好ましくは２０％未満、さらに好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の、Ｆｃ受容体への結合親和性を呈する、及び／又は、天然のＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然のＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む対応する分子）と比較して、５０％未満、好ましくは２０％未満、さらに好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のエフェクター機能を呈する。一実施形態では、Ｆｃドメイン（又は前記Ｆｃドメインを含む分子、例えば抗体）は実質的に、Ｆｃ受容体に結合しない、及び／又はエフェクター機能を誘導しない。特定の実施形態では、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。一実施形態では、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。一実施形態では、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。具体的な実施形態では、Ｆｃ受容体は、活性化ヒトＦｃγ受容体、具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。一実施形態では、エフェクター機能は、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ及びサイトカイン分泌の群から選択される１つ又は複数である。特定の実施形態では、エフェクター機能はＡＤＣＣである。一実施形態では、Ｆｃドメインは、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインドメインと比較して、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対して実質的に同様の結合を呈する。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合は、Ｆｃドメイン（又は前記Ｆｃドメインを含む分子、例えば抗体）が、ＦｃＲｎに対して、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む対応する分子）の約７０％、特に約８０％を上回る、さらに詳細には約９０％を上回る結合親和性を呈するとき、達成される。
【0305】
一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、非操作Ｆｃドメインと比較した場合に、Ｆｃ受容体に対する低下した結合親和性及び／又は低下したエフェクター機能を有するように操作される。特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性及び／又はエフェクター機能を低下させる１つ又は複数のアミノ酸変異を含む。典型的には、同じ１つ又は複数のアミノ酸変異は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの各々に存在する。一実施形態では、アミノ酸変異は、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を低下させる。一実施形態において、アミノ酸変異は、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を、少なくとも２分の１、少なくとも５分の１又は少なくとも１０分の１低下させる。Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を低下させる１つより多いアミノ酸変異が存在する実施形態では、これらアミノ酸変異の組み合わせは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１又はさらには少なくとも５０分の１低下させうる。一実施形態では、操作されたＦｃドメインを含む分子、例えば抗体は、非操作Ｆｃドメインを含む対応する分子と比較して、Ｆｃ受容体に対する２０％未満、特に１０％未満、さらに詳細には５％未満の結合親和性を呈する。特定の実施形態では、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。具体的な実施形態では、Ｆｃ受容体は、活性化ヒトＦｃγ受容体、さらに具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。好ましくは、これら受容体の各々に対する結合が低減する。いくつかの実施形態では、補体成分に対する結合親和性、具体的にはＣ１ｑに対する結合親和性も低下する。一実施形態では、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合親和性は低下しない。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合、すなわち、前記受容体に対するＦｃドメインの結合親和性の保存は、Ｆｃドメイン（又は前記Ｆｃドメインを含む分子、例えば抗体）が、ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの非操作形態（又はＦｃドメインの前記非操作形態を含む対応する分子）の結合親和性の約７０％を上回る親和性を呈するとき、達成される。Ｆｃドメイン、又は前記Ｆｃドメインを含む分子（例えば抗体）は、このような親和性の約８０％、場合によっては約９０％を上回る親和性を呈しうる。一部の実施形態では、Ｆｃドメインは、非操作Ｆｃドメインと比較して、低下したエフェクター機能を有するように操作される。低下したエフェクター機能は、限定されないが、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低減、抗体依存性Ｔ細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低減、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の低減、サイトカイン分泌の低減、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性抗原取り込みの低減、ＮＫ細胞への結合の低減、マクロファージへの結合の低減、単球への結合の低減、多形核細胞への結合の低減、アポトーシスを誘導する直接的シグナル伝達の低減、標的結合抗体の架橋の低減、樹状細胞成熟の低減、又はＴ細胞プライミングの低減のうちの１つ又は複数を含むことができる。一実施形態では、低下したエフェクター機能、低下したＣＤＣ、低下したＡＤＣＣ、低下したＡＤＣＰ及び減少したサイトカイン分泌の群から選択される１つ又は複数である。特定の実施形態では、低下したエフェクター機能は、低下したＡＤＣＣである。一実施形態では、低下したＡＤＣＣは、非操作Ｆｃドメイン（又は非操作Ｆｃドメインを含む対応する分子）によって誘導されるＡＤＣＣの２０％未満である。
【0306】
一実施形態では、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性及び／又はエフェクター機能を低下させるアミノ酸変異は、アミノ酸置換である。一実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、Ｐ３３１及びＰ３２９の群から選択される位置にアミノ酸置換を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。具体的な実施形態では、Ｆｃドメインは、Ｌ２３４、Ｌ２３５及びＰ３２９の群から選択される位置にアミノ酸置換を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。このような一実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、特にヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。一実施形態では、Ｆｃドメインは、位置Ｐ３２９にアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、アミノ酸置換は、Ｐ３２９Ａ又はＰ３２９Ｇ、特にＰ３２９Ｇである（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。一実施形態では、Ｆｃドメインは、位置Ｐ３２９にアミノ酸置換を含み、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７及びＰ３３１から選択される位置にさらなるアミノ酸置換を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。具体的な実施形態では、さらなるアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ又はＰ３３１Ｓである。特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、位置Ｐ３２９、Ｌ２３４及びＬ２３５にアミノ酸置換を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。さらに詳細な実施形態では、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」）を含む。このような一実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、特にヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。アミノ酸置換の「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」の組み合わせは、参照により全体が本明細書に援用される国際公開第２０１２／１３０８３１号に記載されるように、ヒトＩｇＧ１ ＦｃドメインのＦｃγ受容体（並びに補体）結合をほぼ完全に消失させる。国際公開第２０１２／１３０８３１号には、このような変異Ｆｃドメインを調製する方法及びその特性、例えばＦｃ受容体結合又はエフェクター機能を決定するための方法も記載されている。
【0307】
ＩｇＧ４抗体は、ＩｇＧ１抗体と比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の低下及びエフェクター機能の低下を呈する。したがって、いくつかの実施形態では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４のＦｃドメイン、特にヒトＩｇＧ４のＦｃドメインである。一実施形態では、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインは、位置Ｓ２２８にアミノ酸置換を含み、具体的にはアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。Ｆｃ受容体に対する結合親和性及び／又はそのエフェクター機能をさらに低下させるために、一実施形態では、ＩｇＧ４Ｆｃドメインは、位置Ｌ２３５にアミノ酸置換を含み、具体的には、アミノ酸置換Ｌ２３５Ｅを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。別の実施形態では、ＩｇＧ４Ｆｃドメインは、位置Ｐ３２９にアミノ酸置換を含み、具体的には、アミノ酸置換Ｐ３２９Ｇを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。特定の実施形態では、ＩｇＧ４Ｆｃドメインは、位置Ｓ２２８、Ｌ２３５及びＰ３２９にアミノ酸置換を含み、具体的には、アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ及びＰ３２９Ｇを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。このようなＩｇＧ４ Ｆｃドメイン変異体及びそのＦｃγ受容体結合特性は、国際公開第２０１２／１３０８３１号（参照により全体が本明細書に援用される）に記載されている。
【0308】
特定の実施形態では、天然のＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性及び／又はエフェクター機能の低下を呈するＦｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及び任意選択的にＰ３２９Ｇを含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであるか、又はアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ及び任意選択的にＰ３２９Ｇを含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃドメインである（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0309】
一部の実施形態では、ＦｃドメインのＮグリコシル化は排除される。このような一実施形態では、Ｆｃドメインは、位置Ｎ２９７にアミノ酸変異、特にアスパラギンを、アラニンにより（Ｎ２９７Ａ）、又はアスパラギン酸により（Ｎ２９７Ｄ）、又はグリシンにより（Ｎ２９７Ｇ）置き換えるアミノ酸置換を含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0310】
上記及び国際公開第２０１２／１３０８３１号に記載されるＦｃドメインに加えて、Ｆｃ受容体結合が低減した及び／又はエフェクター機能が低下したＦｃドメインには、Ｆｃドメイン残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を含むものも含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）（Ｋａｂａｔ ＥＵ インデックスによる番号付け）。そのようなＦｃ変異体は、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含め、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【0311】
変異Ｆｃドメインは、本技術分野で周知の遺伝的方法又は化学的方法を使用する、アミノ酸の欠失、置換、挿入又は修飾によって調製することができる。遺伝的方法は、コード化ＤＮＡ配列の部位特異的突然変異誘発、ＰＣＲ、遺伝子合成などを含みうる。正確なヌクレオチドの変更は、例えば配列決定により検証することができる。
【0312】
Ｆｃ受容体への結合は、例えばＥＬＩＳＡによって、又はＢＩＡｃｏｒｅ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）などの標準的な装置を使用した表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって容易に決定することができ、そのようなＦｃ受容体は組み換え発現によって得ることができる。代替的に、Ｆｃドメイン、又はＦｃドメインを含む分子のＦｃ受容体に対する結合親和性は、特定のＦｃ受容体を発現することが知られている細胞株、例えばＦｃγＩＩＩａ受容体を発現するヒトＮＫ細胞を使用して評価してもよい。
【0313】
Ｆｃドメイン、又はＦｃドメインを含む分子（例えば抗体）のエフェクター機能は、当技術分野で既知の方法により測定することができる。ＡＤＣＣを測定するための適切なアッセイは、本明細書に記載されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの他の例が、米国特許第５５００３６２号；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８３，７０５９－７０６３（１９８６）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８２，１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５８２１３３７号；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６６，１３５１－１３６１（１９８７）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリー用のＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）；及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）参照）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９５、６５２６５６（１９９８）に開示されている動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価されうる。
【0314】
いくつかの実施形態では、補体成分に対する、具体的にはＣ１ｑに対するＦｃドメインの結合が低減する。したがって、Ｆｃドメインが低下したエフェクター機能を有するように操作されるいくつかの実施形態では、前記低下したエフェクター機能は、低下したＣＤＣを含む。Ｆｃドメイン又はＦｃドメインを含む分子（例えば抗体）がＣ１ｑに結合することができ、したがってＣＤＣ活性を有するかどうかを決定するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施することができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２，１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１，１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ ａｎｄ Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３，２７３８－２７４３（２００４）を参照）。
【0315】
グロフィタマブ
一実施形態では、本明細書に提供される方法において有用な抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。グロフィタマブ（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２１ ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２，２０１９，ｐａｇｅ ２７６，ＣＤ２０－ＴＣＢ、ＲＯ７０８２８５９、又はＲＧ６０２６としても知られる）は、Ｂ細胞上でのＣＤ２０に対する二価の結合及びＴ細胞上でのＣＤ３、特にＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に対する一価の結合について２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性完全長抗体である。そのＣＤ３結合領域は、可動性リンカーを介して、ＣＤ２０結合領域のうちの１つに頭尾式に融合している。この構造は、１：１の形態を有する他のＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体と比較して優れたｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力をグロフィタマブに授け、前臨床ＤＬＢＣＬモデルに高い抗腫瘍効率をもたらす。ＣＤ２０の二価性は、競合する抗ＣＤ２０抗体の存在下においてこの効力を保存し、これら薬剤を用いた前治療又は共治療の機会を提供する。グロフィタマブは、ＦｃｇＲｓ及びＣ１ｑに対する結合が完全に消失した、操作されたヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む。これは、Ｔ細胞上でＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のヒトＣＤ２０発現腫瘍細胞とＣＤ３εとに同時に結合することにより、Ｔ細胞活性化、増殖及びサイトカイン放出に加えて、腫瘍細胞溶解を誘導する。グロフィタマブによって媒介されるＢ細胞の溶解は、ＣＤ２０特異性であり、ＣＤ２０発現の非存在下又はＣＤ２０発現細胞へのＴ細胞の同時結合の非存在下（架橋）では起こらない。死滅に加えて、Ｔ細胞は、Ｔ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５及びＣＤ６９）、サイトカイン放出（ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０）、細胞傷害性顆粒の放出（グランザイムＢ）及びＴ細胞増殖の増加により検出される、ＣＤ３架橋による活性化を受ける。模式的なグロフィタマブの分子構造は図２に示される。
一実施形態では、本明細書に提供される方法において有用な抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。グロフィタマブ（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２１ ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２，２０１９，ｐａｇｅ ２７６，ＣＤ２０－ＴＣＢ、ＲＯ７０８２８５９、又はＲＧ６０２６としても知られる）は、Ｂ細胞上でのＣＤ２０に対する二価の結合及びＴ細胞上でのＣＤ３、特にＣＤ３イプシロン鎖（ＣＤ３ε）に対する一価の結合について２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性完全長抗体である。そのＣＤ３結合領域は、可動性リンカーを介して、ＣＤ２０結合領域のうちの１つに頭尾式に融合している。この構造は、１：１の形態を有する他のＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体と比較して優れたｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力をグロフィタマブに授け、前臨床ＤＬＢＣＬモデルに高い抗腫瘍効率をもたらす。ＣＤ２０の二価性は、競合する抗ＣＤ２０抗体の存在下においてこの効力を保存し、これら薬剤を用いた前治療又は共治療の機会を提供する。グロフィタマブは、ＦｃｇＲｓ及びＣ１ｑに対する結合が完全に消失した、操作されたヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む。これは、Ｔ細胞上でＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のヒトＣＤ２０発現腫瘍細胞とＣＤ３εとに同時に結合することにより、Ｔ細胞活性化、増殖及びサイトカイン放出に加えて、腫瘍細胞溶解を誘導する。グロフィタマブによって媒介されるＢ細胞の溶解は、ＣＤ２０特異性であり、ＣＤ２０発現の非存在下又はＣＤ２０発現細胞へのＴ細胞の同時結合の非存在下（架橋）では起こらない。死滅に加えて、Ｔ細胞は、Ｔ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５及びＣＤ６９）、サイトカイン放出（ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０）、細胞傷害性顆粒の放出（グランザイムＢ）及びＴ細胞増殖の増加により検出される、ＣＤ３架橋による活性化を受ける。模式的なグロフィタマブの分子構造は図２に示される。
【0316】
ＩＶ．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のための新規の投薬スケジュール
本発明は、特にサイトカイン放出症候群に関連する副作用に関して、許容可能な安全性及び有効性プロファイルをもたらす、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブのための新しい投薬スケジュールに関する。
本発明は、特にサイトカイン放出症候群に関連する副作用に関して、許容可能な安全性及び有効性プロファイルをもたらす、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブのための新しい投薬スケジュールに関する。
【0317】
Ｔ細胞活性化を利用する二重特異性抗体治療法は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に関連付けられている。ＣＲＳは、過度で持続的な免疫応答中に免疫エフェクター細胞又は標的細胞によるサイトカインの過剰放出によって引き起こされる、生命を脅かす可能性のある複合症状である。ＣＲＳは、病原性病原体による感染を含む様々な因子によって、又は免疫応答を活性化若しくは増強し、顕著かつ持続的な免疫応答をもたらす薬物によって、引き起こされうる。
【0318】
誘発物質の有無にかかわらず、重度な又は生命を脅かすＣＲＳは医学的緊急事態である。うまく管理されない場合、それは重大な障害又は致命的な結果をもたらす可能性がある。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症状を治療すること、対症療法を提供すること、及び高用量コルチコステロイドを使用して炎症性を弱めることを試みることに集中している。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の事例では、必ずしも成功するとは限らない。さらに、ステロイドは、Ｔ細胞機能に悪影響を及ぼす可能性があり、がんの治療における免疫調節療法の臨床的有用性を低下させる可能性がある。
【0319】
ＣＲＳの症状及びグレード付け
ＣＲＳは、表３に示されるように、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４又はＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９によって確立されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従ってグレード付けされる。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、表３及び４に参照される。
ＣＲＳは、表３に示されるように、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４又はＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９によって確立されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従ってグレード付けされる。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、表３及び４に参照される。
【0320】
表３：サイトカイン放出症候群グレード付けシステム
Ｌｅｅ ２０１４基準：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４．
ＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９．
ａ低用量昇圧薬：表３に示される用量未満の単一昇圧薬。
ｂ高用量昇圧薬：表４に定義される通り。
＊発熱は、他の原因に起因しない≧３８℃の体温として定義される。次いで、ＣＲＳを有する患者は、トシリズマブ又はステロイドなどの解熱又は抗サイトカイン療法を受けるが、その後のＣＲＳ重症度をグレード付けるために発熱はもはや必要とされない。この場合、ＣＲＳグレード付けは、低血圧症及び／又は低酸素症によって推進される。
†ＣＲＳグレードは、より重篤な事象：他の原因に起因しない低血圧又は低酸素によって決定される。例えば、３９．５℃の体温、１つの昇圧薬を必要とする低血圧症、及び低流量鼻カニューレを必要とする低酸素症を有する患者は、グレード３のＣＲＳに分類される。
‡低流量鼻カニューレは、≦６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。低流量はまた、時に小児科で使用されるブローバイ酸素送達を含む。高流量鼻カニューレは、＞６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。
ＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９．
ａ低用量昇圧薬：表３に示される用量未満の単一昇圧薬。
ｂ高用量昇圧薬：表４に定義される通り。
＊発熱は、他の原因に起因しない≧３８℃の体温として定義される。次いで、ＣＲＳを有する患者は、トシリズマブ又はステロイドなどの解熱又は抗サイトカイン療法を受けるが、その後のＣＲＳ重症度をグレード付けるために発熱はもはや必要とされない。この場合、ＣＲＳグレード付けは、低血圧症及び／又は低酸素症によって推進される。
†ＣＲＳグレードは、より重篤な事象：他の原因に起因しない低血圧又は低酸素によって決定される。例えば、３９．５℃の体温、１つの昇圧薬を必要とする低血圧症、及び低流量鼻カニューレを必要とする低酸素症を有する患者は、グレード３のＣＲＳに分類される。
‡低流量鼻カニューレは、≦６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。低流量はまた、時に小児科で使用されるブローバイ酸素送達を含む。高流量鼻カニューレは、＞６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。
【0321】
表４：高用量昇圧薬
ｍｉｎ＝分；ＶＡＳＳＴ＝バソプレシン及び敗血症性ショック試験。
ａ ＶＡＳＳＴ昇圧薬等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン
（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）÷２］＋［エピネフリン（μｇ／分）］＋［フェニレフリン（μｇ／分）÷１０］。
ａ ＶＡＳＳＴ昇圧薬等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン
（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）÷２］＋［エピネフリン（μｇ／分）］＋［フェニレフリン（μｇ／分）÷１０］。
【0322】
ＣＲＳ及び／又はインフュージョンリアクション（ＩＲＲ）の軽度から中程度の症状は、発熱、頭痛、及び筋痛などの症状を含み、示されるように鎮痛剤、解熱剤、及び抗ヒスタミン剤で対症に治療されうる。ＣＲＳ及び／又はＩＲＲの重度の又は生命を脅かす症状、例えば、低血圧症、頻脈、呼吸困難又は胸部不快感は、高用量のコルチコステロイドの使用、静脈内輸液、集中治療室への入院、及び他の対症療法を含む、示されるような対症療法及び蘇生処置で積極的に処置されるべきである。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群、又はマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）などの他の臨床的後遺症に関連しうる。免疫に基づく治療法に起因する重度の又は生命を脅かすＣＲＳのケアの標準は確立されていない；トシリズマブなどの抗サイトカイン療法を使用した症例報告及び推奨が発表されている（Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１：１５０７－１５１７，２０１４）。
【0323】
新規のＴ細胞誘導二重特異性完全長抗体（ＴＣＢ）であるグロフィタマブの有効性、安全性、忍容性、及びＰＫ薬物動態を評価するために設計された第Ｉ／ＩＩ相の多施設、非盲検、用量漸増試験において、最大耐量が、一定のプリセット投薬を用いて決定された。上記に説明したその特異的な構造に起因して、グロフィタマブは、望まれない副作用、特にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に関連する副作用をもたらす可能性のある極めて強力な分子である。
【0324】
本試験では、オビヌツズマブ［Ｇａｚｙｖａ］事前治療が、ＣＲＳ軽減方法として用いられた。これら方法にも関わらず、グロフィタマブの標的用量２５ｍｇは、許容できないレベルの重度の副作用、特にグレード２以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のため、実施可能でなかった。したがって、グロフィタマブを用いて治療された患者のＣＲＳのリスクを軽減する機序をさらに発見する必要がある。本発明の発明者らは、いずれかの重度の（すなわちグレードＩＩＩの）ＣＲＳの発生を減少させるという目標での段階投薬スケジュールを決定するための統計モデルを開発した。本発明の発明者らは、グロフィタマブの特定の段階投薬レジメンが、有用なＣＲＳ軽減方法であり、一定の又はプリセット投薬レジメンを使用するとき、ＣＲＳグレード２以上のリスクがより低い場合、最大耐量より高い、３０ｍｇという高いグロフィタマブの標的用量の投与を可能にすることを見出した。新しい段階投薬が、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブのために特別に調節される。本明細書の実施例に提供されるグロフィタマブの臨床データは、改善されたＣＲＳプロファイルを確認する。第１のサイクル（Ｃ１）の間の新規の段階レジメンは、第１のサイクルのＣＲＳの発生率及び重症度を低下させることにより、グロフィタマブの臨床的有用性／リスクプロファイルをさらに改善する。したがって、本発明によれば、グロフィタマブの用量は、対象における重度のＣＲＳリスクを効果的に低下させながら所望の臨床有効性を達成するために選択される。
【0325】
第１の態様において、本発明は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含むＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0326】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。本発明の発明者らは、第１のサイクルにおける用量の２段階の増加が、第２のサイクルにおける標的用量の安全な投与を可能にすることを見出した。一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0327】
一態様において、本発明は、少なくとも第１の投薬サイクルと第２の投薬サイクルとを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；（ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0328】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0329】
一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0330】
したがって、一態様において本発明は、２から１２サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0331】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0332】
したがって、一態様において本発明は、２から１２サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0333】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0334】
一態様において本発明は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0335】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。本発明の発明者らは、第１のサイクルにおけるグロフィタマブの用量の２段階の増加が、第２のサイクルにおける標的用量の安全な投与を可能にすることを見出した。一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0336】
一態様において本発明は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0337】
いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、第２の投薬サイクルの後に、６から１５の追加の投薬サイクル（例えば、６から１０の追加の投薬サイクル（例えば、６の追加の投薬サイクル、７の追加の投薬サイクル、８の追加の投薬サイクル、９の追加の投薬サイクル、又は１０の追加の投薬サイクル）、又は１１～１５の追加の投薬サイクル（例えば、１１の追加の投薬サイクル、１２の追加の投薬サイクル、１３の追加の投薬サイクル、１４の追加の投薬サイクル、又は１５の追加の投薬サイクル）を含む。いくつかの実施形態では、追加の投薬サイクルは２１日間の投薬サイクルである。
【0338】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0339】
一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0340】
したがって、一態様において本発明は、２から１２のサイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することを含むＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0341】
したがって、一態様において本発明は、２から１２のサイクルを含む投与レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することを含むＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し：
（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
（ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0342】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0343】
一実施形態では、上述の方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。
【0344】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高度悪性Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、ＦＬ［形質転換したＦＬ；ｔｒＦＬ］から生じたＤＬＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）である。ＭＺＬは、脾臓ＭＺＬ、結節性ＭＺＬ及び節外性ＭＺＬに分類することができる。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、リヒター形質転換である。一実施形態では、ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、グレード１～３ａの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性疾患である。一実施形態では、再発性又は難治性Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性又は難治性ＮＨＬ（例えば、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ、再発性又は難治性ＦＬ、又は再発性又は難治性ＭＣＬ）である。一実施形態では、ＮＨＬは、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）又は侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である。
【0345】
一実施形態では、患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0346】
一実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0347】
一実施形態では、ＰＭＢＣＬ及びｔｒＦＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0348】
一実施形態では、グレード１～３ａのＦＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同ラインに反応せず、リツキシマブ及びアルキル化剤による先行治療を受けたことがある。
【0349】
一実施形態では、（ＣＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する対象は、上述した治療の方法から除外される。
【0350】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、段階投薬スケジュールを有さない対応する治療レジメンと比較して、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に関連付けられる対象のサイトカイン放出を効果的に減少させる。一実施形態では、サイトカイン放出は、段階投薬スケジュールを有さない対応する治療レジメンと比較して、２分の１以下、３分の１以下、４分の１以下、５分の１以下、１０分の１以下、２０分の１以下、５０分の１以下、又は１００分の１以下に減少する。サイトカインは、例えばＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ又はルミネックス（登録商標）アッセイといった当技術分野で既知の方法によって検出することができる。
【0351】
サイトカインは、例えば対象から採取された血液試料中において検出することができる。一実施形態では、サイトカインの濃度は、対象の血液である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）及びインターロイキン－８（ＩＬ－８）からなる群、特にＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ及びＩＬ－６からなる群から選択される１つ又は複数のサイトカインである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＴＮＦ－αである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＦＮ－γである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－６である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１０である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－８である。
【0352】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばグロフィタマブ）の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばグロフィタマブ）の段階投薬レジメンを有さない（すなわち本発明の一定の投薬レジメンを有する）対応する治療レジメンと比較して、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばグロフィタマブ）の安全性を上昇させる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンと比較して、対象における有害事象を減少させる。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンと比較して、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の毒性を低下させる。
【0353】
一実施形態では、対象の集団は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与した後にサイトカイン放出症候群を呈し、グレード２以上のサイトカイン放出症候群の率が約３０％以下である。一実施形態では、対象の集団は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与した後にサイトカイン放出症候群を呈し、グレード２のサイトカイン放出症候群の率が約１２％以下である。一実施形態では、グレード３以上のサイトカイン放出症候群を呈する対象の率は、約５％以下である。一実施形態では、グレード３以上のサイトカイン放出症候群を呈する対象の率は、約３％以下である。一実施形態では、グレード３以上のサイトカイン放出症候群を呈する対象の率は、約０％以下である。一実施形態では、ＣＲＳのグレードは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の修正版基準（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）及び／又はＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け（ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴ；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９）によって規定される。
【0354】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンで治療された患者集団のグレード２以上のＣＲＳ率と比較して、グレード２以上のＣＲＳの発生頻度を低下させる。一実施形態では、グレード２以上のＣＲＳの発生頻度は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンで治療された患者集団に観察されるグレード２以上のＣＲＳ率と比較して、約４５％、５０％、５５％又は６０％低い。一実施形態では、ＣＲＳのグレードは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の修正版基準（２０１４）及び／又はＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け（ｃｒｉｔｅｒｉａｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴ）によって規定される。
【0355】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、患者集団に、少なくとも約６０％の客観的奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、患者集団に、少なくとも約７０％の客観的奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、患者集団に、少なくとも約６０％のＣＲＲをもたらす。
【0356】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、侵襲性のＢ－ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者集団に、少なくとも約６０％の客観的奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、侵襲性のＢ－ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者集団に、少なくとも約７０％の客観的奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、グレード１～３ＡのＦＬを有する患者集団に、少なくとも約６５％の客観的奏効率をもたらす。
【0357】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、侵襲性のＢ－ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者集団に、少なくとも約４５％の完全寛解率（ＣＲＲ）をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、グレード１～３ＡのＦＬを有する患者集団に、少なくとも約５０％のＣＲＲをもたらす。
【0358】
一実施形態では、ＣＲは、サイクル３までに起こる。別の実施形態では、完全寛解（ＣＲ）は、第１又は第２の応答評価（Ｃ３又はＣ６）において起こる。
【0359】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、侵襲性のＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者に少なくとも約５．５カ月のＤＯＲをもたらす。
【0360】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、少なくとも３カ月の無増悪生存期間をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、６カ月で少なくとも約３０％又は約３４％の無増悪生存率をもたらす。
【0361】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、グレード１から３ＡのＦＬを有する患者に少なくとも約１０カ月のＤＯＲをもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、グレード１から３ＡのＦＬを有する患者に少なくとも約１１カ月の無増悪生存期間をもたらす。
【0362】
特定の適応症について、段階投薬の延長が有利なベネフィットリスクプロファイルをもたらすことが見出された。本明細書に提供される延長された段階投薬レジメンでは、初期の低用量グロフィタマブが、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８に投与され、続いてサイクル２において中間用量が投与され、標的治療用量の初回投与はサイクル３において行われる。代替的に、中間用量がサイクル３において投与され、第１の標的用量がサイクル４において投与されてもよい。各段階でグロフィタマブの用量をより小さい幅で増加させると、濾胞性リンパ腫のような特定の適応症においてＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることにより、グロフィタマブの臨床的有用性／リスクをさらに改善することができる。
【0363】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0364】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0365】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0366】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0367】
一実施形態では、ＤＬＢＣＬを治療する方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0368】
一実施形態では、２から１２投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0369】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0370】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0371】
一実施形態では、上述のＤＬＢＣＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬである。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＦＬから生じたものであるか、形質転換したＦＬ（ｔｒＦＬ）であるか、又はリヒター形質転換である。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。
【0372】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0373】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ｃ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｄ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ｃ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｄ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉｖ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｖｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0374】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0375】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0376】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0377】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0378】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0379】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0380】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0381】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0382】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0383】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
【0384】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0385】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0386】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0387】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0388】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0389】
一実施形態では、ＦＬを治療する方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0390】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0391】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0392】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0393】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0394】
一実施形態では、上述のＦＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、グレード１～３ａのＦＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同ラインに反応せず、リツキシマブ及びアルキル化剤による先行治療を受けたことがある。一実施形態では、治療対象は、ＦＬＩＰＩリスクスコア≧３を有する。
【0395】
一実施形態では、（ＣＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する対象は、上述した治療の方法から除外される。
【0396】
一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ｔｒＦＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。一実施形態では、対象は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
【0397】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0398】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ｅ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｆ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉｖ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｖ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｖｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｖｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｘ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ｅ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉｖ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｖｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｆ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉｖ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｖ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｖｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｖｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｖｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｘ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0399】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉｉｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｖ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉｉｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｖ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0400】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0401】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0402】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0403】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0404】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0405】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0406】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0407】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0408】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
【0409】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0410】
本発明の別の態様では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0411】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0412】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量は、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0413】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0414】
一実施形態では、ＦＬを治療する方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0415】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0416】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0417】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0418】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0419】
一実施形態では、上述のＦＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、グレード１～３ａのＦＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同ラインに反応せず、リツキシマブ及びアルキル化剤による先行治療を受けたことがある。一実施形態では、治療対象は、ＦＬＩＰＩリスクスコア≧３を有する。
【0420】
一実施形態では、（ＣＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する対象は、上述した治療の方法から除外される。
【0421】
一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ｔｒＦＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0422】
一実施形態では、対象は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
【0423】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0424】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0425】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0426】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0427】
本発明の別の態様では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0428】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0429】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量は、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0430】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され、
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0431】
一実施形態では、方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0432】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0433】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇのグロフィタマブの単回（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇのグロフィタマブの単回（Ｃ２Ｄ１）を含み、
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0434】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0435】
一実施形態では、上述のＦＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである。一実施形態では、ＦＬは、グレード１、２、又は３ａのＦＬである。一実施形態では、グレード１～３ａのＦＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同ラインに反応せず、リツキシマブ及びアルキル化剤による先行治療を受けたことがある。一実施形態では、治療対象は、ＦＬＩＰＩリスクスコア≧３を有する。
【0436】
一実施形態では、対象は：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である。
【0437】
一実施形態では、（ＣＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する対象は、上述した治療の方法から除外される。
【0438】
一実施形態では、ＦＬは、形質転換したＦＬである。一実施形態では、ｔｒＦＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0439】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0440】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は、満たされていない高ニーズの分野に、ＢＴＫ阻害剤設定で以前に治療された再発性又は難治性（ｒ／ｒ）患者と、高リスクの病態を有する以前に治療されていない患者とが含まれる、比較的稀で不治のＢ細胞リンパ腫である。これまで、再発した患者は、リツキシマブに基づく治療法又はＣＡＲ－Ｔ療法で治療され、他の標的療法は使用に限界があることが証明された。
【0441】
ＢＴＫｉ後のＭＣＬ患者は、疾患の侵襲性の性質、及び治癒的な治療選択肢がないことにより、予後が不良である。利用可能な全身療法による生存期間の中央値は６～１２カ月であり、ＯＲＲは～２６％である。したがって、ＭＣＬ患者の治療の改善された方法に対する現在満たされていない緊急の医療ニーズが存在する。ＭＣＬに対するグロフィタマブ単剤療法は、リツキシマブに基づく治療法及びＣＡＲ－Ｔ療法といった全身療法と比較して好ましい、既製の固定期間療法を提供する。
【0442】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法を提供し：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0443】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0444】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0445】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0446】
一実施形態では、ｂ）の第２の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0447】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0448】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0449】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0450】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0451】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0452】
一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で６、７、８、９又は１０の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬ患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0453】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0454】
一実施形態では、ＭＣＬを治療する方法のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0455】
一実施形態では、ＭＣＬを治療する方法のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0456】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0457】
本発明の一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0458】
一実施形態では、第２の投薬サイクルの単回用量（Ｃ２Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0459】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0460】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0461】
一実施形態では、方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0462】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0463】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0464】
一実施形態では、２から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含み、後続の各サイクルの第２のサイクルの１日目に投与される。
【0465】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0466】
一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で６、７、８、９又は１０の投薬サイクルを含む。
【0467】
一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0468】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0469】
本発明の別の態様では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0470】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。
【0471】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量は、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0472】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0473】
一実施形態では、ＭＣＬを治療する方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0474】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0475】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0476】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、第１のサイクルの８日目に投与され、
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0477】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0478】
一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0479】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0480】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0481】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0482】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0483】
本発明の別の態様では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、グロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0484】
一実施形態では、第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。
【0485】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のグロフィタマブは、第１の投薬サイクルの８日目に投与される。一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。一実施形態では、第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量は、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0486】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１の投薬サイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、第２の投薬サイクルの１日目に投与され；
ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含み、第３の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0487】
一実施形態では、方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0488】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇのグロフィタマブであり；
ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0489】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0490】
一実施形態では、３から１２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法が提供され：
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇのグロフィタマブの単回（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、０．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、２．５ｍｇのグロフィタマブであり、第１のサイクルの８日目に投与され；
ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、１０ｍｇのグロフィタマブの単回（Ｃ２Ｄ１）を含み；
ｃ）後続の投薬サイクルは、後続の各サイクルの１日目に投与される、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0491】
このような一実施形態では、後続の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）を含む。
【0492】
一実施形態では、上述のＭＣＬを治療するための方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである。一実施形態では、ＭＣＬ患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。一実施形態では、ＭＣＬ患者は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0493】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0494】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかったマントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を特徴とし、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0495】
一実施形態では、マントル細胞リンパ腫を有する対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0496】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0497】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの、１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、８日目に投与される。
【0498】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0499】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0500】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で６、８、又は１０の投薬サイクルを含む。
【0501】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0502】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0503】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0504】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0505】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を特徴とし、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0506】
一実施形態では、マントル細胞リンパ腫を有する対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0507】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの、１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、８日目に投与される。
【0508】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0509】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0510】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で６、８、又は１０の投薬サイクルを含む。
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で６、８、又は１０の投薬サイクルを含む。
【0511】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0512】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかったマントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を特徴とし、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0513】
一実施形態では、マントル細胞リンパ腫を有する対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0514】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0515】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの、１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、８日目に投与される。
【0516】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0517】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0518】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で６、８、又は１０の投薬サイクルを含む。
【0519】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。
【0520】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を特徴とし、前記方法は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0521】
一実施形態では、マントル細胞リンパ腫を有する対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0522】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0523】
一実施形態では、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）は、第１の投薬サイクルの、１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）は、８日目に投与される。
【0524】
一実施形態では、第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量は、第２の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0525】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）は、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量を含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、３０ｍｇのグロフィタマブを含む。一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される。
【0526】
一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で１２の投薬サイクルを含む。一実施形態では、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法は、合計で６、８、又は１０の投薬サイクルを含む。
【0527】
一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つ又は複数の治療サイクルは、２１日を含む。
【0528】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンで治療された患者集団のグレード３以上の率と比較して、グレード３以上の発生頻度を低下させる。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの発生頻度は、約３０％以下（例えば、約２５％以下、又は約２０％以下、又は約１５％以下、又は約１０％以下、又は約５％以下、又は約４％以下、又は約３％以下、又は約２％以下、又は約１％以下；例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約３０％未満である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約５％以下である。一実施形態では、ＣＲＳのグレードは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の修正版基準（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）及び／又はＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け（ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴ；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９）によって規定される。
【0529】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンで治療されたＲ／Ｒ Ｆを有する患者集団のグレード３以上の率と比較して、グレード３以上の発生頻度を低下させる。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの発生頻度は、約１０％以下（例えば、約９％以下、又は約８％以下、又は約７％以下、又は約６％以下、又は約５％以下、又は約４％以下、又は約３％以下、又は約２％以下、又は約１％以下；例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約５％未満である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約３％以下である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は約０％である。一実施形態では、ＣＲＳのグレードは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の修正版基準（２０１４）及び／又はＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け（ｃｒｉｔｅｒｉａｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴ）によって規定される。
【0530】
一実施形態では、本明細書に提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬レジメンを有さない対応する治療レジメンで治療されたＲ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団のグレード３以上の率と比較して、グレード３以上の発生頻度を低下させる。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの発生頻度は、約１０％以下（例えば、約９％以下、又は約８％以下、又は約７％以下、又は約６％以下、又は約５％以下、又は約４％以下、又は約３％以下、又は約２％、又は約１％以下；例えば、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、又は約０％）である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約５％未満である。一実施形態では、グレード３以上のＣＲＳの率は、約３％以下である。一実施形態では、ＣＲＳのグレードは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の修正版基準（２０１４）及び／又はＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴの基準）によって規定される。
一実施形態では、本明細書に提供される、複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４５％の（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、８５％と１００％との間、５５％と７５％との間、７５％と９５％との間、又は５０％と６０％との間；例えば、約４５％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約５５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に少なくとも約６５％の全奏効率をもたらす。
一実施形態では、本明細書に提供される、複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４５％の（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、８５％と１００％との間、５５％と７５％との間、７５％と９５％との間、又は５０％と６０％との間；例えば、約４５％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約５５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に少なくとも約６５％の全奏効率をもたらす。
【0531】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約３０％の（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、３０％と３５％との間、３５％と４０％との間、４０％と４５％との間、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、３５％と５５％との間、５５％と７５％との間、７５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、又は３５％と４５％との間；例えば、約３０％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約３０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に少なくとも約５０％の完全寛解をもたらす。
【0532】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）を有する患者集団に、少なくとも約７０％の（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、７０％と８０％との間、８０％と９０％との間、９０％と１００％との間、又は７５％と８５％との間；例えば、約７０％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約７０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約９０％の全奏効率をもたらす。
【0533】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約６０％の（例えば、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、６０％と７０％との間、７０％と８０％との間、８０％と９０％との間、９０％と１００％との間、６０％と８０％との間、又は６５％と７５％との間；例えば、約６０％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約６０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約８０％の完全寛解率をもたらす。
【0534】
一実施形態では、本明細書に提供される、複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約４５％の（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、８５％と１００％との間、５５％と７５％との間、７５％と９５％との間、又は５０％と６０％との間；例えば、約４５％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約４５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ｉＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約５５％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約６５％の全奏効率をもたらす。
【0535】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約３０％の（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、３０％と３５％との間、３５％と４０％との間、４０％と４５％との間、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、３５％と５５％との間、５５％と７５％との間、７５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、又は３５％と４５％との間；例えば、約３０％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約３０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約５０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、ａＮＨＬを有する患者集団に、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。
【0536】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約３０％の（例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、３０％と３５％との間、３５％と４０％との間、４０％と４５％との間、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、３５％と５５％との間、５５％と７５％との間、７５％と１００％との間、４５％と６５％との間、６５％と８５％との間、又は３５％と４５％との間；例えば、約３０％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約３０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、患者集団に少なくとも約５０％の完全寛解をもたらす。
【0537】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者集団に、少なくとも約６０％の（例えば、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、６０％と７０％との間、７０％と８０％との間、８０％と９０％との間、９０％と１００％との間、６０％と８０％との間、６５％と７５％との間、８５％と９５％との間、又は７５％と８５％との間；例えば、約６０％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約８７％、約９８％、約９９％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約６０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約９０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約９５％の全奏効率をもたらす。
【0538】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約６０％の（例えば、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、６０％と７０％との間、７０％と８０％との間、８０％と９０％との間、９０％と１００％との間、６０％と８０％との間、又は６５％と７５％との間；例えば、約６０％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約６０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する患者集団に、少なくとも約８０％の完全寛解率をもたらす。
【0539】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの患者集団に、少なくとも約４０％の（例えば、少なくとも４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、４０％と４５％との間、４５％と５０％との間、５０％と５５％との間、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、４０％と６０％との間、６０％と８０％との間、８０％と１００％との間、５０％と７５％との間、７５％と１００％との間、又は４５％と５５％との間；例えば、約４０％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの患者集団に、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの患者集団に、少なくとも約５０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの患者集団に、少なくとも約６０％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、高リスクの対象は：（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療の後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有する対象を含む。
【0540】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者集団に、少なくとも約７０％の（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、７０％と８０％との間、８０％と９０％との間、９０％と１００％、又は７５％と８５％との間；例えば、約７０％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約７０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約９０％の全奏効率をもたらす。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0541】
一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約５５％の（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の、又はそれを上回る；例えば、５５％と６０％との間、６０％と６５％との間、６５％と７０％との間、７０％と７５％との間、７５％と８０％との間、８０％と８５％との間、８５％と９０％との間、９０％と９５％との間、９５％と１００％との間、５５％と６５％との間、６５％と７５％との間、７５％と８５％との間、８５％と９５％との間、５５％と７５％との間、７５％と９５％との間、又は６０％と７０％との間；例えば、約５５％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％の、又はそれを上回る）完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約５５％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約６５％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、本明細書に提供される複数の対象に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の段階投薬スケジュールの投与は、Ｒ／Ｒ ＭＣＬを有する患者集団に、少なくとも約７５％の完全寛解率をもたらす。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0542】
一態様において、本発明は、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することを含む、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象を治療する方法を特徴とし：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0543】
一実施形態では、初期治療期間は、単剤療法及び併用療法において２週間毎（Ｑ２Ｗ、すなわち１４日の継続期間を有する治療サイクル）又は３週間毎（Ｑ３Ｗ、２１日の継続期間を有する治療サイクル）に投薬されるグロフィタマブの１２サイクルに固定される。
【0544】
ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患、例えばＮＨＬに対する既知の治療法は、通常、疾患の進行まで投与される。疾患進行にリンクさせた治療継続期間とは対照的に、固定治療期間は、複数の利点、例えば患者の利便性、より小さい毒性／副作用、コスト及びアクセスに関する考慮事項を有し、社会福祉インフラに対する負荷を全体的に軽減する。
【0545】
一実施形態では、初期治療期間は、単剤療法及び併用療法において３週間毎（Ｑ３Ｗ、２１日の継続期間を有する治療サイクル）に投薬されるグロフィタマブの１２サイクルに固定される。一実施形態では、１２サイクルの固定治療期間は、患者がＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患において難治性になることを防止する。したがって、一実施形態では、治療は、合計で１２の治療サイクル後に停止される。
【0546】
ルガーノ基準によって規定される放射線撮像により確認された場合、グロフィタマブでの初期治療期間の完了後に疾患進行が確認された時点でグロフィタマブの再治療が考慮されるであろう。
【0547】
一実施形態では、患者は、再発が起こった場合及び／又は疾患が進行した場合に、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる方法で再治療される。このような一実施形態では、進行は放射線撮像によって確認される。
【0548】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、静脈内投与される。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、ヒトは、高リスクの対象である。
【0549】
Ｖ．患者集団：除外基準、事前治療
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、先行する全身療法を受けたことのある、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象の治療のためのものである。例えば、本明細書に提供される方法は、ＣＤ２０陽性ＮＨＬに罹患している対象の第２選択治療又は第３選択治療のためのものである。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患のための先行する全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患のための第１選択全身療法及び第２選択全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、先行する全身療法から２４ヶ月以内にＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患の進行を呈した。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、先行する全身療法を受けたことのある、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象の治療のためのものである。例えば、本明細書に提供される方法は、ＣＤ２０陽性ＮＨＬに罹患している対象の第２選択治療又は第３選択治療のためのものである。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患のための先行する全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患のための第１選択全身療法及び第２選択全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、先行する全身療法から２４ヶ月以内にＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患の進行を呈した。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである。
【0550】
いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤である。いくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、レナリドミドである。
【0551】
いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、抗ＣＤ２０抗体及び化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、放射線免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、放射線免疫療法は、イブリツモマブチウキセタンである。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）を含む。いくつかの実施形態では、ホスホイノシチド ３－キナーゼ阻害剤は、イデラリシブである。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法を含む。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、自家造血幹細胞移植を含む。いくつかの実施形態では、先行する全身療法は、がん免疫療法、例えば全身免疫療法剤を含み、これには、限定されないが、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、免疫／サイトカイン及びモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１）が含まれる。
【0552】
いくつかの実施形態では、先行する全身療法又は治療レジメンは、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標）；ＣＡＳ＃：９３６５６３－９６－１）、アカラブルチニブ（ＣＡＬＱＵＥＮＣＥ（登録商標）；ＣＡＳ＃：１４２０４７７－６０－６）、又はザヌブルチニブ（ＢＲＵＫＩＮＳＡ（登録商標）；ＣＡＳ＃：１６９１２４９４５２）である。
【0553】
一実施形態では、患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法、例えば抗ＣＤ２０抗体を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0554】
一実施形態では、ＤＬＢＣＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同療法に応答しなかった。
【0555】
一実施形態では、ＰＭＢＣＬ及びｔｒＦＬを有する患者は、少なくとも２つの先行する全身治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法、例えば抗ＣＤ２０抗体を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）の後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった。
【0556】
一実施形態では、グレード１～３ａのＦＬを有する患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同ラインに反応せず、リツキシマブ及びアルキル化剤による先行治療を受けたことがある。
【0557】
一実施形態では、（ＣＬＬ）、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する対象は、上述した治療の方法から除外される。
【0558】
一実施形態では、患者は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか、同治療レジメンに応答しなかったか、又は同治療レジメンに対して抵抗性である。一実施形態では、対象は、ＢＴＫｉを含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0559】
一実施形態では、Ｇａｚｙｖａによる事前治療の第１の用量の前に、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、免疫／サイトカイン及びモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１）を含むがこれらに限定されない全身免疫療法剤で、薬物から４週内又は薬物の５半減期内のいずれか早い方に治療された患者は除外される。
【0560】
一実施形態では、Ｇａｚｙｖａによる事前治療の第１の用量に先立ち４週以内に、標準放射線治療、任意の化学療法剤、又はＣＡＲ－Ｔ（現在規制当局が承認した適応症が存在しない治療として定義される）療法を含む、他の任意の治験抗がん剤での治療で治療された患者は除外される。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、ヒトは、高リスクの対象である。
【0561】
ＶＩ．併用療法
本発明では、本明細書に提供される方法の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、治療法において、単独で又は他の薬剤との組み合わせで使用することができる。例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤と共投与されうる。
本発明では、本明細書に提供される方法の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、治療法において、単独で又は他の薬剤との組み合わせで使用することができる。例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、少なくとも１つの追加の治療剤と共投与されうる。
【0562】
上記のこのような併用療法は、併用投与（２つ以上の治療剤が同一又は別々の製剤に含まれる）と、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与を、１つ以上の追加の治療剤の投与の前、投与と同時、及び／又は投与の後に行うことができる個別投与とを包含する。一実施態様において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与と追加の治療剤の投与は、互いに、約１か月以内、又は約１、２若しくは３週間、又は１、２、３、４、５若しくは６日の間隔で行われる。
【0563】
本発明では、本明細書に提供される方法の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗ＣＤ２０抗体との組み合わせで投与される。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブ又はリツキシマブから選択される。一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）、及び後続のサイクルの１日目に投与される。一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）及び第３のサイクルの１日目（Ｃ３Ｄ１）から第１２のサイクル（Ｃ１２Ｄ１）の１日目に投与される。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば、グロフィタマブと、抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブとの併用療法は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を治療する方法において使用される。一実施形態では、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば、グロフィタマブの、抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブとの併用療法は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）の濾細胞リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法において使用される。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば、グロフィタマブと、抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブとの併用療法は、Ｒ／Ｒマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象を治療する方法において使用され、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。
【0564】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は、２．５ｍｇであり、第１のサイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、１０ｍｇであり、第１のサイクルの８日目に投与され；（ｂ）第２の投薬サイクルは、第２のサイクルの１日目に投与される、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）と、第２のサイクルの１日目に投与される、オビヌツズマブ又はリツキシマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）とを含む。
【0565】
追加の実施形態では、グロフィタマブの段階投薬は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って実施される。別の実施形態では、本明細書に提供される方法での治療が予見される対象は、上述のように、抗ＣＤ２０抗体で事前治療される。
【0566】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と組み合わせられる。本明細書に開示される研究（実施例１０及び１１）の前には、以前に治療されていないＤＬＢＣＬを有する患者における、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせた抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブの忍容性をサポートするデータは存在しないか、又は不十分であった。本明細書に開示される臨床研究によって対処される課題の１つは、標準治療のＲ－ＣＨＯＰ療法が、リツキシマブとの組み合わせで投与されたときに損なわれないかどうかを決定することである。実際には、本明細書に開示される研究の予備データは、リツキシマブとの組み合わせでの標準治療のＲ－ＣＨＯＰ療法に対する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブの追加が、標準治療の有効性及び安全性に影響を与えないことをサポートするものである。
【0567】
Ｒ－ＣＨＯＰに対するグロフィタマブの追加は、未治療の（すなわち以前に治療されていない）ＤＬＢＣＬを有する患者にポジティブなベネフィットリスクプロファイルを有し、データ分析の時点でグレード１のＣＲＳ事象が１つしか起きていなかった。
【0568】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド及びＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供される。
【0569】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％に完全寛解をもたらす。
【0570】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％又は少なくとも約９０％に全体応答をもたらす。
【0571】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、治療する方法は、グレード３又は４のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％に、いずれのグレードのＣＲＳ事象も生じさせない。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイドと、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との複数のヒトへの投与は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％に、グレード２以上のいずれのＣＲＳ事象も生じさせない。
【0572】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンを含み：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
【0573】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドは、各投薬サイクルの１日目に投与される。
【0574】
一実施形態では、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）は、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）は、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される。
【0575】
一実施形態では、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）は、第３の投薬サイクルの８日目に投与される。
【0576】
一実施形態では、方法は、１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む。
【0577】
一実施形態では、追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）は、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイドの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量は、８日目に投与される。
【0578】
一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロンである。一実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾンであり、プレドニゾンは約１００ｍｇの用量で経口投与される。一実施形態では、コルチコステロイドはプレドニゾロンであり、プレドニゾロンは約１００ｍｇの用量で経口投与される。一実施形態では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンであり、メチルプレドニゾロンは約８０ｍｇの用量で静脈内投与される。一実施形態では、コルチコステロイドはヒドロコルチゾンではない。
【0579】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。一実施形態では、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一実施形態では、シクロホスファミドは、約７５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。一実施形態では、ドキソルビシンは、約５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0580】
一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンであり、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。
【0581】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供される。本発明のこの態様は、実施例１０及び１１の臨床データによってサポートされる。
【0582】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％に完全寛解をもたらす。
【0583】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％又は少なくとも約９０％に全体応答をもたらす。
【0584】
一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。
【0585】
一実施形態では、治療する方法は、グレード３又は４のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％に、いずれのグレードのＣＲＳ事象も生じさせない。一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体との投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％に、グレード２以上のいずれのＣＲＳ事象も生じさせない。
【0586】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され：
（ａ）第１の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
（ａ）第１の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
【0587】
一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、各投薬サイクルの１日目に投与される。
【0588】
一実施形態では、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）は、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）は、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される。
【0589】
一実施形態では、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）は、第３の投薬サイクルの８日目に投与される。
【0590】
一実施形態では、方法は、１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）は、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む。
【0591】
一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量は、８日目に投与される。
【0592】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
ａ）ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインであって：
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0593】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
（ｉ）配列番号７の重鎖可変領域配列と配列番号８の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン、及び
（ｉｉ）配列番号１５の重鎖可変領域配列と配列番号１６の軽鎖可変領域配列とを含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む。
【0594】
一実施形態では、前記抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ２０に対する２つの結合部位と、ＣＤ３に対する１つの結合部位とを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＨＶＲを含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、上記に規定されたＶＬ配列とＶＨ配列とを含む。
【0595】
一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、グロフィタマブである。
【0596】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、グロフィタマブとに結合する二重特異性抗体とを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供される。
【0597】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、グロフィタマブとを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％に完全寛解をもたらす。
【0598】
一実施形態では、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、グロフィタマブとを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとでの治療後に、複数のヒトのうち少なくとも約８０％、少なくとも約８５％又は少なくとも約９０％に全体応答をもたらす。
【0599】
一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない。
【0600】
一実施形態では、治療する方法は、グレード３又は４のＣＲＳを生じさせない。一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％に、いずれのグレードのＣＲＳ事象も生じさせない。一実施形態では、複数のヒトに対するＲ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとの投与は、Ｒ－ＣＨＯＰとグロフィタマブとでの治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％に、グレード２以上のいずれのＣＲＳ事象も生じさせない。
【0601】
一実施形態では、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、グロフィタマブとを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法が提供され：
（ａ）第１の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、グロフィタマブの用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、グロフィタマブのＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、グロフィタマブの第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、グロフィタマブのＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
（ａ）第１の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、グロフィタマブの用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、グロフィタマブのＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、グロフィタマブの第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、グロフィタマブのＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである。
【0602】
一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、各投薬サイクルの１日目に投与される。
【0603】
一実施形態では、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ２Ｄ８）は、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）は、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される。
【0604】
一実施形態では、グロフィタマブの第３の用量（Ｃ３Ｄ８）は、第３の投薬サイクルの８日目に投与される。
【0605】
一実施形態では、方法は、１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む。このような一実施形態では、１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）は、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量と、３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量とを含む。
【0606】
一実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量は、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の、１日目に投与され、グロフィタマブの単回用量は、８日目に投与される。
【0607】
一実施形態では、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２ ＩＶで投薬される。一実施形態では、ＣＨＯＰは、以下の投薬量で投与される：１～５日目に経口で、７５０ｍｇ／ｍ２ シクロホスファミド；５０ｍｇ／ｍ２ ドキソルビシン；１．４ｍｇ／ｍ２ ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２；プレドニゾン １００ｍｇ／日。一実施形態では、１日目のプレドニゾンは、ＩＶ投与することができ、２～５日目に残りの用量が経口投与される。
【0608】
一実施形態では、上記実施形態のいずれかに記載される投薬レジメンにおいて、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）と、グロフィタマブとを対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法は、オビヌツズマブの投与を一切含まない。一実施形態では、前記方法は、以下のセクションに記載されるオビヌツズマブでの事前治療を含まない。
【0609】
一実施形態では、方法は、合計で６の投薬サイクルを含む。
【0610】
一実施形態では、１つの治療サイクルは、１４日又は２１日を含む。一実施形態では、１つの治療サイクルは、２１日を含む。
【0611】
一実施形態では、対象は、以前に治療されていない（未治療の）ＤＬＢＣＬに罹患している。一実施形態では、対象は、標準治療で十分に治療されない場合がある。ＤＬＢＣＬ患者は、国際予後指標（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）によって規定することができる。例えば表１９を参照されたい。ＩＰＩは、デノボＤＬＢＣＬにおける生存期間を予測する、正当性が実証されたスコアリングシステムである（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＨＬ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ １９９３）。ＩＰＩスコアは、存在する因子の数に基づいて４つの診断群に分ける（０、１：低リスク群；２：低～中リスク群；３：中～高リスク群；及び４、５：高リスク群）。ＩＰＩは、Ｒ－ＣＨＯＰを含む種々の従来の高用量及び投与集中レジメンが分析される際に、広く使用及び再生されてきた（Ｚｉｅｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２０１０）。本明細書に提供される方法は、良好な予後因子を有さない患者、例えばＩＰＩ２～５の患者に特に適している。一実施形態では、治療される対象は、国際予後指標［ＩＰＩ］２－５を有する。一実施形態では、治療される対象は、４又は５のＩＰＩを有する。一実施形態では、ＩＰＩは、年齢に依存していない。一実施形態では、治療される対象は、１８歳以上である。一実施形態では、治療される対象は、６０歳以上であり、４又は５のＩＰＩを有する。一実施形態では、治療される対象は、１８から５９歳であり、２～５のＩＰＩを有する。一実施形態では、対象は、以前に治療されていない（未治療の）ＤＬＢＣＬに罹患しており、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス［ＥＣＯＧ ＰＳ］０～３を有する。
【0612】
一実施形態では、対象は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬに罹患しており、米国東海岸癌臨床試験グループのパフォーマンスステータス［ＥＣＯＧ ＰＳ］０～２を有する。
【0613】
一実施形態では、治療は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブでの維持療法を追加で含む。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、＜２年間２カ月毎に投与される。このような一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブは、３０ｍｇの用量で投与される。
【0614】
一実施形態では、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、以前に治療されていない（未治療の）ＤＬＢＣＬである。一実施形態では、治療される対象は、国際予後指標［ＩＰＩ］２～５を有する。
【0615】
一実施形態では、６の２１日間サイクルの治療をヒトに適用することを含む、治療を必要とするヒトにおいてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法が提供され、治療サイクルは：
（ａ）各２１日間サイクルの１日目に約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるリツキシマブ、
（ｂ）各２１日間サイクルの１日目に約７５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるシクロホスファミド、
（ｃ）各２１日間サイクルの１日目に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるドキソルビシン
と、
（ａ）各２１日間サイクルの１～５日目の各々に約１００ｍｇの用量で経口投与されるプレドニゾン、
（ｂ）第２の２１日間サイクルの、８日目に２．５ｍｇの用量で、１５日目に１０ｍｇの用量で、及び後続の各サイクルの８日目に３０の用量で投与されるグロフィタマブと
を含む。
（ａ）各２１日間サイクルの１日目に約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるリツキシマブ、
（ｂ）各２１日間サイクルの１日目に約７５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるシクロホスファミド、
（ｃ）各２１日間サイクルの１日目に約５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与されるドキソルビシン
と、
（ａ）各２１日間サイクルの１～５日目の各々に約１００ｍｇの用量で経口投与されるプレドニゾン、
（ｂ）第２の２１日間サイクルの、８日目に２．５ｍｇの用量で、１５日目に１０ｍｇの用量で、及び後続の各サイクルの８日目に３０の用量で投与されるグロフィタマブと
を含む。
【0616】
一実施形態では、第１の投薬サイクルのリツキシマブは、オビヌツズマブにより置き換えられる。
【0617】
ＣＲＳリスク軽減戦略
抗ＣＤ２０抗体による事前治療
一態様では、本明細書に提供される方法での治療が予見される対象は、抗ＣＤ２０抗体で事前治療される。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ又はオビヌツズマブである。特定の一実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．４、２０１２、ｐ．４５３で推奨のＩＮＮ）。本明細書で使用される場合、オビヌツズマブは、ＧＡ１０１の同義語である。商品名は、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）又はＧＡＺＹＶＡＲＯ（登録商標）である。これは、すべての以前のバージョンを差し替え（例えばＶｏｌ．２５、Ｎｏ．１、２０１１、ｐ．７５－７６）、以前はアフツズマブとして知られていたものである（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．２、２００９、ｐ．１７６；Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．２、２００８、ｐ．１２４で推奨されるＩＮＮ）。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、トシツモマブである。
抗ＣＤ２０抗体による事前治療
一態様では、本明細書に提供される方法での治療が予見される対象は、抗ＣＤ２０抗体で事前治療される。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ又はオビヌツズマブである。特定の一実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブである（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．４、２０１２、ｐ．４５３で推奨のＩＮＮ）。本明細書で使用される場合、オビヌツズマブは、ＧＡ１０１の同義語である。商品名は、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）又はＧＡＺＹＶＡＲＯ（登録商標）である。これは、すべての以前のバージョンを差し替え（例えばＶｏｌ．２５、Ｎｏ．１、２０１１、ｐ．７５－７６）、以前はアフツズマブとして知られていたものである（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．２、２００９、ｐ．１７６；Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．２、２００８、ｐ．１２４で推奨されるＩＮＮ）。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、トシツモマブである。
【0618】
オビヌツズマブは、高い親和性でＣＤ２０抗原に結合するヒト化糖鎖操作ＩＩ型抗ＣＤ２０ ｍＡｂであり、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、低い補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性、及び高い直接細胞死誘導を誘導する。Ｇａｚｙｖａ（登録商標）事前治療（Ｇｐｔ）の使用は、Ｔ細胞活性化治療剤（例えばＣＲＳ）による強い全身性Ｔ細胞活性化に由来する関連性の高い有害事象（ＡＥ）のリスクが低下するように、末梢血及び二次リンパ器官の両方においてＢ細胞の急速な枯渇を助けることができるとともに、腫瘍細胞の排除を媒介するために投与開始から十分に高いＴ細胞活性化治療剤の曝露レベルをサポートする。現在まで、進行中のオビヌツズマブ臨床治験において、何百人もの患者でオビヌツズマブの安全性プロファイル（サイトカイン放出を含む）が評価及び管理されてきた。最後に、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブなどのＴ細胞活性化治療剤の安全性プロファイルをサポートすることに加えて、Ｇｐｔは、これら特有の分子への抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の形成の防止にも有用であろう。
【0619】
具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前に抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前に抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0620】
さらに具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0621】
さらに具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0622】
さらに具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前に抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前に抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0623】
さらに具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0624】
さらに具体的な態様では、本発明は、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前にオビヌツズマブを対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0625】
一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（Ｃ１Ｄ１）の第１の用量の７日前に投与される。一実施形態では、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの一回用量で投与される。一実施形態では、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）事前治療は、単剤療法コホート及び併用療法コホートと、段階コホートとにおいて、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に適用される。このような一実施形態では、オビヌツズマブは、１０００ｍｇの一回用量で投与される。一実施形態では、オビヌツズマブでの事前治療は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ；例えば、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＮＨＬ（例えば、Ｒ／Ｒ 濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又はＲ／Ｒマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、又は侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ））を有する対象の治療に使用される。
【0626】
特定の組織型の場合、グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブでの倍加事前治療（ＤＧｐｔ）が対象に適用される。倍加事前治療は、グロフィタマブの第１の用量に先行して同日に行われるオビヌツズマブの２用量（Ｇｐｔ）のいずれかの投与によって達成することができる。このような一態様では、オビヌツズマブの２用量が、グロフィタマブの第１の用量の７日前に投与される（例えば、２回の１０００ｍｇオビヌツズマブがグロフィタマブの第１の用量の７日に）。別の態様では、Ｇｐｔの２用量は、第１のグロフィタマブ用量に先行する異なる日に投与される。このような一実施形態では、第１のＧｐｔ用量（１０００ｍｇ）は、グロフィタマブの第１の用量の７日前に投与され、Ｇｐｔの第２の用量（１０００ｍｇ）は、グロフィタマブの第１の用量の１日前に投与される。
【0627】
一実施形態では、オビヌツズマブ又はリツキシマブは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（Ｃ１Ｄ１）の第１の用量の７日前に投与される。一実施形態では、事前治療は、オビヌツズマブの第２の用量を含む。グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブの第２の用量はさらに、ＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させる。ＤＧｐｔは、グロフィタマブ単剤療法に先立ち、グロフィタマブ併用療法においても、投与されうる。
【0628】
このような一実施形態では、オビヌツズマブによる事前治療の第１及び第２の用量は、同じ日に投与される。したがって、一実施形態では、オビヌツズマブによる事前治療は、２０００ｍｇの一回用量で投与される。一実施形態では、２０００ｍｇのオビヌツズマブによる事前治療は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与される。
【0629】
別の実施形態では、オビヌツズマブによる事前治療の第１の用量と第２の用量は、異なる日に投与される。このような一実施形態では、オビヌツズマブによる事前治療の第１の用量は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与され、オビヌツズマブによる事前治療の第２の用量は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前の１日前に投与される。一実施形態では、オビヌツズマブによる事前治療の第１及び第２の用量は、１０００ｍｇである。一実施形態では、単回用量を含むオビヌツズマブによる事前治療は、ＤＬＢＣＬに罹患している対象を治療するために使用される。一実施形態では、ＤＬＢＣＬは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬである。一実施形態では、単回用量を含むオビヌツズマブによる事前治療は、ＦＬに罹患している対象を治療するために使用される。一実施形態では、ＦＬは、Ｒ／Ｒ ＦＬである。一実施形態では、単回用量を含むオビヌツズマブによる事前治療は、ＭＣＬに罹患している対象を治療するために使用される。一実施形態では、ＭＣＬは、Ｒ／Ｒ ＭＣＬである。一実施形態では、前記対象は、少なくとも２つの先行する全身療法を受けたことがある。一実施形態では、ＭＣＬを有する対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。
【0630】
一実施形態では、第１及び第２の用量を含むオビヌツズマブによる事前治療は、ＭＣＬに罹患している対象を治療するための方法に使用される。一実施形態では、前記対象は、少なくとも２つの先行する全身療法を受けたことがある。一実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）（例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある。
【0631】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＤＬＢＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0632】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＤＬＢＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0633】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＦＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0634】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＦＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0635】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＦＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0636】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＦＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0637】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0638】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、且つ１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、且つ１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0639】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0640】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0641】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0642】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0643】
さらなる特定の態様において、本発明は、ＭＣＬに罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0644】
一実施形態では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を特徴とし、この方法は、
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0645】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0646】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0647】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0648】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量 の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの２用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0649】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0650】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0651】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0652】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0653】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0654】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0655】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、２０００ｍｇのオビヌツズマブの１用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル、及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて、グロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み；（ｃ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む。
【0656】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0657】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0658】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0659】
さらなる具体的な態様では、本発明は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンの後に再発したか又は同治療レジメンに応答しなかった、マントル細胞リンパ腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
（ｉ）グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に、１０００ｍｇのオビヌツズマブの単回用量を対象に投与することと、
（ｉｉ）少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいてグロフィタマブを対象に投与することと
を含み：（ａ）第１の投薬サイクルは、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇのグロフィタマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。
【0660】
一実施形態では、ＢＴＫｉは、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む。
【0661】
追加の実施形態では、グロフィタマブの段階投薬は、上述の実施形態のいずれかに従って実施される。
【0662】
トシリズマブによるＣＲＳ関連症状の事前治療又は管理
ＣＲＳは、高いＩＬ－６レベルに関連しており（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２：１７、２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関し、重度の又は生命を脅かすＣＲＳを経験した患者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード４又は５）は、ＣＲＳを経験していないか又はより軽度のＣＲＳ反応を経験している対照者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード０～３）と比較して、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，４３４：１－８，２０１６）。
ＣＲＳは、高いＩＬ－６レベルに関連しており（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２：１７、２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関し、重度の又は生命を脅かすＣＲＳを経験した患者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード４又は５）は、ＣＲＳを経験していないか又はより軽度のＣＲＳ反応を経験している対照者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード０～３）と比較して、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，４３４：１－８，２０１６）。
【0663】
トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介シグナル伝達を阻害する、可溶性膜結合ＩＬ－６Ｒに対する組み換えヒト化抗ヒトモノクローナル抗体である（例えば、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第１９９２／０１９５７９参照）。トシリズマブは、成人及び２歳以上の小児患者における重度の又は生命を脅かすＣＡＲ－Ｔ細胞誘導ＣＲＳの治療のために、米国食品医薬品局により承認された。初期臨床データ（Ｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ、１３０：１５４７，２０１７）は、トシリズマブによる予防が、サイトカイン放出に先立ちＩＬ－６受容体がシグナル伝達するのを遮断することによって、ＣＡＲ－Ｔ細胞誘導ＣＲＳの重症度を低下させうることを示唆している。結果として、トシリズマブの前投薬はまた、発生頻度又は二重特異性抗体療法に関連するＣＲＳの重症度を低下させうる。トシリズマブとの組み合わせで使用されうる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体には、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが含まれる。
【0664】
いくつかの態様では、有効量のトシリズマブが、前投薬として投与され、例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に先立って対象に投与される。前投薬としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳの発生頻度又は重症度を低下させうる。いくつかの態様では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び／又は第３の用量（Ｃ１Ｄ３）に先行して投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に静脈内投与される。トシリズマブとの組み合わせで使用されうる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体には、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが含まれる。
【0665】
例えば、一態様において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と共投与され、対象は、まずトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を投与され、次いで二重特異性抗体が別個に投与される（例えば、対象は、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））で事前治療される）。
【0666】
別の態様では、トシリズマブは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体で治療される対象において、ＣＲＳに関連付けられる症状を治療又は緩和するために投与される。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与後の広範な合併症の存在下で対象がグレード２以上のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体での治療を保留する間に、グレード２以上のＣＲＳ事象を管理するために、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を対象に投与することをさらに含みうる。いくつかの事例では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。トシリズマブとの組み合わせで使用されうる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体には、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそのバリアントが含まれる。いくつかの事例では、グレード２以上のＣＲＳ事象が２週以内にグレード≦１のＣＲＳ事象を解消する場合、方法は、減少させた用量での抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を用いた治療を再開することをさらに含む。いくつかの事例では、事象が注入中又は注入の２４時間以内に生じた場合、減少させた用量は、前のサイクルの初期注入速度の５０％である。一方、グレード２以上のＣＲＳ事象がグレード２以上の症状を治療してから２４時間以内に解消しないか又はグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化する場合、方法は、グレード２又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理するために、ＩＬ－６Ｒアンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１又は複数の（例えば、１、２、３、４、若しくは５回又はそれよりも多くの）追加の用量を対象に投与することをさらに含みうる。いくつかの特定の事例では、グレード２以上のＣＲＳ事象は、グレード２以上のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に解消しないか又はグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化し、方法は、グレード２又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理するために、トシリズマブの１又は複数の追加の用量を対象に投与することをさらに含むことができる。いくつかの事例では、トシリズマブの１又は複数の追加の用量は、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
【0667】
ＣＲＳリスク軽減のための他の事前治療
一実施形態では、本明細書に提供される治療レジメンは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に先行する前投薬の投与をさらに含む。一実施形態では、前投薬は、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はメチルプレドニゾロンなど）、パラセタモール／アセトアミノフェン、及び／又は抗ヒスタミン（例えばジフェンヒドラミン）を含む。一実施形態では、前投薬は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に少なくとも６０分先行して投与される。一実施形態では、治療レジメンは、グロフィタマブの投与に先行する前投薬の投与をさらに含む。実施形態では、前投薬は、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はメチルプレドニゾロンなど）、解熱剤（例えばパラセタモール／アセトアミノフェン）、及び／又は抗ヒスタミン（例えばジフェンヒドラミンなど）を含む。一実施形態では、対象は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に先立ちコルチコステロイドの前投薬を受ける。デキサメタゾンを使用した前投薬が、メチルプレドニゾロンと比べてデキサメタゾンで事前治療されたマウスにおいて、グロフィタマブ誘導サイトカインのレベルを低下させることが示された。したがって、一実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。一実施形態では、前投薬は、グロフィタマブの投与に少なくとも６０分先行して投与される。一実施形態では、前投薬は、グロフィタマブの各投与に少なくとも６０分先行して投与される。別の実施形態では、コルチコステロイドを用いた前投薬は、第１のサイクルの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）の前、第２の（Ｃ２Ｄ１）及び第３の（Ｃ３Ｄ１）サイクルの第１の用量の前に投与され、前のサイクルにおいて標的用量に達し、ＣＲＳを有さない患者において２用量が許容された場合、後続のサイクルについては任意とされうる。
一実施形態では、前投薬は、抗ＣＤ２０抗体、特にオビヌツズマブを用いた事前治療の適用に少なくとも６０分先行して投与される。
一実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブの投与後に生じるいずれかの関連有害事象を管理するために投与される。
一実施形態では、本明細書に提供される治療レジメンは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に先行する前投薬の投与をさらに含む。一実施形態では、前投薬は、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はメチルプレドニゾロンなど）、パラセタモール／アセトアミノフェン、及び／又は抗ヒスタミン（例えばジフェンヒドラミン）を含む。一実施形態では、前投薬は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与に少なくとも６０分先行して投与される。一実施形態では、治療レジメンは、グロフィタマブの投与に先行する前投薬の投与をさらに含む。実施形態では、前投薬は、コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はメチルプレドニゾロンなど）、解熱剤（例えばパラセタモール／アセトアミノフェン）、及び／又は抗ヒスタミン（例えばジフェンヒドラミンなど）を含む。一実施形態では、対象は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に先立ちコルチコステロイドの前投薬を受ける。デキサメタゾンを使用した前投薬が、メチルプレドニゾロンと比べてデキサメタゾンで事前治療されたマウスにおいて、グロフィタマブ誘導サイトカインのレベルを低下させることが示された。したがって、一実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。一実施形態では、前投薬は、グロフィタマブの投与に少なくとも６０分先行して投与される。一実施形態では、前投薬は、グロフィタマブの各投与に少なくとも６０分先行して投与される。別の実施形態では、コルチコステロイドを用いた前投薬は、第１のサイクルの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）の前、第２の（Ｃ２Ｄ１）及び第３の（Ｃ３Ｄ１）サイクルの第１の用量の前に投与され、前のサイクルにおいて標的用量に達し、ＣＲＳを有さない患者において２用量が許容された場合、後続のサイクルについては任意とされうる。
一実施形態では、前投薬は、抗ＣＤ２０抗体、特にオビヌツズマブを用いた事前治療の適用に少なくとも６０分先行して投与される。
一実施形態では、コルチコステロイドは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えばグロフィタマブの投与後に生じるいずれかの関連有害事象を管理するために投与される。
【0668】
ＶＩＩ．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、非経口投与、肺内投与及び鼻腔内投与、並びに局所治療のために所望される場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。投薬は、任意の適切な経路により、例えば、投与が一時的であるか慢性的であるかに部分的に依存して、注射、例えば静脈内注射又は皮下注射により行うことができる。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、非経口投与、特に静脈内投与、例えば静脈内注入により投与される。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブの注入速度は、少なくとも４時間である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の注入時間は、短縮又は延長されうる。一実施形態では、注入関連有害事象の非存在下では、後続のサイクルにおけるグロフィタマブの注入時間は、２時間±１５分に短縮される。一実施形態では、注入時間は、ＣＲＳを経験するリスクの高い対象では、最大で８時間まで延長される。一実施形態では、グロフィタマブの以前の用量でＩＲＲ又はＣＲＳを経験するか若しくは後続の用量で再発性ＩＲＲ／ＣＲＳのリスクが上昇している、ＣＲＳのリスクが上昇している患者では、グロフィタマブの注入の時間は最大で８時間まで延長される。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、非経口投与、肺内投与及び鼻腔内投与、並びに局所治療のために所望される場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。投薬は、任意の適切な経路により、例えば、投与が一時的であるか慢性的であるかに部分的に依存して、注射、例えば静脈内注射又は皮下注射により行うことができる。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、非経口投与、特に静脈内投与、例えば静脈内注入により投与される。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、特にグロフィタマブの注入速度は、少なくとも４時間である。一実施形態では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の注入時間は、短縮又は延長されうる。一実施形態では、注入関連有害事象の非存在下では、後続のサイクルにおけるグロフィタマブの注入時間は、２時間±１５分に短縮される。一実施形態では、注入時間は、ＣＲＳを経験するリスクの高い対象では、最大で８時間まで延長される。一実施形態では、グロフィタマブの以前の用量でＩＲＲ又はＣＲＳを経験するか若しくは後続の用量で再発性ＩＲＲ／ＣＲＳのリスクが上昇している、ＣＲＳのリスクが上昇している患者では、グロフィタマブの注入の時間は最大で８時間まで延長される。
【0669】
一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体の事前治療は、少なくとも４．７５時間の注入速度で施される。
【0670】
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、分量、及び投与される。この観点において考慮すべき因子は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の因子を包含する。
【0671】
本発明のさらなる態様は、本明細書に先述された本発明に関する。
配列
可変領域
ＣＤ３ ＶＨ（配列番号１５）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲ ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ ＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴ ＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡ ＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳ ＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
ＣＤ３ ＶＬ（配列番号１６）
ＱＡＶＶＴＱＥ ＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴ ＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧ ＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷ ＶＱＥＫＰＧＱＡＦＲ ＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡ ＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳ ＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬ ＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥ ＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬ ＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴ ＶＬＳＳ
ＣＤ２０ ＶＨ（配列番号７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳ ＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲ ＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹ ＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩ ＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶ ＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧ ＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＣＤ２０ ＶＬ（配列番号８）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬ ＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷ ＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶ ＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰ ＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥ ＩＫ
ＣＤ２０重鎖ＣＤＲ Ｋａｂａｔ：
ＨＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＹＳＷＩＮ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）
ＣＤ２０軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ）：
ＬＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）
ＬＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＡＱＮＬＥＬＰＹＴ（配列番号６）
ＣＤ３重鎖ＣＤＲ Ｋａｂａｔ：
ＨＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＴＹＡＭＮ（配列番号９）
ＨＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０）
ＨＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号１１）
ＣＤ３軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ）：
ＬＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ （配列番号１２）
ＬＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号１３）
ＬＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号１４）
完全長抗体
ＨＣ－ノブ（配列番号１７）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＥＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＥＫＶＥＰＫＳＣＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＥＫＰＧＱＡＦＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧ ＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦ ＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ
ＨＣ－ホール（配列番号１８）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＥＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＥＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴ ＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ
ＬＣ－ＣＤ３（配列番号１９）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＬＣ－ＣＤ２０（配列番号２０）ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＲＫＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列
可変領域
ＣＤ３ ＶＨ（配列番号１５）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲ ＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦ ＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴ ＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡ ＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳ ＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
ＣＤ３ ＶＬ（配列番号１６）
ＱＡＶＶＴＱＥ ＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴ ＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧ ＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷ ＶＱＥＫＰＧＱＡＦＲ ＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡ ＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳ ＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬ ＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥ ＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬ ＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴ ＶＬＳＳ
ＣＤ２０ ＶＨ（配列番号７）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳ ＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲ ＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹ ＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩ ＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶ ＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧ ＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＣＤ２０ ＶＬ（配列番号８）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬ ＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷ ＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶ ＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰ ＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥ ＩＫ
ＣＤ２０重鎖ＣＤＲ Ｋａｂａｔ：
ＨＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＹＳＷＩＮ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹ（配列番号３）
ＣＤ２０軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ）：
ＬＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＱＭＳＮＬＶＳ（配列番号５）
ＬＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＡＱＮＬＥＬＰＹＴ（配列番号６）
ＣＤ３重鎖ＣＤＲ Ｋａｂａｔ：
ＨＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＴＹＡＭＮ（配列番号９）
ＨＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０）
ＨＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹ（配列番号１１）
ＣＤ３軽鎖ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ）：
ＬＣＤＲ１－Ｋａｂａｔ：ＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮ （配列番号１２）
ＬＣＤＲ２－Ｋａｂａｔ：ＧＴＮＫＲＡＰ（配列番号１３）
ＬＣＤＲ３－Ｋａｂａｔ：ＡＬＷＹＳＮＬＷＶ（配列番号１４）
完全長抗体
ＨＣ－ノブ（配列番号１７）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＥＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＥＫＶＥＰＫＳＣＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＧＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＥＫＰＧＱＡＦＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧ ＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦ ＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ
ＨＣ－ホール（配列番号１８）ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＹＳＷＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＦＰＧＤＧＤＴＤＹＮＧＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＶＦＤＧＹＷＬＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＥＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＥＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴ ＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ
ＬＣ－ＣＤ３（配列番号１９）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＬＣ－ＣＤ２０（配列番号２０）ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＱＭＳＮＬＶＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＡＱＮＬＥＬＰＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＲＫＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【0672】
実施形態
以下に、本発明の実施形態のいくつかを列挙する。
以下に、本発明の実施形態のいくつかを列挙する。
【0673】
実施形態１．少なくとも第１の投薬サイクル及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であって：（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は２．５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１０ｍｇであり；（ｂ）第２の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0674】
実施形態２．第２の投薬サイクルの単回用量が、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、実施形態１の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0675】
実施形態３．第１の用量（Ｃ１Ｄ１）が、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）が、第１の投薬サイクルの８日目に投与される、実施形態１又は２の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0676】
実施形態４．第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量が、第２の投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態１から３のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0677】
実施形態５．１から１０（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む、実施形態１から４のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0678】
実施形態６．１から１０の追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）が、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む、実施形態５の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0679】
実施形態７．追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量が、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、実施形態５又は６の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0680】
実施形態８．追加の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態５から７のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0681】
実施形態９．合計で１２の投薬サイクルを含む、実施形態１から８のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0682】
実施形態１０．１つの治療サイクルが、１４日又は２１日を含む、実施形態１から９のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0683】
実施形態１１．１つの治療サイクルが、２１日を含む、実施形態１０の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0684】
実施形態１２．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態１から１１のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0685】
実施形態１３．Ｂ細胞増殖性疾患が、再発性又は難治性ＮＨＬである、実施形態１２の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0686】
実施形態１４．ＮＨＬが、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）又は侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である、実施形態１２又は１３の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0687】
実施形態１５．ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）である、実施形態１２又は１３の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0688】
実施形態１６．ＤＬＢＣＬが、リヒター形質転換である、実施形態１５の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0689】
実施形態１７．ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、実施形態１２又は１３の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0690】
実施形態１８．ＭＣＬが、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＣＬである、実施形態１７の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0691】
実施形態１９．対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）を含む少なくとも１つの先行する全身治療レジメンを受けたことがある、実施形態１７又は１８の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0692】
実施形態２０．ＢＴＫｉが、イブルチニブ、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブを含む、実施形態１９の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0693】
実施形態２１．ＮＨＬが、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態１２又は１３の、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0694】
実施形態２２．ＦＬが、グレード１、２、又は３ａのＦＬである、実施形態２１による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0695】
実施形態２３．ＦＬが、形質転換したＦＬである、実施形態２１又は２２による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0696】
実施形態２４．ＦＬが、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである、実施形態２１から２３のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0697】
実施形態２５．対象が：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である、実施形態２１から２４のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である、実施形態２１から２４のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0698】
実施形態２６．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を有する対象の集団が、二重特異性抗体を投与した後にサイトカイン放出症候群を呈し、グレード３以上のサイトカイン放出症候群の率が、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴによって規定して）約５％以下である、実施形態１から２５のいずれか１つの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0699】
実施形態２７．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす、実施形態１から２６のいずれかの、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0700】
実施形態２８．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、ｉＮＨＬに罹患している対象に少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす、実施形態１４による、ｉＮＨＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0701】
実施形態２９．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、ａＮＨＬに罹患している対象に少なくとも約７０％の完全寛解率をもたらす、実施形態１４による、ａＮＨＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0702】
実施形態３０．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす、実施形態１７から２０のいずれかの、ＭＣＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0703】
実施形態３１．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約６５％の完全寛解率をもたらす、実施形態１７から２０のいずれかの、ＭＣＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0704】
実施形態３２．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす、実施形態２１から２４のいずれかの、ＦＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0705】
実施形態３３．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約４０％の完全代謝応答率をもたらす、実施形態２５の、ＦＬを治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0706】
実施形態３４．少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンにおいて抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与することを含む、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であって：
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む、
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ｉ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）と第２の用量（Ｃ１Ｄ２）とを含み、Ｃ１Ｄ１は０．５ｍｇの Ｃ１Ｄ２は２．５ｍｇの、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり、
（ｉｉ）第２の投薬サイクルは、１０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、
（ｉｉｉ）第３の投薬サイクルは、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量（Ｃ３Ｄ１）を含む、
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0707】
実施形態３５．第３の投薬サイクルの単回用量（Ｃ３Ｄ１）が、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、実施形態３４による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0708】
実施形態３６．第１の用量（Ｃ１Ｄ１）が、第１の投薬サイクルの１日目に投与され、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）が、第１の投薬サイクルの８日目に投与される、実施形態３４又は３５による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0709】
実施形態３７．第２の投薬サイクル（Ｃ２Ｄ１）の単回用量が、第２の投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態３４から３６のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0710】
実施形態３８．第３の投薬サイクル（Ｃ３Ｄ１）の単回用量が、第３の投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態３４から３７のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0711】
実施形態３９．１から９（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の追加の投薬サイクルを含む、実施形態３４から３８のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0712】
実施形態４０．１から９の追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）が、１６又は３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量を含む、実施形態３９による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0713】
実施形態４１．追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量が、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、実施形態３９又は４０による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0714】
実施形態４２．追加の投薬サイクル（Ｃ４Ｄ１からＣ１２Ｄ１）の単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態３９から４１のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0715】
実施形態４３．合計で１２の投薬サイクルを含む、実施形態３４から４２のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0716】
実施形態４４．１の治療サイクルが、１４日又は２１日を含む、実施形態３４から４３のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0717】
実施形態４５．１の治療サイクルが、２１日を含む、実施形態４４による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0718】
実施形態４６．ＦＬが、グレード１、２、又は３ａのＦＬである、実施形態３４から４５のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0719】
実施形態４７．ＦＬが、形質転換したＦＬである、実施形態３４から４５のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0720】
実施形態４８．ＦＬが、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）のＦＬである、実施形態３４から４５のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0721】
実施形態４９．対象が：
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である、実施形態４８による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ａ）少なくとも２つの先行する治療法の後に再発したか、又は少なくとも２つの先行する治療法に対して抵抗性である；
（ｂ）ホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療後に再発したか、又はホスホイノシチド ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を用いた治療に対して抵抗性である；
（ｃ）最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行を経験する；及び／又は
（ｄ）病変直径の積の合計が≧３，０００ｍｍ２である病変を有している、
高リスクの対象である、実施形態４８による、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0722】
実施形態５０．複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす、実施形態３４から４９のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0723】
実施形態５１．対象が、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する高リスクの対象であり、複数の対象への抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与が、少なくとも約４０％の完全寛解率をもたらす、実施形態４９による、Ｒ／Ｒ ＦＬを有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0724】
実施形態５２．ＦＬを有する対象の集団が、二重特異性抗体を投与した後に，サイトカイン放出症候群を呈し、グレード３以上のサイトカイン放出症候群の率が、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１９；ＡＳＴＣＴによって規定して）約３％である、実施形態３４から５１のいずれかによる、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0725】
実施形態５３．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、オビヌツズマブ又はリツキシマブの投与と組み合わせられる、先行する実施形態のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0726】
実施形態５４．オビヌツズマブ又はリツキシマブが、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に投与される、実施形態５３の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0727】
実施形態５５．オビヌツズマブが、１０００ｍｇの単回用量で投与される、実施形態５４の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0728】
実施形態５６．オビヌツズマブが、各１０００ｍｇのオビヌツズマブの第１及び第２の用量で投与される、実施形態５４の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0729】
実施形態５７．オビヌツズマブの第１及び第２の用量が、同じ日に投与される、実施形態５６の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0730】
実施形態５８．ＭＣＬに罹患した対象が、少なくとも２つの先行する全身療法を受けたことがある、実施形態５６又は５７の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0731】
実施形態５９．オビヌツズマブ又はリツキシマブが、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）及び後続のサイクルの１日目に投与される、実施形態５３から５８のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0732】
実施形態６０．オビヌツズマブ又はリツキシマブが、第２のサイクルの１日目（Ｃ２Ｄ１）及び第３のサイクル（Ｃ３Ｄ１）から第１２のサイクル（Ｃ１２Ｄ１）の１日目に投与される、実施形態５９の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0733】
実施形態６１．オビヌツズマブが、１０００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８又は５９の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0734】
実施形態６２．患者が、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に先立ち、コルチコステロイドの前投薬を受ける、先行する実施形態のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0735】
実施形態６３．コルチコステロイドの前投薬が、プレドニゾロンとメチルプレドニゾロン、及び／又はデキサメタゾンを含む、実施形態６２の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0736】
実施形態６４．コルチコステロイドの前投薬が、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）に先立って与えられる、実施形態６２又は６３の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0737】
実施形態６５．治療が、合計で１２の治療サイクルの後に停止される、実施形態１から６４のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0738】
実施形態６６．再発が起こる場合及び／又は疾患が進行する場合、患者が、実施形態１から６４のいずれかによる方法で再治療される、実施形態６５の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0739】
実施形態６７．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患を有する対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0740】
実施形態６８．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与が、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％又は少なくとも約８０％に完全寛解をもたらす、実施形態６７の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0741】
実施形態６９．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の複数のヒトへの投与が、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体での治療後に、複数のヒトの少なくとも約８０％、少なくとも約８５％又は少なくとも約９０％に全体応答をもたらす、実施形態６７又は６８の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0742】
実施形態７０．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイド並びにＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体のヒトへの投与が、グレード２以上のＣＲＳを生じさせない、実施形態６７から６９の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0743】
実施形態７１．方法が、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンを含み：
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである、
実施形態６７から７０の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ａ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである、
実施形態６７から７０の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0744】
実施形態７２．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドが、各投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態７１の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0745】
実施形態７３．二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）が、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）が、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される、実施形態７１又は７２の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0746】
実施形態７４．二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）が、第３の投薬サイクルの８日目に投与される、実施形態７１から７３の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0747】
実施形態７５．１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む、実施形態７１から７４の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0748】
実施形態７６．１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）が、抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン、コルチコステロイドの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む、実施形態７５の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0749】
実施形態７７．抗ＣＤ２０抗体、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びコルチコステロイドの単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の８日目に投与される、実施形態７５又は７６の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0750】
実施形態７８．コルチコステロイドが、プレドニゾンであり、抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、実施形態６７から７７の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0751】
実施形態７９．方法が、少なくとも第１の投薬サイクル、第２の投薬サイクル及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンを含み：
（ａ）第１の投薬サイクルは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである、
実施形態７８の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ａ）第１の投薬サイクルは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）を含み、二重特異性抗体の用量を含まず；
（ｂ）第２の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第２の用量（Ｃ２Ｄ１）と、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）及び第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）とを含み、二重特異性抗体のＣ２Ｄ８は約２．５ｍｇであり、Ｃ２Ｄ１５は約１０ｍｇであり；
（ｃ）第３の投薬サイクルは、Ｒ－ＣＨＯＰの第３の用量（Ｃ３Ｄ１）と、二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）とを含み、二重特異性抗体のＣ３Ｄ８は約３０ｍｇである、
実施形態７８の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0752】
実施形態８０．Ｒ－ＣＨＯＰが、各投薬サイクルの１日目に投与される、実施形態７９の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0753】
実施形態８１．二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ８）が、第２の投薬サイクルの８日目に投与され、第２の用量（Ｃ２Ｄ１５）が、第２の投薬サイクルの１５日目に投与される、実施形態７９又は８０の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0754】
実施形態８２．二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ３Ｄ８）が、第３の投薬サイクルの８日目に投与される、実施形態７９から８１の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0755】
実施形態８３．１から５（Ｃ４からＣ８）の追加の投薬サイクルを含む、実施形態７９から８２の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0756】
実施形態８４．１から５の追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）が、Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量と、３０ｍｇの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量とを含む、実施形態８３の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0757】
実施形態８５．Ｒ－ＣＨＯＰの単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の１日目に投与され、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の単回用量が、それぞれの追加の投薬サイクル（Ｃ４からＣ８）の８日目に投与される、実施形態８４の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0758】
実施形態８６．第１の投薬サイクルのリツキシマブが、オビヌツズマブにより置き換えられる、実施形態７９から８５の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0759】
実施形態８７．合計で６の投薬サイクルを含む、実施形態７１から８６の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0760】
実施形態８８．１つの治療サイクルが、１４日又は２１日を含む、実施形態７１から８７の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0761】
実施形態８９．１つの治療サイクルが、２１日を含む、実施形態８８の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0762】
実施形態９０．ＣＤ２０陽性Ｂ細胞増殖性疾患が、以前に治療されていないＤＬＢＣＬである、実施形態６７から８９の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0763】
実施形態９１．治療される対象が、国際予後指標［ＩＰＩ］２～５を有する、実施形態９０の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0764】
実施形態９２．静脈内投与される、実施形態１から９１のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0765】
実施形態９３．対象が、ヒトである、実施形態１から９２のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0766】
実施形態９４．ヒトが、高リスクの対象である、実施形態９３の、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0767】
実施形態９５．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１から９４のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含む、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１から９４のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0768】
実施形態９６．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、ＣＤ２０に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む、実施形態１～９５のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0769】
実施形態９７．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１～９６のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
（ｉｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変領域と、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変領域と
を含むＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１～９６のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0770】
実施形態９８．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、ＣＤ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む、実施形態１～９７のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0771】
実施形態９９．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含み、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されているクロスＦａｂ分子である、実施形態１から９８のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0772】
実施形態１００．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、Ｆｃ受容体への結合を低減する及び／又はエフェクター機能を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む、実施形態１から９９のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0773】
実施形態１０１．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇを含むＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、実施形態１から１００のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0774】
実施形態１０２．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ２０に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む少なくとも１つのＦａｂ分子を含み、Ｆａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸が、リジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、位置１２３のアミノ酸が、アルギニン（Ｒ）又はリジン（Ｋ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）、Ｆａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、位置２１３のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、実施形態１から１０１のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0775】
実施形態１０３．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ２０に特異的に結合する２つの抗原結合ドメインと、ＣＤ３に特異的に結合する１つの抗原結合ドメインとを含む、実施形態１から１０２のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0776】
実施形態１０４．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ２０に対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である、実施形態１から１０３のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0777】
実施形態１０５．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン、
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１から１０４のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
（ｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメイン、
（ｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、
（ｉｉｉ）Ｆａｂ重鎖のＣ末端でＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合するＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン
を含む、実施形態１から１０４のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0778】
実施形態１０６．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、グロフィタマブである、実施形態１から１０５のいずれかの、対象を治療する方法における使用のための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体。
【0779】
実施形態１０７．本明細書に記載されるとおりの発明。
【実施例】
【0780】
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上に提供された一般的な説明を前提として、他の種々の実施形態が実施されうることが理解される。
【0781】
実施例１：再発性／難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する参加者において、オビヌツズマブの固定単回事前治療用量の後に投与される、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの用量漸増試験（ＲＯ７０８２８５９）
目的及び評価項目
この研究の主要な目的は、以下の通りである：
・再発性／難治性ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ｒ／ｒ ＮＨＬ）を有する患者における、オビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの安全性、忍容性、及びＰＫ薬物動態を評価すること
・ｒ／ｒ ＮＨＬ患者におけるＧｐｔ後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの最大耐量（ＭＴＤ）又は最適生物学的用量（ＯＢＤ）及び用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定すること
・Ｇｐｔ後の、単剤としての、及びオビヌツズマブとの組み合わせでの、推奨されるグロフィタマブの用量及びスケジュールを決定すること
・標準のＮＨＬ応答基準に従って独立審査委員会（ＩＲＣ）が評価した完全寛解率により測定した場合の、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；他に規定のない限り（ＮＯＳ）ｒ／ｒ ＤＬＢＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫［ＨＧＢＣＬ］、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＰＭＢＣＬ］、ＦＬから生じるＤＬＢＣＬ［形質転換したＦＬ；ｔｒＦＬ］及びｒ／ｒ ＦＬ）を有すると診断された患者における、Ｇｐｔ後の、単剤としてのグロフィタマブの有効性を決定すること。
目的及び評価項目
この研究の主要な目的は、以下の通りである：
・再発性／難治性ＣＤ２０陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ｒ／ｒ ＮＨＬ）を有する患者における、オビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの安全性、忍容性、及びＰＫ薬物動態を評価すること
・ｒ／ｒ ＮＨＬ患者におけるＧｐｔ後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの最大耐量（ＭＴＤ）又は最適生物学的用量（ＯＢＤ）及び用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定すること
・Ｇｐｔ後の、単剤としての、及びオビヌツズマブとの組み合わせでの、推奨されるグロフィタマブの用量及びスケジュールを決定すること
・標準のＮＨＬ応答基準に従って独立審査委員会（ＩＲＣ）が評価した完全寛解率により測定した場合の、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；他に規定のない限り（ＮＯＳ）ｒ／ｒ ＤＬＢＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫［ＨＧＢＣＬ］、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＰＭＢＣＬ］、ＦＬから生じるＤＬＢＣＬ［形質転換したＦＬ；ｔｒＦＬ］及びｒ／ｒ ＦＬ）を有すると診断された患者における、Ｇｐｔ後の、単剤としてのグロフィタマブの有効性を決定すること。
【0782】
この研究の二次的な目的は以下の通りである：
・Ｇｐｔの安全性、忍容性、及び薬物動態を確立すること
・ｒ／ｒ ＮＨＬ患者における、Ｇｐｔ後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの抗腫瘍活性の初期評価を行うこと
・グロフィタマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率を評価すること
・患者のサブセットにおける、腫瘍組織、Ｂ細胞及びＴ細胞含有量及びＴ細胞活性化状態を含むがこれらに限定されない薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーを評価すること
・本試験の第ＩＩＩ部において、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｃｏｒｅ ３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）及びｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ）Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｓｃａｌｅに従って、疾患関連症状、機能、及び健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価すること。
・Ｇｐｔの安全性、忍容性、及び薬物動態を確立すること
・ｒ／ｒ ＮＨＬ患者における、Ｇｐｔ後の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの抗腫瘍活性の初期評価を行うこと
・グロフィタマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率を評価すること
・患者のサブセットにおける、腫瘍組織、Ｂ細胞及びＴ細胞含有量及びＴ細胞活性化状態を含むがこれらに限定されない薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーを評価すること
・本試験の第ＩＩＩ部において、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｃｏｒｅ ３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）及びｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ）Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｓｃａｌｅに従って、疾患関連症状、機能、及び健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価すること。
【0783】
この研究の探索的目的は以下の通りである：
・必要に応じて、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでの（Ｇｐｔ後の）グロフィタマブの曝露と、可溶性メディエーター、末梢Ｂ細胞とＴ細胞の数及びＴ細胞活性化状態を含むがこれらに限定されないＰＤバイオマーカーとの間の関係を評価すること
・単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの、微小残存病変状態（ＭＲＤ）、免疫調節表現型マーカー、及び可溶性メディエーターを含むがこれらに限定されない安全性又は抗腫瘍活性の予測因子として作用しうる、腫瘍負荷及び／又は生物学的マーカーの初期評価を行うこと
・客観的奏効率（完全寛解［ＣＲ］若しくは部分寛解［ＰＲ］）又は安定（ＳＤ）を達成した患者であって、その後疾患進行又は再発を示す患者の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブによる再治療の抗腫瘍活性を評価すること
・単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブによる治療後の、重度のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の症状を改善させるうえでのトシリズマブの有効性の初期評価を行うこと
・第ＩＩＩ部において、患者報告アウトカム有害事象共通用語規準（ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ）を使用して治療に関連する症状を評価すること
・第ＩＩＩ部のＤＬＢＣＬデキサメタゾンコホートにおいて、デキサメタゾンを使用して前投薬後にＣＲＳ発生率及び重症度を評価すること
・必要に応じて、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでの（Ｇｐｔ後の）グロフィタマブの曝露と、可溶性メディエーター、末梢Ｂ細胞とＴ細胞の数及びＴ細胞活性化状態を含むがこれらに限定されないＰＤバイオマーカーとの間の関係を評価すること
・単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの、微小残存病変状態（ＭＲＤ）、免疫調節表現型マーカー、及び可溶性メディエーターを含むがこれらに限定されない安全性又は抗腫瘍活性の予測因子として作用しうる、腫瘍負荷及び／又は生物学的マーカーの初期評価を行うこと
・客観的奏効率（完全寛解［ＣＲ］若しくは部分寛解［ＰＲ］）又は安定（ＳＤ）を達成した患者であって、その後疾患進行又は再発を示す患者の、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブによる再治療の抗腫瘍活性を評価すること
・単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブによる治療後の、重度のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の症状を改善させるうえでのトシリズマブの有効性の初期評価を行うこと
・第ＩＩＩ部において、患者報告アウトカム有害事象共通用語規準（ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ）を使用して治療に関連する症状を評価すること
・第ＩＩＩ部のＤＬＢＣＬデキサメタゾンコホートにおいて、デキサメタゾンを使用して前投薬後にＣＲＳ発生率及び重症度を評価すること
【0784】
試験設計
これは、固定用量のオビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）後に、ＩＶ注入により投与される、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでの、新規のＴＣＢであるグロフィタマブの有効性、安全性、忍容性、及びＰＫ薬物動態を評価するために設計された、第Ｉ／ＩＩ相、多施設、非盲検、用量漸増試験である。このヒト参加（ｅｎｔｒｙ ｉｎｔｏ－ｈｕｍａｎ：ＥＩＨ）試験は、３つの部分（すなわち、用量漸増［第Ｉ部（単剤療法のみに適用）及び第ＩＩ部］と用量拡大［第ＩＩＩ部］）に分けられ、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者において実行され、限定されないが、以下を含む：
・第Ｉ及びＩＩ部について：グレード１～３ｂのＦＬ；辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ；脾臓；結節性；節外性）；ＭＣＬ；ＤＬＢＣＬ；ＰＭＢＣＬ；リヒター形質転換；及び／又はｔｒＦＬ
・第ＩＩＩ部拡大コホートについて：
〇 ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ、ｔｒＦＬ］）：ｔｒＦＬを有する患者は、適格であるが、ｔｒＦＬの標準治療に対して再発性又は難治性でなければならない。リヒター形質転換を有する患者は、第ＩＩＩ部に適格とは考慮されない。
〇 ＦＬコホート：グレード１～３ａのＦＬ
これは、固定用量のオビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）後に、ＩＶ注入により投与される、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでの、新規のＴＣＢであるグロフィタマブの有効性、安全性、忍容性、及びＰＫ薬物動態を評価するために設計された、第Ｉ／ＩＩ相、多施設、非盲検、用量漸増試験である。このヒト参加（ｅｎｔｒｙ ｉｎｔｏ－ｈｕｍａｎ：ＥＩＨ）試験は、３つの部分（すなわち、用量漸増［第Ｉ部（単剤療法のみに適用）及び第ＩＩ部］と用量拡大［第ＩＩＩ部］）に分けられ、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者において実行され、限定されないが、以下を含む：
・第Ｉ及びＩＩ部について：グレード１～３ｂのＦＬ；辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ；脾臓；結節性；節外性）；ＭＣＬ；ＤＬＢＣＬ；ＰＭＢＣＬ；リヒター形質転換；及び／又はｔｒＦＬ
・第ＩＩＩ部拡大コホートについて：
〇 ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ、ｔｒＦＬ］）：ｔｒＦＬを有する患者は、適格であるが、ｔｒＦＬの標準治療に対して再発性又は難治性でなければならない。リヒター形質転換を有する患者は、第ＩＩＩ部に適格とは考慮されない。
〇 ＦＬコホート：グレード１～３ａのＦＬ
【0785】
ＣＬＬ、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する患者は除外される。
【0786】
患者は、ＣＤ２０発現について事前にスクリーニングされないが、ＣＤ２０を発現すると予測されるＢ細胞悪性疾患を有すると診断されていなければならなかった。
【0787】
第Ｉ部（単剤療法にのみ適用、コホートＡ１）及び第ＩＩ部（コホートＡ２）では、グロフィタマブが、２週間毎（Ｑ２Ｗ）の用量スケジュールで単剤として投与される。
【0788】
グロフィタマブでの再治療を受ける資格があるとみなされる患者には、現在のところ用量漸増又は拡大用に実施されている投薬スケジュールでグロフィタマブを投与し続けることができ、第ＩＩ部でクリアされた最高用量のグロフィタマブを投与することができる。これは、メディカルモニターと共同で、個別に判断されるであろう。
【0789】
プロトコールバージョン５以降で治験に参加する患者は、単剤療法で（コホートＢ２、Ｄ２、Ｆ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ３、Ｄ４及びＤ５）、又はサイクル２において開始される、オビヌツズマブとの組み合わせで（コホートＣ２、Ｅ２、Ｇ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｅ３、及びＥ４）、２週間毎（Ｑ２Ｗ）（Ａ２）の用量スケジュールでグロフィタマブを投与されるか、又は３週間毎（Ｑ３Ｗ）の投薬スケジュールでグロフィタマブを投与される。
【0790】
プロトコールバージョン８で開始される第ＩＩ部の用量漸増は、初期の低用量のグロフィタマブをＣ１Ｄ１に投与し、続いてより高い用量をＣ１Ｄ８に投与し、Ｃ１で投与される総用量が、安全性について以前にクリアされた用量を超えない（すなわち、Ｃ１の所定のＭＴＤを超えない）段階投薬レジメン（Ｑ３Ｗ）を検討する。この調査の目的は、Ｃ１の間の段階レジメンが、第１のサイクルのＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることによりグロフィタマブの臨床的有用性／リスクプロファイルをさらに改善することができるかどうかを評価することである。段階用量漸増コホート（第ＩＩ部）では、患者は、拡大コホート（第ＩＩＩ部）のＣ１において固定投薬レジメンでグロフィタマブを投与されるために登録された患者と並行して、登録されうる。
【0791】
プロトコールバージョン９で開始される第ＩＩ部の用量漸増は、選択された投薬コホートにおける後のサイクルへの段階投薬の一部として、選択された投薬コホート（延長された段階投薬、図１２）における代替的な段階投薬スケジュールを検討する。延長された段階投薬では、初期の低用量グロフィタマブは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８に投与され、続いてサイクル２において中間用量が投与され、標的治療用量の初回投与がサイクル３において行われる。
【0792】
代替的に、中間用量がサイクル３において投与され、第１の標的用量がサイクル４において投与されてもよい。この調査の目的は、各段階におけるグロフィタマブ用量のより小さな増加が、ＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることによりグロフィタマブの臨床的有用性／リスクをさらに改善することができるかどうかを評価することである。延長された段階投薬は、単剤療法コホートにおいて第ＩＩ部の選択された投薬コホートで試験され、その後併用療法コホートにおいて試験されうる。
【0793】
事前治療（Ｇｐｔ）は、単剤療法コホートと併用療法コホート、及び段階投薬コホートにおいて、グロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の７日前に適用される。
【0794】
プロトコールバージョン９で開始される、グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブでの倍加事前治療（ＤＧｐｔ）は、第ＩＩ部の別個のコホートで（例えば、特定の組織型で）試験されうる。
【0795】
別個の投薬コホートにおいて、ＤＧｐｔの２つの投薬代替例が試験されうる：
・グロフィタマブの第１の用量の７日前における２用量のＧｐｔの投与（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）
・Ｃ１Ｄ －７におけるオビヌツズマブの２用量の投与、第１のＧｐｔ用量（１０００ｍｇ）、続いてＣ１Ｄ－１におけるＧｐｔの第２の用量（１０００ｍｇ）の投与。
・グロフィタマブの第１の用量の７日前における２用量のＧｐｔの投与（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）
・Ｃ１Ｄ －７におけるオビヌツズマブの２用量の投与、第１のＧｐｔ用量（１０００ｍｇ）、続いてＣ１Ｄ－１におけるＧｐｔの第２の用量（１０００ｍｇ）の投与。
【0796】
この調査の目的は、グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブの第２の用量が、ＣＲＳの発生の減少及び重症度の低下をさらに助けることができるかどうかを評価する。ＤＧｐｔは、単剤療法による第ＩＩ部の別個のコホートで、及びその後併用療法で、試験されうる。ＤＧｐｔは、固定投薬、段階投薬Ｃ１及び延長された段階投薬を使用して調査されうる。
【0797】
第ＩＩＩ部の用量拡大コホートの患者は、新たに得られたデータによってサポートされる及び／又はＩＭＣによって推奨される場合に、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗ投薬スケジュールで、Ｑ３Ｗ投薬スケジュールに固定用量レジメン又は段階用量レジメン（Ｃ１段階投薬又は延長された段階投薬）を使用して、グロフィタマブを投与されうる。第Ｉ部、第ＩＩ部、及び第ＩＩＩ部のコホートには、Ｑ２Ｗ及びＱ３Ｗ投薬スケジュールが提供される。
【0798】
新規ベースラインと治療中の腫瘍生検との必須のペアが、患者のサブセットから必要とされる。
【0799】
プロトコールバージョン９から開始される初期治療期間は、単剤療法コホート及び併用療法コホートにおいて、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗでのグロフィタマブの１２サイクルに固定される。
【0800】
本試験の図式的概要が図３に示されている。
【0801】
グロフィタマブでの初期治療期間の完了後にルガーノ基準によって規定される放射線撮像により疾患進行が確認された場合に、進行が確認された時点でグロフィタマブの再治療が考慮される。
【0802】
Ｇｐｔ（又はＤＧｐｔ）の投与のために入院が義務付けられることはないが、安全対策として、インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）のリスクを小さくするために各Ｇｐｔ用量の事前注入が実施される。
【0803】
まとめると、本試験の各部分の安全対策には、限定されないが、以下が含まれる：
・単剤療法コホート及び併用療法コホートにおけるグロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の完了後２４時間が経過するまで、すべての患者について最初に入院が必要とされる。
・オビヌツズマブ及びグロフィタマブが投与される場合、各用量において、流体；抗ヒスタミン；コルチコステロイド；鎮痛剤；及び解熱剤の前投薬が投与される。標的用量に到達し、以前のサイクルにおいてＣＲＳを有さない患者がその２用量に耐えた後続のサイクルについては、コルチコステロイドの前投薬は任意とすることができる。
・グロフィタマブ投与後に生じた関連有害事象のためのコルチコステロイドは、治験責任医師の判断に基づく
・オビヌツズマブ及びグロフィタマブの最低注入速度はそれぞれ４．７５及び４時間とする
・グロフィタマブの注入時間の短縮についてのガイダンスを参照するか、又はＣＲＳを経験する高リスクの患者に対しては８時間に延長する
・リスクに曝されていると考えられる患者には腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防を行う
・第１のグロフィタマブ注入、並びに事前注入Ｂ細胞及びＴ細胞サブセットの分析の１作業日以内に、末梢ＣＤ１９＋ Ｂ細胞チェックを行う（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）。スクリーニングにおいて末梢血塗抹及び／又はフローサイトメトリーを行い、悪性及び／又は異型細胞を測定する。
・グロフィタマブの第１の用量の投与に先行して血小板数のチェックを行い、オビヌツズマブに関連する血小板減少症の存在を評価する
・特定の有害事象を管理する。
・単剤療法コホート及び併用療法コホートにおけるグロフィタマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）の完了後２４時間が経過するまで、すべての患者について最初に入院が必要とされる。
・オビヌツズマブ及びグロフィタマブが投与される場合、各用量において、流体；抗ヒスタミン；コルチコステロイド；鎮痛剤；及び解熱剤の前投薬が投与される。標的用量に到達し、以前のサイクルにおいてＣＲＳを有さない患者がその２用量に耐えた後続のサイクルについては、コルチコステロイドの前投薬は任意とすることができる。
・グロフィタマブ投与後に生じた関連有害事象のためのコルチコステロイドは、治験責任医師の判断に基づく
・オビヌツズマブ及びグロフィタマブの最低注入速度はそれぞれ４．７５及び４時間とする
・グロフィタマブの注入時間の短縮についてのガイダンスを参照するか、又はＣＲＳを経験する高リスクの患者に対しては８時間に延長する
・リスクに曝されていると考えられる患者には腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）の予防を行う
・第１のグロフィタマブ注入、並びに事前注入Ｂ細胞及びＴ細胞サブセットの分析の１作業日以内に、末梢ＣＤ１９＋ Ｂ細胞チェックを行う（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）。スクリーニングにおいて末梢血塗抹及び／又はフローサイトメトリーを行い、悪性及び／又は異型細胞を測定する。
・グロフィタマブの第１の用量の投与に先行して血小板数のチェックを行い、オビヌツズマブに関連する血小板減少症の存在を評価する
・特定の有害事象を管理する。
【0804】
用量漸増
第Ｉ部（単患者コホート）では増分ベースの漸増を利用し、投薬は５μｇで開始する（フラット用量）。増分は、用量が４０５μｇに到達するまで３倍であり、そこで増分を２倍に変更する。したがって、５μｇで開始された用量は、続いて１５μｇ、４５μｇ、１３５μｇ、４０５μｇ及び８１０μｇとなる。８１０μｇのフラット用量への到達又はグロフィタマブに関連するグレード≧２の有害事象（又はＤＬＴ）の発生のうちのいずれかが最初に起こったとき、試験設計を第ＩＩ部（複数患者コホート）に切り替える。増分用量の増加は、Ｂ細胞枯渇の維持の綿密なモニタリングと共に、新たに得られるＰＫ、ＰＤ及び安全性データに基づいて変更されうる。
第Ｉ部（単患者コホート）では増分ベースの漸増を利用し、投薬は５μｇで開始する（フラット用量）。増分は、用量が４０５μｇに到達するまで３倍であり、そこで増分を２倍に変更する。したがって、５μｇで開始された用量は、続いて１５μｇ、４５μｇ、１３５μｇ、４０５μｇ及び８１０μｇとなる。８１０μｇのフラット用量への到達又はグロフィタマブに関連するグレード≧２の有害事象（又はＤＬＴ）の発生のうちのいずれかが最初に起こったとき、試験設計を第ＩＩ部（複数患者コホート）に切り替える。増分用量の増加は、Ｂ細胞枯渇の維持の綿密なモニタリングと共に、新たに得られるＰＫ、ＰＤ及び安全性データに基づいて変更されうる。
【0805】
増分用量の増加を変更する選択肢に加えて、治験依頼者は、グロフィタマブに関連するグレード≧２の毒性が観察されない場合、又は用量レベルが８１０μｇに到達する前に、第Ｉ部から第ＩＩ部への切り替えを決めることができる。８１０μｇの選択により、複数患者コホート（第ＩＩ部）が、１～１０ｍｇの推定治療用量範囲の開始近くに登録を開始するであろうことが保証される。
【0806】
対照的に、ｍＤＡ－ＣＲＭ－ＥＷＯＣモデルは、ＭＴＤ／ＭＴＤを決定するために、第ＩＩ部においてグロフィタマブの用量漸増をガイドする。すべての用量漸増の判断は、ＩＭＣの推奨に基づいて行われる。
【0807】
用量漸増コホート（第Ｉ及びＩＩ部）は、患者の安全を保証するとともに、治療用量に満たないグロフィタマブに曝露される患者の数が最小となるように設計される。この理由のために、暫定的なＭＴＤ又はＯＢＤを規定するために、単患者用量漸増コホートが第Ｉ部で使用され、続いて複数患者用量漸増コホートに変換される（第ＩＩ部）。加えて、第ＩＩ部の用量漸増は、初期の低用量のグロフィタマブをＣ１Ｄ１に投与し、続いてより高い用量をＣ１Ｄ８に投与する段階投薬レジメン（Ｑ３Ｗ）を検討する。段階用量漸増コホート（第ＩＩ部）では、患者は、Ｃ１（第ＩＩＩ部）において固定投薬レジメンでグロフィタマブを投与されるために登録された患者と並行して、登録されうる。
【0808】
第ＩＩ部の用量漸増は、初期のより低いグロフィタマブ用量をＣ１Ｄ１に投与し、続いてより高い用量をＣ１Ｄ８に投与し、サイクル１で投与される総用量が、安全性について以前にクリアされた用量を超えない（すなわち、決定されたＭＴＤを超えない、グロフィタマブ治験責任医師のパンフレットを参照）段階投薬レジメン（Ｑ３Ｗ）を検討する。この調査の目的は、段階レジメンが、第１のサイクルのＣＲＳ及び重症度を減少及び低下させることによりグロフィタマブの臨床的有用性／リスクをさらに改善することができるかどうかを評価することである。患者は、Ｃ１の固定投薬レジメンにおいてグロフィタマブを投与されるために登録された患者と並行して、段階用量漸増コホートに登録されうる。Ｃ２からのさらなる漸増は、ｍＤＡ－ＣＲＭ－ＥＷＯＣモデルによって検討され、ガイドされうる。段階投薬の場合、Ｃ１で患者がＣＲＳを経験した場合、Ｃ１Ｄ８及びＣ２Ｄ１での入院がＩＭＣまで義務付けられられる。強制入院の要件を参照されたい。段階投薬レジメンの図式的概要が図４に示される。
【0809】
組み合わせコホートの開始用量
組み合わせコホートにおける用量漸増は、単剤療法の漸増コホートで試験されるグロフィタマブの用量レベルに基づいて実行され、グロフィタマブの開始用量は、単剤療法の用量漸増の間に既にクリアされた最高用量を下回る少なくとも１つの用量レベルで開始されうる。組み合わせコホートからの安全性データに応じて、組み合わせ漸増コホートに、単剤療法の漸増コホートにおいて決定されたものとは異なるＭＴＤが得られる可能性がある。
組み合わせコホートにおける用量漸増は、単剤療法の漸増コホートで試験されるグロフィタマブの用量レベルに基づいて実行され、グロフィタマブの開始用量は、単剤療法の用量漸増の間に既にクリアされた最高用量を下回る少なくとも１つの用量レベルで開始されうる。組み合わせコホートからの安全性データに応じて、組み合わせ漸増コホートに、単剤療法の漸増コホートにおいて決定されたものとは異なるＭＴＤが得られる可能性がある。
【0810】
偽増悪の可能性がある間の治療継続の基準
固形腫瘍を有する患者に投与された免疫療法剤に関する重要な過去の経験に基づいて、腫瘍中への免疫応答細胞の流入が、初期に腫瘍サイズの増大に繋がりうることが観察された。この現象は「偽増悪」として知られており、特に腫瘍細胞に対してＴ細胞を活性化させるように設計された治療について、偽増悪を真の腫瘍進行から区別することが重要である。偽増悪は、リンパ腫免疫療法にはこれまで記載がないが、グロフィタマブのようなＴ細胞二重特異性剤の作用の機序を考慮すると、この試験剤が初期に偽増悪のリスクを高める可能性がある。このリスクを考慮したうえで、使用される応答基準によって規定されるような進行性疾患の証拠となるＸ線像にもかかわらず患者は臨床的有用性を得ていると試験の治験責任医師が考える場合、その患者は、以下の基準が満たされることを条件に、試験治療を継続することができる：
・疾患の進行を示す症状及び徴候（臨床検査値の悪化を含む）がない。
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスの低下がない。
・中枢気道、大血管、及び腫瘍進行に続発する機能障害が急性的に重度及び／又は不可逆的な障害若しくは死亡をもたらすと予想される他の器官又は組織を含む重要な解剖学的部位に腫瘍進行がない。
固形腫瘍を有する患者に投与された免疫療法剤に関する重要な過去の経験に基づいて、腫瘍中への免疫応答細胞の流入が、初期に腫瘍サイズの増大に繋がりうることが観察された。この現象は「偽増悪」として知られており、特に腫瘍細胞に対してＴ細胞を活性化させるように設計された治療について、偽増悪を真の腫瘍進行から区別することが重要である。偽増悪は、リンパ腫免疫療法にはこれまで記載がないが、グロフィタマブのようなＴ細胞二重特異性剤の作用の機序を考慮すると、この試験剤が初期に偽増悪のリスクを高める可能性がある。このリスクを考慮したうえで、使用される応答基準によって規定されるような進行性疾患の証拠となるＸ線像にもかかわらず患者は臨床的有用性を得ていると試験の治験責任医師が考える場合、その患者は、以下の基準が満たされることを条件に、試験治療を継続することができる：
・疾患の進行を示す症状及び徴候（臨床検査値の悪化を含む）がない。
・米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスの低下がない。
・中枢気道、大血管、及び腫瘍進行に続発する機能障害が急性的に重度及び／又は不可逆的な障害若しくは死亡をもたらすと予想される他の器官又は組織を含む重要な解剖学的部位に腫瘍進行がない。
【0811】
進行を証明する明らかなＸ線像にもかかわらずグロフィタマブ療法を継続している患者は、腫瘍体積の増加が免疫細胞浸潤又は新生物増殖に起因するかどうかを評価するために腫瘍生検を繰り返し受けることを強く促される。ただし、このような生検は非標的病変に対して安全に実施できることが条件である。疾患進行を証明するＸ線像が後の腫瘍評価で確認される場合、患者は、さらなるグロフィタマブ治療を受けるために適格でなくなる。
【0812】
進行／偽増悪に起因する除外後の再治療：
進行又は偽増悪のために試験から除外された患者のうち、グロフィタマブの最終用量後に他の任意の治療法を受けることなく後にＰＲ又はＣＲを達成する患者は、「進行までのフォローアップ」に参加することを許可され、再治療適格条件を満たせば再治療に適格となりうる。
進行又は偽増悪のために試験から除外された患者のうち、グロフィタマブの最終用量後に他の任意の治療法を受けることなく後にＰＲ又はＣＲを達成する患者は、「進行までのフォローアップ」に参加することを許可され、再治療適格条件を満たせば再治療に適格となりうる。
【0813】
初期治療コースの継続を許可されてグロフィタマブ治療を完了する、偽増悪と診断された患者はまた、その後の試験治療を受けるために、再治療適格条件を満たさなければならない。同様に、疾患進行を証明するＸ線像が後の腫瘍評価で又はＥＯＴで確認される場合、これら患者は、さらなるグロフィタマブ治療を受けるために適格でない。
【0814】
治療用量の長期遅延後のグロフィタマブ再開：応答の遅延（ＣＲ又はＰＲ；［例えば、試験治療の早すぎる中止／中断を招く偽増悪後の］）の場合、再治療又は治療再開（治療遅延後の）は、治験責任医師及び治験依頼者がそれが患者に最善であると考える場合、及び「再治療適格条件」が満たされる場合、許可されうる。安全対策として、グロフィタマブでの治療の再開の７日前にＧｐｔを再開すべきであり、段階投薬レジメンに登録された患者について、グロフィタマブの段階投薬は、用量遅延後の第１のサイクルでは強制入院を伴う必要がある。
【0815】
組み入れ基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
１．署名済みインフォームドコンセントフォーム。
２．患者は、グロフィタマブの投与時に入院が義務付けられたプロトコールに準拠することに同意し、準拠することができなければならない。患者はまた、すべての試験関連手続きに準拠することに同意しなければならない。第ＩＩＩ部では、これには、ＰＲＯの完了が含まれる。
３．年齢≧１８歳。
４．試験の部分に応じて、以下の履歴又は状況：１）ＣＤ２０を発現することが予想される、組織学的に確認された血液腫瘍；２）少なくとも１つの先行治療レジメンの後の再発又は同治療レジメンに応答しなかったこと；及び３）生存期間の延長が予想される治療の選択肢がないこと（例えば、標準の化学療法又は自家造血幹細胞移植［ＡＳＣＴ］）。適格なｒ／ｒ ＮＨＬ患者には以下が含まれる：
・第Ｉ及びＩＩ部について：グレード１～３ｂのＦＬ；ＭＺＬ（脾臓；結節性；節外性）；ＭＣＬ；ＤＬＢＣＬ；ＰＭＢＣＬ；リヒター形質転換；及びｔｒＦＬ。治験依頼者は、用量漸増コホートを、第ＩＩ部において認められた組織型の中で１つ又は複数の特定の組織型に制限するという選択肢を保持する。
・第ＩＩＩ部拡大コホートについて：
ａ）ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、）
ｂ）ＰＭＢＣＬ及びｔｒＦＬ。患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった者でなければならない。治験依頼者は、ｔｒＦＬ及びＰＭＢＣＬに登録される患者の数を制限するという選択肢を保持する。リヒター形質転換を有する患者は、第ＩＩＩ部に適格と考慮されない。
ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ又はｔｒＦＬ）の患者については、入手可能であれば、最初の病理組織学診断についての病理学的報告が提供されなければならない。ｔｒＦＬを有する患者はまた、入手可能であれば、疾患形質転換時に病理的報告を提供しなければならない。起源細胞、ＢＣＬ２及びＭＹＣ異常を評価する試験を含むがこれらに限定されない、最初の診断時に組織に対して実行されたすべての試験の結果が、行われた場合は提供されるべきである。
ｃ）ＦＬコホート：グレード１～３ａのＦＬ；患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同先行ラインに応答しなかった者でなければならず、リツキシマブ及びアルキル化剤での先行治療を受けたことがなければならない。治験依頼者は、抗ＣＤ２０指向治療法とアルキル化剤の両方に対して抵抗性である最小数の患者を登録するという選択肢を保持する。
５．その最長寸法が＞１．５ｃｍと定義される少なくとも１つの二次元的に測定可能なリンパ節病変、又はその最長寸法が＞１．０ｃｍと定義される少なくとも１つの二次元的に測定可能なリンパ節外病変として定義される、測定可能な疾患
６．患者が複数の測定可能な標的病変を有するのであれば、治験責任医師の決定によって、安全にアクセス可能な部位由来の新鮮な生検を提供することができる。
７．０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
８．≧１２週の余命（治験責任医師の意見での）
９．先行する抗がん治療法による有害事象は、グレード≦１に解消していなければならない。
１０．十分な肝臓機能：総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。実証されたジルベール症候群の既往歴を有し、総ビリルビンの上昇に間接ビリルビンの上昇が伴っている患者は、適格である；ＡＳＴ／ＡＬＴ≦３×ＵＬＮ。
１１．十分な血液学的機能：≧ １．５×１０９細胞／Ｌの好中球数；≧７５，０００／μＬの血小板数（及びＧｐｔの投与に先行する１４日以内に血小板輸血がない）；ヘモグロビン（Ｈｂ）≧１０．０ｇ／ｄＬ（６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）；Ｇｐｔの投与に先行する２１日以内に輸血がない。
１２．十分な腎臓機能：治験責任医師の判断では血清クレアチニンレベルが腎臓機能を十分に反映していない患者については、血清クレアチニンが≦１．５ ＵＬＮ又は Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式により計算したクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）が≧５０ｍＬ／ｍｉｎ。
１３．妊娠の可能性のある女性における試験治療に先行する７日以内の血清妊娠検査で陰性。閉経後であると考えられる（≧１２カ月の非治療無月経）か、又は外科手術により不妊である（卵巣及び／又は子宮がない）、妊娠の可能性のない女性は、妊娠検査を受ける必要はない。
１４．急性又は慢性ＨＢＶ感染についての陰性血清学的又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験の結果。（注：ＨＢＶ感染状態が血清学的検査結果によって決定できない患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＢＶ陰性でなければならない。
１５．ＨＣＶ及びＨＩＶについて陰性の試験結果。注：ＨＣＶ抗体が陽性である患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
１６．患者は、スクリーニングから：（ａ）患者が男性である場合、オビヌツズマブでの事前治療後少なくとも３カ月か、グロフィタマブの最終用量後２カ月のうちより長い期間、又は（ｂ）患者女性である場合、オビヌツズマブでの事前治療後少なくとも１８カ月、又はグロフィタマブの最終用量後２カ月のうちより長い期間、完全に禁欲的であるか、又は１年あたりの失敗率が＜１％である２つの有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
１．署名済みインフォームドコンセントフォーム。
２．患者は、グロフィタマブの投与時に入院が義務付けられたプロトコールに準拠することに同意し、準拠することができなければならない。患者はまた、すべての試験関連手続きに準拠することに同意しなければならない。第ＩＩＩ部では、これには、ＰＲＯの完了が含まれる。
３．年齢≧１８歳。
４．試験の部分に応じて、以下の履歴又は状況：１）ＣＤ２０を発現することが予想される、組織学的に確認された血液腫瘍；２）少なくとも１つの先行治療レジメンの後の再発又は同治療レジメンに応答しなかったこと；及び３）生存期間の延長が予想される治療の選択肢がないこと（例えば、標準の化学療法又は自家造血幹細胞移植［ＡＳＣＴ］）。適格なｒ／ｒ ＮＨＬ患者には以下が含まれる：
・第Ｉ及びＩＩ部について：グレード１～３ｂのＦＬ；ＭＺＬ（脾臓；結節性；節外性）；ＭＣＬ；ＤＬＢＣＬ；ＰＭＢＣＬ；リヒター形質転換；及びｔｒＦＬ。治験依頼者は、用量漸増コホートを、第ＩＩ部において認められた組織型の中で１つ又は複数の特定の組織型に制限するという選択肢を保持する。
・第ＩＩＩ部拡大コホートについて：
ａ）ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、）
ｂ）ＰＭＢＣＬ及びｔｒＦＬ。患者は、少なくとも２つの先行する全身的治療レジメン（アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの先行するレジメン、及び抗ＣＤ２０指向療法を含有する少なくとも１つの先行するレジメンを含む）後に再発したか、又は同治療レジメンに応答しなかった者でなければならない。治験依頼者は、ｔｒＦＬ及びＰＭＢＣＬに登録される患者の数を制限するという選択肢を保持する。リヒター形質転換を有する患者は、第ＩＩＩ部に適格と考慮されない。
ＤＬＢＣＬコホート（ＤＬＢＣＬ ＮＯＳ、ＨＧＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ又はｔｒＦＬ）の患者については、入手可能であれば、最初の病理組織学診断についての病理学的報告が提供されなければならない。ｔｒＦＬを有する患者はまた、入手可能であれば、疾患形質転換時に病理的報告を提供しなければならない。起源細胞、ＢＣＬ２及びＭＹＣ異常を評価する試験を含むがこれらに限定されない、最初の診断時に組織に対して実行されたすべての試験の結果が、行われた場合は提供されるべきである。
ｃ）ＦＬコホート：グレード１～３ａのＦＬ；患者は、全身療法の少なくとも２つの先行ラインの後に再発したか、又は同先行ラインに応答しなかった者でなければならず、リツキシマブ及びアルキル化剤での先行治療を受けたことがなければならない。治験依頼者は、抗ＣＤ２０指向治療法とアルキル化剤の両方に対して抵抗性である最小数の患者を登録するという選択肢を保持する。
５．その最長寸法が＞１．５ｃｍと定義される少なくとも１つの二次元的に測定可能なリンパ節病変、又はその最長寸法が＞１．０ｃｍと定義される少なくとも１つの二次元的に測定可能なリンパ節外病変として定義される、測定可能な疾患
６．患者が複数の測定可能な標的病変を有するのであれば、治験責任医師の決定によって、安全にアクセス可能な部位由来の新鮮な生検を提供することができる。
７．０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス
８．≧１２週の余命（治験責任医師の意見での）
９．先行する抗がん治療法による有害事象は、グレード≦１に解消していなければならない。
１０．十分な肝臓機能：総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ。実証されたジルベール症候群の既往歴を有し、総ビリルビンの上昇に間接ビリルビンの上昇が伴っている患者は、適格である；ＡＳＴ／ＡＬＴ≦３×ＵＬＮ。
１１．十分な血液学的機能：≧ １．５×１０９細胞／Ｌの好中球数；≧７５，０００／μＬの血小板数（及びＧｐｔの投与に先行する１４日以内に血小板輸血がない）；ヘモグロビン（Ｈｂ）≧１０．０ｇ／ｄＬ（６．２ｍｍｏｌ／Ｌ）；Ｇｐｔの投与に先行する２１日以内に輸血がない。
１２．十分な腎臓機能：治験責任医師の判断では血清クレアチニンレベルが腎臓機能を十分に反映していない患者については、血清クレアチニンが≦１．５ ＵＬＮ又は Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式により計算したクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）が≧５０ｍＬ／ｍｉｎ。
１３．妊娠の可能性のある女性における試験治療に先行する７日以内の血清妊娠検査で陰性。閉経後であると考えられる（≧１２カ月の非治療無月経）か、又は外科手術により不妊である（卵巣及び／又は子宮がない）、妊娠の可能性のない女性は、妊娠検査を受ける必要はない。
１４．急性又は慢性ＨＢＶ感染についての陰性血清学的又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験の結果。（注：ＨＢＶ感染状態が血清学的検査結果によって決定できない患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＢＶ陰性でなければならない。
１５．ＨＣＶ及びＨＩＶについて陰性の試験結果。注：ＨＣＶ抗体が陽性である患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
１６．患者は、スクリーニングから：（ａ）患者が男性である場合、オビヌツズマブでの事前治療後少なくとも３カ月か、グロフィタマブの最終用量後２カ月のうちより長い期間、又は（ｂ）患者女性である場合、オビヌツズマブでの事前治療後少なくとも１８カ月、又はグロフィタマブの最終用量後２カ月のうちより長い期間、完全に禁欲的であるか、又は１年あたりの失敗率が＜１％である２つの有効な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
【0816】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
１．入院及び束縛を義務とするプロトコールに準拠することができない
２．ＣＬＬ、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する患者
３．既知の又は疑われるＨＬＨの既往歴を有する患者
４．Ｇｐｔ注入に先行して７２時間以内の血液培養が陽性であることにより、又は陽性血液培養なしで臨床的判断により確認された、ベースラインで急性細菌、ウイルス、又は真菌感染を有する患者
５．細菌、ウイルス（限定されないが、ＥＢＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びＨＩＶを含む）、真菌、マイコバクテリア、又は他の病原体（爪床の真菌感染を除外する）又は投薬から４週間以内の、入院若しくはＩＶ抗生物質での治療を要する感染のいずれかの大きな発症（ＩＶ抗生物質について、抗生物質による治療の最終コースの完了に関する）を問わず、既知の活動性感染、又は潜伏感染の再活性化を有する患者
６．妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠しようとする意図
７．Ｃ１Ｄ－７におけるＧｐｔ注入前、薬物から４週以内又は５半減期内のいずれか短い期間内の、限定されないが、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、免疫／サイトカイン及びモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１）を含む、全身免疫療法剤での先行治療
８．以下の先行する免疫療法剤に関連する、治療中に現れた免疫関連有害事象の既往歴：
・補充療法で管理されたグレード３の内分泌不全症を除く、≧グレード３の有害事象
・治療中止後にベースラインまで解消しなかったグレード１～２の有害事象
９．オビヌツズマブ単剤療法を含むレジメンに対する実証された治療抵抗性
１０．Ｇｐｔ注入に先行する４週間以内の、標準放射線治療、任意の化学療法剤、又はＣＡＲ－Ｔ療法（現在規制当局が承認した適応症が存在しない治療として定義される）を含む他の任意の治験抗がん剤での治療
１１．先行する固形臓器移植
１２．先行する同種異系ＳＣＴ
１３．Ｇｐｔ注入に先行する１００日以内のＡＳＣＴ
１４．心筋炎、間質性肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の既往歴
・自己免疫疾患の既往歴又は十分に制御された自己免疫疾患を有する患者は、メディカルモニターとの議論及びメディカルモニターによる確認後に登録する資格を有しうる
・安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける自己免関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は、この試験に適格でありうる。
・疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病又は自己免疫性溶血性貧血の既往歴を有する患者は、この試験に適格でありうる。
・十分に制御されたＩ型糖尿病の既往歴を有する患者（スクリーニングヘモグロビンＡ１ｃが＜８％であり、尿ケトアシドーシスを有さない者と定義される）は適格である。
・湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である：
－発疹が覆っている体表面積は＜１０％でなければならない
－疾患は、ベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力の経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない
１５．モノクローナル抗体療法（又は組み換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の既往歴
１６．確認された進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の既往歴を有する患者
１７．ＣＮＳリンパ腫の現在又は過去の既往歴
１８．ＣＮＳ疾患、例えば脳卒中、てんかん、ＣＮＳ血管炎、又は神経変性疾患の現在又は過去の既往歴
注：過去２年間に脳卒中又は一過性虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断により、残存神経障害を有さない脳卒中の既往歴を有する患者は、許容される
１９．糖尿病、関連する肺障害（気管支痙攣、閉塞性肺疾患）の既往歴、及び既知の自己免疫疾患を含む、プロトコールへの準拠又は結果の解釈に影響しうる、有意な制御されていない併発疾患の証拠
２０．Ｇｐｔ注入に先行する＜２８日の大手術又は有意な外傷性障害（生検を除く）又は試験治療中に予期される大手術の必要性
２１．過去２年に別の侵襲性悪性腫瘍を有する患者（基底細胞癌及び治験責任医師により再発の可能性が低いとみなされる腫瘍を除く）
２２．有意な心血管疾患、例えばニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶ心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定狭心症
２３．Ｇｐｔ注入前４週間以内の生弱毒化ワクチンの投与、又は試験中に予期されるそのような生弱毒化ワクチンの必要性（注：インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン中にのみ行うべきである。患者は、試験治療期間中は一切生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、Ｆｌｕｍｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない。
２４．Ｇｐｔ注入に先行する２週間以内に全身性免疫抑制剤（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）を受けた者。
コルチコステロイド≦２５ｍｇ／日のプレドニゾン又は当量での治療は許容される。吸入式及び局所的ステロイドは許可される。
２５．治験責任医師の判断による、スクリーニングに先行する１２ヶ月以内の違法薬物又はアルコール乱用の既往歴
２６．治験薬の使用を禁忌とする疾患又は状態の合理的な疑いを呈する他のいずれかの疾患、代謝機能不全、健康診断の所見、又は臨床実験室の所見。
２７．第ＩＩＩ部のＤＬＢＣＬデキサメタゾンコホートでは、デキサメタゾン又は全身性コルチコステロイドに対する過敏症の既往症を有する患者は除外される。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
１．入院及び束縛を義務とするプロトコールに準拠することができない
２．ＣＬＬ、バーキットリンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫を有する患者
３．既知の又は疑われるＨＬＨの既往歴を有する患者
４．Ｇｐｔ注入に先行して７２時間以内の血液培養が陽性であることにより、又は陽性血液培養なしで臨床的判断により確認された、ベースラインで急性細菌、ウイルス、又は真菌感染を有する患者
５．細菌、ウイルス（限定されないが、ＥＢＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びＨＩＶを含む）、真菌、マイコバクテリア、又は他の病原体（爪床の真菌感染を除外する）又は投薬から４週間以内の、入院若しくはＩＶ抗生物質での治療を要する感染のいずれかの大きな発症（ＩＶ抗生物質について、抗生物質による治療の最終コースの完了に関する）を問わず、既知の活動性感染、又は潜伏感染の再活性化を有する患者
６．妊娠中、授乳中、又は試験中に妊娠しようとする意図
７．Ｃ１Ｄ－７におけるＧｐｔ注入前、薬物から４週以内又は５半減期内のいずれか短い期間内の、限定されないが、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、免疫／サイトカイン及びモノクローナル抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１）を含む、全身免疫療法剤での先行治療
８．以下の先行する免疫療法剤に関連する、治療中に現れた免疫関連有害事象の既往歴：
・補充療法で管理されたグレード３の内分泌不全症を除く、≧グレード３の有害事象
・治療中止後にベースラインまで解消しなかったグレード１～２の有害事象
９．オビヌツズマブ単剤療法を含むレジメンに対する実証された治療抵抗性
１０．Ｇｐｔ注入に先行する４週間以内の、標準放射線治療、任意の化学療法剤、又はＣＡＲ－Ｔ療法（現在規制当局が承認した適応症が存在しない治療として定義される）を含む他の任意の治験抗がん剤での治療
１１．先行する固形臓器移植
１２．先行する同種異系ＳＣＴ
１３．Ｇｐｔ注入に先行する１００日以内のＡＳＣＴ
１４．心筋炎、間質性肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の既往歴
・自己免疫疾患の既往歴又は十分に制御された自己免疫疾患を有する患者は、メディカルモニターとの議論及びメディカルモニターによる確認後に登録する資格を有しうる
・安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける自己免関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は、この試験に適格でありうる。
・疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病又は自己免疫性溶血性貧血の既往歴を有する患者は、この試験に適格でありうる。
・十分に制御されたＩ型糖尿病の既往歴を有する患者（スクリーニングヘモグロビンＡ１ｃが＜８％であり、尿ケトアシドーシスを有さない者と定義される）は適格である。
・湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である：
－発疹が覆っている体表面積は＜１０％でなければならない
－疾患は、ベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力の経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない
１５．モノクローナル抗体療法（又は組み換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の既往歴
１６．確認された進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の既往歴を有する患者
１７．ＣＮＳリンパ腫の現在又は過去の既往歴
１８．ＣＮＳ疾患、例えば脳卒中、てんかん、ＣＮＳ血管炎、又は神経変性疾患の現在又は過去の既往歴
注：過去２年間に脳卒中又は一過性虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断により、残存神経障害を有さない脳卒中の既往歴を有する患者は、許容される
１９．糖尿病、関連する肺障害（気管支痙攣、閉塞性肺疾患）の既往歴、及び既知の自己免疫疾患を含む、プロトコールへの準拠又は結果の解釈に影響しうる、有意な制御されていない併発疾患の証拠
２０．Ｇｐｔ注入に先行する＜２８日の大手術又は有意な外傷性障害（生検を除く）又は試験治療中に予期される大手術の必要性
２１．過去２年に別の侵襲性悪性腫瘍を有する患者（基底細胞癌及び治験責任医師により再発の可能性が低いとみなされる腫瘍を除く）
２２．有意な心血管疾患、例えばニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶ心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定狭心症
２３．Ｇｐｔ注入前４週間以内の生弱毒化ワクチンの投与、又は試験中に予期されるそのような生弱毒化ワクチンの必要性（注：インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン中にのみ行うべきである。患者は、試験治療期間中は一切生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、Ｆｌｕｍｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない。
２４．Ｇｐｔ注入に先行する２週間以内に全身性免疫抑制剤（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）を受けた者。
コルチコステロイド≦２５ｍｇ／日のプレドニゾン又は当量での治療は許容される。吸入式及び局所的ステロイドは許可される。
２５．治験責任医師の判断による、スクリーニングに先行する１２ヶ月以内の違法薬物又はアルコール乱用の既往歴
２６．治験薬の使用を禁忌とする疾患又は状態の合理的な疑いを呈する他のいずれかの疾患、代謝機能不全、健康診断の所見、又は臨床実験室の所見。
２７．第ＩＩＩ部のＤＬＢＣＬデキサメタゾンコホートでは、デキサメタゾン又は全身性コルチコステロイドに対する過敏症の既往症を有する患者は除外される。
【0817】
試験の長さ
この試験の全治療期間は、１２サイクル（Ｑ２Ｗ及びＱ３Ｗ投薬）のグロフィタマブ曝露であるか、又は許容できない毒性若しくは疾患進行までである。
この試験の全治療期間は、１２サイクル（Ｑ２Ｗ及びＱ３Ｗ投薬）のグロフィタマブ曝露であるか、又は許容できない毒性若しくは疾患進行までである。
【0818】
安全性評価項目
この試験に参加するすべての患者は、スクリーニングにおいて、及び試験の経過中定期的に、臨床的に評価される。安全性モニタリング計画は、定期的にモニタリングされるパラメータ（例えば、心拍数、拡張期及び収縮期血圧［ＢＰ］、心電図）、実験室解析（例えば、血液学、生化学、尿分析）及び定期的収集、並びに有害事象の点検を含む。加えて、オビヌツズマブ及びグロフィタマブの作用の機序に関連する特定の活性及びパラメータも注意深くモニタリングされ、試験は、ＩＭＣに関連付けて、及びすべての試験の治験責任医師との協議で、実行される。
この試験に参加するすべての患者は、スクリーニングにおいて、及び試験の経過中定期的に、臨床的に評価される。安全性モニタリング計画は、定期的にモニタリングされるパラメータ（例えば、心拍数、拡張期及び収縮期血圧［ＢＰ］、心電図）、実験室解析（例えば、血液学、生化学、尿分析）及び定期的収集、並びに有害事象の点検を含む。加えて、オビヌツズマブ及びグロフィタマブの作用の機序に関連する特定の活性及びパラメータも注意深くモニタリングされ、試験は、ＩＭＣに関連付けて、及びすべての試験の治験責任医師との協議で、実行される。
【0819】
まとめると、この試験の安全性／忍容性評価項目は、以下の通りである：
第Ｉ及びＩＩ部：
・用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率及び性質
第Ｉ～ＩＩＩ部：
・すべての有害事象の発生率、性質及び重症度
・ＡＤＡ形成及び免疫複合体の沈着と活性化に関連する事象の発生率
・サイトカイン放出に関連する事象（ＣＲＳ及びＩＲＲ）の発生率
・ＶＳ及び臨床実験室の値の変化：血液学；生化学；尿分析；凝固パラメータ；並びにＥＣＯＧ状態及びＶＳを含む健康診断
・三重の１２リードＥＣＧ
第Ｉ及びＩＩ部：
・用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率及び性質
第Ｉ～ＩＩＩ部：
・すべての有害事象の発生率、性質及び重症度
・ＡＤＡ形成及び免疫複合体の沈着と活性化に関連する事象の発生率
・サイトカイン放出に関連する事象（ＣＲＳ及びＩＲＲ）の発生率
・ＶＳ及び臨床実験室の値の変化：血液学；生化学；尿分析；凝固パラメータ；並びにＥＣＯＧ状態及びＶＳを含む健康診断
・三重の１２リードＥＣＧ
【0820】
有効性評価項目
この試験で評価される有効性評価項目は以下の通りである：
・ルガーノ分類に従って独立審査委員会（ＩＲＣ）が評価した完全寛解（ＣＲ）率
・ルガーノ分類に従って治験責任医師が評価した完全寛解（ＣＲ）率
・標準的ＮＨＬ応答基準に従ってＩＲＣが評価した完全寛解（ＣＲ）率
・ルガーノ分類に従ってＩＲＣ及び治験責任医師及びＩＲＣが評価した部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ）と定義される、全体応答（ＯＲ）率
・実証されたＣＲの最初の発生から、いずれかの原因による、実証された疾患進行又は死亡までの時間のうちいずれか早い方として定義される、完全寛解の期間。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・実証された客観的奏効の最初の発生から、いずれかの原因による疾患進行、再発又は死亡の時点までと定義される、客観的奏効の期間（ＤＯＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・第１の試験治療から疾患進行の１回目の発生又は何らかの原因による死亡のうち最初に起こるものまでの時間と定義される、無増悪生存（ＰＦＳ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・第１の試験治療から何らかの原因による死亡日までの時間と定義される、全生存（ＯＳ）
・治療開始から最初の実証された応答までの時間と定義される、最初の全体応答までの時間（ＴＦＯＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・治療開始から最初の実証された完全寛解までの時間と定義される、最初の完全寛解までの時間（ＴＦＣＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
この試験で評価される有効性評価項目は以下の通りである：
・ルガーノ分類に従って独立審査委員会（ＩＲＣ）が評価した完全寛解（ＣＲ）率
・ルガーノ分類に従って治験責任医師が評価した完全寛解（ＣＲ）率
・標準的ＮＨＬ応答基準に従ってＩＲＣが評価した完全寛解（ＣＲ）率
・ルガーノ分類に従ってＩＲＣ及び治験責任医師及びＩＲＣが評価した部分寛解（ＰＲ）又は完全寛解（ＣＲ）と定義される、全体応答（ＯＲ）率
・実証されたＣＲの最初の発生から、いずれかの原因による、実証された疾患進行又は死亡までの時間のうちいずれか早い方として定義される、完全寛解の期間。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・実証された客観的奏効の最初の発生から、いずれかの原因による疾患進行、再発又は死亡の時点までと定義される、客観的奏効の期間（ＤＯＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・第１の試験治療から疾患進行の１回目の発生又は何らかの原因による死亡のうち最初に起こるものまでの時間と定義される、無増悪生存（ＰＦＳ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・第１の試験治療から何らかの原因による死亡日までの時間と定義される、全生存（ＯＳ）
・治療開始から最初の実証された応答までの時間と定義される、最初の全体応答までの時間（ＴＦＯＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
・治療開始から最初の実証された完全寛解までの時間と定義される、最初の完全寛解までの時間（ＴＦＣＲ）。これは、ルガーノ分類に基づくＩＲＣ及び治験責任医師の評価を使用して評価される。
【0821】
治験医薬製品
グロフィタマブ及びオビヌツズマブ
オビヌツズマブ及びグロフィタマブは、全身（ＩＶ）がん治療の設備が整っているクリニック又は病院で投与されなければならない。フラット投薬は、体重に関係なく、オビヌツズマブ及びグロフィタマブのために使用される。
・グロフィタマブ：各患者のグロフィタマブの用量は、用量レベルの割付に依存する。グロフィタマブは、各１４日サイクル（すなわち、Ｑ２Ｗ）の試験１日目又は各２１日間サイクル（すなわち、Ｑ３Ｗ）の１日目に投与される。
・オビヌツズマブ：フラット投薬は、体重に関係なく、オビヌツズマブのために使用される（各患者について１０００ｍｇ）。インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）の管理に必要である場合、オビヌツズマブ用量は、２日に分けられる。
グロフィタマブ及びオビヌツズマブ
オビヌツズマブ及びグロフィタマブは、全身（ＩＶ）がん治療の設備が整っているクリニック又は病院で投与されなければならない。フラット投薬は、体重に関係なく、オビヌツズマブ及びグロフィタマブのために使用される。
・グロフィタマブ：各患者のグロフィタマブの用量は、用量レベルの割付に依存する。グロフィタマブは、各１４日サイクル（すなわち、Ｑ２Ｗ）の試験１日目又は各２１日間サイクル（すなわち、Ｑ３Ｗ）の１日目に投与される。
・オビヌツズマブ：フラット投薬は、体重に関係なく、オビヌツズマブのために使用される（各患者について１０００ｍｇ）。インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）の管理に必要である場合、オビヌツズマブ用量は、２日に分けられる。
【0822】
グロフィタマブは、専用注入ライン及び投与用のカテーテルを使用してＩＶ注入により患者に投与されなければならない。オビヌツズマブ併用治療のために、オビヌツズマブがまず投与され、続いてグロフィタマブが投与され、患者が先行する投与により媒介されたあらゆる急性毒性から回復したことを条件として、グロフィタマブ注入はオビヌツズマブ注入が完了してから少なくとも６０分後に開始される。回復していない場合、グロフィタマブは翌日投与されてもよい。オビヌツズマブ用量は、インフュージョンリアクションの管理に必要である場合、２日に分けてもよい。
【0823】
グロフィタマブの初回投与（Ｃ１Ｄ１）は、４時間±１５分かけて投与される。グロフィタマブ注入中に、関連する徴候／症状の開始を伴うＣＲＳを発症する患者については、グレード１のＣＲＳに限定されていない限り、注入を直ちに中止し、この投与のための注入をさらに再開してはならない。注入関連有害事象の非存在下では、後続のサイクルにおけるグロフィタマブの注入時間は、治験責任医師の裁量で、２時間±１５分に短縮されうる。ＣＲＳのリスクが上昇している患者、グロフィタマブの以前の用量でＩＲＲ又はＣＲＳを経験するか若しくは後続の用量で再発性ＩＲＲ／ＣＲＳのリスクが上昇している患者では、注入の時間は最大で８時間まで延長されうる。第Ｉ部で患者内用量漸増を受ける患者はまた、最低４時間かけて次のより高いグロフィタマブの用量を受けるべきである。段階投薬コホートの患者はまた、最低４時間かけてＣ１Ｄ８及びＣ２Ｄ１の用量を受けるべきである。
【0824】
トシリズマブ
トシリズマブは、すべてのグロフィタマブの注入中又は注入後に、ＣＲＳの管理に必要であるとき、投与されるべきである。トシリズマブ注入は、ＳｍＰＣ、ＵＳＰＩ、又は他の同様の現場の処方箋に記載される方法に従う。トシリズマブは、
成人及び２歳以上の小児患者におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞によって誘発されるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療のたに、ＦＤＡ及びＥＭＡによって承認される（トシリズマブＩＢ）。
トシリズマブは、すべてのグロフィタマブの注入中又は注入後に、ＣＲＳの管理に必要であるとき、投与されるべきである。トシリズマブ注入は、ＳｍＰＣ、ＵＳＰＩ、又は他の同様の現場の処方箋に記載される方法に従う。トシリズマブは、
成人及び２歳以上の小児患者におけるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞によって誘発されるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療のたに、ＦＤＡ及びＥＭＡによって承認される（トシリズマブＩＢ）。
【0825】
オビヌツズマブによる事前治療
オビヌツズマブによる事前治療（すなわち、本治験のＧａｚｙｖａ／Ｇａｚｙｖａｒｏ事前治療［Ｇｐｔ］））は、末梢血及び二次リンパ器官の両方においてＢ細胞を枯渇させ、それにより初回のグロフィタマブ投与に関連付けられる突然のサイトカイン放出のリスクを強力に低下させるために使用される安全対策である（グロフィタマブ治験責任医師のパンフレット）。
オビヌツズマブによる事前治療（すなわち、本治験のＧａｚｙｖａ／Ｇａｚｙｖａｒｏ事前治療［Ｇｐｔ］））は、末梢血及び二次リンパ器官の両方においてＢ細胞を枯渇させ、それにより初回のグロフィタマブ投与に関連付けられる突然のサイトカイン放出のリスクを強力に低下させるために使用される安全対策である（グロフィタマブ治験責任医師のパンフレット）。
【0826】
この試験では、すべてのコホート（単剤療法又は併用療法）は、グロフィタマブの投与開始に先行してオビヌツズマブによる事前治療を受けている。グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブでの倍加事前治療（ＤＧｐｔ）は、ＣＲＳをさらに軽減するものとして第ＩＩ部で別個のコホートにおいて試験される。
【0827】
別個の投薬コホートにおいて、ＤＧｐｔの２つの投薬代替例を試験することができる：
・グロフィタマブの第１の用量の７日前における２用量のＧｐｔの投与（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）
・Ｃ１Ｄ－７におけるオビヌツズマブの２用量の投与、第１のＧｐｔ用量（１０００ｍｇ）、続いてＣ１Ｄ－１におけるＧｐｔの第２の用量（１０００ｍｇ）
・グロフィタマブの第１の用量の７日前における２用量のＧｐｔの投与（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）
・Ｃ１Ｄ－７におけるオビヌツズマブの２用量の投与、第１のＧｐｔ用量（１０００ｍｇ）、続いてＣ１Ｄ－１におけるＧｐｔの第２の用量（１０００ｍｇ）
【0828】
この調査の目的は、グロフィタマブの第１の用量に先行するオビヌツズマブの第２の用量が、ＣＲＳの発生の減少及び重症度の低下をさらに助けることができるかどうかを評価することである。ＤＧｐｔは、単剤療法による第ＩＩ部の別個のコホートで、及びその後併用療法で、試験されうる。ＤＧｐｔは、固定投薬、段階投薬のサイクル１及び延長された段階投薬を使用して調査することができる。第ＩＩＩ部の用量拡大コホートの患者は、新たに得られたデータによってサポートされる及び／又はＩＭＣによって推奨される場合に、Ｑ２Ｗ又はＱ３Ｗ投薬スケジュールで、Ｑ３Ｗ投薬スケジュールに固定用量レジメン又は段階用量レジメン（サイクル１の段階又は延長段階）を使用して、グロフィタマブの投与を受けうる。
【0829】
段階投薬（単剤療法又は組み合わせコホート）の理論的根拠
ＣＲＳは、グロフィタマブの主な用量制限毒性である。この試験の第Ｉ部及び第ＩＩ部に基づく臨床的安全性の予備結果により、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの用量漸増が、１６ｍｇでＱ３Ｗまでは、許容可能な忍容性を伴うことが判明した。さらに、用量漸増は、Ｃ１のＣＲＳ事象の発生頻度の上昇を伴う、最も高い治験用量である２５ｍｇ Ｑ３Ｗに制限された。ＣＲＳの発症、発生率、重症度、及び継続期間の臨床的特徴付けにより、一過性の用量依存性プロファイルが明らかになり、発症及び継続期間は主にグロフィタマブの初期投薬に限定され、注入終了後最初の２４時間以内に制限された。したがって、ＣＲＳ事象は通常、患者の圧倒的多数についてＣ１に制限される。
ＣＲＳは、グロフィタマブの主な用量制限毒性である。この試験の第Ｉ部及び第ＩＩ部に基づく臨床的安全性の予備結果により、単剤としての及びオビヌツズマブとの組み合わせでのグロフィタマブの用量漸増が、１６ｍｇでＱ３Ｗまでは、許容可能な忍容性を伴うことが判明した。さらに、用量漸増は、Ｃ１のＣＲＳ事象の発生頻度の上昇を伴う、最も高い治験用量である２５ｍｇ Ｑ３Ｗに制限された。ＣＲＳの発症、発生率、重症度、及び継続期間の臨床的特徴付けにより、一過性の用量依存性プロファイルが明らかになり、発症及び継続期間は主にグロフィタマブの初期投薬に限定され、注入終了後最初の２４時間以内に制限された。したがって、ＣＲＳ事象は通常、患者の圧倒的多数についてＣ１に制限される。
【0830】
Ｇｐｔは、グロフィタマブ後のＣＲＳのリスクを低下させる目的で末梢Ｂ細胞を効果的に枯渇させることが示された。概念立証は、複数種においてｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで実行され完了した非臨床的実験に基づいている（Ｂａｃａｃ Ｍ，Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ Ｓ，Ｈｅｒｔｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＣＤ２０－ＴＣＢ ｗｉｔｈ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｓ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１８ Ｏｃｔ １；２４（１９）：４７８５－９７）。グロフィタマブのベネフィットリスクプロファイルをさらに最適化する選択肢を模索するために、ＣＲＳ軽減のための追加的な安全対策としての段階投薬の調査が試験の第ＩＩ部に導入される。ＣＲＳ事象が主に初期グロフィタマブ用量後に起こったことを示すＣＲＳの経時変化データの臨床的特徴づけに基づき、段階投薬レジメンの使用は、第１の用量に関連するＣＲＳを軽減することができた。
【0831】
段階投薬の場合、グロフィタマブの段階用量は、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８に投与され、Ｃ１で投与される総用量は、以前に安全性についてクリアされたものを超えない（すなわち、決定されたＭＴＤを超えない。グロフィタマブ治験責任医師のパンフレットを参照）。より高い用量は、ｍＤＡ－ＣＲＭ－ＥＷＯＣモデルによりガイドされる、Ｃ２以降のサイクルから模索される。段階投薬は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、及びＣ２Ｄ１において最初に入院を必要とする。ＩＭＣは、新たに現れる安全性データに基づいて入院要件を検討する。段階投薬レジメンの図式的概要が図４に示される。
【0832】
第ＩＩ部の用量漸増は、選択された投薬コホートにおいて代替的な段階投薬スケジュール（延長された段階投薬、図１２参照）を模索する。延長された段階投薬では、初期の低用量グロフィタマブは、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８に投与され、続いてサイクル２において中間用量が投与され、標的治療用量の初回投与がサイクル３において行われる。代替的に、中間用量がサイクル３において投与され、第１の標的用量がサイクル４において投与されてもよい。この調査の目的は、各段階におけるグロフィタマブ用量のより小さな増加が、ＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることによりグロフィタマブの臨床的有用性／リスクをさらに改善することができるかどうかを評価することである。
【0833】
デキサメタゾンによる前投薬
ＣＲＳは、グロフィタマブの主な用量制限毒性である。前投薬としてデキサメタゾンを含めることは、予備的な証拠が、デキサメタゾンで前処置されたマウスでは、グロフィタマブによって誘導されたサイトカインのレベルがメチルプレドニゾロンと比べて低下していることを示唆する、ヒト化免疫減弱状態のマウスにおける細胞株異種移植モデルの非臨床研究からのデータに基づいている。これら試験では、デキサメタゾンもメチルプレドニゾロンも、腫瘍体積を減少させるグロフィタマブの能力を損なうことはなかった。したがって、デキサメタゾンは、すべての患者について、ステロイドの前投薬の一選択肢として含められる。加えて、第ＩＩＩ部のｒ／ｒ ＤＬＢＣＬ拡大コホートは、患者がデキサメタゾンの前投薬を受けることを要件とし、ＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることをさらに助けるかどうかを調査する（探索的目的）。
ＣＲＳは、グロフィタマブの主な用量制限毒性である。前投薬としてデキサメタゾンを含めることは、予備的な証拠が、デキサメタゾンで前処置されたマウスでは、グロフィタマブによって誘導されたサイトカインのレベルがメチルプレドニゾロンと比べて低下していることを示唆する、ヒト化免疫減弱状態のマウスにおける細胞株異種移植モデルの非臨床研究からのデータに基づいている。これら試験では、デキサメタゾンもメチルプレドニゾロンも、腫瘍体積を減少させるグロフィタマブの能力を損なうことはなかった。したがって、デキサメタゾンは、すべての患者について、ステロイドの前投薬の一選択肢として含められる。加えて、第ＩＩＩ部のｒ／ｒ ＤＬＢＣＬ拡大コホートは、患者がデキサメタゾンの前投薬を受けることを要件とし、ＣＲＳの発生を減少させる及び重症度を低下させることをさらに助けるかどうかを調査する（探索的目的）。
【0834】
オビヌツズマブ及びグロフィタマブに対するインフュージョンリアクション（ＣＲＳを含む）を低減させるための前投薬レジメン
一部の患者はオビヌツズマブ又はグロフィタマブに対する過敏症又は他のインフュージョンリアクションを発症しうるので、経口アセトアミノフェン／パラセタモール（５００～１０００ｍｇ）及び抗ヒスタミン、例えばジフェンヒドラミン（５０～１００ｍｇ）による前投薬は、各試験の薬物注入の開始に少なくとも３０分先行して投与されなければならない（禁忌でない限り）。コルチコステロイドによる前投薬（８０ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン又は当量用量のプレドニゾン［１００ｍｇ］若しくはプレドニゾロン［１００ｍｇ］又は２０ｍｇのＩＶデキサメタゾン）は、オビヌツズマブ及びグロフィタマブの投与に少なくとも６０分先行して投与されるべきである。コルチコステロイドの前投薬は、いずれのグレードのＣＲＳも経験することなくグロフィタマブの段階用量及び２の標的用量に耐えた患者に対する治験責任医師の評価に基づき、後のサイクルにおいて任意選択的である。しかしながら、患者がＣＲＳを経験する場合、ステロイドによる前投薬は、さらなるＣＲＳ事象が観察されなくなるまで、後続の用量について投与されなければならない。このコルチコステロイドレジメンからの変更は、医学的に正当化される必要がある。ヒドロコルチゾンは使用すべきでない（表５参照）。
一部の患者はオビヌツズマブ又はグロフィタマブに対する過敏症又は他のインフュージョンリアクションを発症しうるので、経口アセトアミノフェン／パラセタモール（５００～１０００ｍｇ）及び抗ヒスタミン、例えばジフェンヒドラミン（５０～１００ｍｇ）による前投薬は、各試験の薬物注入の開始に少なくとも３０分先行して投与されなければならない（禁忌でない限り）。コルチコステロイドによる前投薬（８０ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン又は当量用量のプレドニゾン［１００ｍｇ］若しくはプレドニゾロン［１００ｍｇ］又は２０ｍｇのＩＶデキサメタゾン）は、オビヌツズマブ及びグロフィタマブの投与に少なくとも６０分先行して投与されるべきである。コルチコステロイドの前投薬は、いずれのグレードのＣＲＳも経験することなくグロフィタマブの段階用量及び２の標的用量に耐えた患者に対する治験責任医師の評価に基づき、後のサイクルにおいて任意選択的である。しかしながら、患者がＣＲＳを経験する場合、ステロイドによる前投薬は、さらなるＣＲＳ事象が観察されなくなるまで、後続の用量について投与されなければならない。このコルチコステロイドレジメンからの変更は、医学的に正当化される必要がある。ヒドロコルチゾンは使用すべきでない（表５参照）。
【0835】
デキサメタゾンのＤＬＢＣＬ拡大コホート（Ｄ５、図３）では、グロフィタマブ注入に先行する２０ｍｇのＩＶデキサメタゾンによる前投薬は、すべての患者に義務付けられ、他の選択肢のコルチコステロイドは許容されない。加えて、治験依頼者は、選択されたコルチコステロイド（上記に列挙したものの）を、特定の用量漸増コホート、拡大コホート又はサブコホートにおける前投薬として義務付ける選択肢を保持する。
【0836】
オビヌツズマブ併用コホートでは、前投薬は、オビヌツズマブ注入の開始に先行して投与されなければならず、オビヌツズマブ及びグロフィタマブが２日かけて投与される場合にのみ繰り返されるべきである。
【0837】
表５：Ｇｐｔ、オビヌツズマブ及びグロフィタマブの注入前の前投薬の概要
【0838】
表５の脚注
ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群；Ｇｐｔ：オビヌツズマブによる事前治療；ＩＶ：静脈内；
ｍｉｎ：分；Ｑ３Ｗ：３週間毎；ＴＬＳ：腫瘍崩壊症候群。
ａ注入期間を通して注意深く患者をモニタリングする。オビヌツズマブ投与後２４時間以内にインフュージョンリアクションが起こった。
ｂ８０ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン又は当量用量のＩＶプレドニゾン（１００ｍｇ）又は２０ｍｇのＩＶデキサメタゾン；ヒドロコルチゾンは、インフュージョンリアクションの率を低下させるうえで効果的でなかったため、使用されるべきでない。デキサメタゾンのＤＬＢＣＬ拡大コホートでは、２０ｍｇのＩＶデキサメタゾンが使用されなければならない。
ｃ例えば、５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン（禁忌でない限り）。
ｄすべてのグロフィタマブ用量は、水分補給が十分に行われた患者に投与される。
ｅＣＲＳを経験せずにグロフィタマブの２つの標的用量に耐えた患者に対する治験責任医師の評価に基づく後のサイクルでの選択肢。
ＣＲＳ：サイトカイン放出症候群；Ｇｐｔ：オビヌツズマブによる事前治療；ＩＶ：静脈内；
ｍｉｎ：分；Ｑ３Ｗ：３週間毎；ＴＬＳ：腫瘍崩壊症候群。
ａ注入期間を通して注意深く患者をモニタリングする。オビヌツズマブ投与後２４時間以内にインフュージョンリアクションが起こった。
ｂ８０ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン又は当量用量のＩＶプレドニゾン（１００ｍｇ）又は２０ｍｇのＩＶデキサメタゾン；ヒドロコルチゾンは、インフュージョンリアクションの率を低下させるうえで効果的でなかったため、使用されるべきでない。デキサメタゾンのＤＬＢＣＬ拡大コホートでは、２０ｍｇのＩＶデキサメタゾンが使用されなければならない。
ｃ例えば、５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン（禁忌でない限り）。
ｄすべてのグロフィタマブ用量は、水分補給が十分に行われた患者に投与される。
ｅＣＲＳを経験せずにグロフィタマブの２つの標的用量に耐えた患者に対する治験責任医師の評価に基づく後のサイクルでの選択肢。
【0839】
サイトカイン放出症候群のグレード付けの尺度
この試験では、グロフィタマブでの治療から生じるＣＲＳの有害事象のグレード付け及び治療は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）の公開されている基準に基づいており、表６に記載されている。
この試験では、グロフィタマブでの治療から生じるＣＲＳの有害事象のグレード付け及び治療は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４）の公開されている基準に基づいており、表６に記載されている。
【0840】
ＣＲＳの、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）のコンセンサスに基づくグレード付けは、現在ＣＲＳに最も臨床的に関連するグレード付けの尺度と考えられている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９）。試験ＮＰ３０１７９に対するプロトコール特異のＣＲＳのグレード付けシステムは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１４に基づくが、試験の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）は、低酸素症及び低血圧症の支援的管理の詳細を収集し、ＣＲＳ事象に対するＡＳＴＣＴグレードのプログラムによる導出を可能にする。
【0841】
表６：グロフィタマブのためのサイトカイン放出症候群管理の推奨（注入終了後の事象発生）
【0842】
表６の脚注：
ＨＬＨ：血球貪食性リンパ組織球症；ＩＶ：静脈内
ａ 症状のグレード付けについてはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、ｖ４．０３スケールを参照。
ｂ ＣＲＳ管理のガイダンスは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１４（Ｌｅｅ ＤＷ、Ｇａｒｄｎｅｒ Ｒ、Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ、ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４（２）：１８８－９５．）及びＴｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＪＡ、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＢＪ、Ｂｒａｈｍｅｒ Ｊ、Ａｎｄｒｅｗｓ Ｓ、Ａｒｍａｎｄ Ｐ、Ｂｈａｔｉａ Ｓ、Ｂｕｄｄｅ ＬＥ、Ｃｏｓｔａ Ｌ、Ｄａｖｉｅｓ Ｍ、Ｄｕｎｎｉｎｇｔｏｎ Ｄ、Ｅｒｎｓｔｏｆｆ ＭＳ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １．２０１９、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗ．２０１９１７３）に基づいている。
ｃ 昇圧薬の使用は、以下の場合、低用量に規定される：
・ノルエピネフリン単剤療法が＜２０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・ドーパミン単剤療法が＜１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・フェニレフリン単剤療法が＜２００μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・エピネフリン単剤療法が＜１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・バソプレシン＋ノルエピネフリン当量が≦１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・昇圧薬、＜２０μｇ／ｍｉｎのノルエピネフリン当量の組み合わせ。
等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン
（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）］＋［フェニレフリン（μｇ／ｍｉｎ）÷１０］。
高用量の昇圧薬の使用は、≧３時間に必要とされるすべての用量と規定される：
・ノルエピネフリン単剤療法が≧２０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・ドーパミン単剤療法が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・フェニレフリン単剤療法が≧２００μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・エピネフリン単剤療法が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・バソプレシン＋ノルエピネフリン当量が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・≧２０μｇ／ｍｉｎの昇圧薬、ノルエピネフリン当量の組み合わせ
等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン
（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）］＋［フェニレフリン（μｇ／ｍｉｎ）÷１０］。
ｄ ＩＶコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン２ｍｇ／ｋｇ／日又はデキサメタゾン１０ｍｇ）。
ｅ トシリズマブＩＶ（体重３０ｋｇ以上の患者について８ｍｇ／ｋｇ；体重３０ｋｇ未満の患者について１２ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／用量を超えない）。
ｆ 参照：Ｒｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｒｉｅｇｌｅｒ ＬＬ，Ｊｏｎｅｓ ＧＰ，Ｌｅｅ ＤＷ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２０１９；１５：３２３．）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｗｕ ＢＸ，Ｓｏｎｇ ＮＪ，Ｒｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ＢＰ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｗｉｔｃｈｅｓ ｆｏｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１９ ８：２７．）。
ｇ 利益を得ており、有害事象から完全に回復した患者にはグロフィタマブの再開が考慮されてよい。治験責任医師（又は適正な代理人）及びメディカルモニターの両者による文書での承認後にのみ、患者はグロッフィタマブで再治療することができる。
ＨＬＨ：血球貪食性リンパ組織球症；ＩＶ：静脈内
ａ 症状のグレード付けについてはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、ｖ４．０３スケールを参照。
ｂ ＣＲＳ管理のガイダンスは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１４（Ｌｅｅ ＤＷ、Ｇａｒｄｎｅｒ Ｒ、Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ、ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４（２）：１８８－９５．）及びＴｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＪＡ、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＢＪ、Ｂｒａｈｍｅｒ Ｊ、Ａｎｄｒｅｗｓ Ｓ、Ａｒｍａｎｄ Ｐ、Ｂｈａｔｉａ Ｓ、Ｂｕｄｄｅ ＬＥ、Ｃｏｓｔａ Ｌ、Ｄａｖｉｅｓ Ｍ、Ｄｕｎｎｉｎｇｔｏｎ Ｄ、Ｅｒｎｓｔｏｆｆ ＭＳ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １．２０１９、ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗ．２０１９１７３）に基づいている。
ｃ 昇圧薬の使用は、以下の場合、低用量に規定される：
・ノルエピネフリン単剤療法が＜２０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・ドーパミン単剤療法が＜１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・フェニレフリン単剤療法が＜２００μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・エピネフリン単剤療法が＜１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・バソプレシン＋ノルエピネフリン当量が≦１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・昇圧薬、＜２０μｇ／ｍｉｎのノルエピネフリン当量の組み合わせ。
等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン
（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）］＋［フェニレフリン（μｇ／ｍｉｎ）÷１０］。
高用量の昇圧薬の使用は、≧３時間に必要とされるすべての用量と規定される：
・ノルエピネフリン単剤療法が≧２０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・ドーパミン単剤療法が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・フェニレフリン単剤療法が≧２００μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・エピネフリン単剤療法が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・バソプレシン＋ノルエピネフリン当量が≧１０μｇ／ｍｉｎであるか；又は
・≧２０μｇ／ｍｉｎの昇圧薬、ノルエピネフリン当量の組み合わせ
等価方程式：ノルエピネフリン当量用量＝［ノルエピネフリン（μｇ／ｍｉｎ）］＋［ドーパミン
（μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）］＋［フェニレフリン（μｇ／ｍｉｎ）÷１０］。
ｄ ＩＶコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン２ｍｇ／ｋｇ／日又はデキサメタゾン１０ｍｇ）。
ｅ トシリズマブＩＶ（体重３０ｋｇ以上の患者について８ｍｇ／ｋｇ；体重３０ｋｇ未満の患者について１２ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／用量を超えない）。
ｆ 参照：Ｒｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｒｉｅｇｌｅｒ ＬＬ，Ｊｏｎｅｓ ＧＰ，Ｌｅｅ ＤＷ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２０１９；１５：３２３．）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１９（Ｗｕ ＢＸ，Ｓｏｎｇ ＮＪ，Ｒｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ＢＰ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｗｉｔｃｈｅｓ ｆｏｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１９ ８：２７．）。
ｇ 利益を得ており、有害事象から完全に回復した患者にはグロフィタマブの再開が考慮されてよい。治験責任医師（又は適正な代理人）及びメディカルモニターの両者による文書での承認後にのみ、患者はグロッフィタマブで再治療することができる。
【0843】
実施例２：新規の二価ＣＤ２０標的化Ｔ細胞誘導二重特異性抗体であるグロフィタマブは、再発性／難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に持続的な完全緩解を誘導する：第Ｉ相治験
試験ＮＰ３０１７９（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３０７５６９６）は、ファーストインヒューマンの第Ｉ相試験であり、単回用量Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）による事前治療（Ｇｐｔ）及び進行中の共投与オビヌツズマブとのグロフィタマブ後の、単剤グロフィタマブの臨床活性を調査する。ここで、本発明者らは、単回用量Ｇｐｔを用いたグロフィタマブ単剤療法のデータを提供する。
試験ＮＰ３０１７９（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３０７５６９６）は、ファーストインヒューマンの第Ｉ相試験であり、単回用量Ｇａｚｙｖａ（登録商標）（オビヌツズマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）による事前治療（Ｇｐｔ）及び進行中の共投与オビヌツズマブとのグロフィタマブ後の、単剤グロフィタマブの臨床活性を調査する。ここで、本発明者らは、単回用量Ｇｐｔを用いたグロフィタマブ単剤療法のデータを提供する。
【0844】
方法
患者
治験は、組織学的に確認されたＢ－ＮＨＬを有する年齢≧１８歳の患者を含んでいた。これら患者は、ＣＤ２０を発現することが予測され；≧１の先行するリンパ腫治療を受けており；利用可能な延命の治療選択肢を有さず、＞１．５ｃｍの測定可能な標的病変を≧１個有していた。重要な除外基準は、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫又は他のＣＮＳ病理学の既往歴；Ｇｐｔに先行する４週間又は薬物の５半減期以内の抗がん療法；Ｇｐｔに先行する１００日以内のＡＳＣＴ；又は先行する同種異系幹細胞移植であった。
患者
治験は、組織学的に確認されたＢ－ＮＨＬを有する年齢≧１８歳の患者を含んでいた。これら患者は、ＣＤ２０を発現することが予測され；≧１の先行するリンパ腫治療を受けており；利用可能な延命の治療選択肢を有さず、＞１．５ｃｍの測定可能な標的病変を≧１個有していた。重要な除外基準は、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫又は他のＣＮＳ病理学の既往歴；Ｇｐｔに先行する４週間又は薬物の５半減期以内の抗がん療法；Ｇｐｔに先行する１００日以内のＡＳＣＴ；又は先行する同種異系幹細胞移植であった。
【0845】
試験設計
ＮＰ３０１７９は、３つの部分を含む、第Ｉ相、多施設、非盲検、用量漸増及び用量拡大試験である。ここでは、本発明者らは、第１部（単患者用量漸増）及び第２部（複数患者用量漸増；図３）について記載し；第３部（用量拡大）は進行中である。
ＮＰ３０１７９は、３つの部分を含む、第Ｉ相、多施設、非盲検、用量漸増及び用量拡大試験である。ここでは、本発明者らは、第１部（単患者用量漸増）及び第２部（複数患者用量漸増；図３）について記載し；第３部（用量拡大）は進行中である。
【0846】
グロフィタマブの第１の用量の７日前、すべての患者は、末梢及び組織に基づくＢ細胞を枯渇させ、これにより重度のＣＲＳを軽減するために、１，０００ｍｇのＧｐｔを静脈内投与された。オビヌツズマブは、リツキシマブと比較して、末梢及び組織に基づくＢ細胞のクリアランスがより深いことにより、事前治療として選択された。グロフィタマブは、最初の４時間の静脈内（ＩＶ）注入として投与され、注入時間は、先行する注入が合併症なしで行われたら、２時間に短縮される。用量漸増は、新たな毒性データに基づく過剰投与の制御を用いたベイジアン修正連続再評価法によりガイドされた。第１部では、単患者コホートに患者３名のみを含み、グロフィタマブが０．００５～０．０４５ｍｇの用量で投与された。第２部の用量漸増は、０．０１５ｍｇから開始された。グロフィタマブは、サイクル１の１日目と８日目に、次いで各１４日サイクルの１日目に、最大１２サイクルにわたって投与された。グロフィタマブの臨床的半減期がＩｇＧ抗体と一致していることを確認する初期薬物動態（ＰＫ）データに基づいて、サイクル１の８日目の投薬は、用量≧０．３ｍｇにおいて省略され、サイクル２から２１日間サイクルが用量≧１０ｍｇで最大１２サイクルにわたり採用された。すべての患者は、治療中に現れる毒性をモニタリングするために、グロフィタマブの初回投与後４８時間入院させた。
【0847】
主要試験評価項目は、安全性／忍容性、薬物動態、最大耐量（ＭＴＤ）及び用量制限毒性であった。二次的評価項目には、ルガーノ分類によるＣＲ及び全奏効率（ＯＲＲ）、応答（ＤＯＲ）の継続期間、完全寛解（ＤＯＣＲ）の継続期間、ＰＦＳ、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー、及び抗薬物抗体の発生率が含まれた。
【0848】
すべての測定可能な疾患は、フルオロデキシグルコース－ポジトロン放出トモグラフィ及びコンピュータ化されたトモグラフィにより実証された。腫瘍評価は、ベースラインで、２及び５サイクル後に、治療終了時に、及び３カ月毎に、疾患進行まで実行した。有害事象（ＡＥ）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０３．１７に従って評価され、治験責任医師は現場の手順にしたがってＣＲＳを管理した。トシリズマブが施設内で利用可能であることが要件であった。ＩＣＡＮＳのコンセンサス基準は、試験開始時に利用可能でなかったため、ＩＣＡＮＳは、「非感染性脳炎」のＭｅｄＤＲＡ標準検索式＋「頭痛」のＣＴＣＡＥ項を使用して分析された。
【0849】
すべての参加患者は、文書によるインフォームドコンセントを提供した。試験は、各センターの倫理委員会又は治験審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言、医薬品の臨床試験実施に関する基準のための医薬品規制調和国際会議ガイドライン、及び適正な法律及び規則に準拠して実行された。
【0850】
統計分析
計画された試料のサイズは、用量漸増停止基準に基づいており、想定される様々な状況の計算機によるシミュレーションを使用して近似値を求めた；１６０名の患者がＭＴＤに到達すると推定された。用量漸増には、各コホートにつき最低３名の患者が必要とされた；しかしながら、個々のコホートのサイズは柔軟に設計され、臨床的に有効な用量におけるグロフィタマブの有効性と安全性をさらに確立し、初回投与のためのＭＴＤを決定するために、用量に応じて増大させた。
計画された試料のサイズは、用量漸増停止基準に基づいており、想定される様々な状況の計算機によるシミュレーションを使用して近似値を求めた；１６０名の患者がＭＴＤに到達すると推定された。用量漸増には、各コホートにつき最低３名の患者が必要とされた；しかしながら、個々のコホートのサイズは柔軟に設計され、臨床的に有効な用量におけるグロフィタマブの有効性と安全性をさらに確立し、初回投与のためのＭＴＤを決定するために、用量に応じて増大させた。
【0851】
分析は、Ｇｐｔ又はグロフィタマブを投与されたすべての患者を含み、用量群ごとに行われ、選択された分析のためにプールされた。いずれの応答評価も完了しなかった患者は、非応答者と考慮され、生存時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）評価項目について１日目で参加を打ち切られた；疾患進行又は死亡が報告された場合、患者は、この時点での一事象と考慮された。Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して計算された９５％信頼区間（ＣＩ）が、応答率として提供される。ＤＯＲ（第１の応答から疾患進行又は死亡までの時間）、ＤＯＣＲ（第１の完全寛解から疾患進行又は死亡までの時間）、及びＰＦＳ（Ｇｐｔから疾患進行又は死亡までの時間）を、カプラン－マイヤー推定により分析した；疾患進行又は死亡のない患者は、最後の応答評価の時点で参加を打ち切られた。ＣＲまでの時間を、累積発生率を使用して分析し、疾患進行又は死亡を競合リスクと考慮した。予め計画されたサブグループの分析は、先行する治療法の数と種類、最後の先行治療法からの時間、難治性状態、腫瘍負荷、及び国際予後指標２を含んでいた。難治性状態は、先行治療法に対する不応答又は先行治療法から６カ月以内の再発と定義された。
【0852】
データは、ＳＡＳバージョン９．４を使用して分析した。臨床的カットオフは、２０２０年８月３日であった。
【0853】
結果
患者
３名の患者が単患者（第１部）コホートに登録され、０．００５ｍｇ、０．０１５ｍｇ及び０．０４５ｍｇで投薬を受けた；応答者は観察されなかった。３名すべての患者は少なくとも１つの重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験し、それには、グロフィタマブに関連すると考慮される１名のグレード４の好中球減少症と、１名のグレード１のウイルス感染が含まれたＡＥによる治療の中止はなかった；すべての患者は、疾患の進行により治療を中止する。
患者
３名の患者が単患者（第１部）コホートに登録され、０．００５ｍｇ、０．０１５ｍｇ及び０．０４５ｍｇで投薬を受けた；応答者は観察されなかった。３名すべての患者は少なくとも１つの重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験し、それには、グロフィタマブに関連すると考慮される１名のグレード４の好中球減少症と、１名のグレード１のウイルス感染が含まれたＡＥによる治療の中止はなかった；すべての患者は、疾患の進行により治療を中止する。
【0854】
治験の第２部は、複数患者用量漸増コホートを有し、第１部におけるグレード２の好中球減少症の発症に続いて開始された。第１の用量レベルは０．０１５ｍｇであり、合計で１７１名のＲ／Ｒ Ｂ－ＮＨＬ患者が治験のこの部分に登録された。これら患者のフォローアップの継続期間の中央値（範囲）は、１３．５（０～３０．４）カ月であった。有意な臨床活性が、０．６ｍｇから開始された用量で観察され、さらなる臨床有効性及び安全性データを提供するために後続のコホートのサイズを増大させた。２５ｍｇの１日目用量において、１名のグレード３及び１名のグレード４の事象を含むＣＲＳがすべての患者に報告され、これは、サイクル１の１日目用量の最大耐量と考慮された。臨床的安全性データ及びＰＫ／ＰＤモデル化に基づいて、２つの段階投薬（ＳＵＤ）コホートはその後、毎週２．５ｍｇ（Ｃ１Ｄ１）、１０ｍｇ（Ｃ１Ｄ８）を、及びＣ１Ｄ１５に１６ｍｇ又は３０ｍｇを投薬することにより試験された。完全な詳細は、図７、８及び９に見ることができる。
【0855】
第２部の患者の年齢の中央値は６４（範囲：２２～８５）歳であった。６２．０％（１０６／１７１）の患者が＞６０歳であり、４８．８％（８３／１７１）が米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス１～２であった（図７）。大部分の患者は侵襲性のＮＨＬを有し（ｎ＝１２７；７４．３％）；７３名（４２．７％）がＤＬＢＣＬを、２９名（１７．０％）がＦＬから生じたＤＬＢＣＬ（形質転換したＦＬ［ｔｒＦＬ］）を有し、１０名（５．８％）が慢性リンパ性白血病由来のリヒター形質転換を有していた。患者が受けた先行する治療ライン数の中央値は３（範囲：１～１３）であり；１４４名の患者（８４．２％）が以前の抗ＣＤ２０治療に対して抵抗性であり、１５５名（９０．６％）が先行するいずれの治療ラインに対しても抵抗性であった（図７）。１１名の患者（６．４％）は先行する治療法を１つだけ受けていた。４０名の患者（２３．４％）が自家造血幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けたことがあり、５名（２．９％）がＣＡＲ－Ｔ療法を受けたことがあった。最後の先行する治療法及び最後の先行する抗ＣＤ２０レジメンからの時間の中央値（範囲）は、それぞれ２．４（０．６～１２８．８）カ月及び５．８（０．６－１４６．７）カ月であった。
【0856】
安全性
ＡＥは１６８／１７１名の患者（９８．２％）に報告され（図８）；１４３名の患者（８３．６％）が、グロフィタマブ関連と考慮される少なくとも１つのＡＥを有していた。最も多いＡＥはＣＲＳであり（図８）、８６／１７１名の患者（５０．３％；グレード１、２１．６％；グレード２、２５．１％；グレード３、２．３％及びグレード４、１．２％）に発生した。１８ 最も頻繁に（≧１０％）伴われるＣＲＳの症状は、発熱（ｎ＝７９；４６．２％）、低血圧症（ｎ＝４２；２４．６％）、頻脈（ｎ＝２７；１５．８％）、及び悪寒（ｎ＝２１；１２．３％）であった。ＣＲＳの間の免疫エフェクター細胞関連神経毒症候群（ＩＣＡＮＳ）の症状は多くなかった：錯乱状態が６名の患者（３．５％；グレード１～２、ｎ＝４［２．３％］；グレード３、ｎ＝２［１．２％］）に、頭痛が８名（４．７％；グレード３、ｎ＝１）に、失語症が１名（０．６％、グレード３）に、意識レベルの低下が１名の患者（０．６％、グレード２）に見られたが；すべて３から７２時間以内に解消した。発作及び頭蓋内圧の上昇は報告されなかった。最後の先行グロフィタマブ用量に対する第１のＣＲＳ事象の発生までの時間及び継続時間は、それぞれ１０．８時間（範囲：３．０～４７）及び２．２日（範囲：０．０～３１．０）であった。ＣＲＳの発生率及び重症度は用量とともに上昇したが、初回投与後に顕著に低下した：２１／１６０名の患者（１３．１％）が、サイクル２でＣＲＳを経験し、８／１３２名（６．１％）が、サイクル３以降でＣＲＳを経験した（１名がグレード３、他のすべてがグレード１～２）（図１１）。
ＡＥは１６８／１７１名の患者（９８．２％）に報告され（図８）；１４３名の患者（８３．６％）が、グロフィタマブ関連と考慮される少なくとも１つのＡＥを有していた。最も多いＡＥはＣＲＳであり（図８）、８６／１７１名の患者（５０．３％；グレード１、２１．６％；グレード２、２５．１％；グレード３、２．３％及びグレード４、１．２％）に発生した。１８ 最も頻繁に（≧１０％）伴われるＣＲＳの症状は、発熱（ｎ＝７９；４６．２％）、低血圧症（ｎ＝４２；２４．６％）、頻脈（ｎ＝２７；１５．８％）、及び悪寒（ｎ＝２１；１２．３％）であった。ＣＲＳの間の免疫エフェクター細胞関連神経毒症候群（ＩＣＡＮＳ）の症状は多くなかった：錯乱状態が６名の患者（３．５％；グレード１～２、ｎ＝４［２．３％］；グレード３、ｎ＝２［１．２％］）に、頭痛が８名（４．７％；グレード３、ｎ＝１）に、失語症が１名（０．６％、グレード３）に、意識レベルの低下が１名の患者（０．６％、グレード２）に見られたが；すべて３から７２時間以内に解消した。発作及び頭蓋内圧の上昇は報告されなかった。最後の先行グロフィタマブ用量に対する第１のＣＲＳ事象の発生までの時間及び継続時間は、それぞれ１０．８時間（範囲：３．０～４７）及び２．２日（範囲：０．０～３１．０）であった。ＣＲＳの発生率及び重症度は用量とともに上昇したが、初回投与後に顕著に低下した：２１／１６０名の患者（１３．１％）が、サイクル２でＣＲＳを経験し、８／１３２名（６．１％）が、サイクル３以降でＣＲＳを経験した（１名がグレード３、他のすべてがグレード１～２）（図１１）。
【0857】
１０～２５ｍｇの固定用量（段階投与なし）において、ＣＲＳは、３３／４６名（７１．７％）の患者に（グレード２、４３．５％；グレード３及び４、各２．２％；それぞれ１０．９％、２１．７％及び１３．０％において、トシリズマブ、ステロイド又はその両方により管理された）；段階投薬コホートでは、３３／５２名（６３．５％）の患者に（グレード２、２６．９％；グレード３［２．５ｍｇ後］及び４［３０ｍｇ後］、各１．９％；それぞれ９．６％、１１．５％及び７．７％において、トシリズマブ、ステロイド又はその両方により管理された）；２．５／１０／３０ｍｇの選択された推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）においては、２５／３５名（７１．４％）の患者に（グレード２、２２．９％；グレード３及び４、各２．９％；それぞれ１１．４％、１１．４％及び８．６％において、トシリズマブ、ステロイド又はその両方により管理された）起こった。図６参照。
【0858】
ＣＴＣＡＥの定義による神経性ＡＥが７４名の患者（４３．３％）に観察され、ＩＣＡＮＳ様事象が３１名の患者（１８．１％）にあった；最も多い事象は頭痛であった（ｎ＝２２；１２．９％）。２つのグレード３事象が１名の患者（顔面神経麻痺及び嚥下障害）に起こったが、それらはともに基礎疾患の局所的影響に関連しており、どちらもグロフィタマブ関連とは考慮されなかった。
【0859】
ＳＡＥが、１００名の患者（５８．５％）に報告され、７７名の患者（４５．０％）においてグロフィタマブ関連と考慮された；７１／１６７の症例（４２．５％）では、それらはサイクル１の間に起こった。６１名の患者におけるＳＡＥ（１２７事象）が、ＣＲＳに起因していた。グレード５（致死的）のＡＥが、２５ｍｇにおいて１名の患者に（ＣＲＳ回復後の胃腸出血に起因する血液量減少性ショック）、０．０１５ｍｇにおいて１名の患者に（先行するＣＲＳのない敗血症性ショック）起こった；それらはともに、治験責任医師により、グロフィタマブに関連していないと考慮された（図５）。
【0860】
グレード≧３の好中球減少症、貧血症、及び血小板減少症が、それぞれ４３名（２５．１％）、１３名（７．６％）、及び１４名の患者（８．２％）に起こった（図８）。グレード≧３の好中球減少症を有する４３名の患者のうち、好中球減少症は、３４名の患者においてグロフィタマブ関連と考慮された。顆粒球コロニー刺激因子の支援が３７名の患者（２１．６％）に施され、血小板及び赤血輸血がそれぞれ４名（２．３％）及び９名（５．３％）の患者に施された。すべてのグレードの最初の事象の発生までの時間の中央値及びその継続時間は、それぞれ２１．５及び７．９日（好中球減少症）、６．０及び７．１日（貧血症）、１０．４及び１２．８日（血小板減少症）であった。発熱による好中球減少症が、５名の患者（２．９％）に起こった。感染症が、８８名の患者（５１．５％）に観察され；３０名（１７．５％）がグレード≧３の事象を有しており、最も多いものは肺炎であった（ｎ＝５）。５名の患者（２．９％）が、ＡＥのために治療を中止した；１名は急性心筋梗塞（０．２２ｍｇにおいて）、１名はグレード３のサイトメガロウイルス脈絡網膜炎（１ｍｇにおいて）、１名は血液量減少性ショックの致死的事象（２５ｍｇにおいて）、１名はグレード４の好中球減少症（２．５／１０／３０ｍｇにおいて）、１名の患者はグレード３の敗血症とグレード４の大腸炎（２．５／１０／３０ｍｇにおいて）を有していた。
【0861】
有効性
臨床活性は、すべての用量で観察され、実質的に用量漸増により増大した。
侵襲性のＢ－ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者のうち、ＯＲＲ及びＣＲＲは、それぞれ４８．０％（６１／１２７）及び３３．１％（４２／１２７）であり、ＤＬＢＣＬを有する患者ではそれぞれ４１．１％（３０／７３）及び２８．８％（２１／７３）であり、ｔｒＦＬを有する患者ではそれぞれ５５．２％（１６／２９）及び３４．５％（１０／２９）であった（図９）。用量≧１０ｍｇでは、侵襲性Ｂ－ＮＨＬを有する患者のうちのＯＲＲ及びＣＲＲは、それぞれ６０．９％（４２／６９）及び４９．３％（３４／６９）であり、ＤＬＢＣＬについてそれぞれ５５．３％（２１／３８）及び４２．１％（１６／３８）を、ｔｒＦＬについて６４．３％（９／１４、すべてのＣＲ）を含んでいた（図９）。ＲＰ２Ｄでは、侵襲性Ｂ－ＮＨＬを有する患者におけるＯＲＲ及びＣＲは、それぞれ７１．４％（１０／１４）及び６４．３％（９／１４）であった（図９）。
臨床活性は、すべての用量で観察され、実質的に用量漸増により増大した。
侵襲性のＢ－ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ、ｔｒＦＬ、ＰＭＢＣＬ、ＭＣＬ、リヒター形質転換）を有する患者のうち、ＯＲＲ及びＣＲＲは、それぞれ４８．０％（６１／１２７）及び３３．１％（４２／１２７）であり、ＤＬＢＣＬを有する患者ではそれぞれ４１．１％（３０／７３）及び２８．８％（２１／７３）であり、ｔｒＦＬを有する患者ではそれぞれ５５．２％（１６／２９）及び３４．５％（１０／２９）であった（図９）。用量≧１０ｍｇでは、侵襲性Ｂ－ＮＨＬを有する患者のうちのＯＲＲ及びＣＲＲは、それぞれ６０．９％（４２／６９）及び４９．３％（３４／６９）であり、ＤＬＢＣＬについてそれぞれ５５．３％（２１／３８）及び４２．１％（１６／３８）を、ｔｒＦＬについて６４．３％（９／１４、すべてのＣＲ）を含んでいた（図９）。ＲＰ２Ｄでは、侵襲性Ｂ－ＮＨＬを有する患者におけるＯＲＲ及びＣＲは、それぞれ７１．４％（１０／１４）及び６４．３％（９／１４）であった（図９）。
【0862】
グレード１～３ＡのＦＬを有する４４名の患者のうち、２１名（４７．７％）がＣＲを達成した。用量≧１０ｍｇでは、ＯＲＲ率及びＣＲ率は、それぞれ６９．０％（２０／２９）及び５８．６％（１７／２９）であり、ＲＰ２Ｄでは、それぞれ６１．９％（１３／２１）及び５２．４％（１１／２１）であった。
【0863】
ＣＲまでの時間は短く、大部分がサイクル３までに起こった。応答は、≧４の先行するレジメン及び難治性疾患を有する高リスクの集団を含め、患者のサブグループ全体に観察された。
【0864】
侵襲性ＮＨＬを有する患者では、ＤＯＲの中央値は５．５カ月（９５％のＣＩ、４．４～推定不能［ＮＥ］；範囲：０．８～２８．８カ月）であり、ＤＯＣＲの中央値には到達せず（範囲：０．０～２７．４カ月）、患者の４８．６％（何らかの応答）及び７２．８％（ＣＲ）は、１２カ月目でも依然応答していた。ＰＦＳの中央値は２．９（９５％のＣＩ、２．１～３．９）カ月であり、ＰＦＳは６カ月目で３４．８％、８カ月目以降は（３０カ月の最長フォローアップまで）．約２４％のプラトーになると推定された。グレード１～３ＡのＦＬを有する患者では、ＰＦＳの中央値は、１１．８カ月であった（９５％のＣＩ、６．３～２４．２）。３１名の応答者の、ＤＯＲの中央値は１０．８カ月であった（９５％のＣＩ、３．８～ＮＥ）。ＤＯＣＲの中央値には到達せず、１９／２１名（９０．５％）の患者は２２．９カ月までＣＲに留まった。
【0865】
薬物動態
ＩＶ注入後、グロフィタマブ血清濃度は、注入終了時にピークに達し、その後二相的に下降する。グロフィタマブは、６から１１日の見かけの半減期で排除されたように見え、０．００５から２５ｍｇの範囲にわたって用量線形的薬物動態を示した。複数の治療サイクルにまたがる複数回の投薬による、実質的な蓄積又は時間依存性の証拠はなかった。全体的に、グロフィタマブ薬物動態は、患者間に中程度のばらつきを示した。ベースライン（初回グロフィタマブ投与）におけるオビヌツズマブ血清濃度の中央値は、２４９（９８．４－８５８）μｇ／ｍＬであった。抗グロフィタマブ抗体は、いずれの患者にも検出されなかった。
ＩＶ注入後、グロフィタマブ血清濃度は、注入終了時にピークに達し、その後二相的に下降する。グロフィタマブは、６から１１日の見かけの半減期で排除されたように見え、０．００５から２５ｍｇの範囲にわたって用量線形的薬物動態を示した。複数の治療サイクルにまたがる複数回の投薬による、実質的な蓄積又は時間依存性の証拠はなかった。全体的に、グロフィタマブ薬物動態は、患者間に中程度のばらつきを示した。ベースライン（初回グロフィタマブ投与）におけるオビヌツズマブ血清濃度の中央値は、２４９（９８．４－８５８）μｇ／ｍＬであった。抗グロフィタマブ抗体は、いずれの患者にも検出されなかった。
【0866】
薬力学
バイオマーカーデータは、グロフィタマブ０．００５ｍｇから２５ｍｇを投薬された１２２名の患者から得られた。グロフィタマブ注入は、すべての患者の末梢循環においてＴ細胞に急速な一過性の減少をもたらし、最下点は注入後６時間目に記録された。このようなＴ細胞の再分布は、用量レベル及び受容体占有に関連付けられた。グロフィタマブ≧０．６ｍｇの投与に続いて、応答する患者は、サイクル５まで長期のＴ細胞活性化を示した。これは、Ｔ細胞活性化マーカー、例えばＫｉ６７、ＨＬＡ－ＤＲ、ＰＤ－１、及びＴｉｍ３の２から４倍の上昇によって示された。臨床活性と一致して、これは、０．６ｍｇを下回る用量では観察されなかった。
バイオマーカーデータは、グロフィタマブ０．００５ｍｇから２５ｍｇを投薬された１２２名の患者から得られた。グロフィタマブ注入は、すべての患者の末梢循環においてＴ細胞に急速な一過性の減少をもたらし、最下点は注入後６時間目に記録された。このようなＴ細胞の再分布は、用量レベル及び受容体占有に関連付けられた。グロフィタマブ≧０．６ｍｇの投与に続いて、応答する患者は、サイクル５まで長期のＴ細胞活性化を示した。これは、Ｔ細胞活性化マーカー、例えばＫｉ６７、ＨＬＡ－ＤＲ、ＰＤ－１、及びＴｉｍ３の２から４倍の上昇によって示された。臨床活性と一致して、これは、０．６ｍｇを下回る用量では観察されなかった。
【0867】
考察
この試験は、新規の二重特異性ＣＤ２０抗体Ｔ細胞エンゲージャーであるグロフィタマブが、先行治療法に対して抵抗性であるＢ－ＮＨＬで重度の事前治療を受けた患者において（９０．６％）、有意な抗腫瘍活性を提供することを実証した。
ＣＲＳは、ステロイド又はトシリズマブの中程度（２５％）の使用により管理可能であった。ＣＲＳ事象は、ＣＲＳに起因する治療中止のなかった５名を除くすべての患者で完全に解消された。ＣＲＳの発生までの時間は、予測可能であり、大部分が初回投与に限定されていた；患者の１３．１％及び６．１％のみが、それぞれサイクル２又はサイクル３以降にＣＲＳを経験した。重度のＣＲＳに関連付けられる因子には、高い疾病負荷（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ）及び骨髄浸潤が含まれていた（データは示さない）。ＣＲＳのリスクを軽減するためのＧｐｔの使用は、臨床活性用量までのグロフィタマブの漸増を可能にした。全体のＣＲＳ率は、最高固定投薬コホートと段階投薬コホートとの間で類似であり、段階投薬は、グレード２以上のＣＲＳの発生頻度を低下させ、したがってＲＰ２Ｄ（グレード≧２；≧１０ｍｇの固定投薬において４７．８％であるのに対し、２．５／１０／３０ｍｇの段階投薬コホートにおいて２８．６％）として選択された。
この試験は、新規の二重特異性ＣＤ２０抗体Ｔ細胞エンゲージャーであるグロフィタマブが、先行治療法に対して抵抗性であるＢ－ＮＨＬで重度の事前治療を受けた患者において（９０．６％）、有意な抗腫瘍活性を提供することを実証した。
ＣＲＳは、ステロイド又はトシリズマブの中程度（２５％）の使用により管理可能であった。ＣＲＳ事象は、ＣＲＳに起因する治療中止のなかった５名を除くすべての患者で完全に解消された。ＣＲＳの発生までの時間は、予測可能であり、大部分が初回投与に限定されていた；患者の１３．１％及び６．１％のみが、それぞれサイクル２又はサイクル３以降にＣＲＳを経験した。重度のＣＲＳに関連付けられる因子には、高い疾病負荷（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒステージ）及び骨髄浸潤が含まれていた（データは示さない）。ＣＲＳのリスクを軽減するためのＧｐｔの使用は、臨床活性用量までのグロフィタマブの漸増を可能にした。全体のＣＲＳ率は、最高固定投薬コホートと段階投薬コホートとの間で類似であり、段階投薬は、グレード２以上のＣＲＳの発生頻度を低下させ、したがってＲＰ２Ｄ（グレード≧２；≧１０ｍｇの固定投薬において４７．８％であるのに対し、２．５／１０／３０ｍｇの段階投薬コホートにおいて２８．６％）として選択された。
【0868】
ＩＣＡＮＳ様神経性ＡＥが観察された；これらは、大部分が頭痛であり、軽度で自己抑制されるもので、神経毒性が用量限定的である抗ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ療法及び二重特異性に見られるものとは質的に異なると考慮された。治療により現れる血球減少は、重度の感染症の率又は輸血の必要性の増加には繋がらなかった。予期されない安全性シグナルは観察されなかった；ＡＥに起因する中断率が２．９％であったことは、好ましいベネフィットリスクプロファイルを示唆している。
【0869】
高い応答率が観察された。用量≧１０ｍｇでは、ＣＲ率は、侵襲性Ｂ－ＮＨＬを有する患者において４９．３％であり、ＤＬＢＣＬ及びｔｒＦＬを有する患者において、それぞれ４２．１％及び６４．３％であった。ＣＲは、高い腫瘍負荷、巨大腫瘍病変、及びＡＳＣＴを含む複数の治療法に対する治療抵抗性を有する患者において急速に達成された。有用性評価の継続期間はフォローアップの制限によって損なわれたが、侵襲性の組織型を有する患者における３４／４２（８１．０％）のＣＲが進行中であり、フォローアップは２７．４カ月まで行われる。加えて、ＳＵＤは、固定投薬を受けるコホートに観察される高いＯＲＲ及びＣＲ率を維持した。
【0870】
薬物動態の結果は、グロフィタマブの半減期が７日の範囲であり、投薬（３週間毎）を容易にすることを示している。オビヌツズマブ及びグロフィタマブの両方が同じＣＤ２０エピトープに結合するので、観察される濃度プロファイルは、バイオマーカー及び臨床データと共に、ＣＤ２０受容体の競合にもかかわらず、強力なグロフィタマブ活性をサポートする。残留抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の存在下で又は別の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体との組み合わせでの臨床活性の保存は、グロフィタマブの固有の有用性を表す。グロフィタマブの高い効力は、集団の薬物動態及び曝露－応答分析によってさらにサポートされ、この試験で評価される用量レベルにおいて達成可能な、サイクル３までの＜１％のＣＤ２０受容体占有において有効性を確認する２０。これら分析に基づいて、ＳＵＤは、第１のサイクルにおけるＣＲＳの発生率及び重症度を低下させるために導入された。２．５ｍｇ（Ｄ１）、１０ｍｇ（Ｄ８）、３０ｍｇ（Ｄ１５）の週に１回の投薬スケジュールと、それに続く３週毎のレジメンにおける後続のサイクルでの３０ｍｇは、安全と考慮され、最大の非分割用量レベルの範囲内で臨床活性を示し、ＲＰ２Ｄとして前倒しされた。
【0871】
グロフィタマブは、利用可能かつアクセス可能な「既製（ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ）」のＴ細胞誘導療法である。これら特性は、製造を必要とし、ブリッジ療法を要する場合があり、急速に進行する疾患を有する患者において実現可能でない場合がある現行のＣＡＲ－Ｔ細胞療法の特性とは対照的である。これまでのところ、グロフィタマブの臨床活性は、ブリナツモマブの臨床活性を上回り、より好ましいと思われる安全性プロファイルを有する登録済みのＣＡＲ－Ｔ療法の範囲内であると思われる。急速に達成されて一定範囲の用量で１８カ月を超えて続くＣＲが観察される場合、臨床的治療選択肢をほとんど持たず、治療が困難な患者群において、グロフィタマブの活性が極めて高いことが示唆される。
【0872】
結論として、この新規Ｔ細胞誘導二重特異性抗体は、Ｒ／Ｒ Ｂ－ＮＨＬにおける単剤活性の高いレベルを示した。グロフィタマブは、頻度の高い持続性のＣＲ、管理可能な忍容性プロファイルを示し、適時の治療法を必要とする難治性Ｂ－ＮＨＬ患者の通常的な（ｏｆｆ－ｔｈｅ－ｓｈｅｌｆ）治療を可能にする。
【0873】
実施例３－ＣＲＳを減少させるためのモデル
序論：グロフィタマブ（ＲＧ６０２６；ＲＯ７０８２８５９；ＣＤ２０－ＴＣＢ）は、新規の「２：１」フォーマットのＴ細胞誘導二重特異性抗体であり、２つのＣＤ２０結合ドメインと１つのＣＤ３結合ドメインを有し、Ｂ細胞悪性疾患において、腫瘍抗原結合力の増大、急速なＴ細胞活性化、及び腫瘍細胞殺滅の強化を可能にする。ＮＰ３０１７９からの臨床データは、グロフィタマブの固定投薬量（０．６～２５ｍｇ）が、重度の事前治療を受けたＲ／Ｒ ＮＨＬ患者に、管理可能な安全性プロファイルで高く持続的な完全緩解を誘導することを示した（ｐｔｓ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。グロフィタマブの初回投与の７日前のオビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクを軽減するうえで有効であり、臨床活性用量までグロフィタマブを急激に増加させることができることを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。本発明者らは、以前にＮＰ３０１７９；ＮＣＴ０３０７５６９６（Ｄｊｅｂｌｉ Ｎ、ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９）においてグロフィタマブの集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）及び曝露－応答（ＥＲ）関係を調査しており、そこで、モデル化により段階投薬が有効性を最大化しながらＣＲＳをさらに軽減することが示された。本分析は、第１の段階投薬（ＳＵＤ）患者からの確認データを含む、以前のモデルのアップデートである。
序論：グロフィタマブ（ＲＧ６０２６；ＲＯ７０８２８５９；ＣＤ２０－ＴＣＢ）は、新規の「２：１」フォーマットのＴ細胞誘導二重特異性抗体であり、２つのＣＤ２０結合ドメインと１つのＣＤ３結合ドメインを有し、Ｂ細胞悪性疾患において、腫瘍抗原結合力の増大、急速なＴ細胞活性化、及び腫瘍細胞殺滅の強化を可能にする。ＮＰ３０１７９からの臨床データは、グロフィタマブの固定投薬量（０．６～２５ｍｇ）が、重度の事前治療を受けたＲ／Ｒ ＮＨＬ患者に、管理可能な安全性プロファイルで高く持続的な完全緩解を誘導することを示した（ｐｔｓ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。グロフィタマブの初回投与の７日前のオビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクを軽減するうえで有効であり、臨床活性用量までグロフィタマブを急激に増加させることができることを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。本発明者らは、以前にＮＰ３０１７９；ＮＣＴ０３０７５６９６（Ｄｊｅｂｌｉ Ｎ、ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９）においてグロフィタマブの集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）及び曝露－応答（ＥＲ）関係を調査しており、そこで、モデル化により段階投薬が有効性を最大化しながらＣＲＳをさらに軽減することが示された。本分析は、第１の段階投薬（ＳＵＤ）患者からの確認データを含む、以前のモデルのアップデートである。
【0874】
方法：無痛性（ｉ）又は侵襲性（ａ）のＲ／Ｒ ＮＨＬを有する患者は、ＣＲＳを軽減するために、サイクル（Ｃ）１の７日目（Ｄ）の単回のＧｐｔ １０００ｍｇに続いて、グロフィタマブの固定投薬（２又は３週間毎に０．００５～２５ｍｇ）又はＳＵＤ（ｎ＝３１、２．５／１０／１６及び２．５／１０／３０ｍｇ）を受けた。シリアル疎グロフィタマブ、及び疎Ｇ ＰＫデータを使用して、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）ソフトウェア（ｖ７．４）でｐｏｐＰＫモデルを開発した。２０２０年４月１７日のカットオフ日には、１６名（２．５／１０／１６ｍｇ）及び１５名（２．５／１０／３０ｍｇ）のＳＵＤ患者を含むことが可能であった。生理的に関連する共変数を、グロフィタマブのＰＫ変動性に対するそれらの影響力について調査した。確立されたＧ ｐｏｐＰＫモデル（Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１４）を使用して、Ｇ濃度－時間プロファイルを構築し、経時的にＣＤ２０受容体について競合するＧの存在下でグロフィタマブ受容体占有（ＲＯ％）を推定した。グレード（Ｇｒ）≧２のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ基準［Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９］により定義して）に焦点を当てた場合、最初の２４時間のグロフィタマブのＡｖｇＲＯ％とＣＲＳとの間の関係を、ｉＮＨＬ及びａＮＨＬ患者の組み合わせにおいて調査した。第１の応答評価が行われたＣ３Ｄ１までのグロフィタマブ時間平均ＲＯ％（ＡｖｇＲＯ％）と、完全寛解率（ＣＲＲ）との間のＥＲ関係を、Ｃ３Ｄ１に到達したａＮＨＬ患者において特徴づけた。
【0875】
結果：ＰｏｐＰＫを、≧１のＰＫ試料を有する２３０名のｉＮＨＬ及びａＮＨＬにおいて分析した（固定及びＳＵＤ）。ＥＲ関係は、Ｃ３Ｄ１におけるＰＫ／有効性データを有する９５名のａＮＨＬ患者、及びＰＫ／安全性データを有する２０４名のｉＮＨＬ及びａＮＨＬ患者において分析された。グロフィタマブＰＫは、線形クリアランスを有する２コンパートメントＰＫモデルを使用して最もよく説明され、ｉＮＨＬ及びａＮＨＬを有する患者において同等であった。体積及びクリアランスに対する体重の影響は保持された。ｉＮＨＬ及びａＮＨＬ患者の両方における、最初の２４時間のＡｖｇＲＯ％とＧｒ≧２のＣＲＳとの間に（ｐ＝０．００２）、及びａＮＨＬ患者におけるＣ３Ｄ１までのＡｖｇＲＯ％と有効性との間に（ｐ＝０．００８）、陽性のＥＲ関係が観察された。固定投薬を受けている患者由来のデータの以前のＥＲ分析（Ｄｊｅｂｌｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９）に基づいて、ＳＵＤレジメン（２．５／１０／３０ｍｇ Ｑ３Ｗ）が選択され、よりよい臨床応答に関連付けられるより高い用量への漸増を可能にしながら、管理可能なレベルのＣＲＳを有する用量で治療を開始することにより有用性／リスクプロファイルを最適化した。固定（ｎ＝１９９）及びＳＵＤ（ｎ＝３１）患者からのアップデートされたＥＲ分析は、最初の２４時間のＡｖｇＲＯ％を０．１６％（０．１０～０．２９％）と予測し、これはｉＮＨＬ及びａＮＨＬ患者における予測されるＧｒ≧２のＣＲＳ率である２３．３％（２０．８～２６．８％）に対応し、またＣ３Ｄ１までのＡｖｇＲＯ％を０．７５％（０．４９～１．９８％）と予測し、これはａＮＨＬ患者におけるサイクル３に予想されるＣＲＲの４６．１％（４２．７～５３．８％）に対応する。比較として、２．５／１０／１６及び２．５／１０／３０ｍｇ ＳＵＤを受けているａＮＨＬ及びｉＮＨＬ患者からの臨床データ（Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＨ ２０２０）は、２．５ｍｇのグロフィタマブ用量後のＧｒ≧２のＣＲＳ率が２１．６％である（ｎ＝３７）ことと、完全代謝応答率が４０．６％であることを示した（ｎ＝３２）。
【0876】
結論：有効性／安全性に関するグロフィタマブのＰｏｐＰＫ及びＥＲ関係が、ＳＵＤ患者からのデータを含めてアップデートされた。これらモデルと新たなＳＵＤ臨床データは、ＮＨＬ患者において、ＳＵＤレジメンが、３０ｍｇまでグロフィタマブを漸増させ、初回投与におけるＣＲＳ増加のリスクを最小化しながら有効性を最大化することができることを確認する。これらモデルは、単剤療法として及び他の薬剤との組み合わせのいずれにおいても、グロフィタマブの最適な生理的用量選択をさらにサポートするために開発されている。
【0877】
実施例４－グロフィタマブの段階投薬は、治療が困難な難治性又は再発性非ホジキンリンパ腫を有する患者に高い応答率を誘導する
序論：グロフィタマブ（ＲＧ６０２６）は、Ｂ細胞上のＣＤ２０に対する二価の結合、及びＴ細胞上のＣＤ３に対する一価の結合を促す２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性完全長抗体である。臨床前に、グロフィタマブは、１：１のフォーマットを有する試験された他の二重特異性と比較して、優れた効力を有していた（Ｂａｃａｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１８）。ＮＰ３０１７９（ＮＣＴ０３０７５６９６）は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者（ｐｔｓ）における安全性、忍容性、薬物動態、バイオマーカー応答、及びグロフィタマブの有効性を評価する、進行中の多施設、第Ｉ／Ｉｂ相、用量漸増及び用量拡大治験である。ＮＰ３０１７９からの臨床データは、グロフィタマブの固定投薬量（０．６～２５ｍｇ）が、重度の事前治療を受けたＲ／Ｒ ＮＨＬを有する患者に、管理可能な安全性プロファイルで高く持続的な完全緩解を誘導することを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。オビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクを軽減するうえで有効であり、臨床活性用量までグロフィタマブを急激に増加させることができることを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。グロフィタマブの段階投薬は、Ｇｐｔに加えて使用され、ＣＲＳのリスクをさらに低下させる。本発明者らは、初めて、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者におけるＧｐｔを用いたグロフィタマブ段階投薬の臨床データを提示する。
序論：グロフィタマブ（ＲＧ６０２６）は、Ｂ細胞上のＣＤ２０に対する二価の結合、及びＴ細胞上のＣＤ３に対する一価の結合を促す２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性完全長抗体である。臨床前に、グロフィタマブは、１：１のフォーマットを有する試験された他の二重特異性と比較して、優れた効力を有していた（Ｂａｃａｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１８）。ＮＰ３０１７９（ＮＣＴ０３０７５６９６）は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者（ｐｔｓ）における安全性、忍容性、薬物動態、バイオマーカー応答、及びグロフィタマブの有効性を評価する、進行中の多施設、第Ｉ／Ｉｂ相、用量漸増及び用量拡大治験である。ＮＰ３０１７９からの臨床データは、グロフィタマブの固定投薬量（０．６～２５ｍｇ）が、重度の事前治療を受けたＲ／Ｒ ＮＨＬを有する患者に、管理可能な安全性プロファイルで高く持続的な完全緩解を誘導することを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。オビヌツズマブによる事前治療（Ｇｐｔ）は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスクを軽減するうえで有効であり、臨床活性用量までグロフィタマブを急激に増加させることができることを示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．ＥＨＡ ２０２０）。グロフィタマブの段階投薬は、Ｇｐｔに加えて使用され、ＣＲＳのリスクをさらに低下させる。本発明者らは、初めて、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者におけるＧｐｔを用いたグロフィタマブ段階投薬の臨床データを提示する。
【0878】
方法：患者は、グロフィタマブの初回投与の７日前に１０００ｍｇのオビヌツズマブを投与された。グロフィタマブは、サイクル（Ｃ）１の１日目と８日目（Ｄ）に段階投薬量を静脈内投与され、次いでＣ２Ｄ１から、３週間毎に最大１２サイクルにわたり標的用量を投与された（２．５／１０／１６ｍｇ又は２．５／１０／３０ｍｇ）。報告された奏効率は、ルガーノ基準に基づいている（Ｃｈｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４）。
【0879】
結果：２０２０年４月１７日の時点で、３８名の患者がグロフィタマブの段階用量を投与され；１７名の患者が２．５／１０／１６ｍｇを、２１名の患者が２．５／１０／３０ｍｇを投与された。２８名の患者（７３．７％）は、侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）組織型を有し、１０名の患者が無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）を有していた。年齢の中央値は６８歳（範囲５２～８５）であり、先行する治療ライン数の中央値は３（範囲１～１２）であった。２７名（７１．１％）の患者は、最後の治療法に対して抵抗性であり、２８名（７３．７％）の患者は、先行するＣＤ２０治療法に対して抵抗性であった。
【0880】
中央値で２．８カ月のフォローアップの後、有効性の評価が可能であったすべての患者（ｎ＝３２）において、全奏効率（ＯＲＲ）及び完全代謝応答（ＣＭＲ）率は、それぞれ６２．５％及び４０．６％であった。ａＮＨＬ（ｎ＝２４）を有する患者では、ＯＲＲは５０．０％であり、ＣＭＲ率は２９．２％であった。データカットオフ日の時点で、ａＮＨＬを有する１７名の患者（７０．８％）は、第１の応答評価にのみ到達し（Ｃ３）、治療継続中である；４名の患者（１６．７％）は、第２の応答評価（Ｃ６）に到達した。ｉＮＨＬを有する患者（ｎ＝８）では、ＯＲＲは１００．０％であり、患者の７５．０％がＣＭＲを達成した。
【0881】
安全性評価可能な集団（ｎ＝３８）全体で、最も多いＡＥは、ＣＲＳ（５７．９％）、発熱（３１．６％）、好中球減少症、血小板減少症及び低リン酸血症（各２８．９％）であった。治療の中止につながるＡＥはなかった。ＣＲＳ事象を経験した２２名の患者のうち、ＣＲＳ事象はＣ１及びＣ２でのみ起こり；１５名が２．５ｍｇの用量後に、１２名が１０ｍｇの用量後に、５名がＣ２の間に（１６又は３０ｍｇの用量；図１１）ＣＲＳを有した。８名の患者（２１．１％）及び１３名の患者（３４．２％）は、それぞれグレード（Ｇｒ）１及び２のＣＲＳを経験し、Ｇｒ３のＣＲＳを経験した者はいなかった。１名の患者（２．６％）は、３０ｍｇの用量後に、Ｇｒ４のＣＲＳを経験した。Ｃ２後に起こったＣＲＳ事象はなかった。トシリズマブを使用して、６名（１５．８％）（２．５／１０／１６ｍｇコホートについてｎ＝２、及び２．５／１０／３０ｍｇコホートについてｎ＝４）の患者においてＣＲＳが管理された。ＣＲＳ事象は管理可能であり、２１名の患者（９５．４％）ではデータカットオフの時点で解消していた。Ｇｒ≧３の神経性有害事象が報告された。
・ＣＲＳ事象は、Ｃ１及びＣ２に限定されていた。
・第１のグロフィタマブ用量からＣＲＳまでの時間の中央値は１４．２３時間であり、継続時間の中央値は２８．７時間であった。
・ＦＬを有する１名の患者が、２．５ｍｇの用量後にグレード３のＣＲＳを経験し（ＣＲを達成；治療中）、ＭＣＬを有する１名の患者が、３０ｍｇの用量後にグレード４のＣＲＳを経験した（ＰＤを経験）。
・トシリズマブを使用して、８名（１５．４％）の患者のＣＲＳが管理された。
・ＣＲＳ事象は、Ｃ１及びＣ２に限定されていた。
・第１のグロフィタマブ用量からＣＲＳまでの時間の中央値は１４．２３時間であり、継続時間の中央値は２８．７時間であった。
・ＦＬを有する１名の患者が、２．５ｍｇの用量後にグレード３のＣＲＳを経験し（ＣＲを達成；治療中）、ＭＣＬを有する１名の患者が、３０ｍｇの用量後にグレード４のＣＲＳを経験した（ＰＤを経験）。
・トシリズマブを使用して、８名（１５．４％）の患者のＣＲＳが管理された。
【0882】
固定用量レジメンからの先行するバイオマーカーデータと一致して、段階投薬で投与されたグロフィタマブは、一過性のＴ細胞再分布を誘導した。
【0883】
結論：グロフィタマブの段階投薬は３０ｍｇまでの漸増を可能にし、ＣＲＳ増加のリスクを最小化しながら有効性を最大化した。複数の治療ラインに失敗しＮＨＬを有する患者において、高いＯＲＲ及びＣＭＲ率が観察された。毒性は管理可能であり、主要な安全シグナルは、初期サイクルで観察された低グレードのＣＲＳであった。
【0884】
したがって、グロフィタマブの段階投薬は、オビヌツズマブ［Ｇａｚｙｖａ］事前治療に加えて、有用なＣＲＳ軽減方法であり、固定用量レジメンを使用したとき、より低いグレード２以上のＣＲＳリスクで、最大耐量より高い、３０ｍｇという高いグロフィタマブ標的用量を可能にする。
【0885】
図１０は、グロフィタマブに対する高い応答が、段階投薬により維持されたことを示している。新しく導入された、グロフィタマブを用いた段階投薬スケジュールは、高いＣＲ率で強い臨床活性を示す。以下の表７は、図１０に示されるように、同じコホート（ＳＵＤ）のアップデートされた応答率を提供し、これには、８の応答欠落と、Ｃ６以降の応答評価を受けた追加の患者が含まれている。新しいデータは、図１０に示される設定投薬と比較して、ＳＵＤレジメンによるより高い応答率を示している。
【0886】
表７：試験ＮＰ３０１７９におけるＳＵＤコホートのアップデートされた応答率
【0887】
図１１は、一定の設定投薬と段階投薬との対比でＣＲＳの重症度を示している。段階投薬は、高い標的用量のグロフィタマブの投与を可能にする。固定投薬コホートと段階投薬コホートとの間で全体のＣＲＳ率は同様であったが、段階投薬は高グレードのＣＲＳの頻度を低下させた（グレード２ ；１０ｍｇの固定投薬コホートで３６．３％であるのに対し、段階投薬コホートでは３０．７％）。
【0888】
実施例５－グロフィタマブ単剤療法は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者（ｐｔｓ）に固定長投薬後に持続的な応答を提供する
ここで、本発明者らは、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者における、試験ＮＰ３０１７９のグロフィタマブ単剤療法の固定投薬コホート及びＳＵＤコホートからのアップデートされたデータを提供する。グロフィタマブの段階投薬（ＳＵＤ）は、Ｇｐｔに加えて、３０ｍｇまでの用量漸増を可能にし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を軽減しながら有効性を最大化した。
ここで、本発明者らは、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者における、試験ＮＰ３０１７９のグロフィタマブ単剤療法の固定投薬コホート及びＳＵＤコホートからのアップデートされたデータを提供する。グロフィタマブの段階投薬（ＳＵＤ）は、Ｇｐｔに加えて、３０ｍｇまでの用量漸増を可能にし、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を軽減しながら有効性を最大化した。
【0889】
方法：患者は、グロフィタマブの初回投与の７日前に１０００ｍｇのオビヌツズマブを投与された。グロフィタマブは、２週間毎に（ｑ２Ｗ）若しくは３週間毎に（ｑ３ｗ）固定用量（０．６～２５ｍｇ）を、又はサイクル（Ｃ）１の１及び８日目（Ｄ）にＳＵＤ（２．５／１０／１６ｍｇ又は２．５／１０／３０ｍｇ）を、次いでＣ２Ｄ１からｑ３ｗで最大１２サイクルにわたり標的用量を、静脈内投与された。報告された奏効率は、ルガーノ基準に基づいている（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０６７）。
【0890】
結果：２０２１年５月１８日の時点で、２１６名の患者が、以前に特定されたコホートに登録されていた。年齢の中央値は６４．０（範囲、２２～８６）歳であり、６３．０％は男性であり、先行する治療法数の中央値は３（範囲、１～１２）であった。合計で１４６名（６７．６％）の患者は、侵襲性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）を、７０名（３２．４％）が無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）を有していた。ａＮＨＬを有する患者のうち、７７名の患者がＤＬＢＣＬを、２６名がマントル細胞リンパ腫を、２２名が形質転換した濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を、８名の患者がリヒター形質転換を有していた。ｉＮＨＬを有するすべての患者が、グレード１～３ＡのＦＬを有していた。奏効率は、調査されたすべての用量で報告される（表８Ａ及びＢ）。有効性評価可能なａＮＨＬを有する患者（ｎ＝１３８）において、全奏効率（ＯＲＲ）は５７．２％であり、ＣＲ率は４３．５％であった。臨床的カットオフ日（ＣＣＯＤ）の時点で、フォローアップの継続時間の中央値は１３．３（範囲、０～３２）カ月であった。ＣＲの継続時間の中央値には到達しなかった（９５％の信頼区間［ＣＩ］、１２．１－推定不能［ＮＥ］、ｎ＝６０）（図１３）；ＣＲを有する患者の７１．７％（４３／６０）は、分析の時点で依然ＣＲであった。ＤｏＲの中央値（ＣＲ＋部分寛解）にはまだ到達していなかった（９５％のＣＩ、６．０－ＮＥ；応答者、ｎ＝７９）。ｉＮＨＬを有する患者（ｎ＝７０）では、ＯＲＲは８１．４％であり、ＣＲ率は７０．０％であった。ＣＣＯＤにおいて、フォローアップの中央値は６．７（範囲、０～２４）カ月であった。ＣＲの継続時間の中央値にはまだ到達していなかった（９５％のＣＩ、１０．５－ＮＥ、ｎ＝４９）（図）；ＣＲを有する患者の８１．６％（４０／４９）は、分析の時点で依然ＣＲであった。ＤｏＲの中央値は１３．５カ月であった（９５％のＣＩ、８．６０－ＮＥ；応答者、ｎ＝５７）。グロフィタマブの全体の安全性プロファイルは、その作用機序と一致していた。合計で１２７／２１６の患者（５８．８％）が、重篤有害事象（ＡＥ）を経験した。ＣＲＳは、最も多いＡＥであり、１３６／２１６名の患者（６３．０％）で起こり、これには：グレード（Ｇｒ）１～２、１２６名（５８．３％）の患者；Ｇｒ３、８名（３．７％）の患者；Ｇｒ４、２名の患者（０．９％）；ＣＲＳ事象の大部分は軽度であった。４名の患者（１．９％）は、試験薬物の中止に繋がるグロフィタマブ関連ＡＥを経験した。７５名（３４．７％）の患者は、神経性ＡＥを経験した；大部分の事象はＧｒ１（４４／２１６名；２０．４％）又はＧｒ２（３０／２１６名；１３．９％）であった。１名のｐｔは、グロフィタマブ治療とは無関係と考慮されるＧｒ３の神経性ＡＥ（顔面神経麻痺）を経験した。
【0891】
結論：応答の継続時間に関する現行のデータセットは、ＣＤ２０－ＣＤ３二重特異性抗体に関して、現在までに提示されたもののうち最大である。固定治療期間及び「既存の」アクセス可能性を有するグロフィタマブは、２ライン以上の全身療法を受けたことのある、重度に事前治療されたｒ／ｒ ＮＨＬ患者において、高いレベルの単剤療法活性を示した。グロフィタマブは、ａＮＨＬ及びｉＮＨＬの両方について、一定範囲の異なる用量にわたって有望な応答率及び持続的な応答を示した。ａＮＨＬを有する患者における応答の継続時間は、初期ＣＡＲ－Ｔデータセットからの難治性ａＮＨＬを有する患者に観察されたものの範囲内であった（Ｎｅｅｌａｐｕ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１７，３７７：２５３１－２５４４）。
【0892】
表８Ａ：臨床有効性のまとめ（有効性を評価可能な集団）
【0893】
表８Ｂ：臨床有効性のまとめ（有効性を評価可能な集団）、アップデートされたデータ
【0894】
実施例６－マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療及びＧａｚｙｖａ倍加事前治療（ＤＧｐｔ）
この調査の目的は、グロフィタマブの第１の用量に先行する増加させたオビヌツズマブの用量が、ＣＲＳの発生の減少及び重症度の低下をさらに助けることができるかどうかを評価することであった。ＤＧｐｔは、グロフィタマブ単剤療法を用いる別個のコホートで試験された。表９は、試験ＮＰ３０１７９の、グロフィタマブで治療されたＭＣＬ患者を示している。１つのコホートは、単回用量のＧａｚｙｖａによる事前治療を用いるグロフィタマブの固定用量レジメンを受け（Ｃ１Ｄ－７に１０００ｍｇ）、第２のコホートは、単回用量のＧａｚｙｖａによる事前治療を用いるグロフィタマブの段階投薬レジメンを受け（Ｃ１Ｄ－７に１０００ｍｇ）、第３のコホートは、グロフィタマブの第１の用量に先行して、オビヌツズマブによる倍加事前治療（ＤＧｐｔ）を用いるグロフィタマブの段階投薬レジメンを受け、すなわち２用量のＧｐｔが、グロフィタマブの第１の用量の７日前に投与された（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）。このコホートでは、グロフィタマブは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ２Ｄ１に２．５／１０／３０ｍｇで投与された。
この調査の目的は、グロフィタマブの第１の用量に先行する増加させたオビヌツズマブの用量が、ＣＲＳの発生の減少及び重症度の低下をさらに助けることができるかどうかを評価することであった。ＤＧｐｔは、グロフィタマブ単剤療法を用いる別個のコホートで試験された。表９は、試験ＮＰ３０１７９の、グロフィタマブで治療されたＭＣＬ患者を示している。１つのコホートは、単回用量のＧａｚｙｖａによる事前治療を用いるグロフィタマブの固定用量レジメンを受け（Ｃ１Ｄ－７に１０００ｍｇ）、第２のコホートは、単回用量のＧａｚｙｖａによる事前治療を用いるグロフィタマブの段階投薬レジメンを受け（Ｃ１Ｄ－７に１０００ｍｇ）、第３のコホートは、グロフィタマブの第１の用量に先行して、オビヌツズマブによる倍加事前治療（ＤＧｐｔ）を用いるグロフィタマブの段階投薬レジメンを受け、すなわち２用量のＧｐｔが、グロフィタマブの第１の用量の７日前に投与された（Ｃ１Ｄ－７に２×１０００ｍｇ）。このコホートでは、グロフィタマブは、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ２Ｄ１に２．５／１０／３０ｍｇで投与された。
【0895】
表９：試験ＮＰ３０１７９においてグロフィタマブで治療されたＭＣＬ患者ＳＵＤ＝段階投薬、ＤＧｐｔ＝倍加Ｇａｚｙｖａ事前治療（Ｄ－７に２０００ｍｇ）
【0896】
表１０と１１Ａ及びＢは、試験ＮＰ３０１７９におけるＭＣＬ患者のＣＲＳの頻度及び重症度をまとめたものであり、表１２は、グロフィタマブ単剤療法と、Ｄ－７における１０００ｍｇでのＧａｚｙｖａ事前治療（Ｇｐｔ）又は２０００ｍｇでの「倍加」Ｇａｚｙｖａ（ＤＧｐｔ）事前治療を用いて治療されたＭＣＬ患者の応答率をまとめたものである。
【0897】
表１０：試験ＮＰ３０１７９におけるＭＣＬ患者のＣＲＳの頻度及び重症度 ＳＵＤ＝段階投薬、ＤＧｐｔ＝倍加Ｇａｚｙｖａ事前治療（Ｄ－７に２０００ｍｇ）
【0898】
表１１：ＭＣＬ患者における用量あたりのＣＲＳの頻度及び重症度
Ａ：ＳＵＤ（２．５／１０／１６又は２．５／１０／３０ｍｇ）単剤療法
Ａ：ＳＵＤ（２．５／１０／１６又は２．５／１０／３０ｍｇ）単剤療法
【0899】
表１１（続き）ＭＣＬ患者における用量あたりのＣＲＳの頻度及び重症度
Ｂ：ＤＧｐｔ＋２．５／１０／３０ｍｇ単剤療法
Ｂ：ＤＧｐｔ＋２．５／１０／３０ｍｇ単剤療法
【0900】
表１２：グロフィタマブ単剤療法によるＭＣＬ患者の奏効率
【0901】
実施例７－グロフィタマブの段階投薬（ＳＵＤ）は、治療が困難な再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者（ｐｔｓ）に高い応答率を誘導する
ＭＣＬは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の侵襲性のサブタイプであり、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による治療後に進行性疾患を有する患者は、予後が不良である（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６，１２７（１２）：１５５９－１５６３）。ここでは、本発明者らは、グロフィタマブ単剤療法に先行してＧｐｔ（ＤＧｐＴ）の単回（１０００ｍｇ）又は倍加（２０００ｍｇ）用量を投与されたＲ／Ｒ ＭＣＬ患者における、ＮＰ３０１７９の第Ｉ／ＩＩ相治験からの予備的な有効性及び安全性データを報告する。
ＭＣＬは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の侵襲性のサブタイプであり、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による治療後に進行性疾患を有する患者は、予後が不良である（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１６，１２７（１２）：１５５９－１５６３）。ここでは、本発明者らは、グロフィタマブ単剤療法に先行してＧｐｔ（ＤＧｐＴ）の単回（１０００ｍｇ）又は倍加（２０００ｍｇ）用量を投与されたＲ／Ｒ ＭＣＬ患者における、ＮＰ３０１７９の第Ｉ／ＩＩ相治験からの予備的な有効性及び安全性データを報告する。
【0902】
方法：すべての患者は、第１のグロフィタマブ用量の７日前にＧｐｔを投与された。静脈内グロフィタマブのＳＵＤが、サイクル（Ｃ）１の１及び８日目（Ｄ）に、次いでＣ２Ｄ１から（延長ＳＵＤの場合Ｃ３Ｄ１から、ｎ＝１）標的用量で、３週間毎に最大１２サイクルにわたり投与された（１０００ｍｇのＧｐｔ後に２．５／１０／１６ｍｇ若しくは０．５／２．５／１０／３０ｍｇ、又は２０００ｍｇのＧｐｔ後に２．５／１０／３０ｍｇ）。固定投薬コホートの患者は、１０００ｍｇのＧｐｔ後にグロフィタマブの固定用量（０．６ｍｇ、１６ｍｇ又は２５ｍｇ）を、Ｃ１から最大１２サイクルにわたり投与された。奏効率は、ルガーノ基準に基づいている（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４、３２（２７）：３０５９－３０６７）。
【0903】
結果：２０２１年５月１８日の時点で、２９名のＭＣＬ患者が、グロフィタマブを投与されていた：固定投薬（ｎ＝３）；１０００ｍｇのＧｐｔ（ｎ＝７）後又は２０００ｍｇのＤＧｐｔ（ｎ＝１９）後、ＳＵＤ。試験参加の時点で、年齢の中央値は、６９歳（範囲、４１～８４）であり、患者の６９％が男性であり、４１．４％がＥＣＯＧパフォーマンスステータス１を有し、８３％がＡｎｎ ＡｒｂｏｒステージＩＩＩ－ＩＶを有し、６２．１％がＭＣＬ国際予後指標スコア≧６を有していた。大部分の患者（６９％；ｎ＝２０）が、≧３の先行する治療ラインを受けたことがあり、６９％（ｎ＝２０）がＢＴＫｉ治療法で、１４％（ｎ＝４）がレナリドミドで以前に治療されたことがあった。先行する治療ラインの中央値は３であった、大部分の患者は、最初の先行治療法に対して抵抗性であり（５１．７％；ｎ＝１５）、それよりも多くが最後の先行治療法に対して抵抗性であった（６９．０％；ｎ＝２０）。最後の治療法からの時間の中央値は、１．７カ月（範囲、０．１～１０７．５）であった。
【0904】
有効性の評価が可能な患者（ｎ＝２１）では、全奏効率（ＯＲＲ）は、８１．０％であり（ｎ＝１７）、完全代謝応答率（ＣＭＲ）は、６６．７％であった（ｎ＝１４；表１３）。最良の全体応答として進行性の代謝疾患を有している患者はいなかった。先行するＢＴＫｉ治療法を受けたことのある患者によって階層化したとき、同様の応答率が観察された（ＯＲＲ、８２．４％；ＣＭＲ、６４．７％；表１４）。ＣＲフォローアップの継続時間の中央値は、２．４カ月であり；ＣＲを達成した患者の８５．７％（１２／１４）が、データカットオフの時点で寛解を維持していた（応答の継続時間の中央値及びＣＲの継続時間の中央値には到達しなかった）。
【0905】
安全性評価可能な患者（ｎ＝２９）において、最も多い有害事象（ＡＥ）は、ＣＲＳ（５８．６％）及びインフュージョンリアクション（２４．１％）であった。１０００ｍｇのＧｐｔ＋ＳＵＤコホート（３．４％）において、１名のＧｒ４のＣＲＳ（患者は、急速な疾患進行の結果としての心肺機能低下により死亡した；死亡の時点で、ＣＲＳは持続していた）を除き、すべてのＣＲＳ事象はＧｒ１～２であった（ＡＳＴＣＴ基準による）。
【0906】
ＣＲＳ率は、１０００ｍｇのＧｐｔ＋ＳＵＤ（７１．４％）及び１０００ｍｇのＧｐｔ＋固定投薬（１００％）コホートに対して、２０００ｍｇのＤＧｐｔ＋ＳＵＤコホート（４７．４％）の方が低かった。全体的に、最初のＣＲＳ事象までの時間及びＣＲＳ事象の持続時間の中央値は、それぞれ１６．８時間及び３８．８時間であった。すべてのＣＲＳ事象は管理可能であり、大部分がデータカットオフの時点で解消していた。神経性ＡＥは、Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ ＳＯＣにより、６名の患者に観察された（２０．７％、すべてＧｒ１［ｎ＝５］又は２［ｎ＝１］）。ＡＥのために治療を中止した患者はいなかった。３名の死亡が報告されたが、試験治療とは無関係と考慮された：進行性疾患（ｎ＝２）；心停止（ｎ＝１）。
【0907】
結論：Ｇｐｔ後の、単剤療法としてのグロフィタマブのＳＵＤは、大部分が先行するＢＴＫｉ治療法に失敗したＭＣＬ患者において、高い応答率を誘導した。ＣＲＳ率は、管理可能であり、ほとんどが低グレードであった。ＡＥによる治療中止は観察されなかった。
【0908】
表１３：ＭＣＬ患者における、グロフィタマブレジメンにより階層化された奏効率
【0909】
表１４：グロフィタマブを投与されたＭＣＬ患者における、先行するＢＴＫｉ治療法により階層化された奏効率
【0910】
実施例８－濾胞性リンパ腫１～３Ａの患者における延長された段階投薬
ＦＬ１～３Ａの患者に対する拡大段階（ｅＳＵＤ）投薬においては、初期の低用量グロフィタマブ（０．５ｍｇ）がＣ１Ｄ１に投与され、２．５ｍｇのグロフィタマブがＣ１Ｄ８に、続いて中間用量の１０ｍｇがサイクル２（Ｃ２Ｄ１）に投与された。標的治療用量（３０ｍｇ）の初回投与はサイクル３（Ｃ３Ｄ１）においてである。データを、Ｃ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に１６又は３０ｍｇを用いる段階投薬（ＳＵＤ）においてグロフィタマブ単剤療法を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと、及びＣ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に３０ｍｇとを、Ｃ２Ｄ１の時点で１０００ｍｇのＧａｚｙｖａと併用するグロフィタマブ段階投薬（ＳＵＤ）（「Ｇ－ｃｏｍｂｏ、図１２参照）を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと比較した。すべてのコホートは、１０００ｍｇのＧａｚｙｖａのＧａｚｙｖａによる事前治療を、第１のサイクル（Ｃ１Ｄ－７）の開始の７日前に受けた。図１２は、ＦＬ１～３Ａ患者におけるＳＵＤ、Ｇ－ｃｏｍｂｏ及びｅ－ＳＵＤレジメンの概要を示している。表１５は、グロフィタマブ単剤療法のＳＵＤ、Ｇａｚｙｖａとの組み合わせでのグロフィタマブのＳＵＤ、及びグロフィタマブ単剤療法のｅＳＵＤで治療されたＦＬ１～３Ａ患者におけるＣＲＳの頻度及び重症度をまとめたものである。表１６は、標的用量として３０ｍｇのグロフィタマブを投与されたＦＬ１～３Ａ患者における応答率をまとめたものである。
ＦＬ１～３Ａの患者に対する拡大段階（ｅＳＵＤ）投薬においては、初期の低用量グロフィタマブ（０．５ｍｇ）がＣ１Ｄ１に投与され、２．５ｍｇのグロフィタマブがＣ１Ｄ８に、続いて中間用量の１０ｍｇがサイクル２（Ｃ２Ｄ１）に投与された。標的治療用量（３０ｍｇ）の初回投与はサイクル３（Ｃ３Ｄ１）においてである。データを、Ｃ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に１６又は３０ｍｇを用いる段階投薬（ＳＵＤ）においてグロフィタマブ単剤療法を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと、及びＣ１Ｄ１に２．５ｍｇ、Ｃ１Ｄ８に１０ｍｇ、及びＣ２Ｄ１に３０ｍｇとを、Ｃ２Ｄ１の時点で１０００ｍｇのＧａｚｙｖａと併用するグロフィタマブ段階投薬（ＳＵＤ）（「Ｇ－ｃｏｍｂｏ、図１２参照）を受けたＦＬ１～３Ａ患者コホートと比較した。すべてのコホートは、１０００ｍｇのＧａｚｙｖａのＧａｚｙｖａによる事前治療を、第１のサイクル（Ｃ１Ｄ－７）の開始の７日前に受けた。図１２は、ＦＬ１～３Ａ患者におけるＳＵＤ、Ｇ－ｃｏｍｂｏ及びｅ－ＳＵＤレジメンの概要を示している。表１５は、グロフィタマブ単剤療法のＳＵＤ、Ｇａｚｙｖａとの組み合わせでのグロフィタマブのＳＵＤ、及びグロフィタマブ単剤療法のｅＳＵＤで治療されたＦＬ１～３Ａ患者におけるＣＲＳの頻度及び重症度をまとめたものである。表１６は、標的用量として３０ｍｇのグロフィタマブを投与されたＦＬ１～３Ａ患者における応答率をまとめたものである。
【0911】
表１５：ＦＬ１～３Ａ患者におけるＣＲＳの頻度及び重症度
【0912】
表１６：標的用量として３０ｍｇのグロフィタマブを投与されたＦＬ１～３Ａ患者における応答率
【0913】
実施例９－オビヌツズマブと組み合わせた単剤療法としてのグロフィタマブは、複数の再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する患者（患者）に高い完全寛解率を誘導する
ＦＬは、無痛性であるが、繰り返す再発を特徴とする不治の疾患である。Ｒ／Ｒ ＦＬ患者の予後は不良であり、治療選択肢は限られ、特に最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行（ＰＯＤ２４）を有するか、又は複数の薬剤クラスに対して抵抗性である患者でそうであった。
ＦＬは、無痛性であるが、繰り返す再発を特徴とする不治の疾患である。Ｒ／Ｒ ＦＬ患者の予後は不良であり、治療選択肢は限られ、特に最前線の治療の２４カ月以内に疾患の進行（ＰＯＤ２４）を有するか、又は複数の薬剤クラスに対して抵抗性である患者でそうであった。
【0914】
本発明者らは、グロフィタマブ単剤療法（ｍｏｎｏ）又はオビヌツズマブとの組み合わせ（ｃｏｍｂｏ）で治療されたＲ／Ｒ ＦＬ患者（ＳＵＤコホート）からのアップデートされたデータを提示する。
【0915】
方法：オビヌツズマブ（１０００ｍｇ）が、グロフィタマブの初回用量の７日前に患者に投与された。ｍｏｎｏコホートでは、静脈内グロフィタマブのＳＵＤが、サイクル（Ｃ）１の１及び８日目（Ｄ）に投与され；次いでＣ２に標的用量が、又はＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、Ｃ２Ｄ１に延長ＳＵＤとして、及びＣ３Ｄ１で標的用量が投与された。ｃｏｍｂｏコホートでは、グロフィタマブのＳＵＤが、Ｄ１／８Ｃ１に；次いでＣ２に標的用量で投与され、オビヌツズマブ１０００ｍｇが、Ｃ２Ｄ１に導入された。グロフィタマブとオビヌツズマブは、２１日毎に、最大１２サイクルにわたって継続された。奏効率は、ルガーノ基準に基づいていた（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０６７）。
【0916】
結果：２０２１年５月１８日の時点で、５３名の患者がグロフィタマブのｍｏｎｏ ＳＵＤを投与されており（２．５／１０／１６ｍｇ、ｎ＝３；２．５／１０／３０ｍｇ、ｎ＝２１；０．５／２．５／１０／３０ｍｇ、ｎ＝２９）、１９名の患者がグロフィタマブのｃｏｍｂｏ ＳＵＤを投与されていた（２．５／１０／３０ｍｇ）。すべての患者は、ＦＬのグレード１から３Ａを有していた（ＦＬＩＰＩ Ｉリスクスコア≧３：ｍｏｎｏ、２８名の［５３％］患者；ｃｏｍｂｏ、１１名の［５８％］患者）。年齢の中央値は、ｍｏｎｏコホートで６４歳（範囲３３～８３）であり、ｃｏｍｂｏコホートで６１歳（範囲４１～７８）であり；それぞれ先行する治療法の数の中央値は３（範囲１～１２）及び２（範囲１～５）であった。ｍｏｎｏコホートの２８名（５３％）の患者及びｃｏｍｂｏコホートの８名（４２％）の患者が、最後の治療法に対して抵抗性であり；それぞれ１６名（３０％）及び７名（３７％）が、先行するＣＤ２０及びアルキル化治療法に対して抵抗性であった。
【0917】
ｍｏｎｏコホートでは、全奏効率（ＯＲＲ）は８１％（ｎ＝４３）であり、完全代謝応答率（ＣＭＲ）は７０％（ｎ＝３７）であり、ＣＭＲは０．５／２．５／１０／３０ｍｇコホートで最も高かった（７２％［ｎ＝２１］；２．５／１０／１６ｍｇ［ｎ＝２］及び２．５／１０／３０ｍｇ［ｎ＝１４］コホートはともに６７％）。ｃｏｍｂｏコホートでは、ＯＲＲ及びＣＭＲは、それぞれ１００％及び７３．７％であった。ｍｏｎｏコホートでは、ＣＭＲを達成した患者の８７％（３２／３７）は、データカットオフの時点で寛解を維持していた。フォローアップの中央値は２．５カ月であり、ＣＭＲの継続時間の中央値を詳細に評価するためには現在のところフォローアップデータが不十分である。ｃｏｍｂｏコホートでは、ＣＭＲを達成した患者の７１％（１０／１４）が、データカットオフの時点で寛解を維持していた（ＣＭＲフォローアップの継続時間の中央値：４．２ｍｏ；ＣＭＲの継続時間の中央値：到達せず）。二重難治性疾患を有する者を含む高リスクの患者に観察されたＣＭＲ率は以下の通りであった：（ｍｏｎｏ ８／１６［５０％］；ｃｏｍｂｏ ３／７［４３％］）、ＰＯＤ２４（ｍｏｎｏ １１／１９［５８％］、ｃｏｍｂｏ（７／１０［７０％］）、ホスホイノシチド ３－キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）難治性（ｍｏｎｏ ３／７［４３％］、ｃｏｍｂｏ（１／２［５０％］）、及び直径の積の合計が≧３０００ｍｍ２である者では（ｍｏｎｏ １５／２４［６３％］、ｃｏｍｂｏ ３／７［４３％］）。
【0918】
最も多い有害事象（ＡＥ）は、ＣＲＳ（６６％）、インフュージョンリアクション及び発熱（ともに２８％）であり、ｍｏｎｏでは好中球減少症（２６％）、ｃｏｍｂｏではＣＲＳ（７９％）、好中球減少症（５８％）、貧血症（３７％）及び血小板減少症（３２％）であった。ＣＲＳを有するｍｏｎｏ治療患者のうち、３名（１００％）が２．５／１０／１６ｍｇコホートであり、１６名（７６％）が２．５／１０／３０ｍｇコホートであり、１６名（５５％）が０．５／２．５／１０／３０ｍｇコホートであった。ＣＲＳ事象（ＡＳＴＣＴ；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９）は、大部分がグレード（Ｇｒ）１及び２であった。ｍｏｎｏ ２．５／１０／１６ｍｇコホートでは、１名の患者がＧｒ３のＣＲＳを有していた。ｃｏｍｂｏの５２．６％及び２６．３％の患者が、それぞれＧｒ１及び２のＣＲＳを有していた。Ｇｒ３のＣＲＳ事象はｃｏｍｂｏコホートには存在せず、Ｇｒ４／５のＣＲＳ事象はいずれのレジメンにも存在しなかった。すべてのＣＲＳ事象は、管理可能であり、データカットオフの時点で解消していた。神経性ＡＥ（器官別大分類［ＳＯＣ］神経系障害及びＳＯＣ精神障害の基本語）が２６名の患者（ｍｏｎｏ１６名、ｃｏｍｂｏ１０名；３６％）に認められ；すべてＧｒ１（ｎ＝１７）又は２（ｎ＝９）であった。異なる高リスク群のＣＭＲ率が、表１７にまとめられている。
【0919】
表１７：単剤療法として又はオビヌツズマブとの組み合わせでグロフィタマブを用いた場合の、高リスクサブグループによるＣＭＲ率
＊抗ＣＤ２０抗体及びアルキル化剤に対して抵抗性の患者
ＣＭＲ、完全代謝応答；ＰＩ３Ｋｉ、ホスホイノシチド ３－キナーゼ阻害剤；ＰＯＤ２４、最前線の治療の２４カ月以内の疾患の進行；ＳＰＤ、直径の積の合計
ＣＭＲ、完全代謝応答；ＰＩ３Ｋｉ、ホスホイノシチド ３－キナーゼ阻害剤；ＰＯＤ２４、最前線の治療の２４カ月以内の疾患の進行；ＳＰＤ、直径の積の合計
【0920】
結論：単剤療法（ｍｏｎｏ）又は併用療法（ｃｏｍｂｏ）として投与されたグロフィタマブＳＵＤは、高リスクのサブグループを含む重度に事前治療されたＲ／Ｒ ＦＬを有する患者において高い応答率を達成した。奏効率は、Ｒ／Ｒ ＦＬにおけるＣＡＲ－Ｔに報告されているものと同等であった。ｍｏｎｏ又はｃｏｍｂｏとしてのグロフィタマブの安全性プロファイルは、管理可能であり；ＣＲＳ事象は、大部分が低グレードで、主にＣ１及びＣ２に起こった。
【0921】
実施例１０－グロフィタマブ＋Ｒ－ＣＨＯＰは、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び以前に治療されていない（１Ｌ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者に、最低限のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）で高い応答率を誘導する：用量漸増及び安全性観察期間（Ｒｕｎ－ｉｎ）第Ｉｂ相試験からの予備調査結果
背景：１Ｌ ＤＬＢＣＬを有する患者は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンに応答しないか、又はその後に再発する（Ｒ－ＣＨＯＰ；［Ｓａｒｋｏｚｙ ａｎｄ Ｓｅｈｎ．Ａｎｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１９］）。最近の進歩にもかかわらず、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者の治癒的選択肢は限られている。グロフィタマブ（Ｇｌｏｆｉｔ）は、Ｂ細胞上のＣＤ２０に対する二価の結合、及びＴ細胞上のＣＤ３に対する一価の結合を可能にする２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性抗体である。他のＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体とは異なり、このフォーマットは、リツキシマブを含む抗ＣＤ２０抗体との組み合わせを独自に可能にする。Ｇｌｏｆｉｔ単剤療法は、Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬに高い応答率を誘導する（Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０２１）。この実施例では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（用量漸増相）及び１Ｌ ＤＬＢＣＬ（安全性観察期間）においてＧｌｏｆｉｔ＋Ｒ－ＣＨＯＰの実現可能性及び安全性を評価するように設計された、進行中のＮＰ４０１２６試験（ＮＣＴ０３４６７３７３）の結果が提示される。図１４、１５及び１６は、試験群の図式的概要を示している。
背景：１Ｌ ＤＬＢＣＬを有する患者は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンに応答しないか、又はその後に再発する（Ｒ－ＣＨＯＰ；［Ｓａｒｋｏｚｙ ａｎｄ Ｓｅｈｎ．Ａｎｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０１９］）。最近の進歩にもかかわらず、ｒ／ｒ ＮＨＬ患者の治癒的選択肢は限られている。グロフィタマブ（Ｇｌｏｆｉｔ）は、Ｂ細胞上のＣＤ２０に対する二価の結合、及びＴ細胞上のＣＤ３に対する一価の結合を可能にする２：１の分子形態を有する新規のＴ細胞誘導二重特異性抗体である。他のＣＤ２０ｘＣＤ３二重特異性抗体とは異なり、このフォーマットは、リツキシマブを含む抗ＣＤ２０抗体との組み合わせを独自に可能にする。Ｇｌｏｆｉｔ単剤療法は、Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬに高い応答率を誘導する（Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０２１）。この実施例では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（用量漸増相）及び１Ｌ ＤＬＢＣＬ（安全性観察期間）においてＧｌｏｆｉｔ＋Ｒ－ＣＨＯＰの実現可能性及び安全性を評価するように設計された、進行中のＮＰ４０１２６試験（ＮＣＴ０３４６７３７３）の結果が提示される。図１４、１５及び１６は、試験群の図式的概要を示している。
【0922】
方法：Ｒ／Ｒ ＮＨＬ用量漸増：患者（米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス［ＥＣＯＧ ＰＳ］０～２）は、別々のコホートにおいて用量を増加させたＧｌｏｆｉｔ（７０μｇ、１８００μｇ、１０ｍｇ及び３０ｍｇ）＋標準Ｒ－ＣＨＯＰを、６～８サイクル（各２１日間）にわたって投与された。ＣＲＳのリスクを軽減するために、腫瘍減量を目的として、Ｒ－又はオビヌツズマブ（Ｇ）－ＣＨＯＰをサイクル（Ｃ）１で投与した。Ｇｌｏｆｉｔは、Ｃ２以降に投与された。７０μｇ及び１８００μｇのコホートに対しては、固定用量のＧｌｏｆｉｔを、Ｃ２の８日目（Ｄ）以降に投与した。１０ｍｇ及び３０ｍｇコホートに対しては、ＣＲＳリスクをさらに軽減するために、段階投薬を使用した（２．５ｍｇをＣ２Ｄ８に、１０ｍｇをＣ２Ｄ１５に、標的用量をＣ３Ｄ８以降に）。任意選択的なＧｌｏｆｉｔ維持が許可された（２カ月毎に＜２年間；用量漸増期間のみ）。
【0923】
Ｒリツキシマブ；３７５ｍｇ／ｍ２；導入の間サイクル１及び／又は後続のサイクルのＤ１にＩＶ
ＣＨＯＰ：
・シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２；Ｄ１にＩＶ
・ドキソルビシン ５０ｍｇ／ｍ２；１日目にＩＶ
・ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２；１日目に上限２ｍｇで静注（ＩＶ ｐｕｓｈ）
・１～５日目に経口でプレドニゾン１００ｍｇ／日（１日目のプレドニゾンをＩＶ投与し、２～５日目の残りの用量を経口投与してもよい）
ＣＨＯＰ：
・シクロホスファミド７５０ｍｇ／ｍ２；Ｄ１にＩＶ
・ドキソルビシン ５０ｍｇ／ｍ２；１日目にＩＶ
・ビンクリスチン１．４ｍｇ／ｍ２；１日目に上限２ｍｇで静注（ＩＶ ｐｕｓｈ）
・１～５日目に経口でプレドニゾン１００ｍｇ／日（１日目のプレドニゾンをＩＶ投与し、２～５日目の残りの用量を経口投与してもよい）
【0924】
１Ｌ ＤＬＢＣＬ安全性観察：患者（ＥＣＯＧ ＰＳ ０～３）に、Ｇｌｏｆｉｔ ３０ｍｇ＋標準Ｒ－ＣＨＯＰを６～８サイクル（各２１日間）投与した。患者は、Ｃ１にＲ－ＣＨＯＰを投与され；Ｇｌｏｆｉｔ段階投薬はＣ２に開始された（２．５ｍｇをＣ２Ｄ８に、１０ｍｇをＣ２Ｄ１５に、３０ｍｇをＣ３Ｄ８以降に）。
【0925】
奏効率を、ＰＥＴ－ＣＴ（ルガーノ基準；［Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４］）により評価した。ＣＲＳ事象を、ＡＳＴＣＴ基準［Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９］によりグレード付けした。
【0926】
結果：
Ｒ／Ｒ ＮＨＬ用量漸増：データカットオフ（２０２１年６月１０日）の時点で、３１名の患者（２３名の濾胞性リンパ腫［ＦＬ］；６名の形質転換ＦＬ；１名の辺縁層リンパ腫；１名のマントル細胞リンパ腫）が、ＧｌｏｆｉｔとＲ／Ｇ－ＣＨＯＰとを投与されていた。年齢の中央値は６２歳であり、先行する治療ラインの中央値は２（範囲：１－５）であった。有効性評価可能な患者（ｎ＝３１）では、中央値９．０カ月（範囲：０～２９）のフォローアップ後、全奏効率（ＯＲＲ）は９０％（ｎ＝２８）であり、完全寛解率（ＣＲＲ）は７７％（ｎ＝２４）であった。応答の継続時間の中央値には到達しなかった。グレード（Ｇｒ）≧３の有害事象（ＡＥ）が２８名（９０％）の患者に起こり、重度のＡＥが２１名（６８％）の患者に、ＣＲＳが１７（５５％）名の患者に起こった（大部分が低グレードであり；大多数が第１の２．５ｍｇのＧｌｏｆｉｔ用量後に起こった；表１８）。１名（３％）の患者は、Ｇｒ５のＡＥ（試験治療とは無関係のＣＯＶＩＤ－１９肺炎）を有していた。ＡＥにより、２名（６％）の患者でＧｌｏｆｉｔ用量が変更／中断され、１名（３％）の患者でＧｌｏｆｉｔが中止された。神経性ＡＥ（ＮＡＥ）が２０名（６５％）の患者で起こった：Ｇｒ１～２（１６名の患者、５２％）；Ｇｒ３（４名の患者、１３％）。免疫エフェクター細胞関連神経毒症候群（ＩＣＡＮＳ）様ＡＥは、多くなかった；重度のＡＥが１名の患者にのみ報告された（維持期間中にＧｒ３のてんかん；３日で解消）。好中球減少症が、２４名（７７％）の患者で起こった。用量強度の中央値は、すべてのＲ－ＣＨＯＰ成分について１００％であった。
Ｒ／Ｒ ＮＨＬ用量漸増：データカットオフ（２０２１年６月１０日）の時点で、３１名の患者（２３名の濾胞性リンパ腫［ＦＬ］；６名の形質転換ＦＬ；１名の辺縁層リンパ腫；１名のマントル細胞リンパ腫）が、ＧｌｏｆｉｔとＲ／Ｇ－ＣＨＯＰとを投与されていた。年齢の中央値は６２歳であり、先行する治療ラインの中央値は２（範囲：１－５）であった。有効性評価可能な患者（ｎ＝３１）では、中央値９．０カ月（範囲：０～２９）のフォローアップ後、全奏効率（ＯＲＲ）は９０％（ｎ＝２８）であり、完全寛解率（ＣＲＲ）は７７％（ｎ＝２４）であった。応答の継続時間の中央値には到達しなかった。グレード（Ｇｒ）≧３の有害事象（ＡＥ）が２８名（９０％）の患者に起こり、重度のＡＥが２１名（６８％）の患者に、ＣＲＳが１７（５５％）名の患者に起こった（大部分が低グレードであり；大多数が第１の２．５ｍｇのＧｌｏｆｉｔ用量後に起こった；表１８）。１名（３％）の患者は、Ｇｒ５のＡＥ（試験治療とは無関係のＣＯＶＩＤ－１９肺炎）を有していた。ＡＥにより、２名（６％）の患者でＧｌｏｆｉｔ用量が変更／中断され、１名（３％）の患者でＧｌｏｆｉｔが中止された。神経性ＡＥ（ＮＡＥ）が２０名（６５％）の患者で起こった：Ｇｒ１～２（１６名の患者、５２％）；Ｇｒ３（４名の患者、１３％）。免疫エフェクター細胞関連神経毒症候群（ＩＣＡＮＳ）様ＡＥは、多くなかった；重度のＡＥが１名の患者にのみ報告された（維持期間中にＧｒ３のてんかん；３日で解消）。好中球減少症が、２４名（７７％）の患者で起こった。用量強度の中央値は、すべてのＲ－ＣＨＯＰ成分について１００％であった。
【0927】
１Ｌ ＤＬＢＣＬ安全性観察：データカットオフの時点で、１３名の患者が登録されていた（安全性集団）；これらのうち、４名の患者はＧｌｏｆｉｔ ３０ｍｇをＲ－ＣＨＯＰと共に投与され、有効性評価可能であった。年齢の中央値は６８歳であり、すべての患者がＡｎｎ Ａｒｂｏｒステージ３／４の疾患を有していた。中間評価において（Ｃ３）、ＣＲＲは１００％（４／４）であった。１３名の患者のうち、１名（８％）が、第１の２．５ｍｇのＧｌｏｆｉｔ用量後にＣＲＳ事象（発熱によるＧｒ１のみ）を有していた；他のＣＲＳ事象は観察されなかった。Ｇｒ≧３のＡＥが８名（６２％）の患者に起こり、Ｇｌｏｆｉｔに関連するＧｒ≧３のＡＥは１名（８％）の患者にのみ起こった。１名（８％）の患者は重度のＡＥを有し、１名（８％）の患者がＧｒ５のＡＥ（Ｃ１Ｄ１のリツキシマブに関連するインフュージョンリアクション）を有していた。ＡＥによるＧｌｏｆｉｔ又はＲ－ＣＨＯＰの用量の中断はなかった。ＮＡＥは、３名（２３％）の患者に起こった（すべてＧｒ１～２であった；いずれもＩＣＡＮＳ様ではなかった）。好中球減少症が、６名（４６％）の患者で起こった。用量強度の中央値は、すべてのＲ－ＣＨＯＰ成分について１００％であった。
【0928】
結論：初期データは、Ｇｌｏｆｉｔ＋Ｒ－ＣＨＯＰがＲ／Ｒ ＮＨＬ及び１Ｌ ＤＬＢＣＬに許容可能な安全性を有することを示している。Ｒ－ＣＨＯＰ用量の強度は、すべての患者において維持された。１Ｌ ＤＬＢＣＬにおいてＣＲＳ率が極めて低いことと神経毒性がないことにより、Ｇｌｏｆｉｔは、入院を必要としない外来患者の環境に特に適しているといえる。
表１８：ＣＲＳのまとめ
表１８：ＣＲＳのまとめ
【0929】
実施例１１－以前に治療されていないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、シクロホスファミド（Ｃ）、ドキソルビシン（Ｈ）、ビンクリスチン（Ｏ）、及びプレドニゾン（Ｐ）（Ｒ－ＣＨＯＰ）との併用での、リツキシマブと組み合わせたグロフィタマブの忍容性
少なくとも４の併用サイクルにわたり、提案される２．５／１０／３０の段階用量（ＳＵＤ）でＲ－ＣＨＯＰとの組み合わせでグロフィタマブを投与された、未治療のＤＬＢＣＬを有する１３名の患者（全員が安全性観察群において治療される）を含む、現在実行中である試験ＮＰ４０１２６の第２部からの安全性及び有効性データの概要が提示される。
少なくとも４の併用サイクルにわたり、提案される２．５／１０／３０の段階用量（ＳＵＤ）でＲ－ＣＨＯＰとの組み合わせでグロフィタマブを投与された、未治療のＤＬＢＣＬを有する１３名の患者（全員が安全性観察群において治療される）を含む、現在実行中である試験ＮＰ４０１２６の第２部からの安全性及び有効性データの概要が提示される。
【0930】
２．５／１０／３０ｍｇの用量レジメンが、試験ＮＰ４０１２６の第１部において選択され、ここでは、再発性／難治性（ｒ／ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者において、ＣＨＯＰ（Ｇ／Ｒ－ＣＨＯＰ）との併用での、標準治療用量のオビヌツズマブ（オビヌツズマブによる事前治療［Ｇｐｔ］）／リツキシマブと組み合わせたグロフィタマブの漸増用量を調査した。
【0931】
この用量レジメンは、用量拡大コホートが補充に対して完全に開放される前に、試験ＮＰ４０１２６の第２部における安全性観察に利用された。
【0932】
未治療のＤＬＢＣＬを有する１３名の患者は、少なくとも４の併用サイクル（すなわち、３０ｍｇの標的グロフィタマブ用量での少なくとも２のサイクル）の間、及びサイクル４、８日目を越えて、グロフィタマブとの組み合わせでＲ－ＣＨＯＰを投与されていた。データ分析の時点で、これら患者のうちの４名が、６サイクルの終了に到達しており、これら患者のうちの９名が、２．５／１０／３０ｍｇのＳＵＤを用いたＲ－ＣＨＯＰとの組み合わせでの５サイクルのグロフィタマブを完了していた。この実施例は、用量情報；ＣＲＳ、ＳＡＥ、及びグレード４の好中球減少症の観点からの安全性；並びに未治療のＤＬＢＣＬを有する患者からの予備的有効性データに、試験集団の概要を含む。
【0933】
曝露の観点から、１３名すべての患者は、少なくとも４サイクルのＲ－ＣＨＯＰと、対応するグロフィタマブ２．５／１０ｍｇ（サイクル２、８日目／１５日目）の段階用量を投与され、続いて、サイクル３、８日目及びサイクル４、８日目にそれぞれ２回の３０ｍｇの標的用量を投与された。Ｒ－ＣＨＯＰ又はグロフィタマブの用量に投与忘れは報告されなかった。これら患者のうちの４名が、６サイクルの終了に到達し、これら患者のうちの９名が、２．５／１０／３０ｍｇのＳＵＤによるＲ－ＣＨＯＰとの組み合わせでのグロフィタマブの５サイクルを完了した。用量強度の中央値は、Ｒ－ＣＨＯＰの各成分＋グロフィタマブレジメンの計画された用量の１００％であった。１名の患者が、末梢神経障害のために、サイクル５においてビンクリスチン用量を減少させた。
【0934】
グロフィタマブ用量当たりのＣＲＳの率及びグレードの観点から、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）のグレード１のＣＲＳ事象は、これまで１件しか報告されていない。
【0935】
結論：
ＣＨＯＰ化学療法にリツキシマブを加えたＤＬＢＣＬを有する患者の治療における進歩にも関わらず、かなり多くの患者、特に診断時に１つ又は複数の疾患リスク因子を有する患者は治癒しない。第１選択治療後に患者に進行があった後、サルベージレジメンにより２回目の寛解を誘導することができるが、自家造血幹細胞移植をしない第２選択レジメンにより無増悪生存（ＰＦＳ）期間が延長する患者は半数に満たない。患者が高用量の化学療法及び自家造血幹細胞移植を受ける資格がある場合も、治癒するのは半数未満であろう。したがって、第１選択治療により最良の成果を得ることが、ＤＬＢＣＬ患者にとって極めて重要である。
ＣＨＯＰ化学療法にリツキシマブを加えたＤＬＢＣＬを有する患者の治療における進歩にも関わらず、かなり多くの患者、特に診断時に１つ又は複数の疾患リスク因子を有する患者は治癒しない。第１選択治療後に患者に進行があった後、サルベージレジメンにより２回目の寛解を誘導することができるが、自家造血幹細胞移植をしない第２選択レジメンにより無増悪生存（ＰＦＳ）期間が延長する患者は半数に満たない。患者が高用量の化学療法及び自家造血幹細胞移植を受ける資格がある場合も、治癒するのは半数未満であろう。したがって、第１選択治療により最良の成果を得ることが、ＤＬＢＣＬ患者にとって極めて重要である。
【0936】
第２部に提案される標的集団からは、良好な予後因子（国際予後指標［ＩＰＩ］０～１）を有する参加者が排除されるが、標準治療療法で十分に治療されない参加者（ＩＰＩ ２～５）は含まれる。Ｒ－ＣＨＯＰとの組み合わせで少なくとも４サイクルのグロフィタマブを投与された、未治療のＤＬＢＣＬを有する１３名の患者における、ＡＥの全体的な発生率及び性質は、Ｒ－ＣＨＯＰのみの投与後に予想される安全性プロファイルと一致している。Ｒ－ＣＨＯＰに対するグロフィタマブの追加は、未治療のＤＬＢＣＬを有する患者にポジティブなベネフィットリスクプロファイルを有すると思われ、これまで、グレード１のＣＲＳ事象が１件起こったのみである。入手可能なデータは、治療未経験のＤＬＢＣＬ患者における、Ｒ－ＣＨＯＰと組み合わせたグロフィタマブの２．５／１０／３０ｍｇでのＳＵＤの調査の継続をサポートするものである。
【0937】
表１９：国際予後指標
IPI＝国際予後指標；ECOG＝米国東海岸癌臨床試験グループ；ULN＝正常上限。
注：この予後指標スコアはEDG-PETなしで確立されたものであるため、IPIを計算するうえでEDG-PETの結果を考慮しなければならない。
出典：Shipp et al. 1993.
参照：Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993;3329:987-94.
注：この予後指標スコアはEDG-PETなしで確立されたものであるため、IPIを計算するうえでEDG-PETの結果を考慮しなければならない。
出典：Shipp et al. 1993.
参照：Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993;3329:987-94.
【0938】
表２０：米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス
【0939】
上記発明は、理解を明瞭にする目的で説明及び例示としてある程度詳細に記載されたが、それら記載及び例示は本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に引用したすべての特許文献及び科学文献の開示内容は、参照によりその全体が明示的に援用される。
【図1A-1F】
【図1G-1N】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【配列表】