特表 2022-538795 ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-06

(54)【発明の名称】ピラジンカルバメート及びＧｌｕＮ２Ｂ受容体調節因子としての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/06 20060101AFI20220830BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20220830BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220830BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20220830BHJP

【ＦＩ】

C07D413/06 CSP

A61K31/497

A61K31/5355

A61P25/00

A61P25/08

A61P25/16

A61P25/28

A61P25/30

A61P43/00

A61P25/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2021573885

(86)(22)【出願日】2020-06-12

(85)【翻訳文提出日】2021-12-22

(86)【国際出願番号】 EP2020066396

(87)【国際公開番号】W WO2020249796

(87)【国際公開日】2020-12-17

(31)【優先権主張番号】62/861,642

(32)【優先日】2019-06-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100153693

【弁理士】

【氏名又は名称】岩田 耕一

(72)【発明者】

【氏名】ゲリン，クリスティン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB03

4C063CC52

4C063CC54

4C063DD34

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC69

4C086BC70

4C086BC72

4C086GA07

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZC39

4C086ZC51

(57)【要約】

ピリジンカルバメート、ピリジンカルバメートを含有する医薬組成物、並びにＧｌｕＮ２Ｂ受容体を調節し、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、及び医学的状態を治療するためのピリジンカルバメート及び医薬組成物の使用。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、ｎは、０又は１であり、
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである１つ又は２つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項2】

式（Ｉａ）：

【化2】

の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項3】

式（Ｉｂ）：

【化3】

の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項4】

Ｒ^２は、Ｈ又は－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項5】

Ｒ^２は、Ｈ以外であり、Ｒ^２が結合している炭素における立体化学は（Ｒ）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項6】

Ｒ^２は、Ｈ以外であり、Ｒ^２が結合している炭素における立体化学は（Ｓ）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項7】

Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項8】

Ｒ^５は、

【化4】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。）
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項9】

式（Ｉｃ）：

【化5】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。）
の構造を有する、請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項10】

式（Ｉｄ）：

【化6】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。）
の構造を有する、請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項11】

Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、又はＣｌである、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項12】

Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、又は－ＯＣＨＦ_２である、請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項13】

Ｒ^５は、

【化7】

である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項14】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＨである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項15】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項16】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は、－ＣＨ_３、

【化8】

である、請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項17】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項18】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方とも－ＣＨ_３である、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項19】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項20】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に

【化9】

（式中、^＊は、分子の残部への環の結合点を示す。）
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項21】

Ｒ^２は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、

【化10】

であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＨであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は、－ＣＨ_３、

【化11】

であり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは両方とも－ＣＨ_３であり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環、

【化12】

（式中、^＊は、分子の残部への環の結合点を示す。）
を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、又は－ＯＣＨＦ_２である、請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項22】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は－ＣＨ_３である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する、請求項２１に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^２は、Ｈであり、
Ｒ^３は、Ｈ又は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^５は、

【化13】

であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＨであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、又は－ＯＣＨＦ_２である、請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項25】

Ｒ^５は、

【化14】

である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^５は、

【化15】

であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＨであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は

【化16】

であり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項27】

化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドであって、前記化合物は、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
６－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン、又は
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－２－メチル－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン
である、化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項28】

化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドであって、前記化合物は、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、又は
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン
である、化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【請求項29】

（Ａ）請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項30】

ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項31】

ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態は、双極性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、気分障害、産後鬱病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性若しくは慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症及び自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される前記疾患、前記障害、又は前記医学的状態は、双極性障害、気分障害、治療抵抗性鬱病、大鬱病性障害、又はてんかんを含む、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月１４日出願の米国仮出願第６２／８６１，６４２号の優先権の利益を主張するものであり、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている。

【背景技術】

【0002】

グルタミン酸塩は、脳内に広く分布している主要な興奮性神経伝達物質の１つである。興奮性メッセンジャーとしてのその役割が初めて示されたのは、グルタミン酸塩の静脈内投与が痙攣を誘発することが観察された１９５０年代であった。しかしながら、グルタミン酸作動性神経伝達物質系全体がその様々な受容体と共に検出されたのは、多数のアンタゴニストが開発されたか、あるいはＰＣＰ及びケタミンの場合と同様にアンタゴニストとして同定された、１９７０年代及び１９８０年代以降のことである。１９９０年代においては遂に、分子生物学が、グルタミン酸作動性受容体を分類するための手段となった。

【0003】

Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、脳内の興奮性シナプス伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体のサブタイプである。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって遍在して分布し、シナプス可塑性、シナプス形成、興奮毒性、記憶獲得、及び学習において重要な役割を果たす。ＮＭＤＡ受容体は、静止膜電位にてＭｇ^２＋で遮断されるという点で、向イオン性グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）の他の主な亜型とは異なり、高度にＣａ^２＋透過性であって、２種の別個の神経伝達物質：グルタミン酸塩及びグリシン（又はＤ－セリン）による同時活性化を必要とする（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１０；６２（３）：４０５－９６）。ＮＭＤＡ受容体を介したＣａ^２＋の内向き流束によって、シグナル伝達カスケードが誘発され、シナプス効果の長期増強（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ、ＬＴＰ）（Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７；５２（１）：７７－８６）及び長期抑制（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ、ＬＴＤ）（Ｍａｓｓｅｙ，ＰＶ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｓｅｐ ８；２４（３６）：７８２１－８）の両方を含むシナプス可塑性の異なる形態に関して重要である遺伝子発現が規制される。

【0004】

哺乳類のＮＭＤＡ受容体の大部分は、２つの必須ＧｌｕＮ１ユニット及び２つの可変ＧｌｕＮ２受容体サブユニット（それぞれ、ＧＲＩＮ１遺伝子、及び４つのＧＲＩＮ２遺伝子のうちの１つによってコードされる）から構成されるヘテロテトラマーを形成する。一方又は両方のＧｌｕＮ２サブユニットは、潜在的にＧｌｕＮ３Ａ又はＧｌｕＮ３Ｂサブユニットで置換され得る。ＧＲＩＮ１遺伝子生成物が８つのスプライスバリアントを有するのに対し、４つの異なるＧＲＩＮ２遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ－Ｄ）が存在し、それらのＧＲＩＮ２遺伝子によって４つの別個のＧｌｕＮ２サブユニットがコードされる。ＧｌｕＮ１サブユニット上には、グリシン結合部位が存在し、ＧｌｕＮ２サブユニット上には、グルタミン酸結合部位が存在する。

【0005】

ＧｌｕＮ２Ｂサブユニット（ＮＲ２Ｂとしても知られる、Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，５６：２－５参照）は、ＮＭＤＡ受容体アセンブリの機能的及び薬理学的特性の判定において主要な役割を果たし、脳の異なる領域内で特異的分布を呈する。例えば、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニットは、主に、成体哺乳類脳内の前脳内で発現され（Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；１４（６）：３８３－４００、Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３；３３８（３）：３７７－９０）、学習、記憶処理、気分、注意、情動、及び疼痛知覚に関与する（Ｃｕｌｌ－Ｃａｎｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１；１１（３）：３２７－３５）。

【0006】

ＧｌｕＮ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体機能を調節する化合物は、双極性障害（Ｍａｒｔｕｃｃｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ，２００６；８４（２－３）：２１４－２１）、大鬱病性障害（Ｍｉｌｌｅｒ ＯＨ ＥＴ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ．２０１４；３：ｅ０３５８１：Ｌｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９（８）：７５４－６１）、治療抵抗性鬱病（Ｐｒｅｓｋｏｒｎ ＳＨ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；２８（６）：６３１－７）及び他の気分障害（統合失調症（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９；１０（３）：４６１－５；Ｗｅｉｃｋｅｒｔ ＣＳ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）１８，１１８５－１１９２）、分娩前及び分娩後鬱病、季節性感情障害などを含む）、アルツハイマー病（Ｈａｎｓｏｎ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１５；７４：２５４－６２；Ｌｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（１８）：６６２７－３８）及び他の認知症（Ｏｒｇｏｇｏｚｏ ＪＭ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００２，３３：１８３４－１８３９）、パーキンソン病（Ｄｕｔｙ Ｓ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１２；２６（１２）：１０１７－３２；Ｓｔｅｅｃｅ－Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６３（１）：２３９－４３；Ｌｅａｖｅｒ ＫＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；３５（１１）：１３８８－９４）、ハンチントン舞踏病（Ｔａｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００５；１０２（７）：２６０２－７；Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；９２（５）：２７３８－４６）、多発性硬化症（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；１６８（２）：５０２－１７；Ｆａｒｊａｍ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１４；１３（２）：６９５－７０５）、認知障害（Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４；１８（１０）：１１２１－３０）、頭部外傷（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９；８９０：５１－８）、脊髄損傷、卒中（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００３；９８（２）：３９７－４０３）、てんかん（Ｎａｓｐｏｌｉｎｉ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ；１００（１－２）：１２－９）、運動障害（例えば、ジスキネジア）（Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１）：９－１７）、様々な神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（Ｆｕｌｌｅｒ ＰＩ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００６；３９９（１－２）：１５７－６１）、又は細菌若しくは慢性感染に関連する神経変性）、緑内障（Ｎａｓｋａｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９ Ｓｅｐ；１４（３）：１５２－８）、疼痛（例えば、慢性、癌、術後及び神経障害性疼痛（Ｗｕ ＬＪ ａｎｄ Ｚｈｕｏ Ｍ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；６（４）：６９３－７０２）、糖尿病性神経障害、片頭痛（Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７；３２１（２）：５６４－７２）、脳虚血（Ｙｕａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５；８５（６）：１３０５－１８）、脳炎（Ｄａｌｍａｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（１２）：１０９１－８）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（Ｗｏｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１２；４８６（７４０２）：２６１－５）、記憶及び学習障害（Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９；４０１（６７４８）：６３－９）、強迫性障害（Ａｒｎｏｌｄ ＰＤ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１７２（２）：１３６－９．）、注意欠陥多動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＡＤＨＤ）（Ｄｏｒｖａｌ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７；６（５）：４４４－５２）、ＰＴＳＤ（Ｈａｌｌｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；２２（２）：１１３－２１、Ｌｅａｄｅｒｂｒａｎｄ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１４；１１３：３５－４０）、耳鳴（Ｇｕｉｔｔｏｎ ＭＪ，ａｎｄ Ｄｕｄａｉ Ｙ，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．２００７；８０９０４；Ｈｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１６；２７３（２）：３２５－３３２）、睡眠障害（ナルコレプシー又は過度の日中睡眠、国際公開第２００９０５８２６１（Ａ１）号）、めまい及び眼振（Ｓｔｒａｕｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１８（１）：１１－４、Ｓｔａｒｃｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７ Ｊａｎ；２４４（１）：９－１６）、神経精神医学全身性エリテマトーデスのような不安自己免疫疾患（Ｋｏｗａｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６；１０３，１９８５４－１９８５９）及び依存症（例えば、アルコール依存症、薬物依存症）（Ｎａｇｙ Ｊ，２００４，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３（３）：１６９－７９．；Ｓｈｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１１；１０８（４８）：１９４０７－１２）を含むが、これらに限定されない、多くの神経性障害及び精神性障害の治療に有用であり得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＧｌｕＮ２Ｂの臨床上の重要性を考慮して、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体機能を調節する化合物の同定は、新たな治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。

【課題を解決するための手段】

【0008】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）：

【0009】

【化1】

（式中、ｎは０又は１であり、
Ｒ^２は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれが独立してハロゲン、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つ又は２つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はアルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）シクロアルキル環、又は（ｉｉ）アルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する。）
の化合物並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、及びＮ－オキシドを提供する。

【0010】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。

【0011】

別の態様は、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性のある代謝物を提供する。

【0012】

更なる態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、Ｎ－オキシド、医薬的に許容されるプロドラッグ、並びにそのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの化合物の医薬的に活性な代謝物を提供する。

【0013】

本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシド、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーなど）の例示的な特徴が、以下のセクション４．３及び番号付けされた実施形態１～８４に記載されている。

【0014】

別の態様では、本開示は、本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、例えば、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物を含む。本開示の医薬組成物は、典型的には、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。本開示の医薬組成物の例示的な特徴は、以下のセクション４．４及び番号付けされた実施形態８５～９１に記載されている。

【0015】

別の態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性を調節するための方法であって、かかる受容体が対象にある場合に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物）に、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。いくつかの態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれであると診断された対象を治療する方法であって、対象に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物）を投与することを含む、方法を目的とする。ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、及び医学的状態を治療するための本開示の化合物を使用するための方法の例示的な特徴は、以下のセクション４．５及び番号付けされた実施形態９２～１０３に記載されている。

【0016】

本開示の更なる態様は、本開示の化合物を製造する方法を含む。本開示の化合物を製造するための例示的な方法は、セクション４．３及び４．６．に記載されている。

【発明を実施するための形態】

【0017】

様々な態様では、本開示は、例えば、「発明の概要」及びセクション４．３に記載されているような式（Ｉ）の化合物、例えば、セクション４．４に記載されているような本開示の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物、例えば、セクション４．５に記載されているような本開示の化合物を使用する方法、及び例えば、セクション４．６に記載されているような本開示の化合物を製造する方法を提供する。

【0018】

４．１． 定義
本開示で使用される略語、頭字語、及び商標は以下を含む。

【0019】

【表1-1】

【0020】

【表1-2】

【0021】

「アルキル」とは、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で描写され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～６アルキルという用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～４アルキルという用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～３アルキルという用語は、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ_１～２アルキルという用語は、鎖内に１～２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。

【0022】

「アリール」は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。アリール基内の炭素原子は、ｓｐ^２混成である。

【0023】

「式（Ｉ）の化合物」は、「発明の概要」に記載されたような式（Ｉ）に包含される化合物を指す。特に文脈によって要求されない限り、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、本開示に記載されるような式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、及び式（Ｉｄ）の化合物を包含する。したがって、特に文脈によって要求されない限り、「式（Ｉ）の化合物」に関する実施形態の開示はまた、式（Ｉａ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｂ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｃ）の化合物に関する実施形態の開示、及び式（Ｉｄ）の化合物に関する実施形態の開示である。

【0024】

「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和された又は部分飽和された炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：

【0025】

【化2】

【0026】

「有効量」は、指定された疾患、障害、又は状態に対する治療を必要とする対象において、所望の治療的効果又は予防的効果を全般的にもたらすのに十分な薬剤（例えば、本開示の化合物又は本開示の医薬組成物）の量又は用量を意味する。本開示の化合物又は医薬組成物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康症状及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定され得る。

【0027】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。

【0028】

「ハロアルキル」は、任意選択で水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～６ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「Ｃ_１～３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、１つ以上の水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＦ_２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ_２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ_３）、モノフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（－ＣＦ（ＣＦ_３）_２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。

【0029】

「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル環」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される２個までのヘテロ原子と、から選択される、環構造当たり４～７個の環原子を有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。適切に結合した部分の形態での例となる実体には、以下が挙げられる：

【0030】

【化3】

【0031】

「同位体変種」は、同位体的に標識された、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を指す。同位体変種は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本開示の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが挙げられる。

【0032】

「医薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。

【0033】

「医薬的に活性な代謝物」とは、化合物の体内の代謝による医薬的に活性な生成物を意味する。

【0034】

「フェニル」は、以下の部分を指す：

【0035】

【化4】

【0036】

「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば、加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えば、プロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）化合物の前駆体を意味する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。

【0037】

「置換された」は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「置換されていない」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択で置換された」は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。

【0038】

「対象」とは、哺乳類の対象、好ましくはヒトを指す。

【0039】

「治療する」、「治療」、又は「治療している」は、治療的又は予防的効果に影響を及ぼす目的で、本開示の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを指す。特に文脈によって要求されない限り、治療は、疾患、障害、若しくは状態、又はこのような疾患、障害、若しくは状態の１つ以上の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。

【0040】

当業者は、本セクションに列挙した又は例示した基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを理解するであろう。

【0041】

４．２． 追加の用語
より正確な説明を提供するために、本開示に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。

【0042】

化学構造式は、本開示全体を通して提供される。所与の式について、本開示は、式によって示される（複数の）化合物、並びにその特定の変形形態及び形態を包含する。例えば、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上のエナンチオマー型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（例えば、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。

【0043】

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成され得る。

【0044】

特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々のエナンチオマー及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。

【0045】

特定の例は、エナンチオマーとして描写される化学構造を含むが、不明な構成の鏡像異性的に純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ^＊）又は（Ｓ^＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために、名称において使用される。したがって、（Ｒ^＊）と表記される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。

【0046】

記号

【0047】

【化5】

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号

【0048】

【化6】

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。

【0049】

本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する他の種の選択とは無関係である。

【0050】

割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。

【0051】

置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}が、Ｓ_１及びＳ_２のうちの１つであり、置換基Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}が、Ｓ_３及びＳ_４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、かつＳ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、かつＳ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、かつＳ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、かつＳ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４であるという選択肢、及びかかる選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、「Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３及びＳ_４のうちの１つである」などのより短い用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８などのメンバー、並びに本明細書で使用される任意の他の全ての置換基の記号にまで拡張される。

【0052】

更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}が、Ｓ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_３のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２及びＳ_３のうちの１つである；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つである；並びにＳ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本開示の実施形態を指す。したがって、「Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つである」というより短い用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８などのメンバー、並びに本明細書で使用される任意の他の全ての置換基の記号にまで拡張される。

【0053】

命名法「Ｃ_ｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本開示の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ_１～４という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ_１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ_２）を有する実施形態、３個の炭素メンバー（Ｃ_３）を有する実施形態、及び４個の炭素メンバー（Ｃ_４）を有する実施形態を指す。

【0054】

４．３． 本開示の化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：

【0055】

【化7】

（式中、ｎは０又は１であり、
Ｒ^２は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれが独立してハロゲン、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つ又は２つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はアルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）シクロアルキル環、又は（ｉｉ）アルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する。）
の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、及びＮ－オキシドを提供する。

【0056】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【0057】

【化8】

の化合物である。

【0058】

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

【0059】

【化9】

の化合物である。

【0060】

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：

【0061】

【化10】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、ハロアルキル又はＯ－ハロアルキルである。）
の化合物である。

【0062】

他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：

【0063】

【化11】

（式中、Ｒ^７のそれぞれは、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、ハロアルキル又はＯ－ハロアルキルである。）
の化合物である。

【0064】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを提供する。

【0065】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーを提供する。

【0066】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。

【0067】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物を提供する。

【0068】

変数Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５ Ｒ^６ａ、及びＲ^６ｂに関する更なる実施形態は、セクション４．３．１～４．３．４に記載されている。セクション４．３．１～４．３．４のうちの１つに記載されている所与の変数に関連する実施形態は、セクション４．３．１～４．３．４のうちの他の１つ以上における１つ以上の実施形態と組み合わせることができ（例えば、セクション４．３．１に記載されたＲ^２に関する実施形態は、セクション４．３．２に記載されたＲ^３に関する実施形態、セクション４．３．３に記載されたＲ^５に関する実施形態、及びセクション４．３．４に記載されたＲ^６ａ及びＲ^６ｂに関する実施形態に関連する実施形態と組み合わせることができ）、そのような組み合わせは、本開示の範囲内であることを理解されたい。

【0069】

４．３．１． Ｒ^２
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル、例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ_２は、－ＣＨ_３である。

【0070】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２が結合している炭素における立体化学は、（Ｒ）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^２が結合している炭素における立体化学は、（Ｓ）である。

【0071】

４．３．２． Ｒ^３
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ又はアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_３アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^３は、アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_２アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＨ_３である。

【0072】

４．３．３． Ｒ^５
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、それぞれが独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、ハロアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_２ハロアルキル）、又はＯ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、若しくはＯ－Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル）である、１つ又は２つの置換基で任意選択で置換されているアリールである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、１つの置換基で置換されたアリールである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^５は、２つの置換基で置換されたアリールである。

【0073】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【0074】

【化12】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であり、Ｒ^８は、ハロアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、若しくはＣ_１～Ｃ_２ハロアルキル）、又はＯ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル）である。

【0075】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｆである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃｌである。

【0076】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ハロアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_２ハロアルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２又は－ＣＦ_２ＣＨ_３である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－ＣＦ_２ＣＨ_３である。

【0077】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｏ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、－ＯＣＨＦ_２である。

【0078】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３又は－ＯＣＨＦ_２である。

【0079】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【0080】

【化13】

である。

【0081】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

【0082】

【化14】

である。

【0083】

本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^５は、

【0084】

【化15】

である。

【0085】

本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^５は、

【0086】

【化16】

である。

【0087】

本開示の化合物の他かの実施形態では、Ｒ^５は、

【0088】

【化17】

である。

【0089】

本開示の化合物の他かの実施形態では、Ｒ^５は、

【0090】

【化18】

である。

【0091】

４．３．４． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂ
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はアルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）シクロアルキル環、又は（ｉｉ）アルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0092】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0093】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。

【0094】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは両方ともＨである。

【0095】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は、（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員ヘテロシクロアルキル環）、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_３アルキル）である。

【0096】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は－ＣＨ_３である。

【0097】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は、

【0098】

【化19】

である。

【0099】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、両方ともアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_２アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、両方とも－ＣＨ_３である。

【0100】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル環（例えば、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環）、又はアルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_３アルキル）で任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環（例えば、４～６員ヘテロシクロアルキル環）を形成する。

【0101】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する。

【0102】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に

【0103】

【化20】

（式中、^＊は、分子の残部への環の結合点を示す。）を形成する。

【0104】

本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが結合している炭素における立体化学は、（Ｒ）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが結合している炭素における立体化学は、（Ｓ）である。

【0105】

４．３．５． 化合物の形態
本開示の化合物は、例えば、遊離酸又は遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物であってもよい。本開示の化合物はまた、医薬的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であってもよい。本開示の化合物はまた、溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物であってもよい。本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の同位体変種であってもよい。本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドの形態であってもよい。本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの形態であってもよい。本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の代謝産物の形態であってもよい。

【0106】

４．３．５．１． 医薬的に許容される塩
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される塩の形態である。医薬的に許容される塩は、好ましくは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、あるいは別の方法で対象への投与に生物学的に好適である塩である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理活性を有する。Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を概ね参照。医薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。

【0107】

医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。

【0108】

式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。

【0109】

式（Ｉ）の化合物が酸である場合、任意の好適な方法、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の任意の適合性混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルを考慮して等価物又は許容される代替物であるとみなされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ－メチル－Ｄ－グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級、及び第三級アミン並びに環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。

【0110】

４．３．５．２． 溶媒和物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物の形態である。多くの有機化合物は、それらが反応している溶媒又はそれらが沈殿若しくは結晶化される溶媒と溶媒和物を形成することができる。溶媒和物は、本開示の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。

【0111】

４．３．５．３． 同位体変種
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体変種、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物の形態である。かかる同位体変種は、代謝試験（好ましくは^１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、（略称「Ｄ」若しくは「^２Ｈ」である）重水素を用いる）；若しくはトリチウム（略称「Ｔ」若しくは「^３Ｈ」））、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好ましい場合がある。更に、重質同位体、例えば重水素などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本開示の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、本明細書に説明するスキーム、又は実施例に開示する手順を実施することにより調製することができる。

【0112】

４．３．５．４． Ｎ－オキシド
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－オキシドの形態である。Ｎ－オキシドは、当該技術分野において既知の技術に従って調製することができる。例えば、Ｙｏｕｓｉｆ，Ｓ．，Ａｒｋｉｖｏｃ，２００１，２００１（１）２４２－２６８参照。

【0113】

４．３．５．５． プロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及びそのような医薬的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法を提供する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0114】

例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。

【0115】

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物にも関する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）参照。

【0116】

４．３．６． 式（Ｉ）の例示的化合物
本開示の例示的化合物は、下の表２に列挙される。様々な態様では、本開示は、例えば、表２に列挙される化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、及びＮ－オキシドを提供する。

【0117】

【表2-1】

【0118】

【表2-2】

【0119】

【表2-3】

【0120】

化合物に関して、表２に示す化合物名と本明細書に提供される構造との間が不一致である場合、構造が不正確であることが文脈から明らかでない限り、構造が優先するものとする。

【0121】

本開示の例示的化合物は、以下の表３に列挙れている。様々な態様では、本開示は、例えば、表３に列挙される化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、及びＮ－オキシドを提供する。

【0122】

【表3】

【0123】

化合物に関して、表３に示す化合物名と本明細書に提供される構造との間が不一致である場合、構造が不正確であることが文脈から明らかでない限り、構造が優先するものとする。

【0124】

４．４． 医薬組成物
本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド）を含む医薬組成物を更に提供する。本開示の医薬組成物は、本開示の単一化合物又は本開示の化合物を２種以上含むことができる。本開示の医薬組成物は、典型的には、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤（例えば、１種又は２種以上の医薬的に許容される賦形剤）を含む。

【0125】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変種、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0126】

いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉａ）の化合物の同位体変種、式（Ｉａ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉａ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0127】

いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｂ）の化合物の同位体変種、式（Ｉｂ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0128】

いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｃ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｃ）の化合物の同位体変種、式（Ｉｃ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｃ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0129】

いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｄ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｄ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｄ）の化合物の同位体変種、式（Ｉｄ）の化合物のＮ－オキシド、及び式（Ｉｄ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、表２の化合物、表２の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、及びＮ－オキシド、表２の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに表２の化合物の医薬的に許容される代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含む。

【0131】

本開示の医薬組成物に含まれる医薬的に許容される（複数の）賦形剤は、好ましくは非毒性であり、生物学的に耐容性であり、さもなければ対照に投与するのに生物学的に好適である。医薬的に許容される賦形剤としては、薬理学的組成物に添加することができ、あるいはビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用されて、薬剤の投与を促進し、薬理学的組成物と適合する不活性物質が挙げられる。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0132】

本開示の医薬組成物は、例えば、経口、非経口、直腸、局所、若しくは眼経路、又は吸入などの多様な送達経路のために処方されてもよい。

【0133】

医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。医薬組成物は、例えば、静脈内注入、局所投与、又は経口投与のために処方されてもよい。

【0134】

経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口錠剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。所望に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。

【0135】

経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、又は前述のうちの任意の混合物と混合することによって調製され得る。

【0136】

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意選択で、例えば、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。

【0137】

本開示の化合物はまた、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。

【0138】

局所用医薬組成物の場合、本開示の化合物は、医薬的担体と混合することができる。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用してもよい。

【0139】

代替的に、本開示の化合物は、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本開示の方法で投与されてもよい。

【0140】

４．５． 本開示の化合物の使用
本開示の化合物は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の調節因子として有用である。化合物は、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。「調節因子」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又は上方制御する化合物である。

【0141】

一態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド、又は治療的に有効量の本開示の医薬組成物、例えば、セクション４．４に記載されるような単位剤形を対象に投与することを含む、方法を提供する。本明細書に記載の治療方法は、例えば、少なくとも１種の（例えば、１種の）本開示の化合物又は少なくとも１種の（例えば、１種の）本開示の医薬組成物を対象に投与することを含み得る。

【0142】

いくつかの実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、双極性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、気分障害、産後鬱病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性若しくは慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む。

【0143】

いくつかの実施形態において、疾患、障害、又は医学的状態は、（１）気分障害及び気分感情障害；（２）不安障害を含む、神経性ストレス関連及び身体表現性障害；（３）心理的発育障害；（４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群；（５）錐体路外障害及び運動障害；（６）偶発発作性障害及び発作性障害、てんかん；（７）疼痛；（８）神経変性の形態；（９）急性及び慢性の脳血管疾患；並びに何らかの脳血管疾患後遺症を含むが、これらに限定されない、神経障害及び精神障害から選択される。

【0144】

本開示に従って治療され得る気分障害及び気分感情障害の例としては、鬱病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；鬱病性障害、例えば単発性鬱病エピソード又は反復性大鬱病性障害、小鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、産後発症の鬱病性障害、精神病症状を伴う鬱病性障害など；循環気質、気分変調、躁鬱寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本開示に従って治療され得る気分障害及び気分情動障害は、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、及び双極性障害である。

【0145】

本開示に従って治療され得る神経障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害に属する障害の例としては、不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

本開示に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0147】

本開示による生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、出産後（産後）鬱病及び出産前鬱病を含むが、これらに限定されない、出産関連の精神障害及び行動障害；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。

【0148】

本開示に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0149】

本開示に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び／又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分セクション性ジストニアを含むが、これらに限定されない、ジストニア；捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発される）が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）が挙げられる。

【0150】

本開示に従って治療され得る偶発性障害及び発作性障害の例としては、局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。

【0151】

本開示に従って治療され得るてんかんの更なる例としては、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作、てんかん重積状態が挙げられるが、これらに限定されない。

【0152】

疼痛の例としては、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール、又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0153】

神経変性の形態を含む疾患の例としては、急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0154】

脳血管疾患の例としては、くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0155】

対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してもよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。

【0156】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩）の投与は、疾患の予防又は疾患の症状の発症を遅延させるのに有効であり、例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態、若しくは障害、又は症状の予防において有効である。

【0157】

本開示の化合物及び医薬組成物は、単剤療法として投与することができ、又はこれらは、１種以上の追加の活性剤と組み合わせて投与することができる。例えば、追加の活性剤は、ＧｌｕＮ２Ｂ活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において有効であることが既知であるか、又は有効であることが発見された剤であってもよく、例えば、別のＧｌｕＮ２Ｂ調節因子、又は対象の特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。組み合わせは、有効性を増大させる（例えば、本開示の化合物の効力又は有効性を高める化合物を組み合わせて含めることにより）、１種以上の副作用を減少させる、又は本開示の化合物の必要用量を低減する用に作用することができる。

【0158】

４．６． 本開示の化合物を製造する例示的方法
式（Ｉ）の化合物の一般的調製のための例示的な合成スキームが以下に記載される。本明細書に記載された様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが所望され得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。

【0159】

当業者に既知の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供することができる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られ得る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。

【0160】

本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本開示の範囲内に包含されると理解される。

【0161】

以下に記載のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一のエナンチオマーなどの単一の形態として得ることができる。あるいは、以下のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。

【0162】

【化21】

【0163】

スキーム１によると、式（ＶＩ）（式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は市販されているか、又は式（Ｖ）の化合物から合成入手可能である。式（Ｖ）（式中、ｎは、１又は０であり、Ｒ２は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立してＨ又はアルキルである。）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＦＭなどの好適な溶媒中、室温～１００℃の範囲に及ぶ温度で、１時間～２日間、ＣＤＩ、トリホスゲン、ジエチルカーボネートなどの試薬で環化されて、式（ＶＩ）の化合物を提供することができる。好ましい実施形態では、環化に用いられる試薬はＣＤＩであり、溶媒はＴＨＦであり、反応物は室温で２日間撹拌される。

【0164】

【化22】

【0165】

スキーム２によると、式（ＶＩＩ）の化合物は、ヒドラジンとの反応により、市販のエナンチオピュアな出発物質であるエチル（Ｒ）－３－ヒドロキシブタノエート又はエチル（Ｓ）－３－ヒドロキシブタノエートから合成入手可能である。好ましい実施形態では、ヒドラジド形成に用いられる試薬はヒドラジンであり、溶媒はＥｔＯＨであり、反応物を９０℃で１６時間撹拌して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物は、亜硝酸ナトリウム及びＨ_２ＳＯ_４などの酸性条件下で、水などの溶媒中、０℃～室温の範囲に及ぶ温度で、２時間にわたってニトロソ化し、続いて環化することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供することができる。

【0166】

【化23】

【0167】

スキーム３によると、式（ＩＸ）の化合物は、二酸の選択的モノエステル化によって市販のＤＬ－リンゴ酸から合成入手可能である。好ましい実施形態では、ＤＬ－リンゴ酸を室温で４０分間、無水トリフルオロ酢酸で処理し、続いて室温で１６時間、ベンジルアルコールに曝露する。式（ＩＸ）の化合物を、クルチウス転位に供して式（Ｘ）の化合物を得ることができる。好ましい実施形態では、クルチウス転位に使用される条件は、ジフェニルリン酸アジド（diphenyl phosphoryl azide、ＤＰＰＡ）、トリメチルアミン、ｔ－ＢｕＯＨであり、反応混合物を４時間還流させる。

【0168】

【化24】

【0169】

スキーム４によると、式（ＸＩ）の化合物は、市販のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレートのヘンリー反応によって合成入手可能である。好ましい実施形態では、使用される条件は、ニトロメタン、トリエチルアミン、ＥｔＯＨであり、反応混合物は、室温で１６時間撹拌される。ニトロ基を還元し、続いて、例えば、スキーム１に記載されるように環化することによって、式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物に変換し得る。好ましい実施形態では、式（ＸＩ）の化合物を、ＭｅＯＨ中の水素雰囲気下で、５０℃で１６時間、Ｐｄ／Ｃで還元する。次いで、アミノアルコール中間体を、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＦＭなどの好適な溶媒中、室温～１００℃の範囲に及ぶ温度で、１時間～２日間、ＣＤＩ、トリホスゲン、ジエチルカーボネートなどの試薬で環化して、式（ＸＩＩ）の化合物を提供することができる。

【0170】

【化25】

【0171】

スキーム５によると、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ^３はＨである）の化合物を、鈴木反応などの金属介在クロスカップリング反応において反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を提供する。例えば、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^５は、「発明の概要」のように定義される。）の化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ_２、Ｐ_ｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）などのパラジウム触媒、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、１，４－ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの溶媒中、従来の又はマイクロ波加熱を用いて、室温～９０℃の範囲に及ぶ温度で、１時間～一晩の期間にわたって、市販の又は合成入手可能な好適に置換されたアリールボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物を得ることができる。式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中、^－７８～０℃の範囲に及ぶ温度で、３０分間～１６時間、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの還元剤で還元されて、アルコール中間体を提供することができる。続いて、アルコール中間体は、ジクロロエタン（dichloroethane、ＤＣＥ）などの好適な溶媒中、０～６０℃の範囲に及ぶ温度で、３０分間～１時間、塩化チオニルで塩素化されて、式（ＸＶ）の化合物を提供することができる。

【0172】

【化26】

【0173】

スキーム６によると、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅである。）の化合物をエステル化して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供する。例えば、式（ＸＶＩ）の化合物を、メタノール中、Ｈ_２ＳＯ_４で処理し、６０℃で４時間撹拌してもよい。式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化剤と反応させることによってＮ－オキシドに変換して、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅである。）の化合物を得ることができる。例えば、ＤＣＭ中の式（ＸＶＩＩ）の化合物を、０℃で過酸化水素－尿素付加物で処理し、続いて０℃で無水トリフルオロ酢酸で、０℃～室温の範囲に及ぶ温度で一晩処理して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ又はトルエンなどの好適な溶媒中、６０～１００℃の温度で１２～２４時間、ＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２、ＰＣｌ_５などの塩素化剤で処理して、式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ^３はＭｅである）の化合物を提供することができる。次に、式（ＸＩＸ）の化合物を、前述のような金属介在クロスカップリング条件下で、アリールボロン酸エステル又はボロン酸と反応させて、式（ＸＸ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」に定義されているとおりである。）の化合物を提供することができる。式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は、前述の還元及びハロゲン化条件を使用して、式（ＸＸ）の化合物から２工程で調製することができる。

【0174】

【化27】

【0175】

スキーム７によると、式（ＸＶ）又は（ＸＸＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＣＭなどの溶媒中、３０分間～１８時間、室温で、式（ＶＩ）（式中、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、「発明の概要」、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、又は（ＸＩＩ）において定義されたとおりである。）の市販の又は合成入手可能なカルバメートと反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

【0176】

式（Ｘ）の化合物がＳ_Ｎ２工程で使用される場合、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートのｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基の脱保護は、当業者に既知の方法によって達成することができる。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートが結合された式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃～室温で、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で脱保護することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物の脱保護生成物は、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤と更に反応することができる。

【0177】

式（ＸＩＩ）の化合物がＳ_Ｎ２工程で使用される場合、水酸化リチウム水溶液（ＬｉＯＨ）などの塩基性の水性条件下、エステルを鹸化して、中間体酸を得る。次に、当業者に既知の条件を用いて中間体酸をアミドに変換することができる。Ｒ^６ａ又はＲ^６ｂでエステルを担持する式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物は、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、室温で、ＨＡＴＵ、ヒドロキシベンゾトリアゾール／１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＨＯＢｔ／ＥＤＣｌ）などの脱水剤の存在下で、中間体酸とアゼチジン、メチルアミン、ジメチルアミンなどのアミンとのアミドカップリング反応を受けて、Ｒ^６ａ又はＲ^６ｂでアミドを担持する式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。あるいは、アミドは、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、室温で、塩化オキサリルを使用して酸塩化物の生成、続いて、アゼチジン、メチルアミン、ジメチルアミンなどのアミンによる求核攻撃を通じて中間体酸から得ることができる。

【0178】

あるいは、式（ＸＶ）又は（ＸＸＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」で定義されたとおりである。）の化合物は、シュタウディンガー反応を受けて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。好ましい実施形態では、使用される条件は、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムであり、反応物を室温で１８時間撹拌する。次いで、アジド中間体をＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンで処理し、反応物を室温で１６時間撹拌する。水性のワークアップにより、アミン、すなわち、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」に定義されている。）の化合物がもたらされる。次いで、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、１－（２－クロロエチル）シクロプロパン－１－オールなどのアルキル化剤で、ヨウ化カリウム（ＫＩ）などの添加剤と共に、かつＫ_２ＣＯ_３などの塩基と共に、アセトニトリルなどの好適な溶媒中でアルキル化して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を提供することができる。式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物を、上記の条件を用いて環化して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

【0179】

【化28】

【0180】

スキーム８によると、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ^３は、Ｈである。）の化合物は、ジクロロエタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、０～３０℃の範囲に及ぶ温度で、３０分間～４８時間、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いた塩素化によって（６－クロロピラジン－２－イル）メタノールから入手可能であり、式（ＸＸＶ）の化合物を提供する。Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭなどの溶媒中、３０分～１８時間、室温で、式（ＸＸＶ）の化合物と、市販の又は合成入手可能な式（ＶＩ）のカルバメートとのＳ_Ｎ２反応により、式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物が提供される。式（ＸＸＶＩ）の化合物を、前述のような金属介在クロスカップリング反応において、市販の又は合成入手可能な、区別して置換されたアリールボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ^３は、Ｍｅであり、Ｒ^５は、「発明の概要」において定義されたとおりである。）の化合物を提供することができる。

【0181】

５． 実施例
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。

【0182】

特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。

【0183】

順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ_２）において実行した。

【0184】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）を次の方法で行った。
方法Ａ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ又は５０×２５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１０分間かけて２０ｍＭのＮＨ_４ＯＨ中５～９９％のＡＣＮの移動相を用い、次いで９９％のＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｂ．Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５で、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ又は５０×２５０ｍｍ）を使用し、８０ｍＬ／分の流速で、１６分間又は４２分間かけて２０ｍＭのＮＨ_４ＯＨ中０～１００％のＡＣＮの移動相を用い、次いで１００％のＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｃ．Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５で、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を使用し、４２．５ｍＬ／分の流速で、２２分間かけて０．０５％ ＴＦＡを有する水中で０．０５％ ＴＦＡを有する５～１００％のＡＣＮの移動相を用い、次いで１００％のＡＣＮで２分間保持する、
又は
方法Ｄ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２×１００ｍｍ）を使用し、０．１％のＨＣＯＯＨ及びＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）の移動相を用いる、
又は
方法Ｅ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２×１００ｍｍ）を使用し、水（２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）の移動相を用いる、
又は
方法Ｆ．Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２×１００ｍｍ）を使用し、６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ：ＡＣＮ（９：１）及びＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）の移動相を用いる。

【0185】

分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）で実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速で１００～１５０ｂａｒで行った。カラムは、３５～４０℃に加熱した。

【0186】

質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。

【0187】

全てのＬＣ／ＭＳ分析は、脱気装置、オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えるバイナリポンプからなるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムに連結されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ ＬＣ／ＭＳ四重極を使用して実施した。質量分析計（mass spectrometer、ＭＳ）を、陽イオンモードで大気圧エレクトロスプレーイオン化（atmospheric pressure electrospray ionization、ＡＰＩ－ＥＳ）源で操作した。キャピラリー電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を７０Ｖに設定し、四重極温度を１００℃で維持した。乾燥ガス流量及び温度値は、それぞれ１２．０Ｌ／分及び３５０℃であった。窒素を、３５ｐｓｉの圧力でネブライザーガスとして使用した。データ収集をＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアにより行った。３５℃、流速２．６ｍＬ／分で、ＹＭＣパックＯＤＳ－ＡＱ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ長×４．６ｍｍ ＩＤ、粒径３μｍ）において分析を行った。グラジエント溶離を、９５％（水＋０．１％のギ酸）／５％のアセトニトリルから５％（水＋０．１％のギ酸）／９５％のアセトニトリルへと４．８分間で行い、次に、結果として生じた組成を、１．０分間保持し、５％（水＋０．１％のギ酸）／９５％のアセトニトリルから９５％（水＋０．１％のギ酸）／５％のアセトニトリルへと０．２分間で行った。標準的な注入体積は２μＬであった。収集範囲は、ＵＶ－ＰＤＡ検出器では１９０～４００ｎｍ及びＭＳ検出器では１００～１４００ｍ／ｚに設定した。

【0188】

核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。

【0189】

化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を用いて生成した。

【0190】

Ｒ^＊又はＳ^＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。

【0191】

５．１． 中間体：中間体１～２７
中間体１：４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン。

【0192】

【化29】

【0193】

丸底フラスコ内で、１－（アミノメチル）－シクロプロパノール（０．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＤＩ（０．３７ｇ ２．３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＡｃＯＥｔ、０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物（１８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、７０％）を灰白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_７ＮＯ_２の質量計算値、１１３．１；ｍ／ｚ実測値、１１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

中間体２：（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン。

【0195】

【化30】

【0196】

工程Ａ：（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンヒドラジド。丸底フラスコ内で、エチル（Ｒ）－（－）－３－ヒドロキシブチレート（０．４９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、次いでヒドラジン一水和物（０．４４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、６４％、１．５当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。完了後、粗反応物を真空下で濃縮し、白色固形物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で固形物を乾燥させ、標題化合物（４１３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、９２％）を灰白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値、１１８．１；ｍ／ｚ実測値、１１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

工程Ｂ：（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン。丸底フラスコ内で、水（５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ヒドロキシブタンヒドラジド（０．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、１ｍＬの水中のＨ_２ＳＯ_４（０．２８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下した。次いで、ＮａＮＯ_２（０．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。エタノールを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２の質量計算値、１０１．１；ｍ／ｚ実測値、１０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

中間体３：（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン。

【0199】

【化31】

【0200】

工程Ａで（Ｓ）－３－ヒドロキシブタンヒドラジドを使用して、（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２の質量計算値、１０１．１；ｍ／ｚ実測値、１０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

中間体４：１－（２－クロロエチル）シクロプロパン－１－オール。

【0202】

【化32】

【0203】

丸底フラスコ内で、エチルマグネシウムブロミド（６．６６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ、３当量）を、０℃のＥｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中、エチル３－クロロプロピオネート（１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１９７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に滴下して添加した。その後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２ＳＯ_４（１０％水溶液）で０℃でクエンチした。２つの層を分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。浴の温度を３５℃未満に保ちながら、合わせた有機物を真空下で蒸発させて、標題化合物（８５８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、９６％）を黄色油状物として得た。標題化合物を更に精製せずにすぐに使用した。生成物の分解を数時間以内に観察した。

【0204】

中間体５：（Ｒ／Ｓ）－ベンジル２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート。

【0205】

【化33】

【0206】

工程Ａ：４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン酸。丸底フラスコ内で、ＤＬ－リンゴ酸（５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１当量）と無水トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ、１５８．３ｍｍｏｌ、４．２当量）の混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、過剰な無水トリフルオロ酢酸を真空下で除去した。ベンジルアルコール（２２ｍＬ、２１２．６ｍｍｏｌ、５．７当量）を残渣に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～４０／６０）により精製して、標題化合物（６．７９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．７４（ｍ，２Ｈ）。

【0207】

工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－ベンジル２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート。凝縮器が装備された丸底フラスコ内で、ジフェニルホスホリルアジド（３．６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリメチルアミン（２．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（７６ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン酸（３．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させ、その後、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液及び水で洗浄した。有機物を、分離し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）により精製して、標題化合物（２．１４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_４の質量計算値、２２１．１；ｍ／ｚ実測値、２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３７（ｓ，５Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0208】

中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。

【0209】

【化34】

【0210】

工程Ａ：３－ヒドロキシ－３－ニトロメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル。丸底フラスコ内で、ニトロメタン（３．６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、３．８当量）、及びＴＥＡ（４８８μＬ、３．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮して、標題化合物（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、９８％）を白色固形物として得た。生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【0211】

工程Ｂ：３－アミノメチル－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル。丸底フラスコ内で、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－ニトロメチル－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間、水素雰囲気下において撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空下で蒸発させて、標題化合物（３．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。

【0212】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。工程Ｂからの３－アミノメチル－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用して、４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体１）と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．４３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【0213】

中間体７：２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン。

【0214】

【化35】

【0215】

工程Ａ：エチル６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート。封管中、エチル－６－クロロピラジン－２－カルボキシレート（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２３）（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．７９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．１当量）、水（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物を窒素で５分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却した。ＬＣＭＳ分析は、エステル基の部分加水分解を示した。エステル基を回復するために、粗反応混合物を真空下で濃縮し、エタノール（２５ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（数滴）を加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）により精製して、標題化合物（９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値、２９６．１；ｍ／ｚ実測値、２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

工程Ｂ：（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタノール。丸底フラスコ内で、水素化アルミニウムリチウム（０．１１５ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に少しずつ添加し、３０分間撹拌した。次に、水及び酢酸エチルを０℃でゆっくりと添加し、続いてＮａＯＨの１０％水溶液（１３ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物（２３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２Ｏの質量計算値、２５４．１；ｍ／ｚ実測値、２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

工程Ｃ：２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン。丸底フラスコ内で、塩化チオニル（１１６．４３μＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥１，２－ジクロレタン（４ｍＬ）中の（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタノール（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、水及びジクロロメタンを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、標題化合物（２６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９０％）を褐色油状物として得た。生成物を更に精製することなく使用した。

【0218】

中間体８：２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン。

【0219】

【化36】

【0220】

工程Ａで２－（３－ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２６）を使用し、２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_８ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏの質量計算値、２８８．０；ｍ／ｚ実測値、２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

中間体９：２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン。

【0222】

【化37】

【0223】

工程Ａで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２７）を使用し、２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）と同様に調製した。

【0224】

中間体１０：２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン。

【0225】

【化38】

【0226】

工程Ａで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２５）を使用し、２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）と同様に調製した。

【0227】

中間体１１：２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン。

【0228】

【化39】

【0229】

工程Ａで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２４）を使用し、２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_２の質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

中間体１２：３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン。

【0231】

【化40】

【0232】

工程Ａ：メチル３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。０℃のメタノール（６０ｍＬ）中の３－メチルピラジン－２－カルボン酸（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（２．９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下して添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ１２に塩基性化した。溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、真空下において溶媒を蒸発させて、標題化合物（５．７５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、８７％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0233】

工程Ｂ：２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピラジン１－オキシド。丸底フラスコ内で、過酸化水素－尿素付加物（５．３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３－メチルピラジン－２－カルボキシレート（５．７５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ １．５当量）を０℃で反応物に滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌した。粗反応物を、ＤＣＭで溶解させ、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ、５％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。

【0234】

工程Ｃ：メチル ６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。０℃の乾燥トルエン（７ｍＬ）中の２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピラジン１－オキシド（０．３５ｇ ２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．３９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＭＦ（０．０１６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液。ＡｃＯＥｔを添加し、水層を数回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～５０／５０）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５２％）を淡黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。

【0235】

工程Ｄ：メチル６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート。メチル６－クロロ－３－メチルピラジン－２－カルボキシレート及び（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ボロン酸を使用して、中間体７の合成の工程Ａと同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0236】

工程Ｅ：（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタノール。メチル６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－カルボキシレートを使用して、中間体７の合成の工程Ｂと同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８４（ｍ，３Ｈ）。

【0237】

工程Ｆ：３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン。（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタノールを使用して、中間体７の合成の工程Ｃと同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0238】

中間体１３：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン。

【0239】

【化41】

【0240】

工程Ｄで２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２６）を使用して、３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。

【0241】

中間体１４：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン。

【0242】

【化42】

【0243】

工程Ｄで２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２３）を使用して、３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）と同様に調製した。

【0244】

中間体１５：５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピラジン。

【0245】

【化43】

【0246】

工程Ｄで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２７）を使用して、３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏの質量計算値，３１８．０；ｍ／ｚ実測値、３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

中間体１６：（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン。

【0248】

【化44】

【0249】

工程Ａ：２－（アジドメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン。丸底フラスコ内で、アジ化ナトリウム（０．１３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０，０．２８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９７％）を褐色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0250】

工程Ｂ：（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン。トリフェニルホスフィン（０．３７３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（アジドメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（０．２８０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９：１：０．２５）のグラジエント０～６０％）で精製して、標題化合物（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0251】

中間体１７：（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン。

【0252】

【化45】

【0253】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_３Ｏの質量計算値、２６９．１；ｍ／ｚ実測値、２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0254】

中間体１８：（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン。

【0255】

【化46】

【0256】

工程Ａで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏの質量計算値：２８５．１；ｍ／ｚ実測値、２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0257】

中間体１９：（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン。

【0258】

【化47】

【0259】

工程Ａで５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピラジン（中間体１５）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。

【0260】

中間体２０：（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン。

【0261】

【化48】

【0262】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_３の質量計算値、２５３．１；ｍ／ｚ実測値、２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

中間体２１：（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－メチルピラジンン－２－イル）メタンアミン。

【0264】

【化49】

【0265】

工程Ａで３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３の質量計算値、２６７．１；ｍ／ｚ実測値、２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

中間体２２：（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メチルピラジンン－２－イル）メタンアミン。

【0267】

【化50】

【0268】

工程Ａで３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏの質量計算値、２８３．１；ｍ／ｚ実測値、２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0269】

中間体２３：２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。

【0270】

【化51】

【0271】

１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼン（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４．８ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６．２ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油状物（２２．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、９１％）を得、これを放置して固化させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６ＢＦ_３Ｏ_２の質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0272】

中間体２４：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。

【0273】

【化52】

【0274】

工程Ａ：４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン。丸底フラスコ内で、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノン（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）とＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）との混合物を６０℃で１６時間加熱した。その後、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を０℃でゆっくりと添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮させた（生成物は揮発性である）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１００％ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、純度６０％，６５％）を褐色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0275】

工程Ｂ：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。丸底フラスコ中で、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（２．２２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、乾燥１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を窒素でパージし、９０℃で１６時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、褐色の油状物（２．１５ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８ＢＦ_３Ｏ_２の質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

中間体２５：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。

【0277】

【化53】

【0278】

４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを使用して、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２３）と同様の様式で、標題化合物を調製した。

【0279】

中間体２６：２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。

【0280】

【化54】

【0281】

４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼンを使用して、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２３）と同様の様式で、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６ＢＦ_３Ｏ_３の質量計算値、２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0282】

中間体２７：２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。

【0283】

【化55】

【0284】

４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２３）と同様の様式で、標題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

【0285】

５．２． 式（Ｉ）の化合物：実施例１～６８
実施例１：３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0286】

【化56】

【0287】

工程Ａ：２－クロロ－６－（クロロメチル）ピラジン。０℃におけるＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（６－クロロピラジン－２－イル）メタノール（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温に加温し、週末にわたって撹拌した。塩化チオニルを添加すると、反応は不均一になる。ＬＣＭＳによる分析は完全な変換を示さず、追加の塩化チオニル（０．５当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３の冷飽和水溶液に注いだ。次いで、粗反応混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９０％）を淡褐色残渣として得た。この物質を更に精製することなく使用した。

【0288】

工程Ｂ：３－（（６－クロロピラジン－２－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－オキサゾリドン（８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－クロロ－６－（クロロメチル）ピラジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液、１．６当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、直接精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～７０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む））により精製して標題化合物（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ_２の質量計算値、２１３．０；ｍ／ｚ実測値２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0289】

工程Ｃ：３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）中の３－（（６－クロロピラジン－２－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン（１７．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって粗生成物を精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３２３．１；ｍ／ｚ実測値、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0290】

実施例２：３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0291】

【化57】

【0292】

工程Ｃで２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体２６）を使用して、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３３９．１；ｍ／ｚ実測値、３４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６１（ｍ，２Ｈ）。

【0293】

実施例３：５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0294】

【化58】

【0295】

水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液、１．１当量）を、０℃の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）（３５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体１）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で反応混合物に滴下して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を滴下して添加し、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで更に抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、真空下において溶媒を除去して、白色固形物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ実測値、３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），０．７３（ｓ，２Ｈ）。

【0296】

実施例４：３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0297】

【化59】

【0298】

５，５－ジメチルオキサゾリジン－２－オンを使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６４．１，４５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。

【0299】

実施例５：（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0300】

【化60】

【0301】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ実測値、３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0302】

実施例６：（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0303】

【化61】

【0304】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ実測値、３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0305】

実施例７：（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0306】

【化62】

【0307】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ実測値、３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0308】

実施例８：（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0309】

【化63】

【0310】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ実測値、３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0311】

実施例９：３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0312】

【化64】

【0313】

１，３－オキサジナン－２－オンを使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ実測値、３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６３．９，４５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，２Ｈ）。

【0314】

実施例１０：５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0315】

【化65】

【0316】

３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0317】

実施例１１：（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0318】

【化66】

【0319】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0320】

実施例１２：（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0321】

【化67】

【0322】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５ － ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ － ３．８８（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0323】

実施例１３：（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0324】

【化68】

【0325】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0326】

実施例１４：（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0327】

【化69】

【0328】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0329】

実施例１５：３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0330】

【化70】

【0331】

１，３－オキサジナン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１４）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ）。

【0332】

実施例１６：５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0333】

【化71】

【0334】

２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0335】

実施例１７：３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0336】

【化72】

【0337】

５，５－ジメチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。

【0338】

実施例１８：（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0339】

【化73】

【0340】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0341】

実施例１９：（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0342】

【化74】

【0343】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．７１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0344】

実施例２０：（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0345】

【化75】

【0346】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１６．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0347】

実施例２１：（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0348】

【化76】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0349】

実施例２２：３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0350】

【化77】

【0351】

１，３－オキサジナン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ実測値、３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）。

【0352】

実施例２３：５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0353】

【化78】

【0354】

３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．６２（ｍ，２Ｈ）。

【0355】

実施例２４：（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0356】

【化79】

【0357】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0358】

実施例２５：（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0359】

【化80】

【0360】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0361】

実施例２６：（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0362】

【化81】

【0363】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0364】

実施例２７：（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0365】

【化82】

【0366】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0367】

実施例２８：３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0368】

【化83】

【0369】

１，３－オキサジナン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピラジン（中間体１３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．０２（ｍ，２Ｈ）。

【0370】

実施例２９：５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0371】

【化84】

【0372】

２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ実測値、３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【0373】

実施例３０：３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0374】

【化85】

【0375】

５，５－ジメチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３８３．１；ｍ／ｚ実測値、３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。

【0376】

実施例３１：（５Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0377】

【化86】

【0378】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0379】

実施例３２：（５Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0380】

【化87】

【0381】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0382】

実施例３３：（４Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0383】

【化88】

【0384】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0385】

実施例３４：（４Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0386】

【化89】

【0387】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0388】

実施例３５：３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0389】

【化90】

【0390】

１，３－オキサジナン－２－オン及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ）。

【0391】

実施例３６：５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0392】

【化91】

【0393】

５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピラジン（中間体１５）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７３３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｔ，２Ｈ）。

【0394】

実施例３７：３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0395】

【化92】

【0396】

１，３－オキサジナン－２－オン及び５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピラジン（中間体１５）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３８３．１；ｍ／ｚ実測値、０－２０６４－１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

実施例３８：５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0398】

【化93】

【0399】

２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，２Ｈ）。

【0400】

実施例３９：３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0401】

【化94】

【0402】

５，５－ジメチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。

【0403】

実施例４０：（５Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0404】

【化95】

【0405】

（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体２）及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0406】

実施例４１：（５Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0407】

【化96】

【0408】

（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オン（中間体３）及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0409】

実施例４２：３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0410】

【化97】

【0411】

１，３－オキサジナン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン（中間体１０）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0412】

実施例４３：５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。

【0413】

【化98】

【0414】

３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0415】

実施例４４：３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0416】

【化99】

【0417】

５，５－ジメチルオキサゾリジン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３６１．２；ｍ／ｚ実測値、３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。

【0418】

実施例４５：３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。

【0419】

【化100】

【0420】

１，３－オキサジナン－２－オン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－２－メチルピラジン（中間体１２）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0421】

実施例４６：（４Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0422】

【化101】

【0423】

（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体１１）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｔ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１４．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0424】

実施例４７：（４Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。

【0425】

【化102】

【0426】

（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オン及び２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体１１）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ実測値、３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｔ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），４．７８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１４．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0427】

実施例４８：６－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0428】

【化103】

【0429】

工程Ａ：１－（２－（（（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン－１－オール。封管中、（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１６）（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、１－（２－クロロエチル）シクロプロパン－１－オール（中間体４）（０．１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）（新たに調製されたもの）、ＫＩ（０．１３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２当量）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（２６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９６％）を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏの質量計算値、３３３．２；ｍ／ｚ実測値、３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0430】

工程Ｂ：６－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。丸底フラスコ内で、１－（２－（（（６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）シクロプロパン－１－オール（１当量）、ＣＤＩ（１当量）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。この油状物をジオキサンに溶解させ、０．０２５ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（１４％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３５９．１；ｍ／ｚ実測値、３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。遊離塩基の^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。

【0431】

実施例４９：６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0432】

【化104】

【0433】

（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１７）を使用して、実施例４８，と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３７９．１；３８０ｍ／ｚ実測値、［Ｍ＋Ｈ］^＋。遊離塩基の^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ）。

【0434】

実施例５０：６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0435】

【化105】

【0436】

（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１８）を使用して、実施例４８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。

【0437】

実施例５１：６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0438】

【化106】

【0439】

（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体１９）を使用して、実施例４８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、４０９．１；ｍ／ｚ実測値、０－２０６９－１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0440】

実施例５２：６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0441】

【化107】

【0442】

（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体２０）を使用して、実施例４８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，２Ｈ），０．６１（ｓ，２Ｈ）。

【0443】

実施例５３：６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0444】

【化108】

【0445】

（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体２１）を使用して、実施例４８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0446】

実施例５４：６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン。

【0447】

【化109】

【0448】

（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（中間体２２）を使用して、実施例４８と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0449】

実施例５５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0450】

【化110】

【0451】

工程Ａ：ベンジル３－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート。（Ｒ／Ｓ）－ベンジル２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート（中間体５）及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。

【0452】

工程Ｂ：３－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボン酸。凝縮器を備えた丸底フラスコ内で、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．１５４ｇ ３．７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）中のベンジル３－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、水及びＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層を廃棄し、水層を数滴の１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ約２まで酸性化した。次いで、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６８％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値、３９９．０；ｍ／ｚ実測値、４００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0453】

工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。丸底フラスコ内で、塩化オキサリル（４４．０３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）を、３－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボン酸（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（０．４３７μＬ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２等量）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）の混合物に室温で滴下して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ジメチルアミン（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１０当量）を滴下し添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）のグラジエント０／１００～１０／９０）により、標題化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0454】

実施例５６：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0455】

【化111】

【0456】

工程Ｃでメチルアミンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0457】

実施例５７：５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0458】

【化112】

【0459】

工程Ｃでアゼチジンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ）。

【0460】

実施例５８：（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0461】

【化113】

【0462】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）、及び工程Ｃでアゼチジンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、４０６．１；ｍ／ｚ実測値、４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，２Ｈ）。

【0463】

実施例５９：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0464】

【化114】

【0465】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）、及び工程Ｃでメチルアミンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0466】

実施例６０：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0467】

【化115】

【0468】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）、及び工程Ｃでメチルアミンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７２，６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0469】

実施例６１：（（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0470】

【化116】

【0471】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）、及び工程Ｃでアゼチジンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ実測値、４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0472】

実施例６２：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0473】

【化117】

【0474】

実施例Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体１１）を使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値，４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１８．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0475】

実施例６３：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0476】

【化118】

【0477】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体１１）、及び工程Ｃでメチルアミンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｔ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0478】

実施例６４：（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。

【0479】

【化119】

【0480】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体１１）、及び工程Ｃでアゼチジンを使用して、実施例５５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、４２０．１；ｍ／ｚ実測値、４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ＋ＣＤＣｌ_３），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0481】

実施例６５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0482】

【化120】

【0483】

工程Ａ：３－（（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボン酸。（Ｒ／Ｓ）－ベンジル２－オキソオキサゾリジン－５－カルボキシレート（中間体５）及び２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体７）を使用して、実施例５５（工程Ａ及びＢ）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0484】

工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（（６－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソオキサゾリジン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、４当量）及びジメチルアミン（２１８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液とＡｃＯＥｔとの間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）のグラジエント（０～１９％）により精製した。その物質を逆相クロマトグラフィー法、方法Ｅによって更に精製して、標題化合物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ実測値、３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0485】

実施例６６：（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド。

【0486】

【化121】

【0487】

工程Ａで２－（クロロメチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピラジン（中間体８）を使用して、実施例６５と同様に調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値，４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0488】

実施例６７：６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。

【0489】

【化122】

【0490】

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体６）及び２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（クロロメチル）ピラジン（中間体９）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_５の質量計算値、４９６．１；ｍ／ｚ実測値、４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0491】

工程Ｂ：６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。トリフルオロ酢酸（０．２９６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、２０当量）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（６－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＤＣＭ及びＮａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を反応混合物に添加し、二相混合物を撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）のグラジエント０／１００～３０／７０）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ実測値、３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）。

【0492】

実施例６８：６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－２－メチル－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。

【0493】

【化123】

【0494】

０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン（実施例６７）（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液、１．１当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下し添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を滴下し添加し、反応物をＡｃＯＥｔ．で希釈した。水層をＡｃＯＥｔで更に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、白色固形物を得た。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ（９：１））により精製して、標題化合物（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

【0495】

５．３． 生物学的アッセイ：哺乳類の細胞において発現したクローン化ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂイオンチャネルに対する式（Ｉ）の化合物の影響
ＮＭＤＡ受容体は、Ｃａ^２＋イオンの透過性が高く、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してＮＭＤＡ受容体機能を監視することを可能にする、イオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ｃａ^２＋流入を開始させる。蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量撮影プレートリーダ）デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。

【0496】

測定の２４時間前に、非選択的ＮＭＤＡ受容体遮断剤の存在下でＴｅｔ－Ｏｎ誘導系を用い、安定細胞株においてＮＭＤＡ受容体の発現を誘発する。実験当日、細胞培養培地を慎重に洗浄し、Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ｄｙｅ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（標準アッセイ）、又は１．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（ＨＴＳアッセイ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコースを含有する染料にロードする；ｐＨ７．４に細胞をロードする。室温で１時間インキュベートした後、アッセイバッファ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ（標準アッセイ）、又は１５０ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、４ｍＭ ＫＣｌ（標準アッセイ）、又は３ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコース；ｐＨ７．４）で、染料を洗い流す。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡリーダーでは、蛍光を観察して潜在的なアゴニスト活性を検出しながら、様々な濃度の試験化合物を細胞に５分間添加する。次に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを、更に５分間添加する。アッセイのシグナル域並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び負のアロステリック調節因子を検出する能力を最大化するために、約ＥＣ_４０（標準アッセイ）又はＥＣ_４０（ＨＴＳアッセイ）に対応するグルタミン酸塩濃度を使用する。このアッセイでは、飽和濃度（１０μＭ）のグリシンも存在する。非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（＋）ＭＫ－８０１は、アンタゴニスト活性の陽性対照として使用する。試験化合物の存在下における蛍光シグナルを定量化し、適切な対照ウェルによって定義されるシグナルに正規化する。

【0497】

実施例１～６８の化合物について実施したアッセイの結果を表４に示す。

【0498】

【表4-1】

【0499】

【表4-2】

【0500】

【表4-3】

【0501】

【表4-4】

【0502】

５．４． 肝臓ミクロゾーム安定性アッセイ（除去率）
ミクロゾーム安定性試験（Ｃｈｒｏｖｉａｎ ｅｔ ａｌ，「１Ｈ－Ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ＧｌｕＮ２Ｂ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｊａｎ １０；１０（３）：２６１－２６６参照）は、９６チャネルピペットヘッド、１２ポジションワークステーションデッキ、及びプレートインキュベーターからなるＢｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸロボット液体ハンドリングワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）上で実施された。試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、及び０．５ｍｇ／ｍＬのマウス、ラット、及びヒト由来の肝臓ミクロゾーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ）からなる反応混合物においてスパイクした。反応物を３７℃にし、最終濃度１ｍＭになるようにＮＡＤＰＨを添加することによって開始した。プレートデッキ上で混合した後、５０μＬのアリコートを０、５、１０、２０、４０、及び６０分で反応プレートから摘出し、５００μｇ／ｎＬの内部標準物質、フェニトインでスパイクした４体積のアセトニトリルでクエンチした。クエンチしたプレートを、４℃で５７００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に上清を水で１：３に希釈した。残存する化合物の百分率の自然対数の経時的なプロットから化合物半減期を導出して、固有のクリアランスを決定した。予測肝臓クリアランスは、十分に撹拌されたモデル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，９，９４０－９５１）からの式を使用して、固有クリアランス値から導出された。血漿タンパク結合に補正は行われず、血漿濃度に対する血液の比は１であると仮定された。除去率（extraction ratio、ＥＲ）は、予測肝臓クリアランスを種血流（Ｑ）で除算することによって算出され、Ｑは、それぞれマウス、ラット、及びヒトに対して、９０、５５、及び２１．７ｍＬ／分／ｋｇである。

【0503】

実施例のいくつかの化合物について実施したアッセイの結果を表５に示す。

【0504】

【表5】

【0505】

６． 特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態によって例示される。

【0506】

１． 式（Ｉ）：

【0507】

【化124】

（式中、ｎは０又は１であり、
Ｒ_２は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ_３は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれが独立してハロゲン、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つ又は２つの置換基で任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はアルキルあり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）シクロアルキル環、又は（ｉｉ）アルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する。）
の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0508】

２． 式（Ｉａ）：

【0509】

【化125】

の構造を有する、実施形態１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0510】

３． 式（Ｉｂ）：

【0511】

【化126】

の構造を有する、実施形態１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0512】

４． Ｒ^２は、Ｈである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0513】

５． Ｒ^２は、アルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0514】

６． Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0515】

７． Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0516】

８． Ｒ^２は、－ＣＨ_３である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0517】

９． Ｒ^２が結合する炭素における立体化学は（Ｒ）である、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0518】

１０． Ｒ^２が結合する炭素における立体化学は（Ｓ）である、実施形態５～８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0519】

１１． Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0520】

１２． Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0521】

１３． Ｒ^３は、Ｈである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0522】

１４． Ｒ^３は、アルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0523】

１５． Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態１４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0524】

１６． Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0525】

１７． Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_２アルキルである、実施形態１６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0526】

１８． Ｒ^３は、－ＣＨ_３である、実施形態１７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0527】

１９． Ｒ^５は、

【0528】

【化127】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、ハロアルキル又はＯ－ハロアルキルである。）
である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0529】

２０． 式（Ｉｃ）：

【0530】

【化128】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、ハロアルキル又はＯ－ハロアルキルである。）
の構造を有する、実施形態２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0531】

２１． 式（Ｉｄ）：

【0532】

【化129】

（式中、Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、ハロアルキル又はＯ－ハロアルキルである。）
の構造を有する、実施形態３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0533】

２２． Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0534】

２３． Ｒ^７は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルである、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0535】

２４． Ｒ^７は、Ｈである、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0536】

２５． Ｒ^７は、ハロゲンである、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0537】

２６． Ｒ^７は、Ｆ又はＣｌである、実施形態２５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0538】

２７． Ｒ^７は、Ｆである、実施形態２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0539】

２８． Ｒ^７は、Ｃｌである、実施形態２６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0540】

２９． Ｒ^８は、ハロアルキルである、実施形態１９～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0541】

３０． Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0542】

３１． Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルである、実施形態３０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0543】

３２． Ｒ^８は、Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキルである、実施形態３１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0544】

３３． Ｒ^８は、－ＣＨＦ_２である、実施形態３２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0545】

３４． Ｒ^８は、－ＣＦ_２ＣＨ_３である、実施形態３２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0546】

３５． Ｒ^８は、Ｏ－ハロアルキルである、実施形態１９～２８のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0547】

３６． Ｒ^８は、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態３５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0548】

３７． Ｒ^８は、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルである、実施形態３６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0549】

３８． Ｒ^７は、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態３７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0550】

３９． Ｒ^７は－ＯＣＨＦ_２である、実施形態３８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0551】

４０． Ｒ^５は、

【0552】

【化130】

である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0553】

４１． Ｒ^５は、

【0554】

【化131】

である、実施形態４０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0555】

４２． Ｒ^５は、

【0556】

【化132】

である、実施形態４０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0557】

４３． Ｒ^５は、

【0558】

【化133】

である、実施形態４０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0559】

４４． Ｒ^５は、

【0560】

【化134】

である、実施形態４０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0561】

４５． Ｒ^５は、

【0562】

【化135】

である、実施形態４０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0563】

４６． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルあり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0564】

４７． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂはそれぞれ他方から独立し、（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、若しくは－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＨ又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0565】

４８． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは共にＨである、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0566】

４９． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は（＝Ｏ）及びヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されたアルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）シクロアルキル環、又は（ｉｉ）アルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0567】

５０． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態４９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0568】

５１． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＣ_１～Ｃ_３アルキルであり、あるいはＲ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、（ｉ）Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又は（ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態４９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0569】

５２． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で任意選択で置換されているＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態５１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0570】

５３． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方はＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態５２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0571】

５４． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は－ＣＨ_３である、実施形態５３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0572】

５５． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は（＝Ｏ）及び４～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されているＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態５１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0573】

５６． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は

【0574】

【化136】

である、実施形態５５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0575】

５７． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は

【0576】

【化137】

である、実施形態５６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0577】

５８． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は

【0578】

【化138】

である、実施形態５６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0579】

５９． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂのうちの一方はＨであり、他方は

【0580】

【化139】

である、実施形態５６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0581】

６０． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｒ）である、実施形態４９～５９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0582】

６１． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｓ）である、実施形態４９～５９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0583】

６２． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは共にアルキルである、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0584】

６３． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは共にＣ_１～Ｃ_６アルキルである、実施形態６２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0585】

６４． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは共にＣ_１～Ｃ_２アルキルである、実施形態６３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0586】

６５． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは共に－ＣＨ_３である、実施形態６４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0587】

６６． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル環又はアルキルで任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0588】

６７． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環、又はＣ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態６６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0589】

６８． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル環を形成する、実施形態６６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0590】

６９． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル環を形成する、実施形態６８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0591】

７０． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する、実施形態６９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0592】

７１． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、任意選択でアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態６６に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0593】

７２． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態７１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0594】

７３． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、任意選択でＣ_１～Ｃ_３アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態７２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0595】

７４． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルで任意選択で置換されているアゼチジニル環を形成する、実施形態７３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0596】

７５． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、

【0597】

【化140】

（式中、^＊は、分子の残部への環の結合点を示す。）
である、実施形態７４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0598】

７６． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、

【0599】

【化141】

である、実施形態７５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0600】

７７． Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、これらが結合している炭素原子と共に、

【0601】

【化142】

である、実施形態７５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0602】

７８． 化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドであって、化合物は、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（５Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン、
３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
（４Ｒ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
（４Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン、
６－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
６－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－［［６－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］オキサゾリジン－２－オン、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
（Ｒ／Ｓ）－３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－オキサゾリジン－５－カルボキシアミド、
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン、又は
６－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－２－メチル－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン
である、化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0603】

７９． 化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドであって、化合物は、
５－［［６－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、
５－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン、
３－［［６－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン、又は
３－［［６－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－メチル－ピラジン－２－イル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン
である、化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシド。

【0604】

８０． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【0605】

８１． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシド。

【0606】

８２． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【0607】

８３． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0608】

８４． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩。

【0609】

８５． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0610】

８６． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0611】

８７． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0612】

８８． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0613】

８９． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0614】

９０． 実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0615】

９１． 治療的に有効量の実施形態８５～９０のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む単位剤形。

【0616】

９２． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変種、若しくはＮ－オキシドを対象に投与することを含む、方法。

【0617】

９３． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法。

【0618】

９４． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシドを対象に投与することを含む、方法。

【0619】

９５． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。

【0620】

９６． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療的に有効量の、実施形態８５～９０のいずれか１つに記載の医薬組成物又は実施形態９１に記載の単位剤形を対象に投与することを含む、方法。

【0621】

９７． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、双極性障害、大鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、気分障害、産後鬱病、季節性感情障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性若しくは慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む、実施形態９２～９６のいずれか１つに記載の方法。

【0622】

９８． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、双極性障害、気分障害、治療抵抗性鬱病、大鬱病性障害、又はてんかんを含む、実施形態９７に記載の方法。

【0623】

９９． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、双極性障害を含む、実施形態９８に記載の方法。

【0624】

１００． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、気分障害を含む、実施形態９８に記載の方法。

【0625】

１０１． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、治療抵抗性鬱病を含む、実施形態９８に記載の方法。

【0626】

１０２． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、大鬱病性障害を含む、実施形態９８に記載の方法。

【0627】

１０３． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態は、てんかんを含む、実施形態９８に記載の方法。

【0628】

７． 参考文献の引用
本出願で引用された全ての刊行物、特許、特許出願、及び他の文書は、それぞれの個別の刊行物、特許、特許出願、及び他の文書が、全ての目的のために参照により組み込まれることが個々に示されているかのようにある程度まで全ての目的のために、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれる参考文献のうちの１つ以上の教示と本開示の教示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。

【国際調査報告】