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特表2022-543286オレキシン受容体調節薬としての（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル化合物の改善された合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-11
(54)【発明の名称】オレキシン受容体調節薬としての（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル化合物の改善された合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20221003BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20221003BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221003BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20221003BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 137
A61K31/506
A61P25/24
A61P25/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022507371
(86)(22)【出願日】2020-08-06
(85)【翻訳文提出日】2022-03-31
(86)【国際出願番号】 EP2020072192
(87)【国際公開番号】W WO2021023843
(87)【国際公開日】2021-02-11
(31)【優先権主張番号】62/883,857
(32)【優先日】2019-08-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/971,265
(32)【優先日】2020-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】397060175
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100153693
【弁理士】
【氏名又は名称】岩田 耕一
(72)【発明者】
【氏名】ディプレ，ドミニク ポール エム
(72)【発明者】
【氏名】マッチャ，キラン
(72)【発明者】
【氏名】メディーナ，フローリナ ダミアン
(72)【発明者】
【氏名】ウェスターデュイン，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】チェン，チャン イー
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC04
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C086AA04
4C086CB03
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA05
4C086ZA12
4C086ZC51
(57)【要約】
（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【化１】
を調製するプロセスが記載されており、このプロセスは商業的製造に有用である。この化合物は、オレキシン受容体調節薬であり、不眠症や鬱状態などの、オレキシン活性により媒介される疾患状態、障害、及び健康の異常を治療するための医薬組成物及び方法に有用であり得る。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：【化1】
式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【化2】
Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルであり、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＣ（１～４）アルキル、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＰｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＳＯ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン－１－イル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＰｈＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）
を含む、前記プロセス。
【請求項2】
Ｒ１は、－Ｈ又は－ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記プロセスは、ａ）式Ｉの前記ヒドラジンの環化により、式ＩＩの前記２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【化3】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）
と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【化4】
を含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
ａ）式Ｉの前記ヒドラジンの環化により、式ＩＩの前記２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：【化5】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）
と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【化6】
ｃ）２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールとの反応により、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを形成するステップ：
【化7】
を含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項5】
ａ）式Ｉの前記ヒドラジンの環化により、式ＩＩの前記２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：【化8】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）
と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【化9】
ｃ）２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールとの反応により、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを形成するステップ：
【化10】
【請求項6】
式Ｉ：【化11】
（３－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩とグリオキサールとを、水及び／又はメタノールの存在下で反応させて、（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドを９０％超の収率で形成すること：
【化12】
式Ｉ中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルであり、
かつ、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＣ（１～４）アルキル、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＰｈ、－ＯＡｃ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＰｈＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである、
前記方法。
【請求項7】
式Ｉ：【化13】
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルである。）
の化合物。
【請求項8】
【化14】
【請求項9】
【化15】
【化16】
【請求項10】
【化17】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年８月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８８３，８５７号、２０２０年２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９７１，２６５号の利益を主張し、これらの文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年８月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８８３，８５７号、２０２０年２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９７１，２６５号の利益を主張し、これらの文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、オレキシン受容体の調節、並びにオレキシン受容体活性によって媒介される疾患状態、障害、及び健康の異常の治療に有用な化合物である、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン（セルトレキサントとしても知られる）を製造する合成方法に関する。
本発明は、オレキシン受容体の調節、並びにオレキシン受容体活性によって媒介される疾患状態、障害、及び健康の異常の治療に有用な化合物である、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン（セルトレキサントとしても知られる）を製造する合成方法に関する。
【背景技術】
【0003】
オレキシン（又はヒポクレチン）信号は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより介在される。本明細書ではこれ以降オレキシンと呼ばれる２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、オレキシン－１受容体及びオレキシン－２受容体という名称の２つの高親和性受容体に結合する。オレキシン－１受容体はオレキシンＡに有利に選択的であり、一方、オレキシン－２受容体は同様の親和性を以てどちらのオレキシンにも結合する。これらのオレキシンは、同じ遺伝子プレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系では、オレキシンが製造される元となる前駆体であるプレプロオレキシンを発現している神経細胞は、脳弓周核、背側視床下部及び視床下部外側野において見られる（Ｃ．Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８，１８（２３），９９９６－１００１５）。これらの核内のオレキシン作動性細胞は脳の多くの領域に投射し、頭側方向には嗅球へと、尾側方向には脊髄へと延びている（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，１９９９，１９（８），３１７１－３１８２）。
【0004】
本明細書での参照文献の引用は、このような参照文献が本発明の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される全ての公表物は、これらの全体が参照により組み込まれる。
【0005】
活性中枢神経系作用剤（国際公開第２００１０８１３４７号（２００１年１１月１日）、米国特許出願公開第２００２／００１９３８８号（２００２年２月１４日））として、α７アセチルクロリン受容体調節薬（米国特許出願公開第２００５／１０１６０２号（２００５年５月１２日）、同第２００５／００６５１７８号（２００５年３月２４日）、及びＦｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９（２６），７８４３－７８５３）として、認知障害の治療のためのプロリン輸送体阻害薬（国際公開第２００８０６７１２１号（２００８年６月５日））として、認知改善のためのプロリン輸送体阻害薬（国際公開第２００６１２４８９７号（２００６年１１月２３日）及び米国特許出願公開第２００６０２５８６７２号（２００６年１１月１６日））として、ガンなどのアンドロゲン受容体関連症状の治療のためのアンドロゲン受容体リガンド（国際公開第２００９０８１１９７号（２００９年７月２日））として、及び、ガン、神経変性疾患及び自己免疫疾患の治療のためのヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（国際公開第２００６０１２３１２１号（２００６年１１月２３日））として、置換ジアザ－二環式化合物が報告されている。
【0006】
開発された化合物の中で（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンは、オレキシン－２受容体の阻害剤として作用し、睡眠障害及び主要なうつ病性疾患の治療に有用であることが見出された（米国特許第８，６５３，２６３（Ｂ２）号）。化合物を、以下のスキーム１に示すように、２つの主要な構築ブロックから組み立てた：
【0007】
【化1】
【0008】
元々の合成法では、フェニルとトリアゾールとの直接的カップリングを用いた。以下のスキーム２に示されるように、トリアゾール上の異なる窒素原子への非選択的カップリングから、生成物の混合物を得た。
【0009】
【化2】
【0010】
２－アリールトリアゾールの排他的合成は、スキーム３に示すように、Ｃｕ（ＩＩ）媒介ビス－ヒドラゾン環化反応によって実現することができる。しかしながら、本アプローチでは、フェニルヒドラジンのグリオキサールへのビス添加の結果として、アリール構築ブロックの５０％がアニリン副生成物に変換されるため、アトムエコノミーが不十分になる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９４８，１３，８１５を参照されたい。また、ジヒドラゾンアプローチの最近の改善については、Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４５，１６８３、及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，２０１０，４６，７９を参照されたい）。
【0011】
【化3】
【0012】
２置換トリアゾールを作製するための他の試みも報告されている（Ｔｏｍｅ，Ａ．Ｃ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，Ｓｅｃｔｉｏｎ １３．１３．２，ｐｐ５２８－５４０、Ｔｏｐｉｃｓ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，４０，５１、Ｏｒｇ．Ｌｅｔ．，２００９，１１，５０２６、ＯＰＲＤ，２０１９，２３，２３４、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１１，５０，８９４４、及び、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８０，１４，１２７９）。しかしながら、すべての場合において、トリアゾール環の４位及び５位が非置換である場合、中間体の２－アリールトリアゾール誘導体への環化を通じたアプローチは、収率が低いものとなってしまう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明の目的は、廃棄物を低減し、望ましくないカップリング生成物を分離する必要性を排除し、製造コストを低減するために、排他的Ｎ２－アリールトリアゾール生成物を用いる、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを調製するプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0015】
【化4】
式Ｉのヒドラゾンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0016】
【化5】
Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルであり、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＣ（１～４）アルキル、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＰｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＳＯ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン－１－イル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＰｈＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）を含む。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0018】
【化6】
式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0019】
【化7】
Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルであり、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＣ（１～４）アルキル、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＰｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＳＯ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン－１－イル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＰｈＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）を含む。
【0020】
本発明の別の実施形態では、
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0021】
【化8】
式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0022】
【化9】
Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＯ２ＣＨ３であり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）を含む。
【0023】
本発明の別の実施形態では、
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0024】
【化10】
ａ）式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0025】
【化11】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【0026】
【化12】
【0027】
本発明の別の実施形態では、
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0028】
【化13】
ａ）式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0029】
【化14】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【0030】
【化15】
ｃ）２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールとの反応により、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを形成するステップ：
【0031】
【化16】
【0032】
本発明の別の実施形態では、
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
本発明は、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン：
【0033】
【化17】
ａ）式Ｉのヒドラジンの環化により、式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、単一のステップで得るステップ：
【0034】
【化18】
Ｒ１は、－Ｈであり、
Ｘは、－ＯＣ（１～２）アルキル、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）と、
ｂ）２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールのカルボキシル化により、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を得るステップ：
【0035】
【化19】
ｃ）２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールとの反応により、（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを形成するステップ：
【0036】
【化20】
【0037】
本発明はまた、式Ｉ：
【0038】
【化21】
（３－フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩とグリオキサールとを、水及び／又はメタノールの存在下で反応させて、（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドを９０％超の収率で形成すること：
【0039】
【化22】
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルであり、
かつ、
Ｘは、－ＯＨ、－ＯＣ（１～４）アルキル、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＰｈ、－ＯＡｃ、－Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＰｈＣＨ３、又は－Ｎ（ＣＨ３）３Ｉである。）を含む。
【0040】
本発明の別の実施形態は、次式Ｉ：
【0041】
【化23】
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯ２Ｈ、又は－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルである。）の化合物である。
【0042】
本発明の別の実施形態は、
【0043】
【化24】
【0044】
本発明の別の実施形態は、
【0045】
【化25】
【0046】
【化26】
【0047】
本発明の別の実施形態は、
【0048】
【化27】
【0049】
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0050】
本明細書で使用される場合、「含む（including）」、「含有する（containing）」、及び「含む（comprising）」という用語を本明細書では幅広い非限定的意味で使用される。
【0051】
定義
「（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン」は、
「（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノン」は、
【0052】
【化28】
【0053】
本明細書に記載の化学反応の生成物は、追加の試薬と直接反応させることができ、又は後続の反応の前に分離させることができる。「単離された」という用語は、反応容器内の他の材料から、反応生成物が部分的に又は完全に分離されていることを意味する。これらの他の材料としては、溶媒、未反応出発物質、反応に使用される試薬、副産物、不純物、及び反応に使用される試薬の生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
「調製する」という用語は、化学プロセスによる合成を意味する。
【0055】
更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこれらの形態が明示されていなくても、かかる化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を指すことを意図する。
【0056】
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］（薬物又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム又は実施例及び調製法に開示する手順を実施することにより、調製することができる。
【0057】
当業者は、少なくとも１つの二重結合が存在する本発明の化合物が、立体異性体として存在し得ることを認識するであろう。本発明は、（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体及びそれらの全ての混合物を企図するものである。
【0058】
当業者は、本発明の反応に使用される化合物及び試薬が、塩として存在し得ることを認識するであろう。本発明は、本明細書に例示される反応で使用される任意の化合物のすべての塩の使用を企図するものである。
【0059】
塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられるが、それらに限られない。
【0060】
本発明の反応において使用される化合物又は試薬が塩基性窒素を含む場合には、塩を、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法によって、例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野における通常の知識に照らして等価物又は許容される代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で、遊離塩基を処理することによって調製することができる。
【0061】
当業者であれば、エステル
【0062】
【化29】
【0063】
次に、本発明の方法において有用な例示的な反応を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。当業者は、反応が任意の好適な溶媒中で実施され得るということを認識するであろう。当業者はまた、具体的に限定されている場合を除いて、反応は広範囲の温度で実施され得るということも認識するであろう。特にことわらない場合、反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
【0064】
略語：
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。
【0065】
【表A】
【実施例】
【0066】
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【0067】
特にことわらない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（room temperature、ｒｔ）で撹拌した。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下において濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
【0068】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィ（flash column chromatography、ＦＣＣ）は、予めパッケージ化されていたカートリッジを使用し、指示された溶媒で溶出させて、シリカゲル（ＳｉＯ２）で実施した。
【0069】
質量スペクトル（mass spectra、ＭＳ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＱＴＯＦ、Ｗａｔｅｒｓ ＱＴＯＦ Ｕｌｔｉｍａ機器で、特に指示がない限り正モードでエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）法を使用して、又はＷａｔｅｒｓ ＧＣ－ＴＯＦで、電子衝撃（electronic impact、ＥＩ）法を使用してのいずれかの方法で得られた。質量の計算値（calculated、ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
【0070】
核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
【0071】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，カナダ）を用いて生成した。
【0072】
一般的スキーム
【0073】
【化30】
【0074】
酢酸ナトリウムの存在下で、フェニルヒドラジンＩＩＩ又は対応する塩をグリオキサール及び水又は水－メタノールと反応させて、ヒドラゾノアセトアルデヒドＩＶを形成し得る。本発明は、フェニルヒドラジンがやや溶けにくい水－グリオキサール混合物を使用して、所望のモノ縮合を比較的少量の余分のグリオキサールで達成する。所望のモノ縮合生成物は、水などの適切な溶媒、又はメタノールと水との混合物によって高収率で得ることができ、溶液中のヒドラジン出発材料の濃度を最小限に抑え、モノ縮合生成物の生成物が形成されると、それが溶液から沈殿することも可能になる。
【0075】
Ｈ２Ｎ－Ｘとの縮合により、ヒドラゾンＩがもたらされる。この生成物は、加熱時に相互変換するＥ／Ｚ立体異性体の混合物として形成され、立体異性体どうしを互いに分離する必要はない。ヒドラゾン混合物の環化により、２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールＩＩが、Ｉから単一のステップで得られる。
【0076】
２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールＩＩの生成は、Ｒ１が－ＣＯ２Ｃ（１～４）アルキルの場合には鹸化によって、あるいは、Ｒ１がＨである場合には、カルボキシル化によって実現され、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸が得られる。ＬｉＣｌを反応混合物に添加すると、－ＣＯ２の望ましからざるビス添加が、減少した。
【0077】
この生成物である２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸は、塩化チオニル又は任意の好適な活性化剤を使用して活性化され、（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールと反応させることにより、（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンを形成する。
【0078】
実施例１：式ＩＶのヒドラゾノアセトアルデヒドの合成
実施例１ａ：（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの合成。
実施例１ａ：（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの合成。
【0079】
【化31】
【0080】
融点（ｍｐ）：１１８～１１９℃。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９６～７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７５～６．８３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１９０．４、１６３．０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．７Ｈｚ）、１４４．７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３６．３、１３１．２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１１０．０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１００．６（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１１．７２。
【0082】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ８ＦＮ２Ｏの計算値：１６７．０６２１、実測値：１６７．０６１１。
【0083】
実施例１ｂ：（Ｅ）－２－フルオロ－６－（２－（２－オキソエチリデン）ヒドラジニル）安息香酸メチルの合成
【0084】
【化32】
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．７４（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【0086】
ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：２２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0087】
実施例１ｃ：（Ｅ）－２－フルオロ－６－（２－（２－オキソエチリデン）ヒドラジニル）安息香酸の合成
【0088】
【化33】
【0089】
実施例２：式Ｉのヒドラゾンの合成
実施例２ａ：（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムの合成。
実施例２ａ：（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムの合成。
【0090】
【化34】
【0091】
異性体の分離。
【0092】
【化35】
【0093】
異性体１（Ｅ，Ｅ）：
融点：９０℃。
融点：９０℃。
【0094】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５４－６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１６３．２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４８．３、１４６．１（（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３２．８、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０８．４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．９（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．９（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、６１．７。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１２．３０。
【0095】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１１ＦＮ３Ｏの計算値：１９６．０８８１、実測値：１９６．０８７６。
【0096】
異性体２（Ｅ，Ｚ）：
融点：１１４℃。
融点：１１４℃。
【0097】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７８～６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５９～６．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１４５．８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１４５．４、１３０．８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２７．９、１０８．８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．３（ｄ、Ｊ２６．２Ｈｚ）、６１．７。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１２．１８。
【0098】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ９Ｈ１１ＦＮ３Ｏの計算値：１９６．０８８１、実測値：１９６．０８７６。
【0099】
実施例２ｂ：（３－フルオロフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）と、グリオキサールと、メトキシルアミンＨＣｌとの化合物からの、（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドを乾燥させない、１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムの代替的合成。
【0100】
第１の反応器に、４．５ｋｇの（３－フルオロフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）と３６Ｌの水とを充填した。懸濁液を６５℃で、１時間にわたって撹拌した。第２の反応器に、６．１５ｋｇのグリオキサールと４．６Ｌの水とを充填し、１０℃に冷却した。（３－フルオロフェニル）ヒドラジン（ＨＣｌ塩）の水溶液を、第１の反応器から第２の反応器に、２時間かけて移した。反応混合物をさらに３時間撹拌してから、濾過をして、（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドの固体を、水で洗浄した。ウェットケークを、１８ｋｇのメタノールと共に反応器内に再び充填した。次いで、３．７７ｋｇのヒドロキシルアミンＨＣｌと、３．７ｋｇの酢酸ナトリウムと、９ｋｇの水とを、効率的に撹拌しながら添加した。懸濁液を３０～６０分間にわたって撹拌し、１８ｋｇの水を添加し、最終混合物を５℃に冷却し、１～２時間にわたって撹拌した。生成物である（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムと、（１Ｅ，２Ｚ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムとの混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、５．０１ｋｇの黄色の固体（収率：９３％）を、９９％超の純度で得た。
【0101】
実施例２ｃ：（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドとＸ－ＮＨ２とからの式Ｉの化合物の合成。
【0102】
【化36】
【0103】
【表1】
【0104】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドオキシム
【0105】
【化37】
【0106】
異性体１（主要）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝０．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８０～６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９～６．５１（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４７．８８、１４６．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３４．４４、１３０．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．５６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．７１（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．３６。
【0107】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ９ＦＮ３Ｏの計算値：１８２．０７３０、実測値：１８２．０７２６。
【0108】
異性体２（少数）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝０．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８３～６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８０～６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６３～６．５９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４６．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１４４．９６、１３０．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２８．７１、１０８．６５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．１４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．０９（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２６。
【0109】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ８Ｈ９ＦＮ３Ｏの計算値：１８２．０７３０、実測値：１８２．０７２７。
【0110】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－エチルオキシム
【0111】
【化38】
【0112】
異性体１（主要）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８５～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６１～６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４８．０２、１４６．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３３．０８、１３０．７３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．８４（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ）、９８．８６（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、６９．２４、１４．３１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．３４。
【0113】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ３Ｏの計算値：２１０．１０４３、実測値：２１０．１０３５。
【0114】
異性体２（少数）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６６～６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４５．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１４５．１７、１３０．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２８．１５、１０８．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．４６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．２５（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、６９．２０、１４．３８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２２。
【0115】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ３Ｏの計算値：２１０．１０４３、実測値：２１０．１０３５。
【0116】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキシム
【0117】
【化39】
【0118】
異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４～６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６０～６．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４７．１９、１４６．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３３．７６、１３０．６３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．６６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．８４（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、７８．７８、２７．１８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．３６。
【0119】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ３Ｏの計算値：２３８．１３５６、実測値：２３８．１３５１。
【0120】
異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８４～６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６０～６．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１４６．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１４４．３７、１３０．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２８．５６、１０８．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、９９．１７（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、７８．４０、２７．１８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２９。
【0121】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ３Ｏの計算値：２３８．１３５６、実測値：２３８．１３５１。
【0122】
異性体３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９３（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４～６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６０～６．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４６．６６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１４１．９０、１３７．５８、１３０．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３０．６３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３０．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１２８．５６、１２７．４４、１０８．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．０４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．４９（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、７９．６３、２７．１１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．１６。
【0123】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ３Ｏの計算値：２３８．１３５６、実測値：２３８．１３５１。
【0124】
異性体４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４～６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．６０～６．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６－被検出信号）δ＝１６３．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１６３．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１６３．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ、１Ｃ）、１４４．２８、１２７．４４、１０８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．５６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、２７．０６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２２。
【0125】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－ベンジルオキシム
【0126】
【化40】
【0127】
異性体１（主要）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８７～６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６２～６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．２０（ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４８．８６、１４６．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．４３、１３２．７１、１３０．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１２８．２５、１２８．００、１２７．７４、１０８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０５．９６（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．９５（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、７５．５１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２３。
【0128】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏの計算値：２７２．１１９９、実測値：２７２．１１９８。
【0129】
異性体２（少数）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８７～６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６６～６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４５．９４、１３７．５０、１０８．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．５８（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．３１（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）７５．５６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．１２。
【0130】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏの計算値：２７２．１１９９、実測値：２７２．１１９９。
【0131】
異性体３：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏの計算値：２７２．１１９９、実測値：２７２．１２００。
【0132】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－フェニルオキシム
【0133】
【化41】
【0134】
異性体１（主要）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９～７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｔ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１５８．６１、１５１．９９、１４５．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１３１．５７、１３０．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１２９．４４、１２２．４３、１１４．１８、１０８．７２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．４８（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．６２（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．１３。
【0135】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ３Ｏの計算値：２５８．１０４３、実測値：２５８．１０３８。
【0136】
異性体２（少数）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９～７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｔ、Ｊ＝２．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１５８．６６、１４８．８２、１４５．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３０．９５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２９．４４、１２７．２３、１２２．３３、１１４．２１、１０９．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０７．１４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．６２（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．０２。
【0137】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ３Ｏの計算値：２５８．１０４３、実測値：２５８．１０３８。
【0138】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－アセチルオキシム
【0139】
【化42】
【0140】
黄色の固体。融点：１００．８℃（異性体の混合物）。
【0141】
異性体１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６７．８８、１６３．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１５５．５３、１４５．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３１．１２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３０．５８、１０８．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．９４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．４４（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、１９．２５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．０７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６７．８８、１６３．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１５５．５３、１４５．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３１．１２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３０．５８、１０８．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．９４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．４４（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、１９．２５。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．０７。
【0142】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ３Ｏ２の計算値：２２４．０８３５、実測値：２２４．０８３５。
【0143】
異性体２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、可視信号）δ＝１１．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１７１．９３、１６３．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．７Ｈｚ）、１５１．８４、１４４．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３０．９５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３０．９７、１０９．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０８．２３（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１００．１６（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、２１．００。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１１．７１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、可視信号）δ＝１１．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１７１．９３、１６３．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．７Ｈｚ）、１５１．８４、１４４．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３０．９５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３０．９７、１０９．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０８．２３（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１００．１６（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、２１．００。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１１．７１。
【0144】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ３Ｏ２の計算値：２２４．０８３５、実測値：２２４．０８３６。
【0145】
異性体３：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６７．９１、１６３．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１５５．５３、１４５．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３１．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１２６．８０、１０９．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０７．５７（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．８５（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、１９．３７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１１．９５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３～６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７８～６．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６７．９１、１６３．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ）、１５５．５３、１４５．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１３１．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１２６．８０、１０９．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０７．５７（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９９．８５（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、１９．３７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１１．９５。
【0146】
（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－１，１－ジメチルヒドラジン
【0147】
【化43】
【0148】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７～６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５２～６．４２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４０．４Ｈｚ）、１４７．２１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１３９．６３、１３０．６９、１３０．５５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１０７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１０４．３３（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．０６（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、４２．２４。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．６１。
【0149】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ４の計算値：２０９．１２０２、実測値：２０９．１２００。
【0150】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）－Ｎ－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－イミン
【0151】
【化44】
【0152】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８３～６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄｔ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．８１～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５２～１．２３（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．３１（ｄ、Ｊ＝２４０．４Ｈｚ、１Ｃ）、１４７．０５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３９．４５、１３２．８２、１３０．５５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０４．５４（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｃ）、９８．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｃ）、５１．１４、２４．４３、２３．４８。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．５９。
【0153】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１３Ｈ１８ＦＮ４の計算値：２４９．１５１５、実測値：２４９．１５１８。
【0154】
Ｎ’－（（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）アセトヒドラジド
【0155】
【化45】
【0156】
異性体１（回転異性体１、主要）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１９０．４３、１７１．６２、１６３．２６（ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４２．４９、１３６．１５、１３０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．４４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０５．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｃ）、９８．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｃ）、２０．０７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１９０．４３、１７１．６２、１６３．２６（ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４２．４９、１３６．１５、１３０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．４４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０５．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｃ）、９８．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｃ）、２０．０７。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２１。
【0157】
異性体１（回転異性体２、少数）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１９０．４３、１６５．５２、１６３．２６（ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４５．０５、１３６．３２、１３０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０５．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｃ）、９８．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｃ）、２１．５６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３～６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１９０．４３、１６５．５２、１６３．２６（ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４５．０５、１３６．３２、１３０．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０５．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、１Ｃ）、９８．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｃ）、２１．５６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２１。
【0158】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ４Ｏの計算値：２２３．０９９５、実測値：２２３．０９９４。
【0159】
Ｎ’－（（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【0160】
【化46】
【0161】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７９～６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６３～６．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６３．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４１．２Ｈｚ）、１４６．３７、１４５．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１４３．４６、１３６．０７、１３５．３１、１３０．８３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１２９．６８、１２７．０５、１０８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０６．０７（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、９８．９２（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、２０．９６。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１２．２０。
【0162】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値：３３５．０９７８、実測値：３３５．０９８２。
【0163】
（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－１，１，１－トリメチルヒドラジン－１－イウムヨージド
【0164】
【化47】
【0165】
融点：１６６．８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８２～６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６４．７３、１６３．１８、１６２．３２、１４５．３２、１４５．２２、１３１．８１、１３１．７２、１３１．１２、１１０．０１、１０８．７７、１０８．５６、１００．５５、１００．２９、５５．５２、５５．４６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８２～６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６４．７３、１６３．１８、１６２．３２、１４５．３２、１４５．２２、１３１．８１、１３１．７２、１３１．１２、１１０．０１、１０８．７７、１０８．５６、１００．５５、１００．２９、５５．５２、５５．４６。
【0166】
Ｃ１１Ｈ１６ＦＮ４
＋［Ｍ＋］に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２２３．１３５９、実測値：２２３．１３４８。融点：１６６．８℃。
【0167】
実施例２ｄ：２－フルオロ－６－（２－（２－（メトキシイミノ）エチリデン）ヒドラジニル）安息香酸メチルの合成
【0168】
【化48】
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、主要な異性体）δ：１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【0170】
ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0171】
実施例２ｅ：（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロ－２－（メトキシカルボニル）フェニル）ヒドラジニイリデン）エチリデン）－１，１，１－トリメチルヒドラジン－１－イウムヨージドの合成
【0172】
【化49】
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１１．４９。
【0174】
ＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：２８１．１（［ヒドラゾニウムイオン］＋）。
【0175】
実施例２ｆ：２－フルオロ－６－（２－（（１Ｅ，２Ｅ）－２－（メトキシイミノ）エチリデン）ヒドラジニル）安息香酸の合成
【0176】
【化50】
【0177】
実施例３：式ＩＩの２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成
【0178】
【化51】
【0179】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－１，１，１－トリメチルヒドラジン－１－イウムヨージドヒドラジニウム塩（Ｘ＝－Ｎ＋Ｍｅ３Ｉ－－１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３又はＫＨＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２５℃で一度に添加した。この懸濁液を５０℃に加熱した。２時間にわたって又は出発物質が消費されるまで撹拌した後、反応物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、８７％の収率で得た。
【0180】
Ｋ２ＣＯ３をＫＨＣＯ３に置き換えると、収率が９６％に改善された。
【0181】
実施例３ｂ：他の－Ｘ基を使用した、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１、２、３－トリアゾールの合成。
【0182】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物からの、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１、２、３－トリアゾールの合成は、以下の手順に従って、様々な－Ｘ脱離基に対して実現され得る。
【0183】
５ｍｍｏｌのＲ１がＨである式Ｉの化合物と、０．２５ｍｍｏｌの硫酸銅五水和物又はメシル酸銅水和物との、５～７ｍＬのｎ－ブタノール又はエチレングリコール（ethylene glycol、ＥＧ）中の溶液／懸濁液を、１１０℃で数時間にわたって攪拌した後、室温まで冷却し、７．５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＬＣで２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１、２、３－トリアゾールについてアッセイした。
【0184】
以下の表２は、列挙された条件下で、各－Ｘ脱離基に対して得られた収率を示す。反応条件は最適化されておらず、本発明は、各－Ｘ基に対する反応条件とその自明の変化形を考慮する。任意の－Ｘ脱離基の反応最適化に使用され得る様々なスクリーニング条件の例が、例えば、－Ｘが－ＯＣＨ３である、実施例３ｃについて示されている。
【0185】
【表2】
【0186】
実施例３ｃ：（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムからの、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの合成（条件のスクリーニング）。
【0187】
【化52】
【0188】
（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシム（１当量）と溶媒中の触媒との溶液を、１１０℃～１２０℃で２０分間から一晩かけて加熱した後、室温に冷却し、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールについてＬＣアッセイした。反応条件及び収率を表３にまとめる。
【0189】
【表3】
【0190】
実施例３ｄ：（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムからの、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの形成及び単離。
【0191】
反応器に０．３１ｋｇの硫酸銅五水和物と２６．８ｋｇのＥＧとを充填して不活性化し、撹拌しながら１２０～１３０℃に加熱した。４．８ｋｇの（１Ｅ，２Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）アセトアルデヒドＯ－メチルオキシムを５回に分けて添加した。１２０～１３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物の一部を真空下で蒸留した。留出物（１３Ｌの、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール＋ＥＧ）を、３．３ｋｇのヘプタンと４．８ｋｇの２重量％のＨＣｌ水溶液とに分配した。２つの層を分離し、極性１側を、３．３ｋｇのヘプタンで抽出した。２つのヘプタン層を合わせ、４．８ｋｇの水で洗浄し、真空下で濃縮して、３．０９ｋｇの２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを、無色からわずかに黄色の油として得た（収率：７７％）。
【0192】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１４（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝６．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄｔ、Ｊ＝０．９、２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６２．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４４．３Ｈｚ）、１４０．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１３６．８８、１３１．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１１４．３４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１１４．３７（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ）、１０５．７９（ｄ、Ｊ＝２７．７Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１０．８８。
【0193】
ＨＲＭＳ（ＥＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ］＋Ｃ８Ｈ６ＦＮ３の計算値：１６３．０５４６、実測値：１６３．０５２１。
【0194】
実施例３ｅパート１：２－フルオロ－６－（２－（２－（メトキシイミノ）エチリデン）ヒドラジンイル）安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ２－ｆｌｕｏｒｏ－６－（２－（２－（ｍｅｔｈｏｘｙｉｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）からの、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）安息香酸メチルの合成
【0195】
【化53】
【0196】
２－フルオロ－６－（２－（２－（メトキシイミノ）エチリデン）ヒドラジンイル）安息香酸メチル（６３３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と硫酸銅五水和物（３１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）とを室温で、エチレングリコール（５ｍＬ）中で最初に混合した後、１２０℃まで約４時間にわたって加熱し（加熱して化学物質を完全に溶解させた）後、室温に冷却した。水で希釈し、酢酸イソプロピルで抽出し、カラムクロマトグラフィによって精製したところ、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸メチルの収率が５４％に改善した。上記手順を、１０ｍＬのエチレングリコール中の、１．００ｍｍｏｌの出発材料、０．０５ｍｍｏｌの硫酸銅五水和物を用いて、かつ約８時間の加熱時間で繰り返したところ、５７％の収率が得られた。
【0197】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１６３．６８、１５９．４０（ｄ）、１３７．６３、１３７．６（ｄ）、１３３．２７（ｄ）、１１８．００（ｄ）、１１５．８６（ｄ）、１１５．８（ｄ）、５３．２８。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－１１４．２８。
【0198】
実施例３ｅパート２：２－フルオロ－６－（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）安息香酸メチルからの、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の合成
【0199】
【化54】
【0200】
実施例３ｆ：（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（２－（３－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）エチリデン）－１，１，１－トリメチルヒドラジン－１－イウムヨージドからの、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸メチルの合成
【0201】
【化55】
【0202】
実施例３ｇ：２－フルオロ－６－（２－（（１Ｅ，２Ｅ）－２－（メトキシイミノ）エチリデン）ヒドラジニル）安息香酸からの、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の合成
【0203】
【化56】
【0204】
実施例４：２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールからの、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の合成
【0205】
【化57】
塩基を化合物２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールの溶液に添加し、混合物を、ＣＯ２ガスを通気する前に、アニオンを完全にクエンチし、酸がワークアップするまで撹拌した。得られた混合物を、ＬＣで分析し、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）安息香酸を、ワークアップの完了後に単離した。結果を下の表４に報告する。
【0206】
【表4】
【0207】
実施例４ｂ：２－フルオロ－６－（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）安息香酸の合成及び単離
ＴＨＦ（７３５ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）中の、２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムの溶液を、１リットルのＴＨＦ中の、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１、２、３－トリアゾール２００ｇ（１．２３ｍｏｌ）と塩化リチウム２５．９８ｇ（０．６１ｍｏｌ）との、加熱（３５～４０℃）溶液に添加した。反応混合物を６時間にわたって３５～４０℃で撹拌した後、－５℃まで冷却した。ＣＯ２ガス（６７．４４ｇ、１．５３ｍｏｌ）を、反応物の温度が１０℃を超えないような速度で、混合物に通気させた。反応混合物を、８００ｍＬのトルエン、８００ｍＬの水、及び１４４ｍＬの濃ＨＣｌ溶液の添加によってクエンチした。不溶性粒子を溶解させた後、２つの層を分離し、水層を廃棄した。有機層を木炭で濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、１．８０Ｌのトルエン及び８００ｍＬの水に再び溶解させた。二相混合物を数分間加熱し還流させ、７５～８０℃に冷却し、結晶核を播種し、さらに１０℃に冷却した。結晶化後、生成物を濾過により単離し、数ｍＬの水及びトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（２１２～２１７ｇ、８３～８５％収率）を白色～淡黄色の固体として得た。
ＴＨＦ（７３５ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）中の、２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムの溶液を、１リットルのＴＨＦ中の、２－（３－フルオロフェニル）－２Ｈ－１、２、３－トリアゾール２００ｇ（１．２３ｍｏｌ）と塩化リチウム２５．９８ｇ（０．６１ｍｏｌ）との、加熱（３５～４０℃）溶液に添加した。反応混合物を６時間にわたって３５～４０℃で撹拌した後、－５℃まで冷却した。ＣＯ２ガス（６７．４４ｇ、１．５３ｍｏｌ）を、反応物の温度が１０℃を超えないような速度で、混合物に通気させた。反応混合物を、８００ｍＬのトルエン、８００ｍＬの水、及び１４４ｍＬの濃ＨＣｌ溶液の添加によってクエンチした。不溶性粒子を溶解させた後、２つの層を分離し、水層を廃棄した。有機層を木炭で濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、１．８０Ｌのトルエン及び８００ｍＬの水に再び溶解させた。二相混合物を数分間加熱し還流させ、７５～８０℃に冷却し、結晶核を播種し、さらに１０℃に冷却した。結晶化後、生成物を濾過により単離し、数ｍＬの水及びトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２－フルオロ－６－（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）安息香酸（２１２～２１７ｇ、８３～８５％収率）を白色～淡黄色の固体として得た。
【0208】
融点：１５３～１５５℃。
【0209】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝６．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、８．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１６４．０９、１５８．９０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２４７．４Ｈｚ）、１３６．９７、１３６．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１３１．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１１８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１１７．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ）、１１５．４８（ｄ、Ｊ＝２２．３Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１４．９３。
【0210】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ７ＦＮ３Ｏ２の計算値：２０８．０５１７、実測値：２０８．０５１７。
【0211】
実施例５：（（（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）メタノンの合成
【0212】
【化58】
【0213】
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
【0214】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】