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特表2022-551316Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-08
(54)【発明の名称】Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20221201BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221201BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221201BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20221201BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P15/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022521569
(86)(22)【出願日】2020-10-09
(85)【翻訳文提出日】2022-05-16
(86)【国際出願番号】 EP2020078493
(87)【国際公開番号】W WO2021069711
(87)【国際公開日】2021-04-15
(31)【優先権主張番号】62/913,560
(32)【優先日】2019-10-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519112689
【氏名又は名称】ミオバント サイエンシズ ゲーエムベーハー
(71)【出願人】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】ブランドル、マイケル トマス
(72)【発明者】
【氏名】アンドレス、パトリシア
(72)【発明者】
【氏名】ヴラホヴァ、ペティンカ アイ．
(72)【発明者】
【氏名】坂口 智彦
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG05
4C071HH08
4C071JJ01
4C071JJ05
4C071LL01
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA02
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA06
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、結晶形、特にＮ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ）－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素のＦｏｒｍ ＩＩに関する。本開示はまた、該結晶形を調製する方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
【選択図】図１
【化１】
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【請求項2】
９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶形。
【請求項3】
７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶形。
【請求項4】
９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを特徴とする、請求項１の結晶形。
【請求項5】
Ｘ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンが７．２°、１３．１°および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む、請求項４の結晶形。
【請求項6】
図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項の結晶形。
【請求項7】
約１７４℃と約１７６℃との間での分解の開始を特徴とする、請求項１～６のいずれか一項の結晶形。
【請求項8】
約１７５℃での分解の開始を特徴とする、請求項１～７のいずれか一項の結晶形。
【請求項9】
図１に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項の結晶形。
【請求項10】
約１７９℃と約１８１℃との間での融解の開始を特徴とする、請求項１～９のいずれか一項の結晶形。
【請求項11】
約１８０℃での融解の開始を特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項の結晶形。
【請求項12】
約１９１℃と約１９４℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項の結晶形。
【請求項13】
約１９２℃に発熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１～１２のいずれか一項の結晶形。
【請求項14】
図３に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項の結晶形。
【請求項15】
以下：ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することを特徴とする、請求項１の結晶形。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか一項の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
請求項１～１５のいずれか一項の結晶形を調製する方法であって、前記方法が：ａ）約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること；
ｂ）該溶液を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成すること；および
ｃ）真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、請求項１～１５のいずれか一項の結晶形を得ること
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年１０月１０日付で出願された米国特許出願６２／９１３，５６０号の継続出願であり、その全体の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月１０日付で出願された米国特許出願６２／９１３，５６０号の継続出願であり、その全体の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、本明細書において化合物１とも呼ばれる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の新規な結晶形に関する。本開示はまた、開示された結晶形を作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
化合物１である、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血および他の症状、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状、並びに前立腺癌を含むさまざまな状態を治療するのに有用な新しい医薬品として開発されている、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬である。化合物１はまた、他の疾患または障害を治療するのにも有用であり得る。例えば、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、米国特許第９，３４６，８２２号、ＷＯ２０１８０６０５０１、およびＷＯ２０１８０６０４６３を参照されたい。
化合物１である、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血および他の症状、子宮内膜症に伴う疼痛および他の症状、並びに前立腺癌を含むさまざまな状態を治療するのに有用な新しい医薬品として開発されている、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬である。化合物１はまた、他の疾患または障害を治療するのにも有用であり得る。例えば、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、米国特許第９，３４６，８２２号、ＷＯ２０１８０６０５０１、およびＷＯ２０１８０６０４６３を参照されたい。
【0004】
化合物１および化合物１を調製する方法は、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、米国特許第９，３４６，８２２号、および米国特許第９，７５８，５２８号に記載されている。
【0005】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，７５８，５２８号は、化合物１および特定の合成中間体、並びに化合物１の２つの結晶形：化合物１のテトラヒドロフラン溶媒和物の結晶および化合物１の無水形の結晶（本明細書においては化合物１のＦｏｒｍ Ｉと呼ばれる）を製造する方法を記載する。参考までに、米国特許第９，７５８，５２８号において詳述されているように、化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、約７．４°、８．９°、９．９°、１２．１°、１６．６°、１７．３°、２２．２°、２２．８°、および２７．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【0006】
化合物１のＦｏｒｍ Ｉはまた、本出願の図２５に表すＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、約１８９℃で融解し始め、約１９７℃で分解し始める。化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、ＤＳＣによる約２３７℃の発熱ピークと、ＴＧによる約２４５℃の分解を示す。図２８および２９は、それぞれ、化合物１のＦｏｒｍ Ｉの熱重量分析（ＴＧ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【発明の概要】
【0007】
概要
本開示の一面は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形に関する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、Ｘ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンは、７．２°、１３．１°および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによる。
本開示の一面は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形に関する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、Ｘ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンは、７．２°、１３．１°および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによる。
【0008】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７４℃と約１７６℃との間での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７５℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図２に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【0009】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７９℃と約１８１℃との間での融解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１８０℃での融解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１９１℃と約１９４℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１９２℃に発熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図３に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0010】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、以下：
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0011】
本開示の一面は、本開示の結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0012】
本開示の別の一面は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製する方法に関し、前記方法は：
ａ）約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること；
ｂ）該溶液を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成すること；および
ｃ）真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得ること
を含む。
ａ）約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること；
ｂ）該溶液を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成すること；および
ｃ）真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得ること
を含む。
【0013】
本方法は、単離された固体を約６０℃で約４時間真空乾燥して、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得ることを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【0015】
【数1】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
詳細な説明
本明細書において記載されているのは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素（化合物１）の新規な結晶形、それらを作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用である。化合物１の化学構造は、以下のとおりである。
本明細書において記載されているのは、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素（化合物１）の新規な結晶形、それらを作製する方法、それらを含む医薬組成物およびキット、並びにそれらの投与を含む治療の方法および使用である。化合物１の化学構造は、以下のとおりである。
【0018】
【化1】
【0019】
一般情報
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の１つまたは複数を（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに使用される。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示においては、冠詞の文法的対象の１つまたは複数を（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに使用される。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【0020】
用語「および／または」は、本開示においては、他に指示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するのに使用される。
【0021】
本開示の結晶形
表１は、本明細書において説明するさまざまな結晶形をリストする。本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、化合物１および溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。適切な溶媒の例は、水、トルエン、ＴＨＦ、アニソール、イソプロパノール、ジオキサン、α，α，α－トリフルオロトルエン、およびトリフルオロエタノールを含み得るが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、並びに可変量の水を含有する組成物を含み得る。当業者によって理解されるであろうように、化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わない、すなわち全ての水和状態は典型的には、同じ結晶形を表す。
表１は、本明細書において説明するさまざまな結晶形をリストする。本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、化合物１および溶媒によって形成される、化学量論的溶媒和物およびチャンネル型溶媒和物などの非化学量論的溶媒和物を含む。適切な溶媒の例は、水、トルエン、ＴＨＦ、アニソール、イソプロパノール、ジオキサン、α，α，α－トリフルオロトルエン、およびトリフルオロエタノールを含み得るが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、並びに可変量の水を含有する組成物を含み得る。当業者によって理解されるであろうように、化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わない、すなわち全ての水和状態は典型的には、同じ結晶形を表す。
【0022】
【表1】
【0023】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、無水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１３．１°、および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、無水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１３．１°、および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0024】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩはまた、熱重量分析（ＴＧ）によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７４℃と約１７６℃との間での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７５℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図２に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる。
【0025】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩはまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１７９℃と約１８１℃との間での融解の開始によって、および／または約１９１℃と約１９４℃との間での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、約１８０℃での融解の開始によって、および／または約１９２℃での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図３に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0026】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、以下：
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0027】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１０．７°、および１９．０°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１０．７°、および１９．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１０．７°、および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．７°、１９．０°、および１９．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．７°、１９．０°、および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．７°、１９．３°、および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１９．０°、および１９．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１９．０°、および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．７°、１９．３°、および２０．９°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１３．１°、および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む。
【0028】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、半水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１２．２°、１６．６°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１２．２°および１６．６°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、図４に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、半水和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１２．２°、１６．６°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定のそのような実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１２．２°および１６．６°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを有する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、図４に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0029】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩはまた、熱重量分析（ＴＧ）によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、約４３℃での脱水の開始および約７８℃までの継続的な脱水によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、約１８３℃での分解の開始によって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、図５に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる。
【0030】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩはまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、約７９℃での吸熱ピークによって、または約２０５℃での発熱ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、図６に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0031】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、以下：
ａ）７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約４３℃での脱水の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約７９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約４３℃での脱水の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約７９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0032】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．５°、９．５°、および１６．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．５°、９．５°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１２．２°および１６．６°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む。
【0033】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＶ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。Ｆｏｒｍ ＩＶは、本明細書において開示される他の形態とは別個の無水和物結晶形であると考えられ、Ｆｏｒｍ ＩＩＩを約５２℃で開始して加熱することによって生成した。Ｆｏｒｍ ＩＶは、室温に冷却するとＦｏｒｍ ＩＩＩに戻った。Ｆｏｒｍ ＩＶは、さらなる特性評価のために単離することができなかった。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。Ｆｏｒｍ ＩＶは、本明細書において開示される他の形態とは別個の無水和物結晶形であると考えられ、Ｆｏｒｍ ＩＩＩを約５２℃で開始して加熱することによって生成した。Ｆｏｒｍ ＩＶは、室温に冷却するとＦｏｒｍ ＩＩＩに戻った。Ｆｏｒｍ ＩＶは、さらなる特性評価のために単離することができなかった。
【0034】
化合物１のＦｏｒｍ Ｖ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、トルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、図７に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、トルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、図７に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0035】
化合物１のＦｏｒｍ Ｖはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって、および／または図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムよって特徴付けられる。
【0036】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｖは、以下：
ａ）７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0037】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１０．６°、および１１．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１０．６°、および１５．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１０．６°、および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１１．２°、および１５．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１１．２°、および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．１°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１１．２°、および１６．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１１．２°、および１５．３°２θ±０．２°２θにピークを含む。
【0038】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、アニソール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、図１０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、アニソール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、図１０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0039】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって、および／または図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0040】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩは、以下：
ａ）７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0041】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１０．５°、および１１．１°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１０．５°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１０．５°、および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１１．１°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１１．１°、および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．２°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．５°、１１．１°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．５°、１１．１°、および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．５°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。
【0042】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、イソプロピルアルコール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、図１３に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、イソプロピルアルコール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、図１３に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0043】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって、および／または図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0044】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩは、以下：
ａ）８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0045】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１０．６°、および１３．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１０．６°、および１５．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１０．６°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１３．６°、および１５．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１３．６°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、８．４°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１３．６°、および１５．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１３．６°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。
【0046】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、ジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、図１６に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、ジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、図１６に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0047】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって、および／または図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0048】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩは、以下：
ａ）７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる
ａ）７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる
【0049】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１０．６°、および１３．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１０．６°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１０．６°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１３．７°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１３．７°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、７．４°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１３．７°、および１５．２°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１３．７°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１０．６°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θにピークを含む。
【0050】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、α，α，α－トリフルオロトルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、α，α，α－トリフルオロトルエン溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0051】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＸはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0052】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸは、以下：
ａ）図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0053】
化合物１のＦｏｒｍ Ｘ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、トリフルオロエタノール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、図２２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、トリフルオロエタノール溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、図２２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0054】
化合物１のＦｏｒｍ Ｘはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって、または図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0055】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｘは、以下：
ａ）４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0056】
いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．１°、および９．６°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．１°、および１７．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．１°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．６°、および１７．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、９．６°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、４．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．１°、９．６°、および１７．４°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．１°、９．６°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．１°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。いくつかの実施態様においては、ＸＲＰＤパターンは、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θにピークを含む。
【0057】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、ＤＭＦ溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、ＤＭＦ溶媒和物である。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0058】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、図３１（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、図３１（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0059】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩは、以下：
ａ）図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３１（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図３１（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ）図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３１（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図３１（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0060】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩは、図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩとして特徴付けられる化合物１の結晶形を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩは、図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【0061】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩはまた、ＴＧまたはＤＳＣによって特徴付けられ得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩは、図３３（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩは、図３３（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【0062】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩは、以下：
ａ．図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ．図３３（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図３３（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
ａ．図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ．図３３（上部パネル）に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図３３（下部パネル）に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる。
【0063】
いくつかの実施態様においては、本明細書において開示される化合物Ｉの結晶形は、表２にリストするピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。
【0064】
【表2】
【0065】
化合物１の結晶形ＩおよびＩＩの溶解度
Ｆｏｒｍ ＩＩの水溶解度を、表３に要約する。
Ｆｏｒｍ ＩＩの水溶解度を、表３に要約する。
【0066】
【表3】
【0067】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、化合物１のＦｏｒｍ Ｉよりも溶解性が高いことが判明した。その水溶解度を、表４に要約する。
【0068】
【表4】
【0069】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩは、小腸のｐＨ範囲内にあるｐＨ６．８で化合物１のＦｏｒｍ １よりも（ｔｈａｔ）高い水溶解度を有することが示されている。いかなる特定の理論にも拘束されないが、この生理学的に関連するｐＨでの化合物１のＦｏｒｍ ＩＩのより高い溶解度は、より高いバイオアベイラビリティ、治療血漿濃度に達するためのより低い服用量、および特定の用量での有効性におけるより低い患者－患者間変動などの１つ以上の薬物動態学的または薬力学的利点をもたらし得る。より高い水溶解度はまた、粒子サイズの低下、結晶工学、塩形成、固体分散、界面活性剤の使用、および錯化を含む溶解度または溶解を増強すために典型的に使用される方法の必要性を除去するまたは減らすことによる、製剤開発における利点をもたらし得る。
【0070】
開示の結晶形の調製
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩからＸＩＩは、化合物１のＦｏｒｍ Ｉの合成または製造中に使用し得る。化合物１のＦｏｒｍ Ｉおよび化合物１のＦｏｒｍ Ｉを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，７５８，５２８号に記載されている。化合物１のＦｏｒｍ ＩのＸＲＰＤパターンを、図２５に表す。結晶化前の化合物１を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、および米国特許第９，３４６，８２２号に記載されている。
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩからＸＩＩは、化合物１のＦｏｒｍ Ｉの合成または製造中に使用し得る。化合物１のＦｏｒｍ Ｉおよび化合物１のＦｏｒｍ Ｉを調製する方法は、特に合成法および結晶化法に関して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，７５８，５２８号に記載されている。化合物１のＦｏｒｍ ＩのＸＲＰＤパターンを、図２５に表す。結晶化前の化合物１を調製する方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、および米国特許第９，３４６，８２２号に記載されている。
【0071】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶ、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、化合物１のＦｏｒｍ Ｘ、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ、またはそれらの任意の組合せのいずれかを使用することによって作製し得る。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、化合物１の溶媒和形（ｓｏｌｖａｔｅｄ ｆｏｒｍ）のいずれか、例えば、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、化合物１のＦｏｒｍ Ｘ、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ、またはそれらの任意の組合せを使用することから作製し得る。例えば、化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、約３５℃＋／－５℃の温度で化合物１のＦｏｒｍ ＶをＤＭＳＯ中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで混合物を濾過し、混合物の温度を約３５℃＋／－５℃で維持しながら固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約３５℃＋／－５℃で約１時間撹拌し、約２５℃＋／－５℃に冷却し、約１２時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを与える。
【0072】
いくつかの実施態様においては、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩＩを、約５２℃超に加熱することによってＦｏｒｍ ＩＶに変換する。特定のそのような実施態様においては、Ｆｏｒｍ Ｉを、約１９７℃から約２０１℃の間で起こるＦｏｒｍ ＩＶの融解後に再結晶化する。特定のそのような実施態様においては、Ｆｏｒｍ ＩＶは、通常の湿度下の室温でのＦｏｒｍ ＩＩＩへの可逆的な変化のため、単離することができない。Ｆｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのＦｏｒｍ Ｉへの変換を、図２７に例示する。
【0073】
本開示は、化合物１のアモルファス形を調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、約１：２４の比（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサン中に溶解させる。次いでジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物１のアモルファス形を得る。
【0074】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ １を、約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に溶解させる。得られた溶液を、約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成する。形成した固体を、真空濾過により単離し、約６０℃で約４時間真空乾燥して、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得る。
【0075】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍ １を約４０℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約８０：２０、ｖ／ｖ）中に溶解させることを含む。次いで室温のアセトンを、約１２．５：８７．５、ｖ／ｖのＤＭＦ：アセトン比に達するように混合物に加える。次いで混合物に、約０．５％（重量）のＦｏｒｍ ＩＩの結晶を播種する。混合物を約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約６２℃から約６５℃で約５時間乾燥させて、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得る。
【0076】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍ １を約４０℃でＤＭＦ中に溶解させることを含む。室温のアセトンを、約１０：９０、ｖ／ｖのＤＭＦ：アセトン比に達するように混合物に加える。次いで混合物に、約０．５％（重量）のＦｏｒｍ ＩＩを播種する。混合物を約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約６２℃から約６５℃で約５時間乾燥させて、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得る。
【0077】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを調製する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩは、化合物１のＦｏｒｍ １をＤＭＦ中に溶解させ、水で沈殿させ、約－１０℃で約３日間保存することによって作製する。
【0078】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩＩを、Ｆｏｒｍ ＩＩＩを約７９℃と約１９７℃との間に加熱することによって、無水和物Ｆｏｒｍ ＩＶに変換する。
【0079】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。次いでトルエンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを得る。
【0080】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。アニソールおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを得る。
【0081】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のアモルファス形を２－プロパノール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。約２．５倍量の水を２－プロパノール溶液中に加えて、約５５℃で約２．９ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。溶液を、約５５℃から約１０℃に約３℃／時間の速度で撹拌しながら冷却する。結晶化した固体を濾過により収集して、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを得る。
【0082】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを１，４－ジオキサンおよび水の混合物（約１：１、ｖ／ｖ）中に分散させて、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスラリー条件を作製する。スラリーを、約２５℃で約３日間撹拌することにより熟成させる。分散した粉末を濾過により収集して、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを得る。
【0083】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のアモルファス形をα，α，α－トリフルオロトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。ほぼ等量のヘプタンをα，α，α－トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。α，α，α－トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを得る。
【0084】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約５５℃で約２００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約５５℃で約１００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製する。溶液を、約５５℃から約１０℃に毎時約３℃の速度で撹拌しながら冷却する。懸濁液中の結晶化固体を濾過により収集して、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを得る。
【0085】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを調製するいくつかの方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、周囲温度でＤＭＦ中に溶解させる。得られた透明な溶液を、約－１０℃に冷却する。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のアリコートを約ＤＭＦ：ＭＴＢＥ ５０：５０の体積比に達するように加え、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩのシードを加える。追加量のＭＴＢＥを、約ＤＭＦ：ＭＴＢＥ ２５：７５の体積比に達するように加える。得られた溶液を約－１０℃で一晩撹拌して、懸濁液を得る。約－１０℃での合計約４日の撹拌後、固体を、真空濾過により低温で単離し、冷ＭＴＢＥで洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを得る。
【0086】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを周囲温度でＤＭＦ中に溶解させることを含む。得られた溶液を、約－１０℃に冷却する。イソプロパノールのアリコートを約ＤＭＦ：イソプロパノール５０：５０の体積比に達するように加え、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩのシードを加える。溶液を、約－１０℃で一晩撹拌する。約－１０℃での合計約４日の撹拌後、得られた懸濁液の固体を、冷イソプロパノールで希釈し、真空濾過により単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを得る。
【0087】
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを調製する方法を提供する。特定のそのような実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、周囲温度でＤＭＦ中に溶解させる。得られた溶液を、沈殿を引き起こすことなくアセトン中に撹拌しながら滴下する。ＤＭＦ：アセトンの体積比は、約６：９４である。溶液を約－１５℃から約－２５℃で約２日間撹拌し、得られた溶液をさらに約１日間撹拌し、懸濁液を得る。固体を、真空濾過により低温で単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得る。
【0088】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを約４０℃でＤＭＦ：アセトン（約８０：２０（ｖ／ｖ））中に溶解させることを含む。ＤＭＦの追加のアリコートを完全な溶解が観察されるまで加えて、約８５：１５（ｖ／ｖ）のＤＭＦ：アセトン比に達する。得られた溶液を周囲温度で撹拌し、アセトンをゆっくり加えて、約１２．５：８７．５（ｖ／ｖ）のＤＭＦ：アセトン比に達する。得られた溶液に化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを播種し、生成した溶液を一晩かけて約－１５℃から約－２５℃に冷却する。固体を、約－１５℃から約－２５℃での真空濾過により低温で単離する。固体を冷アセトンで約－１５℃から約－２５℃で洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得る。
【0089】
いくつかの実施態様においては、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを調製する方法は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを約４０℃でＤＭＦ中に溶解させることを含む。ＤＭＦの追加のアリコートを、完全な溶解が観察されるまで加える。得られた溶液を周囲温度で撹拌し、アセトンをゆっくり加えて、約１１：８９（ｖ／ｖ）のＤＭＦ：アセトン比に達する。透明な溶液に、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを播種する。追加のアセトンを加えて、約１０：９０（ｖ／ｖ）のＤＭＦ：アセトン比に達し、サンプルを周囲温度で攪拌し、生成した懸濁液を約－１５℃から約－２５℃で一晩維持する。固体を、真空濾過により低温で単離し、冷アセトンで洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得る。
【0090】
医薬組成物
開示した結晶形は、それら自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物１の１つ以上の開示した結晶形が薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，” Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
開示した結晶形は、それら自体で使用し得るが、対象に投与する場合、一般に、化合物１の１つ以上の開示した結晶形が薬学的に許容される担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬組成物の選択および調製のための慣用の手順は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，” Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【0091】
本開示において使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し得、本開示の１つ以上の結晶形などの医薬品を、対象のある器官または身体の一部から、別の器官または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの、材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。担体は、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づいて選択すべきである。例示的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液等を含む。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ． １９７５を参照されたい。
【0092】
いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される１つの結晶形のみを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む医薬組成物を提供する。他の実施態様においては、本開示は、本明細書において開示される２つ以上の結晶形を含む医薬組成物を提供する。例えば、化合物１を含む医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉおよび化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含み得る。
【0093】
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【0094】
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ ＩＩ並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0095】
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0096】
いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0097】
投与の様式に応じて、医薬組成物は、全ての重量パーセントが総組成に基づく、約０．０５から約９９重量％（重量パーセント）、より具体的には約０．０５から約８０重量％、さらにより具体的には約０．１０から約７０重量％、および一層より具体的には約０．１０から約５０重量％の１つ以上の開示した結晶形を含むであろう。
【0098】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に処方される、治療有効量の１つ以上の開示した結晶形を含み得る。薬学的に許容される担体の例は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、グルコースおよびスクロースなどの糖；とうもろこし、小麦またはジャガイモに由来するでん粉などのでん粉およびグリコール酸でん粉ナトリウムなどの他の医薬品グレードのでん粉；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、および微結晶性セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味料、香味剤および芳香剤；防腐剤および抗酸化剤を含む。
【0099】
治療の方法および使用
本開示は、有効量の、本明細書において記載される、１つ以上の結晶形、または該１つ以上の結晶形を含む医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
本開示は、有効量の、本明細書において記載される、１つ以上の結晶形、または該１つ以上の結晶形を含む医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。
【0100】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。ホルモン依存性状態は、性ホルモン依存性癌（例えば、前立腺癌、子宮癌、乳癌、および卵巣癌）、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫（ｈｙｓｔｅｒｏｍｙｏｍａ（ｕｔｅｒｉｎｅ ｆｉｂｒｏｉｄｓ））、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、多量の月経出血、およびこれらの状態に伴う症状を含み得る。そのような症状は、貧血、不規則な期間（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ｐｅｒｉｏｄｓ）、斑点、炎症、疼痛、倦怠感、尿路閉塞、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質の低下、日常生活動作の困難、女性の性機能障害、およびうつを含み得る。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である。化合物１が治療に有用である追加の障害は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、米国特許第９，３４６，８２２号、Ｗ０２０１８０６０５０１、およびＷ０２０１８０６０４６３に記載されている。
【0101】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、前立腺癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、乳癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、卵巣癌である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は子宮筋腫である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う多量の月経出血である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、子宮内膜症に伴う疼痛である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、腺筋症である。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、ホルモン依存性状態は、多量の月経出血である。
【0102】
「患者」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物の例は、ヒトを含む哺乳綱の任意のメンバー；チンパンジー、サル、ヒヒ、およびアカゲザルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ウサギ、イヌ、およびネコ；並びにラット、マウス、およびモルモットなどの齧歯類を含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、患者または対象は、ヒトである。
【0103】
本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物に関連して使用するときの用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の該１つ以上の結晶形または医薬組成物を指し得る。その結果は、障害の兆候、症状、若しくは原因の低下および／若しくは緩和、または生物学的システムの任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用についての「有効量」は、障害において臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む医薬組成物の量であり得る。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定し得る。
【0104】
本明細書において使用される用語「治療する」または「治療」またはそれらの同族語は、障害の発症の延期；および／または発症するであろう若しくは発症すると予想されるそのような症状の重症度を低下させることを示すことを意味する。すなわち、これらの用語は、既存の障害症状を改善すること；追加の症状を予防すること；症状の根本的な原因を改善すること若しくは予防すること；障害を抑制すること、例えば、障害の発症を阻止すること；障害を緩和すること；障害の退行を引き起こすこと；障害によって引き起こされる症状を緩和すること；または障害の症状を停止すること若しくは軽減することを含み得る。
【0105】
本開示において使用される用語「投与された」、「投与」、または「投与すること」は、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物のいずれかを対象に直接投与することを指し得る。
【0106】
本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ Ｖを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ Ｘを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。本開示は、有効量の化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を投与し、それによりそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0107】
本開示は、有効量の本開示の１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物を投与し、それによってそれを必要とする対象における障害を治療することを含む、該障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0108】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、本開示の１つ以上の結晶形または本開示の１つ以上の医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物である。いくつかの実施態様においては、１つ以上の結晶形は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物である。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の医薬組成物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0109】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ Ｖの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＶＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＩＸの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ Ｘの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＸＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0110】
本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0111】
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ Ｖの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＶＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＩＸの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ Ｘの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＸＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0112】
本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0113】
本開示は、障害を治療するための薬剤としての本開示の１つ以上の結晶形の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物のＦｏｒｍ ＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ Ｖの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＶＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＩＸの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ Ｘの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＸＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩの使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0114】
本開示は、障害を治療するための薬剤としての本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、本明細書において開示される１つ以上の結晶形を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、本開示は、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩＩの２つ以上の混合物を含む１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施態様においては、障害は、ホルモン依存性状態である。
【0115】
本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの医薬組成物のみを、該方法または使用において使用する。本開示の方法および使用のいくつかの実施態様においては、本開示の１つの結晶形のみを、該方法または使用において使用する。
【0116】
本明細書において述べる治療的使用については、投与される投与量は、もちろん、用いられる１つ以上の結晶形または医薬組成物、投与の様式、所望の治療および示された障害で異なるであろう。例えば、本開示の１つ以上の結晶形の１日投与量は、吸入する場合、体重１キログラムあたり約０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり約１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。あるいは、１つ以上の結晶形または医薬組成物を経口投与する場合、その場合は本開示の１つ以上の結晶形の１日投与量は、体重１キログラムあたり約０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【0117】
しかしながら、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物の１日あたりの総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者についての特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の結晶形の活性；用いられる特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の結晶形の排泄の速度；治療の期間；用いられる特定の結晶形と組み合わせてまたは同時に使用する薬物；並びに医学分野においてよく知られている同様の要因を含むさまざまな要因に依存するであろう。当業者である医師または獣医は、障害の進行を治療する、それに対抗する、またはそれを阻止するために必要とされる、治療有効量の、本明細書において開示される１つ以上の結晶形または医薬組成物を、容易に決定し、処方することができる。
【0118】
併用療法
いくつかの実施態様においては、本明細書において記載される１つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または１つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組合せの使用は、第二の化合物、結晶形、または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形、または医薬組成物が身体中でまだ効力がある間に投与するような、２つ以上の異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、互いに、約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、または約１週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
いくつかの実施態様においては、本明細書において記載される１つ以上の結晶形または医薬組成物は、単独で使用し得るか、または１つ以上の他の治療剤若しくは医薬組成物と一緒に若しくは共同で投与し得るか、または組み合わせて使用し得る。共同の投与または組合せの使用は、第二の化合物、結晶形、または医薬組成物を、以前に投与した化合物、結晶形、または医薬組成物が身体中でまだ効力がある間に投与するような、２つ以上の異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の任意の形態の投与を指し得る。例えば、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかで、同時に、連続して、または治療の個々の成分の別個の投与のいずれかで投与し得る。いくつかの実施態様においては、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物を、互いに、約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、または約１週間以内に投与することができる。すなわち、そのような治療を受ける個人は、異なる化合物、結晶形、または医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
【0119】
いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、本開示の方法または使用において、本開示の１つ以上の他の結晶形または医薬組成物と組み合わせて使用される。特定のそのような実施態様においては、本開示の１つ以上の他の結晶形または医薬組成物の組合せは、本明細書においてリストされる障害の１つ以上を治療する方法において使用される。
【0120】
いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、プロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物は、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される。いくつかの実施態様においては、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。
【0121】
いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される１つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せ、または他の既知の薬剤若しくは医薬組成物および本明細書において提供される１つ以上の結晶形若しくは医薬組成物の組合せは、本開示の方法および使用において有用である医薬組成物および医薬品に処方される。本開示はまた、本明細書においてリストされる障害の１つ以上の治療におけるそのような組合せの使用を提供する。
【0122】
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の１つ以上の結晶形または医薬組成物を、治療量以下の用量で投与し、ここで、治療量以下の用量は、単独で投与された場合、本明細書においてリストされる障害の１つを治療するのに不十分であろう用量である。
【0123】
キット
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも１つの結晶形または医薬組成物を充填した１つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器には、医薬製品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、この通知は、（ａ）ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、（ｂ）使用の指示、またはその両方を反映する。
いくつかの実施態様においては、本開示はまた、本開示の少なくとも１つの結晶形または医薬組成物を充填した１つ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットを提供する。そのような容器には、医薬製品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定める形式の通知を任意に添付し得、この通知は、（ａ）ヒト投与用の製造、使用または販売の政府機関による承認、（ｂ）使用の指示、またはその両方を反映する。
【0124】
上記は、本明細書において記載される結晶形、医薬組成物、方法、および使用のいずれにも適用される。この開示は、そのような結晶形、医薬組成物、方法、および使用（単独または組合せでの）の特徴と、このセクションにおいて説明されるさまざまなキットについて説明される特徴との任意の組合せを具体的に企図する。
【0125】
本明細書において記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を、本明細書において記載する。本開示の他の特徴、目的、および利点は、記述からおよび特許請求の範囲から明らかであるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈が他に明確に指示しない限り、単数形はまた、複数形を含む。他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許および刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0126】
本明細書において記載される各実施態様は、単独でまたは任意の１つ以上の他の実施態様と組み合わせ得る。
【0127】
列挙した実施態様
本開示のいくつかの実施態様は、実施態様Ｉのものを含む。
本開示のいくつかの実施態様は、実施態様Ｉのものを含む。
【0128】
実施態様Ｉ－１． 化合物１のＦｏｒｍ ＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0129】
実施態様Ｉ－２． ９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0130】
実施態様Ｉ－３． ７．２°、９．７°、１０．７°、１３．１°、１５．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0131】
実施態様Ｉ－４． ９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２０±０．２°２０にピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0132】
実施態様Ｉ－５． Ｘ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンが、７．２°、１３．１°および１５．７°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む、実施態様Ｉ－４の結晶形。
【0133】
実施態様Ｉ－６． 図１に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－５のいずれか１つの結晶形。
【0134】
実施態様Ｉ－７． 約１７４℃と約１７６℃との間での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－６のいずれか１つの結晶形。
【0135】
実施態様Ｉ－８． 約１７５℃での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－７のいずれか１つの結晶形。
【0136】
実施態様Ｉ－９． 図２に示すパターンと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－８のいずれか１つの結晶形。
【0137】
実施態様Ｉ－１０． 約１７９℃と約１８１℃との間での融解の開始によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－９のいずれか１つの結晶形。
【0138】
実施態様Ｉ－１１． 約１８０℃での融解の開始によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１０のいずれか１つの結晶形。
【0139】
実施態様Ｉ－１２． 約１９１℃と約１９４℃との間に発熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１１のいずれか１つの結晶形。
【0140】
実施態様Ｉ－１３． 約１９２℃に発熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１２のいずれか１つの結晶形。
【0141】
実施態様Ｉ－１４． 図３に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１からＩ－１３のいずれか１つの結晶形。
【0142】
実施態様Ｉ－１５． 以下：
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
ａ）９．７°、１０．７°、１９．０°、１９．３°および２０．９°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ）ＴＧによって測定した約１７５℃での分解の開始；および
ｃ）ＤＳＣによって測定した約１９２℃での発熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１の結晶形。
【0143】
実施態様Ｉ－１６． 化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0144】
実施態様Ｉ－１７． ７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６の結晶形。
【0145】
実施態様Ｉ－１８． ７．５°、９．５°、１２．２°、１６．６°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６の結晶形。
【0146】
実施態様Ｉ－１９． ７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θにピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６の結晶形。
【0147】
実施態様Ｉ－２０． Ｘ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンが１２．２°および１６．６°±０．２°２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含む、実施態様Ｉ－１９の結晶形。
【0148】
実施態様Ｉ－２１． 図４に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２０のいずれか１つの結晶形。
【0149】
実施態様Ｉ－２２． 約４３℃での脱水の開始および約７８℃までの継続的な脱水によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２１のいずれか１つの結晶形。
【0150】
実施態様Ｉ－２３． 約１８３℃での分解の開始によって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２２のいずれか１つの結晶形。
【0151】
実施態様Ｉ－２４． 図５に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２３のいずれか１つの結晶形。
【0152】
実施態様Ｉ－２５． 約７９℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２４のいずれか１つの結晶形。
【0153】
実施態様Ｉ－２６． 約２０５℃に発熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２５のいずれか１つの結晶形。
【0154】
実施態様Ｉ－２７． 図６に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６からＩ－２６のいずれか１つの結晶形。
【0155】
実施態様Ｉ－２８． 以下：
ａ．７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．ＴＧによって測定した約４３℃での脱水の開始；および
ｃ．ＤＳＣによって測定した約７９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６の結晶形。
ａ．７．５°、９．５°、１６．８°、および１８．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．ＴＧによって測定した約４３℃での脱水の開始；および
ｃ．ＤＳＣによって測定した約７９℃での吸熱ピーク
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－１６の結晶形。
【0156】
実施態様Ｉ－２９． 化合物１のＦｏｒｍ Ｖとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0157】
実施態様Ｉ－３０． ７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９の結晶形。
【0158】
実施態様Ｉ－３１． 図７に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９またはＩ－３０の結晶形。
【0159】
実施態様Ｉ－３２． 図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９からＩ－３１のいずれか１つの結晶形。
【0160】
実施態様Ｉ－３３． 図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９からＩ－３２のいずれか１つの結晶形。
【0161】
実施態様Ｉ－３４． 以下：
ａ．７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ，図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９の結晶形。
ａ．７．１°、１０．６°、１１．２°、１５．３°および１６．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図８に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ，図９に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－２９の結晶形。
【0162】
実施態様Ｉ－３５． 化合物１のＦｏｒｍ ＶＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0163】
実施態様Ｉ－３６． ７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５の結晶形。
【0164】
実施態様Ｉ－３７． 図１０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５またはＩ－３６の結晶形。
【0165】
実施態様Ｉ－３８． 図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５からＩ－３７のいずれか１つの結晶形。
【0166】
実施態様Ｉ－３９． 図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５からＩ－３８のいずれか１つの結晶形。
【0167】
実施態様Ｉ－４０． 以下：
ａ．７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５の結晶形。
ａ．７．２°、１０．５°、１１．１°、１５．２°および１６．６°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１１に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１２に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－３５の結晶形。
【0168】
実施態様Ｉ－４１． 化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0169】
実施態様Ｉ－４２． ８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２０±０．２°２０からなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１の結晶形。
【0170】
実施態様Ｉ－４３． 図１３に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１またはＩ－４２の結晶形。
【0171】
実施態様Ｉ－４４． 図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１からＩ－４３のいずれか１つの結晶形。
【0172】
実施態様Ｉ－４５． 図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１からＩ－４４のいずれか１つの結晶形。
【0173】
実施態様Ｉ－４６． 以下：
ａ．８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１の結晶形。
ａ．８．４°、１０．６°、１３．６°、１５．４°および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１４に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１５に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４１の結晶形。
【0174】
実施態様Ｉ－４７． 化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0175】
実施態様Ｉ－４８． ７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７の結晶形。
【0176】
実施態様Ｉ－４９． 図１６に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７またはＩ－４８の結晶形。
【0177】
実施態様Ｉ－５０． 図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７からＩ－４９のいずれか１つの結晶形。
【0178】
実施態様Ｉ－５１． 図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７からＩ－５０のいずれか１つの結晶形。
【0179】
実施態様Ｉ－５２． 以下：
ａ．７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７の結晶形。
ａ．７．４°、１０．６°、１３．７°、１５．２°、および１８．７°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図１７に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図１８に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－４７の結晶形。
【0180】
実施態様Ｉ－５３． 化合物１のＦｏｒｍ ＩＸとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0181】
実施態様Ｉ－５４． 図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５３の結晶形。
【0182】
実施態様Ｉ－５５． 図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５３またはＩ－５４の結晶形。
【0183】
実施態様Ｉ－５６． 図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５３からＩ－５５のいずれか１つの結晶形。
【0184】
実施態様Ｉ－５７． 以下：
ａ．図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ．図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５３の結晶形。
ａ．図１９に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ．図２０に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図２１に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５３の結晶形。
【0185】
実施態様Ｉ－５８． 化合物１のＦｏｒｍ Ｘとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0186】
実施態様Ｉ－５９． ４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線パワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８の結晶形。
【0187】
実施態様Ｉ－６０． 図２２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８またはＩ－５９の結晶形。
【0188】
実施態様Ｉ－６１． 図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８からＩ－６０のいずれか１つの結晶形。
【0189】
実施態様Ｉ－６２． 図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８からＩ－６１のいずれか１つの結晶形。
【0190】
実施態様Ｉ－６３． 以下：
ａ。４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８の結晶形。
ａ。４．６°、９．１°、９．６°、１７．４°、および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン；
ｂ．図２３に示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ．図２４に示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－５８の結晶形。
【0191】
実施態様Ｉ－６４． 化合物１のＦｏｒｍ ＸＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0192】
実施態様Ｉ－６５． 図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６４の結晶形。
【0193】
実施態様Ｉ－６６． 図３１、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６４またはＩ－６５の結晶形。
【0194】
実施態様Ｉ－６７． 図３１、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６４からＩ－６６のいずれか１つの結晶形。
【0195】
実施態様Ｉ－６８． 以下：
ａ）図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３１、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム。；および
ｃ）図３１、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６４の結晶形。
ａ）図３０に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３１、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム。；および
ｃ）図３１、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６４の結晶形。
【0196】
実施態様Ｉ－６９． 化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形。
【0197】
実施態様Ｉ－７０． 図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６９の結晶形。
【0198】
実施態様Ｉ－７１． 図３３、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６９またはＩ－７０の結晶形。
【0199】
実施態様Ｉ－７２． 図３３、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６９からＩ－７１のいずれか１つの結晶形。
【0200】
実施態様Ｉ－７３． 以下：
ａ）図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３３、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図３３、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６９の結晶形。
ａ）図３２に示すパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターン；
ｂ）図３３、上部パネルに示すパターンと実質的に同じＴＧサーモグラム；および
ｃ）図３３、下部パネルに示すパターンと実質的に同じＤＳＣサーモグラム
の少なくとも２つを有することによって特徴付けられる、実施態様Ｉ－６９の結晶形。
【0201】
実施態様Ｉ－７４． １つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【0202】
実施態様Ｉ－７５． 実施態様Ｉ－７４の医薬組成物であって、該医薬組成物が、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を含む、医薬組成物。
【0203】
実施態様Ｉ－７６． 有効量の、１つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象における障害を治療する方法。
【0204】
実施態様Ｉ－７７． 実施態様Ｉ－７６の方法であって、該方法が、有効量の、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を対象に投与することを含む、方法。
【0205】
実施態様Ｉ－７８． 有効量の実施態様Ｉ－７４またはＩ－７５の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、該対象における障害を治療する方法。
【0206】
実施態様Ｉ－７９． 障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－７６からＩ－７８のいずれか１つの方法。
【0207】
実施態様Ｉ－８０． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－７９の方法。
【0208】
実施態様Ｉ－８１． ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－７９またはＩ－８０の方法。
【0209】
実施態様Ｉ－８２． ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様Ｉ－７９からＩ－８１のいずれか１つの方法。
【0210】
実施態様Ｉ－８３． ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－７９からＩ－８１のいずれか１つの方法。
【0211】
実施態様Ｉ－８４． ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－７９からＩ－８１のいずれか１つの方法。
【0212】
実施態様Ｉ－８５． ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－７９からＩ－８１のいずれか１つの方法。
【0213】
実施態様Ｉ－８６． ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様Ｉ－７９またはＩ－８０の方法。
【0214】
実施態様Ｉ－８７． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様Ｉ－７９の方法。
【0215】
実施態様Ｉ－８８． ホルモン依存状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－７９の方法。
【0216】
実施態様Ｉ－８９． ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－７９またはＩ－８０の方法。
【0217】
実施態様Ｉ－９０． ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－７９またはＩ－８０の方法。
【0218】
実施態様Ｉ－９１． ホルモン依存状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－７９またはＩ－８０の方法。
【0219】
実施態様Ｉ－９２． 実施態様Ｉ－７６からＩ－９１のいずれか１つの方法であって、該方法が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物を対象に投与することを含む、方法。
【0220】
実施態様Ｉ－９２． 実施態様Ｉ－７６からＩ－９１のいずれか１つの方法であって、該方法が、プロゲスチンを対象に投与することを含む、方法。
【0221】
実施態様Ｉ－９３． 実施態様Ｉ－７６からＩ－９１のいずれか１つの方法であって、該方法が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンを対象に投与することを含む、方法。
【0222】
実施態様Ｉ－９４． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様Ｉ－９２またはＩ－９３の方法。
【0223】
実施態様Ｉ－９５． それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、１つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形。
【0224】
実施態様Ｉ－９６． 実施態様Ｉ－９５の使用のための１つ以上の結晶形であって、該使用のための１つ以上の結晶形が、それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を含む、使用のための１つ以上の結晶形。
【0225】
実施態様Ｉ－９７． 障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－９５またはＩ－９６の使用のための１つ以上の結晶形。
【0226】
実施態様Ｉ－９８． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－９７の使用のための１つ以上の結晶形。
【0227】
実施態様Ｉ－９９． ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－９７またはＩ－９８の使用のための１つ以上の結晶形。
【0228】
実施態様Ｉ－１００． ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様Ｉ－９７からＩ－９９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形。
【0229】
実施態様Ｉ－１０１． ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－９７からＩ－９９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形。
【0230】
実施態様Ｉ－１０２． ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－９７からＩ－９９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形。
【0231】
実施態様Ｉ－１０３． ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－９７からＩ－９９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形。
【0232】
実施態様Ｉ－１０４． ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様Ｉ－９７またはＩ－９８の使用のための１つ以上の結晶形。
【0233】
実施態様Ｉ－１０５． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様Ｉ－９７の使用のための１つ以上の結晶形。
【0234】
実施態様Ｉ－１０６． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－９７の使用のための１つ以上の結晶形。
【0235】
実施態様Ｉ－１０７． ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－９７またはＩ－９８の使用のための１つ以上の結晶形。
【0236】
実施態様Ｉ－１０８． ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－９７またはＩ－９８の使用のための１つ以上の結晶形。
【0237】
実施態様Ｉ－１０９． ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－９７またはＩ－９８の使用のための１つ以上の結晶形。
【0238】
実施態様Ｉ－１１０． 実施態様Ｉ－９５からＩ－１０９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形であって、該使用のための１つ以上の結晶形が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、使用のための１つ以上の結晶形。
【0239】
実施態様Ｉ－１１１． 実施態様Ｉ－９５からＩ－１０９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形であって、該使用のための１つ以上の結晶形が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための１つ以上の結晶形。
【0240】
実施態様Ｉ－１１２． 実施態様Ｉ－９５からＩ－１０９のいずれか１つの使用のための１つ以上の結晶形であって、該使用のための１つ以上の結晶形が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための１つ以上の結晶形。
【0241】
実施態様Ｉ－１１３． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様Ｉ－１１１またはＩ－１１２の使用のための１つ以上の結晶形。
【0242】
実施態様Ｉ－１１４． それを必要とする対象における障害を治療することにおける使用のための、実施態様Ｉ－７４またはＩ－７５の医薬組成物。
【0243】
実施態様Ｉ－１１５． 障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－１１４の使用のための医薬組成物。
【0244】
実施態様Ｉ－１１６． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１１５の使用のための医薬組成物。
【0245】
実施態様Ｉ－１１７． ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－１１５またはＩ－１１６の使用のための医薬組成物。
【0246】
実施態様Ｉ－１１８． ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様Ｉ－１１５からＩ－１１７のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0247】
実施態様Ｉ－１１９． ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－１１５からＩ－１１７のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0248】
実施態様Ｉ－１２０． ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－１１５からＩ－１１７のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0249】
実施態様Ｉ－１２１． ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－１１５からＩ－１１７のいずれか１つの使用のための医薬組成物。
【0250】
実施態様Ｉ－１２２． ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様Ｉ－１１５またはＩ－１１６の使用のための医薬組成物。
【0251】
実施態様Ｉ－１２３． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１１５の使用のための医薬組成物。
【0252】
実施態様Ｉ－１２４． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－１１５の使用のための医薬組成物。
【0253】
実施態様Ｉ－１２５． ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－１１５またはＩ－１１６の使用のための医薬組成物。
【0254】
実施態様Ｉ－１２６． ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－１１５またはＩ－１１６の使用のための医薬組成物。
【0255】
実施態様Ｉ－１２７． ホルモン依存性状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１１５またはＩ－１１６の使用のための医薬組成物。
【0256】
実施態様Ｉ－１２８． 実施態様Ｉ－１１４からＩ－１２７のいずれか１つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、エストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物と組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
【0257】
実施態様Ｉ－１２９． 実施態様Ｉ－１１４からＩ－１２７のいずれか１つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、プロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
【0258】
実施態様Ｉ－１３０． 実施態様Ｉ－１１４からＩ－１２７のいずれか１つの使用のための医薬組成物であって、該使用のための医薬組成物が、エストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンと組み合わせて使用される、使用のための医薬組成物。
【0259】
実施態様Ｉ－１３１． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様Ｉ－１２９またはＩ－１３０の使用のための医薬組成物。
【0260】
実施態様Ｉ－１３２． それを必要とする対象における障害を治療するための、１つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形の使用。
【0261】
実施態様Ｉ－１３３． 実施態様Ｉ－１３２の使用であって、該使用が、それを必要とする対象における障害を治療するための、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
【0262】
実施態様Ｉ－１３４． それを必要とする対象における障害を治療するための、実施態様Ｉ－７４またはＩ－７５の医薬組成物の使用。
【0263】
実施態様Ｉ－１３５． 障害を治療するための薬剤の製造における、１つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形の使用。
【0264】
実施態様Ｉ－１３６． 実施態様Ｉ－１３５の使用であって、該使用が、障害を治療するための薬剤の製造における、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
【0265】
実施態様Ｉ－１３７． 障害を治療するための薬剤の製造における、実施態様Ｉ－７４またはＩ－７５の医薬組成物の使用。
【0266】
実施態様Ｉ－１３８． 障害を治療するための薬剤としての、１つ以上の、実施態様Ｉ－１からＩ－７３のいずれか１つの結晶形の使用。
【0267】
実施態様Ｉ－１３９． 実施態様Ｉ－１３８の使用であって、該使用が、障害を治療するための薬剤としての、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形の使用を含む、使用。
【0268】
実施態様Ｉ－１４０． 障害を治療するための薬剤としての、実施態様Ｉ－７４またはＩ－７５の医薬組成物の使用。
【0269】
実施態様Ｉ－１４１． 障害がホルモン依存性状態である、実施態様Ｉ－１３２からＩ－１４０のいずれか１つの使用。
【0270】
実施態様Ｉ－１４２． ホルモン依存性状態が、性ホルモン依存性癌、前立腺癌、子宮癌、乳癌、卵巣癌、性ホルモン依存性癌の骨転移、前立腺肥大、子宮筋腫、腺筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、無月経、月経前症候群、月経困難症、多房卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、にきび、不妊症、一過性熱感、子宮内膜症、腺筋症、または多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１４１の使用。
【0271】
実施態様Ｉ－１４３． ホルモン依存性状態が前立腺癌、子宮癌、乳癌、または卵巣癌である、実施態様Ｉ－１４１またはＩ－１４２の使用。
【0272】
実施態様Ｉ－１４４． ホルモン依存性状態が前立腺癌である、実施態様Ｉ－１４１からＩ－１４３のいずれか１つの使用。
【0273】
実施態様Ｉ－１４５． ホルモン依存性状態が子宮癌である、実施態様Ｉ－１４１からＩ－１４３のいずれか１つの使用。
【0274】
実施態様Ｉ－１４６． ホルモン依存性状態が乳癌である、実施態様Ｉ－１４１からＩ－１４３のいずれか１つの使用。
【0275】
実施態様Ｉ－１４７． ホルモン依存性状態が卵巣癌である、実施態様Ｉ－１４１からＩ－１４３のいずれか１つの使用。
【0276】
実施態様Ｉ－１４８． ホルモン依存性状態が子宮筋腫である、実施態様Ｉ－１４１またはＩ－１４２の使用。
【0277】
実施態様Ｉ－１４９． ホルモン依存性状態が子宮筋腫に伴う多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１４１の使用。
【0278】
実施態様Ｉ－１５０． ホルモン依存状態が子宮筋腫に伴う疼痛または他の症状である、実施態様Ｉ－１４１の使用。
【0279】
実施態様Ｉ－１５１． ホルモン依存性状態が子宮内膜症である、実施態様Ｉ－１４１またはＩ－１４２の使用。
【0280】
実施態様Ｉ－１５２． ホルモン依存性状態が腺筋症である、実施態様Ｉ－１４１またはＩ－１４２の使用。
【0281】
実施態様Ｉ－１５３． ホルモン依存状態が多量の月経出血である、実施態様Ｉ－１４１またはＩ－１４２の使用。
【0282】
実施態様Ｉ－１５４． 実施態様Ｉ－１３２からＩ－１５３のいずれか１つの使用であって、該使用が障害を治療するためのエストラジオールまたは対応する量のエストラジオール同等物の使用を含む、使用。
【0283】
実施態様Ｉ－１５５． 実施態様Ｉ－１３２からＩ－１５３のいずれか１つの使用であって、該使用が障害を治療するためのプロゲスチンの使用を含む、使用。
【0284】
実施態様Ｉ－１５６． 実施態様Ｉ－１３２からＩ－１５３のいずれか１つの使用であって、該使用が障害を治療するためのエストラジオール、または対応する量のエストラジオール同等物、およびプロゲスチンの使用を含む、使用。
【0285】
実施態様Ｉ－１５７． プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである、実施態様Ｉ－１５５またはＩ－１５６の使用。
【0286】
実施態様Ｉ－１５８． 実施態様Ｉ－１からＩ－１５のいずれか１つの結晶形を調製する方法であって、前記方法が：
ａ）約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること；
ｂ）該溶液を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成すること；および
ｃ）真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、実施態様Ｉ－１からＩ－１５のいずれか１つの結晶形を得ること
を含む、方法。
ａ）約２５℃でＤＭＦおよびアセトンの混合物（約６：９４、ｖ／ｖ）中に、化合物１のＦｏｒｍ Ｉとして特徴付けられる、Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶形を溶解させて、溶液を形成すること；
ｂ）該溶液を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌して、懸濁液を生成すること；および
ｃ）真空濾過によって該懸濁液から固体を単離して、実施態様Ｉ－１からＩ－１５のいずれか１つの結晶形を得ること
を含む、方法。
【0287】
実施態様Ｉ－１５９． 実施態様Ｉ－１５８の方法であって、該方法が、単離された固体を約６０℃で約４時間真空乾燥して、実施態様Ｉ－１からＩ－１５のいずれか１つの結晶形を得ることを含む、方法。
【実施例】
【0288】
実施例の一般的な方法
実施例において使用される全ての溶媒（ＨＰＬＣまたは試薬グレード）または試薬は、和光純薬工業によって供給された。
実施例において使用される全ての溶媒（ＨＰＬＣまたは試薬グレード）または試薬は、和光純薬工業によって供給された。
【0289】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折図を、Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＵｌｔｉｍａ ＩＶ ３ｋＷ Ｘ線回折計（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して取得した。サンプルを、ガラスプレートまたはシリコンサンプルプレート上に置いた。機器のパラメータは、以下のとおりであった。
Ｘ線粉末回折図を、Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＵｌｔｉｍａ ＩＶ ３ｋＷ Ｘ線回折計（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して取得した。サンプルを、ガラスプレートまたはシリコンサンプルプレート上に置いた。機器のパラメータは、以下のとおりであった。
【0290】
Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ：４０ｋＶ／５０ｍＡ；Ｖａｎｔｅｃ ２次元検出器；検出角度範囲（２θ）、４～２８° Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ：Ｃｕ Ｋα線源（λ＝０．１５４ｎｍ）放射線、４０ｋＶ／５０ｍＡ；スキャン速度（２θ）；６°／分 検出角度範囲（２θ）、２～３５°。
【0291】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
サンプル中の溶媒含有量を、ＧＣ ２０１０ Ｐｌｕｓ（島津製作所）を使用して測定した。サンプルを、アセトンが入ったバイアル中で溶解した。溶媒含有量の分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
サンプル中の溶媒含有量を、ＧＣ ２０１０ Ｐｌｕｓ（島津製作所）を使用して測定した。サンプルを、アセトンが入ったバイアル中で溶解した。溶媒含有量の分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
【0292】
【表5】
【0293】
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定
サンプル中の含水量を、ＨｉｒａｎｕｍａアクアカウンターＡＱ－７（株式会社Ｈｉｒａｎｕｍａ）を使用して測定した。サンプルをＡｑｕａｌｉｔｅ ＲＳ－Ａ中に溶解して、含水量を、クーロメトリー滴定法によって測定した。
サンプル中の含水量を、ＨｉｒａｎｕｍａアクアカウンターＡＱ－７（株式会社Ｈｉｒａｎｕｍａ）を使用して測定した。サンプルをＡｑｕａｌｉｔｅ ＲＳ－Ａ中に溶解して、含水量を、クーロメトリー滴定法によって測定した。
【0294】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
Ｈｉｔａｃｈｉ ＤＳＣ７０００Ｘの示差走査熱量計（株式会社 日立ハイテクサイエンス）を、全ての研究について使用した。サンプルを、圧着したアルミニウムＤＳＣパン中に置き、３０ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で５℃／分の速度で２５℃から３００℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、および化合物１のＦｏｒｍ ＸのＤＳＣ分析について使用した。
Ｈｉｔａｃｈｉ ＤＳＣ７０００Ｘの示差走査熱量計（株式会社 日立ハイテクサイエンス）を、全ての研究について使用した。サンプルを、圧着したアルミニウムＤＳＣパン中に置き、３０ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で５℃／分の速度で２５℃から３００℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、および化合物１のＦｏｒｍ ＸのＤＳＣ分析について使用した。
【0295】
熱重量分析（ＴＧ）
熱重量分析の研究については、Ｈｉｔａｃｈｉ ＳＴＡ７２００（株式会社 日立ハイテクサイエンス）を使用して、加熱時の重量損失率を決定した。サンプルを開いたアルミニウムパン中に置き、炉を、２００ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で５℃／分の速度で２５℃から３００℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、および化合物１のＦｏｒｍ ＸのＴＧ分析について使用した。
熱重量分析の研究については、Ｈｉｔａｃｈｉ ＳＴＡ７２００（株式会社 日立ハイテクサイエンス）を使用して、加熱時の重量損失率を決定した。サンプルを開いたアルミニウムパン中に置き、炉を、２００ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で５℃／分の速度で２５℃から３００℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ Ｖ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ、および化合物１のＦｏｒｍ ＸのＴＧ分析について使用した。
【0296】
ＴＧＡ－ＤＳＣ
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施した。サンプルを、アルミパン中に置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉中に挿入した。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入し、炉を、５０ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で１０℃／分の速度で２５℃から３５０℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩおよび化合物ＸＩＩのＦｏｒｍ ＸＩＩのＴＧＡ－ＤＳＣ分析について使用した。ＴＧＡまたはＤＳＣ値に関して使用するとき、用語「約」は、±２℃の範囲を意味する。
ＤＳＣ／ＴＧＡ分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ３＋分析器を使用して実施した。温度較正を、シュウ酸カルシウム、インジウム、スズ、および亜鉛を使用して実施した。サンプルを、アルミパン中に置いた。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉中に挿入した。サンプルを密封し、蓋に穴を開け、次いでＴＧ炉に挿入し、炉を、５０ｍＬ／分の窒素流の雰囲気下で１０℃／分の速度で２５℃から３５０℃に加熱した。この方法は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩおよび化合物ＸＩＩのＦｏｒｍ ＸＩＩのＴＧＡ－ＤＳＣ分析について使用した。ＴＧＡまたはＤＳＣ値に関して使用するとき、用語「約」は、±２℃の範囲を意味する。
【0297】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
試験溶液中の物質含有量を、ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ／ＰＤＡ検出器（島津製作所）を使用して測定した。分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
試験溶液中の物質含有量を、ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ／ＰＤＡ検出器（島津製作所）を使用して測定した。分析条件および計算式は、以下のとおりであった。
【0298】
【表6】
【0299】
化合物１の結晶形の調製および特性評価
化合物１のアモルファス形
本開示は、化合物１のアモルファス形を調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、約１：２４の比（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサン中に溶解させた。次いでジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物１のアモルファス粉末形を得た。化合物１のアモルファス形は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、および米国特許第９，３４６，８２２号に記載されるように調製した化合物１を使用して調製することができる。
化合物１のアモルファス形
本開示は、化合物１のアモルファス形を調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、約１：２４の比（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサン中に溶解させた。次いでジメチルスルホキシドおよび１，４－ジオキサンを真空凍結乾燥により蒸発させて、化合物１のアモルファス粉末形を得た。化合物１のアモルファス形は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第８，７３５，４０１号、および米国特許第９，３４６，８２２号に記載されるように調製した化合物１を使用して調製することができる。
【0300】
化合物１のＦｏｒｍ Ｉ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、約３５℃＋／－５℃の温度で化合物１のＦｏｒｍ ＶをＤＭＳＯ中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで、混合物の温度を約３５℃＋／－５℃に維持しながら、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約３５℃＋／－５℃で約１時間撹拌し、約２５℃＋／－５℃に冷却し、約１２時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを与える。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉは、約３５℃＋／－５℃の温度で化合物１のＦｏｒｍ ＶをＤＭＳＯ中に溶解させることによって作製し得る。次いでエタノールを、混合物に加える。次いで、混合物の温度を約３５℃＋／－５℃に維持しながら、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、混合物を、約３５℃＋／－５℃で約１時間撹拌し、約２５℃＋／－５℃に冷却し、約１２時間以上撹拌する。得られた沈殿物は、化合物１のＦｏｒｍ Ｉを与える。
【0301】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製するいくつかの方法を提供する。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを調製するいくつかの方法を提供する。
【0302】
方法１：約０．３ｍＬの化合物１のＦｏｒｍ ＩのＤＭＦ溶液を、室温で５ｍＬのアセトンに加えた（ＤＭＦ：アセトン、６：９４、ｖ／ｖ）。混合物を約－１５℃から約－２５℃の温度で約３日間撹拌したとき、繊維からなる白色の懸濁液が観察された。固体を、真空濾過により単離し、約６０℃で約４時間真空乾燥して、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを得た。
【0303】
方法２：約１ｇの化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、約４０℃で、２．６ｍＬのＤＭＦ：アセトンの８０：２０混合物中に溶解させた。室温のアセトンを、約１２．５：８７．５、ｖ／ｖのＤＭＦ：アセトン比に達するように混合物に加えた。次いで混合物に、約０．５％（重量）のＦｏｒｍ ＩＩの結晶を播種した。混合物を約－１５℃～約－２５℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約６２℃～約６５℃で約５時間乾燥させた。固体は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩと一致していた；収率７８．５％。
【0304】
方法３：約１ｇの化合物１のＦｏｒｍ １を、約４０℃で２．２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。室温のアセトンを、約１０：９０、ｖ／ｖのＤＭＦ：アセトン比に達するように混合物に加えた。次いで混合物に、約０．５％（重量）のＦｏｒｍ ＩＩを播種した。混合物を約－１５℃～約－２５℃の冷凍庫中に一晩置き、その後、得られた懸濁液を真空濾過し、湿ったケーキを、冷アセトンで洗浄し、真空下で約６２℃から約６５℃で約５時間乾燥させた。固体は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩと一致していた；収率７７．５％。
【0305】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ ＩをＤＭＦ中に溶解させ、次いで約－１０℃で水で沈殿させた（ＤＭＦ：Ｈ２０ ４２：５８）。次いで混合物にＦｏｒｍ ＩＩを播種し、得られたスラリーを約－１０℃で３日間保存すると、濃い白色の流動性の懸濁液が観察された。固体は、ＸＲＰＤによって決定されたＦｏｒｍ ＩＩＩと一致していた。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ ＩをＤＭＦ中に溶解させ、次いで約－１０℃で水で沈殿させた（ＤＭＦ：Ｈ２０ ４２：５８）。次いで混合物にＦｏｒｍ ＩＩを播種し、得られたスラリーを約－１０℃で３日間保存すると、濃い白色の流動性の懸濁液が観察された。固体は、ＸＲＰＤによって決定されたＦｏｒｍ ＩＩＩと一致していた。
【0306】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＶ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶを調製する方法を提供する。化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩＩを、Ｆｏｒｍ ＩＩＩを約７９℃と約１９７℃との間に加熱することにより、無水和物Ｆｏｒｍ ＩＶに変換した。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＶを調製する方法を提供する。化合物ＩのＦｏｒｍ ＩＩＩを、Ｆｏｒｍ ＩＩＩを約７９℃と約１９７℃との間に加熱することにより、無水和物Ｆｏｒｍ ＩＶに変換した。
【0307】
化合物１のＦｏｒｍ Ｖ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。次いでトルエンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ Ｖを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｖを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。次いでトルエンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ Ｖを得た。
【0308】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。アニソールおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をアニソール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをアニソール溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。アニソールおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩを得た。
【0309】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形を２－プロパノール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。約２．５倍量の水を２－プロパノール溶液中に加えて、約５５℃で約２．９ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。溶液を、約５５℃から約１０℃に約３℃／時間の速度で約５００ｒｐｍで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化した固体をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩＩを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形を２－プロパノール中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。約２．５倍量の水を２－プロパノール溶液中に加えて、約５５℃で約２．９ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。溶液を、約５５℃から約１０℃に約３℃／時間の速度で約５００ｒｐｍで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化した固体をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩＩを得た。
【0310】
化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、１，４－ジオキサンおよび水の混合物（約１：１、ｖ／ｖ）中に分散させて、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスラリー条件を作製した。スラリーを、約２５℃で約３日間撹拌することにより熟成させた。分散した粉末をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩを調製する方法を提供する。化合物１のＦｏｒｍ Ｉを、１，４－ジオキサンおよび水の混合物（約１：１、ｖ／ｖ）中に分散させて、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスラリー条件を作製した。スラリーを、約２５℃で約３日間撹拌することにより熟成させた。分散した粉末をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを得た。
【0311】
化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形を、α，α，α－トリフルオロトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをα，α，α－トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。α，α，α－トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＩＸを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＩＸを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形を、α，α，α－トリフルオロトルエン中に溶解させて、約５５℃で約１０ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のヘプタンをα，α，α－トリフルオロトルエン溶液中に加えて、約５５℃で約５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。α，α，α－トリフルオロトルエンおよびヘプタンを約５５℃で窒素流により蒸発させて、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ ＩＸを得た。
【0312】
化合物１のＦｏｒｍ Ｘ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約５５℃で約２００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約５５℃で約１００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。溶液を、約５５℃から約１０℃に毎時約３℃の速度で約５００ｒｐｍで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化固体をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ Ｘを得た。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ Ｘを調製する方法を提供する。化合物１のアモルファス形をトリフルオロエタノール中に溶解させて、約５５℃で約２００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。ほぼ等量のジイソプロピルエーテルをトリフルオロエタノール溶液中に加えて、約５５℃で約１００ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。溶液を、約５５℃から約１０℃に毎時約３℃の速度で約５００ｒｐｍで攪拌しながら冷却した。懸濁液中の結晶化固体をフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＪＧＷＰ ０．２μｍ）を使用する真空濾過により収集して、化合物１の粉末Ｆｏｒｍ Ｘを得た。
【0313】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを調製するいくつかの方法を提供する。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを調製するいくつかの方法を提供する。
【0314】
方法１：化合物１のＦｏｒｍ Ｉ（～１００ｍｇ）を、周囲温度で０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。得られた透明な溶液を約－１０℃に冷却したところ、沈殿は何も観察されなかった。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のアリコートをＤＭＦ：ＭＴＢＥ ５０：５０の体積比に達するように加え、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩのシードを加えて、濁った溶液とした。追加量のＭＴＢＥをＤＭＦ：ＭＴＢＥ ２５：７５の体積比に達するように加えたところ、視覚的な変化は何も観察されなかった。濁った溶液を約－１０℃で一晩撹拌して、白色の流動性の懸濁液を生成した。約－１０℃での合計約４日の撹拌後、固体を、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離し、約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中で準備した冷ＭＴＢＥで洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを得た。
【0315】
方法２：化合物１のＦｏｒｍ Ｉ（～１００ｍｇ）を、周囲温度で０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。得られた透明な溶液を約－１０℃に冷却したところ、沈殿は何も観察されなかった。イソプロパノールのアリコートをＤＭＦ：イソプロパノール５０：５０の体積比に達するように加え、化合物１のＦｏｒｍ ＩＩのシードを加えて、濁った溶液とした。濁った溶液は、３０分以内に薄い懸濁液になり、約－１０℃で一晩撹拌し、白色のわずかに密度が高い流動性の懸濁液を生成した。約－１０℃での合計約４日の撹拌後、得られた乳白色の濃い懸濁液の固体を、約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中で準備した０．５ｍＬの冷イソプロパノールで希釈し、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩを得た。
【0316】
化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを調製する方法を提供する。
本開示は、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを調製する方法を提供する。
【0317】
方法１：化合物１のＦｏｒｍ Ｉ（～１００ｍｇ）を、周囲温度で０．３ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。得られた透明な溶液を、沈殿を引き起こすことなく、５．０ｍＬのアセトン中に撹拌しながら滴下した。ＤＭＦ：アセトンの体積比は、６：９４であると計算された。透明な溶液を約－１５℃から約－２５℃で約２日間撹拌して、濁った溶液とし、これをさらに１日間撹拌して、白色の懸濁液を生成した。固体を、ドライアイス上で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得た。
【0318】
方法２：化合物１のＦｏｒｍ Ｉ（～１．０ｇ）を、約４０℃で２．０ｍＬのＤＭＦ：アセトン８０：２０（ｖ／ｖ）中でスラリー化した。ＤＭＦの追加のアリコートを完全な溶解が観察されるまで加えて、ＤＭＦ：アセトン８５：１５（ｖ／ｖ）比に達した。得られた透明な溶液を周囲温度で攪拌機上に置き、アセトンをゆっくり加えて、ＤＭＦ：アセトン１２．５：８７．５（ｖ／ｖ）比に達したところ、視覚的な変化は何も観察されなかった。透明な溶液に、０．４５重量％の化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを播種して、濁った溶液を生成し、これを約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中に一晩置いた。固体を、約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中で準備した漏斗を使用する真空濾過により冷却下で単離した。固体を、これも約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中で準備した冷アセトンで洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得た。
化合物１。
化合物１。
【0319】
方法３：化合物１のＦｏｒｍ Ｉ（～１．０ｇ）を、約４０℃で１．０ｍＬのＤＭＦ中でスラリー化した。合計１．２ｍＬのＤＭＦの追加のアリコートを、完全な溶解が観察されるまで加えた。得られた透明な溶液を周囲温度で攪拌機上に置き、アセトンをゆっくり加えて、ＤＭＦ：アセトン１１：８９（ｖ／ｖ）比に達したが、視覚的な変化は何も観察されなかった。透明な溶液に、０．５重量％の化合物１のＦｏｒｍ ＩＩを播種して、濁った溶液を生成した。追加のアセトン（１ｍＬ）をＤＭＦ：アセトン１０：９０（ｖ／ｖ）比に達するように加え、サンプルを周囲温度で攪拌して、白色の懸濁液を生成し、これを約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中に一晩置いた。固体を、真空濾過により冷却下で単離し、冷アセトンで洗浄して、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩを得た。アセトンおよび漏斗の両方を、使用前に約－１５℃から約－２５℃の冷凍庫中で準備した。
【0320】
化合物１の結晶形のＸＲＰＤ特性評価
本明細書において開示される化合物１の結晶形についてのＸＲＰＤデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのＸＲＰＤパターンを、図１（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図４（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図７（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１０（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１３（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１６（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図１９（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２２（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３０（化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３２（化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。これらのＸＲＰＤパターン中に存在するピークは、上記の表２においてリストする。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。
本明細書において開示される化合物１の結晶形についてのＸＲＰＤデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのＸＲＰＤパターンを、図１（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図４（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図７（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１０（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１３（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１６（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図１９（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２２（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３０（化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３２（化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。これらのＸＲＰＤパターン中に存在するピークは、上記の表２においてリストする。全てのピークリストは、°２θ±０．２°２θである。
【0321】
【0322】
化合物１の結晶形のＧＣ特性評価
Ｆｏｒｍ Ｖ－Ｘ中に存在する結晶化溶媒のＧＣ結果を、以下の表に示す。
Ｆｏｒｍ Ｖ－Ｘ中に存在する結晶化溶媒のＧＣ結果を、以下の表に示す。
【0323】
【表7】
【0324】
ＧＣによる検出された溶媒の量は、Ｆｏｒｍ Ｖ－Ｘが化合物１の半またはモノ溶媒和物であることを示した。
【0325】
Ｆｏｒｍ ＩＩＩのカールフィッシャー（ＫＦ）滴定
ＫＦ滴定によって決定したように、半水和物のＦｏｒｍ Ａにおける含水量は、１．３％であり、これは半水和物の同等物である。
ＫＦ滴定によって決定したように、半水和物のＦｏｒｍ Ａにおける含水量は、１．３％であり、これは半水和物の同等物である。
【0326】
熱分析（ＤＳＣおよびＴＧ）
本明細書において開示される化合物１の結晶形についてのＤＳＣおよびＴＧデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのＴＧサーモグラムを、図２（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図５（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図８（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１１（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１４（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１７（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図２０（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２３（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３１（上部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３３（上部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。結晶形についてのＤＳＣサーモグラムを、図３（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図６（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図９（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１２（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１５（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１８（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図２１（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２４（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３１（下部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３３（下部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。化合物１の結晶形のＤＳＣおよびＴＧにおける熱イベントを、以下の表で詳述する。
本明細書において開示される化合物１の結晶形についてのＤＳＣおよびＴＧデータを、上記で詳述したように収集した。結晶形についてのＴＧサーモグラムを、図２（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図５（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図８（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１１（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１４（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１７（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図２０（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２３（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３１（上部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３３（上部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。結晶形についてのＤＳＣサーモグラムを、図３（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩ）、図６（化合物１のＦｏｒｍ ＩＩＩ）、図９（化合物１のＦｏｒｍ Ｖ）、図１２（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩ）、図１５（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩ）、図１８（化合物１のＦｏｒｍ ＶＩＩＩ）、図２１（化合物１のＦｏｒｍ ＩＸ）、図２４（化合物１のＦｏｒｍ Ｘ）、図３１（下部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩ）、および図３３（下部パネル、化合物１のＦｏｒｍ ＸＩＩ）で詳述する。化合物１の結晶形のＤＳＣおよびＴＧにおける熱イベントを、以下の表で詳述する。
【0327】
【表8】
【0328】
【表9】
【0329】
【表10】
【0330】
【表11】
【0331】
【表12】
【0332】
【表13】
【0333】
【表14】
【0334】
【表15】
【0335】
【表16】
【0336】
【表17】
【0337】
化合物１のＦｏｒｍ ＩおよびＩＩの溶解度決定
Ｆｏｒｍ ＩおよびＩＩの熱力学的溶解度を、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で並びに２０ｍＭ ＧＣＤＣ中のｐＨ６．８で、３７℃で２、６および２４時間の平衡期間で決定した。溶解度の平均（ｎ＝３）を、上記の表３および４において要約する。Ｆｏｒｍ Ｉは、ｐＨ６．８および２０ｍＭ ＧＣＤＣ中のｐＨ６．８でＦｏｒｍ ＩＩよりも低い溶解度を示し、一方で全ての結晶形は、ｐＨ１．２で極めて可溶性であった。
Ｆｏｒｍ ＩおよびＩＩの熱力学的溶解度を、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で並びに２０ｍＭ ＧＣＤＣ中のｐＨ６．８で、３７℃で２、６および２４時間の平衡期間で決定した。溶解度の平均（ｎ＝３）を、上記の表３および４において要約する。Ｆｏｒｍ Ｉは、ｐＨ６．８および２０ｍＭ ＧＣＤＣ中のｐＨ６．８でＦｏｒｍ ＩＩよりも低い溶解度を示し、一方で全ての結晶形は、ｐＨ１．２で極めて可溶性であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【国際調査報告】