特表 2023-502699 ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-25

(54)【発明の名称】ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 515/22 20060101AFI20230118BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230118BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230118BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20230118BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230118BHJP

【ＦＩ】

C07D515/22 CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/4162

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022529479

(86)(22)【出願日】2020-11-20

(85)【翻訳文提出日】2022-05-20

(86)【国際出願番号】 EP2020082900

(87)【国際公開番号】W WO2021099579

(87)【国際公開日】2021-05-27

(31)【優先権主張番号】19210710.0

(32)【優先日】2019-11-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】ロンバウツ，フレデリック，ジャン，リタ

(72)【発明者】

【氏名】デ ブーク，ブノワ，クリスティアン，アルバート，ギラン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB31

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌などの疾患を治療するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、

【化2】

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る、

【化3】

を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素；メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し；
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｈｅｔ^１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｙ^２は、－Ｓ－又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す）
の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性体形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｃ_１～４アルキルであり；及び
Ｒ^ｘは、メチルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｙ^１は、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表す、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ^１は、

【化4】

を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

請求項１～４の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。

【請求項6】

請求項５に記載の医薬組成物を調製するプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療的有効量の、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。

【請求項7】

薬剤として使用するための、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項9】

癌は、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項８に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。

【請求項10】

癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌などの疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血細胞系を含む多数の器官の発達及び恒常性にとって極めて重要である。アポトーシスは、細胞死受容体によって媒介される外因性経路を介して又はタンパク質のＢ細胞性リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーによる内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の極めて重要なメディエーターである。ＭＣＬ－１は、細胞生存の維持に関与する主要な５種の抗アポトーシス性ＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ及びＢＦＬ１／Ａ１）の１種である。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性のＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を継続的且つ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａなどのＢＨ３オンリーであるアポトーシス増感タンパク質を隔離することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々なタイプの細胞ストレス後にＢａｋ／Ｂａｘが活性化すると、ミトコンドリア外膜に凝集がもたらされ、この凝集により、孔形成、ミトコンドリア外膜電位の消失及びその後の細胞質ゾルへのシトクロムＣの放出が促進される。細胞質ゾルのシトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスパーゼ９の動員を開始してアポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームの会合体は、実行型システインプロテアーゼ３／７を活性化し、次いでこれらのエフェクターカスパーゼが様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を開裂して、細胞死を誘導する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。

【0003】

アポトーシスの回避は、癌発生の確立された顕著な特徴であり、アポトーシスを回避しなければ、発癌性ストレス、成長因子喪失又はＤＮＡ損傷に起因して排除されるであろう腫瘍細胞の生存を亢進する（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。従って、当然のことながら、ＭＣＬ－１は、正常な非癌化組織のものと比較して、多数の固形癌及び血液癌で高度にアップレギュレートされている。ＭＣＬ－１の過剰発現は、不良な転帰、再発及び進行性疾患と相関する、数種の癌の病因に関係付けられてきた。加えて、ＭＣＬ－１の過剰発現は、以下の癌：前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の病因に関連付けられてきた。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、腫瘍内で頻繁に増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１は、従来の癌治療薬への抵抗性も媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的にアップレギュレートされる（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。

【0004】

ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病患者における臨床的有効性が証明されており、ＣＬＬ又はＡＭＬ患者に対してＦＤＡの認可を受けている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおいて有効性を示す数種のＭＣＬ－１ ＢＨ３模擬薬の開発をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。

【0005】

ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリア完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介することにおけるその標準的な役割に加えて、数種の細胞プロセスを制御する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的欠損は、発生タイミング及び組織欠失に応じて様々な表現型を示す。ＭＣＬ－１には、複数の役割があり、機能の消失が広範囲の表現型に大きい影響を及ぼしていることがＭＣＬ－１ノックアウトモデルによって明らかとなっている。網羅的ＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失による試験では、ミトコンドリア機能障害、自食作用の活性障害、Ｂリンパ球及びＴリンパ球の低減、Ｂ細胞及びＴ細胞のアポトーシスの増加並びに心不全／心筋症の発症が報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。

【0006】

国際公開第２０１８１７８２２６号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法が開示されている。

【0007】

国際公開第２０１７１８２６２５号パンフレットには、癌を治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。

【0008】

国際公開第２０１８１７８２２７号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤の合成が開示されている。

【0009】

国際公開第２００７００８６２７号パンフレットには、抗アポトーシス性ＭＣＬ－１タンパク質の活性化の阻害剤として置換フェニル誘導体が開示されている。

【0010】

国際公開第２００８１３０９７０号パンフレットには、７－非置換インドールＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。

【0011】

国際公開第２００８１３１０００号パンフレットには、７－置換インドールＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。

【0012】

国際公開第２０２００６３７９２号パンフレットには、インドール大環状誘導体が開示されている。

【0013】

中国特許出願公開第１１０８４５５２０号明細書には、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状インドールが開示されている。

【0014】

国際公開第２０２０１０３８６４号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状インドールが開示されている。

【0015】

国際公開第２０２０１５１７３８号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状縮合ピラゾールが開示されている。

【0016】

国際公開第２０２０１８５６０６号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状化合物が開示されている。

【発明の概要】

【0017】

前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の癌の治療又は予防のために有用なＭＣＬ－１阻害剤に対する必要性が依然として存在している。

【0018】

本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｘ^１は、

【化2】

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る、

【化3】

を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素；メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し；
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｈｅｔ^１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｙ^２は、－Ｓ－又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す）
の新規化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0019】

本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。

【0020】

加えて、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

【0021】

特定の実施形態では、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

【0022】

本発明は、癌の治療又は予防に使用するための追加の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。

【0023】

更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする、プロセスに関する。

【0024】

本発明は、癌の治療又は予防において同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。

【0025】

加えて、本発明は、対象の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義されるような医薬組成物若しくはその組み合わせを投与することを含む方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。

【0027】

本明細書で使用する「Ｃ_ｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）という接頭語は、所与の基中の炭素原子数を指す。従って、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子等を含む。

【0028】

本明細書で基又は基の一部として使用する「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等を表す。

【0029】

本明細書で基又は基の一部として使用する「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。

【0030】

本明細書で基又は基の一部として使用する「Ｃ_２～６アルキル」という用語は、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。

【0031】

本明細書で基又は基の一部として使用する「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を定義する。

【0032】

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。

【0033】

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。

【0034】

一般に、本発明において「置換された」という用語を使用する場合には常に、別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示される原子又は基上の１個以上の水素、詳細には１～４個の水素、より詳細には１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１つの水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度までの単離に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものであることを意味する。

【0035】

置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせにより化学的に安定な化合物が生成される場合のみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に十分に耐える堅牢な化合物を示すことを意味する。

【0036】

当業者は、「任意選択的に置換された」という用語が、「任意選択的に置換された」を使用する表現に示される原子又は基が置換されていても又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを理解するであろう。

【0037】

ある部分に２個以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は、可能であり且つ別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、同一原子上の水素を置き換え得るか、又はこの部分の異なる原子上の水素原子を置き換え得る。

【0038】

別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素原子を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者に明らかであろう。

【0039】

別途明記されていないか又は文脈から明らかでない限り、芳香環及びヘテロシクリル基は、任意の利用可能な環炭素原子を介して（Ｃ結合）又は環窒素原子を介して（Ｎ結合）、式（Ｉ）の分子の残部に結合され得る。

【0040】

【化4】

が、

【化5】

の代替的な表記であることは、当業者に明らかであろう。

【0041】

【化6】

が、

【化7】

の代替的な表記であることは、当業者に明らかであろう。

【0042】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘ）及び（Ｉ－ｙ）の化合物（Ｘ^２の両方の方向が、

【化8】

である）

【化9】

を含むことは、明らかであろう。

【0043】

任意の変数が任意の構成要素中に２回以上出現する場合、各定義は独立したものである。

【0044】

本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察若しくは実験の対象であるか、又は治療、観察若しくは実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。

【0045】

本明細書で使用する「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系又は対象（例えば、ヒト）における生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は回復を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

【0046】

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物と同様、特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。

【0047】

本明細書で使用する「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させる可能性のある全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。

【0048】

本明細書で使用する「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。

【0049】

本明細書で使用する、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合としてではなく、実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式又は他に１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するように示されている任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体であるか、又は２つ以上の立体異性体の混合物であることが想定される。

【0050】

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性体形態を含むことを意味する。

【0051】

「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、上記又は下記において互換的に用いられる。

【0052】

本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物としての何れかで本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

【0053】

エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

【0054】

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害に起因する単結合の周りの束縛回転から生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0055】

詳細には、本明細書に開示した化合物は、ビアリール結合の周りの束縛回転による軸性キラリティーを有しており、従ってアトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心での立体化学は、Ｒ_ａ又はＳ_ａの何れかで明記することができる。そのような表記は、一方のアトロプ異性体が豊富な混合物に対しても使用することができる。アトロプ異性及び軸性キラリティーについての詳細な説明並びに立体配置を指定するための規則は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４に見出すことができる。

【0056】

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない、即ち鏡像の関係にない立体異性体である。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。

【0057】

二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、その置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。

【0058】

従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。

【0059】

これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。

【0060】

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って明記される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳの何れかで明記される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明な、分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。光学的に活性な（Ｒ_ａ）－アトロプ異性体及び（Ｓ_ａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬若しくはキラル触媒を用いて調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣなどの当技術分野において周知の従来技術を用いて分割され得る。

【0061】

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まず、即ち他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＲ_ａと明記される場合、これは、化合物が実質的にＳ_ａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。

【0062】

薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される付加塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば、任意選択により溶媒中又は塩が溶解しない媒体中で、遊離酸又は遊離塩基形態を、１つ以上の当量の適切な塩基又は酸と反応させ、その後、標準的な手法によって（例えば、真空中で、凍結乾燥又は濾過によって）前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成することができる。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによって調製することもできる。

【0063】

上記又は下記に言及されるような薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物を形成させることができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基性塩の形態を含むことを意味する。

【0064】

適切な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含む。逆に言えば、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

【0065】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩又はアミン塩の形態に変換することもできる。

【0066】

適切な塩基性塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンの一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリシン等のアミノ酸との塩を含む。逆に言えば、塩形態は、酸により処理すると遊離酸形態に変換することができる。

【0067】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等がある。

【0068】

下記に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。この純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、この反応は、立体特異的に生じることが前提となる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになる。これらの方法では、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質が用いられる。

【0069】

本明細書で使用する「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下で含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下で含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下で含有することを意味する。

【0070】

本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。

【0071】

本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0072】

本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化同位体（^３Ｈ）及び炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、その調製及び検出の容易さから有用である。更に、重水素（即ち^２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）をもたらす可能性があるため、ある状況では好ましい場合がある。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴイメージング法は、腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定することを促進することに有用性が見出される。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断及び標的放射性核種療法に大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）。加えて、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

【0073】

本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｘ^１は、

【化10】

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る、

【化11】

を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、水素；メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外であり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し；
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｈｅｔ_１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニル；詳細には１－モルホリニル又は４－テトラヒドロピラニルを表し；
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^Ｘは、メチルを表し；
Ｙ^２は、－Ｓ－又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す、化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0074】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｙ^１は、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表す。

【0075】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｙ^１は、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；Ｒ^ｘは、水素を表す。

【0076】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｙ^１は、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；Ｒ^ｘは、メチルを表す。

【0077】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｘ^１は、

【化12】

を表す。

【0078】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｘ^１は、

【化13】

を表す。

【0079】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、水素を表す。

【0080】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、メチル又はＣ_２～６アルキルを表す。

【0081】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、Ｃ_２～６アルキルを表す。

【0082】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、メチルを表す。

【0083】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0084】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表し；Ｒ^ｘは、メチルを表す。

【0085】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0086】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表し；Ｒ^ｘは、メチルを表す。

【0087】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、水素を表す。

【0088】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、メチル又はＣ_２～６アルキルを表す。

【0089】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、Ｃ_２～６アルキルを表す。

【0090】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^２は、メチルを表す。

【0091】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外である。

【0092】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素；メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルである。

【0093】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素；メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルであり；Ｒ^ｘは、メチルを表す。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して表す。

【0094】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルをそれぞれ独立して示す。

【0095】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、
Ｒ^１は、メチル；又はＣ_２～６アルキルを表し；
Ｒ^２は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0096】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、
Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表し；
Ｒ^２は、メチル又はＣ_２～６アルキルを表す。

【0097】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、
Ｒ^１は、メチル；又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ_２～６アルキルを示し；
Ｒ^２は、水素を表す。

【0098】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、
Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_２～６アルキルを表し；
Ｒ^２は、水素を表す。

【0099】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）：

【化14】

の化合物に限定される。

【0100】

式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループについて定義されているように定義されることが明らかであろう。

【0101】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）：

【化15】

の化合物に限定される。

【0102】

式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループについて定義されているように定義されることが明らかであろう。

【0103】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、化合物は、Ｒ_ａアトロプ異性体である。

【0104】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、ここで、化合物は、Ｓ_ａアトロプ異性体である。

【0105】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、但し、

【化16】

並びにその互変異性体及び立体異性体形態は、除外される。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物及びその薬学的に許容される塩を含まない。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含まない。

【0106】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意のサブグループに関し、但し、

【化17】

並びにその互変異性体及び立体異性体形態は、除外される。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物及びその薬学的に許容される塩を含まない。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含まない。

【0107】

一実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義した式（Ｉ）のサブグループに関する。

【0108】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物の何れか、その互変異性体及び立体異性体形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

【0109】

上記に示した実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。

【0110】

化合物を調製するための方法
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上別段の指示がある場合を除き、式（Ｉ）への言及には、本明細書に定義される全ての他のサブグループ及びこれらの例も含まれる。

【0111】

式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製は、下記及び具体例で説明されており、市販されているか又は有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成方法により調製された出発物質から一般的に調製される。下記のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであり、決して本発明を限定することを意図したものではない。

【0112】

代わりに、本発明の化合物は、当業者が一般に使用する標準的な合成方法と組み合わせた、下記の一般的スキームに記載したものと類似した反応手順で調製することもできる。

【0113】

当業者は、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合、これらが不必要に反応に関与することを回避するために、これらを保護する必要があり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基を標準的技法に従って使用することができる。保護基は、当技術分野において公知の方法を用いて、その後の都合のよい段階で除去され得る。

【0114】

当業者は、スキームに記載した反応において、例えばＮ_２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか又は必要である場合があることを理解するであろう。

【0115】

反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などを指す）前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。

【0116】

撹拌下で反応混合物を加熱することによって反応結果が向上する場合があることを、当業者は理解するであろう。一部の反応には、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して全反応時間を短縮し得る。

【0117】

当業者は、式（Ｉ）の所望の化合物を、下記のスキームで示した化学反応の別の順序によって得ることも可能であることを理解するであろう。

【0118】

当業者は、下記のスキームで示した中間体及び最終化合物を、当業者に周知の方法に従って更に官能化し得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、その遊離形態において又は塩若しくは溶媒和物として単離することができる。本明細書に記載される中間体及び化合物を、当技術分野で公知の分割手順に従い、互いに分離することが可能な互変異性体及び立体異性体形態の混合物の形態で合成し得る。

【0119】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１及びＹ^２は、一般的範囲内で定義される通りである）は、スキーム１に従って調製することができる。Ｐ１は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）又はジメトキシベンジル（ＤＭＢ）などの好適な保護基である。

【化18】

－ 式（ＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、水又は水混合物及びジオキサン若しくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの好適な有機溶媒又はＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中で、室温又は６０℃などの好適な温度で反応させることによって調製する。
－ 式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えばハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤Ｒ^２Ｌ（式中、Ｌは、好適な脱離基である）と、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温又は６０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体を、例えばＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えばＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0120】

式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ^１位置において、例えばテトラヒドロピラニルなどの保護基を有し得る。このような場合、式（ＩＩ）の中間体を、例えばｐＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）又はＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えばｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）などの好適な溶媒中で、例えば室温などの温度で反応させる。次の工程では、得られた脱保護した中間体を、例えばハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤Ｒ^１Ｌ（式中、Ｌは、好適な脱離基である）と、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中で、例えば室温又は６０℃などの好適な温度で反応させることができる。

【0121】

代わりに、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^１＝Ｙ^２＝ＳＯ_２である）は、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^１＝Ｙ^２＝Ｓである）を、例えばｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）などの好適な酸化剤と、例えばＤＣＭ（ジクロロメタン）などの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することもできる。

【0122】

式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｘ^１は式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｙ^２はＳであり、Ｐ^１は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）又はジメトキシベンジル（ＤＭＢ）などの好適な保護基である）は、スキーム２に従って調製することができ、

【化19】

－ 式（ＶＩ）の中間体を、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）などの好適な試薬と、例えばＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば室温又は７０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣ＝Ｏであり、Ｒ’はＭｅである）を、例えばＢＨ_３．ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド）などの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温又は５０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 代わりに、式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣＨ_２であり、Ｒ’はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）を、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などの好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｌは、例えばメシレート（ＭｓＯ）又はＣｌなどの好適な脱離基である）を、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテートと、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、例えばメシルクロリド（ＭｓＣｌ）又はＳＯＣｌ_２などの好適な活性化剤と、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＩＸ）の中間体は、以下のようにして調製することができる。
ａ）Ｙ^３がＣ＝Ｏであり、Ｒ’がＭｅであり、Ｐ^２がＴＢＤＭＳなどの保護基である場合、式（Ｘ）の中間体を、例えばＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させるか、又は
ｂ）Ｙ^３がＣＨ_２であり、Ｒ’がＴＢＤＭＳなどの保護基であり、Ｐ^２がテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの保護基である場合、式（Ｘ）の中間体を、例えばＭｇＢｒ_２などの好適な脱保護剤と、例えばＥｔ_２Ｏなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させる。
－ 式（Ｘ）の中間体（式中、Ｐ^２は、例えばｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などの好適な保護基である）は、式（ＸＩ）の中間体を、式（ＸＩＩ）の中間体と、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。Ｌは、例えばＭｓＯ又はＣｌなどの好適な脱離基として定義される。

【0123】

代わりに、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｘ^１及びＲ^ｘは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｙ^２はＳであり、Ｐ^１は、例えばパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）又はジメトキシベンジル（ＤＭＢ）などの好適な保護基である）は、スキーム３に従って調製することができ、

【化20】

－ 式（ＸＸＸＩＶ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣ＝Ｏであり、Ｒ’はＭｅである）を、例えばＢＨ_３．ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド）などの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温又は５０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 代わりに、中間体（ＶＩ）は、２段階で調製することができ、まず、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣＨ_２であり、Ｒ’はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）を、例えばＢＨ_３．ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド）などの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温又は５０℃などの好適な温度で反応させ、その後、例えばＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｌは、例えばＭｓＯ又はＣｌなどの好適な脱離基である）を、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテートと、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を、例えばＭｓＣｌ又はＳＯＣｌ_２などの好適な活性化剤と、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、Ｙ^３がＣ＝Ｏであり、Ｒ’がＭｅであり、Ｐ^２がＴＢＤＭＳなどの保護基である場合、例えばＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中において例えば室温などの好適な温度で反応させるか、又はＹ^３がＣＨ_２であり、Ｒ’がＴＢＤＭＳなどの保護基であり、Ｐ^２がＴＨＰなどの保護基である場合、例えばＭｇＢｒ_２などの好適な脱保護剤と例えばＥｔ_２Ｏなどの好適な溶媒中において例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体と、例えばＯ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などの好適なカップリング試薬の存在下、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えばメチルアミンなどの好適な一級アミンと、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば４０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0124】

式（ＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｐ^１は、（ＶＩＩ）で定義される通りであり、Ｐ^２は、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などの好適な保護基である）は、スキーム４に従って調製することができ、

【化21】

式（ＸＩＸ）の中間体を、例えばＮａＯＨなどの好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨ及び水の混合物などの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0125】

式（ＸＩＸ）の中間体（式中、Ｐ^２は、例えばＴＨＰなどの保護基である）は、式（ＸＸ）の中間体を、例えばジヒドロピランなどの好適な保護基前駆体と、例えばパラトルエンスルホン酸（ｐＴｏｓＯＨ）などの好適な酸の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることにより、スキーム４に従って調製することができる。式（ＸＩＸ）の中間体（式中、Ｐ^２は、例えばＴＢＤＭＳなどの保護基である）は、式（ＸＸ）の中間体を、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）などの好適な保護基前駆体と、例えばＥｔ_３Ｎ若しくは４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることにより、スキーム４に従って調製することができる。式（ＸＸ）の中間体は、当業者に公知の方法又は国際公開第２００５０１８５５７号パンフレットの教示を類推することによって調製することができる。

【0126】

式（ＸＩＩ）の中間体は、スキーム４に従って調製することができ、
－ 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、２段階の手順で反応させることによって調製することができ、まず、例えばＭｓＣｌなどの好適な活性化剤の存在下、例えばＥｔ_３Ｎなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させ、次いで、チオ酢酸カリウム（ＡｃＳＫ）と、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0127】

代わりに、式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｙ^１は、Ｎ（Ｒ^ｘ）として定義される）は、スキーム５に従って調製することができ、

【化22】

－ 式（ＸＸＩ）の中間体を、例えばホルムアルデヒドなどの好適なアルデヒドと、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えばチオフェノールなどの好適な脱保護剤と、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えばジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）などの好適な試薬と、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）などの好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば室温又は７０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＶ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣ＝Ｏであり、Ｒ’はＭｅである）を、例えばＢＨ_３．ＤＭＳなどの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温又は５０℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 代わりに、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣＨ_２であり、Ｒ’はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）を、例えばＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することもできる。
－ 式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^３はＣ＝Ｏであり、Ｒ’はＭｅである）を、例えばＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、２段階の手順で調製することができ、まず、式（ＸＸＶ）の中間体を、例えば２－ニトロフェニルスルホンアミドなどの好適な保護された窒素と、例えばＤＥＡＤ又はＤＴＢＡＤなどの好適な試薬の存在下、例えばＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させ、続いて、式（ＸＸＶＩ）の中間体と、例えばＤＥＡＤ又はＤＴＢＡＤなどの好適な試薬の存在下、例えばＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。（Ｎｓは、ノシル又はオルト－ニトロベンゼンスルホニルを意味する）
－ 代わりに、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、例えば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^２＝Ｓ）をｍＣＰＢＡなどの好適な酸化剤と、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中において、例えば室温などの好適な温度で反応させることにより、その酸化型（式中、Ｙ^２＝ＳＯ_２）に変換され得る。

【0128】

式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｘ^１は、式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｙ^３／Ｒ’はＣ＝Ｏ／Ｍｅであるか、又はＹ^３／Ｒ’はＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム６に従って調製することができ、

【化23】

－ 式（ＸＸＶ）の中間体を、例えばＭｓＣｌ又はＳＯＣｌ_２などの好適な活性化剤と、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えばＴＦＡなどの好適な脱保護剤と、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＭｅＩ（ヨウ化メチル）などの好適なアルキル化試薬と、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｐ^３は、例えばＴＨＰなどの好適な保護基であり、Ｙ^３はＣ＝Ｏであり、Ｒ’はＭｅである）は、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４３０１０－８５－７］を、式（ＸＸＩＸ）の中間体と、例えば［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２）などの好適な触媒の存在下、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦ及び水の混合物などの好適な溶媒中で、例えば１００℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 代わりに、この全合成系は、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－１８－９］）から出発し得、これを例えばＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基試薬で、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）若しくはＤＭＡＰ又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中において、例えば室温などの好適な温度で保護した後、中間体（式中、Ｙ^３は、ＣＨ_２であり、Ｒ’は、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）が導かれる。

【0129】

式（ＸＸＩＸ）の中間体（式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）で定義される通りであるか、又は代わりに、Ｒ^１は、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基であり得；Ｐ^３は、例えば、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり；Ｂ（ＯＲ）_２は、ボロン酸又は好適なボロン酸誘導体を示す）は、スキーム７に従って調製することができ、

【化24】

－ 式（ＸＸＸ）の中間体を、例えばイソプロポキシボロン酸ピナコールエステルなどの好適なボロナートと、例えばＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば－７８℃などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えばＥｔ_３Ｎ若しくはＤＭＡＰ又はそれらの混合物などの好適な塩基存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＢＨ_４などの好適な還元剤と、例えば２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0130】

式（ＸＸＶＩ）の中間体は、スキーム８に従って調製することができ、

【化25】

－ 式（ＸＸＸＶ）の中間体を、例えばＤＩＢＡＬＨなどの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド）又はＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド）などの好適な三置換シリルクロリドと、例えばイミダゾールなどの好適な塩基存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｌは、例えばクロリド又はメシレートなどの好適な脱離基である）を、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテートと、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばメシルクロリド又は塩化チオニルなどの好適な試薬と、必要に応じて例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒中、例えば０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、例えばＴＢＡＦなどの脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えばパラメトキシベンジルクロリド、ジメトキシベンジルクロリドなどの好適な保護基前駆体又は同様に例えばヨウ化メチルなどの好適なハロゲン化アルキル（保護されたピラゾールの代わりにメチル化したピラゾールが得られる）と、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 代わりに、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えば３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランなどの好適な保護基前駆体と、例えばｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温などの好適な温度で反応させることによって調製することができる。

【0131】

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製に使用されるあらゆる中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１種以上の標準的な合成法により更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換方法としては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。

【0132】

式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる、アトロポ異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のアトロポ異性体混合物を、好適なキラル酸と反応させることにより、対応するジアステレオマー塩の形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態を、例えば選択的結晶化又は分別結晶化によって分離させ、そこからアルカリによってアトロポ異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物のキラル形態を分離する代替方法としては、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。この純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、この反応は、立体特異的に生じることが前提となる。

【0133】

本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質と、調製方法の条件とに応じて変わってくる。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）基及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基及びそれらの使用の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

【0134】

化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性などの１つ以上のＭＣＬ－１活性を阻害することが見出された。

【0135】

ＭＣＬ－１阻害剤は、１つ以上のＭＣＬ－１の機能、例えばアポトーシス促進性エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢｉｍ、Ｎｏｘａ若しくはＰｕｍａなどのＢＨ３オンリー増感剤に結合して、それらを抑制する能力を遮断する化合物である。

【0136】

本発明の化合物により、ＭＣＬ－１の生存促進機能を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、癌などの免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防（特に治療）するのに有用であり得る。

【0137】

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を介した抗腫瘍特性を示す。

【0138】

一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、癌は、本明細書に記載される癌から選択され、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。

【0139】

一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱癌、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むが、それには限定されない）、造血器癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）、リンパ腫、髄芽細胞腫、黒色腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸腺癌、腎細胞癌、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される方法に関する。

【0140】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血器癌、ホジキンリンパ腫、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）、リンパ腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から好ましくは選択される方法に関する。

【0141】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、腺癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（胆管細胞癌を含むが、それには限定されない）、膀胱癌、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むが、それらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むが、それには限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、乏突起細胞腫；髄芽細胞腫を含むが、それらに限定されない）、気管支癌、子宮頸癌（子宮頚部腺癌を含むが、それには限定されない）、脊索腫、絨毛性腫瘍、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌を含むが、それらに限定されない）、上皮癌、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むが、それらに限定されない）、子宮内膜癌（子宮癌、子宮肉腫を含むが、それらに限定されない）、食道癌（食道の腺癌、バレット腺癌を含むが、それらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃癌（胃腺癌を含むが、それには限定されない）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むが、それには限定されない）、造血器癌（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）などの白血病を含むがそれらに限定されない）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むが、それらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）などのリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬを含むが、それらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むが、それらに限定されない）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、それには限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むが、それらに限定されない））、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むが、それらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（別名がウィルムス腫瘍である腎芽細胞腫症、腎細胞癌を含むが、それらに限定されない）、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むが、それらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌を含むが、それらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、別名が骨髄線維症（ＭＦ）である原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、卵巣癌（嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌を含むが、それらに限定されない）、膵臓癌（膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫を含むが、それらに限定されない）、前立腺癌（前立腺腺癌を含むが、それには限定されない）、皮膚癌（扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）を含むが、それらに限定されない）及び軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される方法に関する。

【0142】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むが、それらに限定されない）、造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むが、それらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）などのリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬを含むが、それらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの白血病を含むが、それらに限定されない）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むが、それらに限定されない）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、それには限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）などのＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むが、それらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むが、それらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシス、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むが、それらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌を含むが、それらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）及び前立腺癌（前立腺腺癌を含むが、それには限定されない）からなる群から選択される方法に関する。

【0143】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される方法に関する。

【0144】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、癌は、多発性骨髄腫である方法に関する。

【0145】

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えばＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＣＴＬＡ－４又は腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）に結合し、且つ／又はその活性を阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤と組み合わせた治療適用も有し得る。

【0146】

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、癌を有する対象に、前記対象の癌を治療するか、又は前記対象の癌の治療に関連する副作用を治療若しくは予防するために施される放射線療法若しくは化学療法薬（抗癌剤を含むが、それらに限定されない）又は任意の他の医薬品とも組み合わされ得る。

【0147】

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する他の作用物質とも組み合わされ得る。

【0148】

一実施形態では、本発明は、癌（癌は、本明細書に記載される癌から選択される）を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療的有効量の連携療法又は組み合わせ療法を施すことを含み；連携療法又は組み合わせ療法は、本発明の式（Ｉ）の化合物及び（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えばＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＣＴＬＡ－４に結合し、且つ／又はその活性を阻害する抗体（又はペプチド）など）；（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）；（ｃ）放射線療法；（ｄ）化学療法；及び（ｅ）ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する作用物質からなる群から選択される１種以上の抗癌剤を含む方法に関する。

【0149】

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0150】

本発明は、ＭＣＬ－１活性を阻害するために使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0151】

別途明記しない限り、本発明で使用する「抗癌剤」という用語は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗悪性腫瘍剤」を含むものとする。

【0152】

本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びその溶媒和物に関する。

【0153】

本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0154】

本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0155】

本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するのに使用するための、特に治療するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0156】

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は症状、好ましくは癌、より好ましくは本明細書に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0157】

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は症状、好ましくは癌、より好ましくは本明細書に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するのに使用するための、特に治療するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0158】

本発明は、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0159】

本発明は、ＭＣＬ－１を阻害するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0160】

本発明は、癌、好ましくは本明細書に記載した癌を治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。より詳細には、癌は、ＭＣＬ－１の阻害に応答する癌（例えば、多発性骨髄腫）である。

【0161】

本発明は、上述した病状の何れか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0162】

本発明は、上述した病状の何れか１つを治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0163】

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上述した疾患の何れか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。

【0164】

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性の観点から、上述した疾患の何れかに罹患している対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物を治療する方法；又は対象、ヒトにおける上述した疾患の何れかの進行を緩徐化させる方法；又は対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物が上述の疾患の何れか１つに罹患することを予防する方法が提供される。

【0165】

前記方法は、ヒトなどの対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、即ち全身投与又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。

【0166】

当業者であれば、本発明の化合物の治療的有効量は、治療活性を有するのに十分な量であり、この量は、特に疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の症状に応じて変動することを認識するであろう。一実施形態では、治療上有効な１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0167】

治療効果を得るために必要とされる、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び症状並びに治療する特定の障害又は疾患に応じて変動させ得る。本発明の方法は、有効成分を１日に１～４回摂取させる投薬計画で投与することも含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、投与前に処方されることが好ましい。

【0168】

本発明は、本明細書で言及した障害（好ましくは本明細書に記載される癌）を治療及び／又は予防するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

【0169】

有効成分（例えば、本発明の化合物）は、単独で投与することができるが、医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は更に、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「容認できる」ものでなければならない。

【0170】

本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において公知の何れかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているような方法を使用して調製され得る。

【0171】

本発明の化合物は、単独で又は１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法としては、本発明による化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与並びに本発明の化合物及び各追加の治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。

【0172】

従って、一実施形態では、本発明は、癌に罹患した患者を治療するのに、同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての第１有効成分としての本発明による化合物及び更なる追加の有効成分としての１種以上の抗癌剤を含む生成物に関する。

【0173】

１種以上の他の抗癌剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単一の組成物で）又は逐次的にいかなる順序でも投与され得る。一実施形態では、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間及び／又は量及び／又は方法で投与される。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせる各成分のそれぞれの投与量及び投薬計画は、投与を受けている特定の他の抗癌剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療を受けている特定の症状（特に腫瘍）並びに治療を受けている宿主によって異なることが理解されるであろう。

【0174】

以下の実施例で本発明を更に説明する。

【実施例】

【0175】

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の実施例で説明する。他に特に明記しない限り、出発物質の全ては、市販業者から入手して更に精製することなく使用するか、又は代わりに周知の方法を使用することによって当業者が合成し得る。

【0176】

【表1】

【0177】

【表2】

【0178】

当業者に理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成される化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含み得る。

【0179】

当業者であれば、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていなくても、通常は、カラムクロマトグラフィー精製後に所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させていることを理解するであろう。

【0180】

立体化学が示されていない場合、別途指示されないか又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。

【0181】

中間体の調製
粗製又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用される中間体について、ある場合には、次の反応工程でそのような中間体のモル量が言及されず、代わりに次の反応工程でそのような中間体の推定モル量又は理論モル量が下記に記載する反応プロトコルに示される。

【0182】

中間体１

【化26】

エチル３－（ヒドロキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート［８４７１３９－２８－０］（５．２ｇ、２０．４４９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。イミダゾール（２．０８８ｇ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（２５０ｍｇ、０．１当量）を添加した。ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６．９１ｍＬ、１．３当量）をゆっくりと添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８／２まで）によって精製した。無色のペーストとして中間体１（１１．５６ｇ、収率９７％）を得た。

【0183】

中間体２

【化27】

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．９７ｍＬ、１．１当量）を、中間体１（９．８２６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら滴加した。０℃で撹拌して１５分後、反応物を湿式ＴＨＦ（２５ｍＬ）、次いで水（５ｍＬ、滴加した）により処理し、次いで室温まで温めた。Ｃｅｌｉｔｅを加えた後、ＭｇＳＯ_４及びＥｔＯＡｃを添加した。撹拌して５分後、懸濁液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１まで）によって精製し、無色のペーストとして中間体２（８．５４ｇ、収率９５％）を得た。

【0184】

中間体３

【化28】

ＭｓＣｌ（１．８４ｍＬ、１．２５当量）を、中間体２（８．５４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．９５ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら滴加した。次いで反応物を室温まで温め（固形物が沈殿した）、室温で１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（８５ｍＬ）中に溶解させたチオ酢酸カリウム（３．２５ｇ、１．５当量）を添加し、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８／２まで）によって精製し、黄色のペーストとして中間体３（９．７８ｇ、収率９１％）を得た。

【0185】

中間体４

【化29】

メチル６－クロロ－７－（３－（ヨードメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート［２１４３０１１－０１－０］（２．３５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３（６１２ｍｇ、１．０２当量）を添加した。反応混合物を窒素で脱気した。次いで、中間体３（２．４２ｇ、１．１当量）を、無水の脱気したＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液として滴加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１まで）によって精製し、無色のペーストとして中間体４（２．５ｇ、収率６５％）を得た。

【0186】

中間体５

【化30】

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５３ｍＬ、１．６当量）を、中間体４（２．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５まで）によって精製し、白色の泡状固形物として中間体５（１．６６ｇ、収率９１％）を得た。

【0187】

中間体６

【化31】

ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ、２．５当量）を、中間体５（１．６６５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０８ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら滴加した。次いで、反応物を室温まで温めた。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させると中間体６が得られ、これを次の工程で更に精製することなく使用した。

【0188】

中間体７

【化32】

Ｋ_２ＣＯ_３（５３６ｍｇ、１．５当量）を、中間体６（１．８６７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテート［２１４３０１０－９６－０］の脱気ＭｅＯＨ溶液に室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２／８まで）によって精製し、泡状固形物として中間体７（１．６６ｇ、２工程で収率７２％）を得た。

【0189】

中間体８

【化33】

中間体７（１．６６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中に窒素雰囲気下で溶解させた。ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、４．６５ｍＬ、５当量）を添加し、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと注入し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。二相性混合物を室温で一晩、激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３まで）によって精製し、泡状固形物として中間体８（１．１１ｇ、収率７７％）を得た。

【0190】

中間体９

【化34】

中間体８（４００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（４７５ｍｇ、４当量）のトルエン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解させたトリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、４当量）溶液に、窒素雰囲気下、７０℃で撹拌しながらシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）によって添加した。一旦添加が完了したら、反応物を室温まで冷却させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２まで）によって精製して、白色固形物として中間体９（３３０ｍｇ、収率８４％）を得た。

【0191】

中間体１０

【化35】

ＨＣｌのＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１７．４５ｍＬ、５０当量）溶液を、中間体９（３３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に添加した。室温で撹拌して９０分後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５まで）によって精製し、白色固形物として中間体１０（２７２ｍｇ、収率９３％）を得た。

【0192】

中間体１１及び中間体１２

【化36】

ヨードエタン（３１μＬ、２．５当量）を、中間体１０（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１５３ｍｇ、３当量）のＤＭＦ溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３まで）によって精製し、中間体１１（６１ｍｇ、収率４９％）及び中間体１２（５９ｍｇ、収率４９％）を得た。

【0193】

中間体１３

【化37】

イミダゾール（２５８ｍｇ、１．４当量）を、メチル５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート［２２４５７１６－３４－９］（８９０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（５１１ｍｇ、１．２５当量）の無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４まで）によって精製し、中間体１３（１．２４ｇ、定量）を得た。

【0194】

中間体１４

【化38】

ＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中１Ｍ、５．８２ｍＬ、２．５当量）を、中間体１３（１．０３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。追加のＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中１Ｍ、２．３２ｍＬ、１当量）を添加し、０℃で１０分間撹拌を続けた。反応混合物を湿式ＴＨＦ（４０ｍＬ）で処理し、その後、数分間、水（１０ｍＬ、最初に滴加する）で撹拌した。混合物を室温まで温め、次いでＣｅｌｉｔｅを加えた。撹拌して５分後、混合物を濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ_４で処理し、濾過して蒸発させると、静置すると固化する無色のペーストとして中間体１４（８９２ｍｇ、９２％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0195】

中間体１５

【化39】

エチル４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート［２２４６３６８－５８－９］（１５．３５ｇ、４８．３９ｍｍｏｌ）を無水２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中４Ｍ、４８．３９ｍＬ、４当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで温めて、この温度で一晩撹拌した。反応を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させると、白色粉末として中間体１５（１２．８３ｇ、収率９６％）が得られた。

【0196】

中間体１６

【化40】

窒素雰囲気下の中間体１５（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．４当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ、２当量）を室温で添加した。次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ（１１５ｍｇ、１．０５当量）を添加した。完全な転換が可能となるように、更なるＴＢＤＭＳＣｌ（１０９ｍｇ、１当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、１当量）を反応混合物に添加し、これを更に１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３及びＤＣＭを反応混合物に添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ／／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００～４０／６０］によって精製し、無色の油状物として中間体１６（２３８ｍｇ、収率８４％）を得た。

【0197】

中間体１７

【化41】

中間体１６（５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．１９ｍＬ、１．４当量）を滴加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン［６１６７６－６２－８］（３．９３ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応物を室温まで温めた。室温で１５分後、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、無色の油状物として中間体１７（６．０１ｇ、収率６２％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0198】

中間体１８

【化42】

中間体１７（６．０１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の無水Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．５８ｍＬ、１．２当量）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、次いで塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ／／ヘプタン－ＥｔＯＡｃ １００／０～８０／２０］によって精製し、白色粉末として中間体１８（２．４３ｇ、収率９４％）を得た。

【0199】

中間体１９

【化43】

ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．０６ｇ、１．４当量）を、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート［２２４５７１６－１８－９］（３．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１ｇ、１．５当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）混合物に０℃で分割して添加した。次いで、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して蒸発させると、中間体１９（４．４６ｇ、収率８７％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0200】

中間体２０

【化44】

中間体１９（４．８５ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、中間体１８（４．０７ｇ、１．２当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．８５ｇ、２当量）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、５つのマイクロ波管に分配した。これらの溶液を窒素で１０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（５×４１ｍｇ、０．０３当量）を各チューブに添加し、これらを封止して１００℃のマイクロ波オーブン内で３０分間加熱した。５つのチューブを混ぜ合わせた。水及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ／／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：２０／８０～６０／４０］によって精製し、中間体２０（４．６４ｇ、収率７６％）を得た。

【0201】

中間体２１

【化45】

Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、１．１当量）を中間体２０（４．６４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１ｍＬ、２当量）を反応混合物に添加し、これを室温で１．５時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加して、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過し、蒸発させると中間体２１（４．８３ｇ、定量的収率）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0202】

中間体２２

【化46】

ＤＴＢＡＤ（３．７７ｇ、２当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、中間体２１（４．８３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８２ｇ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（４．２９ｇ、２当量）のＤＣＭ（７５ｍＬ）懸濁液に、シリンジポンプによって２０分かけて滴加した。全てを添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４／６まで）によって精製し、中間体２２（５．８５ｇ、収率９２％）を得た。

【0203】

中間体２３

【化47】

ＤＴＢＡＤ（１．９６ｇ、２当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、中間体２２（３．２９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、中間体１４（１．９４ｇ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、２当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら滴加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４／６まで）によって精製し、中間体２３（５．３ｇ、収率９１％）を得た。

【0204】

中間体２４

【化48】

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．１ｍＬ、２．５当量）を、中間体２３（８．２５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した。層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ／／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００～１００／０］によって精製し、黄色の固形物として中間体２４（５．３ｇ、収率８４％）を得た。

【0205】

中間体２５

【化49】

予め窒素で１５分間脱気した中間体２４（５．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（４．７１ｇ、４当量）のトルエン（２１５ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、予め窒素で１５分間脱気したＰＰｈ_３（５．３７ｇ、４当量）のトルエン（２１５ｍＬ）溶液に、７０℃で撹拌しながら添加した。全てを添加した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ／／ヘプタン－ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００］によって精製し、中間体２５（６．９８ｇ、定量的収率）を得た。

【0206】

中間体２６

【化50】

チオフェノール（５．５８ｍＬ、１０当量）を、中間体２５（６．９８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７．５１ｇ、１０当量）のＡＣＮ（１３０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下で滴加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムフラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ／／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（８０／２０）に対して０／１００～１００／０］によって精製し、白色粉末として中間体２６（２．１７ｇ、収率５４％）を得た。

【0207】

中間体２７

【化51】

ホルムアルデヒド溶液（水中３７％、０．５１ｍＬ、３当量）を、中間体２６（１．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２．２７ｍＬ、１７当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、室温で添加した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．４６ｇ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体２７（１．６５ｇ、収率８９％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0208】

中間体２８

【化52】

中間体２７（１．６５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１７ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。更なるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５９ｇ、１．５当量）を反応混合物に添加し、これを１８時間撹拌した。再度、更なるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５９ｇ、１．５当量）を添加した。反応の完了を促進するために、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、０．５ｍＬ、１．５当量）を反応混合物に添加し、これを室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体２８（１．３７ｇ、収率９５％）が得られ、これを更に精製することなく使用した。

【0209】

中間体２９、中間体３０、中間体３１及び中間体３２

【化53】

中間体２９：Ｒ_ａ又はＳ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
中間体３０：Ｓ_ａ又はＲ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定

【化54】

中間体３１：Ｒ_ａ又はＳ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
中間体３２：Ｓ_ａ又はＲ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
２－ブロモエチルメチルエーテル（２９．８μＬ、２．５当量）を、中間体２８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ、５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製し、中間体２９（１１ｍｇ、収率１２％）、中間体３０（１０ｍｇ、収率１１％）、中間体３１（１５ｍｇ、収率１６％）及び中間体３２（１７ｍｇ、収率１８％）を得た。

【0210】

中間体３３及び中間体３４

【化55】

酢酸２－ブロモエチル（３５．１μＬ、２．５当量）を、中間体２８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０６．９ｍｇ、５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体３３及び中間体３４の１：１混合物（１３７ｍｇ、定量）が得られた。この粗製混合物を、更に精製することなく次の工程で使用した。

【0211】

中間体３５、中間体３６、中間体３７及び中間体３８

【化56】

中間体３５：Ｒ_ａ又はＳ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
中間体３６：Ｓ_ａ又はＲ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定

【化57】

中間体３７：Ｒ_ａ又はＳ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
中間体３８：Ｓ_ａ又はＲ_ａ；一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定
アンモニア（０．２６ｍＬ、１４．３当量、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を、中間体３３及び中間体３４の１：１混合物（９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製し、中間体３５（１７．９ｍｇ、収率２０％）、中間体３６（１６．２ｍｇ、収率１８％）、中間体３７（１９．７ｍｇ、収率２２％）及び中間体３８（１７ｍｇ、収率１９％）を得た。

【0212】

化合物の調製
化合物１

【化58】

ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１５当量）の水（０．９ｍＬ）溶液を、中間体１１（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）に直接注入し、白色固形物として化合物１（３７ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８６，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．９７（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．２２（ｍ，１Ｈ）

【0213】

化合物２

【化59】

ＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１５当量）の水（０．９ｍＬ）溶液を、中間体１２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）に直接注入し、白色固形物として化合物２（４２ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８６，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．１１（ｍ，１Ｈ）

【0214】

化合物４３及び化合物４４（化合物２のアトロプ異性体）

【化60】

化合物４３：Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物４４：Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物２（２７ｍｇ）を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によってアトロプ異性体に分離し、化合物４３（１２ｍｇ、収率：４３％）及び化合物４４（１４ｍｇ、収率：５０％）を得た。

【0215】

化合物４３：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８８，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：５）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）５．０１，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．７７－１．００（ｍ，１Ｈ）１．１８－１．４５（ｍ，１２Ｈ）１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５９－２．７６（ｍ，１Ｈ）３．１１－３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５１－３．７９（ｍ，８Ｈ）３．７９－４．０６（ｍ，１１Ｈ）４．２３－４．５１（ｍ，１Ｈ）４．９２（ｓ，１Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．５６（ｍ，４Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）

【0216】

化合物４４：
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８８，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：５）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）７．３７，ＭＷ：６８５．０，［ＭＨ］^＋ ６８６，［ＭＨ］^－ ６８４（方法：４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３５－１．４２（ｍ，４Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．１９－２．３７（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，３Ｈ）３．１６－３．３２（ｍ，５Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，１Ｈ）３．５７－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，５Ｈ）３．７６－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８３－３．８７（ｍ，５Ｈ）３．９０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－４．０４（ｍ，３Ｈ）５．００（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７－７．５３（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８－８．３３（ｍ，１Ｈ）

【0217】

化合物３

【化61】

ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、１０当量）の水（０．４５ｍＬ）溶液を、中間体１０（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＨＣｌ（水中１Ｍ、０．６７ｍＬ、１５当量）を添加し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製し、白色固形物として化合物３（２５ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７３，ＭＷ：６５７．０，［ＭＨ］^＋ ６５８，［ＭＨ］^－ ６５６（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－９．１４（ｍ，１Ｈ）

【0218】

以下の化合物は、中間体１１又は１２（工程１）及び化合物１又は２（工程２）に類似した手順に従って、中間体１０を出発物質として２工程で調製されている。

【0219】

【表3】

【0220】

【表4】

【0221】

【表5】

【0222】

上記に示す化合物の分析データは、以下の通りである。

【0223】

化合物４
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８６，ＭＷ：７２８．０，［ＭＨ］^＋ ７２９，［ＭＨ］^－ ７２７（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），２．１６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３７（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０６（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７７（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１８（ｍ，１Ｈ）

【0224】

化合物５
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８３，ＭＷ：７２８．０，［ＭＨ］^＋ ７２９，［ＭＨ］^－ ７２７（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，７Ｈ），２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．１０（ｍ，１Ｈ）

【0225】

化合物６
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７１，ＭＷ：７０１．０，［ＭＨ］^＋ ７０２，［ＭＨ］^－ ７０１（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．２２（ｍ，１Ｈ）

【0226】

化合物７
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．６７，ＭＷ：７０１．０，［ＭＨ］^＋ ７０２，［ＭＨ］^－ ７００（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．１２（ｍ，１Ｈ）

【0227】

化合物８
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７８，ＭＷ：７７０．０，［ＭＨ］^＋ ７７１，［ＭＨ］^－ ７６９（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．３１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０７（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．１５（ｍ，１Ｈ）

【0228】

化合物９
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７６，ＭＷ：７７０．０，［ＭＨ］^＋ ７７１，［ＭＨ］^－ ７６９（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．１２（ｍ，１Ｈ）

【0229】

化合物１０
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８２，ＭＷ：７１５．０，［ＭＨ］^＋ ７１６，［ＭＨ］^－ ７１４（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．１２（ｍ，１Ｈ）

【0230】

化合物１１
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８３，ＭＷ：７５５．０，［ＭＨ］^＋ ７５６，［ＭＨ］^－ ７５５（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６７－０．８８（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．５４（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．１１（ｍ，１Ｈ）

【0231】

化合物１２
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．８２，ＭＷ：７５５．０，［ＭＨ］^＋ ７５６，［ＭＨ］^－ ７５４（方法：４）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．２５（ｍ，５Ｈ），３．３５－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．９１（ｍ，５Ｈ），４．１７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１１（ｍ，１Ｈ）

【0232】

化合物２３及び化合物２４

【化62】

化合物２３：Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物２４：Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
中間体２８（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１５当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ－ｉＰｒＯＨ（５０－５０）＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製し、化合物２３（３９ｍｇ、収率４７％）及び化合物２４（３７ｍｇ、収率４５％）を得た。

【0233】

化合物２３
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７０，ＭＷ：６５４．２０，［ＭＨ］^＋ ６５５，［ＭＨ］^－ ６５３（方法：６）
ＳＦＣ：Ｒｔ（分）：６．５１，ＭＷ：６５４．２２，［ＭＨ］^＋ ６５５，［ＭＨ］^－ ６５３（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．８１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８８（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）

【0234】

化合物２４
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：１．７０，ＭＷ：６５４．２０，，［ＭＨ］^＋ ６５５，，［ＭＨ］^－ ６５３（方法：６）
ＳＦＣ：Ｒｔ（分）：７．６０，ＭＷ：６５４．２２，，［ＭＨ］^＋ ６５５，，［ＭＨ］^－ ６５３（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．８２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．９１（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）

【0235】

化合物２５

【化63】

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
ＬｉＯＨ（５．７ｍｇ、１５当量）の水溶液を、中間体２９（１１．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３カラム上で濾過することで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、白色粉末として化合物２５（７ｍｇ、収率５９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：０．９６，ＭＷ：７１２．３，，［ＭＨ］^＋ ７１３．４，，［ＭＨ］^－ ７１１．３（方法：３）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３－８．１７（ｍ，１Ｈ）

【0236】

化合物２６

【化64】

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物２６は、化合物２５に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３０から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：０．９６，ＭＷ：７１２．３，［ＭＨ］^＋ ７１３．３，，［ＭＨ］^－ ７１１．３（方法：３）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ２．００（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．５３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８６－４．００（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ）

【0237】

化合物２７

【化65】

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物２７は、化合物２５に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３１から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：０．９６，ＭＷ：７１２．３，［ＭＨ］^＋ ７１３．３，，［ＭＨ］^－ ７１１．４（方法：３）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ２．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．６６（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２５（ｍ，１Ｈ）

【0238】

化合物２８

【化66】

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物２８は、化合物２５に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３２から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）：０．９５，ＭＷ：７１２．３，［ＭＨ］^＋ ７１３．３，［ＭＨ］^－ ７１１．３（方法：３）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ２．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．６８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0239】

化合物３７

【化67】

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物３７は、化合物２７に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３５から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７１，ＭＷ：６９８．２，［ＭＨ］^＋ ６９９．４，［ＭＨ］^－ ６９７．５（方法：６）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）５．９９，ＭＷ：６９８．２，［ＭＨ］^＋ ６９９，［ＭＨ］^－ ６９７（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０６－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．４４（ｍ，５Ｈ），３．１０－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．６６（ｍ，７Ｈ），３．７０－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８８－４．００（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），５．２３－５．３２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．３０（ｍ，１Ｈ）

【0240】

化合物３８

【化68】

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物３８は、化合物２８に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３６から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７１，ＭＷ：６９８．２，［ＭＨ］^＋ ６９９．４，［ＭＨ］^－ ６９７．５（方法：６）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）６．６３，ＭＷ：６９８．２４，［ＭＨ］^＋ ６９９，［ＭＨ］^－ ６９７（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．４７（ｍ，５Ｈ），３．１０－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，７Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），５．２７－５．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３２（ｍ，１Ｈ）

【0241】

化合物３９

【化69】

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物３９は、化合物２５に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３７から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７２，ＭＷ：６９８．２，［ＭＨ］^＋ ６９９，［ＭＨ］^－ ６９７（方法：６）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）６．３０分，ＭＷ：６９８．２４，［ＭＨ］^＋ ６９９，［ＭＨ］^－ ６９７（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０３－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２３（ｍ，１Ｈ）

【0242】

化合物４０

【化70】

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（一方のアトロプ異性体であり、絶対立体化学は未確定）
化合物４０は、化合物２６に用いられたものと類似した反応プロトコルによって中間体３８から調製した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７２，ＭＷ：６９８．２，［ＭＨ］^＋ ６９９．４，［ＭＨ］^－ ６９７．５（方法：６）
ＳＦＣ：ＲＴ（分）６．４３，ＭＷ：６９８．２４，［ＭＨ］^＋ ６９９，［ＭＨ］^－ ６９７（方法：１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２２（ｍ，１Ｈ）

【0243】

下記の化合物を、下記の表に示される詳細に従って中間体２８から調製した。

【0244】

【表6】

【0245】

【表7】

【0246】

【表8】

【0247】

【表9】

【0248】

【表10】

【0249】

【表11】

【0250】

【表12】

【0251】

【表13】

【0252】

【表14】

【0253】

【表15】

【0254】

下記に列挙した化合物の分析データは、以下の通りである。

【0255】

化合物２９
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８２，ＭＷ：７５６．３，［ＭＨ］^＋ ７５７．５，［ＭＨ］^－ ７５５．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９６－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．４９（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．３８（ｍ，７Ｈ），３．４６－３．９６（ｍ，１８Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７６－５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．２９（ｍ，１Ｈ）

【0256】

化合物３０
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８２，ＭＷ：７５６．３，［ＭＨ］^＋ ７５７．５，［ＭＨ］^－ ７５５．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９８－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．３７（ｍ，７Ｈ），３．４５－３．９８（ｍ，１８Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．２５（ｍ，１Ｈ）

【0257】

化合物３１
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８１，ＭＷ：７５６．３，［ＭＨ］^＋ ７５７．５，［ＭＨ］^－ ７５５．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．１４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．０４－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．９８（ｍ，１９Ｈ），４．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２９（ｍ，１Ｈ）

【0258】

化合物３２
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８１，ＭＷ：７５６．３，［ＭＨ］^＋ ７５７．５，［ＭＨ］^－ ７５５．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０９－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．９３（ｍ，１８Ｈ），３．８６－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２８（ｍ，１Ｈ）

【0259】

化合物３３
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８０，ＭＷ：７８１．３，［ＭＨ］^＋ ７８２．５，［ＭＨ］^－ ７８０．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９６－２．０２（ｍ，６Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．６０（ｍ，８Ｈ），３．０４－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，７Ｈ），３．８３－３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）

【0260】

化合物３４
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８０，ＭＷ：７８１．３，［ＭＨ］^＋ ７８２．５，［ＭＨ］^－ ７８０．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．６０（ｍ，８Ｈ），３．０３－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．９８（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）

【0261】

化合物３５
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７８，ＭＷ：７８１．３，［ＭＨ］^＋ ７８２．５，［ＭＨ］^－ ７８０．７（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９９－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．２６－２．５２（ｍ，８Ｈ），３．０１－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８１－４．０２（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

【0262】

化合物３６
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７８，ＭＷ：７８１．３，［ＭＨ］^＋ ７８２．５，［ＭＨ］^－ ７８０．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９８－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．５１（ｍ，８Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９７（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

【0263】

化合物４１
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８０，ＭＷ：７６７．３０，［ＭＨ］^＋ ７６８，［ＭＨ］^－ ７６６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，４Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１８（ｍ，１Ｈ）

【0264】

化合物４２
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８０，ＭＷ：７６７．３０，［ＭＨ］^＋ ７６８，［ＭＨ］^－ ７６６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ），２．００－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．７８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１１－８．１７（ｍ，１Ｈ）

【0265】

化合物１３
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７８，ＭＷ：７６７．３，［ＭＨ］^＋ ７６８．５，［ＭＨ］^－ ７６６．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０３－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．５１（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）

【0266】

化合物１４
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７８，ＭＷ：７６７．３０，［ＭＨ］^＋ ７６８．５，［ＭＨ］^－ ７６６．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）

【0267】

化合物１５
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８６，ＭＷ：７５２．３０，［ＭＨ］^＋ ７５３．５，［ＭＨ］^－ ７５１．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３３－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８５－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）

【0268】

化合物１６
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８４，ＭＷ：７５２．３０，［ＭＨ］^＋ ７５３．５，［ＭＨ］^－ ７５１．５（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３２－１．５３（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0269】

化合物１７
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．９６，ＭＷ：７５２．３０，［ＭＨ］^＋ ７５３．５，［ＭＨ］^－ ７５１．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５－３．９７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0270】

化合物１８
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．８６，ＭＷ：７５２．３０，［ＭＨ］^＋ ７５３．５，［ＭＨ］^－ ７５１．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３４－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，５Ｈ），１．９９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）

【0271】

化合物１９
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７７，ＭＷ：７２５．３０，［ＭＨ］^＋ ７２６．５，［ＭＨ］^－ ７２４．５（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１９（ｍ，１Ｈ）

【0272】

化合物２０
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７６，ＭＷ：７２５．３，［ＭＨ］^＋ ７２６．５，［ＭＨ］^－ ７２４．６（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0273】

化合物２１
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７７，ＭＷ：７２５．３０，［ＭＨ］^＋ ７２６．５，［ＭＨ］^－ ７２４．５（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，５Ｈ），２．９６－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）

【0274】

化合物２２
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ（分）１．７６，ＭＷ：７２５．３０，［ＭＨ］^＋ ７２６．５，［ＭＨ］^－ ７２４．５（方法：６）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５７（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１８（ｍ，１Ｈ）

【0275】

分析的解析
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びそれぞれの方法で指定されるようなカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。

【0276】

カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。

【0277】

化合物は、それらの実験保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表に別途明記されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記した（即ち［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）の場合、報告値は、最も低い同位体質量で得られた値である。全ての結果は、用いられる方法に一般的に付随する実験上の不確実性を含むものであった。

【0278】

以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。

【0279】

ＬＣＭＳ法コード（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）を℃で表し、分析時間を分で表す）。

【0280】

ＬＣ－ＭＳ法：

【0281】

【表16】

【0282】

【表17】

【0283】

ＳＦＣ－ＭＳ法：
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイヤーを送達するためのバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器によって構成される分析的超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）で構成されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、好適なソフトウェアで実施した。分析ＳＦＣ－ＭＳ法（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｃｏｌ Ｔ）を℃で表し、分析時間を分で表し、背圧（ＢＰＲ）をｂａｒで表す。

【0284】

「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味する。

【0285】

ＳＦＣ法：

【0286】

【表18】

【0287】

ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＨＭｚ及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＨＭｚ分光計で記録した。別途言及しない限り、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表示した。

【0288】

薬理学的分析
生物学的実施例１
骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用する、テルビウム標識Ｍｃｌ－１の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。

【0289】

アポトーシス、即ちプログラム細胞死は、正常組織の恒常性を確保するものであり、その調節不全は、癌を含む幾つかの病態をヒトにもたらす可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化によって開始するが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、Ｍｃｌ－１を含むアポトーシス促進性のＢｃｌ－２ファミリータンパク質と抗アポトーシス性のＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって制御されている。多くの癌では、Ｍｃｌ－１などの抗アポトーシス性のＢｃｌ－２タンパク質が上方制御されており、このようにして癌細胞がアポトーシスを回避することが可能となる。従って、Ｍｃｌ－１などのＢｃｌ－２タンパク質を阻害することにより、癌細胞のアポトーシスを生じさせることができ、前記癌の治療方法を提供することができる。

【0290】

本アッセイでは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識ＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ_２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の置き換えを測定することにより、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。

【0291】

アッセイ手順
アッセイで使用するため、以下のアッセイ緩衝液とストック緩衝液とを調製した：（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌し、４℃で保存した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ；及び（ｂ）１×アッセイ緩衝液であって、ストック緩衝液に以下の成分：２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を新たに添加したもの。２５ｐＭ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭ Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドに、１×アッセイ緩衝液（ｂ）を用いてタンパク質ストック溶液を希釈することにより、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を調製した。

【0292】

Ａｃｏｕｓｔｉｃ ＥＣＨＯを使用して、１×の最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに１００×試験化合物 １００ｎＬを分注した。阻害剤コントロール及び中性コントロール（ＮＣ、１００％ ＤＭＳＯ １００ｎＬ）を、アッセイプレートの２３列目及び２４列目にスタンプした。次いで、このプレートの各ウェルに、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液１０μＬを分注した。このプレートを、カバープレートと共に１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いでプレートを覆った状態で室温において６０分間インキュベートした。

【0293】

ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分開始：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーで読み取った。

【0294】

データ分析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの２つの発光波長で蛍光強度を測定し、両方の発光の相対蛍光単位（ＲＦＵ）及び発光比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０，０００を記録した。ＲＦＵ値を、以下のように阻害率に正規化した：
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））×１００
（式中、ＩＣ（阻害剤コントロール、低シグナル）＝１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤コントロールの平均シグナル又はＭｃｌ－１の１００％阻害；ＮＣ（中性コントロール、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを含む１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドの平均シグナル又は０％阻害）。

【0295】

以下の方程式に基づき、１１点用量反応曲線を作成してＩＣ_５０値を求めた（ＧｅｎＤａｔａを使用した）：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ ＩＣ_５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
（式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％；Ｔｏｐ＝ＩＣ（Ｍｃｌ－１＋阻害剤コントロールの平均シグナル）から導出された１００％阻害；Ｂｏｔｔｏｍ＝ＮＣ（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）から導出された０％阻害；Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ＝Ｈｉｌｌ係数；及びＩＣ_５０＝最高／中性コントロール（ＮＣ）に対する５０％阻害の化合物の濃度）。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
本アッセイでは［Ｌ］＝８ｎＭ及びＫｄ＝１０ｎＭである。

【0296】

本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、結果を下記の表に列挙した。（「ＮＴ」は未試験を意味する）。下記の表で報告される値は、使用したアッセイ及び機器と関連する許容誤差の影響を受けている。

【0297】

【表19】

【0298】

本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、結果を下記の表に列挙した（「ＮＴ」は未試験を意味する）。下記の表に記録される値は、機器の再較正後に取得したものである。この値は許容誤差の影響を受けており、特定の化合物の数回の実行にわたる平均値である。

【0299】

【表20】

【0300】

生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を免れる腫瘍細胞で高度に過剰発現する。アッセイでは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス性の調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を妨害するタンパク質間阻害剤によってアポトーシスが開始する。

【0301】

アポトーシス経路の活性化は、ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（商標）試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ１０４２３、Ｃ１０７２３）を用いて測定した。本アッセイにより、アポトーシス経路に入る細胞に緑色蛍光染色が生じる。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔＣａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ試薬は、ＤＮＡに結合していないときには非蛍光性の核酸結合色素にコンジュゲートされた４アミノ酸ペプチド（ＤＥＶＤ）である。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（登録商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ試薬は、ＤＥＶＤペプチドがＤＮＡへの色素の結合を阻害するため、本質的に非蛍光性である。アポトーシス細胞でカスパーゼ－３／７が活性化すると、ＤＥＶＤペプチドが開裂して遊離色素がＤＮＡに結合することが可能となり、これによって鮮やかな緑色蛍光が発生する。カスパーゼ－３及びカスパーゼ－７の活性化は、ＭＣＬ－１の阻害又はそれらに依存する細胞系内のタンパク質を阻害する他のアポトーシスの下流にある。

【0302】

ＩｎｃｕＣｙｔｅで生細胞を読み出すことにより、カスパーゼ活性を経時的に追跡することができる。動的読み出しは、（ａ）アポトーシス誘導の機序の差異に関連付けることができる発症時間の差異（即ちこれがより直接的であるか又は間接的であるか）を明らかにするため；及び（ｂ）自家蛍光又は沈殿化合物から生じるアーチファクトを認識することができるために有用であった。ＩｎｃｕＣｙｔｅの読み出しは、懸濁細胞を均一に分布させることが困難であるため、細胞数に対して正規化することもできる。

【0303】

２２時間の間で２時間毎にシグナルを測定した。生データとして１画像当たりのカスパーゼマスクとコンフルエンスマスクの比率を計算し、分析のために各ウェルの動的トレースをＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートした。

【0304】

Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒで、動的トレースから６時間後、１２時間後及び２２時間後の数値を抽出した。数値を陰性コントロール（未処理細胞）に対して正規化した。正規化データに標準用量反応分析を行った。

【0305】

以下のデータを、上述した３つの時点毎に記録した：（ａ）用量反応曲線、（ｂ）ｑＡＣ５０及びｑＡＣ５０モード、及び（ｃ）最大活性。

【0306】

アッセイで使用した材料を、下記の表に列挙した。

【0307】

【表21】

【0308】

１０％ 熱不活性化（ＨＩ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン及び５０μｇ／ｍＬ ゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培養培地で細胞を維持した。細胞を、週２回、４０万／ｍＬで分割した。

【0309】

１日目、プレートの個々のウェルに、試験化合物を１ウェル当たり１５０ｎＬ、濃度１０ｍＭで含有させた。最終濃度を１００μＭ～１０ｐＭの化合物（化合物コントロールなし）の範囲とし、化合物を室温で１時間解凍した。２５μＬの予備加温した培地をマルチドロップによって各ウェルに添加し（１列目、３～２２列目、２４列目）、続いて２列目にＤＭＳＯコントロール（０．６％ ＤＭＳＯ）を添加した。プレートをＢｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ（登録商標）シーリング膜を用いて密閉し、室温で３０分間震盪して培地中に試験化合物を溶解させた。次いで、プレートをインキュベーター内で３７℃、５％ ＣＯ_２で１時間保持した。

【0310】

培地中の４００００個／２５μｌ（アッセイでは２００００個／５０μｌ最終）のＭＯＬＰ８細胞を、４μＭ（アッセイでは２μＭ最終）のＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ検出試薬により調製した。調製したら、細胞を２００００個の量で試験化合物プレートに加え、このプレートを直ちにＩｎｃｕＣｙｔｅに置き、以下の設定を用いてイメージングを開始した：１０倍対物レンズ、緑色チャンネルでの２秒間の露光時間、２時間のインターバル、２２時間後に取得を停止。

【0311】

ＩｎｃｕＣｙｔｅにおける分析のため、Ｂａｓｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓプロトコルを定義し、下記のように「相」及び「緑色」画像から「コンフルエンス」及び「カスパーゼ」面積をそれぞれ算出した：（ａ）コンフルエンス：セグメンテーション調整１、ホールフィル０、調製サイズ－２、フィルターなし（ｂ）カスパーゼ：トップハットセグメンテーション、半径１０、閾値０．３ＧＣＵ、感度０でのエッジスプリットオン（Ｅｄｇｅ Ｓｐｌｉｔ Ｏｎ）、ホールフィル０、調整サイズ１及び最小面積２０μｍ^２のフィルター。十分な数の陽性及び陰性コントロールウェル並びに化合物処理ウェルで分析器を訓練し、「コンフルエンス」層が生細胞及び死（凝縮）細胞の両方を検出することを検証した。「カスパーゼ面積／コンフルエンス面積」は、カスパーゼ３／７染色陽性細胞の割合を概算したものであり、「１画像当たり」で算出される。

【0312】

予め定義したテンプレートを使用するＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒでアッセイ分析を完了した。より詳細には、実験を分析するためのアッセイ特有の設定は下記の通りであった：（ａ）プレートレイアウト：陰性コントロールウェルは化合物ではなくＤＭＳＯを含み、「中性コントロール」と定義された、（ｂ）トレースチャンネル：タイプ「測定」の「測定チャンネル」という名称の１つのトレースチャンネルが存在する必要がある。これはＩｎｃｕＣｙｔｅからの生データであった；及び（ｃ）層：「平均６時間」、「平均１２時間」及び「平均２２時間」という名称の、タイプ「凝集：時系列」の３つの層。これらには、それぞれ５．５～６．５時間、１１．５～１２．５時間及び２１．５～２２．５時間の値からの測定の平均が含まれた。

【0313】

正規化及び補正：３層のそれぞれをコントロール率に正規化し、中性コントロールを中央参照値とし、刺激剤コントロールをスケール参照値とした。又は、μ_ＣＲが中央参照値の平均であり、μ_ＳＣがスケール参照値の平均であった場合、正規化値を以下のように計算した。

【数1】

【0314】

層化合物の結果：Ｓ_ｉｎｆ、ＩＣ_５０及びｈを自由パラメーターとし、Ｓ_０を０に固定した、下記のような標準適合モデルを使用した。

【数2】

【0315】

堅牢なＺ’因子又は「ＲＺ’因子」をＳｃｒｅｅｎｅｒで計算した。コントロールウェルの異常値の動的トレースを除外した後（下記を参照されたい）、ＲＺ’値は、任意のＦＢＳ濃度で試験したＭＯＬＰ８細胞に対し、任意の時点（６時間後、１２時間後、２２時間後）でＲＺ≧０．５でなければならない。

【0316】

「グローバルＳＤ」を、正規化後の陽性又は陰性コントロール（何れか大きい方）の堅牢な標準偏差としてＳｃｒｅｅｎｅｒで計算した。コントロールウェルの異常値の動的トレースを除外した後（下記を参照されたい）、グローバルＳＤ値は、任意のＦＢＳ濃度で試験したＭＯＬＰ８細胞に対し、任意の時点（６時間後、１２時間後、２２時間後）でグローバルＳＤ値≦１０でなければならない。

【0317】

本発明の式（Ｉ）の代表的化合物を、生物学的実施例２に記載した手順に従って試験し、結果を下記の表に列挙した。「ＮＴ」は、未試験を意味する。下記の表に記録された値は、使用したアッセイ及び機器に関連する許容誤差の影響を受けている。

【0318】

【表22】

【0319】

括弧内は独立した実行回数である。平均値が記録されている。

【0320】

生物学的実施例３
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を免れる腫瘍細胞で高度に過剰発現する。アッセイでは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス性の調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を妨害するタンパク質間阻害剤によってアポトーシスが開始する。

【0321】

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製酵素製剤又は粘着細胞若しくは浮遊細胞の培養物中のカスパーゼ－３及びカスパーゼ－７活性を測定する発光アッセイである。このアッセイでは、テトラペプチド配列のＤＥＶＤを含有する、発光促進性カスパーゼ－３／７基質が提供されている。この基質が開裂すると、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノルシフェリンが放出される。「添加－混合－測定」形式の単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を添加することによって細胞溶解が生じ、続いて基質のカスパーゼの切断が起こり、「グロータイプ」の発光シグナルが発生する。

【0322】

本アッセイは、ＭＣＬ－１阻害に感受性のＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞系を使用する。

【0323】

材料：
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４及び小容量分注カセット
・遠心分離機
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ全自動セルカウンター
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓカウンティングチャンバースライド
・アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４－浅底ウェルマイクロプレート
・シーリングテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・Ｔ１７５培養フラスコ

【0324】

【表23】

【0325】

細胞培養培地：

【0326】

【表24】

【0327】

細胞培養物：
細胞培養物を、０．２～２．０×１０^６細胞／ｍＬで維持した。細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに収集することで採取した。次いで、細胞を５分間にわたり５００ｇでペレット化し、その後、上清を除去し、新鮮な予備加温した培養培地に再懸濁した。細胞を計数し、必要に応じて希釈した。

【0328】

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬：
バッファー溶液を基質バイアルに移し、これを混合することによってアッセイ試薬を調製した。この溶液は、４℃で最大１週間まで保存することができるが、シグナルの喪失はごくわずかであった。

【0329】

アッセイ手順：
化合物は、ａｓｓａｙ－ｒｅａｄｙプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で納品され、これを－２０℃で保管した。アッセイには通常、参照化合物を含有する１枚の参照化合物プレートが含まれている。このプレートを、４０ｎＬの化合物でスポットした（細胞中に０．５％ ＤＭＳＯ最終；段階希釈；３０μＭ最高濃度、１／３希釈、１０回用量、２回）。この化合物を室温で使用し、２列目及び２３列目を除く全てのウェルに、予備加温した培地４μＬを添加した。培地に１％ ＤＭＳＯを添加することにより、陰性コントロールを調製した。培地に６０μＭの最終濃度で好適な陽性コントロール化合物を添加することにより、陽性コントロールを調製した。２３列目に陰性コントロール４μＬを添加し、２列目に陽性コントロール４μＬを添加し、プレート内の全てのウェルに細胞懸濁液４μＬを添加することによってプレートを調製した。次いで、細胞を含むプレートを、３７℃で２時間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記で説明したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、全てのウェルに８μＬを添加した。次いで、このプレートを密封し、３０分後に測定した。

【0330】

試験化合物の活性を、下記のようにアポトーシス誘導における変化率として算出した：
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内の中央参照値
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内のスケール参照値
＝３０μＭの陽性コントロール
＝１００％のアポトーシス誘導
％効果（ＡＣ_５０）＝１００－（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）^＊１００
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）^＊１００
％コントロール最小＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）^＊１００
表：測定された式（Ｉ）の代表的な化合物のＡＣ_５０。特定の化合物の全てのバッチにおける全ての実行にわたる平均値が記録されている。「ＮＴ」は、未試験を意味する。

【0331】

【表25】

【国際調査報告】