特表 2023-506528 ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びＢ型肝炎感染を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-16

(54)【発明の名称】ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びＢ型肝炎感染を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20230209BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20230209BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230209BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230209BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20230209BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230209BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230209BHJP

   A61K 31/713 20060101ALI20230209BHJP

   A61K 38/19 20060101ALI20230209BHJP

【ＦＩ】

C07D498/04 112Q

C07D498/04 CSP

A61P31/20

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K31/5383

A61K45/00

A61K31/7088

A61K31/713

A61K38/19

C07D498/04 112T

C07D498/04 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022537267

(86)(22)【出願日】2020-12-18

(85)【翻訳文提出日】2022-06-16

(86)【国際出願番号】 CN2020137480

(87)【国際公開番号】W WO2021121363

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/127038

(32)【優先日】2019-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】デン，ガン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジャンリン

(72)【発明者】

【氏名】リゥ，ジーグォ

(72)【発明者】

【氏名】リァン，チャオ

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジァンピン

(72)【発明者】

【氏名】コン，リンロン

(72)【発明者】

【氏名】デン，シャンジュン

(72)【発明者】

【氏名】ジァン，イミン

(72)【発明者】

【氏名】スー，ヤンピン

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE07

4C072FF03

4C072FF07

4C072GG01

4C072HH02

4C072HH07

4C072JJ03

4C072UU01

4C084AA19

4C084DA01

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB072

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB22

4C086EA16

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA21

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書では、それを必要とする対象における、ＨＢＶ感染を治療するために有用な化合物、その医薬組成物、及び前記対象におけるＨＢＶ感染を阻害、抑制又は予防する方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

その任意の考えられる重水素化異性体、立体異性体又は互変異性形態を含む、式（Ｉ）：

【化1】

（式中：
Ｒ^１は、それぞれがハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２は、それぞれがＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６で置換された、アリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル及びハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１～_４アルキルから成る群から選択され；
環Ｂは、環のそれぞれが任意選択的にＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、及び環のそれぞれがハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ及びヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換された、３～８員の飽和若しくは不飽和環から成る群から選択され、ここで各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、任意選択的にハロゲンで置換されており；
Ｒ^７は、－ＳＯ_２－Ｒ^８、－ＳＯ_２－Ｑ－Ｒ^８、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｒ^１１Ｒ^１２）－Ｒ^８及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８から成る群から選択され；
Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ及びカルボン酸生物学的等価体から成る群から選択され；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している炭素原子と一緒に任意選択的にＲ^９で置換された３～８員の飽和環を形成し、前記３～８員の飽和環は、任意選択的にヘテロ原子を含有しており、前記ヘテロ原子はＮ若しくはＯであり；
Ｑは、それぞれが任意選択的にＲ^９で置換されたアリール、ヘテロアリール及び３～８員の飽和環から成る群から選択され、前記３～８員の飽和環は、ヘテロ原子を任意選択的に含有しており、前記ヘテロ原子は、Ｎ若しくはＯであり；
Ｒ^９は、Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル及び－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルから成る群から選択され；
ｐは、０、１、２、３若しくは４の整数である）の化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

環Ｂは、それぞれが任意選択的にＮである１個のヘテロ原子を含み、及びそれぞれが任意選択的にハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ及びヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている５～７員の飽和環から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

以下の一般式：

【化2】

の化合物である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１は、それぞれが任意選択的にＦ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、チアゾリル、ピリジル及びオキサゾリルから成る群から選択される、請求項１～３の何れか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１は、チアゾリルである、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２は、それぞれがＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立してＨ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル及びハロゲンから成る群から選択される）で置換されているフェニル、チオフェニル及びピリジルから成る群から選択される、請求項１～５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２は、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立してＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成る群から選択される）で置換されたフェニルである、請求項１～６の何れか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１～７の何れか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^７は、－ＳＯ_２－Ｑ－Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８から成る群から選択される、請求項１～８の何れか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びテトラゾリルから成る群から選択される、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｑは、アリール、ヘテロアリール及びそれぞれが任意選択的にＲ^９で置換された３～８員の飽和環から成る群から選択され、前記３～８員の飽和環は、任意選択的にヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子はＮ若しくはＯであり；及びＲ^９は、Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから成る群から選択される、請求項１～１０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項12】

ｐは、０、１又は２の整数である、請求項１～１１の何れか一項に記載の化合物。

【請求項13】

以下の：

【化3】

【化4】

【化5】

の式を有する化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物を含み、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、医薬組成物。

【請求項15】

薬剤として使用するための、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療に使用するための、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療に使用するための、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項18】

それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における同時、別々又は順次の使用のために組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物は、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物は、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１４に記載の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物は、ＨＢＶ組み合わせ薬剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルンソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組み換えチモシンα－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及び抗ＨＢＶ薬剤から成る群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である、生成物。

【請求項19】

請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物を調製するための方法であって：
ａ．式（ＩＩ）（式中、式（ＩＩ）は、

【化6】

であり）のアルデヒド
、式（ＩＩＩ）（式中、式（ＩＩＩ）は、

【化7】

のアセトアセテートであり）
、及び式（ＩＶ）（式中、式（ＩＶ）は、

【化8】

のアミジンである）を
、好ましくはＮａＯＡｃである塩基の存在下で、式（Ｉ－１）：

【化9】

に記載の化合物を形成するために縮合させる工程；
ｂ．式（Ｉ－１）の化合物を臭素化する工程であって、式（Ｉ－２）記載の化合物を形成するために、臭素化剤は、好ましくは、Ｎ－ブロモスクシンイミドであり、式（Ｉ－２）は、

【化10】

である工程；
ｃ．式（Ｉ）に記載の化合物を形成するために、好ましくはトリエタノールアミンである塩基の存在下で、式（Ｉ－２）の化合物と式（Ｖ）（式中、式（Ｖ）は、

【化11】

である）の化合物をカップリングさせる工程
を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、重要な世界規模の健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個体）に影響を及ぼしている。

【0002】

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは、次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域で新規感染率が持続しているため、慢性ＨＢＶ感染の負担は、依然として対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンα及びウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）のみに限定されており、薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題は、それらの効果を制限する。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも一部には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することに向けられる。

【0003】

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中で必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞間通過中にウイルスゲノムを保護する準安定状態のウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製過程においても中心的な役割を果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが判明している。

【発明の概要】

【0004】

当技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療する、寛解させる、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単剤療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与する工程により、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

【0005】

ＨＢＶの治療における使用のためのヘテロアリールジヒドロピリミジンに関する背景技術としては、国際公開第２０１５／１３２２７６号パンフレット、同第２０１３／１０２６５５号パンフレット、同第０１／６８６４１号パンフレット及び同第９９／５４３２６号パンフレットが挙げられる。

【0006】

本明細書では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が提供される。従って、一態様では、本明細書で提供するのは、その重水素化異性体、立体異性体若しくは互変異性形態又はその薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）：

【化1】

（式中：
Ｒ^１は、それぞれがハロゲン及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択された１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたアリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２は、それぞれがＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６で置換された、アリール若しくはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル及びハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１～_４アルキルから成る群から選択され；
環Ｂは、環のそれぞれが任意選択的にＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、及び環のそれぞれがハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ及びヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル（式中、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルはハロゲンで任意選択的に置換されており）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換された、３～８員の飽和若しくは不飽和環から成る群から選択され；
Ｒ^７は、－ＳＯ_２－Ｒ^８、－ＳＯ_２－Ｑ－Ｒ^８、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ（Ｒ^１１Ｒ^１２）－Ｒ^８及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８から成る群から選択され；
Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ及びカルボン酸生物学的等価体から成る群から選択され；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している前記炭素原子と一緒に任意選択的にＲ^９で置換された３～８員の飽和環を形成し、前記３～８員の飽和環は、任意選択的にヘテロ原子を含有しており、前記ヘテロ原子はＮ若しくはＯであり；
Ｑは、それぞれが任意選択的にＲ^９で置換されたアリール、ヘテロアリール及び３～８員の飽和環から成る群から選択され、３～８員の飽和環は、ヘテロ原子を任意選択的に含有しており、そのヘテロ原子は、Ｎ若しくはＯであり；
Ｒ^９は、Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル及び－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニルから成る群から選択され；
ｐは、０、１、２、３若しくは４の整数である）の化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

【0007】

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

【0008】

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0009】

別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0010】

別の態様では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0011】

一実施形態では、本明細書で提供する方法の何れかはさらに、本明細書で詳細に定義されるＨＢＶ阻害剤から成る群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤をその個体に投与する工程を含み得る。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書では、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である、例えば、Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0013】

いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集合及びＨＢＶの複製又は感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質の機能を調節若しくは破壊し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を破壊して、大幅に低減された感染性又は複製能力を有する空のカプシドをもたらし得ると考えられている。言い換えると、本明細書で提供する化合物は、カプシド集合調節剤として作用し得る。

【0014】

本明細書で提供する化合物は、潜在的な抗ウイルス活性を有し、好都合な代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルを呈し、且つヒトにおける使用に好適である。開示した化合物は、通常のウイルスカプシドの集合若しくは分解を調節し得るか（例えば、促進するか、遅らせるか、阻害するか、破壊するか又は減少させる）、カプシドに結合し得るか、又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え得る。調節は、カプシドタンパク質が成熟するとき又はウイルス感染性（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ）中に起こり得る。開示した化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法において使用され得る。

【0015】

一実施形態では、本明細書に記載した化合物は、単剤療法に好適であり、且つ自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に対して耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書に記載した化合物は、組み合わせ療法における使用のために好適である。

【0016】

定義
本発明を説明するために使用する種々の用語の定義は、以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

【0017】

別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。

【0018】

本明細書で使用する場合、冠詞「１つの」は、この冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「１つの要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定するものではない。

【0019】

本明細書で使用する用語「約」は、当業者により理解され、それが使用される文脈によってある程度変化することになる。量、時間の長さ等の測定可能な値に言及する際に本明細書で使用する用語「約」は、特定の値から±５％、±１％及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を、本開示の方法を実施するためにそのような変動が適切であるように包含することを意味する。

【0020】

本明細書で使用する用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）若しくは通常のカプシド分解（例えば、感染性である間）を妨害するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨げるか、若しくは遅らせるか、若しくは低減させるか、若しくは変更するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングを変更するか又は妨げるなどして）、それによりカプシドの集合又は分解を妨害する。さらに別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、適切な立体構造へとフォールディングする等のＣＡの能力）における混乱をもたらし、これによりウイルス感染性が減弱されるか、又はウイルスに対して致死性となる。

【0021】

本明細書で使用する用語「治療」若しくは「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼす目的を伴って、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染症の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、即ち開示した化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくは生体外適用のための）適用若しくは投与として定義される。そのような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整され得るか又は変更され得る。

【0022】

本明細書で使用する用語「予防する」若しくは「予防」は、何も発生していなかった場合には障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患が発症していた場合には、それ以上の障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。また、障害又は疾患に関連する症状の一部若しくは全てを予防する個体の能力も考慮される。

【0023】

本明細書で使用する用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の哺乳動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。

【0024】

本明細書で使用する用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減若しくは緩和又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量は、当業者によって通常の実験を使用して決定され得る。

【0025】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体若しくは希釈剤等の材料を指す（即ち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の成分の何れかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

【0026】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、親化合物は、現存の酸部分若しくは塩基部分をその塩形態へと変換させることにより改変されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸若しくは有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分若しくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態若しくは遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）で見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0027】

本明細書で使用する用語「組成物」若しくは「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与を含むがそれらに限定されない化合物を投与する複数の技法が存在している。

【0028】

本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように、患者の体内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。通常、このような構築物は、１つの臓器又は身体の部分から、別の臓器又は身体の部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例としては：糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含の水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

【0029】

本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」にはまた、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤等も含まれる。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、さらに、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野において既知であり、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。

【0030】

本明細書で使用する用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（即ち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４個の炭素を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、一般的に、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

本明細書で使用する用語「アルケニル」は、それ自体で若しくは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素の直鎖又は分枝鎖を意味する（即ち、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル又はＣ_２～４アルケニルは、２～４～８個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、Ｃ_４～Ｃ_８アルケニル又はＣ_４～８アルケニルは４つの炭素原子を有するアルケニルを意味する）。アルケニルの実施形態としては、一般的に、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、例えばＣ_２～Ｃ_４アルケニル、例えばＣ_２～Ｃ_３アルケニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0032】

本明細書で使用する用語「ハロ」若しくは「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素、より好ましくはフッ素若しくは塩素を意味する。

【0033】

本明細書で使用する用語「３～８員の飽和環」は、単環式非芳香族飽和基を指し、環を形成する原子の各々（即ち、骨格原子）は、そのような環が、１個以上のヘテロ原子（そのようにさらに定義される場合）を含有しない限り、炭素原子である。３～８員の飽和環は、３～８個の環原子を有する基を含む。そのような３～８員の単環飽和環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0034】

本明細書で使用する３～８員の飽和環は、任意選択的にＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含有し得るが、環のそれぞれは任意選択的に１個以上の置換基で置換されている。

【0035】

本明細書で使用する用語「芳香族」は、１個以上の多価不飽和環を伴い、且つ芳香族特性を有する、即ち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（式中、ｎは整数である）を有する炭素環若しくは複素環を指す。

【0036】

本明細書で使用する、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、別途明記しない限り、１個以上の環（典型的には、１、２若しくは３個の環）を含む炭素環芳香族系を意味するが、そのような環は、例えばビフェニル等のペンダント様式で互いに結合され得る、又は例えばナフタレンのように縮合され得る。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えばＣ_６－アリール）及びビフェニル（例えばＣ_１２－アリール）である。幾つかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子を有する（例えばＣ_６～Ｃ_１２－アリール）。幾つかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_６－アリール）。

【0037】

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」若しくは「ヘテロ芳香族」は、芳香族の特性を有する複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数によって定義され得るが、例えば、Ｃ_１～Ｃ_９－ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含有される炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_９－ヘテロアリールは追加の１～４個のヘテロ原子を含むことになる。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１つ以上の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－及び４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－及び５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。

【0038】

多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例えば、３－、４－、５－、６－及び７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１－及び５－イソキノリルを含む）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－及び５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－及び７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－及び７－ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル及び５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。

【0039】

本明細書で使用する用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換したことを意味する。

【0040】

本明細書で使用する用語法「から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」）は、用語法「から成る群から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ及びＣから成る群から選択される」）に対応するものとして理解される。

【0041】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）の化合物に関し、ここでカルボン酸生物学的等価体は、－Ｓ（＝Ｏ）_２（ＯＨ）、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＮ、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン若しくは３－ヒドロキシ－４－メチルシクロブト－３－エン－１，２－ジオンである。これは、以下の構造：

【化2】

を指す。

【0042】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、環Ｂは、それぞれが任意選択的にＮである１個のヘテロ原子を含み、それぞれが任意選択的にハロゲン、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルオキシ及びヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキルから成る群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている５～７員の飽和環から選択される）の化合物に関する。

【0043】

一実施形態は、下記の一般式を満たす化合物から成る群から選択される式（Ｉ）：

【化3】

の化合物に関する。

【0044】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、それぞれが任意選択的にＦ及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、チアゾリル、ピリジル及びオキサゾリルから成る群から選択される）の化合物に関する。

【0045】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ^１は、チアゾリルである。

【0046】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、それぞれがＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立してＨ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル及びハロゲンから成る群から選択される）で置換されているフェニル、チオフェニル及びピリジルから成る群から選択される）の化合物に関する。

【0047】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立してＨ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成る群から選択される）で置換されたフェニルである）の化合物に関する。

【0048】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである）の化合物に関する。

【0049】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^７は、－ＳＯ_２－Ｑ－Ｒ^８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｑ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－ＮＨＣ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－Ｒ^８、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｒ^８及び－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｑ－Ｒ^８から成る群から選択される）の化合物に関する。

【0050】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｒ^８は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びテトラゾリルから成る群から選択される）の化合物に関する。

【0051】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、Ｑは、アリール、ヘテロアリール及びそれぞれが任意選択的にＲ^９で置換された３～８員の飽和環から成る群から選択され、その３～８員の飽和環は、任意選択的にヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子はＮ若しくはＯであり；及びＲ^９は、Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから成る群から選択される）の化合物に関する。

【0052】

一実施形態は、本明細書に規定した式（Ｉ）（式中、ｐは、０、１若しくは２の整数である）の化合物に関する。

【0053】

一実施形態は、以下の式：

【化4】

【化5】

【化6】

を満たす化合物から成る群から選択される化合物に関する。

【0054】

開示した化合物は、１つ以上の立体中心を有する可能性があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置の何れかにおいて独立して存在し得る。幾つかの化合物については、絶対立体化学が未決定であるときは、指定された中心における立体化学的構造は、「Ｒ^＊」、「Ｓ^＊」、「^＊Ｒ」若しくは（^＊Ｓ）として指定されるが、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、また、エナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、本明細書に記載した化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載した化合物は、本明細書に記載した治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体及び立体異性体又はそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。

【0055】

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む任意の好適な方法において達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載した開示化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載した化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。

【0056】

化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学が決定できないとき、それは、クロマトグラフィーカラム、溶離液等により決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によって同定され得る。

【0057】

一実施形態では、開示した化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

【0058】

本明細書に記載した化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載した化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物若しくは基質の組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素等のより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減）がもたらされる。

【0059】

さらに別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等による置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。

【0060】

一実施形態では、本明細書に記載した化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。

【0061】

本明細書に記載した化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載した技術及び材料並びに当業者に知られる技術を使用して合成される。本明細書に記載した化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。

【0062】

本明細書に記載した化合物は、市販の供給源から入手可能である、又は本明細書に記載した手順を使用して調製される化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成される。

【0063】

方法
本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示した化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0064】

また、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を根絶する方法であって、治療有効量の開示した化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0065】

本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させる方法であって、治療有効量の開示した化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0066】

さらに、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を減少させる方法であって、治療有効量の開示した化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0067】

本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させる方法であって、治療有効量の開示した化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0068】

所定の態様では、本明細書に記載した方法及び／又は組成物は、インビトロ又はインビボ（例えば、細胞内、組織内、臓器内（例えば、肝臓内）、生体内等）においてＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（即ち、線状及び／又は共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））及び／又はＨＢＶ ＲＮＡ（即ち、プレゲノムＲＮＡ及び／又はサブゲノムＲＮＡ）を含有し得る。従って、ＨＢＶ関連粒子としては、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が挙げられる。

【0069】

本明細書で使用する「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（即ち、デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（即ち、ＨＢＶフィラメント及び／又はＨＢＶスフェア）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶフィラメント及びＨＢＶスフェアは、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ及びＨＢＶゲノムを欠く。ＨＢＶフィラメント及びＨＢＶスフェアは、合わせて表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られる。ＨＢＶスフェアは、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶフィラメントは、中型、小型及び大型ＨＢＶ表面タンパク質も含む。

【0070】

ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状又は分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、これはＨＢＶの活性複製のマーカーとして機能する。

【0071】

本明細書では、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0072】

また本明細書では、ＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害を必要とする個体においてそれを低減させるか、遅延させるか、又は阻害する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0073】

本明細書では、ＨＢＶ感染に由来する肝損傷の回復の誘導を必要とする個体においてその回復を誘導する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0074】

本明細書では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0075】

本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、この個体が、潜在性ＨＢＶ感染に罹患しており、方法は、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与する工程を含む、方法が提供される。

【0076】

一実施形態では、個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物等、又はそれらの組み合わせ）に抵抗性である。別の実施形態では、開示した方法は、ＨＢＶ感染症に罹患している個体におけるウイルス量を、他の治療クラスのＨＢＶ薬が個体におけるウイルス量を減少させる程度と比較してより大きい程度まで又はより速い速度で減少させる。

【0077】

一実施形態では、開示した化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程により、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成することが要求される少なくとも１種の追加の治療剤の単独での投与と比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１種の追加の治療剤を投与する工程が可能になる。

【0078】

一実施形態では、開示した化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程により、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される化合物の投与と比較してより大きな程度まで又はより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。

【0079】

一実施形態では、開示した方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を減少させ、従ってより少ない用量又は組み合わせ療法の様々なレジメンを使用することを可能にする。

【0080】

一実施形態では、開示した方法は、他のクラスのＨＢＶ薬と比較して、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期間の療法を可能にし、且つ治療レジメンの変更の必要性を最小限に抑える。

【0081】

一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与する工程は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせから成る群から選択される化合物の投与よりウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させる。

【0082】

一実施形態では、開示した方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、又は検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を既存の治療レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用する「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる期間を指す。

【0083】

一実施形態では、開示した方法は、それを必要とする個体において、健康な状態を増大させるか若しくは常態化するか若しくは回復させるか、健康な状態の完全な回復を誘発するか、寿命を回復させるか、又はウイルス感染を消散させる。

【0084】

一実施形態では、開示した方法は、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数を消失させるか又は減少させ、従って開示した化合物の治療効果を増強させる、遷延させる、又は増大させる。

【0085】

一実施形態では、開示した方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期間若しくは生涯に渡る治療の必要性をなくす、又は治療期間を短くする、又は他の抗ウイルス剤の投薬の低減を可能にする。

【0086】

別の実施形態では、開示した方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を含むが、ここでこの方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

【0087】

従って、一実施形態では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0088】

従って、一実施形態では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0089】

別の実施形態では、本明細書では、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与する工程を含む方法が提供される。

【0090】

本明細書で提供する方法の何れかの実施形態では、方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含み得るが、その方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間に渡り実施される。

【0091】

組み合わせ療法
開示した化合物は、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患、又は肝疾患を治療するために有用な１種以上の追加の化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の開示した化合物及び／又はＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ関連性若しくはＨＢＶ誘導性疾患若しくは肝疾患の症状又は作用を治療するか、予防するか、又は低減することが知られる化合物を含み得る。

【0092】

特に、一態様では、それを必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における同時、別々又は順次の使用のために組み合わせられた製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物は、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物は、本出願の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は本出願の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物は、ＨＢＶ組み合わせ薬剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤トール様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロヒリン（ｃｙｃｌｏｈｉｌｉｎ）阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルンソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組み換えチモシンα－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及び（他の）抗ＨＢＶ薬剤から成る群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である生成物が提供される。

【0093】

１種以上の追加の化合物は、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロンα－２ａは、ペグ化インターフェロンα－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である）、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド又は非ヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤（例えば、とりわけＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、－β及び－γ並びにＴＮＦ－α）、ＴＬＲアゴニスト、ｓｉＲＮＡ及びアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択され得る。

【0094】

別の実施形態では、開示した化合物及び少なくとも１種の追加の治療剤は、同時配合される。さらに別の実施形態では、開示した化合物及び少なくとも１種の追加の治療剤は、同時投与される。

【0095】

本明細書に記載した任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及び半数効果式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２，２７－５５）などの好適な方法を用いて計算され得る。上記で言及した各式を実験データに適用して、対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を支援することができる。上記の式に付随する対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。

【0096】

本明細書で提供する組み合わせ療法を施す方法の何れかの実施形態では、本方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリング又は検出することをさらに含む場合があり、本方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるまでを含む期間に渡り実施される。

【0097】

投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１種の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

【0098】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物及び投与様式について所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量を得るように変動し得る。

【0099】

特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び既往歴並びに医学分野において周知の同様の因子等の種々の因子に依存することになる。

【0100】

特定の実施形態では、化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のための投与単位剤形で製剤化される。本明細書で使用する投与単位形態は、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し；各単位は、要求される薬剤溶媒と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示した化合物の所定量を含有する。本発明の投与単位剤形は、（ａ）開示した化合物の特有の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのこのような開示した化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により規定され、且つ直接的に依存する。

【0101】

一実施形態では、本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示した化合物及び薬学的に許容される担体を含む。

【0102】

幾つかの実施形態では、開示した化合物の用量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載した組成物中で使用される開示した化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、幾つかの実施形態では、本明細書に記載した第２の化合物（即ち、ＨＢＶ治療のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、及びそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。

【0103】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の開示した化合物を、単独で又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療するか、予防するか、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物に向けられる。

【0104】

本発明の組成物の何れかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下又は局所が挙げられる。本発明における使用のための化合物は、任意の好適な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所投与等による投与のために製剤化され得る。

【0105】

好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用のための組成物及び製剤等が挙げられる。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載した特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。

【0106】

経口適用に関して、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤又はカプセル剤、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野で知られる任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、錠剤の製造に好適な不活性で無毒性の医薬的賦形剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトース等の不活性希釈剤；コーンスターチ等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン等の結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又はそれらは、簡潔さのため、若しくは活性成分の放出を遅延させるために、既知の技術によりコーティングされ得る。経口使用のための配合物は、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

【0107】

非経口投与のために、開示した化合物は、注射又は注入、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下注射若しくは注入又はボーラス用量での投与若しくは持続注入のために配合され得る。懸濁剤、安定剤又は分散剤等のその他の配合剤を任意選択的に含有する油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンを使用することができる。

【0108】

当業者であれば、日常的な実験を行なうだけで、本明細書に記載した特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例の多数の均等物を認識又は確認することができよう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、且つ添付の特許請求の範囲の対象となると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験だけを使用し、反応時間、反応サイズ／容積、及び例えば溶媒、触媒等の実験試薬、圧力、例えば窒素雰囲気等の大気条件、並びに還元剤／酸化剤等を含むが、これらに限定されない反応条件における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。

【0109】

本明細書において値及び範囲が提供される場合には必ず、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が本発明の範囲内に包含されるものとすることを理解されたい。さらに、これらの範囲内に入る全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により企図されている。

【0110】

「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンエンドであり、且つさらなる列挙されていない要素、成分、又は方法工程を除外しないが、これに対して、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はクローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意のさらなる要素、工程、又は成分を除外する。

【0111】

用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、部分的なオープンタームであり、さらなる列挙されていない要素、工程又は成分を除外しない（これらのさらなる要素、工程又は成分が、本発明の基本的及び新規な特性に実質的に影響しない限り）。

【0112】

従って、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、並びに用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的に成る「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を含む。従って、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本願では、特に、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）、及び用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的に成る「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を包含するものとして意味する。

【0113】

本願の読者を助けるため、明細書は様々なパラグラフ又はセクションに分割されている。これらの分割は、パラグラフ又はセクションの内容を、別のパラグラフ又はセクションの内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、企図され得る様々なセクション、パラグラフ、及び文の全ての組み合わせを包含する。本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み入れられる。以下の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。

【実施例】

【0114】

次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発材料が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてもよく、且つ適宜、所望の置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応はまた、溶媒の通常の還流温度を超える密閉圧力容器中で実行され得る。

【0115】

調製用の実施例
別段の指摘がない限り、ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、以下の一般的な方法の１つを使用することによって実施した。

【0116】

ＬＣＭＳ及びＮＭＲの一般的な方法
一般的手順Ａ
ＬＣＭＳ測定は、脱気装置を備えた二成分ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別段の指示がない限りは４０℃に設定）及び以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳ及びＵＶスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を備えて構成した。質量スペクトルは、１．０６秒／サイクルで１００～１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリー電圧は、ポジティブイオン化モードに関して３ｋＶ及びネガティブイオン化モードに関して２．５ｋＶであり、源の温度は１００℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで実施した。

【0117】

方法１
一般的手順Ａに加えて：品質管理のための逆相ＬＣＭＳは、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００によって実施し、１．５ｍｌ／分の流速でＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：水中の０．０２％の酢酸アンモニウム；移動相Ａ２：水中の０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ１：アセトニトリル）を４．０分間で９５％のＡ１又はＡ２及び５％のＢから５％のＡ１又はＡ２及び９５％のＢになる勾配条件を実行するために利用した。１～１０μｌの注入体積を使用した。

【0118】

方法２
一般的手順Ａに加えて：反応をモニターするための逆相ＬＣＭＳは、可変波長検出器（ＶＷＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０によって実施し、２．０ｍｌ／分の流速でＤｉｋｍａ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×３０ｍｍ）上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ＋０．０２％の酢酸アンモニウム＋５％のＡＣＮ；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ＋５％のＡＣＮ；移動相Ｂ：アセトニトリル）を、１．４分間で９５％のＡ１又はＡ２及び５％のＢから５％のＡ１又はＡ２及び９５％のＢになる勾配条件を実行するために利用した。１～５μｌの注入体積を使用した。

【0119】

方法３
一般的手順Ａに加えて：反応をモニターするための逆相ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０（固定相 Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ。移動相：水中の０．０１％のＦＡ溶液、及びＡＣＮ、２．５分間で５％のＡＣＮ：９５％の勾配及び１分間の９５％）によって実施した。

【0120】

一般的手順Ｂ
ＬＣＭＳ測定は、脱気装置を備えた四成分ポンプ、オートサンプラー、光ダイオードアレイ検出器（ＰＡＤ）及び下記のそれぞれの方法で指定したとおりのカラムを含むＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施し、カラムは４０℃の温度で保持した。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源とともに構成した。質量スペクトルは、０．２５秒／サイクルで１００：１０００のスキャニングによって取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、源温度は１２０℃で維持された、コーン電圧は、ポジティブイオン化モードに関して３０Ｖ及びネガティブイオン化モードに関して３０Ｖであった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ－Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。

【0121】

逆相ＵＰＬＣは、０．５ｍｌ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ：９５％（Ｈ_２Ｏ＋０．０２％の酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：９５％（Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ＋５％のＡＣＮ）を採用して、１分間で９５％のＡ又はＣ及び５％のＢから５％のＡ又はＣ及び９５％のＢまでの勾配条件を実行した。０．５μｌの注入体積を使用した。

【0122】

一般的手順Ｃ
逆相の調製は、脱気装置を有さない２ユニットのポンプ、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器及び下記の各方法で指定されるカラムを備えるシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。

【0123】

方法１
一般的手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣは、１５～２０ｍｌ／分の流速でオートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ（０．１％炭酸水素アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％のＡ１又はＡ２又はＡ３及び５％のＢから２０％のＡ１又はＡ２又はＡ３及び８０％のＢになる勾配条件を実行するために利用した。データ取得は、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣデータシステムで実施した。

【0124】

方法２
一般的手順Ｃに加えて：逆相調製は、３０～１００ｍｌ／分の流速とともに逆相ＳＷ－５２３１ Ｃ１８カラム（４０～６０μｍ、１２０Å、１８ｇ、４０ｇ、１３０ｇ）によりＬｉｓｕｒｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．からの自動中圧フラッシュ分離－Ｃｏｍｐａｃｔ精製装置上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ１：Ｈ_２Ｏ（０．１％の炭酸水素アンモニウム）；移動相Ａ２：Ｈ_２Ｏ（水酸化アンモニウム）；移動相Ａ３：Ｈ_２Ｏ（０．１％の塩酸）；移動相Ａ４：Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％のＡ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び５％のＢから５％のＡ１又はＡ２又はＡ３又はＡ４及び９５％のＢになる勾配条件を実行するために利用された。データ取得は、Ｃｏｍｐａｃｔデータシステムで実施した。

【0125】

方法３
一般的手順Ｃに加えて：分取逆相ＬＣは、２０ｍｌ／分の流速でオートサンプラー、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ上で実行した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％の炭酸水素アンモニウム）；移動相Ｂ：アセトニトリル）は、９５％のＡ及び５％のＢから５０％のＡ及び５０％のＢになる勾配条件を実行するために利用された。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘデータシステムで実施した。

【0126】

一般的手順Ｄ
キラル測定は、オートサンプラー、カラムオーブン（他に指定されない限りは周囲温度に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むシステムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＵＶスペクトロメーターに送った。ＬＣスペクトルは、１．２ｎｍのスリット幅を使用する重水素ランプによる１９０ｎｍ～４００ｎｍ及びタングステンランプによる４０１ｎｍ～８００ｎｍのスキャニングによって取得した。Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃｈｉｎａ）Ｌｔｄ．からのキラルｃｈｉｒａｌｐａｋ又はｃｈｉｒａｌｃｅｌカラムは、異なる充填材に応じて２つの型に分割される：型１：ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ；型２：ＡＤ－Ｈ、ＡＳ－Ｈ、ＯＤ－Ｈ、ＯＪ－Ｈ。

【0127】

方法１：
一般的手順Ｄに加えて：キラルＨＰＬＣは、脱気装置、キラル分析のための１．０ｍｌ／分の流速によるキラルカラム（５ｕｍ、４．６^＊２５０ｍｍ）又はキラル調製のための１０～２０ｍｌ／分の流速によるキラルカラム（５ｕｍ、２０^＊２５０ｍｍ）を備えた四成分ポンプを有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ上で実行した。移動相は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈｅｘ、ＩＰＡ等の間で異なる比である。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓデータシステムで実施した。

【0128】

方法２：
一般的手順Ｄに加えて：キラル分析は、２～３ｍｌ／分の流速を有するカラムオーブン（４０℃）を備えたＷａｔｅｒｓ－ＴｈａｒＳＦＣ上で実行し、データ取得は、ＴｈａｒＳＦＣ Ｃｈｒｏｍ Ｓｃｏｐｅデータシステムで実施した。キラル調製は、４５～６０ｍｌ／分の流速によりＷａｔｅｒｓ－ＳＦＣ－８０上で実行し、データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ－ＴｈａｒＳＦＣ ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍデータシステムで実施した。移動相はＣＯ_２及びＭｅＯＨであり、ＥｔＯＨは、共溶媒として使用され得る。

【0129】

一般的手順Ｅ
下記のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、且つＺ－勾配を有するＢＢＯ ４００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ；４００ＭＨｚのためのＰＬＵＳ（^２Ｈ、^１Ｈ、ＢＢＦ）プローブヘッド及び３００ＭＨｚのためのＤＵＬ ３００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍ Ｚ－勾配（^２Ｈ、^１Ｈ、^１３Ｃ）プローブヘッドを備えたＮＭＲスペクトロメーターを周囲温度で使用して実行した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告した。

【0130】

方法１：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。

【0131】

方法２：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。

【0132】

方法３：
一般的手順Ｅに加えて：ＺＫＮＪ ＢＩＸＩ－１ ３００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。

【0133】

方法４：
一般的手順Ｅに加えて：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００ＭＨｚスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲ実験を測定した。

【0134】

下記では、本発明の方法において有用な例示的な化合物について、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。

【0135】

一般的スキーム１

【化7】

【0136】

一般的スキーム２

【化8】

化合物Ｉの調製を上記のスキーム１及びスキーム２に示した。

【0137】

化合物Ｖは、ＮａＯＡｃ等の塩基の存在下で、アルデヒドＩＩ、アセトアセテートＩＩＩ及びアミジンＩＶを縮合することにより調製することができる（方法Ａ）。化合物ＶＩ（式中、ＬＧは、例えばブロモ等の脱離基を表す）は、Ｎ－ブロモスクシンイミド等の臭素化試薬を使用して化合物Ｖから調製することができる（方法Ｂ）。トリエタノールアミン等の塩基の存在下で化合物ＶＩと化合物ＶＩＩとをカップリングすることにより、化合物Ｉが得られる（方法Ｃ）。又は、化合物Ｖをキラル分離に供して、その単一の立体異性体である化合物Ｖａ及び化合物Ｖｂを得ることができ、化合物ＶＩａは、Ｎ－ブロモスクシンイミド等の臭素化試薬を使用して化合物Ｖａから調製した（方法Ｂ）。トリエタノールアミン等の塩基の存在下での化合物ＶＩａと化合物ＶＩＩとのカップリングにより、化合物Ｉａが得られる（方法Ｃ）。

【0138】

方法Ａ：

【化9】

エタノール若しくはメタノール等の溶媒中の一般式ＩＩＩ（１当量）のケトエステルの溶液に、一般式ＩＩのアルデヒド（１当量）、一般式ＩＶのカルボキサミジン塩酸塩（１当量）及び酢酸ナトリウム（１～１．２当量）等の塩基を添加した。混合物の温度を７０～１００℃まで上げ、窒素雰囲気下にて６時間から一晩撹拌した。室温まで冷却した後、これを濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン又は酢酸エチルから抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式Ｖのジヒドロピリミジン生成物を得た。該当する場合、一般式Ｖのジヒドロピリミジン生成物の立体異性体をキラルクロマトグラフィーにより単離及び精製して、一般式Ｖａ及び一般式Ｖｂのジヒドロピリミジン生成物を得た。

【0139】

方法Ｂ：

【化10】

四塩化炭素等の溶媒中の一般式Ｖ若しくはＶａ（１当量）のジヒドロピリミジン溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．９～１．１当量）等の臭素化試薬を室温の窒素雰囲気下で添加した。混合物を６０℃まで上げ、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、これを濃縮乾固させた。残渣をジクロロメタン又は酢酸エチルから抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＶＩ若しくはＶＩａそれぞれのジヒドロピリミジン生成物を得た。

【0140】

方法Ｃ：

【化11】

ジクロロメタン等の溶媒中の一般式ＶＩＩ（１当量）の溶液に、トリエタノールアミン等の塩基（１０当量）を室温で添加した。混合物を３５℃で０．５時間撹拌し、次いでジクロロメタン等の溶媒中の一般式ＶＩ若しくはＶＩａ（１当量）のジヒドロピリミジン溶液を窒素雰囲気下で添加した。混合物を４０℃まで上げ、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を氷水と塩酸塩水溶液（１．０Ｍ）との混合物中に注ぎ入れた。得られた混合物をジクロロメタン又は酢酸エチルから抽出し、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラムにより精製して、一般式Ｉ若しくはＩａそれぞれのジヒドロピリミジン生成物を得た。

【0141】

化学
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下に説明する。他に言及されない限り、全ての出発材料は、商業的な供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。

【0142】

以下では、ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、ＡｃＯＨは酢酸を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味し、Ｂｎはベンジルを意味し、ｃａｌｃｄ．は計算値を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味し、ｃｏｌ．はカラムを意味し、ｃｏｎｃ．は濃縮物を意味し、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸を意味し、ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＥＡはジエタノールアミンを意味し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＰはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを意味し、ＥＡは酢酸エチルを意味し、ｅｅはエナンチオマー過剰率を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法を意味し、ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、Ｈｅｘはヘキサンを意味し、ＨＮＭＲは^１Ｈ ＮＭＲを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し、ＬＣ－ＭＳ又はＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、Ｍｓはメタンスルホニルを意味し、ＰＥは石油エーテルを意味し、ＰＭＢは４－メトキシベンジルを意味し、ｐｒｅｐ．は分取を意味し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは分取ＨＰＬＣを意味し、Ｒ_Ｔ若しくはＲｔは保持時間を意味し、_（ｓ）又は（ｓ）は固体を意味し、ｓａｔ．は飽和を意味し、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを意味し、ＴＥＯＡはトリエタノールアミンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｔ又はＴｅｍｐは温度を意味し、ＴｓＣｌは４－トルエンスルホニルクロリドを意味し、ｔ－ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味し、Ｗは波長を意味する。

【0143】

実施例１：
化合物ＶＩａ－１：（Ｒ^＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
中間体Ｖ－１：エチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）（方法Ａを用いて例示する）：
エタノール（２００ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－オキソブタノエート（８．２０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）、チアゾール－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１０．３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．２０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、標題の化合物（１４．０ｇ、純度９０％、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７５分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１．４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１５－１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0144】

エチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－１（１．００ｇ、純度９０％、２．３７ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｖａ－１（４００ｍｇ、純度９８．１％、収率４４％、１００％のｅｅ）及びＶｂ－１（４０５ｍｇ、純度９８．６％、収率４０％、９９．７％のｅｅ）を黄色の固体として得た。

【0145】

中間体Ｖａ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝４．２９５分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝７．６６３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0146】

中間体Ｖｂ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５７８分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．４７１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0147】

化合物ＶＩａ－１：（Ｒ^＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）（方法Ｂを用いて例示する）：
四塩化炭素（１５ｍＬ）中の（Ｒ^＊）－エチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶａ－１（２００ｍｇ、純度９８．１％、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で０．５時間に渡り撹拌した後、反応を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）で２回、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去するために減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（１３７ｍｇ、純度９８％、収率５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８０分、Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５７．０、ｍ／ｚ実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

連続的反応による、アリールアルデヒド（ＩＩ）、ケトエステル（ＩＩＩ）及びカルボキサミジン（ＩＶ）を組み込んだ一般式Ｖａ／ＶＩａのジヒドロピリミジンの調製は、以下の表１に示した：

【0149】

【表1】

【0150】

【表2】

【0151】

中間体Ｖ－２：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８６（ｓ，０．８Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１．２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１．８Ｈ），５．８３（ｓ，０．８Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２．４Ｈ），２．４５（ｓ，１．２Ｈ），２．４４（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，０．３Ｈ），２．４０（ｓ，０．３Ｈ），２．３７（ｓ．０．６Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

【0152】

中間体Ｖ－２は、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、Ｖａ－２及びＶｂ－２を黄色の固体として得た。

【0153】

中間体Ｖａ－２：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝７．２５１分）。Ｖａ－２を遠心分離して、報告されたデータと一致する以下の化学的分割により絶対Ｓ立体化学を得た（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（８），ｐｐ３３５２－３３７１）。旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０－２４^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

【0154】

中間体Ｖｂ－２：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝９．０７２分）。旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０＋３５^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

【0155】

中間体ＶＩａ－２：（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－２から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８４分、Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４３７．０、ｍ／ｚ実測値４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２２（ｓ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，０．４Ｈ），７．４４（ｓ，０．６Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２．５Ｈ），６．９６－６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，０．６Ｈ），５．９３（ｓ，０．４Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１．６Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．７Ｈ），２．４１（ｓ，１．３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０＋０．０９３^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

【0156】

中間体Ｖ－３：エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｓ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

【0157】

エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチルであるＶ－３（５．４５ｇ、純度９５％、１３．７ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分離（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．３（２８ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍで））、黄色の固体として表題の化合物Ｖａ－３（２．５ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、１００％のｅｅ）及びＶｂ－３（２．４８ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、９２．１％のｅｅ）が得られた。

【0158】

Ｖａ－３、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８８６分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．４３８分））。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

【0159】

Ｖｂ－３、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８８７分、Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９０３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

【0160】

中間体ＶＩａ－３：（Ｒ^＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－３から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８５２分、Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５６．９、ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２６（ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１．７Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．３Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0161】

中間体Ｖ－４：メチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，０．１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９０（ｓ，０．１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，５．８Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ）．

【0162】

メチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－４（１．３０ｇ、純度９５％、３．５８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ３０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｖｂ－４（６１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲにより純度９５％、収率４４％、１００％立体的に純粋）及びＶａ－４（５２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲにより純度９５％、収率４０％、９７．７％立体的に純粋）を黄色の油として得た。

【0163】

中間体Ｖｂ－４：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．２４７分）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，０．９Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９１（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．

【0164】

中間体Ｖａ－４：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．０４９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ）．

【0165】

中間体ＶＩａ－４：（Ｓ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－４から合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，３Ｈ）．

【0166】

中間体Ｖ－５：メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７０分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０４、ｍ／ｚ実測値３６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，０．９Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，０．８Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，０．６Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，０．７Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０５（ｓ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．

【0167】

メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－５（２０ｇ、純度９５％、５１．９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０^＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０（５５ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、標題の化合物Ｖａ－５（９．４６ｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率４７％、１００％ｅｅ）及びＶｂ－５（９．５ｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率４８％、９８．０％のｅｅ）を黄色の固体として得た。

【0168】

Ｖａ－５：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６９分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．５９３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．

【0169】

Ｖｂ－５：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６８分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８２７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５０（ｓ，２．２Ｈ）．

【0170】

中間体ＶＩａ－５：（Ｒ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－５から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８０２分、Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１．４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６７（ｓ，２．１Ｈ），３．６５（ｓ，０．９Ｈ）．

【0171】

中間体Ｖ－６：メチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．８Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，０．６Ｈ），３．６０（ｓ，２．４Ｈ），２．５８（ｓ，０．６Ｈ），２．５１（ｓ，２．４Ｈ）．

【0172】

メチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－６（３．００ｇ、純度９５％、７．７９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１８ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２３０ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｖａ－６（８２０ｍｇ、純度９６％、収率２８％、１００％立体的に純粋）及びＶｂ－６（８００ｍｇ、純度９７％、収率２７％、９９．２％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0173】

化合物Ｖａ－６：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８７分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１ｍＬ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．８０８分）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．

【0174】

化合物Ｖｂ－６：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８４分、Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１Ｌｌ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．４８２分）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，０．６Ｈ），２．５２（ｓ，２．４Ｈ）．

【0175】

中間体ＶＩａ－６：（Ｒ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－６から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６９５分、Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ実測値４４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．

【0176】

中間体Ｖ－７：メチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８分、Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６３．３、ｍ／ｚ実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ）．

【0177】

メチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－７（１．００ｇ、純度９０％、２．４８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ３０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の生成物Ｖａ－７（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＶｂ－７（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率４２％、９９．９％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0178】

中間体Ｖａ－７：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６^＊１５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝４．８０９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．

【0179】

中間体Ｖｂ－７：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６^＊１５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝７．０１８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．

【0180】

中間体ＶＩｂ－７：（Ｓ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶｂ－７から合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｓ，２１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，３Ｈ）．

【0181】

中間体Ｖ－８：メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，０．９Ｈ），６．０９（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．

【0182】

ラセミＶ－８（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｖａ－８（４５０ｍｇ、収率４１％、１００％立体的に純粋）及びＶｂ－８（４５０ｍｇ、収率４１％、９９．８％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0183】

中間体Ｖａ－８：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．４５７分）。

【0184】

中間体Ｖｂ－８：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．６４１分）。

【0185】

中間体ＶＩａ－８：（Ｒ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－８から合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４（ｓ，１．５Ｈ），３．６２（ｓ，１．５Ｈ）．

【0186】

中間体Ｖ－９：エチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３－７．８１（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１．２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．８Ｈ），６．０８（ｓ，０．２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．５Ｈ），２．５１（ｓ，２．５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0187】

ラセミＶ－９（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の化合物Ｖａ－９（３５３ｍｇ、収率３５％、９８．１％立体的に純粋）及びＶｂ－９（３２１ｍｇ、収率３２％、９９．８％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0188】

中間体Ｖａ－９：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．９０１分）。

【0189】

中間体Ｖｂ－９：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９１４分）。

【0190】

中間体ＶＩａ－９：（Ｒ^＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－９から合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，０．３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４７ －７．４５（ｍ，０．９Ｈ），７．２２－７．００（ｍ，２．２Ｈ），６．１９（ｓ，０．４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．

【0191】

中間体Ｖ－１０：４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－（ジフルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
方法Ａの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６５７分、Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値 ３９５．１、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

【0192】

中間体Ｖａ－１０及びＶｂ－１０：
（Ｒ^＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び
（Ｓ^＊）－メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶ－１０（１．２ｇ、純度９５％、２．８８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５ｕｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１８ｍＬ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ）により、化合物Ｖａ－１０（５５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率４６％、１００％立体的に純粋）及びＶｂ－１０（５３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率４４％、９９．８％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0193】

中間体Ｖａ－１０：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６９２分、Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値 ３９５．１、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝４．９５２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

【0194】

中間体Ｖｂ－１０：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６９２分、Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値 ３９５．１、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．５９８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

【0195】

中間体ＶＩａ－１０：（Ｒ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶａ－１０から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８０８分、Ｃ_１８Ｈ_１２ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値４７３．０、ｍ／ｚ実測値４７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．

【0196】

中間体ＶＩｂ－１０：（Ｓ^＊）－メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体としてＶｂ－１０から合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．８０２分、Ｃ_１８Ｈ_１２ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値４７３．０、ｍ／ｚ実測値４７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．

【0197】

化合物Ｉ－１Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化12】

【0198】

中間体Ｉ－１－２：（トランス（ｔｒａｎｓ））－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
エチレングリコール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートであるＩ－１－１（２３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下でＮ－ブロモスクシンイミド（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、標題の化合物（３５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７０％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0199】

中間体Ｉ－１－３：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１－２（２６．３ｇ、純度９０％、７６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（１５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（３０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７６％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0200】

中間体Ｉ－１－４：（シス（ｃｉｓ））－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
１－メチル－２－ピロリジノン（１００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（２－（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１－３（３０ｇ、純度９０％、５８．１ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色の油として標題の化合物（１５．７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，９Ｈ）．

【0201】

中間体Ｉ－１－５：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（１００ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１－４（１５．７ｇ、９０％純度、４４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（５．０ｇ）を添加した。水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１０．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８９％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0202】

中間体Ｉ－１－６：（ｃｉｓ）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１－５（１０ｇ、純度９０％、３９．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸ベンジル（１０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色の油として標題の化合物（１５．４ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｓ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．０６（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

【0203】

中間体Ｉ－１－７：（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の２Ｍの塩酸塩中の（ｃｉｓ）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレートであるＩ－１－６（５．１ｇ、純度９０％、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（３．３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．４６（ｍ，５Ｈ），３．２６－２．８７（ｍ，４Ｈ）．

【0204】

中間体Ｉ－１－９：（ｃｉｓ）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１－７（１．０ｇ、純度９０％、３．４３ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートであるＩ－１－８（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液を３０℃で０．５時間に渡り撹拌し、その後にシアノホウ化水素ナトリウム（６００ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～６０％）により精製し、標題の化合物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．００（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．５３（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

【0205】

中間体Ｉ－１－９Ａ及びＩ－１－９Ｂ：
（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び
（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
（ｃｉｓ）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１－９（３ｇ、純度９０％、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色の油として標題の化合物であるＩ－１－９Ａ（１．２ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率４２％、１００％立体的に純粋）及びＩ－１－９Ｂ（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率３８％、９７．６％立体的に純粋）を得た。

【0206】

中間体Ｉ－１－９Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．１２７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．００（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．５３（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

【0207】

中間体Ｉ－１－９Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．３９１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．００（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．５３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

【0208】

中間体：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
メタノール（２０ｍＬ）中の（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１－９Ａ（１．２ｇ、純度９５％、２．３６ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（６００ｍｇ）を水素バルーン下の３０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の固体として粗標題化合物（４７７ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲから純度９５％、収率８４％）を得た。粗標題化合物（２００ｍｇ、純度９５％）は、メタノール溶液（５滴）及びアセトニトリル（５ｍＬ）により粉砕した。黄色の固体を濾過によって収集し、純粋な標題の化合物（１００ｍｇ、純度９９．４％、収率１８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝７．４４３分、Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２２８．１，ｍ／ｚ実測値２２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

【0209】

化合物Ｉ－１Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸であるＩ－１－１０Ａ（７０ｍｇ、純度９０％、０．２７６ｍｍｏｌ）及びトリエタノールアミン（１００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ^＊）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－１（１００ｍｇ、純度９５％、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて３０℃で一晩撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。次に合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～５０％）により精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、純度９７．８％、収率４０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８１１分、Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，５Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，９Ｈ）．

【0210】

化合物Ｉ－２Ａ：４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一の立体異性体）

【化13】

【0211】

中間体Ｉ－１－６Ａ及びＩ－１－６Ｂ：
（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレート（単一の立体異性体）及び
（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレート（単一の立体異性体）
（ｃｉｓ）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレートであるＩ－１－６（８．０ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）の混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝７５：２５（５０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、Ｉ－１－６Ａ（４．０ｇ、純度９５％、収率５０％、１００％立体的に純粋）及びＩ－１－６Ｂ（４．０ｇ、純度９５％、収率５０％、９９．４％立体的に純粋）を黄色の油として得た。

【0212】

中間体Ｉ－１－６Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７３１分、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ実測値２６３．１［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝７５：２５（３．０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝４．３１分）。

【0213】

中間体Ｉ－１－６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７２７分、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ実測値２６３．２［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝７５：２５（３．０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ；背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝７．０８分）。

【0214】

中間体Ｉ－１－７Ａ：（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩（単一の立体異性体）
酢酸エチル（１６ｍＬ）中の４Ｍの塩酸塩中の（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレートであるＩ－１－６Ａ（４００ｍｇ、純度９５％、１．０５ｍｍｏｌ）を１時間に渡り窒素雰囲気下の室温で撹拌した。混合物を濃縮して、標題の化合物（３４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．３０分、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２６２．１ｍ／ｚ実測値２６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．４８（ｓ，５Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，１Ｈ）．

【0215】

中間体Ｉ－２－１Ａ：４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一の立体異性体）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－１－７Ａ（３４０ｍｇ、純度９０％、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で３，３－ジメチルジヒドロフラン－２，５－ジオン（１６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～８５％）により精製して、標題の化合物（３４０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率８１％）を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．３１分、Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値３９０．２，ｍ／ｚ実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２２－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，０．５Ｈ），４．０４－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．３０（ｍ，６Ｈ）．

【0216】

中間体Ｉ－２－２Ａ：４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一の立体異性体）
メタノール（２０ｍＬ）中の４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸であるＩ－２－１Ａ（１００ｍｇ、純度９５％、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で２０重量％の水酸化パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加えた。水素バルーン下の３０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７２％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３０（ｓ，０．４Ｈ），４．１５（ｓ，０．６Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，０．５Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

【0217】

化合物Ｉ－２Ａ：４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一の立体異性体）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１００ｍｇ、純度９５％、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸であるＩ－２－２Ａ（７０ｍｇ、純度９０％、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下の３０℃で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９^＊１５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１５～７０％（％Ｂ））により精製して所望の生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％の炭酸水素塩）＝５０％～６５％）により精製して、標題の化合物（５５ｍｇ、純度９８．７％、収率４１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３１８分、Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６１３．２、ｍ／ｚ実測値６１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１．５Ｈ），４．１３－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１．４Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，３．６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，１．４Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，４．６Ｈ）．

【0218】

化合物Ｉ－３Ａ：（Ｓ）－３－（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化14】

【0219】

中間体Ｉ－３－１Ａ及びＩ－３－１Ｂ：
（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１－９Ａ（５００ｍｇ、純度９０％、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ酸ナトリウム（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～８０％）により精製して、淡黄色の油として混合物化合物（５００ｍｇ）を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ３０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（３０ｍＬ／分）；温度：３５℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、Ｉ－３－１Ａ（２３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、立体的に１００％純粋）及びＩ－３－１Ｂ（１４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率２８％、１００％立体的に純粋）を淡黄色の固体として得た。

【0220】

中間体Ｉ－３－１Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６８分、Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_７の質量計算値４９６．２、ｍ／ｚ実測値４９７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．７１９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１－７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２．３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，０．７Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．

【0221】

中間体Ｉ－３－１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６８分、Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_７の質量計算値４９６．２、ｍ／ｚ実測値４９７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．８０８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．２９（ｍ，７Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，６Ｈ）．

【0222】

中間体Ｉ－３－２Ａ：２，２－ジメチル－３－（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）プロパン酸（単一の立体異性体）
メタノール（４ｍＬ）中の（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－３－１Ａ（２００ｍｇ、純度９０％、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％のパラジウム活性炭素（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温でのバルーンの水素下で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（８０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８２％）を淡黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．

【0223】

化合物Ｉ－３Ａ：（Ｓ）－３－（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１１５ｍｇ、純度９５％、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（１１２ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－３－（（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）プロパン酸であるＩ－３－２Ａ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、標題の化合物（４７ｍｇ、純度９９．１％、収率３１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３２３分、Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値５９９．２、ｍ／ｚ実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0224】

化合物Ｉ－３Ｂ：（Ｓ）－３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化15】

【0225】

中間体Ｉ－３－２Ｂ：２，２－ジメチル－３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）プロパン酸（単一の立体異性体）
２－プロパノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－３－１Ｂ（１４０ｍｇ、純度９０％、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化パラジウム（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃の水素雰囲気下（バルーン）にて１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として標題の化合物（６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度３０％、収率２９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．

【0226】

化合物Ｉ－３Ｂ：（Ｓ）－３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（３７ｍｇ、純度９０％、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（３４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）プロパン酸であるＩ－３－２Ｂ（６０ｍｇ、純度３０％、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下にて４０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、標題の化合物（１８．４ｍｇ、純度９５．９％、収率３９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５０９分、Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値５９９．２、ｍ／ｚ実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0227】

化合物Ｉ－４Ｅ：（Ｓ）－エチル６－（（（ｃｉｓ）－６－アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）

【化16】

【0228】

中間体Ｉ－４－１：（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（２ｍＬ）中の４Ｍの塩酸塩中の（ｃｉｓ）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレートであるＩ－１－６（２５０ｍｇ、純度９０％、０．６２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌し、この混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物（１８０ｍｇ、収率９７％）を紫色の固体として得、これをさらなる精製を行わずに次の工程において直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２６２．１、ｍ／ｚ実測値２６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0229】

中間体Ｉ－４－２：（ｃｉｓ）－ベンジル６－アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－４－１（１８０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（９５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、その後に酢酸無水物（９４ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、標題の化合物（１６５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８１％）を紫色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２２－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．４７（ｍ，８Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，３Ｈ）．

【0230】

中間体Ｉ－４－３：１－（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）エテノン（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル６－アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－４－２（１６５ｍｇ、純度９０％、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えた。３０℃の水素雰囲気下で２時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８７％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０９－４．０７（ｍ，０．５Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４．５Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，３Ｈ）．

【0231】

化合物Ｉ－４Ｅ：（Ｓ）－エチル６－（（（ｃｉｓ）－６－アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）エタノンであるＩ－４－３（５０ｍｇ、純度９０％、０．２６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（９３ｍｇ、純度９５％、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（１１９ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２５％～７０％）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度９９．７％、収率５６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８５１分、Ｃ_２６Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５２７．２、ｍ／ｚ実測値５２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５２－９．３７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．３９（ｍ，６Ｈ），３．０３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，０．５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，０．５Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，３Ｈ）．

【0232】

化合物Ｉ－５：３－（（ｃｉｓ）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸（８種の立体異性体の混合物）

【化17】

【0233】

中間体Ｉ－５－１：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１００ｍｇ、純度９５％、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１－５（７２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～１００％）により精製して、標題の化合物（１３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９２％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５７－９．５１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．０３－６．０２（ｍ，１Ｈ），４．３７－３．７９（ｍ，７Ｈ），３．６５－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，３．３Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，０．７Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．１４－１．１３（ｍ，３Ｈ）．

【0234】

中間体Ｉ－５－２：（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４Ｍの塩酸塩中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－５－１（１３０ｍｇ、純度９０％、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題の化合物（１１０ｇ、純度８５％、収率８４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５９８分、Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３Ｓの質量計算値４８５．２、ｍ／ｚ実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0235】

中間体Ｉ－５－３：（４Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（（ｃｉｓ）－６－（３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（８種の立体異性体の混合物）
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（（ｃｉｓ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－５－２（５０ｍｇ、純度８５％、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでメチル３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（２１ｍｇ、純度９５％、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却させ、次に酢酸（０．２ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。３５℃の窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、生じた混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～９０％）により精製して、標題の化合物（３０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．９０８分、Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１１．３、ｍ／ｚ実測値６１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３６－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１．３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，２．７Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，３Ｈ）．

【0236】

化合物Ｉ－５：３－（（ｃｉｓ）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）シクロペンタンカルボン酸（８種の立体異性体の混合物）
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（４Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（（ｃｉｓ）－６－（３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－５－３（３０ｍｇ、純度９０％、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの塩酸塩水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～９０％）により精製して、標題の化合物（１２ｍｇ、純度９７．１％、収率４４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３４２分、３．４７４分、Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９７．２、ｍ／ｚ実測値５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，０．５Ｈ），５．９７（ｓ，０．５Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３．３Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，０．７Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，０．５Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，３．５Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，０．４Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，４．６Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，０．７Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，０．３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0237】

化合物Ｉ－６Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル））－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化18】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸であるＩ－１－１０Ａ（１０５ｍｇ、純度８０％、０．３１７ｍｍｏｌ）及びトリエタノールアミン（４８５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１５０ｍｇ、純度９５％、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％の炭酸水素アンモニウム）＝０５％～８０％）により精製して、標題の化合物（１１６．１ｍｇ、純度９８．６％、収率６０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７４５分、Ｃ_２９Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５８５．２、ｍ／ｚ実測値５８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0238】

化合物Ｉ－７Ｆ：（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）

【化19】

【0239】

中間体Ｉ－７－１：（ｃｉｓ）－ベンジル６－（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１－７（１４０ｍｇ、純度９０％、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（６５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１３０ｍｇ、収率６８％、ＬＣＭＳからの純度８５％）を白色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．４７分、Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５Ｓの質量計算値３４０．１、実測値３４１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

中間体Ｉ－７－２：（ｃｉｓ）－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（１５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル６－（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－７－１（１３０ｍｇ、純度８５％、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム活性炭素（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気（バルーン）下にて３０℃で一晩撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として標題の化合物を得た（６５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率９２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ）．

【0241】

化合物Ｉ－７Ｆ：（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
化合物Ｉ－７－２及びＶＩａ－２から変換された。方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．９１４分、Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値５６４．２、ｍ／ｚ実測値５６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｓ，０．５Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１．５Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１．５Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），２．９１（ｓ，１．５Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0242】

化合物Ｉ－８Ｆ：２－（（ｃｉｓ）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）チアゾール－５－カルボン酸（２種の立体異性体の混合物）

【化20】

【0243】

中間体Ｉ－８－１：（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（２ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－４－ベンジル６－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４，６－ジカルボキシレートであるＩ－１－６（４６０ｍｇ、純度９０％、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の４．０Ｍの塩酸塩を窒素雰囲気下で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（３８０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９９％）を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．１０８分、Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３の質量計算値２９８．１、ｍ／ｚ実測値２６３．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0244】

中間体Ｉ－８－２：（ｃｉｓ）－ベンジル６－（５－（メトキシカルボニル）チアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－８－１（３８０ｍｇ、純度９０％、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（メトキシメチル）チアゾール（３１５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃の窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（３６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７０％）を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．１２７分、Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓの質量計算値４０３．１、ｍ／ｚ実測値４０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１８－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，１Ｈ）．

【0245】

中間体Ｉ－８－３：（ｃｉｓ）－メチル２－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（４ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル６－（５－（メトキシカルボニル）チアゾール－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－８－２（１２０ｍｇ、純度９０％、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（２８５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ）．

【0246】

中間体Ｉ－８－４：（ｃｉｓ）－２－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）チアゾール－５－カルボン酸（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（１ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－メチル２－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）チアゾール－５－カルボキシレートであるＩ－８－３（７０ｍｇ、純度９０％、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の窒素雰囲気下で水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝０．２５８分、Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値２５５．１、ｍ／ｚ実測値２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，１Ｈ）．

【0247】

化合物Ｉ－８Ｆ：２－（（ｃｉｓ）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）チアゾール－５－カルボン酸（２種の立体異性体の混合物）
化合物Ｉ－８－４及びＶＩａ－２から変換された。方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５９７分、Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値６１２．２、ｍ／ｚ実測値６１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，０．６Ｈ），５．９６（ｓ，０．４Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１．６Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，０．４Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0248】

化合物Ｉ－９Ｆ：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－（Ｓ）－３－（（４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）スルホニル）－１－メチルシクロブタンカルボン酸（２種の立体異性体の混合物）

【化21】

【化22】

【0249】

中間体Ｉ－９－２：１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボン酸
メタノール（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボン酸であるＩ－９－１（４．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を２Ｍの塩酸塩水溶液でｐＨ約２まで酸性化し、続いて減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として標題の化合物を得た（４．１０ｇ、純度９０％、収率１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）．

【0250】

中間体Ｉ－９－３：２－（トリメチルシリル）エチル１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボン酸であるＩ－９－２（４．１０ｇ、純度９０％、２８．８ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エタノール（３．７５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３．５０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．３０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて減圧下で濃縮して揮発性物質を除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を２Ｍの塩酸塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として標題の化合物を得た（５．１０ｇ、純度８０％、収率１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２１－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）．

【0251】

中間体Ｉ－９－４：２－（トリメチルシリル）エチル３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタンカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エチル１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボン酸であるＩ－９－３（５．１０ｇ、純度８０％、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．７０ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、続いて減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として標題の化合物（３．８０ｇ、純度９０％、収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５ －１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１．５Ｈ），１．３０（ｓ，１．５Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）．

【0252】

中間体Ｉ－９－５：２－（トリメチルシリル）エチル１－メチル－３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エチル３－ヒドロキシ－１－メチルシクロブタンカルボキシレートであるＩ－９－４（３．７０ｇ、純度９０％、１４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－塩化スルホニル（３．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、淡黄色の油として標題の化合物（３．１０ｇ、純度９５％、収率４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，０．８Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，１．２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１．２Ｈ），２．０８ －２．０３（ｍ，０．８Ｈ），１．３３（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．

【0253】

中間体Ｉ－９－６：２－（トリメチルシリル）エチル３－（アセチルチオ）－１－メチルシクロブタンカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エチル１－メチル－３－（トシルオキシ）シクロブタンカルボキシレートであるＩ－９－５（３．１０ｇ、純度９５％、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（３．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として標題の化合物を得た（２．３０ｇ、純度９０％、収率９９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６ －３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９ －２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０４ －１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，１．２Ｈ），１．４４（ｓ，１．８Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）．

【0254】

中間体Ｉ－９－７：２－（トリメチルシリル）エチル３－（クロロスルホニル）－１－メチルシクロブタンカルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２－（トリメチルシリル）エチル３－（アセチルチオ）－１－メチルシクロブタンカルボキシレートであるＩ－９－６（１．１０ｇ、純度９０％、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの塩酸塩水溶液（０．２ｍＬ）及び１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、淡黄色の油として標題の化合物を得た（８２０ｍｇ、純度９５％、収率７３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，０．８Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１．２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１．２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，０．８Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）．

【0255】

中間体Ｉ－９－８：（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－５－１（２００ｍｇ、純度９０％、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、約７のｐＨに調整した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１５３ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７２分、Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３Ｓの質量計算値４８５．６、ｍ／ｚ実測値４８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，０．５Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0256】

中間体Ｉ－９－９：（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（（３－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）シクロブチル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボニル（４種の立体異性体の混合物）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－９－８（１５３ｍｇ、純度９０％、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（トリメチルシリル）エチル３－（クロロスルホニル）－１－メチルシクロブタンカルボキシレートであるＩ－９－７（２７３ｍｇ、純度９０％、０．７８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶液を濃縮して残渣が得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、所望の化合物（１３８ｍｇ、純度９４％、収率６０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．０６分、Ｃ_３５Ｈ_４８ＦＮ_５Ｏ_７Ｓ_２Ｓｉの質量計算値７６２．０、ｍ／ｚ実測値７６２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0257】

中間体Ｉ－９－９Ａ及びＩ－９－９Ｂ：
（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（（３－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）シクロブチル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）及び（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（（３－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）シクロブチル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
（Ｓ）－（ｃｉｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（（３－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）シクロブチル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－９－９（１２０ｍｇ、純度９４％、０．１４８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．３（１３ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して標題の化合物Ｉ－９－９Ａ（４０ｍｇ、純度９８．７％、収率３５％、１００％立体的に純粋）及びＩ－９－９Ｂ（３０ｍｇ、純度９９．５％、収率２６％、９９．８％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0258】

中間体Ｉ－９－９Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．２２６分、Ｃ_３５Ｈ_４８ＦＮ_５Ｏ_７Ｓ_２Ｓｉの質量計算値 ７６２．０、ｍ／ｚ実測値７６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．３１２分）。

【0259】

中間体Ｉ－９－９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．２２１分、Ｃ_３５Ｈ_４８ＦＮ_５Ｏ_７Ｓ_２Ｓｉの質量計算値 ７６２．０、ｍ／ｚ実測値７６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝６０：４０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．２５０分）。

【0260】

化合物Ｉ－９Ｆ：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－（Ｓ）－３－（（４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）スルホニル）－１－メチルシクロブタンカルボン酸（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－（（３－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）シクロブチル）スルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－９－９Ｂ（３０ｍｇ、純度９９．５％、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％の重炭酸アンモニウム）＝５０％～９５％）により精製して、標題の化合物（３．５ｍｇ、純度９８％、収率１３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．４９８分、Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_７Ｓに対する計算質量値３．７４６分、ｍ／ｚ実測値６６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，０．２Ｈ），５．８９（ｓ，０．８Ｈ），４．１５－３．８１（ｍ，７Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，０．５Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，０．５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0261】

化合物Ｉ－１０Ａ：３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化23】

【化24】

【0262】

中間体Ｉ－１０－２：ｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の塩化イソブチリルであるＩ－１０－１（７０．０ｇ、６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５０ｇ、１．３４ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を窒素雰囲気下で０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧蒸留下で濃縮して、標題の化合物（７７．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７３％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，６Ｈ）．

【0263】

中間体Ｉ－１０－３：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート
テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルイソブチレートであるＩ－１０－２（９５．０ｇ、純度９５％、６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（３７６ｍＬ、７５２ｍｍｏｌ）を－７８℃の窒素雰囲気下にて添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いでギ酸エチル（５６．０ｇ、７５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１５２ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度７０％、収率９８％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．

【0264】

中間体Ｉ－１０－５：（ｃｉｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１０－４（１５．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及び４－ニトロ安息香酸（１１．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１３．２ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、標題の化合物（２５．０ｇ、粗）を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．９０２分、Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_８の質量計算値４９９．２、ｍ／ｚ実測値４４４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。

【0265】

中間体Ｉ－１０－６：（ｃｉｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１０－５（２５．０ｇ、粗、約４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、真空中でテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、標題の化合物（１５．０ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0266】

中間体Ｉ－１０－７：（ｃｉｓ）－ベンジル３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（６０ｍＬ）中の４Ｍの塩酸塩中の（ｃｉｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１０－６（６．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色の固体として表題の化合物（５．５０ｇ、収率９９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９－８．１４（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，２Ｈ）．

【0267】

中間体Ｉ－１０－８：（ｃｉｓ）－ベンジル３－（２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－１０－７（５．５０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－塩化クロロアセチル（２．４０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題の化合物（４．６０ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ）．

【0268】

中間体Ｉ－１０－９：（ｃｉｓ）－ベンジル３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル３－（２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１０－８（４．１０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の窒素雰囲気下で鉱油（５．００ｇ，１２５ｍｍｏｌ）中の６０重量％の水素化ナトリウムに加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、白色の固体として標題の化合物（１．７４ｇ、収率４３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ）．

【0269】

中間体Ｉ－１０－１０：（ｃｉｓ）－ベンジル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１０－９（１．６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の０℃で鉱油（４５０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）中の６０重量％の水素化ナトリウムを加えた。次に、臭化ベンジル（１．２７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（１．４７ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７２２分、Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８０．２、ｍ／ｚ実測値３８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

中間体Ｉ－１０－１１：（ｃｉｓ）－４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１０－１０（１．５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム活性炭素（１．００ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として標題の化合物（１．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0271】

中間体Ｉ－１０－１２：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンであるＩ－１０－１１（５５０ｍｇ、純度９０％、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．３２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。３５℃で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して残渣が得られたので、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）で精製して、標題の化合物（７００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９０％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４１－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0272】

中間体Ｉ－１０－１３：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１０－１２（７００ｍｇ、純度９０％、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのボラン－テトラヒドロフラン複合体を０℃で緩徐に加えた。３５℃で一晩撹拌した後、混合物を１Ｍの塩酸塩水溶液でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として所望の生成物（７２０ｍｇ、純度７８％、収率９３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．９０４分、Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３３２．２、ｍ／ｚ実測値３３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

中間体Ｉ－１０－１４：（ｃｉｓ）－４－ベンジルオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１０－１３（７２０ｍｇ、純度７８％、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０２％の炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９５％）により精製して、標題の化合物（２５６ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１Ｈ）．

【0274】

中間体Ｉ－１０－１５：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２種の立体異性体の混合物）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－４－ベンジルオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジンであるＩ－１０－１４（１５０ｍｇ、純度９０％、０．５８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートであるＩ－１０－３（５７０ｍｇ、純度７０％、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の１Ｍのクロロトリイソプロポキシチタニウム（ＩＶ）を室温の窒素雰囲気下で加えた。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１１５ｍｇ、純度９５％、収率４８％）を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．１４分、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３８８．３、ｍ／ｚ実測値３８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0275】

中間体Ｉ－１０－１６：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２種の立体異性体の混合物）
メタノール（５ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ベンジルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートであるＩ－１０－１５（１１５ｍｇ、純度９５％、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０重量％の水酸化パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。４０℃の水素雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、標題の化合物（８４ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９０％）を無色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，０．６Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１．４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．

【0276】

中間体Ｉ－１０－１７：（ｃｉｓ）－（Ｓ）－エチル６－（（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートであるＩ－１０－１６（８０ｍｇ、純度９０％、０．２４２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１６６ｍｇ、純度９５％、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～９５％）により精製して、黄色の固体として標題の化合物（９１ｍｇ、純度９７％、収率５６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．３４分、Ｃ_３４Ｈ_４６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６５５．３、ｍ／ｚ実測値６５６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0277】

中間体Ｉ－１０－１７Ａ（単一の立体異性体）及びＩ－１０－１７Ｂ（単一の立体異性体）：
（Ｓ）－エチル６－（（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（Ｓ）－エチル６－（（（４ａＳ^＊，８ａＲ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
（ｃｉｓ）－（Ｓ）－エチル６－（（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－１０－１７（１３５ｍｇ、純度９２％、０．１８９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｉ－１０－１７Ａ（６８ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４９％、９９．９％立体的に純粋）及びＩ－１０－１７Ｂ（６４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４６％、９９．２％立体的に純粋）を黄色の固体として得た。

【0278】

中間体Ｉ－１０－１７Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝４．８１８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，９Ｈ）．

【0279】

中間体Ｉ－１０－１７Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．４４５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，９Ｈ）．

【0280】

化合物Ｉ－１０Ａ：３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－１０－１７Ａ（６８ｍｇ、純度９０％、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製して、標題の化合物（４５ｍｇ、純度９９．６％、収率８０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８３９分、Ｃ_３０Ｈ_３８ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９９．３、ｍ／ｚ実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８６（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0281】

化合物Ｉ－１１Ａ：（Ｓ）－３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－１－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化25】

【化26】

【0282】

中間体Ｉ－１１－２：ベンジル７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のベンジル５，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２７．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、生じた無色の反応混合物を室温に加温した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を５％の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で３回及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上方で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油として標題の化合物（２６．７ｇ、純度８４％、収率８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２６分、Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３の質量計算値２３３．１、ｍ／ｚ実測値２５１．２［Ｍ＋１８］^＋。

【0283】

中間体Ｉ－１１－３及びＩ－１０－４：
（ｔｒａｎｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）及び（ｔｒａｎｓ）－ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
２５～３０％の水酸化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）及びエタノール（２５０ｍＬ）中のベンジル７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレートであるＩ－１１－２（２６．７ｇ、純度８４％、９６．３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で半分に濃縮した。結果として生じた溶液をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）により希釈し、炭酸水素ナトリウム（２４．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（３４．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌するに任せた。次に、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離させた。水層をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、白色の固体として標題の化合物であるＩ－１１－３（１７．０ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率４２％）及びＩ－１０－４（９．０ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率２３％）を得た。

【0284】

中間体Ｉ－１１－３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５４分、Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ実測値３５１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0285】

中間体Ｉ－１０－４：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0286】

中間体Ｉ－１１－４：（ｃｉｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１１－３（３７．０ｇ、純度９５％、１０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び４－ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、標題の化合物（２３．０ｇ、純度８５％、収率３９％）を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７５分、Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_８の質量計算値４９９．２、ｍ／ｚ実測値４４４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。

【0287】

中間体Ｉ－１１－５：（ｃｉｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１１－４（２３．０ｇ、純度８５％、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６．６０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、真空中でテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、標題の化合物（１５．０ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率９８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－ ７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３５－ ４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0288】

中間体Ｉ－１１－６：（ｃｉｓ）－ベンジル４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の４Ｍの塩酸塩中の（ｃｉｓ）－ベンジル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１１－５（１５．０ｇ、純度９０％、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題の化合物（１２．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１３（ｓ，３Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）．

【0289】

中間体Ｉ－１１－７：（ｃｉｓ）－ベンジル４－（２－クロロアセトアミド）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のベンジル４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－１１－６（１１．０ｇ、純度９０％、３４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－塩化クロロアセチル（４．２９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色の固体として標題の化合物（１１．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ）

【0290】

中間体Ｉ－１１－８：（ｃｉｓ）－ベンジル２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（１３００ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル４－（２－クロロアセトアミド）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートであるＩ－１１－７（４．００ｇ、純度９０％、１１．０ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃の窒素雰囲気下で鉱油（１．１０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）中の６０重量％の水素下ナトリウムを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮してＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、白色の固体として標題の化合物（１．５０ｇ、
^１Ｈ ＮＭＲからの純度９８％、収率４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，１Ｈ）．

【0291】

中間体Ｉ－１１－９：（ｃｉｓ）－ベンジル１－ベンジル－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１１－８（１．６０ｇ、純度９８％、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の窒素雰囲気下で鉱油（４３１ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）中の６０重量％の水酸化ナトリウムを加えた。次に、臭化ベンジル（１．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（２．００ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８７％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４－ ２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９７－ １．８３（ｍ，２Ｈ）．

【0292】

中間体Ｉ－１１－１０：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ベンジル１－ベンジル－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１１－９（２．００ｇ、純度９０％、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム活性炭素（１．００ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として標題の化合物（１．６５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率９１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．５８分、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３４６．２、ｍ／ｚ実測値２９１．２［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0293】

中間体Ｉ－１１－１１：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（２種の立体異性体の混合物）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１１－１０（１．３０ｇ、純度９０％、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍのボラン－テトラヒドロフラン複合体（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｍの塩酸塩水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して、標題の化合物（９５０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７６％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．２６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0294】

中間体Ｉ－１１－１２：（ｃｉｓ）－１－ベンジルオクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－カルボキシレートであるＩ－１１－１１（９５０ｍｇ、純度９０％、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸塩を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、白色の固体として標題の化合物（７６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２８分、Ｃ_１４Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏの質量計算値２８６．１、ｍ／ｚ実測値２３３．３［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ）．

【0295】

中間体Ｉ－１１－１３：（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２種の立体異性体の混合物）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－１－ベンジルオクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩であるＩ－１１－１２（６００ｍｇ、純度９０％、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２０分間撹拌した後、酢酸（１．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（４９５ｍｇ、純度７０％、２．０１ｍｍｏｌ）及びヘキサン（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の１Ｍの塩化トリイソプロポキシチタニウム（ＩＶ）を加えた。混合物を２０℃で４０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製し、標題の化合物（８００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９２％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．０９分、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３８８．３、ｍ／ｚ実測値３８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．

【0296】

中間体Ｉ－１１－１３Ａ（単一の立体異性体）及びＩ－１１－１３Ｂ（単一の立体異性体）：
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（単一の立体異性体）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（（４ａＳ^＊，８ａＲ^＊）－１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（単一の立体異性体）
（ｃｉｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートであるＩ－１１－１３（８００ｍｇ、純度９０％、１．８５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色の固体として標題の化合物Ｉ－１１－１３Ａ（３２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＩ－１１－１３Ｂ（３３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率４１％、９９．６％立体的に純粋）を得た。

【0297】

中間体Ｉ－１１－１３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．０９分、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３８８．３、ｍ／ｚ実測値３８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝４．８４３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．

【0298】

中間体Ｉ－１１－１３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．０９分、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３８８．３、ｍ／ｚ実測値３８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．０４８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．

【0299】

中間体Ｉ－１１－１４Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（単一の立体異性体）
メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－１－ベンジルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートであるＩ－１１－１３Ａ（１５０ｍｇ、純度９０％、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム活性炭素（６０ｍｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、淡黄色の油として標題の化合物（１１１ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．

【0300】

中間体Ｉ－１１－１５Ａ：（Ｓ）－エチル６－（（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（１７０ｍｇ、純度９５％、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートであるＩ－１１－１４Ａ（１１１ｍｇ、純度９０％、０．３３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～８０％）により精製し、標題の化合物（１８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率６７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．３２分、Ｃ_３４Ｈ_４６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６５５．３、ｍ／ｚ実測値６５６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，５Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，９Ｈ）．

【0301】

化合物Ｉ－１１Ａ：（Ｓ）－３－（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－１－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（７Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｓ）－エチル６－（（（４ａＲ^＊，８ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＩ－１１－１５Ａ（１８０ｍｇ、純度９０％、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で加えた。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～８０％）により精製して、所望の化合物（９０ｍｇ、純度９７．９％、収率５９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．８３５分、Ｃ_３０Ｈ_３８ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９９．３、ｍ／ｚ実測値６００．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１．７Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４９（ｓ，０．３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0302】

化合物Ｉ－１２Ａ：
３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一の立体異性体）

【化27】

【0303】

中間体Ｉ－１２－１Ａ：（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（１１２ｍｇ、純度９０％、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリミジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温の窒素雰囲気下で加えた。室温で１５分間撹拌した後、（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－１－７Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、標題の化合物（１１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７０％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．３０（ｍ，１０Ｈ），５．３０－５．２４（ｍ，２Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，０．５Ｈ），４．２２（ｓ，０．５Ｈ），３．８９－３．４３（ｍ，７Ｈ），３．１１－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，６Ｈ）．

【0304】

中間体Ｉ－１２－２Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一の立体異性体）
メタノール（２０ｍＬ）中の（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ベンジル６－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１２－１Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム活性炭素（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２５℃の水素雰囲気（バルーン）下にて一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（４８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９９％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0305】

化合物Ｉ－１２Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸であるＩ－１２－２Ａ（４８ｍｇ、純度９０％、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエタノールアミン（１３３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートであるＶＩａ－２（８０ｍｇ、純度９８％、０．１７９ｍｍｏｌ）を室温の窒素雰囲気下で加えた。３５℃で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％の炭酸水素アンモニウム）＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、純度９９．５％、収率４６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４０８分、Ｃ_２９Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６４９．３、ｍ／ｚ実測値６００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６ ）δ ９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．９６Ｈ），５．７６（ｓ，０．０４Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0306】

化合物Ｉ－１３Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化28】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１－１０Ａ及びＶＩａ－３から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５７５分、Ｃ_２８Ｈ_３３ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値 ６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，９Ｈ）．

【0307】

化合物Ｉ－１４Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化29】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１－１０Ａ及びＶＩａ－４から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４４９分、Ｃ_２８Ｈ_３４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５７１．３、ｍ／ｚ実測値５７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．

【0308】

化合物Ｉ－１５Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化30】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１－１０Ａ及びＶＩａ－５から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．６５６分、Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．

【0309】

化合物Ｉ－１６Ａ：３－（（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化31】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１－１０Ａ及びＶＩａ－６から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２８４分、Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．

【0310】

化合物Ｉ－１７Ｂ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化32】

【0311】

中間体Ｉ－１７Ｂ－１：（４Ｒ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（４Ｒ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート塩酸塩であるＩ－１－７Ａ（２０．３ｇ、純度９０％、６１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（６．１９ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１２２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（３０．１ｇ、純度７０％、１２２ｍｍｏｌ）及び１Ｍのクロロトリイソプロポキシチタニウム（ＩＶ）の溶液を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３８．９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１１．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。窒素雰囲気下にて２５℃で一晩撹拌した後、混合物を０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（２８．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度８０％、収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，０．４Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，０．６Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，０．４Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，０．６Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，４Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ）．

【0312】

中間体Ｉ－１７Ｂ－２（単一の立体異性体）及びＩ－１７Ｂ－３（単一の立体異性体）：
（４Ｓ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（４Ｒ^＊，７Ｒ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
酢酸エチル（２８０ｍＬ）及び水（２８０ｍＬ）中の（４Ｒ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１７Ｂ－１（５６．０ｇ、純度８０％、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（２．８０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４５．８ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、標題の化合物であるＩ－１７Ｂ－２（１０．５ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率２０％、９９．５％立体的に純粋）を褐色の油として得、Ｉ－１７Ｂ－２及びＩ－１７Ｂ－３の混合化合物（１７．０ｇ、純度９０％、収率３３％）を褐色の油として得、標題の化合物であるＩ－１７Ｂ－３（１６．５ｇ、純度９０％、収率３２％、９０．０％立体的に純粋）を褐色の固体として得た。

【0313】

中間体Ｉ－１７Ｂ－２：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．４７３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，５Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．

【0314】

中間体Ｉ－１７Ｂ－３：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１５．６９８分）。

【0315】

中間体Ｉ－１７Ｂ－２（単一の立体異性体）及びＩ－１７Ｂ－３（単一の立体異性体）：
（４Ｓ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（４Ｒ^＊，７Ｒ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－７－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂ－１（２６．０ｇ、純度９０％、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物は、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、黄色の固体として標題の化合物Ｉ－１７Ｂ－２（１２．７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの９０％純度、収率４９％、１００％立体的に純粋）及びＩ－１７Ｂ－３（９．８０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率３８％、８６．３％立体的に純粋）を得た。

【0316】

中間体Ｉ－１７Ｂ－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４２３分、Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４３２．２、ｍ／ｚ実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．４９１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２６－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．

【0317】

中間体Ｉ－１７Ｂ－３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４１１分、Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４３２．２、ｍ／ｚ実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６^＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１５．８２６分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

【0318】

中間体Ｉ－１７Ｂ－４：（４Ｓ^＊，７Ｓ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－（５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）プロパノエート（単一の立体異性体）
プロパン－２－オール（４５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の（４Ｓ^＊，７Ｓ^＊）－ベンジル６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレートであるＩ－１７Ｂ－２（８．５０ｇ、純度９０％、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％の水酸化パラジウム炭素（１．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素雰囲気下（バルーン）にて５０℃で２時間撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油として標題の化合物（５．６０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．

【0319】

中間体Ｉ－１７Ｂ－５：メチル（Ｓ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物を化合物Ｉ－１７Ｂ－４及びＶＩｂ－７から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４分、Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６５９．３、ｍ／ｚ実測値６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0320】

化合物Ｉ－１７Ｂ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
アルゴン中のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＩ－１７Ｂ－５（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、黄色の固体として標題の化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．８分、Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６０３．６、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ：７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），６．９４－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．

【0321】

化合物Ｉ－１８Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化33】

【0322】

中間体Ｉ－１８Ａ－１：エチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－３から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４１分、Ｃ_３２Ｈ_３９ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６７５．２、ｍ／ｚ実測値６７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0323】

化合物Ｉ－１８Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１８Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．９１分、Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値 ６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0324】

化合物Ｉ－１９Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化34】

【0325】

中間体Ｉ－１９Ａ－１：メチル（Ｓ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－４から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２９分、Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６４１．３、ｍ／ｚ実測値６４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0326】

化合物Ｉ－１９Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１９Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．６９分、Ｃ_２８Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値５８５．２、ｍ／ｚ実測値５８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．

【0327】

化合物Ｉ－２０Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化35】

【0328】

中間体Ｉ－２０Ａ－１：エチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．７３分、Ｃ_３２Ｈ_３９ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６７５．２、ｍ／ｚ実測値６７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0329】

化合物Ｉ－２０Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－２０Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．８５分、Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値 ６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１２．２７－１２．６１（ｍ，１Ｈ），９．５５－９．９１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．６９，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．７１（ｍ，２Ｈ），０．９７－１．０５（ｍ，９Ｈ）．

【0330】

化合物Ｉ－２１Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化36】

【0331】

中間体Ｉ－２１Ａ－１：メチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－５から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．５７分、Ｃ_３１Ｈ_３７ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６６１．２、ｍ／ｚ実測値６６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0332】

化合物Ｉ－２１Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－２１Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．７１分、Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．１５－１２．５５（ｍ，１Ｈ），９．５４－９．８６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．６３，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．

【0333】

化合物Ｉ－２２Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化37】

【0334】

中間体Ｉ－２２Ａ－１：メチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－８から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３７分、Ｃ_３１Ｈ_３６ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６７９．２、ｍ／ｚ実測値６８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

化合物Ｉ－２２Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－２２Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．８１分、Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６２３．１、ｍ／ｚ実測値６２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．

【0336】

化合物Ｉ－２３Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化38】

【0337】

中間体Ｉ－２３Ａ－１：エチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－９から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．７３分、Ｃ_３２Ｈ_３８ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６９３．２、ｍ／ｚ実測値６９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0338】

化合物Ｉ－２３Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－２３Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．９０分、Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６３７．１、ｍ／ｚ実測値６３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：ｐｐｍ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４２，２．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．２３（ｍ，９Ｈ）．

【0339】

化合物Ｉ－２４Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）

【化39】

【0340】

中間体Ｉ－２４Ａ－１：メチル（Ｒ^＊）－６－（（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－１７Ｂ－４及びＶＩａ－６から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３０分、Ｃ_３１Ｈ_３７ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６６１．２、ｍ／ｚ実測値６６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

化合物Ｉ－２４Ａ：３－（（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一の立体異性体）
Ｉ－１７Ｂの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＩ－２４Ａ－１から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．７０分、Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６０５．１、ｍ／ｚ実測値６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ ９．４５－９．６４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．６０（ｍ，５Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３３ ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）．

【0342】

国際公開第０１／６８６４１号パンフレットからの下記の化合物（本特許における化合物７２）を参照物質１として選択した。化学的構造は、下記に示した。

【化40】

【0343】

参照物質１Ａ（単一の立体異性体）及び参照物質１Ｂ（単一の立体異性体）：
（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化41】

【0344】

中間体Ｒｅｆ－１－１：ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートであるＩ－１－１（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（４１ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物は飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として標題の化合物（１９ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度８０％、収率６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0345】

中間体Ｒｅｆ－１－２：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルアミノ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
エタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートであるＲｅｆ－１－１（２１ｇ、純度８０％、９０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルメタンアミン（２０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。９５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液で希釈した。得られた懸濁液を１時間にわたり室温で撹拌した。沈降物を濾過によって収集し、標題の化合物（２１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率７５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３６－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0346】

中間体Ｒｅｆ－１－３：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ベンジル－２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルアミノ）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートであるＲｅｆ－１－２（２１ｇ、純度９５％、６８．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－塩化クロロアセチル（６．６ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）の上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～８：１）により精製して、黄色の固体として表題の化合物（１１．５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度８０％、収率３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４１－７．１５（ｍ，５Ｈ），５．６１－５．５８（ｍ，０．７Ｈ），５．３７（ｓ，０．３Ｈ），４．８７－４．７７（ｍ，１．３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，３．３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，９Ｈ）．

【0347】

中間体Ｒｅｆ－１－４：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ベンジル－２－クロロアセトアミド）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートであるＲｅｆ－１－３（１１．５ｇ、純度８０％、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率３２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４１－ ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），４．８３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0348】

中間体Ｒｅｆ－１－５：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＲｅｆ－１－４（５００ｍｇ、純度９０％、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｍのボラン－テトラヒドロフラン錯体（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、標題の化合物（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８４％）を黄色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0349】

中間体Ｒｅｆ－１－６：（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレートであるＲｅｆ－１－５（１．７ｇ、純度９０％、４．８１ｍｍｏｌ）の混合物に１０重量％のパラジウム炭素（３４０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、黄色の油として標題の化合物（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．７７（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0350】

化合物の参照物質１Ａ及び参照物質１Ｂ：
（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物の濾液を参照物質－１－６及びＶＩａ－１０から黄色の固体として合成した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９^＊１５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（＋０．１％の炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：４０：９０％（Ｂの％））により精製して、参照物質１Ａ（２５ｍｇ、純度９５．４％、収率３２％）及び参照物質１Ｂ（２８ｍｇ、純度９６．３％、収率３６％）を白色の固体として得た。

【0351】

参照物質１Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．１０５分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，５Ｈ）．

【0352】

参照物質１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２５５分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，０．２Ｈ），６．２４（ｓ，０．８Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0353】

参照物質１Ｃ（単一の立体異性体）及び参照物質１Ｄ（単一の立体異性体）：
（４ａＲ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）及び（４ａＳ^＊，７ａＳ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化42】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物の濾液を参照物質－１－６及びＶＩａ－１０から黄色の固体として合成した。濾液を濃縮して、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９^＊１５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：４０：９０％（Ｂの％））により精製して、参照物質１Ｃ（１６ｍｇ、純度９９．３％、収率２１．３％）及び参照物質１Ｄ（６ｍｇ、純度９８．１％、収率７．９％）を白色の固体として得た。

【0354】

参照物質１Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．５１４分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｓ，５Ｈ）．

【0355】

参照物質１Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．６９７分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

【0356】

参照物質１Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化43】

【0357】

中間体Ｒｅｆ－１－７：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中のＩ－１－６Ａ（１５０ｍｇ、純度９０％、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％の水酸化パラジウム炭素（９０ｍｇ）を室温で加えた。４５℃の水素雰囲気下（バルーン）で４時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（８５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９０％）を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２５分、Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２２８．１、ｍ／ｚ実測値２２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４５（ｍ，９Ｈ）．

【0358】

参照物質１Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＲｅｆ－１－７及びＶＩａ－１０から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．３２９分、Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５３－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．４Ｈ），６．２２（ｓ，０．６Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１．５Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，３．５Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，０．６Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，０．４Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２．５Ｈ），１．３７（ｓ，２．５Ｈ）．

【0359】

参照物質１Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ^＊，７ａＳ^＊）－４－（（（Ｓ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化44】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＲｅｆ－１－７及びＶＩｂ－１０から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７６６分、Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５３－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，０．５Ｈ），６．２２（ｓ，０．５Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１．７Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，３．３Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，０．５Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，０．５Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２．５Ｈ），１．３７（ｓ，２．５Ｈ）．

【0360】

参照物質１Ｇ：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化45】

【0361】

中間体Ｒｅｆ－１－８：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中のＩ－１－６Ｂ（１５０ｍｇ、純度９０％、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％の水酸化パラジウム炭素（９０ｍｇ）を室温で加えた。４５℃の水素雰囲気下（バルーン）で４時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（８５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９０％）を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２５分、Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２２８．１、ｍ／ｚ実測値２２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４５（ｍ，９Ｈ）．

【0362】

参照物質１Ｇ：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｒ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）
方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＲｅｆ－１－８及びＶＩａ－１０から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝４．６０１分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，１．３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，３．７Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，４．３Ｈ），１．３７（ｓ，４．７Ｈ）．

【0363】

参照物質１Ｈ：（４ａＳ^＊，７ａＲ^＊）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（Ｓ^＊）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（単一の立体異性体）

【化46】

方法Ｃの類似の手順を利用することにより、標題の化合物をＲｅｆ－１－８及びＶＩｂ－１０から黄色の固体として合成した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．６６２分、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0364】

実施例２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ウィルスアッセイ
材料及び設備
１）細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、Ｓｅｌｌｓ，Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ａｃｓ １９８７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：１００５－１００９）に記載されるとおり、ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションによって生成することができ、ＨｅｐＧ２細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から番号ＨＢ－８０６５（商標）の下で入手可能である）。

【0365】

２）試薬
ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１３３００３２）
ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ－１００９９－１４１）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ－Ｄ２６５０）
ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ＨＹＣＬＯＮＥ－ＳＶ３００１０）
ＮＥＡＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１１４０５０）
Ｌ－グルタミン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５０３００８１）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択用抗生物質（Ｇ４１８、５００ｍｇ／ｍＬ）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１０１３１０２７）
トリプシナーゼ消化液（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５３０００６２）
ＣＣＫ８（ＢＩＯＬＯＴＥ－３５００４）
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキット（１２）（ＱＩＡＧＥＮ－５１１６２）
ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔ Ｍｉｘ（ＲＯＣＨＥ－０４９１４０５８００１）

【0366】

３）消耗品
９６ウェル細胞培養プレート（ＣＯＳＴＡＲ－３５９９）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ－４３０６７３７）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ３８４ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ）

【0367】

４）設備
プレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ Ｍ２ｅ）
遠心分離器（ＢＥＣＫＭＡＮ、ＡＬＬＥＧＲＡ－Ｘ１５Ｒ）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ６）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、７９００ＨＴ）

【0368】

方法
１）抗ＨＢＶ活性及び細胞傷害性の判定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、２％ＦＢＳ培地中の９６ウェルプレートに、ＨＢＶ阻害活性及び細胞傷害性の判定のためにそれぞれ４０，０００細胞／ウェル及び５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベーションした後、化合物を含有する培地で細胞を６日間処理し、処理の３日後に培地及び化合物を一新した。各化合物を、８つの異なる濃度での１：３段階希釈により三連で試験した。化合物の最高濃度は、抗ＨＢＶ活性アッセイの場合は１０ｕＭ又は１ｕＭであり、細胞傷害性判定の場合は１００ｕＭであった。

【0369】

細胞生存率は、ＣＣＫ－８アッセイによって判定した。化合物処理の６日後、２０μＬのＣＣＫ－８試薬は、細胞傷害性アッセイプレートの各ウェルに添加した。細胞プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で２．５時間インキュベートした。４５０ｎｍ波長での吸光度及び参照としての６３０ｎｍ波長での吸光度を測定した。

【0370】

化合物によって誘導されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化は、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価した。簡潔に述べると、培地中のＨＢＶ ＤＮＡを手引書に従ってＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキットを使用して抽出し、続いて下の表１におけるプライマー及びプローブを使用してリアルタイムＰＣＲアッセイにより定量化した。

【0371】

【表3】

【0372】

２）データ分析
ＥＣ_５０及びＣＣ_５０値は、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフトウェアによって計算した。ＤＭＳＯ対照のＣＶ％が１５％未満であって、参照化合物が期待される活性又は細胞毒性を示す場合、このバッチの実験のデータは適格であると見なした。

【0373】

結果：以下の表３を参照されたい。

【0374】

【表4】

【配列表】

2023506528000001.app

【国際調査報告】