特表 2023-507184 ＯＧＡ阻害剤化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-21

(54)【発明の名称】ＯＧＡ阻害剤化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230214BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20230214BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230214BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230214BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230214BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 107Z

C07D471/04 CSP

A61K31/444

A61P43/00 111

A61P25/28

A61P25/02

A61P21/00

A61P25/16

A61P25/18

A61K31/437

A61K31/506

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022537319

(86)(22)【出願日】2020-12-18

(85)【翻訳文提出日】2022-07-01

(86)【国際出願番号】 EP2020087201

(87)【国際公開番号】W WO2021123294

(87)【国際公開日】2021-06-24

(31)【優先権主張番号】19383138.5

(32)【優先日】2019-12-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20197523.2

(32)【優先日】2020-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】20203022.7

(32)【優先日】2020-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】バルトロメ－ネブレダ，ホセ，マニュエル

(72)【発明者】

【氏名】ブイジンスターズ，ペトルス ヤコブス ヨハネス アントニウス

(72)【発明者】

【氏名】デ ルーカス オリヴァレス，アナ イザベル

(72)【発明者】

【氏名】リーネルツ，ヨゼフ エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】マルティネツ ラメンカ，カロリーナ

(72)【発明者】

【氏名】オールリッヒ，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】トラバンコ－シュアレツ，アンドレ，アヴェリノ

(72)【発明者】

【氏名】ファン ルースブロック，イヴェス エミール エム

(72)【発明者】

【氏名】フェルター，アドリアナ イングリッド

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ06

4C065KK03

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP07

4C065PP09

4C065PP12

4C065PP14

4C065PP16

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA22

4C086ZA94

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病若しくは進行性核上性麻痺、及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物

【化1】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくはＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリールは、任意選択的
に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物

【化2】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくはＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリールは、任意選択的に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される１Ｈ－インダゾリルからなる群から選択され、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択され、

【化3】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、及び－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｃは、それぞれが任意選択的に１つ以上の独立して選択されるＣ_１～４アルキル置換基で置換されたピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される縮合５員芳香族複素環を形成する、請求項２又は３に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）を有し、

【化4】

式中、ｚ１及びｚ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びハロゲンから選択され、前記変数の残りは請求項２～４のいずれか一項で定義される通りである、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

予防又は治療有効量の請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。

【請求項7】

薬学的に許容される担体を、予防又は治療有効量の請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。

【請求項8】

薬剤として使用するための、請求項２～５のいずれか一項に定義される化合物、又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項9】

タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防における、請求項１に記載される使用のための化合物。

【請求項10】

タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防に使用するための、請求項２～５のいずれか一項に定義される化合物又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項11】

前記タウオパチーが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パーキンソン病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択され、前記αシヌクレイン症が、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、及びゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択される、請求項９又は１０に記載される使用のための化合物又は医薬組成物。

【請求項12】

様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減における、請求項１に記載される使用のための化合物。

【請求項13】

様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減に使用するための、請求項２～５のいずれか一項に定義される化合物又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項14】

前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減における、請求項に定義される使用のための化合物。

【請求項15】

前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減に使用するための、請求項２～５のいずれか一項に定義される化合物又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項16】

タウオパチー又はαシヌクレイン症、具体的にはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パーキンソン病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択されるタウオパチー、又は具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、及びゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択されるαシヌクレイン症からなる群から選択される障害を予防又は治療する方法であって、予防又は治療有効量の請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）に示される構造を有するＯ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関し、

【化1】

式中、ラジカルは、本明細書に定義されるとおりである。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病若しくは進行性核上性麻痺、及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症、又はαシヌクレイン症、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、若しくはゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。

【背景技術】

【0002】

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ－ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。真核生物の細胞質ゾル及び核の両方において、１０００を超えるこのような標的タンパク質が同定されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解及び受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。

【0003】

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）するか又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されているただ２つのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に最初に脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名され、これは、細胞の細胞質ゾルコンパートメントにおけるモノマーとしての９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなる。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、これらは、ＯＧＡと異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。

【0004】

２つの可動性ドメインに隣接する酵素のＮ末端部分において、２つのアスパラギン酸の触媒中心を有するＯＧＡ触媒ドメインが存在する。Ｃ末端部分は、ストークドメインが先行する推定ＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵素ドメイン）からなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、未だ証明されていない。

【0005】

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、脳及びニューロンにおいて特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たしていることを示唆している。実際、研究は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化がニューロンコミュニケーション、記憶形成、及び神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を表すことを確認した。更に、ＯＧＴは、いくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔヌルマウスは、胚致死性であることが示されている。ＯＧＡは、哺乳動物の発達にも不可欠である。ＯＧＡホモ接合性ヌルマウスが生後２４～４８時間を超えて生存しないことを２つの独立した研究が示している。Ｏｇａ欠失は、新生児におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合性ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性関連細胞周期停止を引き起こした。ヘテロ接合動物は、成体期まで生存したが、これらは、転写及び代謝の両方において変質を示した。

【0006】

Ｏ－ＧｌｃＮＡｃサイクリングにおける摂動は、糖尿病などの慢性代謝疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａヘテロ接合性は、Ａｐｃ－／＋マウス癌モデルにおける腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、立証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。

【0007】

更に、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質において同定されており、アルツハイマー病におけるタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃレベルの変動間の相関が示唆されている。更に、パーキンソン病におけるアルファ－シヌクレインのＯ－ＧｌｃＮＡｃ化についても説明されている（Ｌｅｖｉｎｅ，ＰＭ，ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ Ｊａｎｕａｒｙ ２９，２０１９，Ｖｏｌ．１１６，Ｎｏ．５，ｐｐ １５１１－１５１９；Ｌｅｗｉｓ，ＹＥ ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ ２１，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４，ｐｐ １０２０－１０２７；Ｍａｒｏｔｔａ，ＮＰ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ．２０１５ Ｎｏｖ，Ｖｏｌ．Ｎｏ．１１，ｐｐ．９１３－２０）。

【0008】

中枢神経系において、タウの６つのスプライス変異体が説明されている。タウは、第１７番染色体上でコードされ、中枢神経系において発現されるその最も長いスプライス変異体中で４４１のアミノ酸を含む。これらのアイソフォームは、２つのＮ末端インサート（エクソン２及び３）並びに微小管結合ドメイン内にあるエクソン１０が異なる。エクソン１０は、以下に記載されるようにタウを凝集しやすくする多重変異を有するため、タウオパチーにおいてかなり興味深いものである。タウタンパク質は、軸索区画に沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要なニューロン微小管細胞骨格に結合してこれを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成及びそれらの完全性の維持において重要な役割を果たす。更に、樹状突起棘の生理学的役割も示唆されている。

【0009】

タウ凝集は、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ－１７（パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、及びＡＤ（アルツハイマー病）のような、種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因の１つである。更に、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのような更なる神経変性疾患を伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これがタウを微小管から分離させて凝集しやすくするものと考えられる。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ残基を有するセリン又はスレオニン残基は、リン酸化を受けにくいため、タウのＯ－ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、効果的にタウを微小管から分離しにくくし、最終的に神経毒症状及び神経細胞死をもたらす神経毒性のもつれへの凝集を減少させる。この機構は、近年タウ関連認知症における病態を促進すると考察されている脳内の相互接続回路に沿って、神経細胞により放出されるタウ凝集体の細胞間伝播も減少させ得る。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低下を示した。

【0010】

ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、明らかな有害作用を生じることなく、ＮＦＴ形成及び神経細胞脱落を問題なく減少させた。この観察は、ＦＴＤ中に見出される変異体タウの発現が誘導され得るタウオパチーの別のげっ歯類モデルにおいて確認されている（ｔｇ４５１０）。ＯＧＡの小分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成を減少させるのに有効であり、皮質の萎縮及び心室の拡大を弱めた。

【0011】

更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ－ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰフラグメントを産生し、ＡＤ関連アミロイドベータ（Ａβ）形成を生じる切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利に作用する。

【0012】

ＯＧＡの阻害によるタウのＯ－ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウの凝集を減少させ、それによって神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱又は停止させる潜在的なアプローチを示す。

【0013】

国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．，２０１２年９月７日公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ－［［５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル］メチル］アルキルアミド誘導体及びＮ－アルキル－２－［５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－イル］アセトアミド誘導体を記載している。

【0014】

国際公開第２０１４／１５９２３４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧＭＢＨ，２０１４年１０月２日公開）は、主に、１位がアセトアミド－チアゾリルメチル又はアセトアミドオキサゾリルメチル置換基で置換された４－フェニル又はベンジル－ピペリジン及びピペラジン化合物並びに化合物Ｎ－［５－［（３－フェニル－１－ピペリジル）メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドを開示している。

【0015】

国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ Ｓ．Ａ．，２０１６年３月３日公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット及び国際公開第２０１７／０１１４６３９（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ Ｓ．Ａ．，２０１７年８月３１日公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４－二置換ピペリジン又はピペラジンを開示している。

【0016】

国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ Ｓ．Ａ，２０１７年８月３１日公開）は、より具体的に、ＯＧＡ阻害剤として４－置換１－［１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）エチル］－ピペラジン誘導体；１－［１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）エチル］－ピペラジン誘導体；１－［１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル］－ピペラジン誘導体；及び１－［１－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）エチル］－ピペラジン誘導体を開示している。

【0017】

国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）は、置換Ｎ－［５－［（４－メチレン－１－ピペリジル）メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドを記載し、国際公開第２０１８／２１７５５８号パンフレット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）は５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルを記載し、国際公開第２０１９／１７８１９１号パンフレット（Ｂｉｏｇｅｎ Ｍａ Ｉｎｃ）は、ＯＧＡ阻害剤として［（ヘテロ）アリール－３－イルメチル］ピロリジン－１－イルメチル－誘導体化合物、及び［（ヘテロ）アリール－３－イルメチル］ピペリジン－１－イルメチル－誘導体化合物を開示し、国際公開第２０１８／１４０２９９号パンフレット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ－［フルオロ－５－［［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－［（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メトキシ［－１－ピペリジル］メチル］チアゾール－２－イル］アセトアミドを開示している。

【発明の概要】

【0018】

例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態、及び脳浸透性、並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有すＯＧＡ阻害剤化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。

【0019】

本発明は、それを必要とする対象において、薬剤として使用するため、具体的には、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー、又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療するための薬剤として使用するため、或いは、αシヌクレイン症、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症から選択される障害の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、

【化2】

並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその重水素化形態であって、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１又はＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、５又は６員のヘテロアリールは、任意選択的に、１つ又は２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその重水素化形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0020】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、

【化3】

並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその重水素化形態であって、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１又はＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、５又は６員のヘテロアリールは、任意選択的に、１つ又は２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその重水素化形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物にも関する。

【0021】

本発明の実例となるものは、薬学的に許容される担体と、上記の化合物のいずれかとを含む医薬組成物である。本発明の一例は、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例となるものは、医薬組成物を作製するプロセスであって、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを混合することを含むプロセスである。

【0022】

本発明を例示するものは、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。

【0023】

本発明を更に例示するものは、ＯＧＡを阻害する方法であって、予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。

【0024】

本発明の一例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー、又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患から選択される障害を予防又は治療する、或いは、αシヌクレイン症、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症から選択される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。

【0025】

本発明の別の例は、それを必要とする対象において、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー、又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患から選択される障害の予防又は治療に使用するための、或いは、αシヌクレイン症、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症から選択される障害の予防又は治療に使用するための、上記の化合物のいずれかである。

【発明を実施するための形態】

【0026】

本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防又は治療に有用であり得、或いは、タウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防又は治療に有用であり得、或いは、αシヌクレイン症、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症の予防又は治療に有用であり得る。

【0027】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とし、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１又はＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。

【0028】

更なる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とし、式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１又はＸ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される１Ｈ－インダゾリルラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。

【0029】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とし、式中、
Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換される－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成する。

【0030】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とし、式中、
Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換される－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ であり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成する。

【0031】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とし、式中、
Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換される－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、具体的には－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される。

【0032】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換される－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、具体的には－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙであり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、及びポリハロＣ_１～４アルキル、具体的には水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される。

【0033】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、オキサゾリル、及び任意選択的に１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されたＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択される。

【0034】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、オキサゾリル、及び任意選択的に１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されたＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１～６アルキル、並びに任意選択的にハロ又はＣ_１～４アルキルで置換されたピリジニルからなる群から選択され、但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子である。

【0035】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、並びにそれぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、及び任意選択的に１つ以上の独立して選択されたハロ置換基で置換されたＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子である。

【0036】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、具体的にはＣ_４～６アルキル、及びそれぞれ独立してハロから選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルからなる群から選択される。

【0037】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子である。

【0038】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のハロ置換基で置換される－Ｃ_１～４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル又は－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル環を形成する。

【0039】

なお更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、それぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールから選択される。

【0040】

なお更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^１は、それぞれがＣ_１～４アルキルからそれぞれ独立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される５又は６員のヘテロアリールから選択される。

【0041】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される１Ｈ－インダゾリルからなる群から選択され、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。

【0042】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択され、

【化4】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、及び－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｃは、それぞれが任意選択的に１つ以上の独立して選択されるＣ_１～４アルキル置換基で置換されたピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される縮合５員芳香族複素環を形成する。

【0043】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択され、

【化5】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０又は１を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃはそれぞれ水素であり、
Ｃは、任意選択的に１つのＣ_１～４アルキルで置換されたピラゾリルから選択される縮合５員芳香族複素環を形成する。

【0044】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ^３は、（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択され：

【化6】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。

【0045】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、
Ｒ^３は、（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択され：

【化7】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。

【0046】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、基（ａ）又は（ｂ）からなる群から選択され：

【化8】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表す。

【0047】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、基（ａ）又は（ｂ）からなる群から選択され：

【化9】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表す。

【0048】

更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、式中、Ｒ^３は、基（ａ）又は（ｂ）からなる群から選択され：

【化10】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、及びポリハロＣ_１～４アルキルオキシからなる群から選択され、式中
ｎは０又は１を表す。

【0049】

更なる実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）を有する本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象とし、

【化11】

式中、変数のそれぞれは本明細書で定義される通りであり、ｚ１及びｚ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びハロゲン、具体的には水素から選択される。

【0050】

定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモを指すものとし、「Ｃ_１～４アルキル」及び「Ｃ_１～６アルキル」は、それぞれ１個、２個、３個、若しくは４個の炭素原子、又は１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ブチル、１－メチル－プロピル、２－メチル－１－プロピル、１，１－ジメチルエチルなどを指すものとし、「Ｃ_１～４アルキルオキシ」は、Ｃ_１～４アルキル」が上記で定義される通りのエーテルラジカルを指すものとし、「モノ－及びポリハロＣ_１～４アルキル」は、単独で又は別の基の一部として本明細書で用いられるとき、１、２、３、又は可能であればより多くの上記で定義されるハロ原子で置換される、上記で定義されるＣ_１～４アルキルを指し、「モノ－又はポリハロＣ_１～４アルキルオキシ」は、モノ又はポリハロＣ_１～４アルキルが上記で定義される通りのエーテルラジカルを指すものとする。

【0051】

一般的に、本発明で用語「置換された」が用いられるときは、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を用いる表現で示される原子上又はラジカル上の１つ以上の水素、特に１～３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群からの置換基の選択肢で置換されていることを常に示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。

【0052】

本明細書で使用する用語「対象」は、治療、観察又は実験の目的物となるか又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、用語「対象」は、患者及び本明細書で定義する疾患又は病態を発症するリスクのある無症候の又は発症前の個体を包含する。

【0053】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応（治療されている疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患又は障害が発症する可能性を実質的に低減する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。

【0054】

本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分の特定の量での組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。

【0055】

上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。

【0056】

上記又は下記では、用語「立体異性体」又は「立体化学異性体」は同義的に使用される。

【0057】

本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。

【0058】

エナンチオマーとは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体のことである。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、これらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。

【0059】

絶対配置は、カーン・インゴールド・プレローグ系に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。

【0060】

特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記の立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。

【0061】

医薬中で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、非毒性の「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が本発明による化合物又はその薬学的に許容される付加塩の調製に有用である場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される付加塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩及び好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。

【0062】

薬学的に許容される付加塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、β－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、及びウンデシレン酸。薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール－アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレン－ジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。

【0063】

化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則、又は国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従って生成された。

【0064】

薬効薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがってタウオパチーとしても知られるタウ病変を伴う疾患及びタウ封入体を有する疾患の治療又は予防において有用であり得る。こうした疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パーキンソン病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害するため、αシヌクレイン症が関係する疾患、具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症の治療又は予防にも有用であり得る。

【0066】

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止若しくは停止又は症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとする。

【0067】

本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、並びにゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択される疾患又は病態の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される酸若しくは塩基付加塩にも関する。

【0068】

本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、並びにゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択される疾患又は病態の治療、予防、改善、管理、又はリスクの低減に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される酸若しくは塩基付加塩にも関する。具体的には、疾患又は状態は、具体的にはタウオパチー、より具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択され得、或いは、疾患又は状態は、具体的にはタウ病変を伴う神経変性疾患、より具体的には、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患であり得る。

【0069】

具体的には、疾患又は状態は、具体的にはαシヌクレイン症、より具体的にはパーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、及びゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択されるタウオパチーから選択され得る。

【0070】

アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における臨床前状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ａｇｉｎｇ）及び国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）は、臨床前（無症候）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４－６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０－２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集、及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（即ち６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断（タウについては現在のところあまり進んでいない）でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す。更に、ＣＳＦ測定値におけるＡβレベルの減少が観察される一方、非修飾タウ及びリン酸化タウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査で見られ、２０歳以下の早期に脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して他のバイオマーカーで「ＡＤ様エンドフェノタイプ」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース^１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下、並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示唆されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。多くの製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。

【0071】

バイオマーカー研究の発展の結果、現在では、最初の症状が発生する前の臨床前段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。臨床前アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー、並びに無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性などは、全てＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ１２（２０１６）２９２－３２３でレビューされている。

【0072】

臨床前アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、２つのカテゴリーの個体が識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドβ又はタウ凝集のエビデンスがある、又はＣＳＦ Ａβ、タウ及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病の無症候性のリスク状態（ＡＲ－ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候状態」にあると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、多様な形態のタウオパチーに関しても説明されている。

【0073】

したがって、ある実施形態では、本発明は、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、又はタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性の制御又はリスクの低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。

【0074】

パーキンソン病の前駆状態も研究されている。したがって、一実施形態では、本発明は、前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、又はその薬学的に許容される酸若しくは塩基付加塩にも関する。

【0075】

本明細書で既に上述したように、用語「治療」は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のうちいずれかの対症治療を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みて、本明細書で上述した疾患のうちいずれか１つに罹患したヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法、又は、ヒトを含む温血動物などの対象が、本明細書で上述した疾患のうちいずれか１つに罹患することを予防する方法が提供される。

【0076】

上記の方法は、予防又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。

【0077】

従って、本発明はまた、本明細書で上述した疾患のいずれかを予防及び／又は治療する方法であって、予防又は治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法にも関する。

【0078】

本発明は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の本発明による及び特許請求の範囲で定義される化合物、又は本発明による及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物を投与することを含む方法にも関する。

【0079】

治療方法は、１日当たり１～４回摂取するレジメンで活性成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で後述するように、好適な医薬製剤は、公知であり且つ容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

【0080】

上記の障害のいずれか又はそれらの症状を治療又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与され得るか、又は１種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせ治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種以上の追加の治療剤を含有する単一医薬投与製剤の投与、並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体の個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤は、患者に錠剤若しくはカプセル剤などの単一経口投与組成物中で一緒に投与されてもよく、又は各剤が個別の経口投与製剤中で投与されてもよい。

【0081】

当業者は、本明細書に記載の疾患又は状態の代替的な専門用語、疾病分類、及び分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ＆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５（商標））の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（重度及び軽度の両方）、具体的にはアルツハイマー病による神経認知障害などの用語を使用している。こうした用語は、本明細書に記載する疾患又は状態の一部の代替的な専門用語として当業者が使用する場合がある。

【0082】

医薬組成物
本発明は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患、例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム－１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる前頭側頭葉型認知症、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、又はゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症を予防又は治療するための組成物も提供し、上記の組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

【0083】

活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を更に提供する。この担体又は希釈剤は、この組成物の他の成分と適合し且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0084】

本発明の医薬組成物は、薬学技術分野で周知される任意の方法により調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされ、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与、或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール類、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。上記の添加剤は、皮膚への投与を容易にし得、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン製剤、又は軟膏剤として投与することができる。

【0085】

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単位投与量として好適な、物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は注射用懸濁液、小さじ量、大さじ量、及び同類のもの、並びにそれらを分割して複合化したものがある。

【0086】

正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少され得るか又は増加され得ることは明らかである。

【0087】

投与方法に応じて、本医薬組成物は、０．０５～９９重量％の、好ましくは０．１～７０重量％の、より好ましくは０．１～５０重量％の活性成分と、１～９９．９５重量％の、好ましくは３０～９９．９重量％の、より好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体と含むことになり、パーセンテージは全て、この組成物の全重量に基づく。

【0088】

本化合物は、経口投与、経皮投与、若しくは非経口投与等の全身投与、又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの、又はクリーム、ゲル、シャンプー、若しくは同類ものを介したもの等の局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量は、治療対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少され得るか又は増加され得ることは明らかである。

【0089】

単回剤形を製造するために担体材料と組み合わされ得る式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種、及び特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの活性化合物を含み得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ～約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ～約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ～約１００ｍｇである。そのような単位用量を、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．００１～約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超投与し得、例えば、１日に２回、３回、４回、５回、又は６回投与し得るが、好ましくは１日に１回又は２回投与し得る。好ましい投与量は、投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．０１～約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間又は数カ月間、場合により数年間に延長することができる。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率、以前投与された他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。

【0090】

典型的な投与量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ～約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ～約３００ｍｇ、又は１日１回服用され、比較的高含有量の活性成分を含有する１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧で徐々に放出するカプセル又は任意の他の既知の放出制御手段により得ることができる。

【0091】

当業者に明らかとなるように、一部の場合、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となり得る。更に、臨床医又は処置医は、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整又は終了する方法及び時点を知っているであろうことにも留意されたい。

【0092】

本発明は、本発明による化合物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ、又はボトル及び容器を含むキットも提供する。更に、本発明は、本発明による医薬組成物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ、又はボトル及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明を含めることが好ましい。特に、処方情報には、タウオパチーの予防及び／又は治療のために、それを必要とする対象において、本発明による化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、上記の本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明が含められる。したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体型、若しくはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は上記の化合物を含む医薬組成物、及びタウオパチーを予防又は治療するための説明を含む部品のキットを提供する。本明細書に記載されるキットは、具体的には、市販に好適な医薬パッケージとすることができる。

【0093】

上記の組成物、方法、及びキットについて、当業者は、それぞれで使用するのに好ましい化合物が、上記で好ましいと記載される化合物であることを理解するであろう。組成物、方法、及びキットに更により好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。

【実施例】

【0094】

実験の部
以下、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートメタンスルホネートを意味し、「ＤＡＳＴ」は（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＥＤＣ－ＨＣｌ」はＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、「ＨＯＢｔ」は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＯＬ」は有機層を意味し、「「ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２」は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「Ｘ－Ｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニルを意味し、「Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを意味し、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」は「ラセミの」を意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒ_ｔ」は滞留時間（分単位）を意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「［Ｍ＋Ｈ］^＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＣＳ」はＮ－クロロスクシンイミドを意味し、「ＲＢＦ」は丸底フラスコを意味し、「ｓａｔ」は飽和を意味し、「ｓｏｌｔｎ」又は「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＰＰ」は「トリフェニルホスフィン」を意味する。

【0095】

「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は、常に、別途指示しない限り、その化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は、単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」と指定されている。本明細書で報告される化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析、及びその後の分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較により決定した。

【0096】

マイクロ波補助反応は、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）で実施した。

【0097】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬グレード溶媒を使用し、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０～４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。

【0098】

自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ちに接続可能なカートリッジを用い、粒径１５～４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）上で、様々なフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステムのいずれか、又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍからのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、又はＡｇｉｌｅｎｔからの９７１－ＦＰシステム、又はＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｅｒａ １ＳＶシステム上で実施した。

【0099】

中間体１
２－（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化12】

Ｋ_２ＣＯ_３（２２．７３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、ＲＴの窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（４２６ｍｌ）中４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２１．０５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。続いてＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４．８３ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を滴下し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。続いて混合物を濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄した。濾過ケークを廃棄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣にＤＣＭを添加し、固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄して淡黄色固体を得た。濾液を蒸発させ、残渣にＤＣＭを再度添加した。固体を濾別し、ＤＭＣで洗浄して緑色がかった固体を得た。両方の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって個別に精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液 ０／１００～７／９３）。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させ、固体としてＩ－１（１４．９４ｇ、４６％）を得た。

【0100】

中間体２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）アセテート

【化13】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）と、４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ（４，５－ｃ）ピリジン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）との混合物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。有機層を水（×２）及びブラインで洗浄し、続いて分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）によって精製し、ＤＩＰＥからトリチュレートした後に固体としてＩ－２（１．２５ｇ、６６％）を得た。

【0101】

下記の中間体を、下記に示される中間体及び試薬から類似の方法で合成した。

【0102】

【表1】

【0103】

【表2】

【0104】

中間体１２
２－（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（トリジュウテリオメチル）アセトアミド

【化14】

水素化ナトリウム［７６４６－６９－７］（鉱物油中６０％分散液、３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、０℃の窒素下で、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド［６８－１２－２］（３ｍＬ）中Ｉ－１１（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を５分間攪拌し、ヨードメタン［７４－８８４］（６０μＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴで２０時間攪拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡＱ相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として０／１００～７／９５のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＩ－１２（純度９１％、６４％）を得た。

【0105】

中間体１３
４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン

【化15】

ＤＩＡＤ（０．９６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロプロパノール（０．４７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、及びＴＰＰ（１．２８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の攪拌及び冷却された（０℃）溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間、続いてＲＴで攪拌した。生成物は形成されなかった。混合物を終夜６０℃に加熱した。２種の異性体が観察された。生成物を、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）で精製した。この溶離液系の場合、より極性の異性体が所望の異性体であった。他方の異性体は、最初にカラムから溶離し、トリフェニルホスフィンオキシドと共溶離したが、精製されなかった。より極性の所望の異性体をＲＰで再精製した（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）。純粋な画分を蒸発させてＩ－１３を得た（１３０ｍｇ、１７％）。

【0106】

中間体１４
２－クロロ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩

【化16】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の攪拌溶液（２０℃）に、ＮＣＳ（４．２８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。続いて生じた溶液を２時間で５０℃に加熱し、続いて冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（２×）で処理し、ＯＬをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ＤＭＦを依然として含有する黄褐色油を得た。これを、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶離する８０ｇのｒｅｄｉｓｅｐフラッシュカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色油を得た（５．６ｇ、収率９３．６％）。これをＤＩＰＥに溶解させ、ｉ－ＰｒＯＨ中６ＭのＨＣｌで処理し、終夜攪拌した。濾過によって明白色の固体を回収して乾燥させ、Ｉ－１４を得た（５．６ｇ、収率８０％）。

【0107】

中間体１５
２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン

【化17】

三つ口ＲＢＦ中、Ｎ_２流下で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４１ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３水溶液（７４２ｍＬ、１Ｍ、７４２ｍｍｏｌ）中の２－ブロモ－４－メチルピリジン－３－アミン（７３．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（７８．７ｇ、４６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＲＭを１００℃で終夜攪拌し、続いてこれをＲＴに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で再度抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、暗黄色油として粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭに溶解し、続いて０℃に冷却し、続いてＨＣｌ（４００ｍＬ、２Ｍ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で再度抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、暗黄色油として粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭに溶解し、続いて０℃に冷却し、続いてＨＣｌ（４００ｍＬ、２Ｍ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。水層を分離し、続いてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた水層を丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と混合させ、続いて０℃に冷却した。Ｎａ_２ＣＯ_３（８７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、５分間攪拌し、続いて１００ｍＬの水を添加した。得られた混合物を２０分間攪拌し、続いて有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、４－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（５５．７ｇ、９６％）を得、これをそのまま次の工程で使用した。

【0108】

ＥｔＯＨ（６８７ｍＬ）中４－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２４．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、これを続いてＨ_２雰囲気下で８時間攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮して黄色油を得た（２４ｇ）。これを、ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、油としてＩ－１５を得た（１８．８ｇ、７７％）。

【0109】

中間体１６
２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン

【化18】

４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１５ｍＬ、１．３１ｇ／ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶解した。ＮＣＳ（１．２４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて反応物を６０℃で４時間攪拌した。追加のＮＣＳ（０．１ｅｑ．）を添加し、混合物を６０℃で更に２時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、橙色粘稠性固体として中間体Ｉ－１６を得た（１．９７ｇ、収率９３％）。

【0110】

中間体１７
２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

【化19】

３Ｌの四つ口フラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中２，６－ジブロモ－４－（トリフルオロメチル）アニリン［７２６７８－１９－４］（６３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。シリンジを用いて、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）［５３１９９－３１－８］（３．０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル亜鉛クロリド［５１５８－４６－３］（３００ｍＬ、２Ｍ、６００ｍｍｏｌ）を添加し（発熱反応、温度５０℃）、混合物を１時間かけて室温に冷却しながら攪拌した。１００ｍｌの水でｒ．ｍ．を慎重に分解した。溶液をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、有機物を蒸発させた（３０℃、１００ｍｍ Ｈｇ）。この水性残渣に更なる水（２００ｍＬ）を添加し、残渣をＤＣＭで抽出し、続いて有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧下で蒸留した（浴温度１２５℃、６ｍｍ Ｈｇ）。これによって油としてＩ－１７の一画分を得た（２５．０４ｇ、６６％）（ｂｐ ６ｍｍ Ｈｇ、７８～８２℃）。

【0111】

中間体１８
２－［４－［２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］酢酸

【化20】

Ｉ－７（３８９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（１．２１７ｇ、３．７３５ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ［７５－６５－０］（３１ｍＬ）中Ｉ－２（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌの溶液に添加した。最後に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ［１４７０３７２－５９－８］（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、混合物を１００℃で１６時間加熱した。この後、ＲＭを減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解した。水溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、続いて合わせたＯＬをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を逆相によって精製し（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；８１％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－１９％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から４５％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－５５％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）、白色固体として３０５ｍｇ（４４％）の中間体１８を得た。

【0112】

中間体１９
４－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン

【化21】

Ｋ_２ＣＯ_３（５４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＤＭＦ（９ｍＬ）中４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２７７０－０１－６］（６００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び２，５－ジフルオロピリジン［８４４７６－９９－３］（４６２μＬ、１．２７ｇ／ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。続いて反応混合物を１６０℃で１８時間攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、白色固体としてＩ－１９を得た（１４２ｍｇ、１５％）。

【0113】

中間体２０
２－イソプロピル－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

【化22】

２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン［６７１６９－２２－６］（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃で冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔに温め、ｒｔで１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、全ての揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００～２０／８０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、褐色の粘稠性油として２－ブロモ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリンを得た（１．３８ｇ、９４％）。

【0114】

炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、予め窒素で５分間脱気した水（２．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン［９５４６４－０５－４］（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物をｒｔで５分間攪拌し、続いて２－ブロモ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム［３９５０８３－１４－４］（６１２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００～１０／９０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として２－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリンを得た（４１６ｍｇ、９５％）。

【0115】

ＲＴの窒素雰囲気下で、パラジウム炭素（６６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中２－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４１６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。続いて、窒素雰囲気を水素に置き換え、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄し、続いて溶媒を真空中で除去して、褐色油として２－イソプロピル－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３９４ｍｇ、９４％）を得た。

【0116】

中間体２１
１，４，６－トリメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン

【化23】

窒素下で、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４２ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中６－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール［８１１１５－４３－７］（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をｒｔで１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。有機層を水（×２）及びブラインで洗浄し、続いて分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として１，６－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５７３ｍｇ、５３％）を得た。

【0117】

窒素下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１，６－ジメチル－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５７２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を、大気圧及びＲＴで１８時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、白色固体として１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（４３１、８９％）を得た。

【0118】

１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（０．４３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。続いて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｒ_２（０．１５ｍＬ、３．１２ｇ／ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）溶液を、激しく攪拌しながら溶液に滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した。続いて、ＤＣＭを添加し、溶液を水で処理し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、全ての揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として４－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（６１０ｍｇ、９５％）を得た。

【0119】

窒素下で、４－ブロモ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（６１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸［１３０６１－９６－６］（３８０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（８０８ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２［９５４６４－０５－４］（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で終夜攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色固体としてＩ－２１を得た（３３０ｍｇ、７４％）。

【0120】

中間体２２
１－ブチル－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２１３７７７９－６９－０］

【化24】

０℃の窒素下で、４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２７７０－０１－６］（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（９７．３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ＲＭをＲＴに到達させ、攪拌を４５分間継続した。続いて、１－ブロモブタン［１０９－６５－９］（０．３５ｍＬ、１．２６９ｇ／ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、ＲＭをＲＴに到達させて、終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、続いて水及びブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～２５／７５）によって精製して、無色油としてＩ－２２（３００ｍｇ、収率４３．９４５％）を得た。

【0121】

中間体２３
３－［（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル］－５－メチル－イソオキサゾール

【化25】

ＲＴで、３－クロロメチル－５－メチルイソオキサゾール［３５１６６－３７－１］（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル［７５－０５－８］（４ｍＬ）中４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２７７０－０１－６］（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３［５８４－０８－７］（２０７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。ＲＭを７５℃で１６時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として０／１００～３．５／９６．５のＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色発泡体状固体としてＩ－２３（純度８５％、６４％）を得た。

【0122】

中間体２４
３－［（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル］イソオキサゾール

【化26】

中間体２４を、３－（クロロメチル）イソオキサゾール［５７６８４－７１－６］及び４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２７７０－０１－６］から出発して、Ｉ－２３と同様の方法で調製した。

【0123】

中間体２５
２－クロロ－６－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン塩酸塩

【化27】

圧力管に、蒸留水（７ｍＬ）中Ｋ_２ＣＯ_３（７．１４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液を投入し、続いてジオキサン（７０ｍＬ）を添加した。２－ブロモ－６－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．４２ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、及びトリメチルボロキシン（２．６７ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を添加しながら、懸濁液をＮ_２でパージした。管に蓋をし、１２０℃の油浴に入れ、この温度で懸濁液を１６時間攪拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ／水で処理して澄んだ相分離を得て、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせたＯＬをブライン、ＭｇＳＯ_４で処理し、濾過し、真空中で濃縮して、油を得た。これを、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐフラッシュカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して無色油を得た。これをＤＩＰＥに溶解し、ｉＰｒＯＨ中６ＮのＨＣｌで処理して、ｒｔで１６時間攪拌すると白色固体が生じ、これを濾過によって回収して、Ｉ－２５（２．４６ｇ、収率５５％）を得た。

【0124】

中間体２６
２－イソプロピル－６－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン

【化28】

０℃で、ＤＭＦ（乾燥）（１６ｍＬ）中の２－イソプロピル－６－メチルアニリン［７７３８８７－０７－３］（１ｇ、６．７０１ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１．３０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。続いて反応混合物をＲＴに温め、終夜攪拌した。続いて水をｒ．ｍ．に添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ＭＩＫと共蒸発させた。続いて、溶離液として純ヘプタン～２０％ＥｔＯＡｃを用いて粗製物を精製した。全ての生成物画分をプールし、蒸発させて、４－ブロモ－２－イソプロピル－６－メチルアニリン（１．３０ｇ、収率８５％）を得た。

【0125】

１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）との混合物中の４－ブロモ－２－イソプロピル－６－メチルアニリン（８７１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（７４４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間バブリングした。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２［９５４６４－０５－４］（１５６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて蒸発させた。純ヘプタン～ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製を実施した。所望の画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、Ｉ－２６（８５５ｍｇ、収率９８％）を得た。

【0126】

中間体２７
２，４－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン

【化29】

この反応を、２つのマイクロ波バイアル中で実施した。

【0127】

１．２，４－ジブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン［１２１４３６５－６７－９］（９００ｍｇ、２．８１３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７．２ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）との混合物に溶解した。トリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（１．１３ｍＬ、０．８９６ｇ／ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体［９５４６４－０５－４］（２０６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、マイクロ波を用いて混合物を１４０℃で１時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを混合物に添加し、水層を抽出した。続いてこれをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。

【0128】

２．２，４－ジブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン［１２１４３６５－６７－９］（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）との混合物に溶解した。トリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（０．１２６ｍＬ、０．８９６ｇ／ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体［９５４６４－０５－４］（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、マイクロ波を用いて混合物を１４０℃で１時間加熱した。両方の粗製ｒ．ｍ．を合わせ、溶離液として純ＤＣＭを用いたＦＣＣで精製した。全ての生成物画分を合わせ、蒸発させて、Ｉ－２７（４２４ｍｇ、収率７９％）を得た。

【0129】

中間体２８
４－（ジフルオロメチル）－２－メチルピリジン－３－アミン

【化30】

水素化アルミニウムリチウム［１６８５３－８５－３］（０．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、－２０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル３－アミノ－２－クロロイソニコチネート［１７３４３５－４１－１］（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（８００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＭｇＳＯ_４を添加し、混合物を１５分間攪拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～３．５／９６．５）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノールを得た（７０４ｍｇ、１００％）。

【0130】

デス－マーチンペルヨージナン［８７４１３－０９－０］（２．８２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４４ｍＬ）及びＤＣＭ（４４ｍＬ）中の（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（７０４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。続いて、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液並びにＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１．５ｇ）及びＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮し、黄色固体として３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒドを得た（４８０ｍｇ、６８％）。

【0131】

ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（１．７１ｍＬ、１．２２ｇ／ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、－７８℃の窒素下で、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（４８０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を－７８℃～ｒｔで４８時間攪拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１２／８８）によって精製して、橙色固体としてＩ－２８を得た（１７０ｍｇ、３０％）。

【0132】

中間体２９
２－（４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化31】

ＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ、１．６５ｇ／ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）中の４－ヒドロキシ－６－メチル－３－ニトロピリジン－２（１Ｈ）－オン［４９６６－９０－９］（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間攪拌した。混合物をｒｔで冷却し、続いて真空中で濃縮してトルエンと共蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００～２０／８０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（２．７７ｇ、４５％）を得た。

【0133】

メタノール中７Ｎのアンモニア溶液［７６６４－４１－７］（１４．１ｍＬ、７ Ｍ、９８．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン（２．７７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。溶媒を真空中で蒸発させ、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（１．０ｇ、３６％）を得た。

【0134】

鉄粉［７４３９－８９－６］（１．５２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８．５ｍＬ）中２－クロロ－６－メチル－３－ニトロピリジン－４－アミン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．４２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、及び水（４．８ｍＬ）の溶液に添加した。混合物をＲＴに冷却し、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９５／５）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、褐色固体として２－クロロ－６－メチルピリジン－３，４－ジアミン（４１０ｍｇ、４４％）を得た。

【0135】

２－クロロ－６－メチルピリジン－３，４－ジアミン（３６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル［１２２－５１－０］（２．２ｍＬ、０．８９ｇ／ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸［１０８－２４－７］（２．２ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で５時間攪拌した。過剰な試薬を蒸発により除去した。続いて、混合物を水で処理し、０℃でｐＨ９になるまでＮａＯＨ（１０％）を添加した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、白色固体として４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３０６ｍｇ、７０％）を得た。

【0136】

炭酸カリウム（５７７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．の窒素雰囲気下で、アセトニトリル（８．０ｍＬ）中４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）混合物に添加した。続いてアセトニトリル（８ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド［２６７５－８９－０］（２２６μＬ、１．１８ｇ／ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（×２）及びブラインで洗浄し、続いて分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）によって精製して、白色粘着性固体としてＩ－２９を得た（３０７ｍｇ、５８％）。

【0137】

以下の中間体を同様の方法で調製した。

【0138】

【表3】

【0139】

中間体３１
２－フルオロ－６－イソプロピル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

【化32】

工程１．
２－フルオロ－６－イソプロペニル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

【化33】

炭酸セシウム［５３４－１７－８］（１．７１２ｇ、５．２５６ｍｍｏｌ）を、予め脱気した水（２．０１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１６．０ｍＬ）の溶液中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン［９５４６４－０５－４］（１０７．５６３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物をｒｔで５分間攪拌し、続いて２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン［１０３４３２５－６３－７］（５６５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム［３９５０８３－１４－４］（４８６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌すると、ＴＬＣによる分析は完全な変換を示した。ｒｍを飽和 ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００～１０／９０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、２１７ｍｇ（４４．７６％）の２－フルオロ－６－イソプロペニル－４－（トリフルオロメチル）アニリンを得た。

【0140】

工程２．
ｒｔの窒素雰囲気下で、パラジウム炭素 ［７４４０－０５－３］（３３．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中２－フルオロ－６－イソプロペニル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２１５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。続いて、窒素雰囲気を水素に置き換え、ｒｍをｒｔで１６時間攪拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、溶媒を真空中で除去し、橙色油として１６８ｍｇ（７３．６％）のＩ－３１を得た。

【0141】

中間体３２
１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－アミン

【化34】

工程１．
２－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロ－ピリジン

【化35】

３，５－ジメチル－４－ニトロ－１ｈ－ピラゾール［１４５３１－５５－６］（６００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリジン［４１４０４－５８－４］（１．５３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３［５８４－０８－７］（１．２４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を、窒素下の封管中で、予め脱気したＤＭＡ（３ｍＬ）に溶解した。続いて、ヨウ化銅［７６８１－６５－４］（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン［６１７９８－２４－１］（１３８μＬ、０．９０２ｇ／ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８０℃で４時間攪拌した。ｒｍを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として０／１００～２０／８０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として１４６ｍｇ（１４％）の２－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロ－ピリジンを得た。

【0142】

工程２．
１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－アミン
鉄［７４３９－８９－６］（０．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）と水（０．６２ｍＬ）との混合物中の２－（３，５－ジメチル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）－５－フルオロ－ピリジン（１４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ［１２１２５－０２－９］（１３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）との攪拌懸濁液に添加した。混合物を６５℃で３時間攪拌し、続いてこれをｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄し、続いて溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨの混合物（４：１）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油としてＩ－３２を得た（１０６ｍｇ、８２％）。

【0143】

以下の中間体を同様の方法で調製した。

【0144】

【表4】

【0145】

【表5】

【0146】

【表6】

【0147】

中間体４１
２－（４－クロロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化36】

ＤＭＦ中４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［８７１８３６－５１－０］（８４６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴ及び窒素雰囲気下（１５ｍＬ）で１分間にわたりＮａＨ［７６４６－６９－７］（３３１ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ＲＭをＲＴで１時間攪拌し、続いて２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド［２６７５－８９－０］（０．６８ｍＬ、１．１８２ｇ／ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで２．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、続いて水（×２）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として０／１００～２０／８０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としてＩ－４１（５６６ｍｇ、４３％）を得た。

【0148】

中間体４２
２－（４－アセトアミドピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化37】

アセトアミド［６０－３５－５］（１２３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＩ－１７（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ジオキサン（１０ｍＬ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）［３３７５－３１－３］（１７．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン［１６１２６５－０３－８］（９８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間攪拌及び加熱し、続いてこれを減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として０／１００～１００／０のＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてＩ－４２（３９０ｍｇ、７９％）を得た。

【0149】

中間体４３
２－（４－アミノピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化38】

メタノール中塩酸の溶液［１３２２２８－８７－６］（３．６ｍＬ、１．２５Ｍ、４．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中Ｉ－１８（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１８時間攪拌した。メタノール中塩酸［１３２２２８－８７－６］の別の部分（１．２ｍＬ、１．２５Ｍ、１．４９ｍｍｏｌ）をＲＭに添加し、これを８０℃で４８時間攪拌及び加熱した。この後に、溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。ＯＬを分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色固体としてＩ－４３を得た（４３１ｍｇ、９７％）。

【0150】

中間体４４
１－ブチル－４－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン

【化39】

無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン［８７１８３６－５１－０］（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＮａＨ（鉱油中６０％分散液）、［７６４６－６９－７］（２６．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が止まったら、ＲＴで１－ブロモブタン［１０９－６５－９］（７０μＬ、１．２７６ｇ／ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭをＲＴで３時間攪拌し、続いてこれを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として１００／０～９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、油としてのＩ－４４（５０ｍｇ、３６．６％）、及び油としてのその位置異性体である２－ブチル－４－クロロ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２８ｍｇ、２０．５％）を得た。

【0151】

中間体４５
３，４－ジフルオロ－２，６－ジメチルアニリン

【化40】

工程１．
２，６－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン

【化41】

Ｎ－ブロモスクシンイミド［１２８－０８－５］（１６．２ｇ、９１．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中３，４－ジフルオロアニリン［３８６３－１１－４］（３．８４ｍＬ、３８．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を８６℃で１６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として５／９５～２０／８０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、褐色固体として２，６－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（９ｇ、７９％）を得た。

【0152】

工程２．
Ｐｄ_２ｄｂａ_３［５１３６４－５１－３］（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ［５６４４８３－１８－７］（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム［７７７８－５３－２］（２．２２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の封管中で、１，４－ジオキサン（３５ｍＬ、５分間予め脱気した発泡窒素）中に希釈した。続いて、２，６－ジブロモ－３，４－ジフルオロアニリン（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（１．４６ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として０／１００～３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル（乾燥装填）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、どちらも赤色油としてのＩ－４５の２つの画分：画分１（７００ｍｇ、６４％）及び画分２（７９ｍｇ、１４％）を得た。画分１を、溶離液として０／１００～３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって再精製して、赤色油としてＩ－４５の第３の画分（２８８ｍｇ、５２％）を得た。

【0153】

中間体４６
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンピリジン

【化42】

工程１．
ｒａｃ－４－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンピリジン

【化43】

３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン［１１０－８７－２］（２．３８ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物［６１９２－５２－５］（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン［２７７０－０１－６］（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を４０℃で４８時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈して、ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として０／１００～１００／０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、無色油としてｒａｃ－４－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２．５ｇ、７９％）を得た。

【0154】

工程２．
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化44】

ＤＭＡ（１６ｍＬ）中ｒａｃ－４－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、Ｉ－２７（０．８７６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（３．０２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［３３７５－３１－３］（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（４８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として０／１００～８０／２０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色発泡体としてＮ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（９０６ｍｇ、５５％）を得た。

【0155】

工程３
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンピリジン
ＴＦＡ［７６－０５－１］（５．９１ｍＬ、７６．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（９０６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１．５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、黄色固体としてＩ－４６（４９５ｍｇ、７０％）を得、これを更に精製することなく次の反応工程に使用した。

【0156】

最終化合物の調製
化合物１
１－（２，２－ジフルオロプロピル）－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化45】

ｔＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）中Ｉ－１３（２００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、Ｉ－１５（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３ （５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（６０．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ中０～５％の７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製した。所望の画分を蒸発させ、ＤＩＰＥから結晶化させた。結晶を濾別し、乾燥させ、白色固体として化合物番号１を得た（１３９ｍｇ、４７％）。

【0157】

下記の化合物を、下記に示される中間体及び試薬から類似の方法で合成した。

【0158】

【表7】

【0159】

化合物４
２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド

【化46】

Ｉ－２（３８９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、中間体８（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＨ（３１ｍＬ）との攪拌溶液に添加した。続いて、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ［１４７０３７２－５９－８］（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物を逆相によって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；８１％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－１９％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から４５％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－５５％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、濃縮して、白色固体として２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸を得た（３０５ｍｇ、４４％）。

【0160】

Ｎ－メチルイミダゾール［６１６－４７－７］（３６μＬ、０．７４ｇ／ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＮＭＰ（１．１８ｍＬ）及びＡＣＮ（０．５９ｍＬ）中の２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）酢酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩［５９３－５１－１］（１９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応物を均質な溶液となるまで６５℃で１５分間加熱した。ＨＯＢｔ［１２３３３３－５３－９］（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ［２５９５２－５３－８］（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物を６５℃で１．５時間、続いてｒｔで１６時間攪拌した。０℃で、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物番号４を得た（６２．５、８５％）。

【0161】

化合物５
２－［４－［２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］アセトアミド

【化47】

Ｎ－メチルイミダゾール［６１６－４７－７］（４３．０７μＬ、０．７４２ｇ／ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＮＭＰ［８７２－５０－４］（１．４ｍＬ）とＡＣＮ（０．６９８ｍＬ）との混合物中のＩ－１８（８３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びＮＨ_３［７６６４－４１－７］（ジオキサン中０．５Ｍ、６８３．４６１μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応物を均質な溶液となるまで６５℃で１５分間加熱した。ＨＯＢｔ［１２３３３３－５３－９］（４６．１７６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ［２５９５２－５３－８］（６３．０３４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。混合物を６５℃で１．５時間攪拌した。０℃で、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）。粗製物を逆相によって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；７２％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－２８％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から３６％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－６４％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物番号５を得た。

【0162】

化合物６
２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化48】

Ｎ－ヨードスクシンイミド（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中化合物６１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た（１７２ｍｇ、８２％）。

【0163】

トリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（６９μＬ、０．９ｇ／ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ［５６４４８３－１８－７］（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３［５１３６４－５１－３］（１５．０５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。混合物を９５℃で１６時間攪拌した。同量のトリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（６９μＬ、０．９ｇ／ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－ヨード－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ［５６４４８３－１８－７］（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３［５１３６４－５１－３］（１５．０５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で更に１６時間攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、淡黄色粘着性固体を得た。粗製物を逆相によって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；７２％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－２８％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から３６％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－６４％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）、ＤＩＰＥでトリチュレートした後で灰白色固体として化合物番号６を得た（２２ｍｇ、１６％）。

【0164】

下記の化合物を、下記に示される中間体及び試薬から類似の方法で合成した。

【0165】

【表8】

【0166】

【表9】

【0167】

【表10】

【0168】

【表11】

【0169】

【表12】

【0170】

【表13】

【0171】

【表14】

【0172】

【表15】

【0173】

【表16】

【0174】

【表17】

【0175】

【表18】

【0176】

【表19】

【0177】

【表20】

【0178】

【表21】

【0179】

【表22】

【0180】

化合物５９
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（イソオキサゾール－３－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化49】

３－（クロロメチル）イソオキサゾール［５７６８４－７１－６］（３２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）中Ｉ－４６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３［５８４－０８－７］（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として０／１００～１．８／９８．２のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲル（乾燥装填）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；７０％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－３０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から２７％［２５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］－７３％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色発泡体状固体として化合物５９を得た（１３ｍｇ、１０％）。

【0181】

化合物６０
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化50】

Ｉ－１８（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｉ－１７（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２．２ｍＬ）の混合物を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［３３７５－３１－３］（１２．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（３３．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した（９０％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－１０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］から５４％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－４６％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１］）。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として化合物番号６０を得た（８０ｍｇ、３５％）。

【0182】

化合物６１
２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化51】

ＤＭＡ（１０４ｍＬ）中Ｉ－１（８．０３ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）、Ｉ－１７（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２４．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２［３３７５－３１－３］（７５５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（１．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、５％ＬｉＣｌの水溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。有機層を分離し、更なる５％ＬｉＣｌの水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液 ０／１００～４／９６）。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃のデシケーター中で３日間乾燥させ、灰白色固体として化合物番号６１を得た（７．９ｇ、６０％）。

【0183】

化合物６２
２－［７－クロロ－４－［２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化52】

ＮＣＳ［１２８－０９－６］（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中化合物６１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物を逆相によって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍカラム；８１％［０．１％ ＨＣＯＯＨ］－１９％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］から４５％［０．１％ ＨＣＯＯＨ］－５５％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収して濃縮した。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、灰白色固体として化合物番号６２を得た（５２ｍｇ、４７％）。

【0184】

化合物６３
２－［４－［２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル］Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－アセトアミド

【化53】

Ｎ－メチルイミダゾール［６１６－４７－７］（３６μＬ、０．７４２ｇ／ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＮＭＰ［８７２－５０－４］（１．１８ｍＬ）及びＡＣＮ（０．５８９ｍＬ）中Ｉ－１８（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルメチルアミン［６２４－７８－２］（２５μＬ、０．６８８ｇ／ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応物を均質な溶液となるまで６５℃で１５分間加熱した。ＨＯＢｔ［１２３３３３－５３－９］（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ［２５９５２－５３－８］（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、ＲＭを６５℃で１．５時間攪拌した。ＲＭを０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液として０／１００～１０／９０のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＩＰＥでトリチュレートした後に白色固体として６９ｍｇ（８７％）の化合物番号６３を得た。

【0185】

化合物６４
２－［４－［２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化54】

Ｐｄ_２ｄｂａ_３［５１３６４－５１－３］（９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２流下で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中炭酸セシウム［５３４－１７－８］（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（１９．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で２分間攪拌し、続いてＮ_２流下でＩ－４３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で更に５分間攪拌し、続いて、最終的に、［２－ヨード－１，３－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン［８７５５５０－６７－７］（１２１．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加して、ＲＭを８５℃で１８時間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて残渣を得、これを１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＩ－４３上で実施した類似の手順に由来する粗製物と組み合わせ、得られた混合物を、溶離液としてＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）、０／１００～５／９５の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、淡白色固体として化合物番号６４（２６１ｍｇ、収率９９％）を得た。

【0186】

化合物６５
２－［４－［（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド

【化55】

Ｐｄ_２ｄｂａ_３［５１３６４－５１－３］（４．５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２流下でＤＭＦ（１５ｍＬ）中Ｃｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（１５１．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（９．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃で２分間攪拌した。Ｉ－４１（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、純度７４％のバッチ）をＮ_２流下で添加し、得られた混合物を４０℃で５分間攪拌し、続いて４－メチル－２－（１－メチルエチル）－３－ピリジンアミン ［１６９８２９３－９３－４］（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを８５℃で１８時間攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、続いて得られた残渣を、１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、純度７４％）のＩ－４１上で実施した類似の手順に由来する粗製物と組み合わせ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ；移動相： ９５％［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］－５％［１００％ ｄｅアセトニトリル］から６３％［６５ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ＋ＡＣＮ（９０：１０）］－３７％［１００％ ｄｅアセトニトリル］）、化合物番号６５を得た（３８ｍｇ、２３％）。

【0187】

化合物６６
１－ブチル－Ｎ－（２，６－ジクロロフェニル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化56】

ｔＢｕＯＨ（２．３ｍＬ）中のＩ－４４（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロアニリン［６０８－３１－１］（４６４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（０．５２２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［３３７５－３１－３］（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びキサントホス［１６１２６５－０３－８］（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＲＰによって精製し（固相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８＿３．５μｍ、１００×４．６ｍｍ、移動相：０．２％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋ＭｅＯＨ）、白色固体として化合物番号６６を得た（９０ｍｇ、４７％）。

【0188】

下記の化合物を、下記に示される中間体及び試薬から類似の方法で合成した。

【0189】

【表23】

【0190】

下記の化合物も、本明細書に記載されるものと類似の手順に従って作製された。

【化57】

【0191】

下記の化合物は、本明細書に記載されるものと類似の手順に従って、指示された中間体及び試薬から製された。

【0192】

【表24】

【0193】

化合物８１
２－（４－（（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－７－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド

【化58】

化合物８１を、化合物６４から出発して、化合物６の合成に関して記載したものと同様に調製した。

【0194】

化合物８２
Ｎ－（２，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン

【化59】

Ｉ－４６（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール［７１７５９－８７－０］（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム［７７７８－５３－２］（３３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下の封管中、無水ジグリム［１１１－９６－６］（３ｍＬ、窒素で５分間予め脱気した）中で希釈した。続いてヨウ化銅（Ｉ）［７６８１－６５－４］（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－１，２－シクロヘキサンジアミン［１１２１－２２－８］（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、溶離液として０／１００～２／９８のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いるシリカゲル（乾燥装填）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色粘着性固体として化合物番号８２を得た（３６ｍｇ、２２％）。

【0195】

下記の化合物を、下記に示される中間体及び試薬から類似の方法で合成した。

【0196】

【表25】

【0197】

分析の部
融点
値は、ピーク値又は融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

【0198】

ＤＳＣ８２３ｅ又はＤＳＣ１ ＳＴＡＲ（（ａ）として示される） ＆ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０：
いくつかの化合物に関して、ＤＳＣ８２３ｅ又はＤＳＣ１ ＳＴＡＲ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を判定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

【0199】

いくつかの化合物に関して、ＭＰ５０（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）（（ｂ）として示される）で融点を判定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。

【0200】

ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されるＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

【0201】

カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。イオンを得て、化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は正確な質量モノアイソトピック分子量の同定を可能にするための調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は適切なソフトウェアで実施した。

【0202】

化合物は、それらの実験滞留時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合には、付加体の種類を特定する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ_４］、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］、［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯＯ］^－等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）の場合には、報告する値は、最低同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。

【0203】

本明細書では、これ以後、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」は、四重極－飛行時間、「ｒｔ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「ＣＳＨ」は、荷電表面ハイブリッド、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。

【0204】

【表26】

【0205】

【表27】

【0206】

【表28】

【0207】

【表29】

【0208】

ＮＭＲ
いくつかの化合物に関して、クロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）又はＤＭＳＯ－ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用して、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ＨＤ分光計、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ、又は４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ分光計上で、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。

【0209】

化合物番号１０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）．
化合物番号１２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．４９ － ７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．２９ － ３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）．
化合物番号１３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２ － ７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
化合物番号４２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．
化合物番号４５：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
化合物番号４７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．２５ － ３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物番号５２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．００ － ２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．００ － ０．８８（ｍ，４Ｈ）．
化合物番号５３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）
化合物番号５９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．
化合物番号６１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
化合物番号６３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｓ，６Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．８Ｈｚ，３Ｈ），５．２４（ｓ，０．９Ｈ），５．２０（ｓ，１．１Ｈ），３．０９（ｓ，１．７Ｈ），２．８５（ｓ，１．３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．７Ｈ）．２つの回転異性体が観察された（比６０：４０）。
化合物番号６４：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．３１（ｓ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物番号６５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１５－１．２３（ｍ，６Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．３７－３．５８（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物番号６６：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物番号６７：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物番号６８：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ）．
化合物番号７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）４．９３（ｓ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0210】

薬理学的実施例
１）ＯＧＡ－生化学的アッセイ
本アッセイは、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される組換え体ヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）によるフルオレセインモノ－β－Ｄ－Ｎ－アセチル－グルコサミン（ＦＭ－ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害に基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４７０：２５５）。加水分解ＦＭ－ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ Ｇｅｎｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）は、β－Ｄ－Ｎ－グルコサミン酢酸塩及びフルオレセインの形成をもたらす。後者の蛍光は、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定され得る。酵素活性の増大は、蛍光シグナルの増大をもたらす。全長ＯＧＡ酵素をＯｒｉＧｅｎｅで購入した（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）。酵素を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセロール中において－２０℃で保存した。Ｔｈｉａｍｅｔ Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを基準化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：４８３；Ｙｕｚｗａ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８：３９３）。アッセイは、０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０を加えた２００ｍＭのクエン酸／リン酸緩衝液中で実施された。３５．６ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４２Ｈ_２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）を１Ｌの水に溶解させて２００ｍＭの溶液を得た。１９．２ｇのクエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）を１Ｌの水に溶解させて１００ｍＭの溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭの炭酸緩衝液（ｐＨ１１．０）からなる。

【0211】

７３４ｍｇのＦＭ－ＧｌｃＮＡｃを５．４８ｍＬのＤＭＳＯに溶解させて２５０ｍＭの溶液を得、これを－２０℃で保管した。ＯＧＡを２ｎＭ濃度で使用し、ＦＭ－ＧｌｃＮＡｃを１００μＭの最終濃度で使用した。希釈物をアッセイ緩衝液中で調製した。

【0212】

ＤＭＳＯに溶解された５０ｎｌの化合物を、Ｂｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ＴＭ３８４ Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、その後、３μｌのｆｌ－ＯＧＡ酵素混合物を添加した。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、続いて２μｌのＦＭ－ＧｌｃＮＡｃ基質混合物を添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、５μｌの停止緩衝液を添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎの中で、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで蛍光を定量した。

【0213】

分析のために、最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これから、ＩＣ_５０値及びヒル係数を得た。高対照（阻害剤なし）及び低対照（飽和濃度の標準阻害剤）を使用して、最小値及び最大値を定義した。

【0214】

２）ＯＧＡ－細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異体ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）誘導性のＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで確立された。Ｔｈｉａｍｅｔ－Ｇを、プレートバリデーション（高対照）のため、及び参照化合物（参照ＥＣ_５０アッセイバリデーション）としての両方で使用した。ＯＧＡ阻害を、前述のＯ－ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学（ＩＣＣ）的に検出することにより評価する（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）。ＯＧＡの阻害する結果、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加し、その結果、実験においてシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおよその推定を行う。ＩＣＣ画像をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で撮像し、提供されたソフトウェアＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｈａｒｍｏｎｙ ４．１で定量化する。

【0215】

細胞を、標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分離させ、計数し、ポリ－Ｄ－リシン（ＰＤＬ）でコーティングした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに１００μｌのアッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低下させるために低グルコース培地を用いる）中において１２，０００細胞／ｃｍ^２（１ウェル当たり４，０００個の細胞）の細胞密度で播種する（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、９０μｌの新鮮アッセイ培地を補充した。１０μｌの化合物を最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、その直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。真空を適用することにより培地を廃棄した。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞を１００μｌのＤ－ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）で１回洗浄した。次の工程以降、特に明記しない限り、アッセイ容量は、常に５０μｌであり、インキュベーションは、攪拌せずに室温で実施した。細胞を、室温で５０μｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液中に１５分間固定した。続いて、ＰＦＡ ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭのトリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７－０２７）、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０－０１１０、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ（Ａｌｐｈａ ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。続いて、試料を、室温の５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣ中で４５～６０分間ブロックする。続いて、試料を、一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液中で５分間の洗浄を３回行った。試料を二次蛍光抗体（１／５００希釈物、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ－２１０４２）と共にインキュベートし、ＩＣＣ中の最終濃度１μｇ／ｍｌでＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）により１時間核染色した。分析前に、試料をＩＣＣ塩基緩衝液で５分にわたり２回手作業で洗浄した。

【0216】

撮像は、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｈｅｎｉｘ Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み出しを、
ウェル中の全タンパク質のＯ－ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ_５０値は、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを使用して計算する。最大阻害として、２００ｕＭ濃度でのＴｈｉａｍｅｔ Ｇが各プレート上に存在する。加えて、Ｔｈｉａｍｅｔ Ｇの濃度応答を各プレート上で計算する。

【0217】

【表30】

【0218】

【表31】

【0219】

【表32】

【0220】

本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、下記の表で列挙する結果が得られた（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）。下記の表で報告される値は、典型的な許容誤差の影響を受けており、機器の再校正後に得られた特定の化合物のいくつかの実験にわたる平均値である。

【0221】

【表33】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中
、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくは
Ｘ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５
若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ
置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基
で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリールは、任意
選択的
に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１
～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子
がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、
並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される
２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若し
くは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素
原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル
、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか
、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシ
クリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及
びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イ
ミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～
１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４
アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フ
ェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性
体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、薬剤として使用するための組成
物。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物

【化2】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中
、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくは
Ｘ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキ
ル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選
択される５若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択
されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以
上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリー
ルは、任意選択的に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で
置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジ
ェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラ
ヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独
立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から
選択される５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素
原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル
、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか
、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシ
クリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及
びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イ
ミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～
１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４
アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フ
ェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性
体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される１Ｈ－インダゾリルから
なる群から選択され、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１
～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル
、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択され、

【化3】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４
アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ア
ルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－
（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ
^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく
、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１
又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ
Ｎ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、
モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１
～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１
～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル
、フェニル、ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノ
ハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロ
Ｃ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、及び－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４
アルキルからなる群から選択され、
Ｃは、それぞれが任意選択的に１つ以上の独立して選択されるＣ_１～４アルキル置換基で
置換されたピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される縮合５員芳香族複素環
を形成する、請求項２又は３に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）を有し
、

【化4】

式中、ｚ１及びｚ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びハロゲンから選択され、
前記変数の残りは請求項２～４のいずれか一項で定義される通りである、請求項２～４の
いずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

予防又は治療有効量の請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容さ
れる担体と、を含む医薬組成物。

【請求項7】

薬学的に許容される担体を、予防又は治療有効量の請求項２～５のいずれか一項に記載
の化合物と混合することを含む、請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス
。

【請求項8】

薬剤として使用するための、請求項２～５のいずれか一項に定義される化合物を含む組
成物、又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項9】

タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防における使用のための、請求項１
に記載の組成物。

【請求項10】

タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防に使用するための、請求項２～５
のいずれか一項に定義される化合物を含む組成物、又は請求項６に定義される医薬組成物
。

【請求項11】

前記タウオパチーが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズム認
知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん
性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第
１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因
する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる）
、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パーキンソン病、グアドループ型
パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピッ
ク病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パー
キンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシス、
進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型
認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択され、前記
αシヌクレイン症が、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキンソ
ン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、及びゴーシェー病に
よって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択される、請求項９又は１０に
記載される組成物又は医薬組成物。

【請求項12】

様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハイマ
ー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減における使用のための、請求項１に
記載される組成物。

【請求項13】

様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハイマ
ー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減に使用するための、請求項２～５の
いずれか一項に定義される化合物を含む組成物、又は請求項６に定義される医薬組成物。

【請求項14】

前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減における、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減に使用するための、請求項２～５のいずれ
か一項に定義される化合物を含む組成物、又は請求項６に定義される医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0221】

【表33】

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物

【化60】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中
、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくは
Ｘ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキル、ＯＨ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５
若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択されるハロ
置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基
で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリールは、任意
選択的
に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で置換される、Ｃ_１
～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジェミナル水素原子
がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラヒドロピラニル、
並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される
２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択される５若し
くは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素
原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル
、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか
、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシ
クリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及
びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イ
ミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～
１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４
アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フ
ェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性
体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２．式（Ｉ）の化合物

【化61】

若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態であって、式中
、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立してＣＲ^４及びＮから選択されるが、但し、Ｘ^１若しくは
Ｘ^２のうち一方はＮであり、
Ｒ^１は、非置換Ｃ_２～６アルキル、それぞれ独立してハロ、－ＣＮ、－ＯＣ_１～４アルキ
ル、ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選
択される５若しくは６員のヘテロアリール、並びに任意選択的に１つ以上の独立して選択
されるハロ置換基で置換されるＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以
上の置換基で置換されるＣ_１～６アルキルであって、前記５若しくは６員のヘテロアリー
ルは、任意選択的に、１つ若しくは２つの独立して選択されたＣ_１～４アルキル置換基で
置換される、Ｃ_１～６アルキル、オキセタニルで置換されたＣ_１～６アルキル、２個のジ
ェミナル水素原子がオキセタニリデンによって置換されているＣ_１～６アルキル、テトラ
ヒドロピラニル、並びにそれぞれがハロ及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独
立して選択される２つの置換基で任意選択的に置換され得るピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から
選択される５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、－ＯＣ_１～４アルキル若しくは－ＯＨ置換基は、存在する場合、二環式コアの窒素
原子から離れた少なくとも２個の炭素原子であり、式中、
Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、それぞれ独立して水素、Ｃ_１～４アルキル、モノハロＣ_１～４アルキル
、ポリハロＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択されるか
、或いはＲ^ｘ及びＲ^ｙは、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシ
クリル環を形成し、
Ｒ^２及びＲ^４は、存在する場合、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及
びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、若しくは
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、１Ｈ－インダゾリル、
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，８－ナフチリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イ
ミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、１Ｈ－インドリル、キノリニル、
イソキノリニル、及びチアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルからなる群から選択される９～
１０員の二環式ヘテロアリールラジカルからなる群から選択され、
Ｈｅｔが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、Ｃ_１～４
アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル、フ
ェニル、ピリジルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性
体若しくは立体異性体、若しくはその重水素化形態、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
３．Ｒ^３は、
（ａ）そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ
_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～
４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、
及びＨｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、少なくとも１つの置
換基が、Ｒ^４を二環式コアに結合させるＮＨリンカーに対してオルト位にある炭素原子に
位置する、ピラゾリル、フェニル、及びピリジルからなる群から選択される５若しくは６
員の単環式アリール若しくはヘテロアリールラジカル、又は
（ｂ）任意選択的にそれぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～
４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロＣ_１～４ア
ルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及び
Ｈｅｔからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される１Ｈ－インダゾリルから
なる群から選択され、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１
～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル
、フェニル、ピリジルからなる群から選択される、上記２に記載の化合物。
４．Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる群から選択され、

【化62】

式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４
アルキル、－ＣＮ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ア
ルキルオキシ、モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－
（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、但し、Ｒ^１ａ又はＲ
^２ａのうち少なくとも１つ、及びＲ^１ｂ又はＲ^２ｂのうち少なくとも一方は水素ではなく
、
Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ^３ｂから選択され、但し、Ｚ^１
又はＺ^２のうち少なくとも一方はＮであり、
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ
Ｎ、モノハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、
モノハロＣ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１
～４アルキル、及びＨｅｔからなる群から選択され、式中
ｎは０、１、又は２を表し、
Ｈｅｔは、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、及びＣ_１
～４アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピラゾリル
、フェニル、ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＣＮ、モノ
ハロＣ_１～４アルキル、ポリハロＣ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルキルオキシ、モノハロ
Ｃ_１～４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１～４アルキルオキシ、及び－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４
アルキルからなる群から選択され、
Ｃは、それぞれが任意選択的に１つ以上の独立して選択されるＣ_１～４アルキル置換基で
置換されたピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される縮合５員芳香族複素環
を形成する、上記２又は３に記載の化合物。
５．式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）を有
し、

【化63】

式中、ｚ１及びｚ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びハロゲンから選択され、
前記変数の残りは上記２～４のいずれかで定義される通りである、上記２～４のいずれか
に記載の化合物。
６．予防又は治療有効量の上記２～５のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される
担体と、を含む医薬組成物。
７．薬学的に許容される担体を、予防又は治療有効量の上記２～５のいずれかに記載の化
合物と混合することを含む、上記６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
８．薬剤として使用するための、上記２～５のいずれかに定義される化合物、又は上記６
に定義される医薬組成物。
９．タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防における、上記１に記載される
使用のための化合物。
１０．タウオパチー、又はαシヌクレイン症の治療又は予防に使用するための、上記２～
５のいずれかに定義される化合物又は上記６に定義される医薬組成物。
１１．前記タウオパチーが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソニズ
ム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うび
まん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症
、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に
起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされ
る）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パーキンソン病、グアドルー
プ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・
ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後
パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、進行性皮質下グリオーシ
ス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変
化型認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択され、
前記αシヌクレイン症が、パーキンソン病、パーキンソンによる認知症（すなわちパーキ
ンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、多系統萎縮症、及びゴーシェー
病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群から選択される、上記９又は１０
に記載される使用のための化合物又は医薬組成物。
１２．様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハ
イマー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減における、上記１に記載される
使用のための化合物。
１３．様々な形態のタウオパチーで観察される、臨床前アルツハイマー病、前駆アルツハ
イマー病、又はタウ関連神経変性の制御又はリスクの低減に使用するための、上記２～５
のいずれかに定義される化合物又は上記６に定義される医薬組成物。
１４．前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減における、上記に定義される使用のた
めの化合物。
１５．前駆パーキンソン病の制御又はリスクの低減に使用するための、上記２～５のいず
れかに定義される化合物又は上記６に定義される医薬組成物。
１６．タウオパチー又はαシヌクレイン症、具体的にはアルツハイマー病、筋萎縮性側索
硬化症及びパーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核
変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、家族性英国型認知症、
家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭
型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例はＣ９ＯＲＦ７２
変異によって引き起こされる）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、パ
ーキンソン病、グアドループ型パーキンソニズム、筋強直性ジストロフィー、脳鉄沈着を
伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロ
ン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害
、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬
化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、並びに球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー
からなる群から選択されるタウオパチー、又は具体的にはパーキンソン病、パーキンソン
による認知症（すなわちパーキンソン病による神経認知障害）、レーヴィ小体型認知症、
多系統萎縮症、及びゴーシェー病によって引き起こされるαシヌクレイン症からなる群か
ら選択されるαシヌクレイン症からなる群から選択される障害を予防又は治療する方法で
あって、予防又は治療有効量の上記２～４のいずれかに記載の化合物又は上記６に記載の
医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

【国際調査報告】