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特表2023-524133ＧＰＲ１３９アゴニストの置換ベンゾトリアジノン代謝物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-08
(54)【発明の名称】ＧＰＲ１３９アゴニストの置換ベンゾトリアジノン代謝物
(51)【国際特許分類】
C07D 253/08 20060101AFI20230601BHJP
C07H 17/00 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230601BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230601BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230601BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230601BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20230601BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/165 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20230601BHJP
C07C 233/56 20060101ALI20230601BHJP
C07C 235/20 20060101ALI20230601BHJP
【ＦＩ】
C07D253/08 CSP
C07H17/00
A61K31/53
A61P25/28
A61P25/24
A61P25/00
A61K38/06
A61K31/706
A61K38/05
A61K31/165
A61K31/4245
C07C233/56
C07C235/20 A
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022567286
(86)(22)【出願日】2021-05-06
(85)【翻訳文提出日】2022-12-28
(86)【国際出願番号】 IB2021000304
(87)【国際公開番号】W WO2021224680
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】63/021,895
(32)【優先日】2020-05-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ボウリン， スティーブン ユーライア
(72)【発明者】
【氏名】カメル， アミン モハメド
【テーマコード（参考）】
4C057
4C084
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C057AA30
4C057BB02
4C057DD01
4C057KK01
4C084AA07
4C084BA14
4C084BA15
4C084BA32
4C084CA17
4C084CA18
4C084CA19
4C084CA23
4C084CA36
4C084NA14
4C084ZA022
4C084ZA122
4C084ZA182
4C084ZC422
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC64
4C086BC71
4C086EA11
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA18
4C086ZC42
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA04
4C206GA13
4C206GA28
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA12
4C206ZA18
4C206ZC42
4H006AA01
4H006AB84
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM71
4H006BN10
4H006BP30
4H006BS10
4H006BV22
(57)【要約】
Ｇタンパク質共役型受容体１３９（ＧＰＲ１３９）のアゴニストの哺乳動物代謝物である化合物、このような代謝物の合成に使用された中間体、このような代謝物を含む医薬組成物、ならびに統合失調症、例えば、統合失調症の陰性症状および／または認知症状、社会的および認知機能障害に関連する障害、ならびにＧＰＲ１３９の調節に関連するいくつかの他の障害の処置におけるバイオマーカーおよび薬剤としてのこのような代謝物の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物【化81】
各Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＳＯ３Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ基によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、または－Ｏ－グルクロニドであり；
Ｒ３は、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨで必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
各Ｒ４は、独立に、－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドであり；
ｎは０～４の整数であり；そして
ｍは０～４の整数であり；
但し、
（ａ）ｎは少なくとも１であり、
（ｂ）ｍは少なくとも１であり、
（ｃ）Ｒ２はＨではなく、そして／あるいは
（ｄ）Ｒ３は置換されている）
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
Ｒ３がメチルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
ｍが０である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
ｎが１である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｒ１がＣ－１にある、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ１がＣ－２にある、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ１がＣ－３にある、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ１がＣ－４にある、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
Ｒ１がアミノ酸である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
前記アミノ酸がシステインである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
前記システインが側鎖チオールを通して結合されている、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
前記アミノ酸がＮ末端アセチル化されている、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項15】
Ｒ１がペプチドである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項16】
前記ペプチドがシステインを含む、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項17】
前記ペプチドがシステインの側鎖チオールを通して結合されている、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
前記ペプチドが２～６残基長である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項19】
前記ペプチドがＮ末端アセチル化されている、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項20】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項21】
ｍが１～４の整数である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項22】
Ｒ２がＨである、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項23】
Ｒ３がメチルである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項24】
ｍが１である、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項25】
Ｒ４がＣ－５に位置する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項26】
Ｒ４がＣ－６に位置する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項27】
Ｒ４がＣ－７に位置する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項28】
Ｒ４がＣ－８に位置する、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項29】
ｍが０である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項30】
Ｒ２がＨである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項31】
Ｒ３が、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨで置換されている、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項32】
Ｒ３がメチルである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項33】
Ｒ２が－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドである、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項34】
式ＩＩの化合物【化82】
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項35】
Ｒ５がメチルである、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項36】
Ｒ６が－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項37】
Ｒ６が－ＮＨ－エチルであり、そしてエチル中の少なくとも１つの水素原子が、－ＯＨ、オキソまたは－ＣＯ２Ｈによって置き換えられている、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項38】
Ｒ６が－ＮＨ（１，２，３－オキサジアゾール）である、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項39】
式ＩＩＩの化合物【化83】
Ｒ７はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２によって必要に応じて置き換えられており；
但し、前記化合物は
【化84】
またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項40】
Ｒ７がエチルであり、エチル中の少なくとも１つの水素原子が、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２によって置き換えられている、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項41】
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；（Ｓ）－２－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル硫酸水素塩；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（５－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（７－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（８－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（５－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｒ）－２－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸；
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）酢酸；および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，３－オキサジアゾール－５－アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年５月８日に出願された米国特許出願第６３／０２１，８９５号の優先権の利益を主張する。
【0002】
本開示は、医薬品化学、薬理学、および医学に関する。
【背景技術】
【0003】
ＧＰＲ１３９はオーファンＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１３９は、Ｇｓ、ＧｑおよびＧｉシグナル伝達と連結され得、哺乳動物細胞において組換え的に発現される場合、構成的に活性であるように見える。ＧＰＲ１３９は、ＣＮＳ（中枢神経系）で豊富に発現され、膵臓および下垂体ではより少ない程度で、他の末梢組織では低レベルで発現される。
【0004】
ＧＰＲ１３９は、異なる種間で高度に保存されている。例えば、ヒト、マウス、およびラットのＧＰＲ１３９タンパク質配列は、アミノ酸レベルで９４％超の同一性を共有する。脳における優勢な発現および異なる種にわたる高度の配列相同性は、ＧＰＲ１３９が生理学において重要な役割を有することを示唆している。
【0005】
ＧＰＲ１３９は、マウスの中央手綱核においてその最も強い発現を有する。手綱は、基底核および辺縁系からの入力を受け取り、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性ニューロンを含む中脳および前脳構造に出力を送る。手綱核は、疼痛処理、生殖行動、栄養、睡眠覚醒サイクル、ストレス応答、および学習に関与している。
【0006】
特に、いくつかの所見は、統合失調症における手綱の役割を示唆した。松果体および手綱における大きな石灰化は、正常な対照よりも統合失調症に罹患している人々においてより一般的である。さらに、ｆＭＲＩ研究では、統合失調症患者の手綱の活性化の変化が示されている。また、困難な見本合わせ課題（ｍａｔｃｈｉｎｇ－ｔｏ－ｓａｍｐｌｅ ｔａｓｋ）の誤り後、手綱は対照となる対象で活性化されたが、統合失調症患者では活性化されなかった。コカインまたはアンフェタミンによる慢性処置は、ラットの手綱の出力経路に損傷を与えて、統合失調症様状態をもたらす。
したがって、ＧＰＲ１３９のモジュレーターは、統合失調症およびうつ病などの他のＣＮＳ障害を処置するのに有用であると予想される。
ＧＰＲ１３９アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る化合物を用いた、このような症状および本明細書に記載される他の症状の処置が必要とされている。本開示は、ＧＰＲ１３９のアゴニストであり得る代謝物、ならびに式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の形態のＧＰＲ１３９および本明細書に記載される他の実施形態に関連する疾患、障害、および症状を処置するためのＧＰＲ１３９代謝物アゴニストを使用する方法を提供する。ＧＰＲ１３９のある特定の活性化剤は、国際公開第２０１４／１５２９１７号に記載されている。ＧＰＲ１３９のある特定のアゴニストは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１４、５４、１５５３－１５５７およびＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１、２、３０３－３０６に記載されている。
したがって、ＧＰＲ１３９のモジュレーターは、統合失調症およびうつ病などの他のＣＮＳ障害を処置するのに有用であると予想される。
ＧＰＲ１３９アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る化合物を用いた、このような症状および本明細書に記載される他の症状の処置が必要とされている。本開示は、ＧＰＲ１３９のアゴニストであり得る代謝物、ならびに式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の形態のＧＰＲ１３９および本明細書に記載される他の実施形態に関連する疾患、障害、および症状を処置するためのＧＰＲ１３９代謝物アゴニストを使用する方法を提供する。ＧＰＲ１３９のある特定の活性化剤は、国際公開第２０１４／１５２９１７号に記載されている。ＧＰＲ１３９のある特定のアゴニストは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１４、５４、１５５３－１５５７およびＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１、２、３０３－３０６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０１４／１５２９１７号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１４、５４、１５５３－１５５７
【非特許文献2】Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１、２、３０３－３０６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本開示の化合物は、ＧＰＲ１３９アゴニストの代謝物であり、バイオマーカーとしての使用を含めて、ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状の処置に有用であり得る。
【0010】
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
（式中、
各Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＳＯ３Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ基によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、または－Ｏ－グルクロニドであり；
Ｒ３は、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨで必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドであり；
ｎは１～４であり；
ｍは０～４であり；
但し、
（ａ）ｎは少なくとも１であり、
（ｂ）ｍは少なくとも１であり、
（ｃ）Ｒ２はＨではなく、そして／あるいは
（ｄ）Ｒ３は置換されている）
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化1】
各Ｒ１は、－ＯＨ、－ＯＳＯ３Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ基によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、または－Ｏ－グルクロニドであり；
Ｒ３は、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨで必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドであり；
ｎは１～４であり；
ｍは０～４であり；
但し、
（ａ）ｎは少なくとも１であり、
（ｂ）ｍは少なくとも１であり、
（ｃ）Ｒ２はＨではなく、そして／あるいは
（ｄ）Ｒ３は置換されている）
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0011】
別の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物
（式中、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ－アリール、および－ＮＨ－ヘテロアリール基から独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、－ＯＨ、オキソ、または－ＣＯ２Ｈによって必要に応じて置き換えられている）
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化2】
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0012】
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物
（式中、Ｒ７はＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子は、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２によって必要に応じて置き換えられている）
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化3】
またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0013】
別の態様では、本開示は、
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル硫酸水素塩；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（５－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（７－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（８－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（５－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｒ）－２－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸；
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）酢酸；および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，３－オキサジアゾール－５－アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル硫酸水素塩；
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル硫酸水素塩；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイニルグリシン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン；
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン；
（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（５－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（７－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２－（８－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（５－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（７－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（８－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン酸；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（５－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｒ）－２－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド；
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸；
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）酢酸；および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，３－オキサジアゾール－５－アミン
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0014】
本開示の別の態様は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、認知障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、不安障害、疼痛、および線維筋痛症から選択される疾患、障害、または症状の処置に使用するための、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0015】
本開示のさらなる態様は、対象のＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【0016】
本開示のさらなる態様は、対象の疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩を投与するステップを含み、疾患、障害、または症状が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、認知障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、不安障害、疼痛、および線維筋痛症から選択される、方法を提供する。
【0017】
本開示の別の態様は、ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状を処置するための医薬品を製造するための、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【0018】
本開示のさらなる態様は、前の段落で定義される化合物または薬学的に許容され得る塩と、少なくとも１つの追加の薬理学的に活性な薬剤とを含む組み合わせを提供する。
【0019】
本開示の別の態様は、バイオマーカーとして使用するためのＧＰＲ１９３アゴニストの代謝物を提供する。
【0020】
本開示のさらなる態様は、ＧＰＲ１３９アゴニストの代謝物および／またはその中間体を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本開示のさらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本開示の化合物は、以下の列挙される条項のいずれかの実施形態として記載することができる。本明細書に記載される実施形態のいずれも、実施形態が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の実施形態に関連して使用することができることが理解されよう。
【0022】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル鎖を指す。
【0023】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【0024】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語はカルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【0025】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、薬学的に許容され得る有機酸もしくは塩基または無機酸もしくは塩基の塩を指し、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２－１９（１９７７）に記載されるものを含む。非限定的な例は、塩酸塩である。
【0026】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は－ＮＨ２を指す。
【0027】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は－ＯＨを指す。
【0028】
本明細書で使用される場合、「－Ｏ－グルクロニド」という用語は、グルクロン酸と呼ばれることもある、
のαおよびβ異性体を指す。
【化4】
【0029】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役したパイ電子系を有する６～１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリールが、Ｃ６～Ｃ１０アリールなどの限られたサイズであり得ることが理解されよう。例示的なアリール基には、それだけに限らないが、フェニル、ナフチレニル、およびアントラセニルが含まれる。アリール基は、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。
【0030】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子であり、完全に共役したパイ電子系も有する５～１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、３～７員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリールなどの限定されたサイズであり得ることが理解されよう。ヘテロアリールは、アルキルについて記載されるように、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるように、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基には、それだけに限らないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびカルバゾリルなどが含まれる。グラフ表示に示されるヘテロアリール基の実例には、適切に結合した部分の形態の以下の実体が含まれる：
【化5】
【0031】
本明細書で使用される場合、「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要がないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「式中、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基中の各水素原子は、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって独立に必要に応じて置換されている」は、水素原子の各アルキル基による置き換えによって、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基のいずれかの上にアルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要はないこと、およびその記載が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基がアルキル基で置換されている状況と、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【0032】
本明細書で使用される場合、「独立に」という用語は、続いて記載される事象または状況が他の同様の事象または状況に対してそれ自体で読み取られることを意味する。例えば、いくつかの等価な水素基が状況に記載される別の基によって必要に応じて置換されている状況では、「独立に必要に応じて」の使用は、その基上の水素原子の各例が別の基によって置換されていてもよく、水素原子の各々を置換する基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。実例として、複数の基が存在し、その全てが可能性のセットから選択され得る場合、「独立に」の使用は、これらの基の各々が他の任意の基とは別個の可能性のセットから選択され得、状況において選択される基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【0033】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、完全アゴニストと部分アゴニストの両方および他のアゴニストを指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、医薬組成物の調製に典型的に使用されるものを指し、使用される量で薬学的に純粋で非毒性であるべきである。これらは、一般に、凝集物中で有効成分のためのビヒクルまたは媒体として機能することができる固体、半固体、または液体材料である。薬学的に許容され得る賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓおよびｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、噴霧剤、コーティング剤などが挙げられる。
【0035】
本明細書で使用される場合、「実質的にエナンチオマー的に純粋」という用語は、所与の立体中心について９０％超のエナンチオマー純度を指す。よって、「実質的にエナンチオマー的に純粋」という用語は、８０％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）超を指す。立体異性体として存在する化合物の場合、このような立体異性体は、実質的にエナンチオマー的に純粋であってもよく、または例えば、９７％超のエナンチオマー純度を有してもよく、または例えば、立体中心で９９％超のエナンチオマー純度を有してもよい。
【0036】
当業者であれば、本開示のある特定の化合物が異性体として存在し得ることを理解するであろう。任意の比で、幾何異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーを含む、本開示の化合物の全ての立体異性体は、本開示の範囲内であると考えられる。
【0037】
当業者であれば、本開示のある特定の化合物が互変異性体として存在することを理解するであろう。本開示の化合物の全ての互変異性体型は、本開示の範囲内であると考えられる。
【0038】
本開示の化合物はまた、少なくとも１つの原子が同じ原子番号を有するが、自然界で最も一般的に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている全ての同位体変種も含む。
【0039】
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」および「本開示の化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」などの用語は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの実施形態、ならびに本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩによって包含される他のさらに特定の実施形態、本明細書に記載される例示の化合物の各々、ならびにこれらの実施形態の各々の薬学的に許容され得る塩を含む。明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明されている本開示のある特定の特徴は、単一実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変要素によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物）である化合物を包含する限り、あたかも各および全ての組み合わせが個別的および明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。さらに、このような可変要素を説明する実施形態に列挙される化学基の全ての部分的組み合わせもまた、本開示によって具体的に包含され、あたかも化学基の各および全てのこのような部分的組み合わせが本明細書に個別的および明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。
【0040】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、化合物Ａの代謝物と同定され得る。
【化6】
【0041】
化合物Ａの合成は、その開示全体が参照により組み込まれる、米国特許第９５５６１３０号に見出すことができる。
【0042】
化合物Ａの代謝物は、化合物Ａを対象に投与することによって生成され得る。次いで、体液または組織を収集し、代謝物について分析することができる。いくつかの実施形態では、体液は、全血、尿、胆汁、尿、または代謝物を分析するのに適した任意の他の体液である。いくつかの実施形態では、組織が、肝臓組織、腎臓組織、または代謝物を分析するための任意の他の適切な組織である。
【0043】
例示的な対象には、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、サル、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物が含まれる。この用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。いくつかの実施形態では、対象が、マウス、ラット、イヌ、または試験に適した任意の他の動物などの非ヒト哺乳動物である。
【0044】
いくつかの実施形態では、代謝物がインビトロで生成される。いくつかの実施形態では、代謝物が肝細胞を使用して生成される。
【0045】
いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【化7】
【0046】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が、－ＯＨ、－ＯＳＯ３Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＳＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ酸、およびペプチドから独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子が、ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－Ｎ（Ｈ）Ｃ１～－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｈ基によって必要に応じて置き換えられている。
【0047】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ－１にある。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ－２にある。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ－３にある。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ－４にある。実例として、ｎが２または３である場合、Ｒ１は、Ｃ－１、Ｃ－２、Ｃ－３、およびＣ－４の任意の組み合わせにあり得る。
【0048】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がアミノ酸である。例示的なアミノ酸には、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびその誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１がアミノ酸である場合、アミノ酸が、アミノ酸の側鎖を通して結合されている。一例として、アミノ酸がシステインである場合、アミノ酸は、システインの側鎖チオールを通して式Ｉの化合物に結合され得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸がＮ末端アセチル化されている。
【0049】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドが２～６残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドが２残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドが３残基長である。いくつかの実施形態では、ペプチドがシステインを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１がペプチドである場合、ペプチドがペプチドのアミノ酸の側鎖を通して結合され得る。一例として、ペプチドがシステインを含む場合、ペプチドは、システインの側鎖チオールを通して式Ｉの化合物に結合され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドがＮ末端アセチル化されている。
【0050】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がＨ、－ＯＨ、または－Ｏ－グルクロニドである。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドである。
【0051】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨによって必要に応じて置き換えられたＣ１～Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－グルクロニド、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨで置換されている。
【0052】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が－ＯＨまたは－Ｏ－グルクロニドである。
【0053】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ－５にある。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ－６にある。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ－７にある。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ－８にある。実例として、ｍが２または３である場合、Ｒ４は、Ｃ－５、Ｃ－６、Ｃ－７、およびＣ－８の任意の組み合わせにあり得る。
【0054】
いくつかの実施形態では、ｎが０～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎが１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎが０である。いくつかの実施形態では、ｎが１である。
【0055】
いくつかの実施形態では、ｍが０～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｍが１、２、３、または４である。
【0056】
いくつかの実施形態では、ｎが０である場合、ｍが少なくとも１であるか、Ｒ２がＨではないか、Ｒ３が置換されているか、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、ｍが０である場合、ｎが少なくとも１であるか、Ｒ２がＨではないか、Ｒ３が置換されているか、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ｒ２がＨではないか、またはＲ３が置換されているか、またはその組み合わせである。
【0057】
いくつかの実施形態は、式ＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【化8】
【0058】
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ－アリール、および－ＮＨ－ヘテロアリール基から独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子が、－ＯＨ、オキソ、または－ＣＯ２Ｈによって必要に応じて置き換えられている。
【0059】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がメチルである。
【0060】
いくつかの実施形態では、Ｒ６が－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子が、－ＯＨ、オキソまたは－ＣＯ２Ｈによって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ６が－ＮＨ－エチルである。いくつかの実施形態では、エチル中の少なくとも１つの水素原子が、－ＯＨ、オキソまたは－ＣＯ２Ｈで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６が－ＮＨ（１，２，３－オキサジアゾール）である。
【0061】
いくつかの実施形態は、式ＩＩＩの化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【化9】
【0062】
いくつかの実施形態では、Ｒ７がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１～Ｃ６アルキル基中の各水素原子が、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｒ７がエチルであり、エチル中の少なくとも１つの水素原子が、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２によって置き換えられている。
【0063】
本開示の化合物は、単独でまたは医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で、すなわち、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混和して投与される。任意の薬学的に許容され得る賦形剤の割合および性質は、本開示の選択された化合物の特性、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行によって決定される。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩と；少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【0065】
このような処置を必要とする患者の処置を行う際に、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与することができる。実例として、本開示の化合物および薬学的に許容され得る塩は、例えば錠剤およびカプセル剤を使用して、経口を含む様々な経路によって投与することができる。本開示の化合物は、非経口経路によって、例えば吸入によって、皮下に、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、鼻腔内に、直腸に、膣内に、眼内に、局所的に、舌下に、および頬側に、腹腔内に、脂肪内に、髄腔内に、および局所送達を介して、例えばカテーテルまたはステントによって投与することもできる。
【0066】
当業者は、選択された化合物の特定の特徴、処置される障害または症状、障害または症状の段階、および他の関連する状況に応じて適切な形態および投与経路を容易に選択することができる。本開示の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ、ペーパー、ロゼンジ、ウエハー、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、および懸濁液の形態で患者に投与され得る。
【0067】
本開示の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、本明細書に開示される化合物の少なくとも１つを有効成分として含み得る。本開示の化合物の量は、その特定の形態に応じて変化し得、いくつかの実施形態では、単位用量形態の重量の１％～約５０％の間であり得る。
【0068】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物が、単位用量形態で製剤化され、各用量が、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する。「単位用量形態」という用語は、適切な医薬賦形剤と合わせて所定量の有効成分を含有する物理的に別個の単位を指し、所望の治療効果をもたらすために、１またはそれを超える数が投与レジメン全体にわたって使用される。処置投与量に影響を及ぼすために、典型的には毎日のスケジュールで、１またはそれを超える「単位用量形態」をとることができる。
【0069】
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、経口投与に適合した医薬組成物、例えば、例えば経口投与に適合した錠剤もしくはカプセル剤、または液体製剤、例えば、溶液もしくは懸濁液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、非経口投与に適合した液体製剤である。
【0070】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状を処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、医薬品として使用するための本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が提供される。本開示はまた、本明細書に記載されるＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害、または症状を処置するための、医薬品を製造するための使用を含む、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、様々な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物）を処置するためのＧＰＲ１３９アゴニストである。いくつかの実施形態では、対象がヒトである。
【0071】
本明細書で使用される場合、「症状」、「障害」、および「疾患」という用語は、任意の不健康なまたは異常な状態に関する。本開示の化合物は、ＧＰＲ１３９アゴニストの代謝物であり、様々な症状を処置するのに有用であり得る。「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、ＧＰＲ１３９のアゴニストが治療上の利益を提供し得る症状、障害、および疾患、例えばＣＮＳ障害、膵臓の障害、例えば膵炎、フェニルケトン尿症、および下垂体障害が含まれる。
【0072】
「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、それだけに限らないが、とりわけ、ＣＮＳ障害、例えば統合失調症、自閉症スペクトラム障害、睡眠障害、うつ病、双極性障害、軽度認知障害を含む認知障害、アルツハイマー病、短期記憶に影響を及ぼす障害、長期記憶に影響を及ぼす障害、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用、薬物嗜癖、摂食障害、強迫性障害、全般性不安障害および社会不安障害を含む不安障害、疼痛、線維筋痛症、ならびに本明細書で言及される他の障害が含まれる。
【0073】
統合失調症は、部分的には、感情鈍麻などの陰性症状、社会的機能の欠損、快感消失、意欲消失および言語能力の貧弱さ、ならびに注意、作業記憶、実行機能および社会的認知の障害などの統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）を特徴とする、慢性の重度の身体障害性障害である。自閉症スペクトラム障害は、著しい社会的、コミュニケーションおよび行動上の問題（反復的および常同的な行動）を引き起こし得る発達障害の一群である。ＧＰＲ１３９アゴニストから予想される向社会効果のために、本化合物は統合失調症および自閉症スペクトラム障害を処置し得る。
【0074】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、統合失調症が含まれる。
【0075】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、自閉症スペクトラム障害が含まれる。
【0076】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、嗜癖が含まれる。非限定的な例としては、ニコチン、アルコール、および／またはコカインへの嗜癖が挙げられる。
【0077】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、注意欠陥多動障害が含まれる。
【0078】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、双極性障害が含まれる。
【0079】
本明細書で使用される場合、「ＧＰＲ１３９に関連する疾患、障害または症状」という用語には、大うつ病性障害などのうつ病が含まれる。
【0080】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語には、本明細書に記載される症状の改善が含まれる。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語には、本明細書に記載される症状の状態または進行の遅延、中断、抑止、制御、または停止をもたらす全てのプロセスが含まれるが、必ずしも全ての症状の完全な排除または症状の治癒を示すものではない。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、このような障害の治療的処置を含むことを意図している。「処置する」、「処置」および「処置すること」という用語は、このような障害の予防的処置を含むことを意図している。
【0081】
本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語には、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物が含まれる。この用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。いくつかの実施形態では、患者がヒトである。いくつかの実施形態では、患者が、マウス、ラット、またはイヌなどの非ヒト哺乳動物である。
【0082】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、単回または複数回投与すると、上記症状に罹患している患者を処置する本開示の化合物の量を指す。有効量は、当業者としての主治診断医によって、既知の技術を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。有効量、用量を決定する際に、それだけに限らないが、患者の種；そのサイズ、年齢および健康全般；関与する具体的な症状、障害、または疾患；症状、障害、または疾患の程度または関与または重症度、個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与レジメン；併用薬の使用；および他の関連する状況を含むいくつかの因子が主治診断医によって考慮される。いくつかの実施形態では、本開示の有効量、処置投与量が、１ｍｇ～１００ｍｇの範囲である。具体的な量は、当業者によって決定され得る。これらの投与量は、約６０ｋｇ～約７０ｋｇの質量を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師であれば、この重量範囲外の質量を有する患者に適切な用量を決定することができるだろう。
【0083】
本開示の化合物は、ＧＰＲ１３９が適用される１またはそれを超える障害、疾患または症状を処置するための１またはそれを超える他の薬理学的に活性な化合物または治療と組み合わせてもよく、ＧＰＲ１３９に関連する特定の疾患、障害または症状を処置するための１またはそれを超える化合物または治療と組み合わせて、同時に、順次または別々に投与してもよい。
【0084】
いくつかの実施形態では、統合失調症の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、１またはそれを超える鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カンイルシプロマイン（ｋａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムなどと組み合わせて投与され得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、うつ病の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、抗非定型うつ病薬、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５－ＨＴＡ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗うつ薬または抗不安剤と組み合わせて投与され得る。具体的な薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド、ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゾパム、クロラゼペート、ジアゾパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゾパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンなどが含まれる。
【0086】
いくつかの実施形態では、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置において、本開示の化合物または薬学的に許容され得る塩が、１またはそれを超える抗アルツハイマー剤、β－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、およびトランキライザー、ならびにアルツハイマー病または軽度認知障害の処置に使用されるような他の医薬品と組み合わせて投与され得る。
【0087】
ＧＰＲ１３９アゴニストおよびＧＰＲ１０３アゴニストの代謝物としての化合物の活性は、インビトロおよびインビボ法を含む様々な方法によって決定され得る。
【0088】
当業者であれば、本明細書に列挙または例示される種が網羅的ではなく、これらの定義される用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
【実施例】
【0089】
実施例
以下の実施例は、例示的および非限定的であることを意図しており、本開示の具体的な実施形態を表す。
以下の実施例は、例示的および非限定的であることを意図しており、本開示の具体的な実施形態を表す。
【0090】
本明細書の方法において有用な例示的な化学実体を、ここで以下の一般的調製のための例示的な合成スキームおよび以下の具体的な実施例を参照することによって説明する。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して運ばれるように、出発物質が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、必要に応じて所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。
【0091】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、以下の実施例の化合物の多くで取得した。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（ブロード）を含む、主要なピークを指定するための慣用的な略語を使用して、テトラメチルシランからの低磁場側の百万分率で与えられる。一般的な溶媒には以下の略語が使用される：ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、およびＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノールまたはメタノール－ｄ４）。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化のいずれかを使用して記録した。
【0092】
本明細書で使用される場合、特に指示しない限り、用語は慣用的な略語を使用している：例えば、室温（ＲＴ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡｃＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩酸（ＨＣｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカーボネート（ＥＤＣ）など。
実施例１
ラット血漿からの代謝物の抽出
実施例１
ラット血漿からの代謝物の抽出
【0093】
ラット血漿試料を、雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに３ｍｇ／ｋｇ経口用量の化合物Ａ ＱＤを１４日間反復投与した試験から得た。全血を、１４日目の選択された時点（投与前ならびに投与後０．５、１、２、４、８および２４時間）でラットから得て、分析のために血漿に処理した。３匹／性別／時点からの血漿をプールし（各３０μＬ）、３６０μＬの氷冷ＡＣＮと合わせ、混合してタンパク質を沈殿させた。試料を遠心分離し、上清を取り出し、窒素流下で乾燥させた。各試料を１００μＬの５％ ＡＣＮで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために１０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例２
イヌ血漿からの代謝物の抽出
実施例２
イヌ血漿からの代謝物の抽出
【0094】
イヌ血漿試料を、雄および雌のビーグル犬に３０ｍｇ／ｋｇ経口用量の化合物Ａ ＱＤを１４日間反復投与した試験から得た。全血を、１４日目の選択された時点（投与前ならびに投与後０．５、１、２、４、８および２４時間）でイヌから得て、分析のために血漿に処理した。２匹／性別／時点からの血漿をプールし（各５０μＬ）、４００μＬの氷冷ＡＣＮと合わせ、混合してタンパク質を沈殿させた。試料を遠心分離し、上清を取り出し、窒素流下で乾燥させた。各試料を１００μＬの５％ ＡＣＮで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために１０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例３
イヌ尿、胆汁、肝臓組織、および腎臓組織からの代謝物の抽出
実施例３
イヌ尿、胆汁、肝臓組織、および腎臓組織からの代謝物の抽出
【0095】
イヌ尿、胆汁、ならびに肝臓および腎臓組織試料を、雄および雌のビーグル犬に６０ｍｇ／ｋｇ経口用量の化合物Ａ ＱＤを１３週間反復投与した試験から得た。尿および胆汁を遠心分離し、上清をさらなる処理も希釈もなしにＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。腎臓ならびに小葉中心、中央、および門脈周囲の肝臓組織試料を生理食塩水で３倍希釈し、ホモジナイズした。ホモジナイズした試料を４体積のＡＣＮで破砕し、ボルテックスし、１５，０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた上清を１００μＬの５％ ＡＣＮで再構成し、プロファイリングおよび代謝物同定のために１０μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例４
サル血漿からの代謝物の抽出
実施例４
サル血漿からの代謝物の抽出
【0096】
カニクイザル血漿および尿試料を、動物に２００ｍｇ／ｋｇの単回経口用量の化合物Ａを投与した試験から得た。時間０～２４時間の血漿濃度－時間曲線下面積を使用したハミルトン法を使用して、各サルからの血漿試料をプールした。タンパク質を３体積のＡＣＮで沈殿させ、完全に混合した。試料をボルテックスし、遠心分離した。上清を除去し、窒素流下で乾燥させ、プロファイリングおよび代謝物同定のためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために８０／２０ 水／ＡＣＮ（ｖ／ｖ）で再構成した。
【0097】
投与後０～６、６～１２、１２～２４、２４～４８、および４８～７２時間の尿を対象（各１０００μＬ、６匹の対象）にわたってプールし、４０００×ｇで１０分間遠心分離してペレットを除去した。投与前およびプラセボ尿試料も、等体積（１０００μＬ）を合わせることによってプールし、同じ方法で処理した。次いで、プロファイリングおよび代謝物同定のために試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例５
ヒト血漿および尿からの代謝物の抽出
実施例５
ヒト血漿および尿からの代謝物の抽出
【0098】
ヒト血漿および尿試料を、健康なボランティアに単回漸増投与（ＳＲＤ）試験の一部として単回４０ｍｇ経口用量の化合物Ａまたはプラセボのいずれかを投与した試験から得た。
【0099】
６人の対象からの血漿試料を、各対象について時間０～４８時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を使用するハミルトン法を使用してプールし、さらに対象にわたってプールして（それぞれ２５０μＬ）、単一血漿プールを生成した。対照として、等体積（２５０μＬ）の投与前血漿をプールすると同時に、プラセボを投与された２人の対象から等体積（６２５μＬ）の血漿をプールした。
【0100】
タンパク質を３体積のＡＣＮで沈殿させ、完全に混合した。試料を遠心分離し、上清を除去した。ペレットを２ｍＬの８０／２０ ＡＣＮ／水（体積対体積［ｖ／ｖ］）で再懸濁し、混合し、遠心分離した。上清を合わせ、窒素流下で乾燥させ、プロファイリングおよび代謝物同定のためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析のために、０．１％ギ酸（ＦＡ）を含む８０／２０ 水／ＡＣＮ（ｖ／ｖ）で再構成した。
【0101】
投与後０～６、６～１２、１２～２４、２４～４８、および４８～７２時間の尿を対象（各１０００μＬ、６匹の対象）にわたってプールし、４０００×ｇで１０分間遠心分離してペレットを除去した。投与前およびプラセボ尿試料も、等体積（１０００μＬ）を合わせることによってプールし、同じ方法で処理した。次いで、プロファイリングおよび代謝物同定のために試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例６
ラット、イヌ、サル、およびヒト肝細胞における化合物Ａの代謝物の定性的評価
実施例６
ラット、イヌ、サル、およびヒト肝細胞における化合物Ａの代謝物の定性的評価
【0102】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭストック溶液化合物Ａの２μＬのアリコートを、９９８μＬのクレブス－ヘンゼライト緩衝液（ＫＨＢ；ｐＨ７．４）に添加して、肝細胞インキュベーションのための２０μＭ作業溶液を調製した。肝細胞インキュベーションは、（最終濃度）：１００μＬの最終体積にした、１０μＭの化合物Ａ、１×１０６細胞／ｍＬの肝細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ［米国ニューヨーク州グランドアイランド］；Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、ロットＲＳ６８８、３匹の雄ドナー；ビーグル犬、ロットＤＢ２９５、１匹の雄ドナー；カニクイザル、ロットＣＹ３５９、１匹の雄ドナー；ならびにヒト、ロットＨＵＥ１１５、５人の男性および５人の女性ドナー）、０．１％ ＤＭＳＯ、およびｐＨ７．４のＫＨＢからなる。肝細胞を販売業者が推奨するプロトコルに従って解凍し、処理し、調製した。この試験には９６ウェルプレートを使用した。化合物Ａをプレート中の肝細胞に添加することによって反応を開始した。プレートを３７℃で０および１２０分間インキュベートした。等体積の氷冷ＡＣＮを添加することによって反応を終結した。沈殿したタンパク質を遠心分離（室温で１０分間５０００ｒｐｍ）によって除去し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
実施例７
ＨｅｐａｔｏＰａｃインキュベーションにおける化合物Ａの代謝物プロファイルの定性的評価
実施例７
ＨｅｐａｔｏＰａｃインキュベーションにおける化合物Ａの代謝物プロファイルの定性的評価
【0103】
ＨｅｐａｔｏＰａｃ適用培地および維持培地を販売業者の指示に従って調製した。２４ウェルプレートに予め蒔いたＨｅｐａｔｏＰａｃ細胞を販売業者から受け取り、種特異的維持培地で完全培地交換を実施した。ラットウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルを３００μＬの維持培地で満たし、多種ウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルを４００μＬの維持培地で満たした。プレートを、湿度９５％超の１０％ ＣＯ２雰囲気中、３７℃で４８時間インキュベートした。
【0104】
インキュベーション後、２つの適用培地を調製し、３７℃に加温した。化合物Ａ（２．００ｍｇ）を４ｍＬガラスバイアルに分注し、使用するまで－２０℃で凍結保存した。ＤＭＳＯ（５０９．８μＬ）をバイアルに添加して、１０ｍＭストック溶液を生成した。１０ｍＭストック溶液の８０μＬのアリコートを、５０ｍＬコニカルチューブ内の４０ｍＬの予熱したラットおよび多種適用培地の各々に添加して、２０μＭ投与溶液を生成した。強化培地に蓋をし、使用するまで水浴中３７℃で保存した。
【0105】
維持培地を種特異的適用培地と交換した全てのプレートから取り除いた。適用培地を再度取り除き、種特異的施用培地（ラットＨｅｐａｔｏＰａｃ、間質およびブランクウェルについては３００μＬ、多種ＨｅｐａｔｏＰａｃ、間質、ブランクウェルについては４００μＬ）と交換した。投与するまで細胞をインキュベーター内で保存した。投与の準備ができたら、全てのウェルの培地を除去し、最終投与体積の半分（ラット、間質およびブランクウェルについては１５０μＬ、多種、間質およびブランクウェルについては２００μＬ）で新鮮な適用培地と交換した。等体積の種特異的２０μＭ投与溶液を各ウェルに適用し、穏やかに旋回させてインキュベーションを開始した。
【0106】
プレートをインキュベートし、多種ウェルならびに関連する間質ウェルおよびブランクウェルから投与後０、２、４、２４、４８、１６８および３３６時間で試料を回収した；各時点について単一ウェルを使用した。０時間、２時間、および４時間の時点の試料については、ブランク適用培地は既に予熱されていた；２４時間、４８時間、１６８時間、および３３６時間の時点の試料については、ブランク適用培地をサンプリング前に３０分間３７℃に予熱した。各時点で、２５０μＬ（ラットウェル）および３５０μＬ（多種ウェル）の培地をＨｅｐａｔｏＰａｃ、間質およびブランクウェルから取り出し、ポリプロピレンチューブ中５００μＬ（ラットウェル）または７００μＬ（多種ウェル）の氷冷ＡＣＮでクエンチした；これらを一次試料と呼んだ。ブランク適用培地の２５０μＬ（ラットウェル）または３５０μＬ（複数種ウェル）のアリコートを各ウェルに戻し、全ての内容物を取り出し、ポリプロピレンチューブ中６００μＬ（ラットウェル）または８００μＬ（複数種ウェル）の氷冷ＡＣＮでクエンチした；これらを洗浄試料と呼んだ。氷冷ＡＣＮ（ラットウェルについては６００μＬおよび多種ウェルについては８００μＬ）をウェルに戻した。１０００μＬピペットチップの端部を使用して、上から始めて下に移動して、左右に徹底的に掻き取った。徹底的な掻き取りの後、全てのＡＣＮを除去し、ポリプロピレンチューブに移した；これらを細胞溶解物試料と呼んだ。全ての試料を回収した後、残りの試料について局所湿度を維持するために、３００μＬ（ラットウェル）または４００μＬ（多種ウェル）のアリコートの適用培地をウェルに戻した。
【0107】
細胞溶解物試料を、将来の分析のために－８０℃で凍結保存した。一次試料および洗浄試料を手動で数回穏やかに回転させて試料とクエンチ溶液の完全な混合を確実にし、次いで、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）Ｘ－１４ Ｒ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ［米国カリフォルニア州ブレア］）において３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清（ラット試料については５００μＬおよび多種試料については８００μＬ）を回収し、新たなポリプロピレンチューブに移し、分析まで－８０℃で凍結保存した。残留クエンチ溶液およびタンパク質ペレットを含有するチューブを、可能性のある将来の分析のために－８０℃で凍結保存した。質量分析と合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ）分析の直前に、一次試料および洗浄試料からの上清を合わせ、窒素流下で乾燥させた。試料を５％ ＡＣＮを含有する水中で再構成し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
実施例８
代謝物同定のためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件
実施例８
代謝物同定のためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件
【0108】
ＨＰＬＣ分析は、ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０バイナリポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．［米国カリフォルニア州サンタクララ］）を使用して行った。周囲条件下でＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ［米国カリフォルニア州トーランス］）で分離を達成した。ＨＰＬＣ溶離液を、エレクトロスプレーポジティブイオン化を介して、５００℃の供給源温度、５，０００に設定されたＩｏｎＳｐｒａｙ電圧フローティング、８０のデクラスタリング電位および２０に設定されたＭＳ２衝突エネルギーを有するＭＤＳ ＳＣＩＥＸ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ ５６００質量分析計に直接導入した。試料をフルスキャンモードで分析し、独立したデータ取得によって生成物イオン走査および質量欠陥フィルタリングを可能にした。
【0109】
上記の方法を使用して、化合物の各々についてのＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋が中性種の正確な質量についての計算値と小数点以下約２桁まで一致した以下の化合物を同定した。
【0110】
（Ｓ）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３について計算した正確な質量、３９２．１１。
【化10】
【0111】
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化11】
【0112】
（Ｓ）－２－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化12】
【0113】
（Ｓ）－２－（７－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化13】
【0114】
（Ｓ）－２－（８－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化14】
【0115】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化15】
【0116】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化16】
【0117】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量、５８４．１４。
【化17】
【0118】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏについて計算した正確な質量、５８４．１４。
【化18】
【0119】
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル硫化水素塩
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量、４８８．０６。
【化19】
【0120】
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル硫化水素塩
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量、４８８．０６。
【化20】
【0121】
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル硫化水素塩
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓについて計算した正確な質量、４８８．０６。
【化21】
【0122】
（Ｓ）－４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル硫化水素塩
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓ１について計算した正確な質量、４８８．０６。
【化22】
【0123】
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓについて計算した正確な質量、６９７．１８。
【化23】
【0124】
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓについて計算した正確な質量、６９７．１８。
【化24】
【0125】
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓについて計算した正確な質量、６９７．１８。
【化25】
【0126】
Ｎ５－（１－（（カルボキシメチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン－２－イル）グルタミン
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓについて計算した正確な質量、６９７．１８。
【化26】
【0127】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイニルグリシン
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５６８．１４。
【化27】
【0128】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイニルグリシン
【化28】
【0129】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイニルグリシン
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５６８．１４。
【化29】
【0130】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイニルグリシン
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５６８．１４。
【化30】
【0131】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、５１１．１１。
【化31】
【0132】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、５１１．１１。
【化32】
【0133】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、５１１．１１。
【化33】
【0134】
Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、５１１．１１。
【化34】
【0135】
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５５３．１２。
【化35】
【0136】
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）システイン
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５５３．１２。
【化36】
【0137】
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）システイン
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５５３．１２。
【化37】
【0138】
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）システイン
Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５５３．１２。
【化38】
【0139】
（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４２４．０８。
【化39】
【0140】
（Ｓ）－２－（５－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４２４．０８。
【化40】
【0141】
（Ｓ）－２－（７－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４２４．０８。
【化41】
【0142】
（Ｓ）－２－（８－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４２４．０８。
【化42】
【0143】
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４３８．１０。
【化43】
【0144】
（Ｓ）－２－（５－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化44】
【0145】
（Ｓ）－２－（７－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４３８．１０。
【化45】
【0146】
（Ｓ）－２－（８－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量、４３８．１０。
【化46】
【0147】
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量、４５４．０９。
【化47】
【0148】
２－（５－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量、４５４．０９。
【化48】
【0149】
２－（７－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量、４５４．０９。
【化49】
【0150】
２－（８－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量、４５４．０９。
【化50】
【0151】
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、４７０．０９。
【化51】
【0152】
（Ｓ）－２－（５－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、４７０．０９。
【化52】
【0153】
（Ｓ）－２－（７－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、４７０．０９。
【化53】
【0154】
（Ｓ）－２－（８－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについて計算した正確な質量、４７０．０９。
【化54】
【0155】
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）チオ）プロパン酸
Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５１０．０８。
【化55】
【0156】
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）チオ）プロパン酸
Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５１０．０８。
【化56】
【0157】
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）チオ）プロパン酸
Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５１０．０８。
【化57】
【0158】
（Ｓ）－２－オキソ－３－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－８－イル）チオ）プロパン酸
Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓについて計算した正確な質量、５１０．０８。
【化58】
【0159】
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化59】
【0160】
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化60】
【0161】
（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化61】
【0162】
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量、４０８．１０。
【化62】
【0163】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（５－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化63】
【0164】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（２－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）エチル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化64】
【0165】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｓ）－１－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸；
に対応する、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量５８４．１３７
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化65】
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【0166】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（Ｒ）－２－（２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０について計算した正確な質量、５８４．１４。
【化66】
【0167】
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２について計算した正確な質量、２０４．０６。
【化67】
【0168】
２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸
Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３について計算した正確な質量、２０５．０５。
【化68】
【0169】
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３について計算した正確な質量、２６３．０８。
【化69】
【0170】
（Ｓ）－２－オキソ－２－（（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）酢酸
Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ４について計算した正確な質量、２７７．０６。
【化70】
【0171】
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－１，２，３－オキサジアゾール－５－アミン
Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量、２７３．０７。
【化71】
【0172】
以下の調製を適切な容器中で行い、典型的には撹拌した。示される場合、ある特定の調製および実施例の生成物を質量トリガーＨＰＬＣによって精製する。示される場合、調製および実施例の生成物を以下の方法によって精製した：ＨＰＬＣ方法Ａ：ポンプ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ；ＵＶ／Ｖｉｓ：ＳＰＤ－２０Ａ；ソフトウェア：ＬＣｓｏｌｕｔｉｏｎ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ ３０×１００ｍｍカラムを使用し、ＡＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡを含有）および水（０．００５％ ＴＦＡを含有）の勾配で溶出した。特に指示しない限り、１０％～１００％ ＡＣＮ勾配を使用した。ＳＦＣ精製：Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ（５μｍ、２１×１５０ｍｍ）カラムを使用し、液体ＣＯ２およびイソプロパノールの勾配で溶出した。クロマトグラフィーによる単離後、溶媒を除去し、生成物含有画分の蒸発（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、ロータリーエバポレーター、真空フラスコ、凍結乾燥によって生成物を得た。
合成実施例１
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
ステップ１：（Ｓ）－２－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
合成実施例１
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
【化72】
【0173】
２－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸（４２０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１６ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６８ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（２９５７μＬ）を添加した。ＲＴで５分間撹拌した後、（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン、ＨＣｌ（５３６ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＥｔＮ（１２９０μＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、水を添加し、白色固体を濾過した。得られた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ自動精製システムを介して精製した。回収した画分を合わせ、３５℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（４５４ｍｇ、６５％）として得られた。
ステップ２：（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
ステップ２：（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【0174】
バイアルに、（Ｓ）－２－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９１ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）、次いで、エタン－１，２－ジチオール（７１μＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを９０℃で１時間加熱した。ＵＰＬＣによってチオール形成が完了したので、ヨードメタン（８０μｌ、１．２７３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加した。溶液をＲＴで１６時間撹拌した。得られた粗物質をＤＭＦに希釈し、親水性ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ）を通して濾過し、ＨＰＬＣ方法Ａを介して精製した。回収した画分を合わせ、４５℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（１００ｍｇ、５３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.99 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.89 - 7.99 (m, 2 H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 439.1.
合成実施例２
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
合成実施例２
２－（６－（メチルスルフィニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
【化73】
【0175】
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０μＬ）中ＲＴ溶液に、ｍＣＰＢＡ（５．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌した。得られた粗物質をＤＭＦに希釈し、親水性ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ）を通して濾過し、ＨＰＬＣ方法Ａを介して精製した。回収した画分を合わせ、４５℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（６．１ｍｇ、３９％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 4.99 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 8.35 - 8.39 (m, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 1 H), 8.54 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 455.1.
合成実施例３
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
合成実施例３
（Ｓ）－２－（６－（メチルスルホニル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
【化74】
【0176】
（Ｓ）－２－（６－（メチルチオ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０μＬ）中ＲＴ溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。得られた粗物質をＤＭＦに希釈し、親水性ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ）を通して濾過し、ＨＰＬＣ方法Ａを介して精製した。回収した画分を合わせ、４５℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（９．９ｍｇ、６２％）として得られた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.95 - 5.05 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 8.55 - 8.60 (m, 1 H), 8.70 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.1.
合成実施例４
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システインの調製
ステップ１：（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
合成実施例４
Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システインの調製
【化75】
【0177】
バイアルに、（Ｓ）－２－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（２ｍｇ、１０．６１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）、次いで、エタン－１，２－ジチオール（３６μｌ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを９０℃で１時間加熱し、次いで、１Ｍ ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン
ステップ２：Ｎ－アセチル－Ｓ－（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）システイン
【0178】
（Ｓ）－２－（６－メルカプト－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２－アセトアミドアクリル酸（６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６μＬ）中溶液に、２滴のピペリジンを添加した。反応混合物を還流で２時間加熱した。得られた粗物質をＤＭＦに希釈し、親水性ＰＴＦＥ ０．４５μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ－ＬＣＲ）を通して濾過し、ＨＰＬＣ方法Ａを介して精製した。回収した画分を合わせ、４５℃での回転蒸発を介して溶媒を除去した。得られた混合物を真空中で乾燥させると、標記化合物が白色固体（８．５ｍｇ、３６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.82 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 4.99 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 554.1.
合成実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（化合物Ｂ）の調製
合成実施例５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（化合物Ｂ）の調製
【化76】
【0179】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１５５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ水酸化リチウム溶液（１．０７０ｍｌ、１．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、反応物を酢酸（０．０３７ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物（白色スラリー）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で希釈して、全ての固体を溶解した。酢酸（０．０３７ｍｌ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加してｐＨ ６の溶液を得て、その後、これを、シリンジフィルタを通して濾過し、ＡＣＮ／水ですすぎ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水、塩基性モード）によって精製すると、標記化合物が白色固体（５７ｍｇ、４６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, 1:1 deuterium oxide/CD3CN) δ ppm 1.94 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 3.99 - 4.16 (m, 3 H) 4.37 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 5.46 - 5.52 (m, 1 H) 5.52 - 5.59 (m, 1 H) 5.61 - 5.68 (m, 1 H) 5.73 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.62 Hz, 2 H) 8.24 - 8.33 (m, 2 H) 8.67 (d, J=8.89 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 585.
合成実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの調製
合成実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの調製
【化77】
【0180】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド（５４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－ブロモ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（６３．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（８３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を、暗所中、２０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは約５０％の変換を示した。混合物を、大型シリンジフィルタを通して濾過し、アセトニトリルおよびメタノールですすぎ、分取ＨＰＬＣ（塩基性モードで１０～１００％アセトニトリル／水）によって精製すると、標記化合物が白色固体（３５ｍｇ、３７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.98 - 2.08 (m, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 4.83 (d, J=9.81 Hz, 1 H) 4.98 (quin, J=7.13 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 5.12 (t, J=9.67 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=9.63, 7.70 Hz, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.04 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.90, 2.75 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=7.70 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 725.
合成実施例７
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
合成実施例７
（Ｓ）－２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製
【化78】
【0181】
２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸（４．０ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（５．２４ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３８５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．２０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍｌ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（６．３２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。最終層を分離する前に、濾過を介して沈殿を回収した。固相を真空下で１時間乾燥させると、標記化合物の第１のバッチが灰白色固体（２．７６８ｇ）として得られた。
【0182】
濾液を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濃縮し、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出する１２０ｇシリカゲルカラム上で精製した。ヘプタンおよびジエチルエーテル中でスラリー化することによって固体をフラスコから移し、次いで、真空濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記化合物の第２のバッチ（３．４５ｇ）が白色固体（総収量６．２２ｇ、８４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 4.97 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.41 - 7.54 (m, 4 H) 8.08 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 11.10 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 409.
合成実施例８
２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸の調製
合成実施例８
２－（６－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）酢酸の調製
【化79】
【0183】
６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（９．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびグリシン（４．１５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７．７０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。スラリーを２０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（水溶液）（２５．１ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を滴加し（最初の滴で激しい泡立ちが生じた）、亜硝酸ナトリウム（４．３３ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し（添加時に泡立ちが生じた）、混合物を２０℃で３日間撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させると、標記化合物が黄褐色固体（９．５１２ｇ、８６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.07 (s, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 11.17 (s, 1 H) 12.90 - 13.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 222.
合成実施例９
６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの調製
合成実施例９
６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの調製
【化80】
【0184】
２－アミノ－５－ヒドロキシ安息香酸（９．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１９．６０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中溶液を７０℃で５時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。固相を真空濾過によって回収し、ヘプタンですすぐと、標記化合物が灰色固体（９．０７２ｇ、８２％）として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 9.83 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 180.
生物学的実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（化合物Ｂ）による胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）および多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）阻害
生物学的実施例１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（４－オキソ－３－（２－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（化合物Ｂ）による胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）および多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）阻害
【0185】
化合物Ａおよび化合物ＢによるＢＳＥＰ（イヌおよびヒト）およびＭＲＰ２（イヌおよびヒト）の阻害を膜小胞で試験した。化合物ＢはイヌＭＲＰ２を１．８０μＭのＩＣ５０値で阻害した。ヒトＭＲＰ２も阻害された（ＩＣ５０＝８３．０μＭ）。このアッセイでは、ＢＳＥＰ阻害は同定されなかった。
【表1】
【国際調査報告】