特表 2023-528281 例えばうつ病の治療方法において使用するためのＧＰＲ１３９拮抗薬としての３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６’－（フェニル）－２Ｈ－（１，２’－ビピリジン）－２－オン誘導体および関連化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-04

(54)【発明の名称】例えばうつ病の治療方法において使用するためのＧＰＲ１３９拮抗薬としての３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６’－（フェニル）－２Ｈ－（１，２’－ビピリジン）－２－オン誘導体および関連化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20230627BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230627BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P25/24

A61P25/28

A61P25/18

A61P25/36

A61P25/20

A61P25/04

A61P29/00

A61P25/14

C07D413/14

C07D405/14

A61K31/444

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022570532

(86)(22)【出願日】2021-05-20

(85)【翻訳文提出日】2023-01-16

(86)【国際出願番号】 IB2021000337

(87)【国際公開番号】W WO2021234451

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】P 2020090111

(32)【優先日】2020-05-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】蓮井 智章

(72)【発明者】

【氏名】味上 達

(72)【発明者】

【氏名】山下 徹

(72)【発明者】

【氏名】中村 信二

(72)【発明者】

【氏名】森本 真二

(72)【発明者】

【氏名】今枝 稔博

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼見 和明

(72)【発明者】

【氏名】大仁 將揮

(72)【発明者】

【氏名】筧 広行

(72)【発明者】

【氏名】中村 実

(72)【発明者】

【氏名】山口 扶美恵

(72)【発明者】

【氏名】王 春翔

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼嶋 幸恵

(72)【発明者】

【氏名】鎌田 信

(72)【発明者】

【氏名】大黒 裕哉

(72)【発明者】

【氏名】池田 周平

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB03

4C063BB10

4C063CC22

4C063CC54

4C063CC79

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC73

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZB11

4C086ZC39

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物に言及する。本発明はまた、例えば、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害等の医学的治療方法において、Ｇタンパク質共役受容体１３９（ＧＰＲ１３９）拮抗薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。例示的な化合物は、例えば、３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６’－（フェニル）－２Ｈ－（１，２’－ビピリジン）－２－オン誘導体および関連化合物である。本明細書は、例示的化合物の合成および特徴付け、その薬理学的データ、ならびに本発明の化合物を含む例示的な錠剤製剤を開示する（例えば、８３頁～１１０頁、実施例１～３３、参照例１、試験例１および２、表１～４）。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化73】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、

【化74】

であり、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環から選ばれ、
環Ａ^２は、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
環Ｂは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ_１－６基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子および置換基から選ばれ、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立して、置換基から選ばれ、
環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれる。］。

【請求項2】

前記化合物が、式（Ｉ’）の化合物

【化75】

および薬学的に許容されるその塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、結合、－Ｏ－、－ＯＲ^９ａ－^＊、－ＮＨ－、および－Ｎ（Ｒ^９ｂ）Ｒ^９ａ－^＊から選ばれ、ここで^＊は、環Ｄとの結合点を示し、
環Ｃは、５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
環Ｄは、６ないし８員芳香環、５ないし８員単環式芳香族複素環、Ｃ_３－８シクロアルキル基、および５ないし８員複素環基から選ばれ、
各Ｒ^７ａは、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここで前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここで前記Ｃ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９ａは、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ^９ｂは、水素原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
各Ｒ^１０ａは、独立して、ハロゲン原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
各Ｒ^１１ａは、独立して、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｏは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。］。

【請求項3】

【化76】

が、

【化77】

（式中、Ｚ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、請求項２に定義される通りである。）
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｚが、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ_２－^＊、および－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊から選ばれる、請求項２または３に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｚが結合である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｚが－Ｏ－である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｚが－ＮＨＣＨ_２－^＊である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｚが－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項9】

【化78】

が、

【化79】

（式中、Ｘ、Ｙ、環Ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、請求項２に定義される通りである。）
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項10】

環Ｄが、ベンゼン、モルホリン、オキサン、ピペリジン、およびシクロブタンから選ばれる、請求項２～９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項11】

【化80】

が、

【化81】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、請求項２に定義される通りである。）
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項12】

ＸがＣＨである、請求項２～１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項13】

ＸがＮである、請求項２～１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項14】

ＹがＣＨである、請求項２～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項15】

ＹがＮである、請求項２～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項16】

【化82】

が、

【化83】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、請求項２に定義される通りである。）
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項17】

【化84】

が、

【化85】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、請求項２に定義される通りである。）
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項18】

ＸがＣＨである、請求項１６または１７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項19】

ＸがＮである、請求項１６または１７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^２およびＲ^３が、共に水素原子である、請求項２～１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項21】

環Ｃが、

【化86】

である、請求項２～２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項22】

環Ｃが、

【化87】

である、請求項２～２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項23】

各Ｒ^７ａが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここで前記Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項24】

ｏが１であり、Ｒ^１０ａがメチルである、請求項２～２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項25】

ｏが１であり、Ｒ^１０ａがフッ素原子である、請求項２～２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項26】

ｏが０である、請求項２～２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項27】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
４’－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
４’－（ジフルオロメチル）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－５’－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
６’－［２－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－４－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－５－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（オキサン－４－イル）オキシ］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－［４－｛［（１－フルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［４－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［４－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］（メチル）アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－［４－｛［（１－フルオロシクロブチル）メチル］（メチル）アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［３－シクロプロピル－５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－２－フルオロフェニル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－ブロモ－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－｛［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（プロパン－２－イル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；および
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選ばれる化合物または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項28】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、および
少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。

【請求項29】

それを必要とする哺乳動物の疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１～２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。

【請求項30】

前記疾患が、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記哺乳動物がヒトである、請求項２８または２９に記載の方法。

【請求項32】

前記哺乳動物に、少なくとも１種の併用薬物を投与する工程をさらに含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０２０年５月２２日出願の特願２０２０－０９０１１１の優先権の利益を主張するものであり、その内容はそれら全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＲ）１３９受容体拮抗作用を示し、ＧＰＲ１３９媒介性疾患、例えばうつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害を治療または予防するのに有用であると期待される複素環化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

ＧＰＲ１３９は、ＧｓおよびＧｑタンパク質と共役しているオーファンＧタンパク質共役受容体である（Journal of Biomolecular Screen 2009 14:789-797、Biochemical and Biophysical Research Communications 331 (2005) 363-369）。ＧＰＲ１３９のタンパク質配列は、異なる種の間で高度に保存されている。例えば、ヒト、マウス、およびラットＧＰＲ１３９のタンパク質配列は、アミノ酸レベルにおいて９４％超の同一性を共有している。加えて、ＧＰＲ１３９の発現は、中枢神経系、特に線条体、中隔野、視床下部および手綱核において高く、末梢組織では低い。脳における異なる種にわたる高度の配列相同性および優勢な発現は、ＧＰＲ１３９が生理学において重要な役割を演じていることを示唆している。

【0004】

ＧＰＲ１３９遺伝子の変異は、統合失調症、自閉症スペクトル障害、注意欠陥多動性障害などの精神疾患で報告された（Twin Research and Human Genetics 2014 Apr;17(2):108-120、Nature Genetics 2011 Jun;43(6):585-589、Twin Research and Human Genetics 2013 Apr;16(2):560-574）。また、ＧＰＲ１３９が高度に発現する脳領域の１つである手綱核は、ストレス応答および学習を調節することが知られており、うつ病患者の手綱核が過剰活性化していると考えられている。治療抵抗性の精神症状を併発するうつ病患者の症例では、深部脳刺激（ＤＢＳ）を用いて手綱核に強力な刺激を与えると、うつ病症状を評価するＨＡＭＤ２１スコアが改善することが報告された（Biol Psychiatry 2010 67:e9-e11）。さらに、２０名の治療抵抗性うつ病患者において、ケタミン投与後に神経活動が変化する脳領域を陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によって調べたところ、手綱核などの脳領域において神経活動を反映するグルコース代謝が抑制され、うつ病症状が改善した（Biol Psychiatry 2013 73(12:1213-1221)）。動物試験では、ケタミンを手綱核に直接投与することにより、手綱核の神経活動が抑制され、無快楽症様行動の改善が認められた（Nature 2018 554(7692):317-322）。まとめると、これらの結果は、ＧＰＲ１３９活性が手綱核の神経活動に影響を与え、中枢神経機能または精神神経状態を劇的に変え得ることを示唆している。

【0005】

ＧＰＲ１３９受容体の拮抗薬（インバースアゴニストを含む）は、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害等のＣＮＳ障害を治療するのに有用となり得る。したがって、ＧＰＲ１３９受容体拮抗作用（逆作動作用を含む）を示す新規な化合物が必要である。
ある特定の複素環化合物は、ＧＰＲ１３９受容体の拮抗薬として有用となり得る。一クラスの複素環化合物、６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－２（１Ｈ）－ピリジノンの誘導体を合成する方法は、既に説明されている（Synthetic Communication 43:9, 1250-1262, 2013）。

【化1】

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Journal of Biomolecular Screen 2009 14:789-797

【非特許文献2】Biochemical and Biophysical Research Communications 331 (2005)

【非特許文献3】Twin Research and Human Genetics 2014 Apr;17(2):108-120

【非特許文献4】Nature Genetics 2011 Jun;43(6):585-589

【非特許文献5】Twin Research and Human Genetics 2013 Apr;16(2):560-574

【非特許文献6】Biol Psychiatry 2010 67:e9-e11

【非特許文献7】Biol Psychiatry 2013 73(12):1213-1221

【非特許文献8】Nature 2018 554(7692):317-322

【非特許文献9】Synthetic Communication 43:9, 1250-1262, 2013

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書中、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害などの治療または予防に有用となり得る、ＧＰＲ１３９受容体拮抗作用を示す化合物が開示される。

【0008】

本明細書中、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）

【化2】

または薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
Ｒ^１は、

【化3】

であり、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環から選ばれ、
環Ａ^２は、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
環Ｂは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ_１－６基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子および置換基から選ばれ、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立して、置換基から選ばれ、
環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれる。］。

【0009】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化4】

である。

【0010】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化5】

である［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、結合、－Ｏ－、－ＯＲ^９ａ－^＊、－ＮＨ－、および－Ｎ（Ｒ^９ｂ）Ｒ^９ａ－^＊から選ばれ、ここで^＊は、環Ｄとの結合点を示し、
環Ｄは、６ないし８員芳香環、５ないし８員単環式芳香族複素環、Ｃ_３－８シクロアルキル基、および５ないし８員複素環基から選ばれ、
各Ｒ^７ａは、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９ａは、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ^９ｂは、水素原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３である。］。

【0011】

一部の実施態様において、Ｚは、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ_２－^＊、および－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊から選ばれ、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0012】

一部の実施態様において、Ｚは結合であり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、Ｚは－Ｏ－であり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、Ｚは－ＮＨ－であり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、Ｚは－ＮＨＣＨ_２－^＊であり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、Ｚは－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊であり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0013】

一部の実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0014】

一部の実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＮであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0015】

一部の実施態様において、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0016】

一部の実施態様において、環Ｄは、ベンゼン、モルホリン、オキサン、ピペリジン、およびシクロブタンから選ばれ、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0017】

一部の実施態様において、環Ｄはベンゼンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはモルホリンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはオキサンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはピペリジンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはシクロブタンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0018】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化6】

（式中、Ｘ、Ｙ、環Ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。

【0019】

一部の実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0020】

一部の実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＮであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0021】

一部の実施態様において、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0022】

一部の実施態様において、環Ｄは、ベンゼン、モルホリン、オキサン、ピペリジン、およびシクロブタンから選ばれ、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0023】

一部の実施態様において、環Ｄはベンゼンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはモルホリンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはオキサンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはピペリジンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。一部の実施態様において、環Ｄはシクロブタンであり、すべての他の変数は、前記と同義である。

【0024】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化7】

（式中、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。

【0025】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化8】

（式中、Ｒ^７ａおよびｎは、前記と同義である。）である。

【0026】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化9】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。一部の実施態様において、ＸはＣＨである。一部の実施態様において、ＸはＮである。

【0027】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化10】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。一部の実施態様において、ＸはＣＨである。

【0028】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化11】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。一部の実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。

【0029】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化12】

（式中、Ｚ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、前記と同義である。）である。一部の実施態様において、Ｚは－ＮＨＣＨ_２－^＊である。一部の実施態様において、Ｚは－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊である。

【0030】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化13】

（式中、
各Ｒ^７ａは、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３である。）
である。

【0031】

一部の実施態様において、各Ｒ^７ａは、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン原子およびＣ_１－６アルキル基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキル基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、０、１、２、または３である。

【0032】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化14】

（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ^７ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３である。）
である。

【0033】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化15】

である。

【0034】

一部の実施態様において、環Ｂは、

【化16】

（式中、
各Ｒ^１０ａは、独立して、ハロゲン原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
ｏは、０、１、または２である。）
である。

【0035】

一部の実施態様において、ｏは０である。

【0036】

一部の実施態様において、ｏは１であり、Ｒ^１０ａは、フッ素原子またはメチルである。

【0037】

一部の実施態様において、ｏは２であり、各Ｒ^１０ａは、独立して、フッ素原子およびメチルから選ばれる。

【0038】

一部の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素およびＣ_１－３アルキル基から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子である。

【0039】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化17】

（式中、各Ｒ^１１ａは、独立して、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、または２である。）である。

【0040】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化18】

（式中、Ｒ^１１ａは、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれる。）である。一部の実施態様において、Ｒ^１１ａはエチルである。

【0041】

一部の実施態様において、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が提供される。一部の実施態様において、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患の治療または予防において使用するための、実施例１～３３から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0042】

また本明細書中、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が開示される。一部の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。

【0043】

また本明細書中、治療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が開示される。一部の実施態様において、治療法において使用するための、実施例１～３３から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0044】

一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患の治療または予防において同時に、別々に、または逐次的に使用するための、少なくとも１種の併用薬物と組み合わされる。一部の実施態様において、同時に使用される場合、化合物および少なくとも１種の併用薬物は、別々の医薬組成物である。一部の実施態様において、同時に使用される場合、化合物および少なくとも１種の併用薬物は、同じ医薬組成物に一緒にされる。一部の実施態様において、化合物は、実施例１～３３および薬学的に許容されるその塩から選ばれる。

【0045】

一部の実施態様において、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患を治療または予防する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および併用薬物の組み合わせが提供される。一部の実施態様において、化合物および併用薬物は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。一部の実施態様において、化合物および併用薬物は、別々の医薬組成物での投与のために調製される。一部の実施態様において、化合物および併用薬物は、同時投与のために調製される。一部の実施態様において、化合物および併用薬物は、逐次的投与のために調製される。一部の実施態様において、化合物は、実施例１～３３および薬学的に許容されるその塩から選ばれる。

【0046】

また本明細書中、治療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が開示される。一部の実施態様において、治療法において使用するための、実施例１～３３から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。

【0047】

また本明細書中、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む、方法が開示される。

【0048】

本明細書中、１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩）を使用して治療または予防する方法（例えば、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる疾患を治療または予防する方法）への言及は、
例えば、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、もしくは注意欠陥多動性障害を治療および／もしくは予防する方法において使用するための１つもしくは複数の化合物、ならびに／または
例えば、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害を治療および／もしくは予防するための医薬品の製造における１つもしくは複数の化合物の使用
に言及するものと解釈されるべきであることを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0049】

非限定的な例としての実施態様１
限定されるものではないが、本開示の一部の実施態様は、以下を含む。
１．式（Ｉ）で表される化合物

【化19】

またはその塩（式中、
Ｒ^１は、

【化20】

で表される基であり、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環であり、
環Ａ^２は、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環であり、
環Ｂは、
（１）ハロゲン原子、および
（２）置換されていてもよいＣ_１－６基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ^４ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、置換基であり、
環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環である。）。
２．実施態様１による化合物または塩を含む医薬。
３．ＧＰＲ１３９受容体拮抗薬である、実施態様２による医薬。
４．ＧＰＲ１３９受容体インバースアゴニストである、実施態様２による医薬。
５．うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害を予防または治療するための薬物である、実施態様２による医薬。
非限定的な例としての実施態様２

【0050】

限定されるものではないが、本開示の一部の実施態様／条項は、以下を含む。
１．式（Ｉ）の化合物

【化21】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、

【化22】

であり、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環から選ばれ、
環Ａ^２は、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
環Ｂは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ_１－６基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子および置換基から選ばれ、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立して、置換基から選ばれ、
環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれる。］。
２．化合物が、式（Ｉ’）の化合物

【化23】

および薬学的に許容されるその塩から選ばれる、条項１による化合物または薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、結合、－Ｏ－、－ＯＲ^９ａ－^＊、－ＮＨ－、および－Ｎ（Ｒ^９ｂ）Ｒ^９ａ－^＊から選ばれ、ここで^＊は、環Ｄとの結合点を示し、
環Ｃは、５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
環Ｄは、６ないし８員芳香環、５ないし８員単環式芳香族複素環、Ｃ_３－８シクロアルキル基、および５ないし８員複素環基から選ばれ、
各Ｒ^７ａは、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
各Ｒ^８ａは、独立して、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_１－６アルキルおよびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^９ａは、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、
Ｒ^９ｂは、水素原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
各Ｒ^１０ａは、独立して、ハロゲン原子およびＣ_１－３アルキル基から選ばれ、
各Ｒ^１１ａは、独立して、Ｃ_１－３アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｏは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。］。
３．

【化24】

が、

【化25】

（式中、Ｚ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、条項２に定義される通りである。）である、条項２による化合物または薬学的に許容される塩。
４．Ｚが、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＨ_２－^＊、および－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊から選ばれる、条項２または３による化合物または薬学的に許容される塩。
５．Ｚが結合である、条項２～４のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
６．Ｚが－Ｏ－である、条項２～４のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
７．Ｚが－ＮＨＣＨ_２－^＊である、条項２～４のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
８．Ｚが－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－^＊である、条項２～４のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
９．

【化26】

が、

【化27】

（式中、Ｘ、Ｙ、環Ｄ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、条項２に定義される通りである。）である、条項２による化合物または薬学的に許容される塩。
１０．環Ｄが、ベンゼン、モルホリン、オキサン、ピペリジン、およびシクロブタンから選ばれる、条項２～９のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
１１．

【化28】

が、

【化29】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、条項２に定義される通りである。）である、条項２による化合物または薬学的に許容される塩。
１２．ＸがＣＨである、条項２～１１のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
１３．ＸがＮである、条項２～１１のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
１４．ＹがＣＨである、条項２～１３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
１５．ＹがＮである、条項２～１３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
１６．

【化30】

が、

【化31】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、条項２に定義される通りである。）である、条項２による化合物または薬学的に許容される塩。
１７．

【化32】

が、

【化33】

（式中、Ｘ、Ｒ^７ａ、Ｒ^８ａ、ｍ、およびｎは、条項２に定義される通りである。）である、条項２による化合物または薬学的に許容される塩。
１８．ＸがＣＨである、条項１６または１７による化合物または薬学的に許容される塩。
１９．ＸがＮである、条項１６または１７による化合物または薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ^２およびＲ^３が、共に水素原子である、条項２～１２のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２１．環Ｃが、

【化34】

である、条項２～２０のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２２．環Ｃが、

【化35】

である、条項２～２１のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２３．各Ｒ^７ａが、独立して、ハロゲン、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基から選ばれ、ここでＣ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、およびＣ_１－６アルコキシ基は、１ないし４個のハロゲン原子で置換されていてもよい、条項２～２２のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２４．ｏが１であり、Ｒ^１０ａがメチルである、条項２～２３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２５．ｏが１であり、Ｒ^１０ａがフッ素原子である、条項２～２３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２６．ｏが０である、条項２～２３のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容される塩。
２７．
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
４’－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
４’－（ジフルオロメチル）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－５’－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
６’－［２－（ジフルオロメチル）モルホリン－４－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－４－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－５－メチル－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（オキサン－４－イル）オキシ］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－［４－｛［（１－フルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［４－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［４－｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］（メチル）アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－［４－｛［（１－フルオロシクロブチル）メチル］（メチル）アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［３－シクロプロピル－５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－２－フルオロフェニル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－ブロモ－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－｛［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（プロパン－２－イル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－［３－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－５－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル］－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；および
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選ばれる化合物または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
２８．条項１～２７のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩、および
少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
２９．それを必要とする哺乳動物の疾患を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、条項１～２７のいずれか１つによる少なくとも１つの化合物または薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
３０．疾患が、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、薬物依存症、睡眠障害、疼痛、注意欠陥多動性障害から選ばれる、条項２９による方法。
３１．哺乳動物がヒトである、条項２８または２９による方法。
３２．哺乳動物に、少なくとも１種の併用薬物を投与する工程をさらに含む、条項２９～３１のいずれか１つによる方法。

【0051】

以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り、各置換基は以下の定義を有する。

【0052】

本明細書中、「ハロゲン原子」の非限定的な例としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

【0053】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル基」の非限定的な例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。

【0054】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１－６アルキル基が挙げられる。その非限定的なさらなる例としては、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。

【0055】

本明細書中、「Ｃ_２－６アルケニル基」の非限定的な例としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。

【0056】

本明細書中、「Ｃ_２－６アルキニル基」の非限定的な例としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。

【0057】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」の非限定的な例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。

【0058】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基が挙げられる。その具体例としては、例えば、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

【0059】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルケニル基」の非限定的な例としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。

【0060】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリール基」の非限定的な例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。本明細書中、「Ｃ_７－１６アラルキル基」の非限定的な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。

【0061】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ基」の非限定的な例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。

【0062】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基が挙げられる。その非限定的なさらなる例としては、例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。

【0063】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基」の非限定的な例としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。

【0064】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルチオ基」の非限定的な例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。

【0065】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルチオ基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１－６アルキルチオ基が挙げられる。その具体例としては、例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。

【0066】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。

【0067】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。その非限定的なさらなる例としては、例えば、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。

【0068】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。

【0069】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。

【0070】

本明細書中、「Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。

【0071】

本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。

【0072】

本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」の非限定的な例としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。

【0073】

本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基」の非限定的な例としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。

【0074】

本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基」の非限定的な例としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。

【0075】

本明細書中、「Ｃ_１－６アルキルスルホニル基」の非限定的な例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。

【0076】

本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基」の非限定的な例としては、例えば、１ないし７個、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。その非限定的なさらなる例としては、例えば、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。

【0077】

本明細書中、「Ｃ_６－１４アリールスルホニル基」の非限定的な例としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。

【0078】

本明細書中、「置換基」の非限定的な例としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。

【0079】

本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）の非限定的な例としては、例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基が挙げられる。

【0080】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」の非限定的な例としては、例えば、置換基Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ_６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ_６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ_６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ_１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ_６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ_６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ_１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ_６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ_１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基、
（５８）Ｃ_２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ_２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ_３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、および
（６２）Ｃ_６－１４アリール基。

【0081】

「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、例えば、１ないし３個などである。置換基数が２個またはそれよりも多い場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【0082】

本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。

【0083】

本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（例えば、５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。

【0084】

該「芳香族複素環基」の非限定的な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フルオロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フルオロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（例えば、２または３環式など）芳香族複素環基が挙げられる。

【0085】

本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（例えば、４ないし１０員など）の非芳香族複素環基が挙げられる。

【0086】

該「非芳香族複素環基」の非限定的な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダゾニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、アゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（例えば、２または３環式など）非芳香族複素環基が挙げられる。

【0087】

本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の非限定的な例としては、例えば、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。

【0088】

本明細書中、「含窒素複素環基」の非限定的な例としては、例えば、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

【0089】

本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個またはそれよりも多い場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

【0090】

本明細書中、「アシル基」の非限定的な例としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルケニル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。アシル基のさらなる非限定的な例としては、例えば、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。

【0091】

本明細書で使用される場合、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を意味する。

【0092】

加えて、「アシル基」の非限定的な例としては、さらに、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ_３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、Ｃ_６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。

【0093】

本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基およびＣ_６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基が挙げられる。

【0094】

置換されていてもよいアミノ基の非限定的な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ_１－６アルキル）（Ｃ_６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）基が挙げられる。

【0095】

本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。

【0096】

例示的に、置換されていてもよいカルバモイル基の非限定的な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。

【0097】

本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。

【0098】

例示的に、置換されていてもよいチオカルバモイル基の非限定的な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。

【0099】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。

【0100】

例示的に、置換されていてもよいスルファモイル基の非限定的な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ_６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。

【0101】

本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基およびＣ_６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。

【0102】

例示的に、置換されていてもよいヒドロキシ基の非限定的な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ_６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ_６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ_１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ_７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ_１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ_６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。

【0103】

本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基、Ｃ_７－１６アラルキル基、Ｃ_１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ_６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。

【0104】

例示的に、置換されていてもよいスルファニル基の非限定的な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ_３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ_６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ_７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ_１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ_６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。

【0105】

本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」の非限定的な例としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_６－１４アリール基およびＣ_７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいシリル基が挙げられる。

【0106】

例示的に、置換されていてもよいシリル基の非限定的な例としては、例えば、トリ－Ｃ_１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。

【0107】

本明細書中、「炭化水素環」の非限定的な例としては、例えば、Ｃ_６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ_３－１０シクロアルカン、Ｃ_３－１０シクロアルケンが挙げられる。

【0108】

本明細書中、「Ｃ_６－１４芳香族炭化水素基」の非限定的な例としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。

【0109】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルカン」の非限定的な例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。

【0110】

本明細書中、「Ｃ_３－１０シクロアルケン」の非限定的な例としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。

【0111】

本明細書中、「複素環」の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。

【0112】

本明細書中、「芳香族複素環」の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（例えば、５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。例示的に、該「芳香族複素環」の非限定的な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フルオロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フルオロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（例えば、２または３環式など）芳香族複素環が挙げられる。

【0113】

本明細書中、「非芳香族複素環」の非限定的な例としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（例えば、４ないし１０員など）の非芳香族複素環が挙げられる。例示的に、該「非芳香族複素環」の非限定的な例としては、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（例えば、２または３環式など）非芳香族複素環基が挙げられる。

【0114】

本明細書中、「含窒素複素環」の非限定的な例としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。

【0115】

本明細書中、「６員芳香環」の非限定的な例としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンが挙げられる。

【0116】

本明細書中、「５員単環式芳香族複素環」の非限定的な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。

【0117】

以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義についてさらに詳述する。

【0118】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化36】

（式中、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環から選ばれ、
環Ａ^２は、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれ、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それぞれ独立して、置換基から選ばれる。）
である。

【0119】

一部の実施態様において、Ｒ^１は、

【化37】

である。

【0120】

一部の実施態様において、環Ａ^１で表される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、ベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである。一部の実施態様において、環Ａ^１で表される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」は、ベンゼンである。

【0121】

環Ａ^１で表される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における必要に応じた置換基の非限定的な例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。一部の実施態様において、これらの必要に応じた置換基の数は、１、２、または３である。必要に応じた置換基の数が２個またはそれよりも多い場合、必要に応じた各置換基は、同一であっても異なっていてもよい。

【0122】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）、および
（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）から選ばれる。

【0123】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、
（１）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、ならびに
（３）１または２個のハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）でさらに置換されていてもよいピリミジン環
から選ばれる。

【0124】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、
（１）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、ならびに
（３）１または２個のハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）でさらに置換されていてもよいピリミジン環
から選ばれる。

【0125】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているピリジン環から選ばれる。

【0126】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれる。

【0127】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、さらに置換されていてもよいベンゼン環、さらに置換されていてもよいピリジン環、およびさらに置換されていてもよいピリミジン環から選ばれる。一部の実施態様において、環Ａ^１は、さらに置換されていてもよいベンゼン環から選ばれる。一部の実施態様において、環Ａ^１は、さらに置換されているベンゼン環から選ばれる。

【0128】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、
（１）置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）、
（２）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、
（３）－ＮＲ^９Ｒ^１０（式中、
Ｒ^９は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれ、
Ｒ^１０は、水素原子および置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル））から選ばれる。）、および
（４）－ＯＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）から選ばれる。）
から選ばれる。

【0129】

一部の実施態様において、「置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」および「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」における置換基は、置換基群Ａから選択される置換基である。一部の実施態様において、これらの必要に応じた置換基の数は、１、２、または３である。必要に応じた置換基の数が２個またはそれよりも多い場合、必要に応じた各置換基は、同一であっても異なっていてもよい。

【0130】

一部の実施態様において、上記「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」の「３ないし１４員非芳香族複素環基」には、６ないし９員非芳香族スピロ複素環基が含まれる。

【0131】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、
（１）置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）、
（２）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、
（３）置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および
（４）置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ））
から選ばれる。

【0132】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ならびに
（４）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ））
から選ばれる。

【0133】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、
（１）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
（２）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）で置換されていてもよいモルホリニル基、
（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいピペリジル基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ_３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および
（５）テトラヒドロピラニルオキシ基
から選ばれる。

【0134】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、１ないし３個のＣ_１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいモルホリニル基から選ばれる。

【0135】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、１個のＣ_１－６アルキル基（例、メチル）で置換されているモルホリニル基から選ばれる。

【0136】

一部の実施態様において、以下

【化38】

で表される基は、

【化39】

（式中、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、独立して、水素原子および置換基から選ばれ、他の記号は、前記と同義である。）から選ばれる。

【0137】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｃ）置換されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
（ｄ）置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0138】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ ２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0139】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ ２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0140】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、
（ａ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0141】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる。

【0142】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａは、シクロプロピル基である。

【0143】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｄ）置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる。

【0144】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ基、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｄ）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる。

【0145】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^６ａは、フッ素原子である。

【0146】

一部の実施態様において、以下

【化40】

で表される基は、

【化41】

（式中、Ｒ^５ａ１、Ｒ^５ａ２、Ｒ^５ａ３、Ｒ^６ａ１、およびＲ^６ａ２は、それぞれ独立して、水素原子および置換基から選ばれ、他の記号は、前記と同義である。）から選ばれる。

【0147】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0148】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0149】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、
（ａ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0150】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、シクロプロピル基である。

【0151】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ２は、
（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から選ばれる。

【0152】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ３は、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）から選ばれる。

【0153】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａ１は、水素原子およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる。

【0154】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａ１は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^６ａ１は、フッ素原子である。

【0155】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａ２は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｄ）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる。

【0156】

一部の実施態様において、以下

【化42】

で表される基は、

【化43】

（式中の記号は、それぞれ前記と同義である。）から選ばれる。

【0157】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、
（ａ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる。

【0158】

一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^５ａ１は、シクロプロピル基である。

【0159】

一部の実施態様において、Ｒ^６ａ１は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^６ａ１は、フッ素原子である。

【0160】

環Ａ^２で表される「さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環」における置換基の非限定的な例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。一部の実施態様において、これらの必要に応じた置換基の数は、１ないし３個である。必要に応じた置換基の数が２個またはそれよりも多い場合、必要に応じた各置換基は、同一であっても異なっていてもよい。

【0161】

一部の実施態様において、環Ｂは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（２）置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれる。

【0162】

上記「置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基」における置換基の非限定的な例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。一部の実施態様において、これらの必要に応じた置換基の数は、１ないし３個である。必要に応じた置換基の数が２個またはそれよりも多い場合、必要に応じた各置換基は、同一であっても異なっていてもよい。

【0163】

一部の実施態様において、環Ｂは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（２）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれる。

【0164】

一部の実施態様において、環Ｂは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（２）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれる。

【0165】

一部の実施態様において、環Ｂは、さらなる置換基を有していないピリドン環である。

【0166】

一部の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子および置換基から選ばれる。

【0167】

一部の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子である。

【0168】

一部の実施態様において、環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環から選ばれる。

【0169】

一部の実施態様において、環Ｃで表される「さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環基」の「５員単環式芳香族複素環基」は、ピラゾール（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）である。

【0170】

環Ｃで表される「さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環」における必要に応じた置換基の非限定的な例としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。一部の実施態様において、これらの必要に応じた置換基の数は、１ないし３個である。必要に応じた置換基の数が２個またはそれよりも多い場合、必要に応じた各置換基は、同一であっても異なっていてもよい。

【0171】

一部の実施態様において、環Ｃは、１ないし３個のＣ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール）から選ばれる。一部の実施態様において、環Ｃは、１ないし３個（例えば、１個）のＣ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。一部の実施態様において、環Ｃは、１個のＣ_１－６アルキル基（例、エチル）でさらに置換されているピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。

【0172】

一部の実施態様において、環Ｃは、さらに置換されていてもよいピラゾール基から選ばれる。

【0173】

一部の実施態様において、環Ｃは、さらに置換されているピラゾール環から選ばれる。

【0174】

一部の実施態様において、環Ｃは、次式で表される環式基

【化44】

（式中、Ｒ^１ｃは、水素原子およびＣ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、例えばエチル）から選ばれる。）から選ばれる。

【0175】

一部の実施態様において、Ｒ^１ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、例えばエチル）から選ばれる。

【0176】

また本明細書中、式（ＩＡ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ａともいう。）

【化45】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、さらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）から選ばれ、Ｒ^４ａは、置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ））から選ばれ、環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン基から選ばれ、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子および置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれ、環Ｃは、さらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール）から選ばれる。］。

【0177】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、さらに置換されていてもよいベンゼン、さらに置換されていてもよいピリジン、およびさらに置換されていてもよいピリミジンから選ばれる。一部の実施態様において、環Ａ^１は、ベンゼン、ピリジン、およびピリミジンから選ばれる。

【0178】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、置換されていてもよいフェニルである。一部の実施態様において、Ｒ^４ａはフェニルである。

【0179】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、モルホリニルおよびピペリジルから選ばれる。

【0180】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、メチルアミノおよびジメチルアミノから選ばれる。

【0181】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基から選ばれる。一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、テトラヒドロピラニルオキシである。

【0182】

一部の実施態様において、環Ｂは、フッ素およびメチルから独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン基から選ばれる。

【0183】

一部の実施態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子およびメチルから選ばれる。

【0184】

一部の実施態様において、環Ｃは、さらに置換されていてもよいピラゾール基から選ばれる。一部の実施態様において、環Ｃは、ピラゾールである。

【0185】

また本明細書中、式（ＩＢ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ｂともいう。）

【化46】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）、および１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれ、
Ｒ^４ａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ））から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれ、
すべての他の記号は、前記実施態様と同義である。］。

【0186】

一部の実施態様において、環Ａ^１は、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、および１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピルから独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれる。

【0187】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルから選ばれる。

【0188】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルから選ばれる。

【0189】

一部の実施態様において、Ｒ^４ａは、モルホリニルおよびピペリジルから選ばれる。

【0190】

一部の実施態様において、

【化47】

は、

【化48】

［式中、
Ｒ^４ａは、前記実施態様と同義であり、
Ｒ^５ａは、ハロゲン原子（例、臭素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ ２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）、およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれ、
Ｒ^６ａは、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、およびＣ_１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれ、
環Ｂは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ_１－６アルキル基（例、メチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン基から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子であり、
環Ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５員単環式芳香族複素環（例、ピラゾール）から選ばれる。］
から選ばれる。

【0191】

また本明細書中、式（ＩＣ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ｃともいう。）

【化49】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、
（１）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から独立した１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、ならびに
（３）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環
から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれ、
Ｒ^４ａは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリール基（例、フェニル）、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピペリジル））、
（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、ならびに
（４）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ））
から選ばれる。］。

【0192】

一部の実施態様において、

【化50】

は、

【化51】

［式中、
Ｒ^４ａは、前記と同義であり、
Ｒ^５ａ１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれ、
Ｒ^５ａ２は、
（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から選ばれ、
Ｒ^５ａ３は、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）から選ばれ、
Ｒ^６ａ１は、水素原子およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれ、
Ｒ^６ａ２は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｄ）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれ、
環Ｂは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（２）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン環から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子であり、
環Ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）から独立して選ばれる１ないし３個（例えば、１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。］
から選ばれる。

【0193】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化52】

（式中、Ｒ^１ｃは、水素原子およびＣ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）から選ばれる。）である。

【0194】

また本明細書中、式（ＩＤ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ｄともいう。）

【化53】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、
（１）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から独立した１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、ならびに
（３）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環
から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環であり、
Ｒ^４ａは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ_１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、および
（５）テトラヒドロピラニルオキシ基
から選ばれる。］。

【0195】

一部の実施態様において、

【化54】

は、

【化55】

＃１ および
［式中、
Ｒ^４ａは、前記と同義であり、
Ｒ^５ａ１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、
（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、および
（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれ、
Ｒ^５ａ２は、
（ａ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、および
（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基（例、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）
から選ばれ、
Ｒ^５ａ３は、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基（例、トリフルオロメチル）から選ばれ、
Ｒ^６ａ１は、水素原子およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれ、
Ｒ^６ａ２は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｄ）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれ、
環Ｂは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（２）Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）
から独立して選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリドン基から選ばれ、
Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子であり、
環Ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）から選ばれる１ないし３個（例えば、１個）の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。］
から選ばれる。

【0196】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化56】

（式中、Ｒ^１ｃは、水素原子およびＣ_１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）から選ばれる。）である。

【0197】

また本明細書中、式（ＩＥ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ｅともいう。）

【化57】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｃ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれ、
Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキル基（例、メチル）から独立して選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基から選ばれ、
環Ｂは、さらなる置換基を有していないピリドン環であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子であり、
環Ｃは、１個のＣ_１－６アルキル基（例、エチル）でさらに置換されているピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。］。

【0198】

一部の実施態様において、

【化58】

は、式：

【化59】

で表される基
（式中、
Ｒ^４ａは、前記と同義であり、
Ｒ^５ａ１は、
（ａ）Ｃ_１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれ、
Ｒ^６ａ１は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。）
である。

【0199】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化60】

（式中、Ｒ^１ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル）から選ばれる。）である。

【0200】

また本明細書中、式（ＩＦ）の化合物から選ばれる化合物（本明細書中、化合物Ｆともいう。）

【化61】

および薬学的に許容されるその塩が開示される［式中、
環Ａ^１は、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
（ｂ）Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から独立して選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されているベンゼン環から選ばれ、
Ｒ^４ａは、１個のＣ_１－６アルキル基（例、メチル）で置換されているモルホリニル基から選ばれ、
環Ｂは、さらなる置換基を有していないピリドン環であり、
Ｒ^２およびＲ^３は、共に水素原子であり、
環Ｃは、１個のＣ_１－６アルキル基（例、エチル）でさらに置換されているピラゾール環（例、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）から選ばれる。］。

【0201】

一部の実施態様において、環Ｃは、

【化62】

（式中、Ｒ^１ｃは、Ｃ_１－６アルキル基（例、エチル）から選ばれる。）である。

【0202】

一部の実施態様において、

【化63】

は、式：

【化64】

で表される基
（式中、
Ｒ^４ａは、前記と同義であり、
Ｒ^５ａ１は、Ｃ_３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれ、
Ｒ^６ａ１は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる。）
である。

【0203】

式（Ｉ）の化合物には、限定されるものではないが、実施例１～３３の化合物が含まれる。

【0204】

化合物（Ｉ）が、薬学的に許容される塩などの塩である場合、このような塩の非限定的な例としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。例示的に、金属塩の非限定的な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の非限定的な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の非限定的な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の非限定的な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の非限定的な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。例えば、本開示の化合物が酸性官能基を含有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などを用いてもよい。加えて、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を用いてもよい。

【0205】

化合物（Ｉ）が、互変異性体、鏡像異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された鏡像異性体も化合物（Ｉ）に包含される。

【0206】

一部の実施態様において、化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、したがって、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。

【0207】

一部の実施態様において、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される共結晶または共結晶塩であってもよい。本明細書で使用される場合、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で２種またはそれよりも多くの独特な固体を含む結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。

【0208】

一部の実施態様において、化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。

【0209】

一部の実施態様において、同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。例えば、一部の実施態様において、同位元素で標識または置換された化合物は、陽電子断層法（ＰＥＴ）のためのトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができる。一部の実施態様において、同位元素で標識または置換された化合物は、医療診断などの分野において有用となり得る。

【0210】

本開示の化合物の製造法について以下に説明する。

【0211】

以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩の例としては、例えば、上記の本開示の化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。

【0212】

各工程で得られた化合物が遊離形態である場合には、自体公知の方法を使用して、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。

【0213】

各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として単離した後に、次の反応に用いることもできる。あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分留、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。

【0214】

各工程の原料や試薬が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。

【0215】

各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得る。しかし、特記しない限り、反応時間は、通常１分～４８時間、例えば、１０分～８時間である。

【0216】

各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特記しない限り、通常－７８℃～３００℃、例えば、－７８℃～１５０℃である。

【0217】

各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特記しない限り、通常１気圧～２０気圧、例えば、１気圧～３気圧である。

【0218】

各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒなどのマイクロ波合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特記しない限り、通常室温～３００℃、例えば、５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特記しない限り、通常１分～４８時間、例えば、１分～８時間である。

【0219】

各工程の反応において、試薬は、特記しない限り、基質に対して０．５当量～２０当量、例えば、０．８当量～５当量の量で用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、例えば、０．０１当量～０．２当量の量で用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。

【0220】

各工程の反応において、特記しない限り、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁した後に行われる。溶媒の非限定的な例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど、
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど、
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど、
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど、
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど、
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など、
ニトリル類：アセトニトリルなど、
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど、
芳香族有機塩基類：ピリジンなど、
酸無水物類：無水酢酸など、
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など、
無機酸類：塩酸、硫酸など、
エステル類：酢酸エチルなど、
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど、
水。

【0221】

一部の実施態様において、上記溶媒は、記載される方法において２種またはそれよりも多くを適宜の割合で混合して用いてもよい。

【0222】

一部の実施態様において、各工程の反応において塩基を用いる場合、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基を用いてもよい。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど、
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど、
金属酸化物類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど、
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど、
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど、
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。

【0223】

一部の実施態様において、各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒を用いてもよい。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など、
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など、
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。

【0224】

各工程の反応は、特記しない限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）、新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）、精密有機化学 改訂第２版(L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.)、改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）、ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Willey & Sons Inc.)、Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (by Jie Jack Li, published by OXFORD UNIVERSITY)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan KK)、人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(VCH Publishers Inc.)1989年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われ得る。

【0225】

各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience 2007 Edition "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (by Theodora W. Greene, Peter G. M.Wuts)、Thieme 2004 Edition "Protecting Groups 3rd Ed." (by P. J. Kocienski)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。

【0226】

アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基の非限定的な例としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。

【0227】

アルデヒドのカルボニル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。

【0228】

ケトンのカルボニル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；О－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。

【0229】

カルボキシル基の保護基の非限定的な例としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。

【0230】

チオールの保護基の非限定的な例としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。

【0231】

アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基の非限定的な例としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。

【0232】

保護基は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハイドライド（trialkylsilyl hydride）（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて除去することができる。

【0233】

工程において、還元反応を行う場合、使用され得る還元剤の非限定的な例としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤の例としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類、ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを含有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを含有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。

【0234】

工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用され得るラジカル開始剤の非限定的な例としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用され得るラジカル反応試剤の非限定的な例としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、二ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。

【0235】

工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用され得るＷｉｔｔｉｇ試薬の非限定的な例としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。

【0236】

工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用され得る試薬の非限定的な例としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。

【0237】

工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用され得る試薬の非限定的な例としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。

【0238】

工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、２－ピリドン、イミダゾールなど）と塩基（例、有機あるいは無機塩基類など）を用いてもよい。

【0239】

工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基の非限定的な例としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。

【0240】

工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の非限定的な例としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。

【0241】

工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属酸化物類、無機塩基類）を用いてもよい。

【0242】

工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）を用いてもよい。

【0243】

工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、アジド化剤の非限定的な例としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法を用いてもよい。

【0244】

工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤の非限定的な例としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物の非限定的な例としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類の非限定的な例としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。

【0245】

工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。その他、試薬として（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）や（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）などを用いてもよい。

【0246】

工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア形成反応を行う場合、使用される試薬の非限定的な例としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤の非限定的な例としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。

【0247】

工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒の非限定的な例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基の非限定的な例としては、無機塩基類などが挙げられる。

【0248】

工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。

【0249】

工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を使用する場合、使用されるハロゲン化剤の非限定的な例としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。

【0250】

工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤の非限定的な例としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが使用され、臭素化では、４８％臭化水素酸などを用いてもよい。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化リチウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。

【0251】

工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬の非限定的な例としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。

【0252】

工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤の非限定的な例としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。

【0253】

工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基を用いてもよい。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。

【0254】

工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤の非限定的な例としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。

【0255】

化合物（Ｉ）は、以下に示す反応式あるいはこれらに準ずる方法に従い製造することができる。原料は、市販品であってもよく、あるいは自体公知の方法を使用して製造してもよい。反応式中の各一般式における略号は、特記しない限り、それぞれ上記と同義である。

【0256】

例えば、Ｒ^１が、

【化65】

である式（Ｉａ）の化合物は、化合物（１）より以下の方法を使用して製造することができる。式中、Ｌ^１およびＬ^２は、それぞれ独立して脱離基であり、Ｒ^１０１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。

【0257】

Ｌ^１またはＬ^２で示される「脱離基」の非限定的な例としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。

【0258】

Ｒ^１０１で示される「置換基」の非限定的な例としては、例えば、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基等が挙げられる。Ｒ^１２またはＲ^１３で示される「置換基」の例としては、Ｃ_１－６アルキル基等が挙げられ、Ｒ^１２およびＲ^１３は、隣接するホウ素原子と共に、さらに置換されていてもよい環を形成してもよい（例えば、ＢＯＲ^１２ＯＲ^１３がジメトキシボラニル、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）。

【化66】

【0259】

化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）の鈴木－宮浦カップリング反応により製造することができる。

【0260】

化合物（４）は、化合物（３）の脱メチル化反応により製造することができる。脱メチル化試薬の非限定的な例としては、ピリジン塩酸塩、塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムの組み合わせなどが挙げられる。その非限定的な例としては、上記「保護基の除去」に記載されたものが挙げられる。

【0261】

化合物（６）は、化合物（４）と化合物（５）の芳香族求核置換反応、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応により製造することができる。

【0262】

化合物（Ｉａ）は、化合物（６）の芳香族求核置換反応、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応により製造することができる。

【0263】

化合物（Ｉａ）は、自体公知の方法に従ってさらに変換することもできる。

【0264】

化合物（Ｉａ）は、化合物（５）より以下の方法を使用して製造することもできる。各記号はそれぞれ前記と同義である。

【化67】

【0265】

化合物（７）は、化合物（５）より、例えば、芳香族求核置換反応、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応を使用して製造することができる。

【0266】

化合物（Ｉａ）は、化合物（７）と化合物（４）の、例えば、芳香族求核置換反応、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応により製造することができる。

【0267】

化合物（Ｉａ）における環Ａ^１が置換基Ｒ^１４およびＲ^１５を有するベンゼン環である化合物（Ｉｂ）は、化合物（８）と化合物（４）のＣｈａｎ－Ｌａｍ－Ｅｖａｎｓカップリング反応により製造することができる。式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり、その他の記号は前記と同義である。

【0268】

Ｒ^１４またはＲ^１５で示される置換基の非限定的な例としては、例えば、環Ａ^１の「置換基」の例として例示したものが挙げられる。Ｒ^１６またはＲ^１７で示される「置換基」の例としては、Ｃ_１－６アルキル基等が挙げられ、Ｒ^１６およびＲ^１７は、隣接するホウ素原子と共に、さらに置換されていてもよい環を形成してもよい（例えば、ＢＯＲ^１６ＯＲ^１７がジメトキシボラニル、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）。

【化68】

【0269】

一部の実施態様において、化合物（８）、化合物（８ａ）および化合物（８ｂ）は、化合物（９）より以下の方法を使用して製造することができる。各記号はそれぞれ前記と同義である。

【化69】

【0270】

化合物（８ａ）は、化合物（９）のＨａｒｔｗｉｇ－宮浦Ｃ－Ｈホウ素化反応により製造することができる。使用される金属触媒の非限定的な例としては、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）などが挙げられる。

【0271】

化合物（１０）は、化合物（８ａ）の求核的フッ素化反応により製造することができる。求核的フッ素化反応のために使用される試薬の非限定的な例としては、フッ化水素カリウムが挙げられる。

【0272】

化合物（８ｂ）は、化合物（１０）の加水分解反応により製造することができる。加水分解反応のために使用される試薬の非限定的な例としては、塩化トリメチルシリル、水酸化リチウムなどが挙げられる。

【0273】

化合物（９）は、化合物（１１）、化合物（１４）、化合物（１５）または化合物（１６）より以下の方法を使用して製造することができる。式中、Ｌ^３は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。

【0274】

Ｌ^３で示される「脱離基」の非限定的な例としては、例えば、上記Ｌ^１またはＬ^２の「脱離基」として例示したものが挙げられる。

【化70】

【0275】

化合物（１２）は、化合物（１１）より、例えば、芳香族求核置換反応、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応を使用して製造することができる。

【0276】

化合物（１３）は、化合物（１２）のトリフラート化反応により製造することができる（式中、Ｌ^３はトルフルオロメタンスルホニルオキシ基である）。

【0277】

化合物（１３）は、化合物（１４）より、例えば、芳香族求核置換反応、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応を使用しても製造することができる。

【0278】

化合物（９）は、化合物（１３）を使用して、鈴木－宮浦カップリング反応により製造することができる。化合物（９）は、化合物（１５）のエーテル化反応によっても製造することができる。化合物（９）は、化合物（１６）を使用して、芳香族求核置換反応、鈴木－宮浦カップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリング反応など各種カップリング反応によっても製造することができる。

【0279】

化合物（９）は、自体公知の方法に従ってさらに変換することもできる。

【0280】

化合物（５）における環Ａ^１が、置換基ＯＲ^１６を有するピリジン環である化合物（５ａ）は、化合物（１７）とアルコール：Ｒ^１６ＯＨを使用して、芳香族求核置換反応により製造することができる。式中、Ｒ^１６は置換基であり、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。Ｒ^１６で示される「置換基」の非限定的な例としては、ベンジル基が挙げられる。

【化71】

【0281】

化合物（１）、（４）、（５）、（１１）および（１４）～（１７）は、市販品として入手できるか、あるいは自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って、もしくは実施例記載の方法で製造することができる。

【0282】

このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア形成反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。

【0283】

上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を含む場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

【0284】

化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離、精製することができ、したがって純粋な化合物を製造することができる。また、New Experimental Chemistry Vol. 14 (Chemical Society of Japan編)の251-253頁および4th Edition of Experimental Chemistry Vol. 19 (Chemical Society of Japan編)の273-274頁に記載の方法、またはそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射、強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させることによって、対応する純粋な異性体を得ることもできる。

【0285】

化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生じ得るが、この異性体が単独の化合物も、それらの混合物の化合物も本開示の範囲に含まれる。

【0286】

上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。例示的に、このようにして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。

【0287】

化合物（Ｉ）が、配置異性体、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体およびｌ体、あるいはＳ体およびＲ体に分離することができる。

【0288】

このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体および原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）などの手段を用いることによって、単離、精製することができる。

【0289】

塩である化合物（Ｉ）は、公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。

【0290】

化合物（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合、これら個々の鏡像異性体およびそれら混合物のいずれも本開示の範囲に包含される。所望によりこれらの異性体を公知の手段に従い光学分割するか、または個別に製造することもできる。

【0291】

本明細書中、ＧＰＲ１３９受容体拮抗作用は、ＧＰＲ１３９受容体逆作動作用を含む。一部の実施態様において、ＧＰＲ１３９受容体拮抗作用を有する化合物は、ＧＰＲ１３９受容体逆作動作用を有する化合物である。

【0292】

ＧＰＲ１３９受容体逆作動作用は、例えば、後述の試験例で詳述するように、イノシトール一リン酸（本明細書中、ＩＰ_１と略記することがある）（ＧＰＲ１３９におけるシグナル伝達下流のセカンドメッセンジャーであるイノシトール三リン酸（本明細書中、ＩＰ_３と略記することがある）の代謝産物）の産生量低下あるいは産生量阻害によっても確認することができる。

【0293】

化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、後述する各種疾患の予防薬、治療薬、または診断薬として用いることができ得る。例えば、化合物（Ｉ）は、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、抑うつエピソード、小うつ病性障害、双極性うつ病、気分変調性障害、持続性抑うつ障害、情動障害（例、季節性情動障害等）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、脳卒中後のうつエピソード、無快楽症（anhedonia）を伴ううつ病、無快楽症を伴う大うつ病、無快楽症を伴う小うつ病性障害、無快楽症を伴う双極性うつ病、無快楽症を伴う気分変調性障害、無快楽症を伴う持続性抑うつ障害、無快楽症を伴う情動障害、無快楽症を伴う再発性うつ病、無快楽症を伴う産後うつ病、無快楽症を伴うストレス性障害、無快楽症を伴う双極性障害、無快楽症を伴う統合失調症、無快楽症を伴う不安障害、無快楽症を伴う気分障害、無快楽症を伴うアルツハイマー病、レヴィー小体型認知症、無快楽症を伴うパーキンソン病、無快楽症を伴うハンチントン病、無快楽症を伴う治療抵抗性大うつ病、無快楽症を伴う治療抵抗性双極性障害、うつ症状、躁病、躁病エピソード、軽躁病エピソード、躁病様エピソード、軽躁病様エピソード、せん妄、認知症周辺症状（精神症状もしくは行動異常）、不安、全般性不安障害、不安症候群、気分障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、統合失調感情障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想型の人格障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、神経症、薬物依存症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）、統合失調症スペクトラム障害、運動障害、精神遅滞、偏執傾向、統合失調症様障害、緊張症、神経症、疲労感、慢性疲労症候群、気力の減退、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、治療抵抗性大うつ病、大うつ病における認知機能障害、治療抵抗性双極性障害、かんしゃく、体重増加、体重減少、精神運動焦燥、精神運動制止、無価値観、罪責感、思考力や集中力の減退、自殺念慮、自殺企図、メランコリア、精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）、肥満症により誘発される精神病、妄想性障害、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群、食行動障害および摂食障害群、摂食障害、異食症、反芻症、回避・制御性食物摂取症、無食欲症、神経性無食欲症（神経性やせ症、拒食症）、心因性食思不振、非定型神経性無食欲症、過食症、神経性過食症（神経性大食症）、神経性食欲亢進、非定型神経性過食症、過食性障害、心因性過食、心因性妊娠嘔吐、心因性嘔吐］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンチントン病に付随する認知症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン型認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、多系統萎縮症、脊髄損傷、エイズ関連認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症（ＶａＤ）（例、多発脳梗塞性認知症、戦略的な部位の単一病変によるＶａＤ、小血管病変性認知症、低灌流性ＶａＤ、脳出血性ＶａＤ、慢性硬膜下血腫等）、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチー］、
（３）健忘障害、軽度認知障害、学習障害［例、読字障害、算数障害、書字表出障害］、または加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠等）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒等）、睡眠時随伴症（例、ノンレム睡眠からの覚醒障害（例、睡眠時遊行症型、睡眠時驚愕症型等）、悪夢障害、レム睡眠障害、レストレスレッグス症候群等）、内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群（例、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸等）、睡眠時関連低換気（例、原発性肺胞低換気症候群、先天性中枢性低換気症候群等）、ナルコレプシー、カタプレキシー、過眠障害］、
（５）薬物依存症（物質関連障害、物質依存症）［例、物質使用障害（例、アルコール依存、大麻（合成カンナビノイドを含む）依存、幻覚薬（例、ケタミン、フェンシクリジン等）依存、吸入剤依存、オピオイド依存、鎮痛薬依存、睡眠薬依存、抗不安薬依存、精神刺激薬（例、アンフェタミン型物質、コカイン、カチノン、合成カチノン（catione）、ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡ関連薬（例、ＭＤＡ等）等）依存、カフェイン依存、タバコ依存、ニコチン依存、アルコール使用障害、大麻（合成カンナビノイドを含む）使用障害、幻覚薬使用障害、吸入剤使用障害、オピオイド使用障害、鎮痛薬使用障害、睡眠薬使用障害、抗不安薬使用障害、精神刺激薬使用障害、カフェイン使用障害、タバコ使用障害、ニコチン使用障害等）、物質誘発性障害（例、アルコール中毒、アルコール離脱、カフェイン中毒、カフェイン離脱、大麻（合成カンナビノイドを含む）中毒、大麻（合成カンナビノイドを含む）離脱、幻覚薬中毒、幻覚薬持続性知覚障害、吸入剤中毒、オピオイド中毒、オピオイド離脱、鎮痛薬中毒、睡眠薬中毒、抗不安薬中毒、鎮痛薬離脱、睡眠薬離脱、抗不安薬離脱、精神刺激薬中毒、精神刺激薬離脱、カフェイン離脱、タバコ離脱、ニコチン離脱、物質（例、アルコール、カフェイン、大麻（合成カンナビノイドを含む）、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、カフェイン、タバコ、ニコチン等）誘発性精神疾患（例、精神病性障害、双極性障害および関連障害、抑うつ障害、不安症、脅迫症および関連症、睡眠障害、性機能不全、せん妄、神経認知障害等）、急性中毒、有害な使用（例、抗うつ薬乱用、薬物乱用等）、依存症候群（例、薬物依存、非麻薬性鎮痛剤依存症等）、離脱状態（例、薬物禁断症候群等）、せん妄を伴う離脱状態、精神病性障害（例、中毒性精神病、ステロイド精神病等）、健忘症候群、残遺性および遅発性の精神病性障害（例、薬物依存症抑うつ状態等）、向精神薬副作用、中毒性精神障害、薬物性精神障害、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱］、
（６）麻酔薬、外傷性疾患、神経変性疾患等に起因する呼吸抑制、
（７）疼痛［例、心因性疼痛（身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、うつを伴う慢性痛、心因性舌痛症、心因性頭痛、心因性背部痛、心因性腹痛、神経性耳痛、身体型疼痛障害、精神痛、心因性性交疼痛症）、炎症性疼痛、急性疼痛、癌性持続痛、癌性突出痛、癌性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛（例、難治性疼痛、開胸術後疼痛症候群、末梢神経障害性疼痛、末梢性神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、中枢性神経障害性疼痛、中枢性脳卒中後疼痛等）、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、頭痛（例、炎症性頭痛、顔面痛、後頭部痛、歯性顔面痛、習慣性頭痛、神経痛性頭痛、前頭部痛、側頭部痛、頭頚部痛、頭重感、頭頂部痛、発作性頭痛、頬部痛、牽引性頭痛、口腔内灼熱症候群、一次性頭痛、精神疾患による頭痛、片頭痛、慢性群発頭痛、群発頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、反復性群発頭痛、発作性片側頭痛、反復性発作性片側頭痛、慢性発作性片側頭痛、短時間持続性片側神経痛様頭痛発作、血管性頭痛、筋収縮性頭痛、緊張型頭痛、反復性緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、外傷性頭痛、慢性外傷後頭痛、薬物乱用頭痛、スルーダー神経痛、トロサ・ハント症候群、眼性頭痛、混合性頭痛、持続性片側頭痛、一次性咳嗽性頭痛、一次性運動時頭痛、性行為に伴う一次性頭痛、寒冷刺激による頭痛、一次性雷鳴頭痛、一次性穿刺様頭痛、貨幣状頭痛、睡眠時頭痛、新規発症持続性連日性頭痛、てんかん発作による頭痛、高血圧性頭痛、鼻・副鼻腔疾患による頭痛、緊張性頭痛等）、三叉神経障害（例、三叉神経痛、非定型顔面痛、三叉神経過敏症、三叉神経ニューロパチー等）、舌咽神経障害（例、舌咽神経痛等）、迷走神経障害（例、上喉頭神経痛、迷走神経痛等）、舌下神経障害、多発性脳神経障害、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後三叉神経痛、帯状疱疹後多発性ニューロパシー、神経痛性筋萎縮症、幻肢痛、断端神経痛、求心路遮断痛、腰椎坐骨神経痛、上肢の単ニューロパシー（例、正中神経神経痛、尺骨神経痛等）、下肢の単ニューロパシー（例、異常感覚性大腿痛等）、肋骨ニューロパシー（例、肋間神経痛等）、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、糖尿病性神経痛（例、１型糖尿病性神経痛、２型糖尿病性神経痛等）、心臓神経痛、持続性身体表現性疼痛障、流行性胸膜痛、自律神経反射性疼痛、脊髄痛、腰椎穿刺後頭痛、眼痛、耳痛、視床痛、咽頭痛、鼻痛、歯痛、顎痛、舌痛症、直腸痛、関節痛、腰痛、脊椎痛、筋肉痛、神経痛］、
（８）外傷性脳損傷およびそれに伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳卒中、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、眼球口蓋振戦、痙攣、脳梗塞、脳出血、難聴、放射線性嗜眠症候群、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、ギャンブル依存症、ゲーム依存症、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、自己免疫性脳炎（例、自己免疫性辺縁系脳炎）、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス
等の疾患の予防薬または治療薬として有用であることが期待される。

【0294】

化合物（Ｉ）は、プロドラッグの形態で用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。

【0295】

化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、"Development of Pharmaceutical Products" vol. 7, Molecule Design, p. 163-198, Hirokawa Shoten (1990)に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【0296】

式（Ｉ）の化合物は、好ましい体内動態特性（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）および低毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）を示すことができ、そのまま医薬として、または少なくとも１種の薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的または非経口的に安全に投与できる。

【0297】

本明細書で使用される場合、「非経口投与」は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与、および病巣への直接的な投与を含む。

【0298】

一部の実施態様において、化合物（Ｉ）の投与量は、投与経路、症状などによって異なる。一部の実施態様において、うつ病の患者（例えば、４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇの範囲の体重を有する成人）に経口投与する場合、投与量は、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を、例えば１日１回～３回に分けて投与することができる。

【0299】

化合物（Ｉ）を含む医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、または化合物（Ｉ）と少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。化合物（Ｉ）を含む医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に投与することができる。

【0300】

上記の「薬学的に許容される担体」としては、調製のための製剤素材（starting material）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が使用され得る。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤等を用いることができ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、および無痛化剤等を用いることができる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0301】

賦形剤の非限定的な例としては、例えば、ラクトース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

【0302】

滑沢剤の非限定的な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

【0303】

結合剤の非限定的な例としては、例えば、結晶セルロース、スクロース、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、サッカロース、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

【0304】

崩壊剤の非限定的な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

【0305】

溶剤の非限定的な例としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。

【0306】

溶解補助剤の非限定的な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

【0307】

懸濁化剤の非限定的な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0308】

等張化剤の非限定的な例としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。

【0309】

緩衝剤の非限定的な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

【0310】

無痛化剤の非限定的な例としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の非限定的な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

【0311】

抗酸化剤の非限定的な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。

【0312】

一部の実施態様において、医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、化合物（Ｉ）を医薬組成物全量に対して例えば０．０１％～１００％（ｗ／ｗ）、例えば０．１％～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。

【0313】

化合物（Ｉ）は、本明細書で併用薬物と称する他の活性成分と併用してもよい。

【0314】

併用薬物の非限定的な例としては、例えば、以下が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、βアミロイドタンパク質産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９－２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ（selectase）阻害作用剤、βアミロイドタンパク質凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（２－（４－メトキシフェニル）－３－［４－［３－（ジエチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］－５－クロロベンゾフラン、Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、エムリカサン、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプロデン（ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、プロサプチド、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン（oxybutynn）、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン（iprivlavone）、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬（例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬）、統合失調症治療薬（例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬）、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性または四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パラキセチン（paraxetine）、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン（desvenlafacine）等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬（例、酒石酸ピマバンセリン）、５－ＨＴ２Ａインバースアゴニスト、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール（oxiprenolol）等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（アプレピタント、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＧＡＢＡ受容体に作用する薬剤、アセチルコリン受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（ケタミン、Ｓ－ケタミン、Ｒ－ケタミン、ケタミン代謝物（例、（２Ｓ，６Ｓ；２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン、（２Ｒ，６Ｒ）－ヒドロキシノルケタミン等）、メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸作動薬（nicotinic acid agonist）、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン（phenylzine）、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性および女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬または痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤など。

【0315】

上記併用薬物は、２種またはそれよりも多くを適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

【0316】

さらに、本開示の化合物を使用して上記疾患の１つまたは複数を治療または予防する場合、化合物を、生物製剤（例、抗体医薬、核酸（例、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、デコイ等）または核酸誘導体、アプタマー薬、ペプチド薬、ワクチン製剤）と併用することもできる。加えて、化合物を、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域で用いられる治療法と併用することもできる。

【0317】

抗体医薬およびワクチン製剤の非限定的な例としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社製のＤＩＡＰＥＰ－２７７）、抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶワクチン製剤、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素もしくはその産物に対する抗体またはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素またはタンパク質に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素またはタンパク質に関する抗体またはワクチン、糖代謝またはインスリン抵抗性に関与するタンパク質に対する抗体またはワクチン製剤等が挙げられる。その他、化合物（Ｉ）は、ＧＨまたはＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤と併用することもできる。

【0318】

遺伝子治療法の非限定的な例としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療法、アンチセンスを用いる治療法、血中脂質代謝に関与する酵素またはタンパク質に関連する遺伝子（例、血中コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ－コレステロール、またはリン脂質の代謝、排泄、および吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素またはタンパク質（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝またはインスリン抵抗性に関与するタンパク質に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス、ウイルスベクター（例、アデノウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、センダイウイルス等）または非ウイルスベクター（例、プラスミド、脂質粒子等）を用いた遺伝子治療法等が挙げられる。

【0319】

薬剤を用いない精神科領域で用いられる治療法の非限定的な例としては、例えば、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法が挙げられる。

【0320】

また、本開示の化合物は、それぞれ自家または他家細胞（遺伝子改変を含む）を用いた、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等の各種臓器再生法、骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することができる。

【0321】

一部の実施態様において、化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、以下の結果の１つまたは複数を得ることができる。
（１）化合物（Ｉ）または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果を達成することができる。

【0322】

以下、化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本開示の併用剤」と称する。

【0323】

本開示の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与経路、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

【0324】

本開示の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態の非限定的な例としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）に続いて併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

【0325】

一部の実施態様において、本開示の併用剤は、毒性が低く、化合物（Ｉ）および／または上記併用薬物を、公知の方法に従って少なくとも１種の薬学的に許容される担体と混合し、医薬組成物、例えば錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的または非経口的（例えば、局所、直腸、静脈投与による）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与、あるいは病巣に直接投与することができる。

【0326】

本開示の併用剤の製造に用いられてもよい薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、例えば、上記と同様のものが挙げられる。

【0327】

本開示の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与経路、疾患等により適宜選択することができる。

【0328】

例えば、本開示の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、一部の実施態様において、製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、例えば約０．１～５０重量％、例えば、約０．５～２０重量％程度である。

【0329】

本開示の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、一部の実施態様において、製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、例えば約０．１～５０重量％、例えば約０．５～２０重量％程度である。

【実施例】

【0330】

本開示は、以下の実施例、試験例および製剤例を使用してさらに詳しく説明される。しかし、これらの実施例、試験例および製剤例は、本開示を限定するものではなく、また本開示の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0331】

以下の実施例中の「室温」は、通常、約１０℃～約３５℃の間を示す。混合溶媒において示した比は、特記しない限り、容量比を示す。加えて、％は、特記しない限り、重量％を示す。

【0332】

実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しない限り、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下で行った。ＴＬＣ観察においては、Ｍｅｒｃｋ社製の６０Ｆ_２５４をＴＬＣプレートとして用い、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を、展開溶媒として用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特記しない限り、容量比を示す。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などの緩やかなプロトンピークについては記載していないことがある。

【0334】

MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。

【0335】

旋光度（［α］_Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ｍＬである。

【0336】

元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。

【0337】

実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV（Rigaku Corporation，Japan）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure／Electric current:40 kV／50 mA
Scan speed:6 degree／min
Scan range of 2 Theta:2－35 degree

【0338】

実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。

【0339】

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp：融点
MS：マススペクトル
M：モル濃度
N：規定度
CDCl₃：重クロロホルム
DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド
DMSO：ジメチルスルホキシド
¹H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd₂(dba)₃: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
PdCl₂:塩化パラジウム(II)
PdCl₂(dppf):ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム
PdCl₂(dppf)・CH₂Cl₂ : ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロロメタン付加体
n-BuLi:ブチルリチウム
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DME:1,2-ジメトキシエタン
EtOH:エタノール
AcOH:酢酸
HMPA：ヘキサメチルリン酸トリアミド
NBS:1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン
XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
RuPhos:ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン
SPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル
dbbpy：4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン
IPE:ジイソプロピルエーテル
BINAP:2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル

実施例1
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン
Ａ） エチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート

【0340】

炭酸カリウム（１９７ｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１００ｇ）、ヨウ化エチル（１２２ｇ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物に室温で水を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１２１ｇ）を得た。

【0341】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12-4.27 (4H, dq, J = 11.5, 7.2 Hz), 7.84 (1H, s), 8.33 (1H, s).

Ｂ） （１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール

【0342】

水素化アルミニウムリチウム（１６．３ｇ）、およびＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物にエチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（４８．０ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を０－１０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却後、０－１０℃で硫酸ナトリウム十水和物（１１０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去し、標題化合物（２９．９ｇ）を得た。

【0343】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.59 (1H, s)

Ｃ） ４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩

【0344】

（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２．３３ｇ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（４．３９ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（３．２３ｇ）を得た。

【0345】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.85 (1H, s), 12.32 (1H, m).

Ｄ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メトキシピリジン

【0346】

４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（２．８７ｇ）、炭酸セシウム（２０．７ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．３２ｇ）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３．１５ｇ）、ＤＭＥ（２５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下１１０ ℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．８８ｇ）を得た。

【0347】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１８．０．

Ｅ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0348】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メトキシピリジン（３０２ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（１．６１ｇ）を加えた。混合物を９０ ℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。

【0349】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０４．０．

Ｆ） ２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン

【0350】

２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、４－（フルオロフェニル）ボロン酸（６．８ｇ）、炭酸カリウム（１９．２ｇ）、水（５０ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．２５ｇ）、およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（１．４１ｇ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、標題化合物（１０．６ｇ）を得た。

【0351】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７６．３．

Ｇ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン

【0352】

２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２７．１ｍｇ）、３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１．４ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９．０１ｍｇ）およびトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１１．１ｍｇ）を得た。

【0353】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.40 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30-7.43 (4H, m), 7.57 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.18 (1H, s), 8.27-8.34 (2H, m), 8.42 (1H, s).

実施例３
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル
Ａ） ４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル

【0354】

水素化ナトリウム（６０％含有、３１．７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（７９ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物に２，４，６－トリクロロピリジン－３－カルボニトリル（１３７ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６２．４ｍｇ）を得た。

【0355】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.29 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.37-7.46 (5H, m).

Ｂ） ４－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボニトリル

【0356】

４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジクロロピリジン－３－カルボニトリル（１．５６ｇ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．９３８ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２０４ｇ）、炭酸セシウム（３．２８ｇ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．７０ｇ）を得た。

【0357】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．０．
Ｃ） ４’－（ベンジルオキシ）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル」

【0358】

４－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－カルボニトリル（６０．８ｍｇ）、３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３６．５ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６．４ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０．８ｍｇ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、封管中１００℃で１時間撹拌した。さらに混合物を１００℃で１時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３４．３ｍｇ）を得た。

【0359】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５０６．２．

Ｄ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル

【0360】

４’－（ベンジルオキシ）－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（フルオロフェニル）－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル（３４．３ｍｇ）、１０％パラジウム－炭素（２．８９ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（２６．４ｇ）を得た。

【0361】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１６．１．

Ｅ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－４’－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル

【0362】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６’－（４－フルオロフェニル）－４’－（トリフルオロメチル）－４’－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－３’－カルボニトリル（２６．４ｍｇ）、炭酸カリウム（１７．６ｍｇ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２７．４ｍｇ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８，移動相：水／アセトニトリル（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物（９．３ｍｇ）を得た。

【0363】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.60 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.37 (2H, q, J = 8.7 Hz), 6.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 6.9, 2.0 Hz), 8.09-8.13 (1H, m), 8.24-8.32 (2H, m).

実施例７
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン
Ａ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’，６’－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン

【0364】

２，３，６－トリフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に３－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６５７ｍｇ）を加えた。混合物に水素化ナトリウム（６０％含有、９０ｍｇ）を－２０ ℃以下を保ったまま少しずつ加え、０℃まで昇温し０ ℃で１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３７３ｍｇ）を得た。

【0365】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．１．

Ｂ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’－フルオロ－６’－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン

【0366】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３’，６’－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（３９．４ｍｇ）、炭酸セシウム（９３ｍｇ）、およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を１００ ℃で１時間撹拌した。混合物を水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製し、標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。

【0367】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.28 (3H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 12.4, 10.5 Hz), 3.00 (1H, td, J = 12.3, 3.6 Hz), 3.56-3.79 (4H, m), 3.88-4.07 (3H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 6.22 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m).

実施例９
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Ａ） ５－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0368】

２－フルオロ－１－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９０ｇ）、ＮＢＳ（５．０１ｇ）、ＴＦＡ（２０ｍＬ）と濃硫酸（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を氷水に加えた後、この混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６．５０ｇ）を得た。

【0369】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (1H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz).
Ｂ） （２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0370】

５－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（０．７１７ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３１８ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６７ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．３３１ｇ）、およびトルエン（１３ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下１１０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。

【0371】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０９．１．

Ｃ） ２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）アニリン

【0372】

（２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン（１．８５ｇ）、１０％パラジウム－炭素（０．３１９ｇ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。

【0373】

ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９．２．

Ｄ） （２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0374】

２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３．１ｇ）と水（５０ｍＬ）の混合物に濃硫酸（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えた。混合物に亜硝酸ナトリウム（１．３２ｇ）との水（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、混合物にヨウ化カリウム（６．３６ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。

【0375】

混合物を室温まで昇温し、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．３７ｇ）を得た。

【0376】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９０．０．
Ｅ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0377】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０２ｍｇ）、（２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン（２９２ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８．６ｍｇ）、キノリン－８－オール（２１．８ｍｇ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ）、およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１２０℃で３時間加熱した。混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（４．５ｍｇ）を得た。

【0378】

【0379】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 11.5, 10.4 Hz), 2.88 (1H, td, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.21 (1H, dt, J = 6.8, 0.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, s).

実施例２０
１－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Ａ） エチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート

【0380】

炭酸カリウム（１９７ｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１００ｇ）、ヨウ化エチル（１２２ｇ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物（１２１ｇ）を得た。

【0381】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12-4.27 (4H, m), 7.84 (1H, s), 8.33 (1H, s).
Ｂ） （１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール

【0382】

水素化アルミニウムリチウム（１６．３ｇ）、およびＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物にエチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（４８．０ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を０－１０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却後、０－１０℃で硫酸ナトリウム十水和物（１１０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去し、標題化合物（２９．９ｇ）を得た。

【0383】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.59 (1H, s)
Ｃ） ４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩

【0384】

（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２．３３ｇ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（４．３９ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（３．２３ｇ）を得た。

【0385】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.85 (1H, s), 12.32 (1H, m).
Ｄ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メトキシピリジン

【0386】

４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（２．８７ｇ）、炭酸セシウム（２０．７ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．３２ｇ）、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３．１５ｇ）、ＤＭＥ（２５ｍｌ）、および水（２．５ｍＬ）の混合物を１１０ ℃でアルゴン雰囲気下１時間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．８８ｇ）を得た。

【0387】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１８．０．

Ｅ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0388】

３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－メトキシピリジンのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（１．６１ｇ）を加えた。混合物を９０ ℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。

【0389】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０４．０．

Ｆ） ２－ブロモ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン

【0390】

３－ブロモ－４－フルオロアニリン（５ｇ）と濃塩酸（１６．５ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（２．００ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を０ ℃でゆっくり加えた。混合物を０ ℃で３０分攪拌した後、ヨウ化カリウム（１３．１ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（６．９０ｇ）を得た。

【0391】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.21 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.7, 4.7, 2.1 Hz), 8.02-8.13 (1H, m).

Ｇ） （２Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－メチルモルホリン

【0392】

２－ブロモ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（１ｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（０．４５７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７５０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．２０７ｇ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ）、およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．５６ｇ）を得た。

【0393】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４．１．

Ｈ） （２Ｒ）－４－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－２－メチルモルホリン

【0394】

（２Ｒ）－４－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－メチルモルホリン（２５０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１５７ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ（７４．９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９３ｍｇ）、およびＤＭＥ（１ｍＬ）の混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８４ｍｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。混合物を封管中、アルゴン雰囲気下１２０℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１７７ｍｇ）を得た。

【0395】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３６．２．

Ｉ） （２Ｒ）－４－［３－シクロプロピル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0396】

（２Ｒ）－４－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－２－メチルモルホリン（３４３ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジオキサボロラン（４０７ｍｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（１９．３ｍｇ）、ｄｂｂｐｙ（１５．７ｍｇ）、および２－メトキシ－２－メチルプロパン（３ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ照射下８０℃で１時間加熱した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下留去し、標題化合物（５２７ｍｇ）を得た。

【0397】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６２．３．
Ｊ） １－｛３－シクロプロピル－２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0398】

（２Ｒ）－４－［３－シクロプロピル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン（７１１ｍｇ）、３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３５７ｍｇ）、ピリジン（３１１ｍｇ）、およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を４０℃で１２時間、６０℃で１０時間撹拌した。混合物に（２Ｒ）－４－［３－シクロプロピル－４－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン（５２７ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で１３時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物（１３１ｍｇ）を得た。

【0399】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75-0.88 (2H, m), 0.92-1.03 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.98-2.07 (1H, m), 2.26 (1H, t, J = 11.3 Hz), 2.53-2.64 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 3.52-3.63 (5H, m), 3.87 (1H, dd, J = 11.3, 2.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.24 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.54 (1H, s).

実施例２３
１－｛３－ブロモ－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Ａ） ４－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン

【0400】

テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１．０７ｇ）、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にアゾジカルボン酸エチル（５．７４ｍｌ）を室温で滴下した後、混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．３ｇ）を得た。

【0401】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.55 (2H, dtd, J = 13.3, 9.0, 4.1 Hz), 1.89-1.97 (2H, m), 3.46 (2H, ddd, J = 11.9, 9.4, 2.8 Hz), 3.83 (2H, dt, J = 11.7, 4.5 Hz), 4.57 (1H, tt, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.38 (2H, m).

Ｂ） １－｛３－ブロモ－２－フルオロ－５－［（オキサン－４－イル）オキシ］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0402】

４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９．６４ｍｇ）の脱気したＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（１８５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物にｄｂｂｐｙ（７．８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物に４－（３－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２００ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下、４０ ℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣（２９２ｍｇ）、３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５９．２ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（７９ｍｇ）、ピリジン（０．０４７ｍｌ）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（５．６０ｍｇ）を得た。

【0403】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.38-3.56 (4H, m), 3.84 (2H, dt, J = 11.6, 4.2 Hz), 4.02-4.10 (2H, m), 4.64 (1H, dt, J = 8.8, 4.6 Hz), 6.28 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.15-7.32 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz), 7.52-7.56 (2H, m).

実施例２７
３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（プロパン－２－イル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Ａ） ２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェノール

【0404】

５－ブロモ－２－フルオロフェノール（５．００ｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（５．４０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５８８ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．６３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．１ｇ）、およびトルエン（２５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．１０ｇ）を得た。

【0405】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１２．１

Ｂ） ２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル トリフルオロメタンスルホナート

【0406】

２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェノール（１．０８ｇ）とピリジン（８ｍＬ）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１２ｍＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を０℃で５分かけて滴下した。混合物を室温に昇温し、同温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．３０ｇ）を得た。

【0407】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４４．０
Ｃ） （２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0408】

２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート（１．００ｇ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９７９ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２３８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６１７ｇ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．１４５ｇ）を得た。

【0409】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３６．１
Ｄ） （２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－（プロパン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0410】

（２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン（１４５ｍｇ）、１０％パラジウム－炭素（３０ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。

【0411】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３８．２
Ｅ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（プロパン－２－イル）フェニル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0412】

（２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－（プロパン－２－イル）フェニル］－２－メチルモルホリン（１４４ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１６９ｍｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（８．０４ｍｇ）、ｄｂｂｐｙ（６．５１ｍｇ）、および２－メトキシ－２－メチルプロパン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間マイクロウェーブ照射した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた（溶液Ａ）。溶液Ａ（１ｍＬ）、３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６２．０ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１１１ｍｇ）、およびピリジン（９７．０ｍｇ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物に溶液Ａ（１ｍＬ）をさらに加え、６０℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製し、標題化合物（１９．０ｍｇ）を得た。

【0413】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22-1.25 (3H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.78-2.86 (1H, m), 3.21-3.39, (3H, m), 3.69-3.81 (4H, m), 3.95-4.03 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.16 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 5.6, 2.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 5.3, 2.9 Hz), 7.17 (2H, br t, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, s), 7.40 (1H, s).

実施例３１
１－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン
Ａ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロ－２－メトキシピリジン

【0414】

２，６－ジフルオロ－３－ヨードピリジン（４．０ｇ）とメタノール（４０ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２８％含有、３．２ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６－フルオロ－３－ヨード－２－メトキシピリジンと２－フルオロ－３－ヨード－６－メトキシピリジンの混合物（４．０ｇ）を得た。得られた混合物（４．０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６５ｇ）、酢酸カリウム（４．６５ｇ）およびＤＭＥ（８０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３６時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、６－フルオロ－２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンと２－フルオロ－６－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの混合物を得た。得られた混合物、４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（４．３ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｇ）、炭酸セシウム（２５．７ｇ）、ＤＭＥ（７０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物と３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－フルオロ－６－メトキシピリジンの混合物（２．３ｇ）を得た。

【0415】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３６．１

Ｂ） ３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0416】

工程Ａ）で得られた３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロ－２－メトキシピリジンと３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－フルオロ－６－メトキシピリジンの混合物（１．０ｇ）、トリメチルシリルクロリド（２．３１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．６４ｇ）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を１８０℃で４時間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物と５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物（０．２５ｇ）を得た。

【0417】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２．１

Ｃ） （２Ｒ）－４－（３－クロロフェニル）－２－メチルモルホリン

【0418】

１－クロロ－３－ヨードベンゼン（５ｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（３．２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．１ｇ）、およびトルエン（２５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．８ｇ）を得た。

【0419】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１２．１

Ｄ） （２Ｒ）－４－（３－シクロプロピルフェニル）－２－メチルモルホリン

【0420】

（２Ｒ）－４－（３－クロロフェニル）－２－メチルモルホリン（１．８０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．１９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１９ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン／トルエン溶液（２０％含有、２．９８ｇ）、りん酸三カリウム（８．１ｇ）、トルエン（７５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，移動相：水／アセトニトリル（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム系））でさらに精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物（０．８３ｇ）を得た。

【0421】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１８．２

Ｅ） １－｛３－シクロプロピル－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］フェニル｝－３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン

【0422】

（２Ｒ）－４－（３－シクロプロピルフェニル）－２－メチルモルホリン（０．８３ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジオキサボロラン（１．０７ｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（５０．６ｍｇ）、ｄｂｂｐｙ（４１．０ｍｇ）、および２－メトキシ－２－メチルプロパン（１２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下８０℃で１時間加熱した。混合物に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５ｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（５０．６ｍｇ）、およびｄｂｂｐｙ（４１．０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣、工程Ｂ）で得られた３－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オンと５－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物（０．２１ｇ）、ピリジン（０．３１ｍＬ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物に酢酸銅（ＩＩ）（０．５２ｇ）を室温で加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した後、室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，移動相：水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物（４．８ｍｇ）を得た。

【0423】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.70-0.73 (2H, m), 0.92-0.98 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.24 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.86 (1H, td, J = 11.9, 3.4 Hz), 3.42 (2H, br t, J = 12.8 Hz), 3.66 (2H, s), 3.68-3.80 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 5.82 (1H, dd, J = 7.7, 4.3 Hz), 6.42-6.45 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 7.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.39 (1H, s).

【0424】

実施例の化合物を表１に示す。表１中のＭＳは実測値を示す。上記の実施例に示した方法または類似の方法に従って、表１中の化合物を製造した。
表1

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

参考例１
１－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン

【化72】

Ａ） （２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン

【0425】

５－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ）、（２Ｒ）－２－メチルモルホリン塩酸塩（２．３９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．０８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９０ｇ）、炭酸セシウム（１７．０ｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．８５ｇ）を得た。

【0426】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０９．２．
Ｂ） ２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）アニリン

【0427】

（２Ｒ）－４－［４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルモルホリン（１．８５ｇ）および１０％パラジウム－炭素（０．３１９ｇ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。

【0428】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９．２．
Ｃ） Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－Ｎ’－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝尿素

【0429】

２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１．０７ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５７１ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物に２，２－ジメトキシエタンアミン（０．４０４ｇ）とＴＥＡ（０．３８９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．２５ｇ）を得た。

【0430】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．１．
Ｄ） １－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン

【0431】

Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－Ｎ’－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝尿素（１．２５ｇ）とＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）、水（ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（１５．４ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（７２２ｍｇ）を得た。

【0432】

ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４６．２．
Ｅ） エチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート

【0433】

炭酸カリウム（１９７ｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（１００ｇ）、ヨウ化エチル（１２２ｇ）、およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物（１２１ｇ）を得た。

【0434】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (4H, m), 7.84 (1H, s), 8.33 (1H, s).
Ｆ） （１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール

【0435】

水素化アルミニウムリチウム（１６．３ｇ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物にエチル１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（４８．０ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を０－１０℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却後、０－１０℃で硫酸ナトリウム十水和物（１１０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。不純物を濾去し、濾液を減圧下留去し標題化合物（２９．９ｇ）を得た。

【0436】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.59 (1H, s)
Ｇ） ４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩

【0437】

（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（２．３３ｇ）とＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（４．３９ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（３．２３ｇ）を得た。

【0438】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.69 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.85 (1H, s), 12.32 (1H, bs).
Ｈ） １－［（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－３－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン

【0439】

水素化ナトリウム（６０％含有、２９．０ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に１－｛２－フルオロ－５－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン（１００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４－（クロロメチル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（７９ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物およびヨウ化ナトリウム（４３．４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（７０．０ｍｇ）を得た。

【0440】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27-2.47 (1H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 3.52-3.73 (4H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 6.74-6.79 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 4.9, 3.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.73 (1H, s).

試験例１
ＧＰＲ１３９発現ＣＨＯ細胞における参考例１の化合物３０μＭにおけるＩＰ_１量の阻害率の測定

【0441】

ＧＰＲ１３９を介した化合物の活性を評価するためにＧＰＲ１３９発現ＣＨＯ細胞におけるＩＰ_１量変化を測定した。ＧＰＲ１３９は細胞内カルシウムを変動させるＧｑ共役型受容体であることから(Liu C et al., Mol Pharmacol. 2015 Nov;88(5):911-25)、ＧＰＲ１３９の活性調節によりセカンドメッセンジャーであるＩＰ_３の安定な代謝産物であるＩＰ_１量が変化する。ＧＰＲ１３９は、哺乳類細胞中で組換え的に発現されるとき、構成的に活性があるとみなされることから、ＧＰＲ１３９受容体逆作動作用を有する化合物はＩＰ_１産生量を低下させることが期待される。

【0442】

ＩＰ_１の測定はＩＰ－ＯＮＥ ＨＴＲＦ アッセイキット（ｃｉｓ－ｂｉｏ）と、安定的にＧＰＲ１３９がトランスフェクトされたＣＨＯ－ＴＲＥｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）細胞を用いて行った。ＣＨＯ－ＴＲＥｘ細胞はテトラサイクリン誘導要素によってヒト型ＧＰＲ１３９を発現した。Ｆ１２Ｋ、１０％のテトラサイクリンなしのＦＢＳを含有する培地中で培養し、アッセイ前日に増殖培地中２μｇ／ｍＬのドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，６３１３１１）存在下、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で１７時間にわたりヒト型ＧＰＲ１３９の発現を誘導させた。試験当日、細胞を１０ｍＬのＰＢＳで洗浄後、ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で剥離させ、１，０００ｒｐｍで遠心してペレットにしてから、ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｉｓ－ｂｉｏ，ＩＰ－ＯＮＥ ＨＴＲＦアッセイキット付属）を用いて細胞懸濁液を調製した。

【0443】

化合物をｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで希釈し、３８４ウェル白色アッセイプレート（ｇｒｅｉｎｅｒ）に４μＬ添加した。細胞懸濁液を各ウェル当たり２０００細胞になるように添加し、アッセイプレートを３７℃で４０分間静置した。Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｉｓ－ｂｉｏ，ＩＰ－ＯＮＥ ＨＴＲＦアッセイキット付属）で調製したＩＰ１－ｄ２およびＡｂ－Ｃｒｙｐ溶液（いずれもｃｉｓ－ｂｉｏ，ＩＰ－ＯＮＥ ＨＴＲＦアッセイキット付属）を等量ずつ混合し、アッセイプレートに４μＬ添加して室温で１時間静置した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のＨＴＲＦ用設定により２波長の蛍光強度を測定したのち、Ｒａｔｉｏ＝｛（Ｓｉｇｎａｌ ６６５ｎｍ）／（Ｓｉｇｎａｌ ６１５ｎｍ）｝ｘ１００００を算出した。Ｖｅｈｉｃｌｅを０％、ＩＰ_１濃度が０の値を１００％としたとき、参考例１の化合物３０μＭにおけるＩＰ_１量の阻害率は８４％であった。

【0444】

参考例１の化合物は、ＧＰＲ１３９発現ＣＨＯ細胞において、ＧＰＲ１３９におけるシグナル伝達下流のセカンドメッセンジャーであるＩＰ_３の安定な代謝産物であるＩＰ_１量を阻害した。すなわち、参考例１の化合物はＧＰＲ１３９受容体逆作動作用を有する。

試験例２
ＧＰＲ１３９発現ＣＨＯ細胞におけるＩＰ_１量阻害率の測定（インバースアゴニストアッセイ）

【0445】

実施例２０～３３の化合物の活性を試験例１と同様の方法でＩＰ_１量阻害率を測定し、試験例１における参考例１の化合物のＩＰ_１量阻害率を１００％として、相対値として表２に表した。
表２

【表2】

【0446】

表２に示されるように、本開示の化合物は、ＧＰＲ１３９発現ＣＨＯ細胞において、ＧＰＲ１３９におけるシグナル伝達下流のセカンドメッセンジャーであるＩＰ_３の安定な代謝産物であるＩＰ_１量を阻害した。すなわち、本開示の化合物はＧＰＲ１３９受容体拮抗作用（逆作動作用）を有する。
製剤例

【0447】

一部の実施態様において、本開示の化合物を有効成分として含む医薬は、以下の非限定的な製剤例を使用して製造することができる。
表3

【表3】

【0448】

（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和し、顆粒化した後、これに残りの（４）を５ｍｇ加え、物質混合物全体をゼラチンカプセルに封入する。
表4

【表4】

【0449】

（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和し、顆粒化した後、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加え、加圧成型して錠剤を形成する。

【国際調査報告】